Nintedanib -przedawkowanie substancji

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Vargatef 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vargatef jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Vargatef powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać produktu leczniczego Vargatef w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 x GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane wg CTCAE*	Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUBBiegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczeniaprzeciwbiegunkowego	Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz- w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥ 2.I (LUB)Nudności stopnia ≥ 3.pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologicznedziałania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

* CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT doLUBZwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do	Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę - w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT dobilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i ALP do < 2 x GGN	Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

> 2,5 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 x GGN > 5x GGN > 3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vargatef u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30/min). Zaburzenie czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vargatef w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich ssać, żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczenie wspomagające przeciw nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3 wg CTCAE, niż u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Dochodziło też do takich powikłań, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, jednakże dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy monitorować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii produktem leczniczym Vargatef po odstawieniu docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie działania.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 x GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 x GGN i ALP < 2 x GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z produktem leczniczym Vargatef, częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem, Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długookresowo heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego mogli kontynuować leczenie produktem leczniczym Vargatef i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vargatef. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu Fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vargatef należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Vargatef można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef, a w wyjątkowych przypadkach produkt leczniczy Vargatef można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Vargatef obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUME- Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Vargatef należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególne populacje pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów ważących < 50 kg.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z produktem nintedanib. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m²pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Vargatef. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Vargatef u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef. Karmienie piersią Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vargatef wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją (1199.13, LUME-Lung 1) porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku typowe dla nintedanibu obejmowały biegunkę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n=320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1000 < 1/100)	Częstość nieznana
Zakażenia i		Gorączka
zarażenia	neutropeniczna,
pasożytnicze	ropnie,
	posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (w tym gorączkaneutropeniczna)	Małopłytkowość
Zaburzenia	Zmniejszony	Odwodnienie,
metabolizmu i	apetyt,	zmniejszenie masy
odżywiania	zaburzenia	ciała
	równowagi
	elektrolitowej
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa	Ból głowy1)
Zaburzenia serca			Zawał mięśniasercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia	Krwawienie1)	Żylna choroba		Tętniak i
naczyniowe	(patrz punkt 4.4)	zakrzepowo-	rozwarstwienie
		zatorowa3),	tętnicy
		nadciśnienie
Zaburzenia	Biegunka,		Perforacja1),	Zapalenie
żołądka i jelit	wymioty,	zapalenie trzustki2)	okrężnicy
	nudności,
	bóle brzucha,
Zaburzenia	Zwiększenie	Hiperbilirubinemia,	Polekowe
wątroby i dróg	aktywności	zwiększenie	uszkodzenie
żółciowych	aminotransferazy	aktywności gamma-	wątroby
	alaninowej	glutamylotransferazy
	(AlAT),	(GGT)
	zwiększenie
	aktywności
	aminotransferazy
	asparaginianowej
	(AspAT),
	zwiększenie
	aktywności
	fosfatazy
	alkalicznej
	(ALP) we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej),wysypka,	Świąd
	Łysienie1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz1)	Niewydolność nerek(patrz punkt 4.4)

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

1) W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej. Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły choć nie były ograniczone do narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09. Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Vargatef oceniano u 1314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

„Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza. Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. IV co 21 dni ( n= 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności 2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procent (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano stabilne przerzuty do mózgu , a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka, 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było Przeżycie całkowite (OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia. Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza ogólnego przeżycia w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4). Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza. Tabela 4 : Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vargatef + Docetaxel	Placebo + Docetaxel
Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) _analiza pierwotna
Pacjenci, n	277	285
Liczba przypadków zgonu lubprogresji, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Mediana PFS [miesiące]	4,0	2,8
HR (95% CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p, na podstawie stratyfikowanegtestu log-rank**	0,0193
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)*** analiza okresu kontrolnego
Pacjenci, n	322	336
Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Mediana PFS [miesiące]	4,2	2,8
HR (95% CI)	0,84 (0,71; 1,00)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank**	0,0485
Kontrola choroby [%]	60,2	44,0
Iloraz szans (95% CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
wartość p+	< 0,0001
Odpowiedź obiektywna [%]	4,7	3,6
Iloraz szans (95% CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
wartość p+	0,4770
Zmniejszenie guza [%]°	-7,76	-0,97
wartość p°	0,0002
Przeżycie całkowite (OS)***
Pacjenci, n	322	336
Liczbaprzypadków zgonu,n (%)	259(80,4)	276(82,1)
Mediana OS [miesiące]	12,6	10,3
HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,99)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank*	0,0359

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HR: współczynnik ryzyka, CI : przedział ufności * Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). **Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie) ***Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1). diana Mediana (miesiące) Me Mediana (miesiące) 44,7 % 25,7 % 19,1 % Liczba pacjentów narażonych na Placebo Nintedanib Czas (miesiące) 52,7 %

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia. Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95 % CI: 0,60-0,92; p=0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem. Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodował istotne nasilenie objawów biegunki.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia. Wpływ na odstęp QT W badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vargatef we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90 % CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8 %. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5 % gCV) po podaniu doustnym i około 1,4 % dawki (24,2 % gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6 % gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14 C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4 % dawki; 2,61 % gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649 % dawki; 2,63 % gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90 %) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50 %). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ .

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Inne informacje na temat interakcji z lekami Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP- 1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z populacji docelowej.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45- letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25 % u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33 – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16 – 22 % mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108% - 127%; C max ) i 101% (93% - 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; C max ) i 96% (91% - 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu, czyli zahamowaniem VEGFR-2. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji ludzi występującej po MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic. U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD, a działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po MRHD.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i(lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5 % podanej dawki). Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy średniołańcuchowe Tłuszcz utwardzony Lecytyna sojowa (E322) Otoczka kapsułki Żelatyna Glicerol (85 %) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1250) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Wielkości opakowań: 60 lub 120 kapsułek albo opakowanie zbiorcze zawierające 120 (2 x 60) kapsułek (2 kartoniki po 60 kapsułek,opakowane w folię plastikową). Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Wielkość opakowania: 60 kapsułek.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Vargatef 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vargatef jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Vargatef powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać produktu leczniczego Vargatef w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 x GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane wg CTCAE*	Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUBBiegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczeniaprzeciwbiegunkowego	Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz- w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥ 2.I (LUB)Nudności stopnia ≥ 3.pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologicznedziałania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

* CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT doLUBZwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do	Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę - w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT dobilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i ALP do < 2 x GGN	Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

> 2,5 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 x GGN > 5x GGN > 3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vargatef u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30/min). Zaburzenie czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vargatef w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich ssać, żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczenie wspomagające przeciw nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3 wg CTCAE, niż u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Dochodziło też do takich powikłań, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, jednakże dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy monitorować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii produktem leczniczym Vargatef po odstawieniu docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie działania.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 x GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 x GGN i ALP < 2 x GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z produktem leczniczym Vargatef, częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem, Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długookresowo heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego mogli kontynuować leczenie produktem leczniczym Vargatef i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vargatef. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu Fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vargatef należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Vargatef można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef, a w wyjątkowych przypadkach produkt leczniczy Vargatef można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Vargatef obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUME- Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Vargatef należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególne populacje pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów ważących < 50 kg.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z produktem nintedanib. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m²pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Vargatef. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Vargatef u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef. Karmienie piersią Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vargatef wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją (1199.13, LUME-Lung 1) porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku typowe dla nintedanibu obejmowały biegunkę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n=320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1000 < 1/100)	Częstość nieznana
Zakażenia i		Gorączka
zarażenia	neutropeniczna,
pasożytnicze	ropnie,
	posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (w tym gorączkaneutropeniczna)	Małopłytkowość
Zaburzenia	Zmniejszony	Odwodnienie,
metabolizmu i	apetyt,	zmniejszenie masy
odżywiania	zaburzenia	ciała
	równowagi
	elektrolitowej
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa	Ból głowy1)
Zaburzenia serca			Zawał mięśniasercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia	Krwawienie1)	Żylna choroba		Tętniak i
naczyniowe	(patrz punkt 4.4)	zakrzepowo-	rozwarstwienie
		zatorowa3),	tętnicy
		nadciśnienie
Zaburzenia	Biegunka,		Perforacja1),	Zapalenie
żołądka i jelit	wymioty,	zapalenie trzustki2)	okrężnicy
	nudności,
	bóle brzucha,
Zaburzenia	Zwiększenie	Hiperbilirubinemia,	Polekowe
wątroby i dróg	aktywności	zwiększenie	uszkodzenie
żółciowych	aminotransferazy	aktywności gamma-	wątroby
	alaninowej	glutamylotransferazy
	(AlAT),	(GGT)
	zwiększenie
	aktywności
	aminotransferazy
	asparaginianowej
	(AspAT),
	zwiększenie
	aktywności
	fosfatazy
	alkalicznej
	(ALP) we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej),wysypka,	Świąd
	Łysienie1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz1)	Niewydolność nerek(patrz punkt 4.4)

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

1) W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej. Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły choć nie były ograniczone do narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09. Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Vargatef oceniano u 1314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

„Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza. Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. IV co 21 dni ( n= 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności 2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procent (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano stabilne przerzuty do mózgu , a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka, 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było Przeżycie całkowite (OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia. Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza ogólnego przeżycia w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4). Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza. Tabela 4 : Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vargatef + Docetaxel	Placebo + Docetaxel
Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) _analiza pierwotna
Pacjenci, n	277	285
Liczba przypadków zgonu lubprogresji, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Mediana PFS [miesiące]	4,0	2,8
HR (95% CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p, na podstawie stratyfikowanegtestu log-rank**	0,0193
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)*** analiza okresu kontrolnego
Pacjenci, n	322	336
Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Mediana PFS [miesiące]	4,2	2,8
HR (95% CI)	0,84 (0,71; 1,00)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank**	0,0485
Kontrola choroby [%]	60,2	44,0
Iloraz szans (95% CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
wartość p+	< 0,0001
Odpowiedź obiektywna [%]	4,7	3,6
Iloraz szans (95% CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
wartość p+	0,4770
Zmniejszenie guza [%]°	-7,76	-0,97
wartość p°	0,0002
Przeżycie całkowite (OS)***
Pacjenci, n	322	336
Liczbaprzypadków zgonu,n (%)	259(80,4)	276(82,1)
Mediana OS [miesiące]	12,6	10,3
HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,99)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank*	0,0359

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HR: współczynnik ryzyka, CI : przedział ufności * Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). **Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie) ***Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1). diana Mediana (miesiące) Me Mediana (miesiące) 44,7 % 25,7 % 19,1 % Liczba pacjentów narażonych na Placebo Nintedanib Czas (miesiące) 52,7 %

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia. Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95 % CI: 0,60-0,92; p=0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem. Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodował istotne nasilenie objawów biegunki.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia. Wpływ na odstęp QT W badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vargatef we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90 % CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8 %. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5 % gCV) po podaniu doustnym i około 1,4 % dawki (24,2 % gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6 % gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14 C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4 % dawki; 2,61 % gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649 % dawki; 2,63 % gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90 %) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50 %). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ .

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Inne informacje na temat interakcji z lekami Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP- 1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z populacji docelowej.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45- letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25 % u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33 – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16 – 22 % mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108% - 127%; C max ) i 101% (93% - 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; C max ) i 96% (91% - 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu, czyli zahamowaniem VEGFR-2. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji ludzi występującej po MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic. U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD, a działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po MRHD.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i(lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5 % podanej dawki). Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy średniołańcuchowe Tłuszcz utwardzony Lecytyna sojowa (E322) Otoczka kapsułki Żelatyna Glicerol (85 %) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1250) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Wielkości opakowań: 60 lub 120 kapsułek albo opakowanie zbiorcze zawierające 120 (2 x 60) kapsułek (2 kartoniki po 60 kapsułek,opakowane w folię plastikową). Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Wielkość opakowania: 60 kapsułek.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ofev 100 mg kapsułki miękkie Ofev 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ofev 100 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Ofev 150 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym (około 16 x 6 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym (około 18 x 7 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Ofev jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Ofev jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ofev, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Ofev. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanibu nie należy stosować u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Ofev jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ofev u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem Ofev takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Ofev. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Ofev lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Ofev należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Ofev można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Ofev może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ofev u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Ofev należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Ofev mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Ofev. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ofev u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ofev oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Ofev należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ofev wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Ofev.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin	Idiopatyczne włóknienie płuc	Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILDo fenotypie postępującym	Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Często
Odwodnienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrzpunkt 4.4)	Często	Często	Często
Nadciśnienie	Niezbyt często	Często	Często
Tętniak i rozwarstwienietętnicy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Bóle brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wymioty	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie okrężnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzeniewątroby	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT)	Często	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginowej (AspAT)	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy(GGT)	Często	Często	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej (ALP)	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Często	Często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Łysienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrzpunkt 4.4)	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Niezbyt często
Białkomocz	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często	Często	Często

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

	INPULSIS	INBUILD	SENSCIS
Placebo	Ofev	Placebo	Ofev	Placebo	Ofev
Biegunka	18,4%	62,4%	23,9%	66,9%	31,6%	75,7%
Ciężka biegunka	0,5%	3,3%	0,9%	2,4%	1,0%	4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki produktu leczniczegoOfev	0%	10,7%	0,9%	16,0%	1,0%	22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia produktem leczniczymOfev	0,2%	4,4%	0,3%	5,7%	0,3%	6,9%

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ na wzrost i rozwój zębów jest nieznany (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ofev. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych produktem leczniczym Ofev w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znamiennie mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W Tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę
Liczba analizowanychpacjentów	204	309	219	329	423	638
Wskaźnik1 (SE)spadku w ciągu 52 tygodni	−239,9(18,71)	−114,7(15,33)	−207,3(19,31)	−113,6(15,73)	−223,5(13,45)	−113,6(10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1		125,3		93,7		109,9
95% CI		(77,7,172,8)		(44,8,142,7)		(75,9,144,0)
Wartość p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych.CI: przedział ufności

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52 spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na Rycinie 1. Rycina 1: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie - zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znamiennie wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mg dwa razyna dobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanychpacjentów	204	309	219	329	423	638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź wzakresie FVC1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,85		1,79		1,84
95% CI		(1,28, 2,66)		(1,26, 2,55)		(1,43, 2,36)
Wartość p2		0,0010		0,0011		< 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiłaodpowiedź w zakresie FVC1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,91		1,29		1,58
95% CI		(1,32, 2,79)		(0,89, 1,86)		(1,21, 2,05)
Wartość p2		0,0007		0,1833		0,0007

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczbazagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%)	83(40,7)	75(24,3)	92(42,0)	98(29,8)	175(41,4)	173(27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Współczynnikryzyka3		0,53		0,67		0,60
95% CI		(0,39, 0,72)		(0,51, 0,89)		(0,49, 0,74)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo. Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko wystąpienia pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia - analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia,N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,6728		0,0050		0,0823
Współczynnik ryzyka3		1,15		0,38		0,64
95% CI		(0,54, 2,42)		(0,19, 0,77)		(0,39, 1,05)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI, 0,16, 0,65; p=0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI, 0,43, 1,12; p=0,1399). Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (takich jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,2880		0,2995		0,1399
Współczynnikryzyka3		0,63		0,74		0,70
95% CI		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Ofev u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W badaniu przedłużonym prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Ofev wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie produktem leczniczym Ofev metodą otwartej próby w badaniu przedłużonym INPULSIS-ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesięcy (zakres 11,9 – 68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił −135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS (−113,6 ml na rok).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil zdarzeń niepożądanych produktu leczniczego Ofev w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). 136 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Ofev w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Ofev u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano produkt leczniczy Ofev 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem w porównaniu z samym nintedanibem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła −13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n=48) w porównaniu z −40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n=44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥ 10%, spadek FVC ≥ 5% i <10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev 150 mg dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia, UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów (odchylenie standardowe [standard deviation (SD, min-maks)]) wynosił 65,8 (9,8; 27-87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne działania w podgrupach na podstawie rozpoznań śródmiąższowych chorób płuc. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Wskaźnik1 (SE) spadkuw ciągu 52 tygodni	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1		107,0
95% CI		(65,4; 148,5)
wartość p		< 0,0001

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres typu forest plot rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Wyniki działania produktu leczniczego Ofev w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie produktu leczniczego Ofev obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p< 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1	104 (31,4)	158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		2,01
95% CI		(1,46; 2,76)
Nominalna wartość p		< 0,0001
Próg 10%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1	169 (51,1)	197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		1,42
95% CI		(1,04; 1,94)
Nominalna wartość p		0,0268

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi). 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p=0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo (rycina 4).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres trwania badania

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z grupą placebo. HR wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p=0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p=0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p=0,0081).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p=0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligii Walki z Reumatyzmem z 2013 r. i badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

high resolution computed tomography, HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o status przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. antitopoisomerase antibody, ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev wynosiła 15,4 miesiąca; średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev wynosiła 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified Rodnan Skin Score, mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średnia (odchylenie standardowe [ang. standard deviation, SD, min-maks]) wieku wynosiła 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) roku. 49,0% pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1		41,0
95% CI		(2,9; 79,0)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ produktu leczniczego Ofev na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto żadnej heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale wg wieku, płci i stosowania mykofenolanu). Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, tj.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bezwzględna zmiana wartości FVC w ml w stosunku do punktu początkowego po upływie 52 tygodni (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po upływie 52 tygodni (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ produktu leczniczego Ofev na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 28,5% w grupie placebo, OR=0,65; p=0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 18,1% w grupie placebo, OR=0,91; p=0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikało, że wpływ leczenia produktem leczniczym Ofev na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po upływie 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	288
Średnia (SD) w punkcie początkowym	2541,0 (815,5)	2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktu początkowego po upływie52 tygodni	-101,0 (13,6)	-54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1		46,4
95% CI		(8,1; 84,7)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o model mieszany z powtarzanymi pomiarami (ang. Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52 .tygodniu). Tabela 12: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVC w ciągu 52 tygodni	-2,6 (0,4)	-1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1		1,15
95% CI		(0,09; 2,21)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) i w grupie placebo (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI -0,94; 0,53; p = 0,5785). Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) i w grupie placebo (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)). Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary OT/OTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Dzieci i młodzież Przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotnymi, przebiegającymi z włóknieniem śródmiąższowymi chorobami płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) oceniano w eksploracyjnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (InPedILD 1199.337) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania InPedILD włączono dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotną, przebiegającą z włóknieniem ILD i FVC wynoszącą co najmniej 25% wartości należnej. Pacjentów sklasyfikowano jako chorujących na przebiegającą z włóknieniem ILD na podstawie dowodu włóknienia w dwóch badaniach HRCT (przy czym jedno badanie HRCT musiało być wykonane w ciągu ostatnich 12 miesięcy) lub dowodu włóknienia w biopsji płuc i w jednym badaniu HRCT przeprowadzonym w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Klinicznie istotną chorobę zdefiniowano jako wynik ≥ 3 według klasyfikacji Fana lub udokumentowany dowód progresji klinicznej w dowolnych ramach czasowych. Dowodem progresji klinicznej były względny spadek FVC ≥ 10% wartości należnej, względny spadek FVC o 5–10% wartości należnej z zaostrzeniem objawów, zaostrzenie włóknienia w badaniu HRCT lub wyniki innych pomiarów klinicznego zaostrzenia przypisywane postępującemu włóknieniu płuc (np.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zwiększone zapotrzebowanie na tlen, zmniejszona pojemność dyfuzyjna), niemniej nie było to wymogiem włączenia do badania dla pacjentów z wynikiem ≥ 3 według klasyfikacji Fana. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę (dawki dostosowane do masy ciała, w tym stosowanie kapsułki 25 mg) lub równowartości placebo przez 24 tygodnie, po czym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny. Dozwolone było stosowanie standardów opieki, jeśli lekarz prowadzący uznał, że istnieją ku temu wskazania kliniczne. W sumie zrandomizowano 39 pacjentów (61,5% płci żeńskiej), (6-11 lat: 12 pacjentów, 12-17 lat: 27 pacjentów). Średnia [odchylenie standardowe (SD)] wieku wynosiła 12,6 (3,3) roku. Średnia (SD) masy ciała wynosiła 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 lat: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 lat: 49,1 kg (16,0 kg). Do badania 1199-0337 włączono pacjentów z szerokim spektrum chorób.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi pojedynczymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD były „niedobór białka czynnika powierzchniowego” (nintedanib: 26,9%; placebo: 38,5%), „twardzina układowa” (nintedanib: 15,4%; placebo: 23,1%), i „toksyczne/popromienne/indukowane lekami zapalenie płuc” (nintedanib: 11,5%; placebo: 7,7%). Przewlekłe alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych zgłaszano u 2 pacjentów (nintedanib: 7,7%). Pozostałymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD zgłaszanymi każdorazowo dla 1 pacjenta było włóknienie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie skórno- mięśniowe, złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, grypa H1N1, rozpoznanie niejasne (przewlekła rozsiana choroba płuc), zespół COPA, mutacja genu COPA, niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, poinfekcyjne zarostowe zapalenie oskrzelików, nieokreślona ILD, waskulopatia idiopatyczna i zależna od STING.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u wszystkich pacjentów zgłaszano co najmniej 1 jednocześnie stosowaną terapię. Stosowanie jednoczesnej terapii (terapia w punkcie początkowym, w trakcie leczenia i w momencie odstawiania leku po zakończeniu badania) w celu leczenia choroby zasadniczej, w tym stosowanie kortykosteroidów i leków immunomodulujących, było dozwolone. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były następujące:  Ekspozycja na nintedanib opisana jako AUC τ,ss na podstawie próbek pobranych przy stężeniu w stanie stacjonarnym była zasadniczo podobna u dzieci i młodzieży oraz porównywalna do AUC τ,ss obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2).  Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane w trakcie leczenia w tygodniu 24, wynosił 84,6% w grupie otrzymującej nintedanib (6-11 lat: 75,0%, 12-17 lat: 88,9%) i 84,6% w grupie otrzymującej placebo (6-11 lat: 100%, 12-17 lat: 77,8%).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nie było pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym czynności płuc była zmiana wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) % od punktu początkowego do tygodnia 24 i tygodnia 52. Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego do tygodnia 24 w zakresie wartości należnej FVC % wynosiła 0,31 (95% CI -2,36; 2,98) w grupie otrzymującej nintedanib i -0,89 (95% CI -4,61; 2,82) w grupie otrzymującej placebo, przy czym skorygowana średnia (95% CI) różnica wartości należnej FVC % wynosiła 1,21 (95% CI -3,40; 5,81) na korzyść nintedanibu. W tygodniu 52 skorygowana średnia różnicy w zakresie zmiany wartości należnej FVC % od punktu początkowego między grupami leczenia wynosiła 1,77 (95% CI -4,70; 8,25). W odniesieniu do punktu końcowego obejmującego wartość należną FVC % oraz wielu innych eksploracyjnych punktów końcowych dotyczących skuteczności obserwowano dużą zmienność w zakresie odpowiedzi na leczenie nintedanibem wśród pacjentów w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były:  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie chrząstki nasadowej, który był podobny w grupach leczenia w tygodniu 24 (7,7% w obydwu grupach leczenia). Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5% i w grupie placebo/nintedanib: 15,4%.  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2% w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5% w grupie otrzymującej placebo do tygodnia 24. Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0% i w grupie placebo/nintedanib: 46,2%.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat z przebiegającymi z włóknieniem ILD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5'-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ . Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUC τ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% - 151%) i 96% (70% - 131%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% - 110%) i 95% (86% - 106%) odpowiednio dla C max,ss i AUC τ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Ofev z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg produktu leczniczego Ofev przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% - 124%) i 99% (91% - 107%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% - 127%; C max ) i 101% (93% - 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; C max ) i 96% (91% - 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe tłuszcz utwardzony lecytyna (sojowa) (E322) Otoczka kapsułki żelatyna glicerol (85%) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku politura szelakowa żelaza tlenek czarny (E172) glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. - 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. - 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ofev 100 mg kapsułki miękkie Ofev 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ofev 100 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Ofev 150 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym (około 16 x 6 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym (około 18 x 7 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Ofev jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Ofev jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ofev, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Ofev. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanibu nie należy stosować u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Ofev jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ofev u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem Ofev takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Ofev. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Ofev lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Ofev należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Ofev można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Ofev może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ofev u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Ofev należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Ofev mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Ofev. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ofev u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ofev oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Ofev należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ofev wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Ofev.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin	Idiopatyczne włóknienie płuc	Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILDo fenotypie postępującym	Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Często
Odwodnienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrzpunkt 4.4)	Często	Często	Często
Nadciśnienie	Niezbyt często	Często	Często
Tętniak i rozwarstwienietętnicy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Bóle brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wymioty	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie okrężnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzeniewątroby	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT)	Często	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginowej (AspAT)	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy(GGT)	Często	Często	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej (ALP)	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Często	Często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Łysienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrzpunkt 4.4)	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Niezbyt często
Białkomocz	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często	Często	Często

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

	INPULSIS	INBUILD	SENSCIS
Placebo	Ofev	Placebo	Ofev	Placebo	Ofev
Biegunka	18,4%	62,4%	23,9%	66,9%	31,6%	75,7%
Ciężka biegunka	0,5%	3,3%	0,9%	2,4%	1,0%	4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki produktu leczniczegoOfev	0%	10,7%	0,9%	16,0%	1,0%	22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia produktem leczniczymOfev	0,2%	4,4%	0,3%	5,7%	0,3%	6,9%

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ na wzrost i rozwój zębów jest nieznany (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ofev. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych produktem leczniczym Ofev w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znamiennie mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W Tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę
Liczba analizowanychpacjentów	204	309	219	329	423	638
Wskaźnik1 (SE)spadku w ciągu 52 tygodni	−239,9(18,71)	−114,7(15,33)	−207,3(19,31)	−113,6(15,73)	−223,5(13,45)	−113,6(10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1		125,3		93,7		109,9
95% CI		(77,7,172,8)		(44,8,142,7)		(75,9,144,0)
Wartość p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych.CI: przedział ufności

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52 spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na Rycinie 1. Rycina 1: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie - zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znamiennie wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mg dwa razyna dobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanychpacjentów	204	309	219	329	423	638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź wzakresie FVC1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,85		1,79		1,84
95% CI		(1,28, 2,66)		(1,26, 2,55)		(1,43, 2,36)
Wartość p2		0,0010		0,0011		< 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiłaodpowiedź w zakresie FVC1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,91		1,29		1,58
95% CI		(1,32, 2,79)		(0,89, 1,86)		(1,21, 2,05)
Wartość p2		0,0007		0,1833		0,0007

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczbazagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%)	83(40,7)	75(24,3)	92(42,0)	98(29,8)	175(41,4)	173(27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Współczynnikryzyka3		0,53		0,67		0,60
95% CI		(0,39, 0,72)		(0,51, 0,89)		(0,49, 0,74)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo. Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko wystąpienia pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia - analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia,N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,6728		0,0050		0,0823
Współczynnik ryzyka3		1,15		0,38		0,64
95% CI		(0,54, 2,42)		(0,19, 0,77)		(0,39, 1,05)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI, 0,16, 0,65; p=0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI, 0,43, 1,12; p=0,1399). Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (takich jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań - populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,2880		0,2995		0,1399
Współczynnikryzyka3		0,63		0,74		0,70
95% CI		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Ofev u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W badaniu przedłużonym prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Ofev wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie produktem leczniczym Ofev metodą otwartej próby w badaniu przedłużonym INPULSIS-ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesięcy (zakres 11,9 – 68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił −135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS (−113,6 ml na rok).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil zdarzeń niepożądanych produktu leczniczego Ofev w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). 136 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Ofev w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Ofev u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano produkt leczniczy Ofev 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem w porównaniu z samym nintedanibem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła −13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n=48) w porównaniu z −40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n=44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥ 10%, spadek FVC ≥ 5% i <10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev 150 mg dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia, UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów (odchylenie standardowe [standard deviation (SD, min-maks)]) wynosił 65,8 (9,8; 27-87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne działania w podgrupach na podstawie rozpoznań śródmiąższowych chorób płuc. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Wskaźnik1 (SE) spadkuw ciągu 52 tygodni	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1		107,0
95% CI		(65,4; 148,5)
wartość p		< 0,0001

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres typu forest plot rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Wyniki działania produktu leczniczego Ofev w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie produktu leczniczego Ofev obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p< 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1	104 (31,4)	158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		2,01
95% CI		(1,46; 2,76)
Nominalna wartość p		< 0,0001
Próg 10%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1	169 (51,1)	197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		1,42
95% CI		(1,04; 1,94)
Nominalna wartość p		0,0268

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi). 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p=0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo (rycina 4).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres trwania badania

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z grupą placebo. HR wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p=0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p=0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p=0,0081).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p=0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligii Walki z Reumatyzmem z 2013 r. i badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

high resolution computed tomography, HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o status przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. antitopoisomerase antibody, ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev wynosiła 15,4 miesiąca; średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev wynosiła 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified Rodnan Skin Score, mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średnia (odchylenie standardowe [ang. standard deviation, SD, min-maks]) wieku wynosiła 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) roku. 49,0% pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1		41,0
95% CI		(2,9; 79,0)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ produktu leczniczego Ofev na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto żadnej heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale wg wieku, płci i stosowania mykofenolanu). Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, tj.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bezwzględna zmiana wartości FVC w ml w stosunku do punktu początkowego po upływie 52 tygodni (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po upływie 52 tygodni (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ produktu leczniczego Ofev na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 28,5% w grupie placebo, OR=0,65; p=0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 18,1% w grupie placebo, OR=0,91; p=0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikało, że wpływ leczenia produktem leczniczym Ofev na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po upływie 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	288
Średnia (SD) w punkcie początkowym	2541,0 (815,5)	2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktu początkowego po upływie52 tygodni	-101,0 (13,6)	-54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1		46,4
95% CI		(8,1; 84,7)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o model mieszany z powtarzanymi pomiarami (ang. Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52 .tygodniu). Tabela 12: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVC w ciągu 52 tygodni	-2,6 (0,4)	-1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1		1,15
95% CI		(0,09; 2,21)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) i w grupie placebo (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI -0,94; 0,53; p = 0,5785). Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) i w grupie placebo (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)). Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary OT/OTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Dzieci i młodzież Przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotnymi, przebiegającymi z włóknieniem śródmiąższowymi chorobami płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) oceniano w eksploracyjnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (InPedILD 1199.337) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania InPedILD włączono dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotną, przebiegającą z włóknieniem ILD i FVC wynoszącą co najmniej 25% wartości należnej. Pacjentów sklasyfikowano jako chorujących na przebiegającą z włóknieniem ILD na podstawie dowodu włóknienia w dwóch badaniach HRCT (przy czym jedno badanie HRCT musiało być wykonane w ciągu ostatnich 12 miesięcy) lub dowodu włóknienia w biopsji płuc i w jednym badaniu HRCT przeprowadzonym w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Klinicznie istotną chorobę zdefiniowano jako wynik ≥ 3 według klasyfikacji Fana lub udokumentowany dowód progresji klinicznej w dowolnych ramach czasowych. Dowodem progresji klinicznej były względny spadek FVC ≥ 10% wartości należnej, względny spadek FVC o 5–10% wartości należnej z zaostrzeniem objawów, zaostrzenie włóknienia w badaniu HRCT lub wyniki innych pomiarów klinicznego zaostrzenia przypisywane postępującemu włóknieniu płuc (np.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zwiększone zapotrzebowanie na tlen, zmniejszona pojemność dyfuzyjna), niemniej nie było to wymogiem włączenia do badania dla pacjentów z wynikiem ≥ 3 według klasyfikacji Fana. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę (dawki dostosowane do masy ciała, w tym stosowanie kapsułki 25 mg) lub równowartości placebo przez 24 tygodnie, po czym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny. Dozwolone było stosowanie standardów opieki, jeśli lekarz prowadzący uznał, że istnieją ku temu wskazania kliniczne. W sumie zrandomizowano 39 pacjentów (61,5% płci żeńskiej), (6-11 lat: 12 pacjentów, 12-17 lat: 27 pacjentów). Średnia [odchylenie standardowe (SD)] wieku wynosiła 12,6 (3,3) roku. Średnia (SD) masy ciała wynosiła 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 lat: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 lat: 49,1 kg (16,0 kg). Do badania 1199-0337 włączono pacjentów z szerokim spektrum chorób.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi pojedynczymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD były „niedobór białka czynnika powierzchniowego” (nintedanib: 26,9%; placebo: 38,5%), „twardzina układowa” (nintedanib: 15,4%; placebo: 23,1%), i „toksyczne/popromienne/indukowane lekami zapalenie płuc” (nintedanib: 11,5%; placebo: 7,7%). Przewlekłe alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych zgłaszano u 2 pacjentów (nintedanib: 7,7%). Pozostałymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD zgłaszanymi każdorazowo dla 1 pacjenta było włóknienie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie skórno- mięśniowe, złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, grypa H1N1, rozpoznanie niejasne (przewlekła rozsiana choroba płuc), zespół COPA, mutacja genu COPA, niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, poinfekcyjne zarostowe zapalenie oskrzelików, nieokreślona ILD, waskulopatia idiopatyczna i zależna od STING.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u wszystkich pacjentów zgłaszano co najmniej 1 jednocześnie stosowaną terapię. Stosowanie jednoczesnej terapii (terapia w punkcie początkowym, w trakcie leczenia i w momencie odstawiania leku po zakończeniu badania) w celu leczenia choroby zasadniczej, w tym stosowanie kortykosteroidów i leków immunomodulujących, było dozwolone. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były następujące:  Ekspozycja na nintedanib opisana jako AUC τ,ss na podstawie próbek pobranych przy stężeniu w stanie stacjonarnym była zasadniczo podobna u dzieci i młodzieży oraz porównywalna do AUC τ,ss obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2).  Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane w trakcie leczenia w tygodniu 24, wynosił 84,6% w grupie otrzymującej nintedanib (6-11 lat: 75,0%, 12-17 lat: 88,9%) i 84,6% w grupie otrzymującej placebo (6-11 lat: 100%, 12-17 lat: 77,8%).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nie było pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym czynności płuc była zmiana wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) % od punktu początkowego do tygodnia 24 i tygodnia 52. Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego do tygodnia 24 w zakresie wartości należnej FVC % wynosiła 0,31 (95% CI -2,36; 2,98) w grupie otrzymującej nintedanib i -0,89 (95% CI -4,61; 2,82) w grupie otrzymującej placebo, przy czym skorygowana średnia (95% CI) różnica wartości należnej FVC % wynosiła 1,21 (95% CI -3,40; 5,81) na korzyść nintedanibu. W tygodniu 52 skorygowana średnia różnicy w zakresie zmiany wartości należnej FVC % od punktu początkowego między grupami leczenia wynosiła 1,77 (95% CI -4,70; 8,25). W odniesieniu do punktu końcowego obejmującego wartość należną FVC % oraz wielu innych eksploracyjnych punktów końcowych dotyczących skuteczności obserwowano dużą zmienność w zakresie odpowiedzi na leczenie nintedanibem wśród pacjentów w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były:  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie chrząstki nasadowej, który był podobny w grupach leczenia w tygodniu 24 (7,7% w obydwu grupach leczenia). Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5% i w grupie placebo/nintedanib: 15,4%.  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2% w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5% w grupie otrzymującej placebo do tygodnia 24. Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0% i w grupie placebo/nintedanib: 46,2%.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat z przebiegającymi z włóknieniem ILD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5'-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ . Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUC τ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% - 151%) i 96% (70% - 131%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% - 110%) i 95% (86% - 106%) odpowiednio dla C max,ss i AUC τ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Ofev z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg produktu leczniczego Ofev przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% - 124%) i 99% (91% - 107%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% - 127%; C max ) i 101% (93% - 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; C max ) i 96% (91% - 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe tłuszcz utwardzony lecytyna (sojowa) (E322) Otoczka kapsułki żelatyna glicerol (85%) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku politura szelakowa żelaza tlenek czarny (E172) glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. - 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. - 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka (kapsułka) Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nieprzezroczysta, podłużna kapsułka koloru brzoskwiniowego, zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 100”, o długości 16 mm Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Brązowa, nieprzezroczysta, podłużna kapsułka zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 150”, o długości 17 mm

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest również wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowym chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Zentiva, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Zentiva. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Co do zasady nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanib nie powinien być stosowany u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1) Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest przeznaczony do przyjmowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć, aby zapobiec niezamierzonemu narażeniu osób mających kontakt z kapsułkami (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje większe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Nintedanib Zentiva tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. 5.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Nintedanib Zentiva należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne). W związku z tym leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też produktu leczniczego Nintedanib Zentiva nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. 6.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się starannie monitorować pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji na podstawie o klinicznej oceny prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmaks. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmaks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Nintedanib Zentiva mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne leki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Zentiva wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. 8. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10) często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania Częstość występowania Inne przewlekłe, Choroba Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc przebiegające z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym śródmiąższowa płuc związana z twardziną układow?

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie masy ciała Zmniejszone łaknienie Odwodnienie Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Krwawienie (patrz punkt 4.4) Nadciśnienie Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Bóle brzucha Wymioty Zapalenie trzustki Zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Polekowe uszkodzenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT) Hiperbilirubinemia Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Nadmierne wypadanie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Białkomocz Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w okresie 52 tygodni INPULSIS INBUILD SENSCIS Biegunka Ciężka biegunka Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu Placebo 18,4% 0,5% 0% Nintedanib 62,4% 3,3% 10,7% Placebo 23,9% 0,9% 0,9% Nintedanib 66,9% 2,4% 16,0% Placebo 31,6% 1,0% 1,0% Nintedanib 75,7% 4,2% 22,2% Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO (Saint George's Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana tmaks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. 29. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5'-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [¹⁴C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla Cmaks i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUCτ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUCτ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUCτ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie Cmaks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla Cmaks i 1,2 – 3,8 dla AUC).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie Cmaks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% - 151%) i 96% (70% - 131%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% - 110%) i 95% (86% - 106%) odpowiednio dla Cmax,ss i AUCτ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie nintedanibem z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% - 124%) i 99% (91% - 107%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% - 127%; Cmax) i 101% (93% - 111%; AUC0–tz) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; Cmax) i 96% (91% - 102%; AUC0–tz) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. 32. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD, wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Tłuszcz stały Poliglicerolu 3-dioleinian Osłonka kapsułki Żelatyna 160 Glicerol (85%) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Woda oczyszczona Tusz Szelak Karmin (E 120) Glikol propylenowy (E 1520) Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka (kapsułka) Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nieprzezroczysta, podłużna kapsułka koloru brzoskwiniowego, zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 100”, o długości 16 mm Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Brązowa, nieprzezroczysta, podłużna kapsułka zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 150”, o długości 17 mm

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest również wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowym chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Zentiva, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Zentiva. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Co do zasady nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanib nie powinien być stosowany u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1) Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest przeznaczony do przyjmowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć, aby zapobiec niezamierzonemu narażeniu osób mających kontakt z kapsułkami (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje większe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Nintedanib Zentiva tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. 5.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Nintedanib Zentiva należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne). W związku z tym leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też produktu leczniczego Nintedanib Zentiva nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. 6.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się starannie monitorować pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji na podstawie o klinicznej oceny prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmaks. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmaks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Nintedanib Zentiva mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne leki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Zentiva wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. 8. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10) często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania Częstość występowania Inne przewlekłe, Choroba Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc przebiegające z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym śródmiąższowa płuc związana z twardziną układow?

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie masy ciała Zmniejszone łaknienie Odwodnienie Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Krwawienie (patrz punkt 4.4) Nadciśnienie Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Bóle brzucha Wymioty Zapalenie trzustki Zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Polekowe uszkodzenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT) Hiperbilirubinemia Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Nadmierne wypadanie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Białkomocz Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w okresie 52 tygodni INPULSIS INBUILD SENSCIS Biegunka Ciężka biegunka Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu Placebo 18,4% 0,5% 0% Nintedanib 62,4% 3,3% 10,7% Placebo 23,9% 0,9% 0,9% Nintedanib 66,9% 2,4% 16,0% Placebo 31,6% 1,0% 1,0% Nintedanib 75,7% 4,2% 22,2% Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9% Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zakrzepami nerkowymi lub bez tych zakrzepów. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). Na podstawie wyników badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako możliwe ryzyka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ na wzrost i rozwój zębów jest nieznany (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO (Saint George's Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana tmaks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. 29. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5'-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [¹⁴C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla Cmaks i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów 30.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUCτ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUCτ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUCτ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie Cmaks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla Cmaks i 1,2 – 3,8 dla AUC).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie Cmaks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% - 151%) i 96% (70% - 131%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% - 110%) i 95% (86% - 106%) odpowiednio dla Cmax,ss i AUCτ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie nintedanibem z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% - 124%) i 99% (91% - 107%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% - 127%; Cmax) i 101% (93% - 111%; AUC0–tz) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; Cmax) i 96% (91% - 102%; AUC0–tz) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. 32. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD, wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Tłuszcz stały Poliglicerolu 3-dioleinian Osłonka kapsułki Żelatyna 160 Glicerol (85%) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Woda oczyszczona Tusz Szelak Karmin (E 120) Glikol propylenowy (E 1520) Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 100 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 150 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka) Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 16 mm, koloru brzoskwiniowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF1”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis , IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease , ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease , SSc-ILD).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Accord jest zatwierdzony. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Accord, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę). Jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Accord. Jeżeli biegunka, nudności i/lub wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i/lub wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord (patrz punkt 4.4). W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 razy górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nintedanib Accord u osób w wieku 0–18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki a priori na podstawie wieku pacjenta. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka nintedanibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywej ciężkiej biegunki, utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, leczenie nintedanibem należy zakończyć. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce. W razie uporczywych ciężkich objawów leczenie nintedanibem należy zakończyć.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia nintedanibem takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć, stosując zmniejszone dawki nintedanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia nintedanibem.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej (ALP), gamma-glutamylotransferazy (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) 3 razy powyżej GGN zaleca się zmniejszenie dawki nintedanibu lub przerwanie leczenia nim oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, leczenie nintedanibem należy na stałe zakończyć. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności / niewydolności nerek. W przypadku zaburzenia czynności /niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niezbyt poważnych oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego takich pacjentów należy leczyć nintedanibem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca miały podobną częstość w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%) i nie obserwowano go w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych częstość perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie nintedanibu można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych, z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie nintedanibu może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 L/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Nintedanibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran, dlatego leczenie nintedanibem należy rozpocząć – lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji – w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej między nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT po podaniu nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem – zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną – ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednak badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia swojemu lekarzowi lub farmaceucie ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy je przerwać i poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących szczurzyc.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD), wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów – preferowany termin	Idiopatyczne włóknienie płuc	Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILD o fenotypiepostępującym	Chorobaśródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Często
Odwodnienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrz punkt 4.4)	Często	Często	Często
Nadciśnienie	Niezbyt często	Często	Często
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Bóle brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wymioty	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie okrężnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzenie wątroby	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT)	Często	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności aminotrans-ferazy asparaginowej (AspAT)	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)	Często	Często	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej (ALP)	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Często	Często	Niezbyt często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Łysienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4)	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Niezbyt często
Białkomocz	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często	Często	Często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

	INPULSIS	INBUILD	SENSCIS
Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib
Biegunka	18,4%	62,4%	23,9%	66,9%	31,6%	75,7%
Ciężka biegunka	0,5%	3,3%	0,9%	2,4%	1,0%	4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu	0%	10,7%	0,9%	16,0%	1,0%	22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem	0,2%	4,4%	0,3%	5,7%	0,3%	6,9%

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywnościenzymówwątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymywał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez pojawienia się innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1–3 i VEGRF 1–3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) / SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) iwłóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał też działanie na naczynia.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znacząco mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib
	150 mg		150 mg		150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba nalizowanych pacjentów	204	309	219	329	423	638
Wskaźnik1 (SE) spadku	-239,9	-114,7	-207,3	-113,6	-223,5	-113,6
w ciągu 52 tygodni	(18,71)	(15,33)	(19,31)	(15,73)	(13,45)	(10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1		125,3		93,7		109,9
95% CI		(77,7, 172,8)		(44,8, 142,7)		(75,9, 144,0)
Wartość p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych. CI: przedział ufności W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52. spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie – zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znacząco wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razyna dobę	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	204	309	219	329	423	638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedźw zakresie FVC1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,85		1,79		1,84
95% CI		(1,28, 2,66)		(1,26, 2,55)		(1,43, 2,36)
Wartość p2		0,0010		0,0011		< 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek)pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,91		1,29		1,58
95% CI		(1,32, 2,79)		(0,89, 1,86)		(1,21, 2,05)
Wartość p2		0,0007		0,1833		0,0007

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib
	150 mg		150 mg		150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wys-	83	75	92	98	175	173
tąpiły zdarzenia, N (%)	(40,7)	(24,3)	(42,0)	(29,8)	(41,4)	(27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Współczynnik ryzyka3		0,53		0,67		0,60
95% CI		(0,39, 0,72)		(0,51, 0,89)		(0,49, 0,74)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni i czas do pierwszego zaostrzenia – analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,6728		0,0050		0,0823
Współczynnik ryzyka3		1,15		0,38		0,64
95% CI		(0,54, 2,42)		(0,19, 0,77)		(0,39, 1,05)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI: 0,16, 0,65; p = 0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI: 0,43, 1,12; p = 0,1399).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu. Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,2880		0,2995		0,1399
Współczynnik ryzyka3		0,63		0,74		0,70
95% CI		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Długotrwałe leczenie nintedanibem u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W kontynuacyjnym badaniu nintedanibu, prowadzonym metodą otwartej próby, wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie nintedanibem, metodą otwartej próby, w badaniu kontynuacyjnym INPULSIS- ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych nintedanibem zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesiąca (zakres 11,9–68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił -135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS (-113,6 ml na rok).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil zdarzeń niepożądanych dla nintedanibu w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). Stu trzydziestu sześciu (136) pacjentów było leczonych nintedanibem w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji nintedanibu u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano nintedanib 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem, w porównaniu z samym nintedanibem, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła -13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n = 48) w porównaniu z -40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n = 44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography , HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥10%, spadek FVC ≥ 5% i < 10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu 150 mg dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia , UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów [odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD, min-maks)] wynosił 65,8 (9,8; 27–87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne efekty w podgrupach na podstawie rozpoznań ILD. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Wskaźnik1 (SE) spadku w ciągu 52 tygodni	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1		107,0
95% CI		(65,4; 148,5)
Wartość p		< 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, st ałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres leśny rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Wyniki działania nintedanibu w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie nintedanibu obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p < 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1	104 (31,4)	158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		2,01
95% CI		(1,46; 2,76)
Nominalna wartość p		< 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Próg 10%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1	169 (51,1)	197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		1,42
95% CI		(1,04; 1,94)
Nominalna wartość p		0,0268

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi) 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej nintedanib i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p = 0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo (rycina 4).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres badania

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z grupą placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p = 0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych nintedanibem. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej nintedanib i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej nintedanib. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p = 0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis , L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p = 0,0081).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p = 0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego / Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem z 2013 oraz badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

high- resolution computed tomography , HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana względem statusu przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. anti-topoisomerase antibody , ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na nintedanib wynosiła 15,4 miesiąca, średnia ekspozycja na nintedanib 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified Rodnan Skin Score , mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średni [odchylenie standardowe (SD, min-maks)] wiek wynosił 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) lat. Czterdzieści dziewięć procent (49,0%) pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa u pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1		41,0
95% CI		(2,9; 79,0)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ nintedanibu na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale według wieku, płci i stosowania mykofenolanu).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, na przykład bezwzględną zmianę wartości FVC (w ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po 52 tygodniach (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ nintedanibu na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie nintedanibu wobec 28,5% w grupie placebo, OR = 0,65; p = 0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie nintedanibu wobec 18,1% w grupie placebo, OR = 0,91; p = 0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikło, że wpływ leczenia nintedanibem na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC (w ml) od punktu początkowego w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po 52 tygodniach

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	288
Średnia (SD) w punkcie początkowym	2541,0 (815,5)	2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktupoczątkowego po 52 tygodniach	-101,0 (13,6)	-54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1		46,4
95% CI		(8,1; 84,7)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o model mieszany dla powtarzanych pomiarów(ang. mixed model for repeated measures , MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, zależności punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52. tygodniu). Tabela 12 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVCw ciągu 52 tygodni	-2,6 (0,4)	-1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1		1,15
95% CI		(0,09; 2,21)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość p

< 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)] i w grupie placebo [-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI: -0,94; 0,53; p = 0,5785).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [0,81 (95% CI: -0,92; 2,55)] i w grupie placebo [-0,88 (95% CI: -2,58; 0,82)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie nintedanibu (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI: 0,47; 2,84; p = 0,7535). Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary QT/QTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Nintedanib Accord we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2–4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5  8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Proporcjonalna zależność od dawki została wykazana przez zwiększenie ekspozycji na nintedanib (zakres dawek: 50–450 mg raz na dobę i 150–300 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu był osiągany najpóźniej po tygodniu dawkowania. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew : osocze wynoszącą 0,869. Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy (UGT), mianowicie UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10, do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5%, w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. Dlatego nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ . Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N = 1  191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75-lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33–50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16–22% mniejsza u pacjentów z Korei, w porównaniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib, oceniana na podstawie C maks i AUC, była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI: odpowiednio 1,3–3,7 dla C maks i 1,2–3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników, oceniana na podstawie C maks (90% CI: 4,4–13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników, oceniana na podstawie AUC (5,7–13,1).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N = 20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N = 17 pacjentów poddanych leczeniu). W grupie 1 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (ang. confidence interval ,CI)] wynosił 93% (57% - 151%) i 96% (70% - 131%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 2 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 97% (86% - 110%) i 95% (86% - 106%) odpowiednio dla C max,ss i AUC τ,ss pirfenidonu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie nintedanibem i bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (CI)] wynosił 103% (86% - 124%) i 99% (91% - 107%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n = 13), wskazując, że podawanie nintedanibu jednocześnie z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (CI)] wynosił odpowiednio 117% (108% - 127%; C max ) i 101% (93% - 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; C max ) i 96% (91% - 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n = 15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu szczurom działania niepożądane (na przykład pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany w siekaczach) były w większości związane z mechanizmem działania (czyli hamowaniem VEGFR-2) nintedanibu. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano przy ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. maximum recommended human dose ) wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo- płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i/lub jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe makrogologlicerole lauroilowe lecytyna (E322) Otoczka kapsułki żelatyna glicerol tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku szelak żelaza tlenek czarny (E172) wodorotlenek amonu glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - blistry aluminium/aluminium z 30, 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) - blistry aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 30 × 1, 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - blistry aluminium/aluminium z 30 i 60 kapsułkami miękkimi - blistry aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 30 × 1 i 60 × 1 kapsułkami miękkimi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 100 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 150 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka) Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 16 mm, koloru brzoskwiniowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF1”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis , IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease , ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease , SSc-ILD).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Accord jest zatwierdzony. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Accord, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę). Jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Accord. Jeżeli biegunka, nudności i/lub wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i/lub wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord (patrz punkt 4.4). W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 razy górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nintedanib Accord u osób w wieku 0–18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki a priori na podstawie wieku pacjenta. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka nintedanibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie uporczywej ciężkiej biegunki, utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, leczenie nintedanibem należy zakończyć. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce. W razie uporczywych ciężkich objawów leczenie nintedanibem należy zakończyć.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia nintedanibem takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć, stosując zmniejszone dawki nintedanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia nintedanibem.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej (ALP), gamma-glutamylotransferazy (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) 3 razy powyżej GGN zaleca się zmniejszenie dawki nintedanibu lub przerwanie leczenia nim oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, leczenie nintedanibem należy na stałe zakończyć. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności / niewydolności nerek. W przypadku zaburzenia czynności /niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niezbyt poważnych oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego takich pacjentów należy leczyć nintedanibem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca miały podobną częstość w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%) i nie obserwowano go w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych częstość perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie nintedanibu można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych, z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie nintedanibu może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 L/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Nintedanibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran, dlatego leczenie nintedanibem należy rozpocząć – lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji – w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej między nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT po podaniu nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem – zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną – ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednak badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia swojemu lekarzowi lub farmaceucie ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy je przerwać i poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących szczurzyc.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD), wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów – preferowany termin	Idiopatyczne włóknienie płuc	Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILD o fenotypiepostępującym	Chorobaśródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Często
Odwodnienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrz punkt 4.4)	Często	Często	Często
Nadciśnienie	Niezbyt często	Często	Często
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Bóle brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wymioty	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie okrężnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzenie wątroby	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT)	Często	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności aminotrans-ferazy asparaginowej (AspAT)	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)	Często	Często	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej (ALP)	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Często	Często	Niezbyt często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Łysienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4)	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Niezbyt często
Białkomocz	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często	Często	Często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

	INPULSIS	INBUILD	SENSCIS
Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib
Biegunka	18,4%	62,4%	23,9%	66,9%	31,6%	75,7%
Ciężka biegunka	0,5%	3,3%	0,9%	2,4%	1,0%	4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu	0%	10,7%	0,9%	16,0%	1,0%	22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem	0,2%	4,4%	0,3%	5,7%	0,3%	6,9%

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywnościenzymówwątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymywał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez pojawienia się innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1–3 i VEGRF 1–3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) / SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) iwłóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał też działanie na naczynia.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znacząco mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib
	150 mg		150 mg		150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba nalizowanych pacjentów	204	309	219	329	423	638
Wskaźnik1 (SE) spadku	-239,9	-114,7	-207,3	-113,6	-223,5	-113,6
w ciągu 52 tygodni	(18,71)	(15,33)	(19,31)	(15,73)	(13,45)	(10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1		125,3		93,7		109,9
95% CI		(77,7, 172,8)		(44,8, 142,7)		(75,9, 144,0)
Wartość p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych. CI: przedział ufności W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52. spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie – zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znacząco wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razyna dobę	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	204	309	219	329	423	638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedźw zakresie FVC1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,85		1,79		1,84
95% CI		(1,28, 2,66)		(1,26, 2,55)		(1,43, 2,36)
Wartość p2		0,0010		0,0011		< 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek)pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,91		1,29		1,58
95% CI		(1,32, 2,79)		(0,89, 1,86)		(1,21, 2,05)
Wartość p2		0,0007		0,1833		0,0007

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib	Placebo	Nintedanib
	150 mg		150 mg		150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wys-	83	75	92	98	175	173
tąpiły zdarzenia, N (%)	(40,7)	(24,3)	(42,0)	(29,8)	(41,4)	(27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Współczynnik ryzyka3		0,53		0,67		0,60
95% CI		(0,39, 0,72)		(0,51, 0,89)		(0,49, 0,74)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni i czas do pierwszego zaostrzenia – analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,6728		0,0050		0,0823
Współczynnik ryzyka3		1,15		0,38		0,64
95% CI		(0,54, 2,42)		(0,19, 0,77)		(0,39, 1,05)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI: 0,16, 0,65; p = 0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI: 0,43, 1,12; p = 0,1399).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu. Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg	Placebo	Nintedanib150 mg
	dwa razy		dwa razy		dwa razy
	na dobę		na dobę		na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,2880		0,2995		0,1399
Współczynnik ryzyka3		0,63		0,74		0,70
95% CI		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Długotrwałe leczenie nintedanibem u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W kontynuacyjnym badaniu nintedanibu, prowadzonym metodą otwartej próby, wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie nintedanibem, metodą otwartej próby, w badaniu kontynuacyjnym INPULSIS- ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych nintedanibem zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesiąca (zakres 11,9–68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił -135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS (-113,6 ml na rok).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil zdarzeń niepożądanych dla nintedanibu w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). Stu trzydziestu sześciu (136) pacjentów było leczonych nintedanibem w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji nintedanibu u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano nintedanib 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem, w porównaniu z samym nintedanibem, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła -13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n = 48) w porównaniu z -40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n = 44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography , HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥10%, spadek FVC ≥ 5% i < 10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu 150 mg dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia , UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów [odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD, min-maks)] wynosił 65,8 (9,8; 27–87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne efekty w podgrupach na podstawie rozpoznań ILD. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Wskaźnik1 (SE) spadku w ciągu 52 tygodni	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1		107,0
95% CI		(65,4; 148,5)
Wartość p		< 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, st ałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres leśny rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Wyniki działania nintedanibu w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie nintedanibu obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p < 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1	104 (31,4)	158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		2,01
95% CI		(1,46; 2,76)
Nominalna wartość p		< 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Próg 10%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1	169 (51,1)	197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		1,42
95% CI		(1,04; 1,94)
Nominalna wartość p		0,0268

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi) 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej nintedanib i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p = 0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo (rycina 4).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres badania

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z grupą placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p = 0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych nintedanibem. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej nintedanib i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej nintedanib. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p = 0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis , L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p = 0,0081).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p = 0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego / Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem z 2013 oraz badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

high- resolution computed tomography , HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana względem statusu przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. anti-topoisomerase antibody , ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na nintedanib wynosiła 15,4 miesiąca, średnia ekspozycja na nintedanib 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified Rodnan Skin Score , mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średni [odchylenie standardowe (SD, min-maks)] wiek wynosił 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) lat. Czterdzieści dziewięć procent (49,0%) pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa u pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1		41,0
95% CI		(2,9; 79,0)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ nintedanibu na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale według wieku, płci i stosowania mykofenolanu).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, na przykład bezwzględną zmianę wartości FVC (w ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po 52 tygodniach (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ nintedanibu na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie nintedanibu wobec 28,5% w grupie placebo, OR = 0,65; p = 0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie nintedanibu wobec 18,1% w grupie placebo, OR = 0,91; p = 0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikło, że wpływ leczenia nintedanibem na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC (w ml) od punktu początkowego w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po 52 tygodniach

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	288
Średnia (SD) w punkcie początkowym	2541,0 (815,5)	2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktupoczątkowego po 52 tygodniach	-101,0 (13,6)	-54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1		46,4
95% CI		(8,1; 84,7)
Wartość p		< 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o model mieszany dla powtarzanych pomiarów(ang. mixed model for repeated measures , MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, zależności punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52. tygodniu). Tabela 12 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVCw ciągu 52 tygodni	-2,6 (0,4)	-1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1		1,15
95% CI		(0,09; 2,21)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość p

< 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)] i w grupie placebo [-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI: -0,94; 0,53; p = 0,5785).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [0,81 (95% CI: -0,92; 2,55)] i w grupie placebo [-0,88 (95% CI: -2,58; 0,82)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie nintedanibu (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI: 0,47; 2,84; p = 0,7535). Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary QT/QTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Nintedanib Accord we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2–4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5  8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Proporcjonalna zależność od dawki została wykazana przez zwiększenie ekspozycji na nintedanib (zakres dawek: 50–450 mg raz na dobę i 150–300 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu był osiągany najpóźniej po tygodniu dawkowania. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew : osocze wynoszącą 0,869. Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy (UGT), mianowicie UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10, do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP.

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5%, w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. Dlatego nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV).

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne