Lorlatynib – stosowanie w ciąży

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Lorviqua 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg lorlatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,58 mg laktozy jednowodnej. Lorviqua 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lorlatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 4,20 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Okrągłe (8 mm), jasnoróżowe tabletki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu, z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie oraz „25” i „LLN” po drugiej.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lorviqua 100 mg tabletki powlekane Owalne (8,5 × 17 mm), ciemnoróżowe tabletki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu, z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „LLN 100” po drugiej.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lorviqua w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością rearanżacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase ), wcześniej nieleczonych inhibitorem ALK. Produkt leczniczy Lorviqua w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, u których doszło do progresji choroby:  po leczeniu alektynibem lub cerytynibem jako pierwszej terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK (TKI, ang. tyrosine kinase inhibitor ); lub  po leczeniu kryzotynibem oraz przynajmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie lorlatynibem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Rozpoznanie NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK jest koniecznym warunkiem podczas doboru pacjentów do leczenia lorlatynibem, ponieważ wyłącznie u tych pacjentów wykazano korzyści z leczenia. Ocena pod kątem występowania NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK powinna być przeprowadzana przez laboratoria, które wykazały się biegłością w stosowaniu określonej technologii. Nieprawidłowe wykonanie testu może prowadzić do nierzetelnych wyników. Dawkowanie Zalecana dawka to 100 mg lorlatynibu przyjmowanego doustnie raz na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie lorlatynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub objawów nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Opóźnione lub pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki Lorviqua dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej, chyba że do kolejnej dawki pozostały mniej niż 4 godziny. Wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacje dawki Może zaistnieć konieczność przerwania przyjmowania lorlatynibu lub zmniejszenia jego dawki u danego pacjenta ze względów bezpieczeństwa lub z powodu nietolerancji. Schemat stopniowego zmniejszania dawki lorlatynibu przedstawiono poniżej:  pierwsze zmniejszenie dawki: 75 mg doustnie raz na dobę  drugie zmniejszenie dawki: 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent nie będzie tolerować dawki 50 mg doustnie raz na dobę, należy zakończyć leczenie lorlatynibem. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki z powodu wystąpieniu objawów toksyczności oraz u pacjentów, u których wystąpił blok przedsionkowo-komorowy, podano w tabeli 1. Tabela 1.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia
Łagodna hipercholesterolemia(stężenie cholesterolu od GGN do 300 mg/dl lub od GGN do 7,75 mmol/l)LUBUmiarkowana hipercholesterolemia (stężenie cholesterolu od 301 do 400 mg/dl lub od 7,76 do 10,34 mmol/l)	Należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb lub zmodyfikować leczenie już stosowane zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych; kontynuować stosowanie lorlatynibu w tej samej dawce.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
LUBŁagodna hipertriglicerydemia(stężenie triglicerydów od 150 do 300 mg/dl lub od 1,71 do 3,42 mmol/l)LUBUmiarkowana hipertriglicerydemia(stężenie triglicerydów od 301 do 500 mg/dl lub od 3,43 do 5,7 mmol/l)
Ciężka hipercholesterolemia(stężenie cholesterolu od 401 do 500 mg/dl lub od 10,35 do 12,92 mmol/l)LUBCiężka hipertriglicerydemia (stężenie triglicerydów od 501 do1000 mg/dl lub od 5,71 do 11,4 mmol/l)	Należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb; jeżeli pacjent już przyjmuje leki hipolipemizująceb, należy zwiększyć ich dawkę zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych lub należy zmienić na nowe leki hipolipemizująceb . Kontynuować stosowanie lorlatynibu, bez przerw w leczeniu, w tej samej dawce.
Hipercholesterolemia zagrażająca życiu (stężenie cholesterolu powyżej 500 mg/dl lub powyżej 12,92 mmol/l)LUBHipertriglicerydemia zagrażająca życiu (stężenie triglicerydów powyżej 1000 mg/dl lub powyżej 11,4 mmol/l)	Należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb lub zwiększyć dawkę już przyjmowanych leków hipolipemizującychb zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych lub należy zmienić na nowe leki hipolipemizująceb. Wstrzymać stosowanie lorlatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia hipercholesterolemii i (lub) hipertriglicerydemii do stopnia umiarkowanego lub łagodnego.Wznowić stosowanie lorlatynibu w tej samej dawce, jednocześnie maksymalnie zwiększając dawkę leków hipolipemizującychb zgodnie z zalecaniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych.W przypadku ponownego wystąpienia ciężkiej hipercholesterolemii i (lub) hipertriglicerydemii, pomimo stosowania maksymalnej dawki leków hipolipemizującychb zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych, należy zmniejszyć dawkę lorlatynibu o 1poziom.
Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (obejmuje zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy)
Stopień 2: umiarkowany LUBStopień 3: ciężki	Wstrzymać leczenie aż do zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia mniejszego lub równego 1. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Stopień 4: stan zagrożenia życia i (lub) wymagana pilna interwencja	Zakończyć leczenie lorlatynibem.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Zwiększenie aktywności lipazy i (lub) amylazy
Stopień 3: ciężki LUBStopień 4: stan zagrożenia życia i (lub) wymagana pilna interwencja	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do wartości wyjściowych. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc
Stopień 1: łagodny LUBStopień 2: umiarkowany	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do momentu powrotu objawów do stanu wyjściowego i rozważyć zastosowanie kortykosteroidów. Wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.Zakończyć leczenie lorlatynibem w razie ponownego wystąpienia ILD i (lub) nieinfekcyjnego zapalenia płuc albo jeśli stan zdrowia pacjenta nie poprawi się wciągu 6 tygodni od wstrzymania stosowania lorlatynibu i włączenia steroidu.
Stopień 3: ciężki LUBStopień 4: stan zagrożenia życia i (lub) wymagana pilna interwencja	Zakończyć leczenie lorlatynibem.
Wydłużenie odstępu PR i (lub) blok przedsionkowo-komorowy
Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia: bezobjawowy	Kontynuować stosowanie lorlatynibu, bez przerw, w tej samej dawce. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagielektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKGi obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym.
Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia: objawowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKGi obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym.Po ustąpieniu objawów wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia bezobjawowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKGi obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym. Jeśli kolejne badanie EKG nie wykaże bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia, wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce zmniejszonej o1 poziom.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia objawowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Skierować na obserwację kardiologiczną. Jeśli objawowy blok przedsionkowo-komorowy będzie się utrzymywał, rozważyć wszczepienie rozrusznika serca. Jeśli objawy i blok przedsionkowo-komorowyII stopnia ustąpią lub jeśli powróci bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, należy wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1poziom.
Całkowity blok przedsionkowo-komorowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Skierować na obserwację kardiologiczną. Przy ciężkich objawach związanych z blokiem przedsionkowo- komorowym może być wskazane wszczepienie rozrusznika serca. Jeśli blok przedsionkowo- komorowy nie ustąpi, rozważyć wszczepienie rozrusznika na stałe.Po wszczepieniu rozrusznika serca należy wznowić leczenie lorlatynibem w pełnej dawce. Jeśli rozrusznik nie zostanie wszczepiony, należy wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom tylko po ustąpieniu objawów oraz jeśli odstęp PR będziekrótszy niż 200 ms.
Nadciśnienie tętnicze
Stopień 3 (wartość SBP większa lub równa 160 mmHg lub wartość DBP większa lub równa 100 mmHg; wskazana interwencja medyczna; wskazane stosowanie więcej niż jednego leku hipotensyjnego lub bardziej intensywnej terapii niż wcześniej)	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu obniżenia nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub mniejszego (wartość SBP poniżej 140 mmHg i wartość DBP poniżej 90 mmHg), a następnie wznowić leczenie lorlatynibem w tej samej dawce.Jeśli ponownie wystąpi nadciśnienie tętnicze3. stopnia, należy wstrzymać stosowanie lorlatynibu do czasu obniżenia nadciśnienia do 1. stopnia lub mniejszego, po czym wznowić leczenie zmniejszoną dawką.Jeśli nie można uzyskać odpowiedniej kontroli nadciśnienia tętniczego przy optymalnym postępowaniu medycznym, leczenie lorlatynibemnależy zakończyć.
Stopień 4 (następstwa zagrażające życiu, wskazane przeprowadzenie pilnej interwencji medycznej)	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu obniżenia nadciśnienia tętniczego do stopnia 1. lub mniejszego, po czym wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zakończyć stosowanie lorlatynibu.Jeśli ponownie wystąpi nadciśnienie tętnicze4. stopnia, leczenie lorlatynibem należy zakończyć.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Hiperglikemia
Stopień 3 LUBStopień 4 (utrzymująca się hiperglikemia,powyżej 250 mg/dl pomimo optymalnego leczenia antyhiperglikemicznego)	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu uzyskania odpowiedniej kontroli hiperglikemii, a następnie wznowić leczenie lorlatynibem w mniejszej dawce.Jeśli nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli glikemii przy optymalnym postępowaniu medycznym, leczenie lorlatynibem należy zakończyć.
Inne działania niepożądane
Stopień 1: łagodny LUBStopień 2: umiarkowany	Rozważyć niemodyfikowanie dawki lub zmniejszyć ją o 1 poziom, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Stopień 3 lub większy: ciężki	Wstrzymać leczenie lorlatynibem, aż objawy wrócą do stopnia co najwyżej 2 lub wyjściowego. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonejo 1 poziom.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Skróty: OUN = ośrodkowy układ nerwowy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; DBP = rozkurczowe ciśnienie tętnicze (ang. diastolic blood pressure ); EKG = elektrokardiografia; HMG CoA = 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A; NCI = National Cancer Institute; SBP = skurczowe ciśnienie tętnicze (ang. systolic blood pressure ); GGN = górna granica normy. a Kategorie stopni nasilenia oparte są na klasyfikacji CTCAE opracowanej przez NCI. b Leczenie hipolipemizujące może obejmować: inhibitor reduktazy HMG CoA, kwas nikotynowy, pochodne kwasu fibrynowego lub estry etylowe kwasów tłuszczowych omega-3. Silne inhibitory cytochromu P - 450 (CYP) 3A4/5 Jednoczesne stosowanie lorlatynibu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4/5 oraz z produktami zawierającymi sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia lorlatynibem należy rozważyć jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o mniejszym potencjale inhibicji CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, początkową dawkę lorlatynibu 100 mg raz na dobę należy zmniejszyć do dawki 75 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2). Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5, należy wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce sprzed rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4/5 oraz po okresie wypłukiwania z organizmu, wynoszącego od 3 do 5 okresów półtrwania silnego inhibitora CYP3A4/5. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Ze względu na ograniczone dane dotyczące tej populacji nie można zalecić schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [bezwzględna wartość szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR): ≥ 30 ml/min]. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględna wartość eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u pacjentów poddawanych dializie nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest dostępnych informacji dotyczących stosowania lorlatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania lorlatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lorlatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Lorviqua jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki lorlatynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości (nie należy ich rozgryzać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem). Tabletek nie należy przyjmować, jeśli są uszkodzone, popękane lub w inny sposób naruszone.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lorlatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperlipidemia Stosowanie lorlatynibu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiego zwiększenia stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy wynosi odpowiednio 104 dni (zakres: od 29 do 518 dni) i 120 dni (zakres: od 15 do 780 dni). Stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy należy monitorować przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu, 2, 4 i 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie regularnie. Jeśli będzie wskazane, to należy rozpocząć podawanie hipolipemizujących produktów leczniczych lub zwiększyć ich dawki (patrz punkt 4.2). Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy U pacjentów leczonych lorlatynibem obserwowano wpływ produktu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane ze strony OUN, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2). Blok przedsionkowo-komorowy Stosowanie lorlatynibu badano w populacji pacjentów, z której wykluczono osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia (chyba że wszczepiono u nich rozrusznik serca) lub osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym dowolnego stopnia z odstępem PR > 220 ms. U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu PR oraz bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu należy przeprowadzić badanie elektrokardiograficzne (EKG), szczególnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych a następnie wykonywać je co miesiąc. U pacjentów, u których wystąpi blok przedsionkowo-komorowy, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory Zmniejszenie wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) opisywano u pacjentów, którzy otrzymywali lorlatynib i u których LVEF oceniano przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w ramach oceny kontrolnej. Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych nie jest możliwe ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem lorlatynibu a zmianami kurczliwości mięśnia sercowego. U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca i pacjentów z chorobami mogącymi wpływać na LVEF należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF na początku i w trakcie leczenia. U pacjentów, u których w czasie leczenia pojawią się istotne objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe ze strony serca, należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF. Zwiększenie aktywności lipazy i amylazy U pacjentów leczonych lorlatynibem występowały przypadki zwiększenia aktywności lipazy i (lub) amylazy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności lipazy i amylazy w surowicy wynosi odpowiednio 141 dni (zakres: od 1 do 1091 dni) i 138 dni (zakres: od 1 do 1112 dni). U pacjentów otrzymujących lorlatynib należy liczyć się z ryzykiem zapalenia trzustki z powodu współwystępującej hipertriglicerydemii i (lub) możliwości wywoływania tego zaburzenia przez potencjalny mechanizm wewnętrzny. Pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększenia aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie regularnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc U pacjentów leczonych lorlatynibem dochodziło do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, wskazujących na ILD i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdy pacjent zgłaszający zaostrzenie objawów ze strony układu oddechowego sugerujących ILD i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel i gorączkę) powinien być niezwłocznie przebadany pod kątem wystąpienia tych chorób. W zależności od nasilenia objawów leczenie lorlatynibem należy wstrzymać i (lub) zakończyć (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu u pacjentów należy monitorować ciśnienie krwi. Pomiar ciśnienia krwi należy przeprowadzić po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie kontrolować je co najmniej raz w miesiącu w trakcie leczenia lorlatynibem. Leczenie lorlatynibem należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pomiar stężenia glukozy w surowicy na czczo należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie należy je monitorować okresowo, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Leczenie lorlatynibem należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów (patrz punkt 4.2). Interakcje międzylekowe W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie lorlatynibu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4/5, wiązało się ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej i aktywności fosfatazy alkalicznej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnego induktora CYP3A4/5 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Po podaniu zdrowym osobom lorlatynibu w skojarzeniu z modafinilem, umiarkowanym induktorem CYP3A4/5, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Wpływ na płodność i ciążę Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży muszą stosować prezerwatywy (patrz punkt 4.6). W trakcie leczenia lorlatynibem płodność mężczyzn może być zmniejszona (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych sposobów zachowania płodności.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w czasie przyjmowania lorlatynibu unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem należy stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji niehormonalnej, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Nie wiadomo, czy lorlatynib wpływa na płodność kobiet. Nietolerancja laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Dieta niskosodowa Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce 25 mg lub 100 mg.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci będący na diecie niskosodowej powinni być poinformowani, że produkt ten uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) 1A4 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Wpływ produktów leczniczych na lorlatynib Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana doustnie w dawce 600 mg raz na dobę przez 12 dni, zmniejszała średnią wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC inf ) lorlatynibu o 85% i C max o 76% po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników; obserwowano również zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Jednoczesne podawanie lorlatynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i preparatami ziela dziurawca) może zmniejszać stężenie lorlatynibu w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 z lorlatynibem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki doustnej 100 mg lorlatynibu w skojarzeniu z umiarkowanym induktorem CYP3A4/5, modafinilem (400 mg raz na dobę przez 19 dni), nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby. Jednoczesne stosowanie modafinilu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lorlatynibu. Inhibitory CYP3A4/5 Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany doustnie w dawce 200 mg raz na dobę przez 5 dni, zwiększał średnią wartość AUC inf lorlatynibu o 42% i C max o 24% po podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników. Stosowanie lorlatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. boceprewirem, kobicystatem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, parytaprewirem w skojarzeniu z rytonawirem i ombitaswirem i (lub) dazabuwirem oraz rytonawirem w skojarzeniu z elwitegrawirem, indynawirem, lopinawirem albo typranawirem) może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Produkty zawierające grejpfrut również mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu i dlatego należy ich unikać. Powinno się rozważyć jednoczesne stosowanie innego produktu leczniczego o słabszym hamowaniu aktywności CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu (patrz punkt 4.2). Wpływ lorlatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4/5 Badania in vitro wykazały, że lorlatynib jest zarówno zależnym od czasu inhibitorem, jak i induktorem enzymu CYP3A4/5. Lorlatynib podawany doustnie w dawce 150 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max midazolamu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg tego produktu (wrażliwy substrat CYP3A) odpowiednio o 61% i 50%, co oznacza, że lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W związku z tym należy unikać stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskich indeksach terapeutycznych, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Substraty CYP2B6 Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max bupropionu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tego produktu (substrat zarówno CYP2B6, jak i CYP3A4) odpowiednio o 49,5% i 53%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2B6 i nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas jego stosowania w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP2B6.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Substraty CYP2C9 Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max tolbutamidu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (wrażliwego substratu CYP2C9) odpowiednio o 43% i 15%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2C9 i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez CYP2C9 (np. lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn). Substraty UGT Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max acetaminofenu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (substratu UGT, SULT oraz CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4) odpowiednio o 45% i 28%.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem enzymów UGT i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez enzymy UGT. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez enzymy UGT. Substraty glikoproteiny P Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max feksofenadyny po podaniu doustnym pojedynczej dawki 60 mg tego produktu [wrażliwego substratu glikoproteiny P (P-gp)] odpowiednio o 67% i 63%. W związku z tym lorlatynib jest umiarkowanym induktorem P-gp. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o wąskich indeksach terapeutycznych, które są substratami P-gp (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z lorlatynibem z powodu możliwego zmniejszenia stężenia tych substratów w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Badania in vitro dotyczące inhibicji i indukcji innych enzymów CYP W badaniach in vitro lorlatynib wykazywał słabą zdolność wchodzenia w interakcje z innymi lekami przez indukcję CYP1A2. Badania in vitro dotyczące transporterów leków innych niż P-gp W badaniach in vitro wykazano, że lorlatynib może hamować BCRP (w przewodzie pokarmowym), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, w klinicznie istotnych stężeniach. Należy zachować ostrożność, stosując lorlatynib w skojarzeniu z substratami BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, ponieważ nie można wykluczyć klinicznie istotnych zmian w ekspozycji tych substratów w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia lorlatynibem unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem wymagane jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji niehormonalnej przez pacjentki, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży, muszą stosować prezerwatywy.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania lorlatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lorlatynib może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży. Nie jest zalecane stosowanie lorlatynibu w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lorlatynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Nie należy stosować lorlatynibu w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lorlatynibem i nie wznawiać przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stwierdzono, że podczas stosowania lorlatynibu płodność mężczyzn może być zaburzona (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy lorlatynib wpływa na płodność kobiet.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lorlatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: hipercholesterolemia (81,1%), hipertriglicerydemia (67,2%), obrzęki (55,7%), neuropatia obwodowa (43,7%), zwiększenie masy ciała (30,9%), zaburzenia funkcji poznawczych (27,7%), zmęczenie (27,3%), ból stawów (23,5%), biegunka (22,9%) oraz zaburzenia nastroju (21,0%). Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 7,4% pacjentów otrzymujących lorlatynib. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były zaburzenia funkcji poznawczych i nieinfekcyjne zapalenie płuc. Konieczność zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 20,0% pacjentów otrzymujących lorlatynib. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były obrzęki i neuropatia obwodowa. Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 3,2% pacjentów przyjmujących lorlatynib.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były objawy zaburzeń funkcji poznawczych, neuropatia obwodowa, nieinfekcyjne zapalenie płuc i zaburzenia psychotyczne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane występujące u 476 dorosłych pacjentów chorych na zaawansowanego NDRP leczonych lorlatynibem w dawce 100 mg raz na dobę biorących udział w badaniu A (N=327) oraz badaniu CROWN (N=149). Działania niepożądane wymienione w tabeli 2 zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następującej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów oraz działania niepożądane	Kategoria częstości	Wszystkie stopnie [%]	Stopnie 3 i 4 [%]
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość	Bardzo często	18,5	4,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipercholesterolemiaa HipertriglicerydemiabHiperglikemia	Bardzo często Bardzo częstoCzęsto	81,167,29,2	18,319,33,2

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów oraz działania niepożądane	Kategoria częstości	Wszystkie stopnie [%]	Stopnie 3 i 4 [%]
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia nastrojuc Zaburzenia psychotycznedZmiany stanu psychicznego	Bardzo często CzęstoCzęsto	21,06,52,0	1,50,41,7
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia funkcji poznawczyche Neuropatia obwodowafBól głowy Zaburzenia mowyg	Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoCzęsto	27,743,717,98,2	2,92,70,60,6
Zaburzenia oka Zaburzenia widzeniah	Bardzo często	17,2	0,2
Zaburzenia naczynioweNadciśnienie tętnicze	Bardzo często	13,0	6,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNieinfekcyjne zapalenie płuci	Często	1,9	0,6
Zaburzenia żołądka i jelit BiegunkaNudności Zaparcia	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	22,917,617,4	1,50,60,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaj	Bardzo często	13,7	0,2
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocz	Często	3,4	0,4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBól stawówBól mięśnik	Bardzo często Bardzo często	23,519,3	0,80,2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaObrzękil Zmęczeniem	Bardzo często Bardzo często	55,727,3	2,71,3
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności lipazy Zwiększenie aktywności amylazyWydłużenie odstępu PR w zapisie elektrokardiograficznym	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Niezbyt często	30,912,411,30,8	10,16,92,70

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane reprezentujące to samo pojęcie medyczne lub stan chorobowy zostały zgrupowane razem i podane jako jedno działanie niepożądane w powyższej tabeli. Działania niepożądane faktycznie zgłoszone w badaniach i składające się na odpowiednie działanie niepożądane wyszczególniono w nawiasach, jak następuje: a hipercholesterolemia (w tym zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hipercholesterolemia) b hipertriglicerydemia (w tym zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, hipertriglicerydemia) c zaburzenia nastroju (w tym zaburzenia afektywne, nietrzymanie afektu, agresja, pobudzenie psychoruchowe, napady złości, lęk, zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I, obniżony nastrój, depresja, objawy depresyjne, nastrój euforyczny, drażliwość, mania, zmieniony nastrój, wahania nastroju, ataki paniki, zmiany osobowości, stres) d zaburzenia psychotyczne (w tym omamy słuchowe, omamy, omamy wzrokowe) e zaburzenia funkcji poznawczych (w tym zdarzenia w klasyfikacji układów i narządów zaliczone do kategorii „Zaburzenia układu nerwowego”: niepamięć, zaburzenia funkcji poznawczych, otępienie, zaburzenia koncentracji uwagi, zaburzenia pamięci, upośledzenie umysłowe; a także zdarzenia z kategorii „Zaburzenia psychiczne”: zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, stan splątania, delirium, dezorientacja, zaburzenia czytania).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Wśród wymienionych działań niepożądanych te z kategorii „Zaburzenia układu nerwowego” były częściej zgłaszane niż działania z kategorii „Zaburzenia psychiczne”. f neuropatia obwodowa (w tym uczucie pieczenia, zaburzenia czucia dotyku, mrowienie, zaburzenia chodu, niedoczulica, zaburzenia funkcji motorycznych, zmniejszenie siły mięśniowej, neuralgia, neuropatia obwodowa, neurotoksyczność, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, porażenie nerwu strzałkowego, zaburzenia czucia) g zaburzenia mowy (dyzartria, spowolnienie mowy, zaburzenia mowy) h zaburzenia widzenia (w tym dwojenie, światłowstręt, fotopsja, niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia widzenia, męty ciała szklistego) i nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc, zacienienie płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc) j wysypka (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamista, wysypka ze świądem, wysypka) k ból mięśni (w tym ból mięśniowo-kostny, ból mięśni) l obrzęki (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna) m zmęczenie (w tym astenia, zmęczenie).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipercholesterolemia/hipertriglicerydemia Działania niepożądane związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu lub triglicerydów w surowicy zgłoszono u odpowiednio 81,1% i 67,2% pacjentów. Wśród nich, u odpowiednio 62,8% i 47,9% wystąpiła hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia zarówno hipercholesterolemii jak i hipertriglicerydemii wyniosła 15 dni (zakres w przypadku hipercholesterolemii: od 1 do 784 dni; zakres w przypadku hipertriglicerydemii: od 1 do 796 dni). Mediana czasu trwania hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii wyniosła odpowiednio 451 i 427 dni. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy Działaniami niepożądanymi ze strony OUN były głównie zaburzenia funkcji poznawczych (27,7%), zaburzenia nastroju (21,0%), zaburzenia mowy (8,2%) oraz zaburzenia psychotyczne (6,5%).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Miały one na ogół przebieg łagodny, przemijający i ustępowały samoistnie po odroczeniu i (lub) zmniejszeniu dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Najczęściej występującym objawem zaburzeń funkcji poznawczych dowolnego stopnia było upośledzenie pamięci (11,3%), a najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były stan splątania i zaburzenia poznawcze (odpowiednio 1,7% i 0,8%). Najczęściej występującym objawem zaburzeń nastroju o dowolnym stopniu nasilenia był lęk (6,5%), a najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi 3. i 4. stopnia były drażliwość i depresja (odpowiednio 0,8% i 0,4%). Najczęściej występującym objawem zaburzeń mowy dowolnego stopnia była dyzartria (4,0%), a działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia były dyzartria, spowolnienie mowy i zaburzenia mowy (każde z nich 0,2%). Najczęściej występującym zaburzeniem psychotycznym dowolnego stopnia były omamy (3,7%), a najczęstszymi objawami 3. lub 4.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

stopnia były omamy, omamy słuchowe i omamy wzrokowe (po 0,3%). Mediana czasu do wystąpienia objawów zaburzeń funkcji poznawczych, nastroju, mowy oraz zaburzeń psychotycznych wyniosła odpowiednio 109, 43, 49 i 23 dni. Mediana czasu trwania objawów zaburzeń funkcji poznawczych, nastroju, mowy i zaburzeń psychotycznych wyniosła odpowiednio 223, 143, 147 i 74 dni. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zgłoszono, jako działanie niepożądane, u 13% pacjentów biorących udział w badaniu A i CROWN (B7461006). Spośród nich nadciśnienie tętnicze o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiło u 6,9% pacjentów (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia nadciśnienia tętniczego wyniosła 208 dni (zakres: od 1 do 1028 dni). Mediana czasu trwania nadciśnienia tętniczego wyniosła 219 dni. Hiperglikemia Hiperglikemię zgłoszono, jako działanie niepożądane, u 9,2% pacjentów biorących udział w badaniu A i CROWN (B7461006).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Spośród nich hiperglikemia o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiła u 6,1% pacjentów (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wyniosła 145 dni (zakres: od 1 do 1058 dni). Mediana czasu trwania hiperglikemii wyniosła 113 dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Leczenie przedawkowania tego produktu leczniczego polega na podtrzymywaniu podstawowych czynności życiowych. Biorąc pod uwagę zależny od dawki wpływ na odstęp PR, zaleca się monitorowanie pracy serca za pomocą EKG. Nie ma antidotum na lorlatynib.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01ED05 Mechanizm działania Lorlatynib jest selektywnym, kompetencyjnym względem ATP inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK i inhibitorem kinazy tyrozynowej onkogenu ROS1 (c-ros onkogenu 1). W badaniach nieklinicznych lorlatynib wykazywał inhibicję aktywności katalitycznej produktu niezmienionego molekularnie genu ALK i klinicznie istotnych kinaz będących produktami zmienionego molekularnie genu ALK w testach wykorzystujących rekombinowane enzymy i hodowle komórkowe. Lorlatynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową u myszy po ksenogenicznych transformacjach guzów nowotworowych wykazujących ekspresję fuzji EML4 (ang. echinoderm microtubule-associated protein-like 4 ) z ALK w wariancie 1 (v1), w tym mutacje ALK: L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Dwie z tych mutacji w genie ALK, G1202R i I1171T, powodują oporność na alektynib, brygatynib, cerytynib i kryzotynib.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lorlatynib wykazywał również zdolność przenikania przez barierę krew–mózg. Lorlatynib wykazywał aktywność u myszy z ortotopowymi wszczepami nowotworowymi w mózgu z EML4-ALK lub EML4-ALK L1196M . Skuteczność kliniczna Wcześniej nieleczeni pacjenci z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK (badanie CROWN) Skuteczność lorlatynibu w leczeniu pacjentów z NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu ogólnoustrojowemu choroby przerzutowej, oceniano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym B7461006 (badanie CROWN), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek. Głównymi kryteriami włączenia do badania był stan sprawności pacjentów według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący od 0 do 2 oraz rozpoznanie NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK ustalone za pomocą testu VENTANA ALK (D5F3) CDx.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowali się pacjenci stabilni neurologicznie, z leczonymi lub nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN, w tym przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci musieli zakończyć radioterapię, w tym radioterapię stereotaktyczną lub częściowe napromienianie mózgu w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, natomiast napromienianie całego mózgu w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lorlatynib w postaci doustnej w dawce 100 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej kryzotynib w postaci doustnej w dawce 250 mg dwa razy na dobę. Randomizacja była stratyfikowana ze względu na pochodzenie etniczne (azjatyckie w porównaniu z nieazjatyckie) oraz obecność lub brak przerzutów do OUN na początku badania. Leczenie w obu grupach kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Głównym parametrem oceny skuteczności leczenia był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS, ang.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival ) określony przez niezależny centralny zespół oceniający, nieznający przydziału pacjentów do grup terapeutycznych (BICR, ang. Blinded Independent Central Review ), przy zastosowaniu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi dla nowotworów litych (RECIST, ang. response evaluation criteria in solid tumours ) w wersji 1.1. Dodatkowymi parametrami oceny skuteczności leczenia były całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ), PFS według oceny badacza, PFS2 i dane związane z oceną nowotworów przeprowadzaną przez BICR, w tym odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR, ang. objective response rate ), czas trwania odpowiedzi (DOR, ang. duration of response ) oraz czas do wystąpienia progresji wewnątrzczaszkowej (IC-TTP, ang. time to intracranial progression ). U pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN na początku badania, dodatkowymi parametrami oceny były odsetek odpowiedzi obiektywnych wewnątrzczaszkowych (IC-ORR, ang.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intracranial objective response rate ) oraz czas trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowych (IC-DOR, ang. intracranial duration of response ), wszystkie oceniane przez BICR. Łącznie 296 pacjentów zrandomizowano do grup leczonych lorlatynibem (n=149) lub kryzotynibem (n=147). Cechy demograficzne całej badanej populacji były następujące: mediana wieku 59 lat (zakres: od 26 do 90 lat), przy czym 35% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, 59% kobiet, 49% osób rasy białej, 44% Azjatów i 0,3% osób rasy czarnej. Większość pacjentów miała gruczolakoraka (95%) i nigdy nie paliła papierosów (59%). Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego potwierdzone przez neuroradiologów z zespołu BICR występowały u 26% (n=78) pacjentów: u 30 z nich stwierdzono mierzalne zmiany w OUN. Wyniki badania CROWN podsumowano w tabeli 3. W punkcie odcięcia dane z zakresu OS i PFS2 nie były ostateczne. Tabela 3. Ogólne wyniki dotyczące skuteczności w badaniu CROWN

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Lorlatynib N=149	Kryzotynib N=147
Mediana czasu obserwacji, miesiące(95% CI)a	18(16, 20)	15(13, 18)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby według BICR
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	41 (28%)	86 (59%)
Progresja choroby, n (%)	32 (22%)	82 (56%)
Zgon, n (%)	9 (6%)	4 (3%)
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	9 (8, 11)
Hazard względny (95% CI)b	0,28 (0,19; 0,41)
wartość p*	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	23 (15%)	28 (19%)
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Hazard względny (95% CI)b	0,72 (0,41; 1,25)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby według INV
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	40 (27%)	104 (71%)
Progresja choroby, n (%)	34 (23%)	99 (67%)
Zgon, n (%)	6 (4%)	5 (3%)
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	9 (7, 11)
Hazard względny (95% CI)b	0,21 (0,14; 0,31)
wartość p*	< 0,0001

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Lorlatynib N=149	Kryzotynib N=147
Ogólna odpowiedź według BICR
Ogólny odsetek odpowiedzi, n (%)	113 (76%)	85 (58%)
(95% CI)c	(68, 83)	(49, 66)
Czas do wystąpienia progresji wewnątrzczaszkowej
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	16.6 (11, NE)
Hazard względny (95% CI)b	0,07 (0,03; 0,17)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź	113	85
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	11 (9, 13)
Ogólna odpowiedź wewnątrzczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi zmianami w OUN na początku badania	N=17	N=13
Odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych, n (%)	14 (82%)	3 (23%)
(95% CI)c	(57, 96)	(5, 54)
Odsetek odpowiedzi całkowitej	71%	8%
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź	14	3
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	10 (9, 11)
Ogólna odpowiedź wewnątrzczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi lub niemierzalnymi zmianami w OUN napoczątku badania	N=38	N=40
Odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych, n (%)	25 (66%)	8 (20%)
(95% CI)c	(49, 80)	(9, 36)
Odsetek odpowiedzi całkowitej	61%	15%
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź	25	8
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	9 (6, 11)

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BICR = niezależny centralny zespół oceniający, nieznający przydziału pacjentów do grup terapeutycznych (ang. blinded independent central review ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); OUN = ośrodkowy układ nerwowy; INV = ocena według badacza; N/n = liczba pacjentów; NE = nie do oszacowania (ang. not estimable ). * wartość p na podstawie stratyfikowanego jednostronnego testu logarytmicznego rang a oparte na metodzie Brookmeyera i Crowleya b hazard względny oparty na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa; przy hazardach proporcjonalnych hazard względny wynoszący < 1 wskazuje na zmniejszenie wartości hazardu względnego na korzyść lorlatynibu. c z wykorzystaniem dokładnej metody statystycznej, opartej na rozkładzie dwumianowym Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia wolnego od progresji choroby według niezależnego centralnego zespołu oceniającego, nieznającego przydziału pacjentów do grup terapeutycznych w badaniu CROWN

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów Korzyści z leczenia lorlatynibem były porównywalne we wszystkich podgrupach wyjściowej charakterystyki pacjentów i choroby, w tym pacjentów z przerzutami do OUN na początku badania (n=38, HR=0,2; 95% CI: 0,10–0,43) i pacjentów bez przerzutów do OUN na początku badania (n=111, HR=0,32; 95% CI: 0,20–0,49). Pacjenci z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, wcześniej leczeni inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK Stosowanie lorlatynibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, po leczeniu co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK drugiej generacji, oceniano w badaniu A, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym I/II fazy. Do II fazy badania włączono ogółem 139 pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, którzy byli leczeni co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK drugiej generacji.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali doustnie lorlatynib w zalecanej dawce 100 mg raz na dobę, w sposób ciągły. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu II fazy był ORR, w tym odsetek odpowiedzi obiektywnych wewnątrzczaszkowych (IC-ORR), oceniany przez centralną komisję niezależnych ekspertów (ICR) przy zastosowaniu zmodyfikowanych kryteriów RECIST, w wersji 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: DOR, IC-DOR, czas do uzyskania odpowiedzi (TTR) oraz PFS. Cechy demograficzne 139 pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, po leczeniu co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK drugiej generacji, były następujące: 56% kobiet, 48% osób rasy białej, 38% Azjatów; mediana wieku wyniosła 53 lata (zakres: 29–83 lat), przy czym 16% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat. Stan sprawności w punkcie początkowym według skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 96% pacjentów. W momencie rozpoczęcia badania u 67% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 139 uczestników badania, 20% było leczonych wcześniej 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK, z wyłączeniem kryzotynibu, 47% dwoma, a 33% co najmniej trzema inhibitorami kinazy tyrozynowej ALK. Główne wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu A przedstawiono w tabelach 4 i 5. Tabela 4. Ogólne wyniki dotyczące skuteczności w badaniu A w zależności od wcześniejszego leczenia

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Jeden wcześniejszy ALK TKIa z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 28)	Co najmniej dwa wcześniejsze ALK TKI z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 111)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib	42,9%	39,6%
(95% CI)	(24,5; 62,8)	(30,5; 49,4)
Całkowita odpowiedź, n	1	2
Częściowa odpowiedź, n	11	42
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące	5,6	9,9
(95% CI)	(4,2; NO)	(5,7; 24,4)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana, miesiące	5,5	6,9
(95% CI)	(2,9; 8,2)	(5,4; 9,5)

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ALK=kinaza chłoniaka anaplastycznego; CI=przedział ufności; ICR=centralna komisja niezależnych ekspertów; N/n=liczba pacjentów; NO=nie osiągnięto; TKI=inhibitor kinazy tyrozynowej. a Alektynib, brygatynib lub cerytynib. b W ocenie ICR. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności wewnątrzczaszkowej* w badaniu A w zależności od wcześniejszego leczenia

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Jeden wcześniejszy ALK TKIa z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 9)	Co najmniej dwa wcześniejsze ALK TKI z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 48)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib	66,7%	52,1%
(95% CI)	(29,9; 92,5)	(37,2; 66,7)
Całkowita odpowiedź, n	2	10
Częściowa odpowiedź, n	4	15
Czas trwania odpowiedzi
wewnątrzczaszkowychMediana, miesiące	NO	12,4
(95% CI)	(4,1; NO)	(6,0; NO)

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ALK= kinaza chłoniaka anaplastycznego; CI= przedział ufności; ICR=centralna komisja niezależnych ekspertów; N/n= liczba pacjentów; NO=nie osiągnięto; TKI=inhibitor kinazy tyrozynowej. * U pacjentów z co najmniej jednym mierzalnym przerzutem do mózgu na początku badania. a Alektynib, brygatynib lub cerytynib. b W ocenie ICR. W populacji 139 pacjentów poddanej ocenie skuteczności, 56 pacjentów miało obiektywną odpowiedź potwierdzoną przez centralną komisję niezależnych ekspertów (ICR), przy medianie TTR wynoszącej 1,4 miesiąca (zakres: od 1,2 do 16,6 miesiąca). Wartość ORR w populacji azjatyckiej wyniosła 49,1% (95% CI: 35,1; 63,2), a w populacji nieazjatyckiej 31,5% (95% CI: 21,1; 43,4). U 31 pacjentów z potwierdzoną przez ICR obiektywną odpowiedzią wewnątrzczaszkową i co najmniej jednym mierzalnym przerzutem do mózgu na początku badania wg ICR, mediana IC-TTR wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: od 1,2 do 16,2 miesiąca).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość IC-ORR w populacji azjatyckiej wyniosła 54,5% (95% CI: 32,2; 75,6), w populacji nieazjatyckiej 46,4% (95% CI: 27,5; 66,1). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań lorlatynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia lorlatynibu w osoczu są szybko osiągane. Mediana T max wyniosła 1,2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 100 mg i 2,0 godziny po podawaniu wielokrotnym dawki 100 mg raz na dobę. Po doustnym podaniu tabletek lorlatynibu średnia bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 80,8% (90% CI: 75,7; 86,2) w porównaniu z podaniem dożylnym. Podawanie lorlatynibu z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem powodowało zwiększenie ekspozycji o 5% w porównaniu z ekspozycją po podaniu tego produktu na czczo. Lorlatynib można podawać z posiłkiem lub bez niego. W dawce 100 mg raz na dobę średnia geometryczna (% współczynnik zmienności [CV]) maksymalnego stężenia w osoczu u pacjentów z nowotworem wyniosła 577 (42) ng/ml, a wartość AUC 24 wyniosła 5650 (39) ng·h/ml. Średnia geometryczna (% CV) klirensu po podaniu doustnym wyniosła 17,7 (39) l/h.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W warunkach in vitro lorlatynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 66%; w umiarkowanym stopniu wiąże się z albuminą lub α 1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm U ludzi lorlatynib ulega utlenianiu i glukuronidacji będących jego głównymi szlakami metabolicznymi. Dane z badań in vitro wskazują, że lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UGT1A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Metabolit lorlatynibu będący pochodną kwasu benzoesowego, powstający w wyniku oksydacyjnego rozpadu wiązań amidowych i aromatycznych wiązań eterowych lorlatynibu był głównym metabolitem w osoczu, stanowiąc 21% całkowitej radioaktywności w krwiobiegu. Metabolit powstały w reakcji oksydacyjnego rozszczepienia jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Okres półtrwania lorlatynibu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg wynosił 23,6 godziny.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany efektywny okres półtrwania lorlatynibu w osoczu w stanie stacjonarnym po zakończeniu autoindukcji wynosił 14,83 godziny. Po doustnym podaniu 100 mg znakowanej izotopowo dawki lorlatynibu średnio 47,7% radioaktywności było wykrywane w moczu, a 40,9% w kale, przy czym średni „odzysk” całkowity wyniósł 88,6%. Lorlatynib w postaci niezmienionej był głównym składnikiem ludzkiego osocza i kału, stanowiąc odpowiednio 44% i 9,1% całkowitej radioaktywności. Z moczem w postaci niezmienionej wydalane było mniej niż 1% lorlatynibu. Ponadto lorlatynib jest induktorem poprzez ludzki receptor pregnanu X (PXR) i ludzki konstytutywny receptor androstanu (CAR). Liniowość lub nieliniowość Po podaniu dawki pojedynczej ogólnoustrojowa ekspozycja na lorlatynib (AUC inf i C max ) wzrastała w sposób zależny od dawki w zakresie od 10 do 200 mg.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewiele danych jest dostępnych dla zakresu dawek od 10 do 200 mg, jednak po podaniu dawki pojedynczej nie zaobserwowano odchylenia wartości AUC inf i C max od liniowości. Po wielokrotnym podaniu dawki raz na dobę, wartość C max lorlatynibu wzrastała w sposób proporcjonalny do dawki, a wartość AUC tau wzrastała nieznacznie mniej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 10 do 200 mg raz na dobę. Ponadto w stanie stacjonarnym ekspozycje na lorlatynib w osoczu były mniejsze niż oczekiwane na podstawie farmakokinetyki po podaniu dawki pojedynczej, co wskazuje na zależną od czasu autoindukcję netto. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ lorlatynib jest metabolizowany w wątrobie, jego stężenie w osoczu może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Do przeprowadzonych badań klinicznych nie włączano pacjentów z AspAT lub AlAT > 2,5 × GGN lub jeśli te parametry były zwiększone z powodu choroby nowotworowej > 5,0 × GGN lub u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyczne populacji wykazały, że ekspozycja na lorlatynib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 50) nie uległa istotnej klinicznie zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak dostępnych informacji dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest mniej niż 1% podanej dawki lorlatynibu. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na lorlatynib w osoczu w stanie stacjonarnym i wartości C max nieznacznie wzrastają wraz z pogarszaniem się wyjściowej czynności nerek. Na podstawie wyników badania dotyczącego zaburzeń czynności nerek stwierdzono, że nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [wartość eGFR ustalona na podstawie wzoru Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-eGFR (w ml/min/1,73 m 2 ) × zmierzona powierzchnia ciała/1,73 ≥ 30 ml/min].

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu tym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględna wartość eGFR < 30 ml/min) wartość AUC inf lorlatynibu była o 41% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek (bezwzględna wartość eGFR ≥ 90 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg podawanej doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u pacjentów poddawanych dializie nerek. Wiek, płeć, rasa, masa ciała i fenotyp Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowanym NDRP i u zdrowych ochotników wskazują, że w przypadku enzymów CYP3A5 i CYP2C19 wiek, płeć, rasa, masa ciała i fenotypy nie mają wpływu istotnego klinicznie. Elektrofizjologia serca W badaniu A u 2 pacjentów (0,7%) stwierdzono bezwzględne wartości odstępu QTc skorygowane według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms, a u 5 pacjentów (1,8%) zmianę odstępu QTcF w stosunku do wartości wyjściowej > 60 ms.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto wpływ pojedynczej doustnej dawki lorlatynibu (50 mg, 75 mg i 100 mg) w monoterapii oraz w skojarzeniu z itrakonazolem w dawce 200 mg raz na dobę oceniano w badaniu w grupach skrzyżowanych naprzemiennie (cross-over) z udziałem 16 zdrowych ochotników. W badaniu tym nie stwierdzono wzrostu średnich długości odstępu QTc przy średnich obserwowanych stężeniach lorlatynibu. W badaniu A u 295 pacjentów otrzymujących lorlatynib w zalecanej dawce 100 mg raz na dobę i poddawanych badaniu EKG lorlatynib był badany w populacji pacjentów, z której wyłączono osoby z odstępem QTc> 470 ms. W badanej populacji maksymalna średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej dla odstępu PR wyniosła 16,4 ms (górna granica 90% przedziału ufności w teście dwustronnym była równa 19,4 ms) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). U 7 spośród tych pacjentów wyjściowa wartość odstępu PR > 200 ms.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wśród 284 pacjentów z odstępem PR < 200 ms u 14% stwierdzono wydłużenie odstępu PR ≥ 200 ms po rozpoczęciu leczenia lorlatynibem. Wydłużenie odstępu PR było zależne od stężenia. U 1% pacjentów wystąpił blok przedsionkowo-komorowy. U pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu PR może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Do głównych zaobserwowanych objawów toksyczności dla dawki odpowiadającej ekspozycji klinicznej u ludzi przy zalecanym dawkowaniu należały stany zapalne w obrębie wielu tkanek (skóry i szyjki macicy szczurów oraz płuc, tchawicy, skóry, węzłów chłonnych i (lub) jamy ustnej, w tym kości żuchwy psów, a także te związane ze zwiększeniem liczby krwinek białych, fibrynogenu i (lub) globuliny oraz zmniejszeniem stężenia albuminy) oraz zmiany w trzustce (wraz ze zwiększeniem aktywności amylazy i lipazy), wątrobie i drogach żółciowych (wraz ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych), męskim układzie rozrodczym, układzie sercowo-naczyniowym, nerkach i przewodzie pokarmowym, nerwach obwodowych i OUN (możliwość wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany ciśnienia krwi i częstości akcji serca oraz w obrębie zespołu QRS i odstępu PR obserwowano również u zwierząt po podaniu dużych dawek (około 2,6 razy większych od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu pojedynczej dawki 100 mg, określonej na podstawie wartości C max ). Wszystkie zmiany w narządach docelowych, z wyjątkiem hiperplazji przewodów żółciowych, były częściowo lub w pełni odwracalne. Genotoksyczność Lorlatynib nie wykazuje właściwości mutagennych, ale w warunkach in vitro i in vivo wykazuje działanie aneugeniczne, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się aneugeniczności, jest w przybliżeniu 16,5-raza większy od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 100 mg, określonej na podstawie wartości AUC. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania lorlatynibu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród U samców szczurów i psów wystąpiły przypadki zwyrodnienia kanalików nasiennych i (lub) atrofii jąder oraz zmiany w najądrzach (zapalenie i (lub) wakuolizacja). W gruczole krokowym psów stwierdzono minimalną lub łagodną atrofię po podaniu dawki odpowiadającej ekspozycji klinicznej u ludzi przy zalecanym dawkowaniu. Wpływ na narządy rozrodcze samców był częściowo odwracalny lub w pełni odwracalny W badaniach toksyczności zarodkowo-płodowej przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano, odpowiednio, wzrost umieralności zarodków oraz zmniejszenie masy i wady wrodzone płodu. W zakresie nieprawidłowości morfologicznych płodu stwierdzono: wykręcenie kończyn, polidaktylię, rozszczep żołądka, deformację nerek, kopulasty kształt czaszki, wysoko wysklepione podniebienie i poszerzenie komór mózgowych.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja zwierząt na najmniejsze dawki skutkująca zmianami w ich zarodkach i płodach była równoważna ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 100 mg, określonej na podstawie wartości AUC.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna wapnia wodorofosforan skrobi sodowy glikolan magnezu stearynian Otoczka tabletki hypromeloza laktoza jednowodna makrogol triacetyna tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czarny (E172) żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z OPA/aluminium/PVC pokryte folią aluminiową zawierające 10 tabletek powlekanych. Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Każde opakowanie zawiera 90 tabletek powlekanych w 9 blistrach. Lorviqua 100 mg tabletki powlekane Każde opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych w 3 blistrach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Lorviqua 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg lorlatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,58 mg laktozy jednowodnej. Lorviqua 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lorlatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 4,20 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Okrągłe (8 mm), jasnoróżowe tabletki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu, z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie oraz „25” i „LLN” po drugiej.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lorviqua 100 mg tabletki powlekane Owalne (8,5 × 17 mm), ciemnoróżowe tabletki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu, z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „LLN 100” po drugiej.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lorviqua w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością rearanżacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase ), wcześniej nieleczonych inhibitorem ALK. Produkt leczniczy Lorviqua w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, u których doszło do progresji choroby:  po leczeniu alektynibem lub cerytynibem jako pierwszej terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK (TKI, ang. tyrosine kinase inhibitor ); lub  po leczeniu kryzotynibem oraz przynajmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie lorlatynibem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Rozpoznanie NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK jest koniecznym warunkiem podczas doboru pacjentów do leczenia lorlatynibem, ponieważ wyłącznie u tych pacjentów wykazano korzyści z leczenia. Ocena pod kątem występowania NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK powinna być przeprowadzana przez laboratoria, które wykazały się biegłością w stosowaniu określonej technologii. Nieprawidłowe wykonanie testu może prowadzić do nierzetelnych wyników. Dawkowanie Zalecana dawka to 100 mg lorlatynibu przyjmowanego doustnie raz na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie lorlatynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub objawów nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Opóźnione lub pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki Lorviqua dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej, chyba że do kolejnej dawki pozostały mniej niż 4 godziny. Wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacje dawki Może zaistnieć konieczność przerwania przyjmowania lorlatynibu lub zmniejszenia jego dawki u danego pacjenta ze względów bezpieczeństwa lub z powodu nietolerancji. Schemat stopniowego zmniejszania dawki lorlatynibu przedstawiono poniżej:  pierwsze zmniejszenie dawki: 75 mg doustnie raz na dobę  drugie zmniejszenie dawki: 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent nie będzie tolerować dawki 50 mg doustnie raz na dobę, należy zakończyć leczenie lorlatynibem. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki z powodu wystąpieniu objawów toksyczności oraz u pacjentów, u których wystąpił blok przedsionkowo-komorowy, podano w tabeli 1. Tabela 1.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia
Łagodna hipercholesterolemia(stężenie cholesterolu od GGN do 300 mg/dl lub od GGN do 7,75 mmol/l)LUBUmiarkowana hipercholesterolemia (stężenie cholesterolu od 301 do 400 mg/dl lub od 7,76 do 10,34 mmol/l)	Należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb lub zmodyfikować leczenie już stosowane zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych; kontynuować stosowanie lorlatynibu w tej samej dawce.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
LUBŁagodna hipertriglicerydemia(stężenie triglicerydów od 150 do 300 mg/dl lub od 1,71 do 3,42 mmol/l)LUBUmiarkowana hipertriglicerydemia(stężenie triglicerydów od 301 do 500 mg/dl lub od 3,43 do 5,7 mmol/l)
Ciężka hipercholesterolemia(stężenie cholesterolu od 401 do 500 mg/dl lub od 10,35 do 12,92 mmol/l)LUBCiężka hipertriglicerydemia (stężenie triglicerydów od 501 do1000 mg/dl lub od 5,71 do 11,4 mmol/l)	Należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb; jeżeli pacjent już przyjmuje leki hipolipemizująceb, należy zwiększyć ich dawkę zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych lub należy zmienić na nowe leki hipolipemizująceb . Kontynuować stosowanie lorlatynibu, bez przerw w leczeniu, w tej samej dawce.
Hipercholesterolemia zagrażająca życiu (stężenie cholesterolu powyżej 500 mg/dl lub powyżej 12,92 mmol/l)LUBHipertriglicerydemia zagrażająca życiu (stężenie triglicerydów powyżej 1000 mg/dl lub powyżej 11,4 mmol/l)	Należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb lub zwiększyć dawkę już przyjmowanych leków hipolipemizującychb zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych lub należy zmienić na nowe leki hipolipemizująceb. Wstrzymać stosowanie lorlatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia hipercholesterolemii i (lub) hipertriglicerydemii do stopnia umiarkowanego lub łagodnego.Wznowić stosowanie lorlatynibu w tej samej dawce, jednocześnie maksymalnie zwiększając dawkę leków hipolipemizującychb zgodnie z zalecaniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych.W przypadku ponownego wystąpienia ciężkiej hipercholesterolemii i (lub) hipertriglicerydemii, pomimo stosowania maksymalnej dawki leków hipolipemizującychb zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych, należy zmniejszyć dawkę lorlatynibu o 1poziom.
Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (obejmuje zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy)
Stopień 2: umiarkowany LUBStopień 3: ciężki	Wstrzymać leczenie aż do zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia mniejszego lub równego 1. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Stopień 4: stan zagrożenia życia i (lub) wymagana pilna interwencja	Zakończyć leczenie lorlatynibem.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Zwiększenie aktywności lipazy i (lub) amylazy
Stopień 3: ciężki LUBStopień 4: stan zagrożenia życia i (lub) wymagana pilna interwencja	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do wartości wyjściowych. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc
Stopień 1: łagodny LUBStopień 2: umiarkowany	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do momentu powrotu objawów do stanu wyjściowego i rozważyć zastosowanie kortykosteroidów. Wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.Zakończyć leczenie lorlatynibem w razie ponownego wystąpienia ILD i (lub) nieinfekcyjnego zapalenia płuc albo jeśli stan zdrowia pacjenta nie poprawi się wciągu 6 tygodni od wstrzymania stosowania lorlatynibu i włączenia steroidu.
Stopień 3: ciężki LUBStopień 4: stan zagrożenia życia i (lub) wymagana pilna interwencja	Zakończyć leczenie lorlatynibem.
Wydłużenie odstępu PR i (lub) blok przedsionkowo-komorowy
Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia: bezobjawowy	Kontynuować stosowanie lorlatynibu, bez przerw, w tej samej dawce. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagielektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKGi obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym.
Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia: objawowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKGi obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym.Po ustąpieniu objawów wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia bezobjawowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKGi obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym. Jeśli kolejne badanie EKG nie wykaże bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia, wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce zmniejszonej o1 poziom.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia objawowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Skierować na obserwację kardiologiczną. Jeśli objawowy blok przedsionkowo-komorowy będzie się utrzymywał, rozważyć wszczepienie rozrusznika serca. Jeśli objawy i blok przedsionkowo-komorowyII stopnia ustąpią lub jeśli powróci bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, należy wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1poziom.
Całkowity blok przedsionkowo-komorowy	Wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych oraz ocenić i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Skierować na obserwację kardiologiczną. Przy ciężkich objawach związanych z blokiem przedsionkowo- komorowym może być wskazane wszczepienie rozrusznika serca. Jeśli blok przedsionkowo- komorowy nie ustąpi, rozważyć wszczepienie rozrusznika na stałe.Po wszczepieniu rozrusznika serca należy wznowić leczenie lorlatynibem w pełnej dawce. Jeśli rozrusznik nie zostanie wszczepiony, należy wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom tylko po ustąpieniu objawów oraz jeśli odstęp PR będziekrótszy niż 200 ms.
Nadciśnienie tętnicze
Stopień 3 (wartość SBP większa lub równa 160 mmHg lub wartość DBP większa lub równa 100 mmHg; wskazana interwencja medyczna; wskazane stosowanie więcej niż jednego leku hipotensyjnego lub bardziej intensywnej terapii niż wcześniej)	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu obniżenia nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub mniejszego (wartość SBP poniżej 140 mmHg i wartość DBP poniżej 90 mmHg), a następnie wznowić leczenie lorlatynibem w tej samej dawce.Jeśli ponownie wystąpi nadciśnienie tętnicze3. stopnia, należy wstrzymać stosowanie lorlatynibu do czasu obniżenia nadciśnienia do 1. stopnia lub mniejszego, po czym wznowić leczenie zmniejszoną dawką.Jeśli nie można uzyskać odpowiedniej kontroli nadciśnienia tętniczego przy optymalnym postępowaniu medycznym, leczenie lorlatynibemnależy zakończyć.
Stopień 4 (następstwa zagrażające życiu, wskazane przeprowadzenie pilnej interwencji medycznej)	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu obniżenia nadciśnienia tętniczego do stopnia 1. lub mniejszego, po czym wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zakończyć stosowanie lorlatynibu.Jeśli ponownie wystąpi nadciśnienie tętnicze4. stopnia, leczenie lorlatynibem należy zakończyć.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki lorlatynibu z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Dawkowanie lorlatynibu
Hiperglikemia
Stopień 3 LUBStopień 4 (utrzymująca się hiperglikemia,powyżej 250 mg/dl pomimo optymalnego leczenia antyhiperglikemicznego)	Wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu uzyskania odpowiedniej kontroli hiperglikemii, a następnie wznowić leczenie lorlatynibem w mniejszej dawce.Jeśli nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli glikemii przy optymalnym postępowaniu medycznym, leczenie lorlatynibem należy zakończyć.
Inne działania niepożądane
Stopień 1: łagodny LUBStopień 2: umiarkowany	Rozważyć niemodyfikowanie dawki lub zmniejszyć ją o 1 poziom, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Stopień 3 lub większy: ciężki	Wstrzymać leczenie lorlatynibem, aż objawy wrócą do stopnia co najwyżej 2 lub wyjściowego. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonejo 1 poziom.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Skróty: OUN = ośrodkowy układ nerwowy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; DBP = rozkurczowe ciśnienie tętnicze (ang. diastolic blood pressure ); EKG = elektrokardiografia; HMG CoA = 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A; NCI = National Cancer Institute; SBP = skurczowe ciśnienie tętnicze (ang. systolic blood pressure ); GGN = górna granica normy. a Kategorie stopni nasilenia oparte są na klasyfikacji CTCAE opracowanej przez NCI. b Leczenie hipolipemizujące może obejmować: inhibitor reduktazy HMG CoA, kwas nikotynowy, pochodne kwasu fibrynowego lub estry etylowe kwasów tłuszczowych omega-3. Silne inhibitory cytochromu P - 450 (CYP) 3A4/5 Jednoczesne stosowanie lorlatynibu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4/5 oraz z produktami zawierającymi sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia lorlatynibem należy rozważyć jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o mniejszym potencjale inhibicji CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, początkową dawkę lorlatynibu 100 mg raz na dobę należy zmniejszyć do dawki 75 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2). Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5, należy wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce sprzed rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4/5 oraz po okresie wypłukiwania z organizmu, wynoszącego od 3 do 5 okresów półtrwania silnego inhibitora CYP3A4/5. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Ze względu na ograniczone dane dotyczące tej populacji nie można zalecić schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [bezwzględna wartość szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR): ≥ 30 ml/min]. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględna wartość eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u pacjentów poddawanych dializie nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest dostępnych informacji dotyczących stosowania lorlatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania lorlatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lorlatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Lorviqua jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki lorlatynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości (nie należy ich rozgryzać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem). Tabletek nie należy przyjmować, jeśli są uszkodzone, popękane lub w inny sposób naruszone.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lorlatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperlipidemia Stosowanie lorlatynibu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiego zwiększenia stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy wynosi odpowiednio 104 dni (zakres: od 29 do 518 dni) i 120 dni (zakres: od 15 do 780 dni). Stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy należy monitorować przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu, 2, 4 i 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie regularnie. Jeśli będzie wskazane, to należy rozpocząć podawanie hipolipemizujących produktów leczniczych lub zwiększyć ich dawki (patrz punkt 4.2). Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy U pacjentów leczonych lorlatynibem obserwowano wpływ produktu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane ze strony OUN, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2). Blok przedsionkowo-komorowy Stosowanie lorlatynibu badano w populacji pacjentów, z której wykluczono osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia (chyba że wszczepiono u nich rozrusznik serca) lub osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym dowolnego stopnia z odstępem PR > 220 ms. U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu PR oraz bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu należy przeprowadzić badanie elektrokardiograficzne (EKG), szczególnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych a następnie wykonywać je co miesiąc. U pacjentów, u których wystąpi blok przedsionkowo-komorowy, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory Zmniejszenie wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) opisywano u pacjentów, którzy otrzymywali lorlatynib i u których LVEF oceniano przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w ramach oceny kontrolnej. Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych nie jest możliwe ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem lorlatynibu a zmianami kurczliwości mięśnia sercowego. U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca i pacjentów z chorobami mogącymi wpływać na LVEF należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF na początku i w trakcie leczenia. U pacjentów, u których w czasie leczenia pojawią się istotne objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe ze strony serca, należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF. Zwiększenie aktywności lipazy i amylazy U pacjentów leczonych lorlatynibem występowały przypadki zwiększenia aktywności lipazy i (lub) amylazy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności lipazy i amylazy w surowicy wynosi odpowiednio 141 dni (zakres: od 1 do 1091 dni) i 138 dni (zakres: od 1 do 1112 dni). U pacjentów otrzymujących lorlatynib należy liczyć się z ryzykiem zapalenia trzustki z powodu współwystępującej hipertriglicerydemii i (lub) możliwości wywoływania tego zaburzenia przez potencjalny mechanizm wewnętrzny. Pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększenia aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie regularnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc U pacjentów leczonych lorlatynibem dochodziło do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, wskazujących na ILD i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdy pacjent zgłaszający zaostrzenie objawów ze strony układu oddechowego sugerujących ILD i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel i gorączkę) powinien być niezwłocznie przebadany pod kątem wystąpienia tych chorób. W zależności od nasilenia objawów leczenie lorlatynibem należy wstrzymać i (lub) zakończyć (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu u pacjentów należy monitorować ciśnienie krwi. Pomiar ciśnienia krwi należy przeprowadzić po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie kontrolować je co najmniej raz w miesiącu w trakcie leczenia lorlatynibem. Leczenie lorlatynibem należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pomiar stężenia glukozy w surowicy na czczo należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie należy je monitorować okresowo, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Leczenie lorlatynibem należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów (patrz punkt 4.2). Interakcje międzylekowe W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie lorlatynibu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4/5, wiązało się ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej i aktywności fosfatazy alkalicznej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnego induktora CYP3A4/5 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Po podaniu zdrowym osobom lorlatynibu w skojarzeniu z modafinilem, umiarkowanym induktorem CYP3A4/5, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Wpływ na płodność i ciążę Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży muszą stosować prezerwatywy (patrz punkt 4.6). W trakcie leczenia lorlatynibem płodność mężczyzn może być zmniejszona (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych sposobów zachowania płodności.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w czasie przyjmowania lorlatynibu unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem należy stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji niehormonalnej, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Nie wiadomo, czy lorlatynib wpływa na płodność kobiet. Nietolerancja laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Dieta niskosodowa Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce 25 mg lub 100 mg.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci będący na diecie niskosodowej powinni być poinformowani, że produkt ten uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) 1A4 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Wpływ produktów leczniczych na lorlatynib Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana doustnie w dawce 600 mg raz na dobę przez 12 dni, zmniejszała średnią wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC inf ) lorlatynibu o 85% i C max o 76% po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników; obserwowano również zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Jednoczesne podawanie lorlatynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i preparatami ziela dziurawca) może zmniejszać stężenie lorlatynibu w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 z lorlatynibem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki doustnej 100 mg lorlatynibu w skojarzeniu z umiarkowanym induktorem CYP3A4/5, modafinilem (400 mg raz na dobę przez 19 dni), nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby. Jednoczesne stosowanie modafinilu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lorlatynibu. Inhibitory CYP3A4/5 Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany doustnie w dawce 200 mg raz na dobę przez 5 dni, zwiększał średnią wartość AUC inf lorlatynibu o 42% i C max o 24% po podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników. Stosowanie lorlatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. boceprewirem, kobicystatem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, parytaprewirem w skojarzeniu z rytonawirem i ombitaswirem i (lub) dazabuwirem oraz rytonawirem w skojarzeniu z elwitegrawirem, indynawirem, lopinawirem albo typranawirem) może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkty zawierające grejpfrut również mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu i dlatego należy ich unikać. Powinno się rozważyć jednoczesne stosowanie innego produktu leczniczego o słabszym hamowaniu aktywności CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu (patrz punkt 4.2). Wpływ lorlatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4/5 Badania in vitro wykazały, że lorlatynib jest zarówno zależnym od czasu inhibitorem, jak i induktorem enzymu CYP3A4/5. Lorlatynib podawany doustnie w dawce 150 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max midazolamu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg tego produktu (wrażliwy substrat CYP3A) odpowiednio o 61% i 50%, co oznacza, że lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

W związku z tym należy unikać stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskich indeksach terapeutycznych, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Substraty CYP2B6 Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max bupropionu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tego produktu (substrat zarówno CYP2B6, jak i CYP3A4) odpowiednio o 49,5% i 53%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2B6 i nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas jego stosowania w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP2B6.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substraty CYP2C9 Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max tolbutamidu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (wrażliwego substratu CYP2C9) odpowiednio o 43% i 15%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2C9 i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez CYP2C9 (np. lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn). Substraty UGT Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max acetaminofenu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (substratu UGT, SULT oraz CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4) odpowiednio o 45% i 28%.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem enzymów UGT i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez enzymy UGT. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez enzymy UGT. Substraty glikoproteiny P Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz na dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUC inf i C max feksofenadyny po podaniu doustnym pojedynczej dawki 60 mg tego produktu [wrażliwego substratu glikoproteiny P (P-gp)] odpowiednio o 67% i 63%. W związku z tym lorlatynib jest umiarkowanym induktorem P-gp. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o wąskich indeksach terapeutycznych, które są substratami P-gp (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z lorlatynibem z powodu możliwego zmniejszenia stężenia tych substratów w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Badania in vitro dotyczące inhibicji i indukcji innych enzymów CYP W badaniach in vitro lorlatynib wykazywał słabą zdolność wchodzenia w interakcje z innymi lekami przez indukcję CYP1A2. Badania in vitro dotyczące transporterów leków innych niż P-gp W badaniach in vitro wykazano, że lorlatynib może hamować BCRP (w przewodzie pokarmowym), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, w klinicznie istotnych stężeniach. Należy zachować ostrożność, stosując lorlatynib w skojarzeniu z substratami BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, ponieważ nie można wykluczyć klinicznie istotnych zmian w ekspozycji tych substratów w osoczu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia lorlatynibem unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem wymagane jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji niehormonalnej przez pacjentki, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6). Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży, muszą stosować prezerwatywy.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania lorlatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lorlatynib może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży. Nie jest zalecane stosowanie lorlatynibu w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lorlatynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Nie należy stosować lorlatynibu w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lorlatynibem i nie wznawiać przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stwierdzono, że podczas stosowania lorlatynibu płodność mężczyzn może być zaburzona (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy lorlatynib wpływa na płodność kobiet.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lorlatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: hipercholesterolemia (81,1%), hipertriglicerydemia (67,2%), obrzęki (55,7%), neuropatia obwodowa (43,7%), zwiększenie masy ciała (30,9%), zaburzenia funkcji poznawczych (27,7%), zmęczenie (27,3%), ból stawów (23,5%), biegunka (22,9%) oraz zaburzenia nastroju (21,0%). Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 7,4% pacjentów otrzymujących lorlatynib. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były zaburzenia funkcji poznawczych i nieinfekcyjne zapalenie płuc. Konieczność zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 20,0% pacjentów otrzymujących lorlatynib. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były obrzęki i neuropatia obwodowa. Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 3,2% pacjentów przyjmujących lorlatynib.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były objawy zaburzeń funkcji poznawczych, neuropatia obwodowa, nieinfekcyjne zapalenie płuc i zaburzenia psychotyczne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane występujące u 476 dorosłych pacjentów chorych na zaawansowanego NDRP leczonych lorlatynibem w dawce 100 mg raz na dobę biorących udział w badaniu A (N=327) oraz badaniu CROWN (N=149). Działania niepożądane wymienione w tabeli 2 zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następującej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów oraz działania niepożądane	Kategoria częstości	Wszystkie stopnie [%]	Stopnie 3 i 4 [%]
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość	Bardzo często	18,5	4,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipercholesterolemiaa HipertriglicerydemiabHiperglikemia	Bardzo często Bardzo częstoCzęsto	81,167,29,2	18,319,33,2

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów oraz działania niepożądane	Kategoria częstości	Wszystkie stopnie [%]	Stopnie 3 i 4 [%]
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia nastrojuc Zaburzenia psychotycznedZmiany stanu psychicznego	Bardzo często CzęstoCzęsto	21,06,52,0	1,50,41,7
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia funkcji poznawczyche Neuropatia obwodowafBól głowy Zaburzenia mowyg	Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoCzęsto	27,743,717,98,2	2,92,70,60,6
Zaburzenia oka Zaburzenia widzeniah	Bardzo często	17,2	0,2
Zaburzenia naczynioweNadciśnienie tętnicze	Bardzo często	13,0	6,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNieinfekcyjne zapalenie płuci	Często	1,9	0,6
Zaburzenia żołądka i jelit BiegunkaNudności Zaparcia	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	22,917,617,4	1,50,60,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaj	Bardzo często	13,7	0,2
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocz	Często	3,4	0,4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBól stawówBól mięśnik	Bardzo często Bardzo często	23,519,3	0,80,2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaObrzękil Zmęczeniem	Bardzo często Bardzo często	55,727,3	2,71,3
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności lipazy Zwiększenie aktywności amylazyWydłużenie odstępu PR w zapisie elektrokardiograficznym	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Niezbyt często	30,912,411,30,8	10,16,92,70

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane reprezentujące to samo pojęcie medyczne lub stan chorobowy zostały zgrupowane razem i podane jako jedno działanie niepożądane w powyższej tabeli. Działania niepożądane faktycznie zgłoszone w badaniach i składające się na odpowiednie działanie niepożądane wyszczególniono w nawiasach, jak następuje: a hipercholesterolemia (w tym zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hipercholesterolemia) b hipertriglicerydemia (w tym zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, hipertriglicerydemia) c zaburzenia nastroju (w tym zaburzenia afektywne, nietrzymanie afektu, agresja, pobudzenie psychoruchowe, napady złości, lęk, zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I, obniżony nastrój, depresja, objawy depresyjne, nastrój euforyczny, drażliwość, mania, zmieniony nastrój, wahania nastroju, ataki paniki, zmiany osobowości, stres) d zaburzenia psychotyczne (w tym omamy słuchowe, omamy, omamy wzrokowe) e zaburzenia funkcji poznawczych (w tym zdarzenia w klasyfikacji układów i narządów zaliczone do kategorii „Zaburzenia układu nerwowego”: niepamięć, zaburzenia funkcji poznawczych, otępienie, zaburzenia koncentracji uwagi, zaburzenia pamięci, upośledzenie umysłowe; a także zdarzenia z kategorii „Zaburzenia psychiczne”: zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, stan splątania, delirium, dezorientacja, zaburzenia czytania).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród wymienionych działań niepożądanych te z kategorii „Zaburzenia układu nerwowego” były częściej zgłaszane niż działania z kategorii „Zaburzenia psychiczne”. f neuropatia obwodowa (w tym uczucie pieczenia, zaburzenia czucia dotyku, mrowienie, zaburzenia chodu, niedoczulica, zaburzenia funkcji motorycznych, zmniejszenie siły mięśniowej, neuralgia, neuropatia obwodowa, neurotoksyczność, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, porażenie nerwu strzałkowego, zaburzenia czucia) g zaburzenia mowy (dyzartria, spowolnienie mowy, zaburzenia mowy) h zaburzenia widzenia (w tym dwojenie, światłowstręt, fotopsja, niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia widzenia, męty ciała szklistego) i nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc, zacienienie płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc) j wysypka (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamista, wysypka ze świądem, wysypka) k ból mięśni (w tym ból mięśniowo-kostny, ból mięśni) l obrzęki (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna) m zmęczenie (w tym astenia, zmęczenie).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipercholesterolemia/hipertriglicerydemia Działania niepożądane związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu lub triglicerydów w surowicy zgłoszono u odpowiednio 81,1% i 67,2% pacjentów. Wśród nich, u odpowiednio 62,8% i 47,9% wystąpiła hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia zarówno hipercholesterolemii jak i hipertriglicerydemii wyniosła 15 dni (zakres w przypadku hipercholesterolemii: od 1 do 784 dni; zakres w przypadku hipertriglicerydemii: od 1 do 796 dni). Mediana czasu trwania hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii wyniosła odpowiednio 451 i 427 dni. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy Działaniami niepożądanymi ze strony OUN były głównie zaburzenia funkcji poznawczych (27,7%), zaburzenia nastroju (21,0%), zaburzenia mowy (8,2%) oraz zaburzenia psychotyczne (6,5%).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Miały one na ogół przebieg łagodny, przemijający i ustępowały samoistnie po odroczeniu i (lub) zmniejszeniu dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Najczęściej występującym objawem zaburzeń funkcji poznawczych dowolnego stopnia było upośledzenie pamięci (11,3%), a najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były stan splątania i zaburzenia poznawcze (odpowiednio 1,7% i 0,8%). Najczęściej występującym objawem zaburzeń nastroju o dowolnym stopniu nasilenia był lęk (6,5%), a najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi 3. i 4. stopnia były drażliwość i depresja (odpowiednio 0,8% i 0,4%). Najczęściej występującym objawem zaburzeń mowy dowolnego stopnia była dyzartria (4,0%), a działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia były dyzartria, spowolnienie mowy i zaburzenia mowy (każde z nich 0,2%). Najczęściej występującym zaburzeniem psychotycznym dowolnego stopnia były omamy (3,7%), a najczęstszymi objawami 3. lub 4.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

stopnia były omamy, omamy słuchowe i omamy wzrokowe (po 0,3%). Mediana czasu do wystąpienia objawów zaburzeń funkcji poznawczych, nastroju, mowy oraz zaburzeń psychotycznych wyniosła odpowiednio 109, 43, 49 i 23 dni. Mediana czasu trwania objawów zaburzeń funkcji poznawczych, nastroju, mowy i zaburzeń psychotycznych wyniosła odpowiednio 223, 143, 147 i 74 dni. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zgłoszono, jako działanie niepożądane, u 13% pacjentów biorących udział w badaniu A i CROWN (B7461006). Spośród nich nadciśnienie tętnicze o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiło u 6,9% pacjentów (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia nadciśnienia tętniczego wyniosła 208 dni (zakres: od 1 do 1028 dni). Mediana czasu trwania nadciśnienia tętniczego wyniosła 219 dni. Hiperglikemia Hiperglikemię zgłoszono, jako działanie niepożądane, u 9,2% pacjentów biorących udział w badaniu A i CROWN (B7461006).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród nich hiperglikemia o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiła u 6,1% pacjentów (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wyniosła 145 dni (zakres: od 1 do 1058 dni). Mediana czasu trwania hiperglikemii wyniosła 113 dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Leczenie przedawkowania tego produktu leczniczego polega na podtrzymywaniu podstawowych czynności życiowych. Biorąc pod uwagę zależny od dawki wpływ na odstęp PR, zaleca się monitorowanie pracy serca za pomocą EKG. Nie ma antidotum na lorlatynib.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01ED05 Mechanizm działania Lorlatynib jest selektywnym, kompetencyjnym względem ATP inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK i inhibitorem kinazy tyrozynowej onkogenu ROS1 (c-ros onkogenu 1). W badaniach nieklinicznych lorlatynib wykazywał inhibicję aktywności katalitycznej produktu niezmienionego molekularnie genu ALK i klinicznie istotnych kinaz będących produktami zmienionego molekularnie genu ALK w testach wykorzystujących rekombinowane enzymy i hodowle komórkowe. Lorlatynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową u myszy po ksenogenicznych transformacjach guzów nowotworowych wykazujących ekspresję fuzji EML4 (ang. echinoderm microtubule-associated protein-like 4 ) z ALK w wariancie 1 (v1), w tym mutacje ALK: L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Dwie z tych mutacji w genie ALK, G1202R i I1171T, powodują oporność na alektynib, brygatynib, cerytynib i kryzotynib.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lorlatynib wykazywał również zdolność przenikania przez barierę krew–mózg. Lorlatynib wykazywał aktywność u myszy z ortotopowymi wszczepami nowotworowymi w mózgu z EML4-ALK lub EML4-ALK L1196M . Skuteczność kliniczna Wcześniej nieleczeni pacjenci z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK (badanie CROWN) Skuteczność lorlatynibu w leczeniu pacjentów z NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu ogólnoustrojowemu choroby przerzutowej, oceniano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym B7461006 (badanie CROWN), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek. Głównymi kryteriami włączenia do badania był stan sprawności pacjentów według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący od 0 do 2 oraz rozpoznanie NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK ustalone za pomocą testu VENTANA ALK (D5F3) CDx.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowali się pacjenci stabilni neurologicznie, z leczonymi lub nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN, w tym przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci musieli zakończyć radioterapię, w tym radioterapię stereotaktyczną lub częściowe napromienianie mózgu w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, natomiast napromienianie całego mózgu w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lorlatynib w postaci doustnej w dawce 100 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej kryzotynib w postaci doustnej w dawce 250 mg dwa razy na dobę. Randomizacja była stratyfikowana ze względu na pochodzenie etniczne (azjatyckie w porównaniu z nieazjatyckie) oraz obecność lub brak przerzutów do OUN na początku badania. Leczenie w obu grupach kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Głównym parametrem oceny skuteczności leczenia był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS, ang.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival ) określony przez niezależny centralny zespół oceniający, nieznający przydziału pacjentów do grup terapeutycznych (BICR, ang. Blinded Independent Central Review ), przy zastosowaniu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi dla nowotworów litych (RECIST, ang. response evaluation criteria in solid tumours ) w wersji 1.1. Dodatkowymi parametrami oceny skuteczności leczenia były całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ), PFS według oceny badacza, PFS2 i dane związane z oceną nowotworów przeprowadzaną przez BICR, w tym odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR, ang. objective response rate ), czas trwania odpowiedzi (DOR, ang. duration of response ) oraz czas do wystąpienia progresji wewnątrzczaszkowej (IC-TTP, ang. time to intracranial progression ). U pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN na początku badania, dodatkowymi parametrami oceny były odsetek odpowiedzi obiektywnych wewnątrzczaszkowych (IC-ORR, ang.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intracranial objective response rate ) oraz czas trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowych (IC-DOR, ang. intracranial duration of response ), wszystkie oceniane przez BICR. Łącznie 296 pacjentów zrandomizowano do grup leczonych lorlatynibem (n=149) lub kryzotynibem (n=147). Cechy demograficzne całej badanej populacji były następujące: mediana wieku 59 lat (zakres: od 26 do 90 lat), przy czym 35% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, 59% kobiet, 49% osób rasy białej, 44% Azjatów i 0,3% osób rasy czarnej. Większość pacjentów miała gruczolakoraka (95%) i nigdy nie paliła papierosów (59%). Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego potwierdzone przez neuroradiologów z zespołu BICR występowały u 26% (n=78) pacjentów: u 30 z nich stwierdzono mierzalne zmiany w OUN. Wyniki badania CROWN podsumowano w tabeli 3. W punkcie odcięcia dane z zakresu OS i PFS2 nie były ostateczne. Tabela 3. Ogólne wyniki dotyczące skuteczności w badaniu CROWN

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Lorlatynib N=149	Kryzotynib N=147
Mediana czasu obserwacji, miesiące(95% CI)a	18(16, 20)	15(13, 18)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby według BICR
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	41 (28%)	86 (59%)
Progresja choroby, n (%)	32 (22%)	82 (56%)
Zgon, n (%)	9 (6%)	4 (3%)
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	9 (8, 11)
Hazard względny (95% CI)b	0,28 (0,19; 0,41)
wartość p*	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	23 (15%)	28 (19%)
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Hazard względny (95% CI)b	0,72 (0,41; 1,25)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby według INV
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	40 (27%)	104 (71%)
Progresja choroby, n (%)	34 (23%)	99 (67%)
Zgon, n (%)	6 (4%)	5 (3%)
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	9 (7, 11)
Hazard względny (95% CI)b	0,21 (0,14; 0,31)
wartość p*	< 0,0001

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Lorlatynib N=149	Kryzotynib N=147
Ogólna odpowiedź według BICR
Ogólny odsetek odpowiedzi, n (%)	113 (76%)	85 (58%)
(95% CI)c	(68, 83)	(49, 66)
Czas do wystąpienia progresji wewnątrzczaszkowej
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	16.6 (11, NE)
Hazard względny (95% CI)b	0,07 (0,03; 0,17)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź	113	85
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	11 (9, 13)
Ogólna odpowiedź wewnątrzczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi zmianami w OUN na początku badania	N=17	N=13
Odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych, n (%)	14 (82%)	3 (23%)
(95% CI)c	(57, 96)	(5, 54)
Odsetek odpowiedzi całkowitej	71%	8%
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź	14	3
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	10 (9, 11)
Ogólna odpowiedź wewnątrzczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi lub niemierzalnymi zmianami w OUN napoczątku badania	N=38	N=40
Odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych, n (%)	25 (66%)	8 (20%)
(95% CI)c	(49, 80)	(9, 36)
Odsetek odpowiedzi całkowitej	61%	15%
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź	25	8
Mediana, miesiące (95% CI)a	NE (NE, NE)	9 (6, 11)

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BICR = niezależny centralny zespół oceniający, nieznający przydziału pacjentów do grup terapeutycznych (ang. blinded independent central review ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); OUN = ośrodkowy układ nerwowy; INV = ocena według badacza; N/n = liczba pacjentów; NE = nie do oszacowania (ang. not estimable ). * wartość p na podstawie stratyfikowanego jednostronnego testu logarytmicznego rang a oparte na metodzie Brookmeyera i Crowleya b hazard względny oparty na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa; przy hazardach proporcjonalnych hazard względny wynoszący < 1 wskazuje na zmniejszenie wartości hazardu względnego na korzyść lorlatynibu. c z wykorzystaniem dokładnej metody statystycznej, opartej na rozkładzie dwumianowym Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia wolnego od progresji choroby według niezależnego centralnego zespołu oceniającego, nieznającego przydziału pacjentów do grup terapeutycznych w badaniu CROWN

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów Korzyści z leczenia lorlatynibem były porównywalne we wszystkich podgrupach wyjściowej charakterystyki pacjentów i choroby, w tym pacjentów z przerzutami do OUN na początku badania (n=38, HR=0,2; 95% CI: 0,10–0,43) i pacjentów bez przerzutów do OUN na początku badania (n=111, HR=0,32; 95% CI: 0,20–0,49). Pacjenci z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, wcześniej leczeni inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK Stosowanie lorlatynibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, po leczeniu co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK drugiej generacji, oceniano w badaniu A, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym I/II fazy. Do II fazy badania włączono ogółem 139 pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, którzy byli leczeni co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK drugiej generacji.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali doustnie lorlatynib w zalecanej dawce 100 mg raz na dobę, w sposób ciągły. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu II fazy był ORR, w tym odsetek odpowiedzi obiektywnych wewnątrzczaszkowych (IC-ORR), oceniany przez centralną komisję niezależnych ekspertów (ICR) przy zastosowaniu zmodyfikowanych kryteriów RECIST, w wersji 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: DOR, IC-DOR, czas do uzyskania odpowiedzi (TTR) oraz PFS. Cechy demograficzne 139 pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, po leczeniu co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK drugiej generacji, były następujące: 56% kobiet, 48% osób rasy białej, 38% Azjatów; mediana wieku wyniosła 53 lata (zakres: 29–83 lat), przy czym 16% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat. Stan sprawności w punkcie początkowym według skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 96% pacjentów. W momencie rozpoczęcia badania u 67% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 139 uczestników badania, 20% było leczonych wcześniej 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK, z wyłączeniem kryzotynibu, 47% dwoma, a 33% co najmniej trzema inhibitorami kinazy tyrozynowej ALK. Główne wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu A przedstawiono w tabelach 4 i 5. Tabela 4. Ogólne wyniki dotyczące skuteczności w badaniu A w zależności od wcześniejszego leczenia

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Jeden wcześniejszy ALK TKIa z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 28)	Co najmniej dwa wcześniejsze ALK TKI z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 111)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib	42,9%	39,6%
(95% CI)	(24,5; 62,8)	(30,5; 49,4)
Całkowita odpowiedź, n	1	2
Częściowa odpowiedź, n	11	42
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące	5,6	9,9
(95% CI)	(4,2; NO)	(5,7; 24,4)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana, miesiące	5,5	6,9
(95% CI)	(2,9; 8,2)	(5,4; 9,5)

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ALK=kinaza chłoniaka anaplastycznego; CI=przedział ufności; ICR=centralna komisja niezależnych ekspertów; N/n=liczba pacjentów; NO=nie osiągnięto; TKI=inhibitor kinazy tyrozynowej. a Alektynib, brygatynib lub cerytynib. b W ocenie ICR. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności wewnątrzczaszkowej* w badaniu A w zależności od wcześniejszego leczenia

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Jeden wcześniejszy ALK TKIa z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 9)	Co najmniej dwa wcześniejsze ALK TKI z lub bez wcześniejszej chemioterapii(N = 48)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib	66,7%	52,1%
(95% CI)	(29,9; 92,5)	(37,2; 66,7)
Całkowita odpowiedź, n	2	10
Częściowa odpowiedź, n	4	15
Czas trwania odpowiedzi
wewnątrzczaszkowychMediana, miesiące	NO	12,4
(95% CI)	(4,1; NO)	(6,0; NO)

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ALK= kinaza chłoniaka anaplastycznego; CI= przedział ufności; ICR=centralna komisja niezależnych ekspertów; N/n= liczba pacjentów; NO=nie osiągnięto; TKI=inhibitor kinazy tyrozynowej. * U pacjentów z co najmniej jednym mierzalnym przerzutem do mózgu na początku badania. a Alektynib, brygatynib lub cerytynib. b W ocenie ICR. W populacji 139 pacjentów poddanej ocenie skuteczności, 56 pacjentów miało obiektywną odpowiedź potwierdzoną przez centralną komisję niezależnych ekspertów (ICR), przy medianie TTR wynoszącej 1,4 miesiąca (zakres: od 1,2 do 16,6 miesiąca). Wartość ORR w populacji azjatyckiej wyniosła 49,1% (95% CI: 35,1; 63,2), a w populacji nieazjatyckiej 31,5% (95% CI: 21,1; 43,4). U 31 pacjentów z potwierdzoną przez ICR obiektywną odpowiedzią wewnątrzczaszkową i co najmniej jednym mierzalnym przerzutem do mózgu na początku badania wg ICR, mediana IC-TTR wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: od 1,2 do 16,2 miesiąca).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość IC-ORR w populacji azjatyckiej wyniosła 54,5% (95% CI: 32,2; 75,6), w populacji nieazjatyckiej 46,4% (95% CI: 27,5; 66,1). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań lorlatynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia lorlatynibu w osoczu są szybko osiągane. Mediana T max wyniosła 1,2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 100 mg i 2,0 godziny po podawaniu wielokrotnym dawki 100 mg raz na dobę. Po doustnym podaniu tabletek lorlatynibu średnia bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 80,8% (90% CI: 75,7; 86,2) w porównaniu z podaniem dożylnym. Podawanie lorlatynibu z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem powodowało zwiększenie ekspozycji o 5% w porównaniu z ekspozycją po podaniu tego produktu na czczo. Lorlatynib można podawać z posiłkiem lub bez niego. W dawce 100 mg raz na dobę średnia geometryczna (% współczynnik zmienności [CV]) maksymalnego stężenia w osoczu u pacjentów z nowotworem wyniosła 577 (42) ng/ml, a wartość AUC 24 wyniosła 5650 (39) ng·h/ml. Średnia geometryczna (% CV) klirensu po podaniu doustnym wyniosła 17,7 (39) l/h.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W warunkach in vitro lorlatynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 66%; w umiarkowanym stopniu wiąże się z albuminą lub α 1 -kwaśną glikoproteiną. Metabolizm U ludzi lorlatynib ulega utlenianiu i glukuronidacji będących jego głównymi szlakami metabolicznymi. Dane z badań in vitro wskazują, że lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UGT1A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Metabolit lorlatynibu będący pochodną kwasu benzoesowego, powstający w wyniku oksydacyjnego rozpadu wiązań amidowych i aromatycznych wiązań eterowych lorlatynibu był głównym metabolitem w osoczu, stanowiąc 21% całkowitej radioaktywności w krwiobiegu. Metabolit powstały w reakcji oksydacyjnego rozszczepienia jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Okres półtrwania lorlatynibu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg wynosił 23,6 godziny.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany efektywny okres półtrwania lorlatynibu w osoczu w stanie stacjonarnym po zakończeniu autoindukcji wynosił 14,83 godziny. Po doustnym podaniu 100 mg znakowanej izotopowo dawki lorlatynibu średnio 47,7% radioaktywności było wykrywane w moczu, a 40,9% w kale, przy czym średni „odzysk” całkowity wyniósł 88,6%. Lorlatynib w postaci niezmienionej był głównym składnikiem ludzkiego osocza i kału, stanowiąc odpowiednio 44% i 9,1% całkowitej radioaktywności. Z moczem w postaci niezmienionej wydalane było mniej niż 1% lorlatynibu. Ponadto lorlatynib jest induktorem poprzez ludzki receptor pregnanu X (PXR) i ludzki konstytutywny receptor androstanu (CAR). Liniowość lub nieliniowość Po podaniu dawki pojedynczej ogólnoustrojowa ekspozycja na lorlatynib (AUC inf i C max ) wzrastała w sposób zależny od dawki w zakresie od 10 do 200 mg.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewiele danych jest dostępnych dla zakresu dawek od 10 do 200 mg, jednak po podaniu dawki pojedynczej nie zaobserwowano odchylenia wartości AUC inf i C max od liniowości. Po wielokrotnym podaniu dawki raz na dobę, wartość C max lorlatynibu wzrastała w sposób proporcjonalny do dawki, a wartość AUC tau wzrastała nieznacznie mniej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 10 do 200 mg raz na dobę. Ponadto w stanie stacjonarnym ekspozycje na lorlatynib w osoczu były mniejsze niż oczekiwane na podstawie farmakokinetyki po podaniu dawki pojedynczej, co wskazuje na zależną od czasu autoindukcję netto. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ lorlatynib jest metabolizowany w wątrobie, jego stężenie w osoczu może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Do przeprowadzonych badań klinicznych nie włączano pacjentów z AspAT lub AlAT > 2,5 × GGN lub jeśli te parametry były zwiększone z powodu choroby nowotworowej > 5,0 × GGN lub u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyczne populacji wykazały, że ekspozycja na lorlatynib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 50) nie uległa istotnej klinicznie zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak dostępnych informacji dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest mniej niż 1% podanej dawki lorlatynibu. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na lorlatynib w osoczu w stanie stacjonarnym i wartości C max nieznacznie wzrastają wraz z pogarszaniem się wyjściowej czynności nerek. Na podstawie wyników badania dotyczącego zaburzeń czynności nerek stwierdzono, że nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [wartość eGFR ustalona na podstawie wzoru Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-eGFR (w ml/min/1,73 m 2 ) × zmierzona powierzchnia ciała/1,73 ≥ 30 ml/min].

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu tym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględna wartość eGFR < 30 ml/min) wartość AUC inf lorlatynibu była o 41% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek (bezwzględna wartość eGFR ≥ 90 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg podawanej doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u pacjentów poddawanych dializie nerek. Wiek, płeć, rasa, masa ciała i fenotyp Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowanym NDRP i u zdrowych ochotników wskazują, że w przypadku enzymów CYP3A5 i CYP2C19 wiek, płeć, rasa, masa ciała i fenotypy nie mają wpływu istotnego klinicznie. Elektrofizjologia serca W badaniu A u 2 pacjentów (0,7%) stwierdzono bezwzględne wartości odstępu QTc skorygowane według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms, a u 5 pacjentów (1,8%) zmianę odstępu QTcF w stosunku do wartości wyjściowej > 60 ms.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto wpływ pojedynczej doustnej dawki lorlatynibu (50 mg, 75 mg i 100 mg) w monoterapii oraz w skojarzeniu z itrakonazolem w dawce 200 mg raz na dobę oceniano w badaniu w grupach skrzyżowanych naprzemiennie (cross-over) z udziałem 16 zdrowych ochotników. W badaniu tym nie stwierdzono wzrostu średnich długości odstępu QTc przy średnich obserwowanych stężeniach lorlatynibu. W badaniu A u 295 pacjentów otrzymujących lorlatynib w zalecanej dawce 100 mg raz na dobę i poddawanych badaniu EKG lorlatynib był badany w populacji pacjentów, z której wyłączono osoby z odstępem QTc> 470 ms. W badanej populacji maksymalna średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej dla odstępu PR wyniosła 16,4 ms (górna granica 90% przedziału ufności w teście dwustronnym była równa 19,4 ms) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). U 7 spośród tych pacjentów wyjściowa wartość odstępu PR > 200 ms.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wśród 284 pacjentów z odstępem PR < 200 ms u 14% stwierdzono wydłużenie odstępu PR ≥ 200 ms po rozpoczęciu leczenia lorlatynibem. Wydłużenie odstępu PR było zależne od stężenia. U 1% pacjentów wystąpił blok przedsionkowo-komorowy. U pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu PR może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Do głównych zaobserwowanych objawów toksyczności dla dawki odpowiadającej ekspozycji klinicznej u ludzi przy zalecanym dawkowaniu należały stany zapalne w obrębie wielu tkanek (skóry i szyjki macicy szczurów oraz płuc, tchawicy, skóry, węzłów chłonnych i (lub) jamy ustnej, w tym kości żuchwy psów, a także te związane ze zwiększeniem liczby krwinek białych, fibrynogenu i (lub) globuliny oraz zmniejszeniem stężenia albuminy) oraz zmiany w trzustce (wraz ze zwiększeniem aktywności amylazy i lipazy), wątrobie i drogach żółciowych (wraz ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych), męskim układzie rozrodczym, układzie sercowo-naczyniowym, nerkach i przewodzie pokarmowym, nerwach obwodowych i OUN (możliwość wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych).

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany ciśnienia krwi i częstości akcji serca oraz w obrębie zespołu QRS i odstępu PR obserwowano również u zwierząt po podaniu dużych dawek (około 2,6 razy większych od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu pojedynczej dawki 100 mg, określonej na podstawie wartości C max ). Wszystkie zmiany w narządach docelowych, z wyjątkiem hiperplazji przewodów żółciowych, były częściowo lub w pełni odwracalne. Genotoksyczność Lorlatynib nie wykazuje właściwości mutagennych, ale w warunkach in vitro i in vivo wykazuje działanie aneugeniczne, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się aneugeniczności, jest w przybliżeniu 16,5-raza większy od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 100 mg, określonej na podstawie wartości AUC. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania lorlatynibu.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród U samców szczurów i psów wystąpiły przypadki zwyrodnienia kanalików nasiennych i (lub) atrofii jąder oraz zmiany w najądrzach (zapalenie i (lub) wakuolizacja). W gruczole krokowym psów stwierdzono minimalną lub łagodną atrofię po podaniu dawki odpowiadającej ekspozycji klinicznej u ludzi przy zalecanym dawkowaniu. Wpływ na narządy rozrodcze samców był częściowo odwracalny lub w pełni odwracalny W badaniach toksyczności zarodkowo-płodowej przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano, odpowiednio, wzrost umieralności zarodków oraz zmniejszenie masy i wady wrodzone płodu. W zakresie nieprawidłowości morfologicznych płodu stwierdzono: wykręcenie kończyn, polidaktylię, rozszczep żołądka, deformację nerek, kopulasty kształt czaszki, wysoko wysklepione podniebienie i poszerzenie komór mózgowych.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja zwierząt na najmniejsze dawki skutkująca zmianami w ich zarodkach i płodach była równoważna ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 100 mg, określonej na podstawie wartości AUC.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna wapnia wodorofosforan skrobi sodowy glikolan magnezu stearynian Otoczka tabletki hypromeloza laktoza jednowodna makrogol triacetyna tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czarny (E172) żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z OPA/aluminium/PVC pokryte folią aluminiową zawierające 10 tabletek powlekanych. Lorviqua 25 mg tabletki powlekane Każde opakowanie zawiera 90 tabletek powlekanych w 9 blistrach. Lorviqua 100 mg tabletki powlekane Każde opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych w 3 blistrach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Lorviqua, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alecensa 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera chlorowodorek alektynibu w ilości odpowiadającej 150 mg alektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 33,7 mg laktozy (jednowodnej) i 6 mg sodu (w postaci laurylosiarczanu sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała kapsułka twarda, o długości 19,2 mm, z czarnym nadrukiem „ALE” na wieczku i czarnym nadrukiem „150 mg” na drugiej części.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu adjuwantowym po całkowitej resekcji guza u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK – kinaza chłoniaka anaplastycznego) NDRP, u których występuje duże ryzyko wznowy (kryteria włączenia, patrz punkt 5.1). Leczenie zaawansowanego NDRP Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP. Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyselekcjonowania pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest zastosowanie zatwierdzonego testu do oznaczania statusu kinazy ALK. Status ALK-dodatni NDRP powinien zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia produktem Alecensa. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Alecensa wynosi 600 mg (cztery kapsułki 150 mg) przyjmowane dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 1200 mg). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg). Czas trwania leczenia Leczenie adjuwantowe po resekcji NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu nawrotu choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub przez 2 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie zaawansowanego NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnienie przyjęcia lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia planowej dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent może ją przyjąć, o ile do momentu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie, aby uzupełnić pominiętą dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawki Wystąpienie zdarzeń niepożądanych może wymagać obniżenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia produktem Alecensa. Dawkę produktu leczniczego Alecensa przyjmowanego dwa razy na dobę należy obniżać stopniowo po 150 mg w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Alecensa powinno zostać trwale zakończone, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabelach 1 i 2 poniżej. Tabela 1 Schemat redukcji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki	Wielkość dawki
Dawka	600 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	450 mg dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku określonych działań niepożądanych leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
ILD/zapalenie płuc o dowolnym stopniu ciężkości	Natychmiast przerwać i trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Alecensa, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/zapalenia płuc.
Zwiększenie aktywności AlAT lubAspAT > 5-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej  2-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego ≤ 3-krotne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
	GGN, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT> 3-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2-krotnie od GGN z niewystępującą cholestazą i hemolizą	Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Alecensa.
Bradykardiaa stopnia 2. lub 3. (objawowa, może być ciężka i istotna medycznie, wskazana interwencja medyczna)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min. Ocenić równocześnie przyjmowane produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym.Jeśli zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem dotychczasowej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.Jeśli nie zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, jego stosowanie nie zostanie przerwane lub jego dawka nie zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem zmniejszonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤ 1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.
Bradykardiaa stopnia 4. (powikłania zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja)	Trwale zakończyć leczenie, jeśli nie zidentyfikowano równocześnie przyjmowanego produktu leczniczego odpowiedzialnego za wystąpienie działania niepożądanego.W przypadku zidentyfikowania równocześnie podawanego produktu leczniczego wywołującego bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, wznowić leczenie z użyciem obniżonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min i prowadzić częste monitorowanie zależnie od wskazań klinicznych.W przypadku nawrotu objawów trwale zakończyćleczenie.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
Zwiększenie aktywności CK > 5-krotnościGGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą dawkę
Zwiększenie aktywności CK > 10-krotności GGN lub drugi przypadek podwyższenia aktywności CK > 5-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczeniestosując zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1)
Niedokrwistość hemolityczna ze stężeniemhemoglobiny < 10 g/dl (stopnia  2.)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do ustąpieniaobjawów, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; CK = kinaza fosfokreatynowa; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang.NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events); ILD = śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease); GGN = górna granica normy a Częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnym (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg) (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaleca się odpowiednie monitorowanie (np. parametrów czynności wątroby), patrz punkt 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Alecensa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Jednakże, jako że eliminacja alektynibu przez nerki jest znikoma, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Alecensa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wskazują, aby wymagane było dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku powyżej 80 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alecensa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Skrajnie duża masa ciała (>130 kg) Chociaż symulacje dotyczące farmakokinetyki produktu leczniczego Alecensa nie wskazują na małą ekspozycję na lek u pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (tj. >130 kg), alektynib ulega intensywnej dystrybucji, a w badaniach klinicznych z alektynibem uczestniczyli pacjenci z masą ciała mieszczącą się w przedziale od 36,9 do 123 kg. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z masą ciała powyżej 130 kg. Sposób podawania Produkt leczniczy Alecensa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości. Nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać ich zawartości. Kapsułki muszą być przyjmowane podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na alektynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc. Stosowanie produktu leczniczego Alecensa należy natychmiast wstrzymać u pacjentów z rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc oraz przerwać na stałe, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność W trakcie rejestracyjnych badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, u pacjentów obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczające 5-krotność GGN (górna granica normy), a także zwiększenie stężenia bilirubiny do poziomu przekraczającego ponad 3-krotnie GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych zdarzeń miała miejsce w ciągu trzech pierwszych miesięcy leczenia. W rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących produktu Alecensa zgłoszono, że u trzech pacjentów, u których miało miejsce zwiększenie aktywności AspAT/AlAT 3.-4. stopnia, wystąpiło polekowe uszkodzenie wątroby. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające lub równe 3-krotności GGN i stężenie bilirubiny całkowitej większe lub równe 2- krotności GGN, przy prawidłowym poziomie fosfatazy zasadowej, wystąpiło u jednego pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Alecensa w ramach badań klinicznych. Czynność wątroby należy monitorować, oznaczając między innymi aktywność AlAT i AspAT, a także stężenie bilirubiny całkowitej, w punkcie początkowym, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie, monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się okresowo, jako że zdarzenia mogą występować nawet po ponad 3 miesiącach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania należy wykonywać częściej u pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny. W zależności od stopnia nasilenia niepożądanego działania leku, leczenie produktem Alecensa należy wstrzymać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale przerwać zgodnie z opisem zamieszczonym w tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CK) W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa u pacjentów zgłaszano ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa występował wzrost aktywności CK, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności CK ≥ 3. stopnia wynosiła 15 dni w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Poziom CK powinien być mierzony co dwa tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u pacjentów zgłaszających objawy. W zależności od stopnia podwyższenia aktywności CK, należy wstrzymać leczenie produktem Alecensa, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą lub zmniejszoną dawkę (patrz punkt 4.2). Bradykardia Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa może wystąpić objawowa bradykardia (patrz punkt 4.8). Częstość akcji serca i ciśnienie krwi należy monitorować w oparciu o wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta wystąpi objawowa bradykardia lub zdarzenia zagrażające życiu, należy ocenić stosowane równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym, a leczenie produktem Alecensa powinno zostać dostosowane zgodnie z opisem w tabeli 2 (patrz punkty 4.2 i 4.5 „Substraty glikoproteiny P oraz białka BCRP”).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość hemolityczna Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej (patrz punkt 4.8). Jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl i podejrzewa się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alecensa i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Jeśli potwierdzi się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów opisanych w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Perforacja przewodu pokarmowego Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka (np. z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego, jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego stwarzającego rozpoznane ryzyko perforacji przewodu pokarmowego) leczonych alektynibem. Należy rozważyć zakończenie podawania produktu leczniczego Alecensa pacjentom, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach perforacji przewodu pokarmowego i doradzić szybką konsultację z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Nadwrażliwość na światło Podczas podawania produktu leczniczego Alecensa obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości na światło słoneczne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o konieczności unikania długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w okresie stosowania produktu leczniczego Alecensa, a także przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci powinni również stosować krem przeciwsłoneczny z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym A (UVA)/B (UVB), a także balsam do ust (ang. sun protection factor, SPF ≥ 50) w celu zapobieżenia potencjalnemu wystąpieniu oparzeń słonecznych. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Alecensa może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki, które są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkty 4.5, 4.6 i 5.3). Nietolerancja laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go stosować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 48 mg sodu na dawkę dobową (1200 mg), co odpowiada 2,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na alektynib Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie zarówno alektynibu jak i jego podstawowego czynnego metabolitu M4, a CYP3A odpowiada za 40  50% całkowitego metabolizmu wątrobowego. W warunkach in vitro metabolit M4 wykazuje zbliżoną moc działania i aktywność w odniesieniu do ALK. Induktory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie raz na dobę doustnych dawek wielokrotnych 600 mg ryfampicyny, silnego induktora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 600 mg alektynibu spowodowało zmniejszenie C max i AUC inf alektynibu odpowiednio o 51% i 73% oraz zwiększenie C max i AUC inf M4 odpowiednio 2,20 i 1,79 razy. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max i AUC inf odpowiednio o 4% i 18%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z induktorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A (w tym między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutin, ryfampicynę i ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Inhibitory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie dwa razy na dobę doustnych dawek wielokrotnych 400 mg posakonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 300 mg alektynibu spowodowało zwiększenie ekspozycji na alektynib C max i AUC inf wzrosły odpowiednio 1,18 i 1,75 razy oraz ograniczyło C max i AUC inf metabolitu M4 odpowiednio o 71% i 25%. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max o 7% i zwiększenie AUC inf 1,36- razy.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (w tym między innymi rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, grejpfruty lub gorzkie pomarańcze). Produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej Wielokrotne dawki esomeprazolu, inhibitora pompy protonowej podawanego w dawce 40 mg raz na dobę nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję na alektynib oraz metabolit M4. Z tego powodu podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami pompy protonowej i innymi produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej (np. antagonistami receptora H2 lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Wpływ białek transportujących na dyspozycję alektynibu Metabolit M4 jest substratem glikoproteiny P ( P-gp). Jako że alektynib hamuje aktywność P-gp, nie oczekuje się, aby równoczesne podawanie z inhibitorami P-gp miało istotny wpływ na ekspozycję na metabolit M4. Wpływ alektynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP W warunkach in vitro , alektynib oraz metabolit M4 wykazują słabą aktywność hamującą zależną od czasu w odniesieniu do enzymu CYP3A4, alektynib wykazuje słabą zdolność do indukcji aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2B6 w stężeniach klinicznych. Wielokrotne podanie dawek 600 mg alektynibu nie miało wpływu na ekspozycję na midazolam (2 mg), czuły substrat enzymu CYP3A. Z tego powodu w przypadku podawanych równocześnie substratów CYP3A nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez CYP2B6 i PXR (receptor pregnanu X), poza wpływem na CYP3A4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Skuteczność jednocześnie przyjmowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być ograniczona. Substraty glikoproteiny P W warunkach in vitro alektynib i jego główny aktywny metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu P-gp. Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów P-gp. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami P-gp (np. digoksyną, eteksylanem dabigatranu, topotekanem, syrolimusem, ewerolimusem, nilotynibem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania. Substraty białka oporności na raka piersi (BCRP) W warunkach in vitro alektynib i metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów BCRP. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami BCRP (np.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

metotreksatem, mitoksantronem, topotekanem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Alecensa. Pacjentki, które są w wieku rozrodczym i przyjmują produkt leczniczy Alecensa, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.4 i 4.5). Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alektynibu przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. Ze względu na swój mechanizm działania alektynib może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w okresie 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa, muszą skontaktować się z lekarzem i muszą zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alektynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Matki należy poinformować o konieczności powstrzymania się od karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Alecensa ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia u pacjentów objawowej bradykardii (np. omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia) lub zaburzeń widzenia podczas przyjmowania produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane niżej dotyczą ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa u 533 chorych na ALK- dodatniego resekcyjnego lub zaawansowanego NDRP. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę w rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących leczenia adjuwantowego NDRP (BO40336, ALINA) lub leczenia zaawansowanego NDRP (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Więcej informacji o uczestnikach badań klinicznych, patrz punkt 5.1. W badaniu BO40336 (ALINA; N=128) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 23,9 miesiąca. W badaniu BO28984 (ALEX; N=152) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 28,1 miesięcy. W badaniach klinicznych fazy II (NP28761, NP28673; N=253) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 11,2 miesięcy. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

ADR) (≥ 20%) były zaparcia, ból mięśni, obrzęk, niedokrwistość, wysypka, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności AlAT i zwiększenie aktywności AspAT. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Alecensa w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673). Działania niepożądane wymienione w tabeli 3 przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej klasy narządów i układów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania i nasileniem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania i ciężkości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N=533)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	Alecensa N=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość1)	Bardzo często	Często
Niedokrwistość hemolityczna2)	Często	-*
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku3)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka
Zaburzenia widzenia4)	Często	-*
Zaburzenia serca
Bradykardia5)	Bardzo często	-*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	AlecensaN=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej6)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności AspAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności AlAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie stężenia bilirubiny7)	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Bardzo często	Niezbyt często
Polekowe uszkodzenie wątroby8)	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka9)	Bardzo często	Często
Nadwrażliwość na światło	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni10)	Bardzo często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej wekrwi	Bardzo często	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostre uszkodzenie nerek	Niezbyt często	Niezbyt często**
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często	Niezbyt często**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęk11)	Bardzo często	Niezbyt często
Badania
Zwiększenie masy ciała	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperurykemia12)	Często	-*

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

* Nie obserwowano przypadków działań niepożądanych stopnia 3.-4. ** W tym jedno zdarzenie 5. stopnia (obserwowane w leczeniu zaawansowanego NDRP). 1) obejmuje przypadki niedokrwistości, obniżenia poziomu hemoglobiny ora z niedokrwistości normocytowej normochromicznej. 2) przypadki zgłoszone w badaniu BO40336 (N=128). 3) obejmuje przypadki zaburzeń w odczuwaniu bodźców smakowych, obniżonej wrażliwości i zdolności rozpoznawania smaków oraz zaburzeń sma ku. 4) obejmuje przypadki niewyraźnego widzenia, zaburzenia widzenia, mętów w ciele szklistym, obniżonej ostrości wzroku, astenopii, podwójnego widzenia, światłowstrętu oraz fotopsji. 5) obejmuje przypadki bradykardii i bradykardii zatokowej. 6) obejmuje przypadki zapalenia jamy ustnej i owrzodzenia jamy ustnej. 7) obejmuje przypadki zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemii, zwiększenia stężenia bilirubiny sprzężonej oraz zwiększenia stężenia bilirubiny niesprzężonej we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

8) obejmuje polekowe uszkodzenie wątroby według MedDRA zaobserwowane u dwóch pacjentów ora z przypadek zwiększenia aktywności AspAT i AlAT 4. stopnia zaobserwowany u jednego pacjenta, u którego wystąpiło udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby potwierdzone biopsją wątroby 9) obejmuje przypadki wysypki, wysypki grudkowo-plamistej, trądzikowego zapalenia skóry, rumienia, uogólnionej wysypki, wysypki grudkowej, wysypki świądowej, wysypki pla mistej, wysypki złuszczającej i wysypki rumieniowej. 10) obejmuje przypadki bólu mięśni, bólu mięśni szkieletowych oraz ból stawów. 11) obejmuje przypadki obrzęku obwodowego, obrzęku, obrzęku uogólnionego, obrzęku powiek, obrzęku okołooczodołowego, obrzęku twarzy, obrzęku umiejscowionego, opuchlizny obwodowej, opuchnięcia twarzy, opuchnięcia warg, opuchnięcia stawów i opuchnięcia powiek. 12) obejmuje przypadki hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych leku Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W badaniach klinicznych u 1,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa występowała śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc; 0,4% tych przypadków miało nasilenie stopnia 3., a zakończenie leczenia z powodu śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc dotyczyło 0,9% pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. nie były obserwowane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa, natomiast były obserwowane u 2,0% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Nie odnotowano przypadków śródmiąższowej choroby płuc zakończonej zgonem w żadnym z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych u trzech pacjentów występowało udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby (w tym u dwóch pacjentów ze zgłoszonym terminem polekowego uszkodzenia wątroby i u jednego pacjenta ze zgłoszonym zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT stopnia 4., u którego polekowe uszkodzenie wątroby zostało udokumentowane w biopsji wątroby). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano działania niepożądane w postaci zwiększenia aktywności AspAT oraz AlAT (odpowiednio u 22,7% i 20,1%). Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥ 3. zaobserwowano odpowiednio u 3,0% i 3,2% pacjentów. Zasadniczo zdarzenia występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle miały charakter przemijający i ustępowały po czasowym przerwaniu leczenia produktem leczniczym Alecensa (odpowiednio u 2,3% i 3,6% pacjentów) lub po obniżeniu dawki (odpowiednio u 1,7% i 1,5% pacjentów).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku 1,1% i 1,3% pacjentów zwiększenie aktywności odpowiednio AspAT i AlAT doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. było obserwowane odpowiednio u 5% i 5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z odpowiednio 16% i 11% pacjentów otrzymujących kryzotynib w badaniu klinicznym III fazy BO28984. Zdarzenia niepożądane w postaci zwiększenia stężenia bilirubiny zaobserwowano u 25,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w badaniach klinicznych. Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥3. zaobserwowano u 3,4% pacjentów. Zdarzenia zasadniczo występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle były przemijające i większość z nich ustępowała po modyfikacji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

U 7,7% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do modyfikacji dawki, a u 1,5% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z brakiem takich zdarzeń wśród pacjentów otrzymujących kryzotynib. Równoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości większej lub równej trzykrotności GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej do wartości większej lub równej dwukrotności GGN przy prawidłowej aktywności fosfatazy zasadowej wystąpiło u jednego pacjenta (0,2%) leczonego produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych. U pacjentów należy monitorować czynność wątroby, wykonując między innymi oznaczenia AlAT, AspAT oraz bilirubiny całkowitej, zgodnie z opisem w punkcie 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy postępować zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bradykardii (11,1%) stopnia 1. i 2. U żadnego pacjenta nie wystąpiły zdarzenia w stopniu nasilenia  3. W przypadku 102 spośród 521 pacjentów (19,6%) leczonych produktem leczniczym Alecensa, u których dostępne były wyniki seryjnych zapisów EKG, częstość akcji serca po podaniu dawki uległa obniżeniu poniżej 50 uderzeń na minutę. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 u 15% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa częstość akcji serca po podaniu dawki wyniosła mniej niż 50 uderzeń na minutę w porównaniu z 21% pacjentów leczonych kryzotynibem. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punktach 4.2 i 4.4. Żaden przypadek bradykardii nie spowodował zakończenia leczenia produktem Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności CK U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bólu mięśni (34,9%) w postaci bólu mięśni (24,0%), bólu stawów (16,1%) i bólu mięśniowo-szkieletowego (0,9%). Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a u pięciu pacjentów (0,9%) wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Alecensa w związku z tymi zdarzeniami niepożądanymi była konieczna w przypadku dziewięciu pacjentów (1,7%); nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu wystąpienia zdarzeń bólu mięśni. W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, zwiększenie aktywności CK wystąpiło u 55,6% z grupy 491 pacjentów, dla których dostępne były dane laboratoryjne dotyczące CK. Częstość występowania zwiększenia aktywności CK stopnia 3. lub wyższego wynosiła 5,5%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CK stopnia 3.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

lub wyższego wynosiła 15 dni w badaniach. Zmiana dawki leku ze względu na zwiększenie aktywności CK miała miejsce u 5,3% pacjentów; nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu zwiększenia aktywności CK. W badaniu klinicznym BO28984 zgłaszano silne bóle mięśni u jednego pacjenta (0,7 %) w ramieniu z alektynibem oraz u dwóch pacjentów (1,3%) w ramieniu z kryzotynibem. Zwiększenie aktywności CK stopnia 3. lub wyższego było zgłaszane u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa i 3,3% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Niedokrwistość hemolityczna Niedokrwistość hemolityczną obserwowano u 3,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w warunkach badania klinicznego. Przypadki te miały nasilenie stopnia 1. lub 2. (inne niż ciężkie) i nie doprowadziły do zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu pokarmowego Do najczęściej występujących działań związanych z układem pokarmowym należały: zaparcia (38,6%), nudności (17,4%), biegunka (17,4%) i wymioty (12,0%). Większość tych zdarzeń miała przebieg łagodny lub umiarkowany. Zdarzenia stopnia 3. obserwowano w przypadku biegunki (0,9%), nudności (0,4%), wymiotów (0,2%) i zaparć (0,4%). Zdarzenia te nie doprowadziły do zakończenia leczenia lekiem Alecensa. Mediana czasu do wystąpienia zaparć, nudności, biegunki i (lub) wymiotów w badaniach klinicznych wynosiła 21 dni. Częstość występowania zdarzeń zmniejszyła się po pierwszym miesiącu leczenia. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 nudności, biegunka i zaparcia w 3. i 4. stopniu nasilenia wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%) z grupy otrzymującej alektynib, a częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów stopnia 3. i 4. w grupie kryzotynibu wyniosła odpowiednio 3,3%, 2,0% i 3,3%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy prowadzić uważne monitorowanie i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC: L01ED03. Mechanizm działania Alektynib to wysoce selektywny i silny inhibitor kinaz tyrozynowych ALK oraz RET (ang. Rearranged During Transfection ). W badaniach nieklinicznych hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej ALK prowadziło do blokady zstępujących szlaków sygnałowych, w tym STAT 3 (ang. signal transducer and activator of transcription 3 ) i PI3K/AKT (ang. phosphoinositide 3- kinase/protein kinase B ), oraz indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy). W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano aktywność alektynibu w odniesieniu do form enzymu ALK zawierających mutacje, w tym mutacje odpowiadające za oporność na kryzotynib. W warunkach in vitro główny metabolit alektynibu (M4) wykazuje zbliżoną siłę działania i aktywność w odniesieniu do ALK.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych nieklinicznych ustalono, że alektynib nie jest substratem P-gp ani białka BCRP, będących nośnikami wypływu w barierze krew-mózg, a przez to może przenikać do ośrodkowego układu nerwowego i w nim pozostawać. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji ALK-dodatniego NDRP Skuteczność produktu leczniczego Alecensa w leczeniu adjuwantowym pacjentów z ALK-dodatnim NDRP po całkowitej resekcji guza ustalono w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy o zasięgu globalnym (BO40336; ALINA). U pacjentów kwalifikujących się do badania musiał występować NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) – stadium IIIA według klasyfikacji opracowanej przez Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) Staging System, edycja 7, przy czym chorobę ALK-dodatnią stwierdzano na podstawie wykonywanego lokalnie testu na obecność ekspresji białka ALK posiadającego znak CE lub badano centralnie na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana ALK (D5F3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższe kryteria włączenia określają pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy kwalifikują się do wskazania terapeutycznego i odzwierciedlają populację pacjentów z NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) - IIIA zgodnie z kryteriami klasyfikacji UICC/AJCC edycja 7: Wielkość guza ≥4 cm; lub guzy dowolnej wielkości, z cechą N1 lub N2; lub guzy inwazyjne struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przełykowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie otrzewnowe, śródpiersie, serce, duże naczynia krwionośne, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy); lub guzy, które obejmują oskrzela główne w odległości < 2 cm od ostrogi tchawicy ale bez jej zajęcia; lub nowotwory z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc; lub nowotwory z oddzielnym guzkiem lub guzkami w tym samym płacie lub innym płacie ipsilateralnym co nowotwór pierwotny.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nie uczestniczyli pacjenci z cechą N2 z guzami zajmującymi również śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy lub z oddzielnym guzkiem lub guzkami nowotworowymi w innym płacie ipsilateralnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny po uprzedniej resekcji guza. Randomizację poddano stratyfikacji na podstawie rasy (żółta lub inna niż żółta) i stadium choroby (IB, II i IIIA). Produkt leczniczy Alecensa podawano w zalecanej dawce doustnej wynoszącej 600 mg dwa razy na dobę łącznie przez 2 lata lub do czasu nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Chemioterapię opartą na pochodnych platyny podawano dożylnie przez 4 cykle, z których każdy trwał 21 dni, według jednego z następujących schematów: Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

+ winorelbina w dawce 25 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + gemcytabina w dawce 1250 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + pemetreksed w dawce 500 mg/m 2 pc. w dniu 1. W przypadku nietolerancji schematu opartego na cisplatynie, zamiast cisplatyny podawano karboplatynę w powyższych kombinacjach w dawce pola pod krzywą dla wolnej karboplatyny w osoczu (AUC), wynoszącej 5 mg/ml/min lub 6 mg/ml/min. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od choroby (ang. disease-free survival, DFS) w ocenie badacza. Czas DFS definiowano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego NDRP lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Drugorzędowymi i eksploracyjnymi punktami końcowymi były: przeżycie całkowite (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival, OS) i czas do nawrotu choroby w OUN lub do zgonu (OUN-DFS). Do badania włączono 257 pacjentów: 130 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa, a 127 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej chemioterapię. Ogółem mediana wieku wyniosła 56 lat (zakres: 26 do 87), a 24% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat; 52% pacjentów stanowiły kobiety, 56% pacjentów było rasy żółtej, 60% nigdy nie paliło papierosów, u 53% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, u 10% pacjentów było w stadium IB, 36% - w stadium II, a 54% - w stadium IIIA. Badanie ALINA wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię w populacji pacjentów z chorobą w stadium II-IIIA i w stadium IB (≥ 4 cm) - IIIA (populacja ITT). Dane dotyczące OS nie były końcowe w chwili przeprowadzania analizy DFS, przy czym łącznie zgłoszono 2,3% zgonów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji w celu obserwacji przeżycia wyniosła 27,8 miesiąca w grupie otrzymującej produkt leczniczy Alecensa i 28,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię. Wyniki skuteczności w odniesieniu do DFS podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Tabela 4 Wyniki dotyczące DFS w ocenie badacza w badaniu ALINA

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Stadium II-IIIA	Populacja ITT
Alecensa N=116	Chemioterapia N=115	Alecensa N=130	Chemioterapia N=127
Liczba zdarzeń DFS (%)	14 (12,1)	45 (39,1)	15 (11,5)	50 (39,4)
Mediana DFS, miesiące(95% CI)	NE(NE, NE)	44,4(27,8, NE)	NE(NE, NE)	41,3(28,5, NE)
Stratyfikowany HR(95% CI)*	0,24(0,13; 0,45)	0,24(0,13; 0,43)
Wartość p (logarytmicznytest rang)*	<0,0001	<0,0001

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DFS = przeżycie wolne od choroby; ITT = populacja zgodna z intencją leczenia; CI = przedział ufności; NE = niemożliwy do oszacowania; HR = współczynnik ryzyka * Poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy w stadium choroby II-IIIA, poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy i stadium choroby w stadium IB-IIIA. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca DFS w ocenie badacza w populacji ITT

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie zaawansowanego ALK-dodatniego NDRP Pacjenci wcześniej nieleczeni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa oceniano w ogólnoświatowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (BO28984, ALEX) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z ALK-dodatnim NDRP. Przed randomizacją do badania wymagano, by próbki tkanek pobrane od wszystkich pacjentów zostały centralnie zbadane na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana anti- ALK (D5F3). Do tego badania III fazy włączono w sumie 303 pacjentów, z czego 151 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kryzotynib, a 152 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej doustnie produkt Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Czynnikami stratyfikacji dla losowego przydziału do grup był stan sprawności wg ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) (0/1 w por.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 2), rasa (żółta w porównaniu z inną niż żółta) oraz przerzuty do OUN na początku badania (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wykazanie przewagi produktu leczniczego Alecensa nad kryzotynibem na podstawie oceny przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) dokonywanej przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej produkt Alecensa to: mediana wieku 58 lat (54 lata w przypadku kryzotynibu), 55% kobiet (58% w grupie kryzotynibu), 55% pacjentów razy innej niż żółta (54% w grupie kryzotynibu), 61% pacjentów niepalących tytoniu w wywiadzie (65% w grupie kryzotynibu), 93% pacjentów ze stanem sprawności 0 lub 1 wg ECOG (93% w grupie kryzotynibu), 97% z chorobą w stadium IV (96% w grupie kryzotynibu), u 90% nowotwór sklasyfikowano jako rak gruczołowy (94% w grupie kryzotynibu), u 40% pacjentów występowały przerzuty do OUN na początku badania (38% w grupie kryzotynibu), a 17% pacjentów otrzymało wcześniej naświetlanie OUN (14% w grupie kryzotynibu).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwszej analizie, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie badacza. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5., a na Rycinie 2. przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla PFS ocenianego przez badacza. Tabela 5 Zestawienie wyników dotyczących skuteczności uzyskanych w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Mediana czasu trwania obserwacji(miesiące)	17,6(zakres 0,3 – 27,0)	18,6(zakres 0,5 – 29,0)
Pierwszorzędowy parametr ocenyskuteczności
PFS (badacz)
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	102 (68%)	62 (41%)
Mediana (miesią ce)	11,1	NE
[95% CI]	[9,1; 13,1]	[17,7; NE]
HR	0,47
[95% CI]	[0,34; 0,65]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p <0,0001
stratyfikowany
Drugorzędowe parametry oceny
skuteczności
PFS (IRC)*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	92 (61%)	63 (41%)
Mediana (miesiące)	10,4	25,7
[95% CI]	[7,7; 14,6]	[19,9; NE]
HR	0,50
[95% CI]	[0,36; 0,70]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p < 0,0001
stratyfikowany
Czas do progresji do OUN (IRC)*, ** Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	68 (45%)	18 (12%)
HR związany z przyczyną
[95% CI]	0,16
Wartość p, test logarytmiczny rang,stratyfikowany	[0,10; 0,28]p < 0,0001
12-miesięczna skumulowana częstość
występowania progresji do OUN (IRC)	41,4%	9,4%
[95% CI]	[33,2; 49,4]	[5,4; 14,7]
ORR (badacz)*, ***
Pacjenci z odpowiedzią n (%)	114 (75,5%)	126 (82,9%)
[95% CI]	[67,8; 82,.1]	[76,0; 88,5]
Przeżycie całkowite*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	40 (27%)	35 (23%)
Mediana (miesiące)	NE	NE
[95% CI]	[NE; NE]	[NE; NE]
HR	0,76
[95% CI]	[0,48; 1,20]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Czas trwania odpowiedzi (badacz)Mediana (miesiące)[95 % CI]	N=11411,1[7,9; 13,0]	N=126NE [NE; NE]
ORR ze strony OUN u pacjentów z	N=22	N=21
mierzalnymi przerzutami do OUN na
początku badaniaPa cjenci z odpowiedzią ze strony OUNn (%)	11 (50,0%)[28,2; 71,8]	17 (81,0%)[58,1; 94,6]
[95% CI]	1 (5%)	8 (38%)
CR ze strony OUN n (%)	5,5	17,3
DOR ze strony OUN, mediana	[2,1; 17,3]	[14,8; NE]
(miesiące)
[95% CI]
ORR ze strony OUN u pacjentów zmierza lnymi i niemierza lnymi przerzutami	N=58	N=64
do OUN na początku badania (IRC)
Pa cjenci z odpowiedzią ze strony OUN	15 (25,9%)	38 (59,4%)
n (%)	[15,3; 39,0]	[46,4; 71,5]
[95% CI]
CR ze strony OUN n (%)	5 (9%)	29 (45%)
	3,7	NE
DOR ze strony OUN, mediana	[3,2; 6,8]	[17,3; NE]
(miesiące)
[95% CI]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w hierarchicznym porządku badania ** Analiza konkurującego ryzyka progresji do OUN, progresji ogólnoustrojowej i zgonu jako zdarzeń konkurujących *** CR wystąpiła u 2 pacjentów z grupy kryzotynibu i 6 pacjentów z grupy alektynibu CI = przedział ufności (ang. confidence interval); OUN = ośrodkowy układ nerwowy; CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); HR = współczynnik hazardu (ang. hazard ratio); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate); PFS = przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival) Korzyść dotycząca PFS była spójna u pacjentów z przerzutami do OUN na początku badania (HR = 0,40, 95% CI: 0,25-0,64, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: 9,2-NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 7,4 miesiąca, 95%CI: 6,6-9,6) i bez przerzutów do OUN na początku badania (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 14,8 miesiąca, 95% CI:10,8-20,3), wskazując na korzyści ze stosowania produktu Alecensa w porównaniu z kryzotynibem w obu podgrupach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana Meiera przedstawiające PFS w ocenie badacza w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik hazardu dla progresji choroby lub zgonu, 0,47 (95% CI, Przeżycie bez progresji choroby (%) 0,34-0,65) p<0,0001 (logarytmiczny test rang) Alektynib Kryzotynib Dzień Miesiące Liczba pacjentów podlegających ryzyku Kryzotynib Alektynib Pacjenci leczeni wcześniej kryzotynibem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa u chorych na ALK- dodatniego NDRP leczonych wcześniej kryzotynibem oceniono w ramach dwóch badań klinicznych fazy I/II (NP28673 oraz NP28761). NP28673 Badanie NP28673 było wieloośrodkowym badaniem fazy I/II prowadzonym bez grupy kontrolnej u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia z użyciem kryzotynibu. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii. Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 138 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) określanego przez centralną, niezależną komisję ekspertów (IRC) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych RECIST, wer. 1.1 w całkowitej populacji (osoby, u których zastosowano lub nie zastosowano wcześniej chemioterapii cytotoksycznej). Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena ORR określanego przez IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wer. 1.1 u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 67% osób rasy kaukaskiej 26% osób rasy żółtej, 56% kobiet, mediana wieku 52 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (70%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 90,6% pacjentów i 2 u 9,4% pacjentów. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 61% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 96% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 20% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 80% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Badanie NP28761 Badanie NP28761 było wieloośrodkowym jednoramiennym (prowadzonym bez grupy kontrolnej) badaniem fazy I/II u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia kryzotynibem. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 87 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do ORR określanego przez centralną IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wersji 1.1. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 84% osób rasy kaukaskiej, 8% osób rasy żółtej, 55% kobiet. Mediana wieku wyniosła 54 lata. Większość pacjentów (62%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub1 u 89,7% pacjentów i 2 u 10,3% pacjentów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 60% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 94% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 26% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 74% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Główne wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761 podsumowano w Tabeli 6. Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	NP28673Alecensa 600 mgdwa razy na dobę	NP28761Alecensa 600 mgdwa razy na dobę
Mediana czasu trwania okresuobserwacji (miesiące)	21(za kres 1 – 30)	17(za kres 1 – 29)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności		n  67 b35 (52,2%)[39,7%, 64,6%]
ORR (IRC) w populacji RE Odpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n=122 a62 (50,8%)[41,6%, 60,0%]
ORR (IRC) u pacjentów wcześniej leczonych chemioterapiąOdpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n = 9643 (44,8%)[34,6%, 55,3%]
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
DOR (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95% CI]	n  6236 (58,1%)15,2[11,2;24,9]	n  3520 (57,1%)14,9[6,9; NE]
PFS (IRC)Liczba pacjentów, u którychwystąpiły zdarzenia (%)Media na czasu trwania (miesiące) [95% CI]	n = 13898 (71,0%)8,9[5,6; 12,8]	n  8758 (66,7 %)8,2[6,3;12,6]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. confidence interval); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. independent reviewcommittee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objectiveresponse ra te); PFS= czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival); RE  możliwość oceny odpowiedzi (ang. response evaluable) a W przypadku 16 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierzalne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi. b W przypadku 20 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierza lne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące ORR z badań NP28673 i NP28761 były zgodne między podgrupami cech pacjentów w punkcie początkowym, takimi jak wiek, płeć, rasa, stopień sprawności wg ECOG, występowanie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i wcześniejsze stosowanie chemioterapii, w szczególności po uwzględnieniu niewielkiej liczby pacjentów w niektórych podgrupach. Tabela 7 Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN z badań NP28673 oraz NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry dot. OUN (NP28673 oraz NP28761)	Alecensa 600 mg dwa razy na dobę
Pacjenci z mierzalnymi zmianami chorobowymi w OUN wpunkcie początkowymORR dla OUN (IRC)Odpowiadający na leczenie (%)[95% CI]Odpowiedź całkowita Odpowiedź częściowaDOR dla OUN (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95%CI]	n = 5032 (64,0%)[49,2%, 77,1%]11 (22,0%)21 (42,0%)n=3218 (56,3%)11,1[7,6; NE]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. Confidence interval); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. Independent review committee); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate); NE = brak możliwości oszacowania (ang. Not estima ble) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alecensa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne alektynibu oraz jego głównego czynnego metabolitu (M4) zostały opisane u chorych na ALK-dodatniego NDRP oraz u osób zdrowych. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średnia geometryczna (wartość procentowa współczynnika zmienności) wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla alektynibu wyniosły odpowiednio 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) i 7430 ng*godz./ml (45,7%). Średnia geometryczna wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla metabolitu M4 wyniosły odpowiednio 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) i 2810 ng*godz./ml (45,9%). Wchłanianie Po podaniu doustnym chorym na ALK-dodatniego NDRP w dawce 600 mg na dobę podczas posiłku alektynib ulegał wchłanianiu, osiągając wartość T max po około 4–6 godzinach. Stan stabilny alektynibu jest osiągany w ciągu 7 dni ciągłego podawania 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik kumulacji dla dawkowania 600 mg dwa razy na dobę wyniósł około 6-krotność. Populacyjna analiza farmakokinetyczna potwierdza proporcjonalność dawek alektynibu w zakresie 300–900 mg w przypadku podania w trakcie posiłku. Bezwzględna dostępność biologiczna alektynibu w postaci kapsułek wyniosła 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) podawanego w trakcie posiłku osobom zdrowym. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 600 mg w trakcie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku ekspozycja na alektynib i metabolit M4 wzrosła około 3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Alektynib i jego główny metabolit M4 są w wysokim stopniu związane z białkami ludzkiego osocza (> 99%), niezależnie od stężenia substancji aktywnej. W warunkach in vitro , w stężeniach istotnych klinicznie, stosunek stężenia alektynibu i metabolitu M4 we krwi do stężenia w osoczu wyniósł odpowiednio 2,64 oraz 2,50.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) alektynibu po podaniu dożylnym wyniosła 475 L, co wskazuje na silną dystrybucję leku do tkanek. Na podstawie danych z badań in vitro wykazano, że alektynib nie jest substratem P-gp. Alektynib i metabolit M4 nie są substratami BCRP ani polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transportingpolypeptide, OATP) 1B1/B3. Metabolizm W badaniach in vitro dotyczących metabolizmu wykazano, że enzym CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP, odpowiadającym za metabolizm alektynibu oraz jego podstawowego metabolitu M4. Szacuje się, że odpowiada on za 40–50% metabolizmu alektynibu. Wyniki z badania równowagi masy u ludzi (ang. mass balance study) wykazały, że alektynib oraz metabolit M4 były głównymi krążącymi cząsteczkami w osoczu i stanowiły 76% całkowitej radioaktywności osocza. Średnia geometryczna stosunku metabolitu do związku macierzystego w stanie stacjonarnym wynosi 0,399.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników stwierdzono obecność metabolitu M1b, będącego metabolitem o mniejszym znaczeniu w warunkach in vitro oraz w osoczu człowieka. Powstawanie metabolitu M1b i jego pomniejszego izomeru M1a prawdopodobnie katalizowane jest przez połączenie izoenzymów CYP (w tym izoenzymów innych niż CYP3A) i enzymów dehydrogenazy aldehydowej. Badania in vitro wskazują, że ani alektynib ani jego główny czynny metabolit (M4) nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ani CYP2D6 przy klinicznie istotnych stężeniach. Alektynib nie hamował aktywności OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2 przy klinicznie istotnych stężeniach in vitro . Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym uczestnikom pojedynczej dawki alektynibu znakowanego węglem 14 C większość radioaktywności była wydalana z kałem (średni odzysk na poziomie 97,8%) z minimalnym wydalaniem z moczem (średni odzysk 0,46%). Z kałem wydalane było 84% i 5,8% dawki w postaci odpowiednio niezmienionego alektynibu lub metabolitu M4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że klirens pozorny (CL/F) alektynibu wynosił 81,9 L/godz. Średnia geometryczna szacunkowego okresu połowicznej eliminacji alektynibu wyniosła 32,5 godziny. Odpowiednie wartości dla metabolitu M4 wyniosły 217 L/godz. Oraz 30,7 godziny. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Zaburzenie czynności nerek Z moczem w postaci niezmienionej wydalane są znikome ilości alektynibu oraz czynnego metabolitu M4 (< 0,2% dawki). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną ustalono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki alektynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ eliminacja alektynibu zachodzi w głównej mierze w drodze metabolizmu wątrobowego, zaburzenie czynności wątroby może prowadzić do wzrostu stężenia alektynibu i (lub) jego głównego metabolitu M4 w osoczu. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg alektynibu pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), C max alektynibu nie zmieniło się a AUC inf zwiększyło się 2,2 razy w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.Stężenie C max i AUC inf metabolitu M4 zmniejszały się o odpowiednio 39% i 34%, a łączna ekspozycja na alektynib oraz M4 (AUC inf ) zwiększała się 1,8 razy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby włączono również grupę z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) i w tej grupie obserwowano nieznacznie większą ekspozycję na alektynib w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami. Osoby z grupy Child-Pugh B nie wykazywały jednak nieprawidłowego stężenia bilirubiny, albuminy lub czasu protrombinowego, co wskazuje, że mogą nie być w pełni reprezentatywne dla osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby o obniżonej zdolności metabolicznej. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Wiek, masa ciała, rasa lub płeć nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na alektynib i M4. Zakres masy ciała pacjentów włączonych do badań klinicznych wynosił 36,9-123 kg. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (>130 kg) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości mających na celu ustalenie potencjału rakotwórczego alektynibu. Mutagenność Alektynib nie był mutagenny w warunkach in vitro w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames), jednak indukował nieznaczne zwiększenie liczby aberracji w teście cytogenetycznym in vitro z wykorzystaniem komórek płuca chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Lung, CHL) w wariancie z aktywacją metaboliczną, a także mikrojąder w teście mikrojądrowym z użyciem szpiku kostnego szczura. Mikrojądra powstawały na skutek nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczność), a nie klastogennego działania w odniesieniu do chromosomów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania zostały przeprowadzone u szczurów oraz małp po ekspozycji nieprzekraczającej odpowiednio 2,6- i 0,5-krotności ekspozycji u ludzi, mierzonej w postaci wartości AUC przy zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Teratogenność U ciężarnych samic szczura i królika, alektynib wykazywał działanie toksyczne na zarodek lub płód. Alektynib podawany samicom szczura w dawce odpowiadającej 4,5-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie wartości AUC, powodował poronienia, a w dawce odpowiadającej 2,7-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC skutkował spowolnieniem wzrostu płodu i opóźnieniem kostnienia, a także niewielkimi nieprawidłowościami narządowymi. U samic królika, alektynib w dawce odpowiadającej 2,9-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC po dawce takiej jak zalecana, powodował poronienia, spowolnienie wzrostu płodu i zwiększoną częstość występowania zmian w budowie układu kostnego. Inne Alektynib pochłania promieniowanie ultrafioletowe (UV) w zakresie 200–400 nm.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jego przypadku wykazano potencjał wywoływania reakcji fototoksycznych w teście w warunkach in vitro z wykorzystaniem hodowli mysich fibroblastów poddawanych działaniu promieniowania UVA. W badaniach toksykologicznych u szczurów i małp obejmujących podanie dawek wielokrotnych, przy klinicznie istotnej ekspozycji, narządami docelowymi były między innymi układ erytroidalny, przewód pokarmowy oraz układ wątrobowo-żółciowy. Obserwowano nieprawidłową morfologię erytrocytów po ekspozycji wynoszącej co najmniej 10–60% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC). Po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–120% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) u obu gatunków obserwowano rozszerzenie strefy proliferacji w błonie śluzowej układu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i (lub) małp po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–30% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) obserwowano zwiększenie aktywności wątrobowej fosfatazy zasadowej (ALP) oraz stężenia bilirubiny bezpośredniej, a także wakuolizację/degenerację/martwicę nabłonka przewodów żółciowych oraz powiększenie/martwicę ogniskową hepatocytów. W przypadku ekspozycji istotnej klinicznie u małp obserwowano łagodne działanie hipotensyjne.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Karboksymetyloceluloza Otoczka kapsułki Hypromeloza Karagenian Potasu chlorek Tytanu dwutlenek (E171) Skrobia kukurydziana Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lak glinowy indygotyny (E132) Wosk karnauba Szelak bielony Monooleinian glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu i w szczelnie zamkniętej butelce, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium (PA/Aluminium/PVC/Aluminium) zawierające 8 kapsułek twardych Wielkość opakowania: 224 kapsułki twarde (4 opakowania po 56 kapsułek).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz środkiem osuszającym. Wielkość opakowania: 240 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała nieprzezroczysta i różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 200” na korpusie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEb	Leczenie produktem XALKORI
Stopień 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
Stopień 4.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEa	Leczenie produktem XALKORI
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.	Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)	Na stałe odstawić
Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniac	Na stałe odstawić
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.	Na stałe odstawić

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

(≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, n (%)	Częstość b	(n=386)
Wszystkichstopni	Stopnia3./4.
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość	Bardzo często CzęstoCzęsto Często	39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)	26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemia	Bardzo często Często	73 (19)10 (3)	0 (0)6 (2)
Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smaku	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	44 (11)59 (15)51 (13)	2 (<1)0 (0)0 (0)
Zaburzenia okaZaburzenia widzeniac	Bardzo często	225 (58)	1 (<1)
Zaburzenia sercaBradykardiac	Często	14 (4)	0 (0)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płuc	Często	4 (1)	4 (1)d
Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc Niestrawność	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często	157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)	3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka	Często	35 (9)	0 (0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkie	Niezbyt często	2 (<1)	1 (<1)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękc	Bardzo często Bardzo często	86 (22)104 (27)	6 (2)0 (0)
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi	Bardzo często Często Często Często	53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)	20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Badanie An=125	Badanie Bn=261
Płeć, n (%)
Mężczyźni	63 (50)	119 (46)
Kobiety	62 (50)	142 (54)
Wiek (lata), n (%)
Mediana (zakres)	51 (21-79)	52 (24-82)
<65 lat	107 (86)	231 (89)
>65 lat	18 (14)	30 (11)
Rasa, n (%)
Biała	76 (61)	152 (58)
Czarna	5 (4)	8 (3)
Azjaci	37 (30)	96 (37)
Inna	7 (6)	5 (2)
Palenie tytoniu, n (%)
Nigdy	90 (72)	176 (67)
W przeszłości	34 (27)	73 (28)
Obecnie	1 (1)	12 (5)
Stadium choroby
Miejscowo zaawansowana	7 (6)	21 (8)
Z przerzutami	118 (94)	240 (92)
Klasyfikacja histologiczna
Gruczolakorak	122 (98)	242 (93)
Rak olbrzymiokomórkowy	1 (1)	4 (2)
Rak płaskonabłonkowy	1 (1)	3 (1)
Gruczolakorak płaskonabłonkowy	0 (0)	3 (1)
Inne	1 (1)	9 (3)
Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
0	40 (32)	67 (26)
1	69 (55)	147 (56)
2 – 3a	16 (13)	47 (18)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano	51 (41)74 (59)0 (0)	107 (41)153 (59)1 (1)
Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
(lub) z przerzutami
0	0 (0)	0 (0)
1	47 (38)	27 (10)
2	31 (25)	90 (35)
≥3	47 (38)	144 (55)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badanie A (n=125)	Badanie B (n=261)
ORRa [% (95% CI)]	60% (51%, 69%)	53% (47%, 60%)
TTR [mediana (zakres)]	7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)	6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
DRb [mediana (95% CI)]	48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)	42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]	84% (77%, 90%)	85% (80%, 89%)
PFSb [mediana (95% CI)]	9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)	8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
Mediana OS	Nieosiągnięta	Nieosiągnięta
Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]	72% (63%, 80%)	61% (49%, 71%)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu (przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 250” na korpusie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEb	Leczenie produktem XALKORI
Stopień 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
Stopień 4.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEa	Leczenie produktem XALKORI
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.	Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)	Na stałe odstawić
Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniac	Na stałe odstawić
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.	Na stałe odstawić

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów, czy nie wystąpią u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

(≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, n (%)	Częstość b	(n=386)
Wszystkichstopni	Stopnia3./4.
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość	Bardzo często CzęstoCzęsto Często	39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)	26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemia	Bardzo często Często	73 (19)10 (3)	0 (0)6 (2)
Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smaku	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	44 (11)59 (15)51 (13)	2 (<1)0 (0)0 (0)
Zaburzenia okaZaburzenia widzeniac	Bardzo często	225 (58)	1 (<1)
Zaburzenia sercaBradykardiac	Często	14 (4)	0 (0)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płuc	Często	4 (1)	4 (1)d
Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc Niestrawność	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często	157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)	3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka	Często	35 (9)	0 (0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkie	Niezbyt często	2 (<1)	1 (<1)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękc	Bardzo często Bardzo często	86 (22)104 (27)	6 (2)0 (0)
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi	Bardzo często Często Często Często	53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)	20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Badanie An=125	Badanie Bn=261
Płeć, n (%)
Mężczyźni	63 (50)	119 (46)
Kobiety	62 (50)	142 (54)
Wiek (lata), n (%)
Mediana (zakres)	51 (21-79)	52 (24-82)
<65 lat	107 (86)	231 (89)
>65 lat	18 (14)	30 (11)
Rasa, n (%)
Biała	76 (61)	152 (58)
Czarna	5 (4)	8 (3)
Azjaci	37 (30)	96 (37)
Inna	7 (6)	5 (2)
Palenie tytoniu, n (%)
Nigdy	90 (72)	176 (67)
W przeszłości	34 (27)	73 (28)
Obecnie	1 (1)	12 (5)
Stadium choroby
Miejscowo zaawansowana	7 (6)	21 (8)
Z przerzutami	118 (94)	240 (92)
Klasyfikacja histologiczna
Gruczolakorak	122 (98)	242 (93)
Rak olbrzymiokomórkowy	1 (1)	4 (2)
Rak płaskonabłonkowy	1 (1)	3 (1)
Gruczolakorak płaskonabłonkowy	0 (0)	3 (1)
Inne	1 (1)	9 (3)
Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
0	40 (32)	67 (26)
1	69 (55)	147 (56)
2 – 3a	16 (13)	47 (18)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano	51 (41)74 (59)0 (0)	107 (41)153 (59)1 (1)
Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
(lub) z przerzutami
0	0 (0)	0 (0)
1	47 (38)	27 (10)
2	31 (25)	90 (35)
≥3	47 (38)	144 (55)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badanie A (n=125)	Badanie B (n=261)
ORRa [% (95% CI)]	60% (51%, 69%)	53% (47%, 60%)
TTR [mediana (zakres)]	7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)	6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
DRb [mediana (95% CI)]	48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)	42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]	84% (77%, 90%)	85% (80%, 89%)
PFSb [mediana (95% CI)]	9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)	8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
Mediana OS	Nieosiągnięta	Nieosiągnięta
Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]	72% (63%, 80%)	61% (49%, 71%)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu ( przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.