Lenwatynib – stosowanie w ciąży

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LENVIMA 4 mg kapsułki twarde LENVIMA 10 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY LENVIMA 4 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). LENVIMA 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda LENVIMA 4 mg kapsułki twarde Żółtawoczerwona część dolna z żółtawoczerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol “Є” na wieczku oraz symbol “LENV 4 mg” na części dolnej. LENVIMA 10 mg kapsułki twarde Żółta część dolna z żółtawoczerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol “Є” na wieczku oraz symbol “LENV 10 mg” na części dolnej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak zróżnicowany tarczycy Produkt LENVIMA w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, rakiem zróżnicowanym (brodawkowaty/pęcherzykowaty/z komórek Hürthla) tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Rak wątrobowokomórkowy Produkt LENVIMA w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie byli poddani wcześniej leczeniu ogólnemu (patrz punkt 5.1). Rak endometrium Produkt LENVIMA w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia związkami platyny w dowolnym ustawieniu i którzy nie stanowią kandydatów do leczenia operacyjnego lub za pomocą radioterapii.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem LENVIMA powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki należy rozpocząć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. leczenie lub terapię). Należy leczyć objawy działania toksycznego na układ pokarmowy w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności lub niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Dawkowanie W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną o zwykłej porze podawania. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do momentu, kiedy wystąpią objawy toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. Rak zróżnicowany tarczycy Zalecana dobowa dawka lenwatynibu to 24 mg (dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg) raz na dobę.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Dawka dobowa powinna zostać zmieniona w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Dostosowanie dawki i przerwanie leczenia raka zróżnicowanego tarczycy Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać wstrzymania podania dawki, dostosowania dawki lub przerwania leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) ogólnie nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3.) lub nieakceptowalnych dla pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania podawania lenwatynibu do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub do powrotu do stanu początkowego. W przypadku wystąpienia reakcji toksyczności związanej z podawaniem lenwatynibu (patrz Tabela 4), po ustąpieniu/zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

lub po powrocie stanu początkowego leczenie należy podjąć z wykorzystaniem zmniejszonej dawki, zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Modyfikacja dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycya
Poziom dawki	Dawka dobowa	Liczba kapsułek
Zalecana dawka dobowa	24 mg doustnie raz na dobę	Dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	20 mg doustnie raz na dobę	Dwie kapsułki 10 mg
Drugie zmniejszenie dawki	14 mg doustnie raz na dobę	Jedna kapsułka 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg
Trzecie zmniejszenie dawki	10 mg doustnie raz na dobęa	Jedna kapsułka 10 mg
a: U poszczególnych pacjentów należy rozważyć dalsze zmniejszanie dawki, ponieważ istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 10 mg.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Należy przerwać leczenie w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.). Rak wątrobowokomórkowy Zalecana dawka dobowa lenwatynibu to 8 mg (dwie kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała <60 kg i 12 mg (trzy kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥60 kg. Zmiany dawki oparte są tylko na zaobserwowanej toksyczności, nie zaś zmianach masy ciała podczas leczenia. Dawkę dobową należy modyfikować zgodnie z potrzebami według planu dawkowania/kontroli toksyczności. Modyfikacja dawki i przerwanie stosowania w przypadku raka wątrobowokomórkowego Kontrolowanie niektórych objawów niepożądanych może wymagać wstrzymania podania dawki, dostosowania dawki lub przerwania leczenia lenwatynibem.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) ogólnie nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Toksyczność związaną z lenwatynibem przedstawiono w Tabeli 4. Szczegóły odnośnie monitorowania, dostosowania dawki i przerwania stosowania podane są w Tabeli 2.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów zrakiem wątrobowokomórkowym
Dawka początkowa	masa ciała ≥60 kg 12 mg (trzy 4 mgkapsułki doustnie raz na dobę)	masa ciała <60 kg 8 mg (dwie 4 mgkapsułki doustnie raz na dobę)
Uporczywa toksyczność stopnia 2. lub 3. na nieakceptowalnym poziomiea
Działania niepożądane	Modyfikacja	Dawka zmienionab(masa ciała ≥60 kg)	Dawka zmienionab(masa ciała <60 kg)
Pierwsze zdarzeniec	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lubdo powrotu do stanu początkowegod	8 mg(dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę	4 mg(jedna kapsułka4 mg)doustnie raz na dobę
Drugie zdarzenie (to samo lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lubdo powrotu do stanu początkowegod	4 mg(jedna kapsułka 4 mg) doustnie raz na dobę	4 mg(jedna kapsułka4 mg)doustnie co drugi dzień
Trzecie zdarzenie (to samo lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanupoczątkowegod	4 mg(jedna kapsułka 4 mg) doustnie co drugi dzień	Przerwać leczenie
Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Przerwać leczeniee
a. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki rozpocząć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki.b. Zmniejszyć dawkę stopniowo na podstawie poprzedniego poziomu dawki (12 mg, 8 mg, 4 mg lub 4 mgco drugi dzień).c. Toksyczność hematologiczna lub białkomocz: pierwsze zdarzenie nie wymaga dostosowania dawki.d. Toksyczność hematologiczna: dawkowanie można wznowić w momencie zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 2.; białkomocz: dawkowanie wznowić w momencie zmniejszenia do 2 g/24 godziny.e. Z wyjątkiem nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych uznanych za niezagrażające życiu, które powinny być traktowane podobnie jak objawy niepożądane stopnia 3.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Stopień ciężkości opiera się na kryteriach opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka. Rak endometrium Zalecana dawka produktu LENVIMA wynosi 20 mg doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni, podawanym w postaci wlewu dożylnego trwającego 30 minut, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) dla pembrolizumabu. Dostosowanie dawki i przerwanie leczenia w przypadku raka endometrium Informacje dotyczące działań toksycznych związanych z lenwatynibem, patrz Tabela 4. W przypadku podawania produktu LENVIMA w skojarzeniu z pembrolizumabem należy odpowiednio przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub odstawić produkt LENVIMA (patrz Tabela 3).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Należy wstrzymać lub odstawić pembrolizumab zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem endometriuma
Dawka początkowa w skojarzeniu zpembrolizumabem	20 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg)
Trwała i niedająca się zaakceptować toksyczność stopnia 2. lub 3.
Działania niepożądane	Modyfikacja	Dawka zmodyfikowana
Pierwsze zdarzenie	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowego	14 mg doustnie raz na dobę(jedna kapsułka 10 mg + jedna kapsułka4 mg)
Drugie zdarzenie (to same lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawówdo stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowego	10 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg)
Trzecie zdarzenie (to same lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotudo stanu początkowego	8 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg)
Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Przerwać leczenieb
a. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawek poniżej 8 mg.b. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia działań zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyjątkiem nieprawidłowości laboratoryjnych uznanych za niezagrażające życiu, w którym toprzypadku powinny być traktowane jak ciężkie działania niepożądane (np. stopnia 3.).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Tabela 4 Działania niepożądane, dla których konieczna jest modyfikacja dawki lenwatynibu
Działanie niepożądane	Ciężkość	Konieczne działanie	Zmniejszenie dawki oraz wznowienie leczenia lenwatynibem
Nadciśnienie	Stopnia 3. (pomimo właściwego leczenia nadciśnienia)	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub 2.W celu uzyskania szczegółowych wskazówek należy zapoznać się z punktem4.4 w Tabeli 5.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Proteinuria	≥2 g/24 godziny	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie do mniej niż 2 g/24 godziny.
Zespół nerczycowy	-------	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Zaburzenia czynności lub niewydolność nerek	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4.*	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Zaburzenia czynności serca	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/ Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii	Niezależnie od stopnia	Wstrzymać leczenie	Rozważyć wznowienie w mniejszej dawce, jeżeli dojdzie do zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1.
Hepatotoksyczność	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4.*	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa	Niezależnie od stopnia	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Krwotoki	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Perforacja układu pokarmowego lub przetoka	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub powrót do stanupoczątkowego.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Przetoka poza układem pokarmowym	Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Wydłużenie odstępu QT	>500 ms	Wstrzymać leczenie	Skrócenie do <480 ms lubpowrót do stanu początkowego.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Tabela 4 Działania niepożądane, dla których konieczna jest modyfikacja dawki lenwatynibu
Działanie niepożądane	Ciężkość	Konieczne działanie	Zmniejszenie dawki oraz wznowienie leczenia lenwatynibem
Biegunka	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4. (pomimo właściwej kontroli medycznej)	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
* Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 4., które zostaną uznane za niezagrażające życiu,mogą być traktowane jak ciężkie działania niepożądane (np. stopnia 3.)

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Rak zróżnicowany tarczycy Tolerancja na lenwatynib wydaje się być ograniczona u pacjentów w wieku ≥75 lat, Azjatów, pacjentów z chorobami podstawowymi (takimi jak nadciśnienie oraz zaburzenie czynności wątroby lub nerek) lub masą ciała poniżej 60 kg (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek (patrz poniżej) leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 24 mg. Następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji. Rak wątrobowokomórkowy Pacjenci w wieku ≥75, rasy białej lub płci żeńskiej, lub z cięższym zaburzeniem czynności wątroby (6 w porównaniu do 5, Child-Pugh A) wydają się wykazywać zmniejszoną tolerancję na lenwatynib. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, poza pacjentami z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 8 mg (dwie kapsułki 4 mg) w przypadku masy ciała <60 kg oraz 12 mg (trzy kapsułki 4 mg) w przypadku masy ciała ≥60 kg; następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Pacjenci z nadciśnieniem Ciśnienie krwi powinno zostać dokładnie sprawdzone przed leczeniem lenwatynibem i powinno być regularnie monitorowane w czasie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Rak zróżnicowany tarczycy Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej z powodu zaburzenia czynności wątroby u dzieci z łagodnym (Child-Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C), zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Należy zapoznać się również z treścią punktu 4.8. Rak wątrobowokomórkowy W populacji pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym włączonym do badania klinicznego, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh A) nie wymagane było żadne dostosowanie dawki na podstawie czynności wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Dostępne bardzo ograniczone dane są niewystarczające, by umożliwić zalecenie dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh B). Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Lenwatynibu nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów. Rak endometrium Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej tego skojarzenia z powodu zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z łagodnym (Child-Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim (Child Pugh C) zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkt 4.8). Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od czynności nerek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Dostępne dane nie są wystraczające do podania zalecanej dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Rak endometrium Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej tego skojarzenia z powodu zaburzenia czynności nerek u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie zaleca się stosowania lenwatynibu u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku ≥75 lat (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 2 lat ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy (patrz punkt 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska i azjatycka (patrz punkt 4.8). Sposób podawania Lenwatynib przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w czasie posiłku lub poza posiłkami (patrz punkt 5.2). Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Kapsułki lenwatynibu można połykać w całości, popijając wodą, albo podawać w postaci zawiesiny przygotowanej przez rozpuszczenie całej kapsułki (lub kapsułek) w wodzie, soku jabłkowym lub mleku. Zawiesinę można podawać doustnie lub przez rurkę do karmienia. Przy podawaniu przez rurkę do karmienia zawiesina powinna być przygotowana przy użyciu wody (przygotowanie i podawanie zawiesiny — patrz punkt 6.6). Jeśli zawiesina lenwatynibu nie zostanie zużyta tuż po przygotowaniu, można ją przechowywać w zamkniętym pojemniku w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny. Po wyjęciu z lodówki zawiesinę należy wstrząsać przez około 30 sekund przed użyciem. Jeśli zawiesina nie zostanie zużyta w ciągu 24 godzin, należy ją wyrzucić. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez przynajmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawkę leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienie aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszenia dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy sprawdzić po 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

tygodniu leczenia lenwatynibem, a następnie kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Dobór leków stosowanych w kontroli nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku osób, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z wykorzystaniem jednej z klas leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie, dawkę stosowanego produktu leczniczego można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 5.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 5 Zalecane leczenie nadciśnienia
Ciśnienie krwi	Zalecane działanie
Skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg do<160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg do <100 mmHg	Kontynuować leczenie lenwatynibem i rozpocząć leczenie nadciśnienia, jeżeli jeszcze nie zostało włączoneLUBKontynuować leczenie lenwatynibem i zwiększyć dawkę obecnie stosowanych leków na nadciśnienie lub włączyć dodatkowe leczenie nadciśnienia
Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg, niezależnie od stosowanego leczenia nadciśnienia
Skutki zagrażające życiu (nadciśnienie złośliwe, deficytyneurologiczne lub przełom nadciśnieniowy)	Zaleca się jak najszybsze działanie. Należy przerwać podawanie lenwatynibu i rozpoczęcieodpowiedniego leczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

1. Przerwać leczenie lenwatynibem 2. Jeżeli przez co najmniej 48 godzin skurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤95 mmHg, przy leczeniu pacjenta ustaloną dawką leków na nadciśnienie, należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w obniżonej dawce (patrz punkt 4.2) Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Proteinuria Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. Hepatotoksyczność U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym były objawy niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonych lenwatynibem w badaniu klinicznym REFLECT działania niepożądane związane z wątrobą, w tym encefalopatię wątrobową i niewydolność wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym) zgłaszano częściej (patrz punkt 4.8) niż w przypadku pacjentów leczonych sorafenibem. U pacjentów z cięższym zaburzeniem czynności wątroby i/lub większą masą guza wątroby w punkcie wyjściowym ryzyko wystąpienia encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby było większe. Encefalopatia wątrobowa występowała też częściej u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Około połowa przypadków niewydolności wątroby i jedna trzecia przypadków encefalopatii wątrobowej zgłoszona była u pacjentów z progresją choroby. Dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh B) są bardzo ograniczone, zaś dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) nie są obecnie dostępne.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że lenwatynib jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy, należy się spodziewać zwiększenia ekspozycji u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. W przypadku raka endometrium działania niepożądane związane z wątrobą, najczęściej zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Niewydolność wątroby i zapalenie wątroby (<1%; patrz punkt 4.8) zgłaszano u pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem. Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów w rakiem wątrobowokomórkowym należy monitorować pod kątem pogorszenia czynności wątroby, w tym wystąpienia encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową lenwatynibu (patrz punkt 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano występowanie biegunki, zazwyczaj na początkowym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy natychmiast rozpocząć leczenie. Jeżeli biegunka stopnia 4. utrzymuje się, należy zaprzestać leczenia niezależnie od zastosowanych środków kontroli biegunki. Zaburzenia czynności serca U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii) (<1%; patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, uczuciem znużenia, uczuciem splątania, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej przy równoczesnym podawaniu doustnych środków antykoncepcyjnych. Krwotoki W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, włączając w to przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8).W czasie monitorowania produktu po wprowadzeniu do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy lub z innymi typami nowotworów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu/naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna), w związku z możliwym ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/nekrozą guza po podaniu lenwatynibu. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą i przełykiem. Zgłaszano przypadki wystąpienia krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu. Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek krwotoku z guza wątroby u pacjenta z rakiem wątrobowokomórkowym. Pacjentów z marskością wątroby należy zbadać pod kątem żylaków przełyku, zgodnie ze standardami opieki, przez rozpoczęciem leczenia lenwatynibem.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 3). Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Przetoka poza układem pokarmowym W czasie leczenia lenwatynibem u pacjentów może wystąpić podwyższone ryzyko utworzenia się przetoki.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w organach innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka podskórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Podczas zabiegu chirurgicznego i radioterapii może stanowić to dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie zakończyć u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku wystąpienia przetoki stopnia 4.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

(patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące roli wstrzymania lub zmniejszenia dawki w leczeniu przypadków utworzenia przetoki. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG w punkcie wyjściowym i okresowo w trakcie leczenia, szczególną uwagę poświęcając pacjentom z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie lenwatynibu należy wstrzymać w przypadku wydłużenia odstępu QT do więcej niż 500 ms. Leczenie lenwatynibem należy wznowić po skróceniu odstępu QTc do <480 ms lub po powrocie do stanu początkowego. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). Przynajmniej raz w miesiącu należy kontrolować stężenie wapnia we krwi, a w razie potrzeby należy uzupełniać wapń w czasie leczenia lenwatynibem. W zależności od nasilenia i występowania zmian w obrazie EKG oraz utrzymywania się hipokaliemii należy przerwać podawanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego/zaburzenia czynności tarczycy U pacjentów leczonych lenwantynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w trakcie leczenia lenwatynibem, należy monitorować czynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowym protokołem mającym na celu utrzymanie eutyreozy. Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta. Powikłania gojenia ran Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran. U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran. Martwica kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) Zgłaszano przypadki ONJ występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem. Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR. W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy. Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8). Specjalne grupy pacjentów Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego produktu stosowanego w leczeniu nowotworów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem produktów zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego produktu z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie produktu z organizmu wynosił 4 tygodnie. Pacjenci z wynikiem w skali sprawności ECOG PS ≥ 2 zostali wykluczeni z badań klinicznych (z wyjątkiem raka tarczycy).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib Chemioterapeutyki Równoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze Badanie interakcji lek-lek (ang. drug-drug interaction, DDI) u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4/glikoproteiny P. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom (patrz punkt 5.3). Nie stosować lenwatynibu w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania. Decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna zostać podjęta wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym podawanie lenwatynibu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ u ludzi jest nieznany. Jednakże, u szczurów, psów i małp obserwowano szkodliwy wpływ na jądra i jajniki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z działaniami niepożądanymi takimi jak zmęczenie oraz oszołomienie. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rak zróżnicowany tarczycy Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występowały u ≥30% pacjentów) są nadciśnienie (68,6%), biegunka (62,8%), zmniejszony apetyt (51,5%), zmniejszenie masy ciała (49,1%), zmęczenie (45,8%), nudności (44,5%), proteinuria (36,9%), zapalenie jamy ustnej (35,8%), wymioty (34,5%), dysfonia (34,1%), ból głowy (34,1%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo– podeszwowej (32,7%). Nadciśnienie i proteinuria najczęściej występują we wczesnej fazie leczenia lenwatynibem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Większość działań niepożądanych stopnia 3. do 4. wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, z wyłączeniem biegunki, która występowała w czasie całego leczenia oraz zmniejszenia masy ciała, które miało tendencję do zwiększania się w czasie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Najważniejszymi poważnymi działaniami niepożądanymi było zaburzenie czynności i niewydolność nerek (2,4%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (3,9%), niewydolność serca (0,7%), wewnątrzczaszkowy krwotok z guza (0,7%), zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (0,2%), niewydolność wątroby (0,2%) oraz tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (epizod mózgowo-naczyniowy (1,1%), przemijający napad niedokrwienny (0,7%) oraz zawał mięśnia sercowego (0,9%)). U 452 pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zmniejszano dawkę lub przerywano leczenie u, odpowiednio 63,1% i 19,5% pacjentów. Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do zmniejszenia dawki (≥5% pacjentów) zalicza się nadciśnienie, proteinurię, biegunkę, zmęczenie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszenie apetytu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do przerwania leczenia lenwatynibem zalicza się proteinurię, astenię, nadciśnienie, epizody mózgowo-naczyniowe, biegunkę oraz zatorowość płucną. Rak wątrobowokomórkowy Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) było nadciśnienie (44,0%), biegunka (38,1%), zmniejszony apetyt (34,9%), zmęczenie (30,6%) i zmniejszenie masy ciała (30,4%). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były niewydolność wątroby (2,8%), encefalopatia wątrobowa (4,6%), krwawienie z żylaków przełyku (1,4%), krwotok śródmózgowy (0,6%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (2,0%), w tym zawał mięśnia sercowego (0,8%), zawał mózgu (0,4%) i zdarzenie mózgowo-naczyniowe (0,4%) oraz niewydolność/zaburzenie nerek (1,4%). U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym częściej występowało zmniejszenie liczby neutrofili (8,7% pacjentów leczonych lenwatynibem w porównaniu do innych typów guzów innych niż rak wątrobowokomórkowy (1,4%)), co nie miało związku z infekcją, sepsą lub bakteryjnym zapaleniem otrzewnej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

U 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym podjęto działania w postaci modyfikacji dawki (przerwanie lub zmniejszenie) oraz przerwania leczenia - odpowiednio u 62,3% i 20,2% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do modyfikacji dawki (u ≥5% pacjentów) to zmniejszony apetyt, biegunka, proteinuria, nadciśnienie, zmęczenie, PPE i zmniejszenie liczby płytek. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia lenwatynibem to encefalopatia wątrobowa, zmęczenie, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, proteinuria i niewydolność wątroby. Rak endometrium Bezpieczeństwo stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 530 pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium, otrzymujących lenwatynib w dawce 20 mg raz na dobę i pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi (występującymi u ≥20% pacjentów) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie (63%), biegunka (57%), niedoczynność tarczycy (56%), nudności (51%), zmniejszenie apetytu (47%), wymioty (39%), zmęczenie (38%), zmniejszenie masy ciała (35%), bóle stawów (33%), proteinuria (29%), zaparcia (27%), ból głowy (27%), zakażenie dróg moczowych (27%), dysfonia (25%), ból brzucha (23%), astenia (23%), zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej (23%), zapalenie jamy ustnej (23%), niedokrwistość (22%) i hipomagnezemia (20%). Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) ciężkimi (stopnia ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie tętnicze (37,2%), zmniejszenie masy ciała (9,1%), biegunka (8,1%), zwiększenie aktywności lipazy (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,4%), osłabienie (6%), zmęczenie (6%), hipokaliemia (5,7%), niedokrwistość (5,3%) i proteinuria (5,1%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło u 30,6% pacjentów, a odstawienie zarówno lenwatynibu, jak i pembrolizumabu wystąpiło u 15,3% pacjentów z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi (występującymi u ≥1% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (1,9%), biegunka (1,3%), osłabienie (1,3%), zmniejszenie apetytu (1,3%), proteinuria (1,3%) i zmniejszenie masy ciała (1,1%). Wstrzymanie dawkowania lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 63,2% pacjentów. Przerwanie podawania dawek lenwatynibu i pembrolizumabu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 34,3% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥15% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do wstrzymania dawkowania lenwatynibu były: nadciśnienie (12,6%), biegunka (11,5%), proteinuria (7,2%), wymioty (7%), zmęczenie (5,7%) i zmniejszenie apetytu (5,7%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 67,0% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) działaniami niepożądanymi powodującymi zmniejszenie dawki lenwatynibu były: nadciśnienie (16,2%), biegunka (12,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,1%), zmęczenie (8,7%), proteinuria (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,6%), nudności (5,5%), osłabienie (5,1%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa lenwatynibu opiera się na danych pochodzących od 452 pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy i 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, co umożliwia opisanie jedynie częstych działań niepożądanych na lek, zarówno w przypadku pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, jak i z rakiem wątrobowokomórkowym.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawione w tym punkcie oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy oraz z rakiem wątrobowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa lenwatynibu jako terapii skojarzonej opiera się na danych pochodzących od 530 pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem (patrz punkt 5.1). W Tabeli 6 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium, oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Kategorie częstości występowania dla działań niepożądanych stanowią najbardziej konserwatywny szacunek częstości występowania na podstawie tych osobnych populacji.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują w przypadku stosowania lenwatynibu lub składników terapii skojarzonej podawanych pojedynczo, mogą wystąpić podczas leczenia tymi lekami w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu podawanego w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego składnika terapii skojarzonej (pembrolizumabu). Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób:  Bardzo często (≥1/10)  Często (≥1/100 do <1/10)  Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)  Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)  Bardzo rzadko (<1/10 000)  Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia układu moczowego	Zakażenia układu moczowego
Niezbyt często	Ropień krocza	Ropień krocza
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Trombocytopeniaa,‡ Limfopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡	Trombocytopeniaa,‡ Limfopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Niedokrwistość
Niezbyt często	Zawał śledziony
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	Niedoczynność tarczycy	Niedoczynność tarczycy
Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡	Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego* Nadczynność tarczycy
Często		Niewydolność nadnerczy
Niezbyt często	Niewydolność nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipokalcemia*,‡	Hipokalcemia*,‡ Hipokaliemia‡
Hipokaliemia‡ Hipercholesterolemiab,‡ Hipomagnezemiab,‡	Hipercholesterolemiab,‡
Zmniejszenie masy ciała	Hipomagnezemiab,‡
Zmniejszenie apetytu	Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu
Często	Odwodnienie	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Często		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy	Zawroty głowy
Ból głowy	Ból głowy
Zaburzenia smaku	Zaburzenia smaku
Często	Epizod mózgowo-naczyniowy†
Niezbyt często	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Osłabienie lub niesprawność pojedynczej kończyny	Epizod mózgowo-naczyniowy†
Przemijający napad niedokrwienny	Osłabienie lub niesprawność pojedynczej kończyny
	Przemijający napad niedokrwienny

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Zaburzenia serca
Często	Zawał mięśnia sercowegoc,†	Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG
Niewydolność serca
Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często		Zawał mięśnia sercowegoc,†
Niewydolność serca
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Krwotokd,*,†	Krwotokd,*,†
Nadciśnieniee,* Niedociśnienie	Nadciśnieniee,*
Często		Niedociśnienie
Nieznana	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Dysfonia	Dysfonia
Często	Zatorowość płucna†	Zatorowość płucna†
Niezbyt często	Odma opłucnowa	Odma opłucnowa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka	Biegunka
Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf	Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf
Wymioty	Wymioty
Nudności	Nudności
Zapalenie w obrębie jamy ustnejg	Zapalenie w obrębie jamy ustnejg
Ból w obrębie jamy ustnejh	Ból w obrębie jamy ustnejh
Zaparcie	Zaparcie
Niestrawność	Suchość w ustach
Suchość w ustachZwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡	Zwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡
Często	Przetoka w odbycie	Zapalenie trzustkii
Wzdęcia	Wzdęcia
Perforacja przewodu pokarmowego	Niestrawność
	Zapalenie jelita grubego
	Perforacja przewodu pokarmowego
Niezbyt często	Zapalenie trzustkii Zapalenie jelita grubego	Przetoka w odbycie

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi j,*,‡Niedobór albumin we krwi j,*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi j,*,‡Niedobór albumin we krwi j,*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*,‡ Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy‡	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*,‡Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡
Często	Niewydolność wątrobyk,*,†	Zapalenie pęcherzyka żółciowego
Encefalopatia wątrobowal,*,†	Nieprawidłowa czynność wątroby
Nieprawidłowa czynność wątroby	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy
Zapalenie pęcherzyka żółciowego
Niezbyt często	Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobym	Niewydolność wątrobyk,*,† Encefalopatia wątrobowal,†
	Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobym
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Wysypka	Wysypka
Łysienie
Często	Hiperkeratoza	Łysienie
Niezbyt często		Hiperkeratoza
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból pleców	Ból pleców
Ból stawów	Ból stawów
Ból mięśni	Ból mięśni
Ból w obrębie kończyn	Ból w obrębie kończyn
Ból mięśniowo-szkieletowy
Często		Ból mięśniowo-szkieletowy
Niezbyt często	Martwica kości szczęki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często	Proteinuria*	Proteinuria*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Często	Niewydolność nerekn, *,†	Niewydolność nerekn, *,†
Zaburzenie czynności nerek*
Zwiększone stężenie mocznika we krwi
Niezbyt często	Zespół nerczycowy	Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężenie mocznika we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie
Astenia	Astenia
Obrzęk obwodowy	Obrzęk obwodowy
Często	Złe samopoczucie	Złe samopoczucie
Niezbyt często	Zaburzenia gojenia	Zaburzenia gojenia
Nieznana	Przetoka poza układem pokarmowymo

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

§: Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 6 mogą nie być w pełni związane z samym lenwatynibem, ale mogą być częściowo związane z chorobą podstawową lub z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu. *: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. †: Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość na podstawie danych laboratoryjnych. Następujące działania zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Trombocytopenia obejmuje trombocytopenię oraz zmniejszenie liczby płytek krwi. Neutropenia obejmuje neutropenię oraz zmniejszenie liczby neutrofilów. Leukopenia obejmuje leukopenię oraz zmniejszenie liczby leukocytów. Limfopenia obejmuje limfopenię oraz zmniejszenie liczby limfocytów. b: Hipomagnezemia obejmuje hipomagnezemię oraz obniżone stężenie magnezu we krwi. Hipercholesterolemia obejmuje hipercholesterolemię oraz zwiększone stężenie cholesterolu we krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

c: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. d: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoków. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy to: krwawienie z nosa, krwioplucie, krwiomocz, urazy, krwawe stolce, krwawienie z dziąseł, wybroczyny, krwotok płucny, krwotok z odbytnicy, krew w moczu, krwiaki, krwotok z pochwy. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym to: krwawienie z nosa, krwiomocz, krwawienie z dziąseł, krwioplucie, krwawienie z żylaków przełyku, krwotok z guzków krwawniczych, krwawienie z jamy ustnej, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem endometrium to: krwotok z pochwy e: Nadciśnienie obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, nadciśnienie ortostatyczne, podniesione ciśnienie krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

f: Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmują: dyskomfort w obrębie brzucha, bóle w obrębie brzucha, bóle w obrębie podbrzusza, bóle w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, bóle w obrębie układu pokarmowego. g: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: afty, owrzodzenie aftowe, nadżerkę dziąseł, owrzodzenie dziąseł, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie ust, zapalenie błony śluzowej. h: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, glossodynia, ból dziąseł, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła i dyskomfort języka. i: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. j: Hiperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, żółtaczkę i zwiększenie stężenia bilirubiny związanej. Hipoalbuminemia obejmuje: niedobór albumin we krwi i zmniejszenie stężenia albumin we krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

k: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. l: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. m: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. n: Przypadki niewydolności nerek obejmują: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostrą niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę w obrębie kanalików nerkowych. o: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych oraz przetoki podskórne.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie nadciśnienia (w tym nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, podniesione ciśnienie krwi) zgłoszono u 72,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 16,0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 16 dni. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania niepożądanego stopnia 4.) wystąpiły u 44,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,8% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 13,0% oraz 13,4% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 1,1% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do całkowitego zaprzestania leczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) nadciśnienie (w tym nadciśnienie, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększone ciśnienie rozkurczowe i nadciśnienie ortostatyczne) zgłoszono u 44,5% pacjentów leczonych lenwatynibem, zaś u 23,5% pacjentów wystąpiło nadciśnienie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 26 dni. W większości przypadków objawy ustąpiły po wstrzymaniu lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 3,6% i 3,4% pacjentów. Jeden pacjent (0,2%) przerwał leczenie lenwatynibem z powodu nadciśnienia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) nadciśnienie zgłoszono u 65% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 38,4% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia działania w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wynosiła 15 dni.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 11,6%, 17,7% i 2,0% pacjentów. Proteinuria (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie proteinurii zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,1% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 6,7 tygodnia. Działania stopnia 3. wystąpiły u 10,7% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 10,7% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 16,9% oraz 10,7% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 0,8% pacjentów proteinuria doprowadziła do całkowitego zaprzestania leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 26,3% pacjentów leczonych lenwatynibem zgłoszono proteinurię, zaś u 5,9% pacjentów wystąpiło nadciśnienie 3.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

stopnia. Mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 6,1 tygodnia. W większości przypadków objawy ustąpiły po wstrzymaniu lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 6,9% i 2,5% pacjentów. Proteinuria spowodowała przerwanie leczenia na stałe u 0,6% of pacjentów. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) proteinurię zgłoszono u 29,6% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 5,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 34,5 dnia.Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 6,2%, 7,9% i 1,2% pacjentów. Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek wystąpiła u 5,0% pacjentów, natomiast zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 1,9% (u 3,1% pacjentów wystąpiła niewydolność lub zaburzenia czynności nerek stopnia ≥ 3.).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów otrzymujących placebo niewydolność lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 0,8% pacjentów (0,8% stopnia ≥ 3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek/zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 7,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Reakcje 3. stopnia lub cięższe wystąpiły u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) u 18,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wystąpiła niewydolność nerek/zdarzenie powodujące zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 4,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 86,0 dnia. Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 3,0%, 1,7% i 1,2% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłoszono występowanie zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca/niewydolności serca u 6,5% pacjentów (1,5% stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem oraz u 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak objawów stopnia ≥ 3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca (w tym zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i niewydolność sercowo-płucną) zgłaszano u 0,6% pacjentów (0,4% było stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca zgłoszono u 1,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 112,0 dnia. Zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło u 0,2% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. Nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii w grupie otrzymującej placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem (monoterapia w badaniach klinicznych) wystąpiło 5 przypadków (0,3%) zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (0,3% stopnia 3. lub 4.). We wszystkich przypadkach objawy ustąpiły po wstrzymaniu leczenia/podawania dawki lub po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wystąpił jeden przypadek PRES (stopnia 1.), w związku z którym wstrzymano podawanie lenwatynibu. Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym ze strony wątroby był niedobór albumin we krwi (9,6% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo) oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (7,7% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo), aminotransferazy asparaginianowej (6,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo), oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (1,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 12,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania stopnia 5.) wystąpiły u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 4,6% oraz 2,7% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 0,4% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do całkowitego zaprzestania leczenia. W grupie 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem wystąpiły 3 przypadki (0,3%) niewydolności wątroby. Wszystkie przypadki skończyły się śmiercią pacjenta. Jeden z przypadków wystąpił u pacjenta bez przerzutów do wątroby. Ponadto, u jednego pacjenta bez przerzutów do wątroby wystąpiło ostre zapalenie wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony wątroby były: zwiększenie stężenia bilirubiny (14,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (13,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,1%), niedobór albumin we krwi (9,2%), encefalopatia wątrobowa (8,0%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (7,8%) oraz zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi (6,7%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia niepożądanego w postaci hepatotoksyczności wynosiła 6,4 tygodnia. Hepatotoksyczność stopnia ≥ 3. wystąpiła u 26,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Niewydolność wątroby (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 12 pacjentów) wystąpiła u 3,6% pacjentów (wszystkie przypadki stopnia ≥ 3.). Encefalopatia wątrobowa (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 4 pacjentów) wystąpiła u 8,4% pacjentów (5,5% przypadków stopnia ≥ 3.).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W grupie leczonej lenwatynibem hepatotoksyczność była przyczyną 17 (3,6%) zgonów, zaś w grupie leczonej sorafenibem była przyczyną 4 (0,8%) zgonów. Działania niepożądane w postaci hepatotoksyczności doprowadziły do wstrzymania i zmniejszenia dawki odpowiednio u 12,2% i 7,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz do trwałego przerwania leczenia u 5,5% pacjentów. W badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w monoterapii we wskazaniach innych niż rak wątrobowokomórkowy, zgłoszono niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne) u 4 pacjentów (0,3%), uszkodzenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%), ostre zapalenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%) oraz uszkodzenie komórek wątroby u 1 pacjenta (0,1%). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hepatotoksyczność zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 12,1% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 56,0 dnia.Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 5,2%, 3,0% i 1,2% pacjentów. Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz 2,3% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 2,3% pacjentów leczonych lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem (monoterapia w badaniach klinicznych) wystąpiło 10 przypadków (0,5%) tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (5 przypadków zawału mięśnia sercowego oraz 5 przypadków udaru naczyniowego mózgu) ze skutkiem śmiertelnym.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) tętniczą chorobę zakrzepowo-zatorową zgłoszono u 3,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 2,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 59,0 dnia. Wstrzymanie podawania dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 0,2% i 2,0% pacjentów. Krwotoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie krwotoku zgłoszono u 34,9% pacjentów (1,9% stopnia ≥ 3.) leczonych lenwatynibem oraz u 18,3% pacjentów (3,1% stopnia ≥ 3.) przyjmujących placebo. Do działań, których częstość występowania wyniosła ≥0,75% w porównaniu do placebo, zalicza się: krwawienie z nosa (11,9%), krwiomocz (6,5%), urazy (4,6%), krwawienie z dziąseł (2,3%), krwawe stolce (2,3%), krwotok z odbytu (1,5%), krwiaki (1,1%), krwotok z guzków krwawniczych (1,1%), krwotok z krtani (1,1%), wybroczyny (1,1%) oraz krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem (0,8%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W tym badaniu wystąpił 1 przypadek śmiertelny krwotoku wewnątrzczaszkowego wśród 16 pacjentów otrzymujących lenwatynib, u których występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego przed rozpoczęciem leczenia. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 10,1 tygodnia. Pomiędzy pacjentami leczonymi lenwatynibem, a pacjentami przyjmującymi placebo nie stwierdzono różnic w częstości lub ciężkości działań niepożądanych (3,4% vs. 3,8%), działań prowadzących do wcześniejszego przerwania leczenia (1,1% vs. 1,5%), działań prowadzących do przerwania podawania dawki (3,4% vs. 3,8%), ani działań prowadzących do zmniejszenia dawki (0,4% vs. 0,0%). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy 3 REFLECT (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono o 24,6% pacjentów, przy czym 5,0% było stopnia ≥ 3. Reakcje 3. stopnia wystąpiły u 3,4% pacjentów, reakcje 4. stopnia wystąpiły u 0,2%, a 7 pacjentów (1,5%) doznało reakcji 5.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

stopnia, w tym krwotoku śródmózgowego, krwotoku z górnej części przewodu pokarmowego, krwotoku z jelit i krwotoku z guza nowotworowego. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 11,9 tygodnia. Krwotok spowodował przerwanie podawania leku u 3,2% pacjentów, a zmniejszenie dawki u 0,8% pacjentów; u 1,7% całkowicie przerwano leczenie. We wszystkich badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w ramach monoterapii ze wskazaniem innym niż rak wątrobowokomórkowy, u 2% pacjentów wystąpiły krwotoki stopnia ≥ 3. lub wyższego. Wystąpiły 3 przypadki (0,2%) krwotoków stopnia 4., a u 8 pacjentów (0,6% pacjentów) wystąpiły objawy stopnia 5., włączając w to krwotok tętniczy, udar krwotoczny, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem, wymioty krwawe, krew w kale, krwioplucie oraz krwotok z guza.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono u 24,4% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 65,0 dni. Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 1,7%, 1,2% i 1,7% pacjentów. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 12,6% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 11,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,0% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków działania ustąpiły bez przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki konieczne było odpowiednio u 1,5% oraz 1,1% pacjentów. W przypadku 1 pacjenta z hipokalcemią stopnia 4. konieczne było całkowite zaprzestanie leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 1,1% pacjentów. Działania stopnia 3. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Do przerwania podawania lenwatynibu z powodu hipokalcemii doszło u jednego pacjenta (0,2%). Nie było przypadków zmniejszenia dawki ani zaprzestania leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hipokalcemię zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 148,0 dni. Nie zgłoszono modyfikacji dawki lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie przetoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zdarzenia związane z tworzeniem się przetoki zgłoszono u 2,5% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 2,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 117,0 dni. Przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło u 1,0% pacjentów. Perforacja przewodu pokarmowego wystąpiła u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

wystąpiły u 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 42 dni. Wstrzymanie podawania dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 0,5% i 3,0% pacjentów. Przetoka poza układem pokarmowym (patrz punkt 4.4) Podawanie lenwatynibu wiązano z przypadkami przetoki, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Powstawanie przetok w narządach innych niż żołądek i jelita zgłaszano po podawaniu produktu w różnych wskazaniach. Objawy zgłaszano w różnych punktach czasowych leczenia, od dwóch tygodni do ponad 1 roku od momentu rozpoczęcia leczenia lenwatynibem, z medianą czasu do wystąpienia objawu wynoszącą 3 miesiące. Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłaszano u 8,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT do ponad 500 ms występowało z częstością 2% w grupie leczonej lenwatynibem, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie zanotowano żadnego przypadku. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłoszono u 6,9% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Przypadki wydłużenia odstępu QTcF o ponad 500 ms stanowiły 2,4%. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 115,5 dnia. Wstrzymanie podawania i zmniejszenie dawki lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 0,2% i 0,5% pacjentów. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) u 88% pacjentów początkowe stężenie hormonu tyreotropowego było niższe lub równe 0,5 mU/l.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hormonu tyreotropowego wzrost stężenia powyżej wartości 0,5 mU/l obserwowano w kolejnych punktach czasowych u 57% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 14% pacjentów przyjmujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 89,6% pacjentów w punkcie wyjściowym badania stężenie TSH wynosiło mniej niż wartość górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH powyżej wartości górnej granicy normy stwierdzono po punkcie wyjściowym u 69,6% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy zgłoszono u 68,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 1,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 62,0 dnia. Wstrzymanie podawania i zmniejszenie dawki lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 2,2% i 0,7% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia TSH we krwi zgłoszono u 12,8% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, przy czym u żadnego pacjenta nie zgłoszono działań niepożądanych stopnia ≥ 3. Wstrzymanie podawania dawki wystąpiło u 0,2% pacjentów. Biegunka (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) występowanie biegunki zgłaszano u 67,4% pacjentów leczonych lenwatynibem (9,2% stopnia ≥ 3.) oraz u 16,8% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak przypadków stopnia ≥ 3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłaszało 38,7% pacjentów leczonych lenwatynibem (u 4,2% była ona stopnia ≥ 3.). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłoszono u 54,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem (u 7,6% biegunka była stopnia ≥ 3.). Wstrzymanie podawania, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 10,6%, 11,1% i 1,2% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W badaniach 207 i 230 prowadzonych w grupie dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) ogólny profil bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem był zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych leczonych lenwatynibem. U pacjentów z nawrotowym/opornym kostniakomięsakiem odma opłucnowa była zgłaszana z częstością wyższą niż obserwowana u dorosłych z rakiem zróżnicowanym tarczycy, rakiem wątrobowokomórkowym, rakiem nerkowokomórkowym i rakiem endometrium. W badaniu 207 odma opłucnowa wystąpiła u 6 pacjentów (10,9%) leczonych lenwatynibem w monoterapii i u 7 pacjentów (16,7%) leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem. Ogółem 2 pacjentów przerwało leczenie z powodu odmy opłucnowej. W badaniu 230 odma opłucnowa wystąpiła u 12 pacjentów (11 pacjentów [28,2%] leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem oraz 1 pacjent [2,6%] leczony ifosfamidem i etopozydem).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu odmy opłucnowej. Występowanie odmy opłucnowej wydawało się być związane głównie z przerzutami do płuc i chorobą podstawową. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w monoterapii w badaniu 207 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, biegunka, niedoczynność tarczycy, wymioty, ból brzucha, gorączka, nadciśnienie tętnicze i zmniejszenie masy ciała; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, ból głowy, wymioty, niedoczynność tarczycy i białkomocz. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu w badaniu 207 najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były wymioty, niedokrwistość, nudności, biegunka, niedoczynność tarczycy, ból brzucha, bóle stawów, krwawienie z nosa, neutropenia, zaparcia, ból głowy i ból kończyn; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby białych krwinek, biegunka, wymioty i zmniejszenie liczby płytek krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W badaniu OLIE (badanie 230) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥35%) były: niedoczynność tarczycy, niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby płytek krwi, białkomocz, wymioty, ból pleców, gorączka neutropeniczna, nadciśnienie tętnicze, zaparcia, biegunka, zmniejszenie liczby neutrofili i gorączka. Inne specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów w wieku ≥75 lat prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. takich jak nadciśnienie, proteinuria, zmniejszenie apetytu oraz odwodnienie jest większe. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie nadciśnienia, białkomoczu, zmniejszenia apetytu, astenii, odwodnienia, zawrotów głowy, złego samopoczucia, obrzęków obwodowych, świądu i encefalopatii wątrobowej. Encefalopatia wątrobowa występowała ponad dwukrotnie częściej wśród pacjentów w wieku ≥75 lat (17,2%) niż wśród pacjentów w wieku <75 lat (7,1%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Encefalopatia wątrobowa była na ogół związana z niepożądanymi cechami choroby w punkcie wyjściowym badania lub z jednoczesnym stosowaniem innych produktów leczniczych. W tej grupie wiekowej częstsze były również przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rak endometrium U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie zakażenia dróg moczowych i nadciśnienie stopnia ≥ 3. (wzrost o ≥10% w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat). Płeć Rak zróżnicowany tarczycy U kobiet częstość występowania nadciśnienia (w tym nadciśnienie stopnia 3. do 4.), proteinurii oraz zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej była wyższa, podczas gdy u mężczyzn wyższa była częstość występowania zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca, perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenia się przetoki. Rak wątrobowokomórkowy Wśród kobiet częstsze było występowanie nadciśnienia, zmęczenia, przedłużenia odcinka QT w EKG oraz łysienia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Przypadki dysfonii były częstsze wśród mężczyzn (26,5%) niż wśród kobiet (12,3%), podobnie jak zmniejszenia masy ciała i zmniejszonej liczy płytek krwi. Zdarzenia niewydolności wątroby obserwowano wyłącznie u pacjentów płci męskiej. Pochodzenie etniczne Rak zróżnicowany tarczycy U Azjatów częstość występowania obrzęków obwodowych, nadciśnienia, zmęczenia, erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej, proteinurii, zapalenia jamy ustnej, trombocytopenii i bólu mięśni była wyższa (różnica ≥10%) niż u pacjentów rasy kaukaskiej, natomiast u pacjentów rasy kaukaskiej wyższa była częstość występowania biegunki, zmniejszenia masy ciała, nudności, wymiotów, zaparcia, osłabienia, bólu brzucha, bólu w obrębie kończyn oraz suchości jamy ustnej. U większego odsetka Azjatów zmniejszono dawkę lenwatynibu w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki oraz średnia dawka dobowa były mniejsze niż w przypadku pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy U Azjatów częstsze było występowanie białkomoczu, zmniejszonej liczby neutrofili, zmniejszonej liczby płytek krwi, zmniejszonej liczby białych krwinek i PPE w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zmęczenia, encefalopatii wątrobowej, ostrego uszkodzenia nerek, niepokoju, astenii, nudności, trombocytopenii i wymiotów. Rak endometrium U Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie niedokrwistości, złego samopoczucia, zmniejszonej liczby neutrofili, zapalenia jamy ustnej, zmniejszonej liczby płytek krwi, proteinurii, erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zapalenia błony śluzowej, bólu brzucha, biegunki zakażenia dróg moczowych, zmniejszenia masy ciała, hipomagnezemii, zawrotów głowy, osłabienia i zmęczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie w punkcie początkowym Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z nadciśnieniem w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. takich jak nadciśnienie, proteinuria, biegunka oraz odwodnienie była wyższa. U pacjentów tych nasilenie objawów takich jak odwodnienie, niedociśnienie, zakrzepica płucna, wysięki opłucnej o charakterze złośliwym, migotanie przedsionków oraz objawy ze strony układu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, wymioty) było większe. Zaburzenie czynności wątroby Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w punkcie początkowym, częstość występowania nadciśnienia, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej, oraz działań niepożądanych stopnia 3. do 4. takich jak nadciśnienie, zmęczenie oraz hipokalcemia była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów z wynikiem 6 Child-Pugha (CP) w punkcie wyjściowym badania (około 20% pacjentów w badaniu REFLECT) częstsze było występowanie zmniejszenia apetytu, zmęczenia, białkomoczu, niewydolności wątroby i encefalopatii wątrobowej w porównaniu z pacjentami, którzy w punkcie wyjściowym badania mieli wynik CP 5. Zdarzenia hepatotoksyczności i krwotoków również były częstsze u pacjentów z wynikiem CP 6 w porównaniu z pacjentami z wynikiem CP 5. Zaburzenie czynności nerek Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w punkcie początkowym, częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. takich jak nadciśnienie, proteinuria, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, obrzęki obwodowe, trombocytopenia, odwodnienie, wydłużony odstęp QT, niedoczynność tarczycy, hiponatremia, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego oraz zapalenie płuc była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów tych częstość występowania objawów ze strony nerek była wyższa i obserwowalny był trend do częstszego występowania objawów ze strony wątroby. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym występowały zaburzenia czynności nerek, częstsze było występowanie zmęczenia, niedoczynności tarczycy, odwodnienia, biegunki, zmniejszenia apetytu, białkomoczu i encefalopatii wątrobowej. U takich pacjentów częstsze było również występowanie reakcji ze strony nerek oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci o masie ciała <60 kg Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) częstość występowania zespołu erytrodyzestezji dłoniowo– podeszwowej, proteinurii, hipokalcemii i hiponatremii stopnia 3. lub 4. była wyższa. Występował również trend w kierunku wyższej częstości występowania zmniejszenia apetytu stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najwyższe dawki dobowe, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W czasie badań klinicznych wystąpiły przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy wyższą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działania niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Objawy i zalecane postępowanie Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania przy przedawkowaniu lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Przedawkowanie

W przypadku podejrzewania przedawkowania, podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX08 Lenwatynib jest inhibitorem kinaz, który wykazuje głównie działanie antyangiogenne w warunkach in vitro i in vivo . W badaniach na modelach in vitro obserwowano również bezpośrednie hamowanie wzrostu guza. Mechanizm działania Lenwatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje aktywność kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego ( ang. vascular endothelial growth factor ; VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) oraz VEGFR3 (FLT4), oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptory dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor ; FGF) FGFR1, 2, 3 oraz 4, czy receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet derived growth factor ; PDGF) PDGFRα, KIT oraz RET.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto lenwatynib wykazał selektywne, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne w liniach komórek wątrobowych zależnych od aktywacji sygnalizowania FGFR, co wiąże się z hamowaniem sygnalizowania FGFR przez lenwatynib. W syngenicznych modelach nowotworów u myszy lenwatynib zmniejszał liczbę makrofagów związanych z guzem, zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym przeciwko PD-1 w porównaniu z każdym z tych leków osobno. Chociaż nie prowadzono badań z wykorzystaniem lenwatynibu, postuluje się, że mechanizm działania w leczeniu nadciśnienia opiera się na hamowaniu VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń. Podobnie, chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań, postuluje się, że mechanizm działania w przypadku proteinurii opiera się na zmniejszeniu poziomu VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszkowych. Mechanizm działania w przypadku niedoczynności tarczycy nie został w pełni wyjaśniony.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Rak zróżnicowany tarczycy oporny na leczenie jodem radioaktywnym Badanie kliniczne SELECT było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem kontrolowanym placebo, które zostało przeprowadzone z udziałem 392 pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Prowadzono niezależne, oceniane centralnie badanie dotyczące progresji choroby w oparciu o zdjęcia RTG w czasie 12 miesięcy (z oknem + 1 miesiąc) przed włączeniem do badania. Oporność na leczenie jodem radioaktywnym definiowano jako występowanie jednej lub więcej zmian bez absorpcji jodu, progresję niezależnie od leczenia jodem radioaktywnym lub przejście w przeszłości leczenia jodem radioaktywnym przy całkowitej dawce radioaktywności na poziomie >600 mCi lub 22 GBq z przynajmniej jedną dawką w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani do grup stratyfikowanych pod względem regionu geograficznego (Europa, Ameryka Północna lub Inne) przed rozpoczęciem leczenia skierowanego na VEGF/VEGFR (pacjenci mogli otrzymać wcześniej 0 lub 1 leczenie skierowane na VEGF/VEGFR) oraz wieku (≤65 lat lub >65 lat). Głównym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji, zgodnie z zaślepioną, niezależną oceną radiologiczną z wykorzystaniem Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ; RECIST) wersja 1.1. Do drugorzędowych punktów końcowych skuteczności zaliczała się całkowita odpowiedź na leczenie oraz przeżycie całkowite. Pacjenci przyjmujący placebo mogli wnieść o rozpoczęcie leczenia lenwatynibem w momencie potwierdzonej progresji choroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spełniający warunki pacjenci z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 zostali randomizowani 2:1 do grupy otrzymujących lenwatynib w dawce 24 mg raz na dobę (n=261) lub placebo (n=131). Obie grupy były dobrze zrównoważone pod względem demograficznym oraz stanu choroby. Spośród 392 randomizowanych pacjentów 76,3% nie przyjmowało uprzednio leczenia skierowanego na VEGF/VEGFR, 49,0% stanowiły kobiety, 49,7% było Europejczykami, a mediana wieku wynosiła 63 lata. W badaniu histologicznym u 66,1% pacjentów potwierdzono diagnozę raka brodawkowatego tarczycy, natomiast u 33,9% pacjentów potwierdzono diagnozę raka pęcherzykowatego tarczycy, włączając w to rak z komórkami Hürthla 14,8% oraz z komórkami bez zmian 3,8%. Przerzuty stwierdzono u 99% pacjentów: do płuc u 89,3% pacjentów, węzłów chłonnych u 51,5% pacjentów, kości u 38,8% pacjentów, wątroby u 18,1% pacjentów, opłucnej u 16,3% pacjentów i mózgu u 4,1% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów w skali sprawności ECOG uzyskała wynik 0; 42,1% uzyskało wynik 1; 3,9% uzyskało wynik ponad 1. Mediana skumulowanej oporności na leczenie jodem radioaktywnym przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 350 mCi (12,95 GBq). Statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji zostało wykazane u pacjentów leczonych lenwatynibem, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p<0,0001) (patrz rycina 1). Pozytywny wpływ leczenia na czas przeżycia bez progresji widoczny był we wszystkich podgrupach stworzonych w oparciu o wiek (ponad lub poniżej 65 lat), płeć, rasę, podtyp histologiczny, region geograficzny oraz w grupach pacjentów, którzy uprzednio otrzymali 0 lub jedną terapię skierowaną na VEGF/VEGFR. Po pierwszej analizie skuteczności i potwierdzeniu progresji choroby w niezależnej ocenie, 109 (83,2%) pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej placebo przeszło do grupy otrzymującej lenwatynib w badaniu otwartym.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny współczynnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita plus odpowiedź częściowa) w niezależnym badaniu radiologicznym był znacząco (p<0,0001) wyższy w grupie pacjentów leczonych lenwatynibem (64,8%) niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo (1,5%). U czterech (1,5%) pacjentów leczonych lenwatynibem uzyskano odpowiedź całkowitą a u 165 pacjentów (63,2%) odpowiedź częściową, podczas kiedy w grupie pacjentów przyjmujących placebo nie uzyskano odpowiedzi całkowitej u żadnego z pacjentów, a u 2 pacjentów (1,5%) obserwowano odpowiedź częściową. Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wynosiła 2,8 miesiąca. Mediana czasu do obiektywnej odpowiedzi wynosiła 2,0 miesiąca (95% CI: 1,9, 3,5). Jednakże, spośród pacjentów u których wystąpiła odpowiedź całkowita lub częściowa na lenwatynib, u 70,4% obserwowano rozwój odpowiedzi po 30 dniach lub w czasie 30 dni przy podawaniu dawki 24 mg.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu całkowitego przeżycia była utrudniona przez fakt, że pacjenci w grupie przyjmującej placebo z potwierdzoną progresją choroby mieli możliwość przejścia do grupy leczonej lenwatynibem w badaniu otwartym. Nie obserwowano statystycznie istotnej różnicy w czasie całkowitego przeżycia w czasie pierwszej analizy skuteczności (HR=0,73; 95% CI: 0,50, 1,07, p=0,1032). Mediana czasu całkowitego przeżycia nie została osiągnięta ani w grupie leczonej lenwatynibem, ani w grupie pacjentów, którzy przeszli z grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy
	LenwatynibN=261	Placebo N=131
Czas wolny od progresjia
Pacjenci, u których wystąpiła progresja lub śmierć (%)	107 (41,0)	113 (86,3)
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	18,3 (15,1, NE)	3,6 (2,2, 3,7)
Współczynnik ryzyka (99% CI)b,c	0,21 (0,14, 0,31)
Wartość Pb	<0,0001
Pacjenci, u których nie stosowano wcześniej leczenia skierowanego na VEGF/VEGFR (%)	195 (74,7)	104 (79,4)
Liczba pacjentów, u których wystąpiła progresja lub śmierć	76	88
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	18,7 (16,4, NE)	3,6 (2,1, 5,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b,c	0,20 (0,14, 0,27)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej 1 raz leczenie skierowane na VEGF/VEGFR (%)	66 (25,3)	27 (20,6)
Liczba pacjentów, u których wystąpiła progresja lub śmierć	31	25
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	15,1 (8,8, NE)	3,6 (1,9, 3,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b,c	0,22 (0,12, 0,41)
Obiektywny współczynnik odpowiedzia
Liczba pacjentów, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź (%)	169 (64,8)	2 (1,5)
(95% CI)	(59,0, 70,5)	(0,0, 3,6)
Wartość Pb	<0,0001
Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź całkowita	4	0
Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź częściowa	165	2
Mediana czasu do uzyskania obiektywnej odpowiedzid w miesiącach (95% CI)	2,0 (1,9, 3,5)	5,6 (1,8, 9,4)
Czas trwanie odpowiedzid w miesiącach, mediana (95% CI)	NE (16,8, NE)	NE (NE, NE)
Całkowite przeżycie
Liczba przypadków śmierci (%)	71 (27,2)	47 (35,9)
Mediana czasu całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI)	NE (22,0, NE)	NE (20,3, NE)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b,e	0,73 (0,50, 1,07)
Wartość Pb,e	0,1032
CI, przedział ufności; NE, nieoznaczalne; model RPSFT (ang. model rank preserving structural failure time); VEGF/VEGFR, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego/receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego.a: Niezależna ocena radiologiczna.b: Stratyfikacja względem regionu (Europa vs. Ameryka Północna vs. Inne), wieku (≤65 lat vs. >65 lat), oraz wcześniejszych terapii skierowanych na VEGF/VEGFR (0 vs. 1).c: Ocena z wykorzystaniem modelu proporcjonalnego hazardu Cox’a.d: Ocena z wykorzystaniem metody Kaplana-Meiera; przedział 95% ufności został utworzony z wykorzystaniem uogólnionej metody Brookmeyer’a i Crowley’a u pacjentów z najsilniejszą odpowiedzią w postaci odpowiedzi całkowitej lub częściowej.e: Nie skorygowano na wpływ przejścia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (miesiące) (95% CI) Lenwatynib 18,3 (15,1, NE) Placebo 3,6 (2,2, 3,7) Współczynnik ryzyka (99% CI): 0,21 (0,14, 0,31) Test logarytmiczny rang: P <0,0001 Liczba pacjentów w grupie ryzyka: Czas (miesiące)

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku progresji choroby Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera czasu wolnego od progresji – rak zróżnicowany tarczycy CI, przedział ufności; NE, nieoznaczalne. Rak wątrobowokomórkowy Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania lenwatynibu oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu fazy 3 (REFLECT) z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym. Zrandomizowano łącznie 954 pacjentów w proporcji 1:1 do otrzymywania albo lenwatynibu (12 mg [masa ciała w punkcie wyjściowym ≥60 kg] lub 8 mg [masa ciała w punkcie wyjściowym <60 kg]) doustnie raz na dobę, albo sorafenibu 400 mg podawanego doustnie dwa razy na dobę. Pacjenci spełniali kryteria kwalifikacyjne, jeżeli mieli status czynnościowy wątroby Child-Pugh klasy A i wynik w skali sprawności ECOG 0 lub 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykluczeni byli pacjenci poddawani wcześniej układowemu leczeniu przeciwnowotworowemu w związku z zaawansowanym/nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym lub dowolnemu uprzedniemu leczeniu przeciw VEGF. Docelowe zmiany chorobowe poddawane wcześniej radioterapii lub leczeniu miejscowemu musiały wykazywać radiograficzne dowody postępu choroby. Wykluczeni zostali również pacjenci z wątrobą zajętą w ≥50%, wyraźnym zajęciem przewodu żółciowego lub głównej odnogi żyły wrotnej (Vp4) w obrazowaniu.  Cechy demograficzne oraz choroby w punkcie wyjściowym były podobne pomiędzy grupą otrzymującą lenwatynib i grupą otrzymującą sorafenib; są one ukazane poniżej dla wszystkich 954 zrandomizowanych pacjentów:  Mediana wieku: 62 lata  Mężczyźni: 84%  Biali: 29%, Azjaci: 69%, rasy czarnej lub Afroamerykanie: 1,4%  Masa ciała: <60 kg - 31%, 60-80 kg – 50%, >80 kg - 19%  Wynik w skali sprawności ECOG 0: 63%, ECOG 1: 37%  Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1%  Etiologia: WZW B (50%), WZW C (23%), alkohol (6%)  Brak makroskopowego zajęcia żyły wrotnej (MPVI): 79%  Brak MPVI, rozprzestrzenienia się guza na narządy inne niż wątroba albo obydwu: 30%  Marskość wątroby jako choroba podstawowa (na podstawie niezależnego przeglądu badań obrazowych): 75%  Stadium B raka wątroby według skali Kliniki Barcelońskiej (BCLC): 20%; BCLC stadium C: 80%  Wcześniejsze leczenie: resekcja wątroby (28%), radioterapia (11%), leczenie miejscowe, w tym (chemo)embolizacja przeztętnicza (52%), ablacja falami radiowymi (21%) i wstrzykiwanie etanolu podskórnie (4%) Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lenwatynib wykazał wyniki w zakresie OS niegorsze niż sorafenib przy HR = 0,92 [95% CI (0,79, 1,06)] i medianę OS wynoszącą 13,6 miesięcy w porównaniu z 12,3 miesiąca (patrz Tabela 8 i Ryc. 2). Wyniki dla zastępczych punktów końcowych (PFS i ORR) zostały ukazane w Tabeli 8 poniżej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Wyniki skuteczności z badania REFLECT u pacjentów z rakiemwątrobowokomórkowym
Parametrskuteczności	Współczynnik ryzykaa,b (95% CI)	Wartość Pd	Mediana (95% CI)e
Lenwatynib(N= 478)	Sorafenib(N=476)
OS	0,92 (0,79, 1,06)	NA	13,6 (12,1, 14,9)	12,3 (10,4, 13,9)
PFSg (mRECIST)	0,64 (0,55, 0,75)	<0,00001	7,3 (5,6, 7,5)	3,6 (3,6, 3,7)
			Procentages (95% CI)
ORRc, f, g (mRECIST)	NA	<0,00001	41% (36%, 45%)	12% (9%, 15%)
Data odcięcia dla danych: 13 listopada 2016 r.a Współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio) dla lenwatynibu w porównaniu z sorafenibem, w oparciu o model Coxa, z włączeniem grupy leczenia jako czynnika.b Stratyfikacja wg. regionów (Region 1: Azja i Oceania; Region 2: kraje zachodnie), makroskopowe zajęcie żyły wrotnej lub rozprzestrzenienie się poza wątrobę lub obydwa (tak, nie), wynik w skali sprawności ECOG (0, 1) i masa ciała (<60 kg, ≥60 kg).c Wyniki oparte są na odpowiedziach potwierdzonych i niepotwierdzonych.d Wartość P dla testu wyższości lenwatynibu nad sorafenibem.e Kwartyle z estymacji metodą Kaplana-Meiera, a 95% CI z estymacji uogólnioną metodą Brookmeyera Crowleya.f Wskaźnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita lub częściowa).g Według analizy retrospektywnej niezależnego przeglądu radiologicznego. Mediana czasu trwania odpowiedzi obiektywnej wynosiła 7,3 (95% CI 5,6, 7,4) miesięcy dla grupy lenwatynibu i 6,2 (95% CI3,7, 11,2) miesięcy dla grupy sorafenibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (miesiące) (95% CI) Lenwatynib: 13,6 (12,1, 14,9) Sorafenib: 12,3 (10,4, 13,9) HR (95% CI): 0,92 (0,79, 1,06) Liczba pacjentów w grupie ryzyka: Czas (miesące)

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego – rak wątrobowokomórkowy 1. Data odcięcia dla danych = 13 listopada 2016 r. 2. Margines równorzędności dla współczynnika ryzyka (HR: lenwatynib vs. sorafenib = 1,08). 3. Mediana z estymacji metodą Kaplana-Meiear i 95% przedziału ufności została sporządzona uogólnioną metodą BrookmeyeraI Crowleya. 4. HR uzyskano z estymacji z modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, z leczeniem jako zmienną niezależną i stratyfikacją według czynników stratyfikacyjnych IxRS. W przypadku remisu stosowano metodę Efrona. 5. + = obserwacje odcięte. W analizach podgrup według czynników stratyfikacyjnych (obecność lub brak MPVI lub EHS lub obydwu, wynik w skali sprawności ECOG 0 lub 1, masa ciała <60 kg lub ≥60 kg oraz region), HR był konsekwentnie korzystniejszy dla lenwatynibu w porównaniu z sorafenibem, z wyjątkiem regionu krajów zachodnich [HR 1,08 (95% CI 0,82, 1,42], pacjentów bez EHS [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] i pacjentów bez MPVI, EHS lub obydwu [HR 1,05 (0,79, 1,40)].Wyniki analiz podgrup należy interpretować ostrożnie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5,7 miesiąca (Q1: 2,9, Q3: 11,1) w grupie lenwatynibu i 3,7 miesiąca (Q1: 1,8, Q3: 7,4) w grupie sorafenibu. W obydwu grupach leczenia w badaniu REFLECT OS był o około 9 miesięcy dłuższy u pacjentów poddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli poddawani terapii. W grupie lenwatynibu mediana OS wyniosła 19,5 miesiąca (95% CI: 15,7, 23,0) dla pacjentów poddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu (43%), a 10,5 miesiąca (95% CI: 8,6, 12,2) dla pacjentów, których nie poddano terapii. W grupie sorafenibu, mediana OS wyniosła 17,0 miesięcy (95% CI: 14,2, 18,8) dla pacjentów poddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu (51%) i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,6, 9,7) dla pacjentów, których nie poddano terapii.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS była dłuższa o około 2,5 miesiąca w grupie lenwatynibu w porównaniu z grupą sorafenibu w obydwu podgrupach pacjentów (poddawanych i niepoddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu). Rak endometrium Skuteczność lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem badano w badaniu 309, randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu prowadzonym u pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej jednym schematem chemioterapii związkami platyny w dowolnym ustawieniu, w tym w ustawieniu neoadiuwantowym i adiuwantowym. Uczestnicy mogli otrzymać łącznie do 2 terapii związkami platyny, pod warunkiem, że jedna z nich została podana w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego. Z badania wykluczono pacjentów z mięsakiem endometrium (w tym z rakomięsakiem), pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą immunosupresji.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według statusu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (MMR) (dMMR lub pMMR [nie dMMR]) przy użyciu zwalidowanego testu IHC. Warstwa pMMR była dodatkowo stratyfikowana ze względu na wynik w skali sprawności ECOG, region geograficzny i przebyte napromienianie miednicy. Pacjenci zostali zrandomizowani (1:1) do jednego z następujących ramion leczenia:  lenwatynib 20 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem 200 mg dożylnie co 3 tygodnie.  doksorubicyna 60 mg/m 2 co 3 tygodnie lub paklitaksel 80 mg/m 2 co tydzień, według uznania badacza, 3 tygodnie leczenia/1 tydzień bez leczenia. Leczenie lenwatynibem i pembrolizumabem kontynuowano do czasu progresji choroby określonej w kryteriach RECIST w wersji 1.1, zweryfikowanej przez niezależną komisję w warunkach zaślepienia (BICR, ang. Blinded Independent Central Review ), do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub w przypadku pembrolizumabu maksymalnie do 24 miesięcy.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dopuszczano podawanie leczenia po progresji choroby zdefiniowanej w kryteriach RECIST, jeśli badacz prowadzący leczenie uznał, że pacjent odnosi korzyści kliniczne, a leczenie jest tolerowane. Leczenie kontynuowano u łącznie 121/411 (29%) pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem po progresji choroby zdefiniowanej w kryteriach RECIST. Mediana czasu trwania leczenia po wystąpieniu progresji choroby wynosiła 2,8 miesiąca. Ocena stanu guza była przeprowadzana co 8 tygodni. Do badania włączono łącznie 827 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji do otrzymywania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem (n=411) lub wybranych przez badacza doksorubicyny (n=306) lub paklitakselu (n=110). Charakterystyka wyjściowa tych pacjentów była następująca: mediana wieku 65 lat (zakres od 30 do 86), 50% w wieku 65 lat lub więcej; 61% rasy białej, 21% rasy azjatyckiej i 4% rasy czarnej; ECOG PS 0 (59%) lub 1 (41%), 84% o statusie guza pMMR i 16% o statusie guza dMMR.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podtypami histologicznymi były: rak endometrioidalny (60%), surowiczy (26%), rak jasnokomórkowy (6%), mieszany (5%) i inny (3%). Wszystkich 827 pacjentów otrzymało wcześniejszą terapię układową z powodu raka endometrium: 69% otrzymało jedną, 28% dwie, a 3% trzy lub więcej wcześniejszych terapii układowych. Trzydzieści siedem procent pacjentów otrzymało jedynie wcześniejszą terapię neoadiuwantową lub adiuwantową. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wynosiła 7,6 miesiąca (zakres od 1 dnia do 26,8 miesiąca). Mediana czasu trwania ekspozycji na lenwatynib wynosiła 6,9 miesiąca (zakres od 1 dnia do 26,8 miesiąca). Pierwszorzędowymi wskaźnikami skuteczności były OS i PFS (oceniane przez niezależną komisję w warunkach zaślepienia z zastosowaniem kryteriów RECIST 1.1). Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmowały ORR, oceniany przez niezależną komisję w warunkach zaślepienia z zastosowaniem kryteriów RECIST 1.1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wstępnie określonej analizie okresowej, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,4 miesiąca (zakres: 0,3 do 26,9 miesiąca), w badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę OS i PFS we wszystkich populacjach pacjentów. Wyniki skuteczności w podgrupach MMR były zgodne z wynikami ogólnymi badania. Wstępnie określona końcowa analiza OS z około 16-miesięcznym dodatkowym okresem obserwacji od analizy okresowej (całkowita mediana czasu obserwacji 14,7 miesiąca [zakres: od 0,3 do 43,0 miesiąca]) została przeprowadzona bez korekty krotności. Wyniki skuteczności dla wszystkich populacji pacjentów podsumowano w Tabeli 9. Krzywe Kaplana-Meiera dla końcowych analiz okresowych OS i PFS przedstawiono odpowiednio na rycinach 3 i 4.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9 Wyniki skuteczności z badania 309 u pacjentów z rakiem endometrium
Punkt końcowy	LENVIMA zpembrolizumabem N=411	Doksorubicyna lub paklitakselN=416
OS
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	276 (67%)	329 (79%)
Mediana w miesiącach (95% CI)	18,7 (15,6, 21,3)	11,9 (10,7, 13,3)
Współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,65 (0,55, 0,77)
Wartość Pb	<0,0001
PFSd
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	281 (68%)	286 (69%)
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,2 (5,7, 7,6)	3,8 (3,6, 4,2)
Współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,56 (0,47, 0,66)
Wartość Pc	<0,0001
ORRd
ORRe (95% CI)	32% (27, 37)	15% (11,18)
Odpowiedź całkowita	7%	3%
Odpowiedź częściowa	25%	12%
Wartość Pf	<0,0001
Czas trwania odpowiedzid
Mediana w miesiącachg (zakres)	14,4 (1,6+, 23,7+)	5,7 (0,0+, 24,2+)
a W oparciu o model proporcjonalnego hazardu Coxab Jednostronna nominalna wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rank (analiza końcowa). We wstępnie określonej analizie okresowej OS przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 26,9 miesiąca) uzyskano statystycznie istotną przewagę OS w porównaniu lenwatynibu i pembrolizumabu z doksorubicyną lub paklitakselem (HR: 0,62 [95% CI: 0,51, 0,75], wartość P <0,0001).c Jednostronna wartość P w oparciu o stratyfikowany test log-rankd We wstępnie określonej analizie okresoweje Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowaf W oparciu o metodę Miettinena i Nurminena, w stratyfikacji według skali sprawności ECOG, regionu geograficznego i przebytego napromieniania miednicy.g W oparciu o estymację metodą Kaplana-Meiera

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego w badaniu 309*

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.0 Prawdopodobieństwo przeżycia 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Wskaźnik OS po Wskaźnik OS po Mediana (miesiące) (96% CI) LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6, 21,3) Doksorubicyna lub paklitaksel 11,9 (10,7, 13,3) HR (95% CI: 0,65 (0,55, 0,77) nominalna wartość P < 0,0001 12 mesiącach 24 miesiącach 0.1 LENVIMA + Pembrolizumab 63% 41% Doxorubicin or Paclitaxel 49% 23% 0.0 Liczba pacjentów w grupie ryzyka: LENVIMA + Pembrolizumab Doksorubicyna lub paklitaksel Czas (miesiące) * W oparciu o analizę końcową zależną od protokołu Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera czasu wolnego od progresji w badaniu 309

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.0 0.9 Prawdopodobieństwo braku progresji choroby 0.8 0.7 Mediana (miesiące) (96% CI) LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7, 7,6) Doksorubicyna lub paklitaksel 3,8 (3,6, 4,2) HR (95% CI: 0,56 (0,47, 0,66) Test log-rank: P < 0,0001 0.6 Wskaźnik PFS po 6 miesiącach Wskaźnik PFS po 12 miesiącach LENVIMA + Pembrolizumab 54% 31% 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Liczba pacjentów w grupie ryzyka: LENVIMA + Pembrolizumab Doksorubicyna lub paklitaksel Wydłużenie odstępu QT Doksorubicyna lub paklitaksel Czas (miesiące) 34% 13% Pojedyncza dawka 32 mg lenwatynibu nie wpływała na wydłużenie odstępu QT/QTc, zgodnie z wynikami uzyskanymi w badaniu dotyczącym odstępu QT u zdrowych ochotników. Jednakże, obserwowano większą częstość występowania wydłużenia odstępu QT/QTc u pacjentów leczonych lenwatynibem, niż u pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lenwatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka wątrobowokomórkowego i raka endometrium (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Badania pediatryczne Skuteczność lenwatynibu została oceniona, ale nie ustalona w dwóch badaniach otwartych: Badanie 207 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy 1/2, ustalającym dawkę i oceniającym aktywność lenwatynibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 18 lat; od 2 do 25 lat w przypadku kostniakomięsaka) z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Do badania włączono łącznie 97 pacjentów. Do kohorty ustalania dawki lenwatynibu w monoterapii włączono 23 pacjentów, którzy otrzymywali lenwatynib doustnie, raz na dobę, w 3 dawkach (11, 14 lub 17 mg/m 2 ).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do kohorty ustalania dawki lenwatynibu w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem włączono łącznie 22 pacjentów, którzy otrzymywali lenwatynib w 2 dawkach (11 lub 14 mg/m 2 ). Zalecana dawka (RD) lenwatynibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem została ustalona na 14 mg/m 2 doustnie, raz na dobę. W kohorcie podtrzymania dawki lenwatynibu w monoterapii w nawrotowym lub opornym na leczenie rakiem zróżnicowanym tarczycy, głównym kryterium oceny skuteczności był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR; odpowiedź całkowita [CR] + odpowiedź częściowa [PR]). Do badania włączono jednego pacjenta, który uzyskał PR. W kohortach zarówno lenwatynibu w monoterapii, jak i w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem, u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem pierwszorzędową miarą skuteczności był wskaźnik przeżycia wolnego od progresji po 4 miesiącach (PFS-4); PFS-4 szacowany metodą wyliczenia dwumianowego obejmującego wszystkich 31 pacjentów leczonych lenwatynibem w monoterapii wynosił 29% (95%CI: 14, 2; 48,0); PFS-4 szacowany metodą wyliczenia dwumianowego u wszystkich 20 pacjentów w kohorcie podtrzymania dawki lenwatynibu w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem wynosił 50% (95%CI: 27,2; 72,8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OLIE (badanie 230) było otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 2 z udziałem pacjentów (w wieku od 2 do 25 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem. Zrandomizowano łącznie 81 pacjentów w stosunku 1:1 (78 leczonych; 39 w każdej grupie leczenia) do leczenia lenwatynibem w dawce 14 mg/m 2 w skojarzeniu z ifosfamidem w dawce 3000 mg/m 2 i etopozydem w dawce 100 mg/m 2 (grupa A) lub ifosfamidem w dawce 3000 mg/m 2 i etopozydem w dawce 100 mg/m 2 (grupa B). Ifosfamid i etopozyd podawano dożylnie w dniach 1–3 każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 5 cykli. Leczenie lenwatynibem było dozwolone do czasu wystąpienia progresji choroby zdefiniowanej według kryteriów RECIST 1.1, zweryfikowanej na podstawie zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR), lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędową miarą skuteczności było przeżycie wolne od progresji (PFS) według kryteriów RECIST 1.1 na podstawie BICR.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w medianie PFS: 6,5 miesiąca (95%CI: 5,7; 8,2) dla lenwatynibu w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem w porównaniu do 5,5 miesiąca (95%CI: 2,9; 6,5) dla ifosfamidu i etopozydu (HR = 0,54 [95%CI: 0,27; 1,08]).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne lenwatynibu były badane w grupie zdrowych osób dorosłych, osób dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, z zaburzeniami czynności nerek oraz osób z nowotworem litym. Wchłanianie Po podaniu doustnym lenwatynib wchłania się szybko z zazwyczaj obserwowanym t max od 1 do 4 godzin po podaniu dawki. Pokarm nie wpływa na wchłanianie, ale zmniejsza szybkość wchłaniania. Po podawaniu zdrowym osobom z pokarmem, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane 2 godziny później. Całkowita biodostępność nie została określona u ludzi, jednak z badania rozkładu masy wynika, że jest ona na poziomie 85%. Wchłanianie lenwatynibu po podaniu doustnym było wysokie u psów (70,4%) oraz małp (78,4%). Dystrybucja W badaniach in vitro lenwatynib silnie wiązał się z białkami osocza w zakresie od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mezylan). Produkt najczęściej wiązał się do albumin, oraz w niewielkim stopniu do kwaśnej glikoproteiny α1 oraz γ-globuliny.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro proporcja stężenia lenwatynibu we krwi do stężenia w osoczu mieściła się w zakresie od 0,589 do 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mezylan). Lenwatynib jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi. Lenwatynib nie jest substratem dla OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-Kani pompy eksportu soli kwasów żółciowych BSEP. Mediana pozornej objętości dystrybucji u pacjentów (Vz/F) po podaniu pierwszej dawki mieściła się w zakresie od 50,5 l do 92 l. Wartość ta była zasadniczo spójna pomiędzy grupami otrzymującymi produkt w dawce od 3,2 mg do 32 mg. Analogiczna mediana pozornej objętości dystrybucji po osiągnięciu stanu równowagi (Vz/Fss) była podobna i mieściła się w zakresie od 43,2 l do 121 l. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że cytochrom P450 3A4 jest główną izoformą cytochromu P450 uczestniczącą w metabolizmie lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, dane in vivo wskazują, że szlak metabolizmu niezależnego od cytochromu P450 w dużym stopniu uczestniczy w całkowitym metabolizmie lenwatynibu. Co za tym idzie, w warunkach in vivo, induktory i inhibitory CYP 3A4 miały minimalny wpływ na ekspozycję na lenwatynib (patrz punkt 4.5). W mikrosomach z ludzkiej wątroby zidentyfikowano demetylowaną formę lenwatynibu (M2) jako główny metabolit. Główne metabolity M2’ i M3’ znajdowane w ludzkim kale były tworzone przez oksydazę aldehydową, odpowiednio, z metabolitu M2 oraz lenwatynibu. W próbkach osocza zbieranych do 24 godzin od podania, 97% radioaktywności w radiochromatogramach z osocza pochodziło od lenwatynibu, podczas gdy dodatkowe 2,5% od metabolitu M2. W oparciu o wartość AUC (0 – inf) , 60% oraz 64% całkowitej radioaktywności, odpowiednio, w osoczu i krwi pochodziło od lenwatynibu. Dane z badania rozkładu masy/wydalania u ludzi wskazują, że lenwatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że utlenianie przez oksydazę aldehydową, demetylacja przez CYP3A4, koniugacja glutationem z eliminacją grupy O-arylowej (reszta chlorofenylowa) oraz połączenie tych ścieżek z dalszą biotransformacją (np. glukuronidacja, hydroliza reszty glutationu, degradacja reszty cysteinowej oraz modyfikacje wewnątrz cząsteczki konjugatów cysteinoglicyny i cysteiny z następującą dimeryzacją) to główne szlaki metabolizmu u ludzi. Te dane in vivo dotyczące ścieżek metabolicznych są spójne z danymi uzyskanymi w badaniach in vitro z wykorzystaniem biomateriałów ludzkiego pochodzenia. Badania in vitro dotyczące białek transportujących Dla następujących białek transportujących, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 i BSEP,wykluczono klinicznie istotne hamowanie przy punkcie odcięcia IC 50 >50 × C max,niezwiązany . Lenwatynib wykazywał minimalny wpływ lub brak wpływu na hamowanie transportu, w którym uczestniczy glikoproteina P oraz białko oporności raka piersi (BCRP).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, nie obserwowano indukcji transkrypcji mRNA kodującego glikoproteinę P. Lenwatynib wykazywał minimalny wpływ lub brak wpływu na hamowanie OATP1B3 i MATE2-K. Lenwatynib w niewielkim stopniu hamuje MATE1. W cytozolu komórek ludzkiej wątroby lenwatynib nie hamował aktywności oksydazy aldehydowej. Eliminacja Stężenie w osoczu spada bi-eksponencjalnie po osiągnięciu wartości C max . Średnia wartość wykładnicza końcowego okresu półtrwania lenwatynibu wynosi około 28 godzin. Po podaniu znakowanego radioaktywnie lenwatynibu 6 pacjentom z guzami litymi, około dwie trzecie i jedna czwarta radioaktywności były eliminowane, odpowiednio, w kale i moczu. Metabolit M3 był głównym metabolitem w odchodach (~17% dawki), na drugim miejscu był metabolit M2’ (~11% dawki), a następnie metabolit M2 (~4,4% dawki).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność do dawki i kumulacja U pacjentów z guzami litymi po podaniu dawki pojedynczej lub wielokrotnej lenwatynibu raz na dobę, ekspozycja na lenwatynib (C max i AUC) po dawce w zakresie od 3,2 do 32 mg raz na dobę wzrosła proporcjonalnie do podanej dawki. W stanie stacjonarnym lenwatynib wykazywał minimalną zdolność do kumulacji. W tym zakresie, mediana współczynnika kumulacji mieściła się w zakresie od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg). Współczynnik kumulacji u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i zaburzeniami czynności wątroby o stopniu łagodnym do umiarkowanego był podobny do zgłaszanego dla innych guzów litych. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio, Child- Pugh A oraz Child-Pugh B).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka 5 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C). Jako kontrolę wykorzystano dane pochodzące od ośmiu zdrowych, dopasowanych demograficznie ochotników, którzy otrzymywali dawkę 10 mg. Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o dopasowaną do dawki wartość AUC 0-t oraz AUC 0-inf wyniosła 119%, 107% i 180% normy, odpowiednio, dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Nie ma dostatecznych danych dotyczących pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i zaburzeniami stopnia C na skali Child-Pugh (umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, 3 takich pacjentów leczono lenwatynibem w badaniu kluczowym), a żadne dane nie są dostępne dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i zaburzeniami stopnia C w skali Child Pugh (ciężkie zaburzenia czynności wątroby).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lenwatynib jest eliminowany głównie przez wątrobę i ekspozycja może wzrosnąć w tych grupach pacjentów. Mediana czasu półtrwania była porównywalna u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz z obserwowaną u zdrowych ochotników i mieściła się w zakresie od 26 do 31 godzin. Niewielka część dawki lenwatynibu była wydalana w moczu we wszystkich grupach (<2,16% we wszystkich leczonych grupach). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 2 4 mg u 6 pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek została poddana ocenie i porównana z danymi pochodzącymi od 8 zdrowych, dopasowanych demograficznie osób. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowej fazie choroby nerek. Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o wartości AUC 0-t , i AUC 0-inf , wynosiła 101%, 90% oraz 122% normy, odpowiednio dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzoną czynnością nerek było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Wiek, płeć, masa ciała, rasa W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów otrzymujących lenwatynib w dawce 24 mg raz na dobę, wiek, płeć, masa ciała i rasa (Japończycy vs. inni, pacjenci rasy kaukaskiej vs. inni) nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Według analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej danych zbiorczych uzyskanych od 1100 pacjentów z populacji dzieci, młodzieży i osób dorosłych, w tym dane od 3 pacjentów w wieku od 2 do <3 lat, 28 pacjentów w wieku od ≥3 do <6 lat i 89 pacjentów w wieku od 6 do ≤12 lat w ramach programu pediatrycznego dotyczącego lenwatynibu, na klirens lenwatynibu podawanego doustnie (CL/F) wpływała masa ciała, ale nie wiek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywane poziomy ekspozycji pod względem powierzchni pola pod krzywą w stanie stacjonarnym (AUCss) u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży otrzymujących 14 mg/m 2 były porównywalne do tych u dorosłych pacjentów otrzymujących stałą dawkę 24 mg. W badaniach tych nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce substancji czynnej lenwatynibu u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat), młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z badanymi typami nowotworów, jednak dane dotyczące dzieci są stosunkowo ograniczone, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej (do 39 tygodni), lenwatynib powodował reakcje toksyczności w różnych narządach i tkankach związanych z oczekiwanym efektem farmakologicznym lenwatynibu, w tym glomerulopatię, ubogokomórkowość jąder, zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych, zmiany w obrębie układu pokarmowego, zmiany kostne, zmiany w nadnerczach (szczury i psy) oraz zmiany tętnicze (martwica włóknikowata tętnic, zwyrodnienie błony środkowej lub krwotoki) u szczurów, psów i małp Cynomolgus. Zwiększona aktywność aminotransferaz związana była z wystąpieniem objawów hepatotoksyczności i była również obserwowana u szczurów, psów i małp. Obserwowano ustępowanie zmian związanych z toksycznością pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji u wszystkich badanych zwierząt. Genotoksyczność Lenwatynib nie był genotoksyczny. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ustalenie wpływu lenwatynibu na płodność. Jednakże, obserwowano zmiany w obrębie jader (ubogokomórkowość nabłonka plemnikotwórczego) oraz jajników (zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych) w badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej u zwierząt po ekspozycji na dawkę 11 do 15 razy (szczur) lub 0,6 do 7 razy (małpa) wyższej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej, tolerowanej dawki u ludzi. Zmiany te ustępowały pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji. Podawanie lenwatynibu w czasie organogenezy prowadziło do śmierci zarodków i działania teratogennego u szczurów (anomalie zewnętrzne oraz anomalie szkieletowe płodu) po ekspozycji na dawki niższe niż podczas ekspozycji klinicznej (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki u ludzi; oraz u królików (anomalie zewnętrzne, anomalie narządów wewnętrznych oraz anomalie szkieletowe płodu) w dawce przeliczonej na powierzchnię ciała mg/m 2 , odpowiadającej maksymalnej tolerowanej dawce u ludzi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uzyskane wyniki wskazują na potencjalne działanie teratogenne lenwatynibu, prawdopodobnie związane z jego aktywnością farmakologiczną, jako czynnika antyangiogennego. Lenwatynib i jego metabolity są wydalane w mleku szczurów. Badania dotyczące toksyczności na młodych zwierzętach Jednym z czynników ograniczających dawkę u młodych szczurów była śmiertelność u zwierząt, u których dawkowanie rozpoczęto 7 lub 21 dni po porodzie. Zmiany te były obserwowane po ekspozycji, odpowiednio, 125- lub 12 razy niższej niż ekspozycja u szczurów dorosłych, po której obserwowano śmiertelność. Sugeruje to większe ryzyko wystąpienia toksyczności u młodszych osobników. W związku z tym, śmiertelność może być związana z powikłaniami związanymi z powstawaniem zmian pierwotnych w obrębie dwunastnicy, z możliwym udziałem toksyczności względem innych, niedojrzałych organów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność lenwatynibu była wyraźniejsza u młodych szczurów (podawanie dawki rozpoczęte 7 dni po porodzie), niż u zwierząt, u których podawanie dawki rozpoczęto 21 dni po porodzie. Po podaniu dawki 10 mg/kg śmiertelność i niektóre objawy toksyczności obserwowano wcześniej u młodych szczurów, niż u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów obserwowano również spowolnienie wzrostu, drugorzędowe opóźnienie rozwoju fizycznego oraz zmiany związane z działaniem farmakologicznym (siekacze, kości udowe [płytka wzrostu nasady kości], nerki, nadnercza i dwunastnica).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Wapnia węglan Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona Talk Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Tlenek żelaza, żółty (E172) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Atrament Szelak Tlenek żelaza, czarny (E172) Potasu wodorotlenek Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Każde pudełko zawiera 30, 60 lub 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek. Przygotowanie i podawanie zawiesiny:  Do przygotowania zawiesiny można użyć wody, soku jabłkowego lub mleka. Jeśli zawiesina będzie podawana przez rurkę do karmienia, do jej przygotowania należy użyć wody.  Umieścić kapsułkę (lub kapsułki), zgodnie z przepisaną dawką (maksymalnie 5 kapsułek), w niewielkim naczyniu (o pojemności około 20 ml (4 łyżeczki)) lub strzykawce doustnej (20 ml); nie łamać ani nie zgniatać kapsułek.  Dodać 3 ml płynu do naczynia lub strzykawki doustnej. Odczekać 10 minut, aż otoczka (zewnętrzna powierzchnia) kapsułki się rozpuści, po czym mieszać lub wstrząsać mieszaninę przez 3 minuty, aż kapsułki całkowicie się rozpuszczą.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

o Jeśli używana jest strzykawka doustna, zamknąć strzykawkę korkiem, wyjąć tłoczek i użyć drugiej strzykawki lub skalibrowanego zakraplacza, aby dodać płyn do pierwszej strzykawki, po czym ponownie włożyć tłoczek przed przystąpieniem do mieszania.  Podać całą zawartość naczynia lub strzykawki doustnej. Zawiesinę można podawać bezpośrednio do ust z naczynia, albo strzykawką doustną bezpośrednio do ust lub przez rurkę do karmienia.  Następnie wlać jeszcze 2 ml płynu do naczynia albo do strzykawki doustnej, używając drugiej strzykawki lub zakraplacza, po czym zamieszać lub wstrząsnąć i podać. Powtórzyć tę czynność co najmniej dwukrotnie, aż nie będzie widać żadnych pozostałości, aby zyskać pewność, że cały lek został przyjęty. Uwaga: potwierdzono kompatybilność strzykawek polipropylenowych i rurek do karmienia o rozmiarze co najmniej 5 Fr (rurka z polichlorku winylu lub poliuretanu), co najmniej 6 Fr (rurka silikonowa) aż do 16 Fr w przypadku rurek z polichlorku winylu, poliuretanu lub silikonu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LENVIMA 4 mg kapsułki twarde LENVIMA 10 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY LENVIMA 4 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). LENVIMA 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda LENVIMA 4 mg kapsułki twarde Żółtawoczerwona część dolna z żółtawoczerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol “Є” na wieczku oraz symbol “LENV 4 mg” na części dolnej. LENVIMA 10 mg kapsułki twarde Żółta część dolna z żółtawoczerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol “Є” na wieczku oraz symbol “LENV 10 mg” na części dolnej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak zróżnicowany tarczycy Produkt LENVIMA w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, rakiem zróżnicowanym (brodawkowaty/pęcherzykowaty/z komórek Hürthla) tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Rak wątrobowokomórkowy Produkt LENVIMA w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie byli poddani wcześniej leczeniu ogólnemu (patrz punkt 5.1). Rak endometrium Produkt LENVIMA w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia związkami platyny w dowolnym ustawieniu i którzy nie stanowią kandydatów do leczenia operacyjnego lub za pomocą radioterapii.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem LENVIMA powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki należy rozpocząć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. leczenie lub terapię). Należy leczyć objawy działania toksycznego na układ pokarmowy w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności lub niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Dawkowanie W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną o zwykłej porze podawania. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do momentu, kiedy wystąpią objawy toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. Rak zróżnicowany tarczycy Zalecana dobowa dawka lenwatynibu to 24 mg (dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg) raz na dobę.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dawka dobowa powinna zostać zmieniona w razie potrzeby, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Dostosowanie dawki i przerwanie leczenia raka zróżnicowanego tarczycy Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać wstrzymania podania dawki, dostosowania dawki lub przerwania leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) ogólnie nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3.) lub nieakceptowalnych dla pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania podawania lenwatynibu do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub do powrotu do stanu początkowego. W przypadku wystąpienia reakcji toksyczności związanej z podawaniem lenwatynibu (patrz Tabela 4), po ustąpieniu/zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

lub po powrocie stanu początkowego leczenie należy podjąć z wykorzystaniem zmniejszonej dawki, zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Modyfikacja dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycya
Poziom dawki	Dawka dobowa	Liczba kapsułek
Zalecana dawka dobowa	24 mg doustnie raz na dobę	Dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	20 mg doustnie raz na dobę	Dwie kapsułki 10 mg
Drugie zmniejszenie dawki	14 mg doustnie raz na dobę	Jedna kapsułka 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg
Trzecie zmniejszenie dawki	10 mg doustnie raz na dobęa	Jedna kapsułka 10 mg
a: U poszczególnych pacjentów należy rozważyć dalsze zmniejszanie dawki, ponieważ istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 10 mg.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Należy przerwać leczenie w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.). Rak wątrobowokomórkowy Zalecana dawka dobowa lenwatynibu to 8 mg (dwie kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała <60 kg i 12 mg (trzy kapsułki po 4 mg) raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥60 kg. Zmiany dawki oparte są tylko na zaobserwowanej toksyczności, nie zaś zmianach masy ciała podczas leczenia. Dawkę dobową należy modyfikować zgodnie z potrzebami według planu dawkowania/kontroli toksyczności. Modyfikacja dawki i przerwanie stosowania w przypadku raka wątrobowokomórkowego Kontrolowanie niektórych objawów niepożądanych może wymagać wstrzymania podania dawki, dostosowania dawki lub przerwania leczenia lenwatynibem.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) ogólnie nie musi prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Toksyczność związaną z lenwatynibem przedstawiono w Tabeli 4. Szczegóły odnośnie monitorowania, dostosowania dawki i przerwania stosowania podane są w Tabeli 2.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów zrakiem wątrobowokomórkowym
Dawka początkowa	masa ciała ≥60 kg 12 mg (trzy 4 mgkapsułki doustnie raz na dobę)	masa ciała <60 kg 8 mg (dwie 4 mgkapsułki doustnie raz na dobę)
Uporczywa toksyczność stopnia 2. lub 3. na nieakceptowalnym poziomiea
Działania niepożądane	Modyfikacja	Dawka zmienionab(masa ciała ≥60 kg)	Dawka zmienionab(masa ciała <60 kg)
Pierwsze zdarzeniec	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lubdo powrotu do stanu początkowegod	8 mg(dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę	4 mg(jedna kapsułka4 mg)doustnie raz na dobę
Drugie zdarzenie (to samo lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lubdo powrotu do stanu początkowegod	4 mg(jedna kapsułka 4 mg) doustnie raz na dobę	4 mg(jedna kapsułka4 mg)doustnie co drugi dzień
Trzecie zdarzenie (to samo lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanupoczątkowegod	4 mg(jedna kapsułka 4 mg) doustnie co drugi dzień	Przerwać leczenie
Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Przerwać leczeniee
a. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki rozpocząć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki.b. Zmniejszyć dawkę stopniowo na podstawie poprzedniego poziomu dawki (12 mg, 8 mg, 4 mg lub 4 mgco drugi dzień).c. Toksyczność hematologiczna lub białkomocz: pierwsze zdarzenie nie wymaga dostosowania dawki.d. Toksyczność hematologiczna: dawkowanie można wznowić w momencie zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 2.; białkomocz: dawkowanie wznowić w momencie zmniejszenia do 2 g/24 godziny.e. Z wyjątkiem nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych uznanych za niezagrażające życiu, które powinny być traktowane podobnie jak objawy niepożądane stopnia 3.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Stopień ciężkości opiera się na kryteriach opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka. Rak endometrium Zalecana dawka produktu LENVIMA wynosi 20 mg doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni, podawanym w postaci wlewu dożylnego trwającego 30 minut, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) dla pembrolizumabu. Dostosowanie dawki i przerwanie leczenia w przypadku raka endometrium Informacje dotyczące działań toksycznych związanych z lenwatynibem, patrz Tabela 4. W przypadku podawania produktu LENVIMA w skojarzeniu z pembrolizumabem należy odpowiednio przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub odstawić produkt LENVIMA (patrz Tabela 3).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Należy wstrzymać lub odstawić pembrolizumab zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu u pacjentów z rakiem endometriuma
Dawka początkowa w skojarzeniu zpembrolizumabem	20 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg)
Trwała i niedająca się zaakceptować toksyczność stopnia 2. lub 3.
Działania niepożądane	Modyfikacja	Dawka zmodyfikowana
Pierwsze zdarzenie	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowego	14 mg doustnie raz na dobę(jedna kapsułka 10 mg + jedna kapsułka4 mg)
Drugie zdarzenie (to same lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawówdo stopnia 0.-1. lub do powrotu do stanu początkowego	10 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg)
Trzecie zdarzenie (to same lub nowe działanie)	Przerwać do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub do powrotudo stanu początkowego	8 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg)
Toksyczność zagrażająca życiu (stopnia 4.): Przerwać leczenieb
a. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawek poniżej 8 mg.b. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia działań zagrażających życiu (np. stopnia 4.), z wyjątkiem nieprawidłowości laboratoryjnych uznanych za niezagrażające życiu, w którym toprzypadku powinny być traktowane jak ciężkie działania niepożądane (np. stopnia 3.).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 4 Działania niepożądane, dla których konieczna jest modyfikacja dawki lenwatynibu
Działanie niepożądane	Ciężkość	Konieczne działanie	Zmniejszenie dawki oraz wznowienie leczenia lenwatynibem
Nadciśnienie	Stopnia 3. (pomimo właściwego leczenia nadciśnienia)	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub 2.W celu uzyskania szczegółowych wskazówek należy zapoznać się z punktem4.4 w Tabeli 5.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Proteinuria	≥2 g/24 godziny	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie do mniej niż 2 g/24 godziny.
Zespół nerczycowy	-------	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Zaburzenia czynności lub niewydolność nerek	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4.*	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Zaburzenia czynności serca	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/ Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii	Niezależnie od stopnia	Wstrzymać leczenie	Rozważyć wznowienie w mniejszej dawce, jeżeli dojdzie do zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1.
Hepatotoksyczność	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4.*	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa	Niezależnie od stopnia	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Krwotoki	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Perforacja układu pokarmowego lub przetoka	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub powrót do stanupoczątkowego.
Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Przetoka poza układem pokarmowym	Stopnia 4.	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
Wydłużenie odstępu QT	>500 ms	Wstrzymać leczenie	Skrócenie do <480 ms lubpowrót do stanu początkowego.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 4 Działania niepożądane, dla których konieczna jest modyfikacja dawki lenwatynibu
Działanie niepożądane	Ciężkość	Konieczne działanie	Zmniejszenie dawki oraz wznowienie leczenia lenwatynibem
Biegunka	Stopnia 3.	Wstrzymać leczenie	Zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1.lub powrót do stanu początkowego.
Stopnia 4. (pomimo właściwej kontroli medycznej)	Przerwać leczenie	Nie wznawiać
* Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 4., które zostaną uznane za niezagrażające życiu,mogą być traktowane jak ciężkie działania niepożądane (np. stopnia 3.)

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Rak zróżnicowany tarczycy Tolerancja na lenwatynib wydaje się być ograniczona u pacjentów w wieku ≥75 lat, Azjatów, pacjentów z chorobami podstawowymi (takimi jak nadciśnienie oraz zaburzenie czynności wątroby lub nerek) lub masą ciała poniżej 60 kg (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek (patrz poniżej) leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 24 mg. Następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji. Rak wątrobowokomórkowy Pacjenci w wieku ≥75, rasy białej lub płci żeńskiej, lub z cięższym zaburzeniem czynności wątroby (6 w porównaniu do 5, Child-Pugh A) wydają się wykazywać zmniejszoną tolerancję na lenwatynib. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, poza pacjentami z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 8 mg (dwie kapsułki 4 mg) w przypadku masy ciała <60 kg oraz 12 mg (trzy kapsułki 4 mg) w przypadku masy ciała ≥60 kg; następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z nadciśnieniem Ciśnienie krwi powinno zostać dokładnie sprawdzone przed leczeniem lenwatynibem i powinno być regularnie monitorowane w czasie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Rak zróżnicowany tarczycy Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej z powodu zaburzenia czynności wątroby u dzieci z łagodnym (Child-Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C), zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Należy zapoznać się również z treścią punktu 4.8. Rak wątrobowokomórkowy W populacji pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym włączonym do badania klinicznego, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh A) nie wymagane było żadne dostosowanie dawki na podstawie czynności wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dostępne bardzo ograniczone dane są niewystarczające, by umożliwić zalecenie dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh B). Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Lenwatynibu nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów. Rak endometrium Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej tego skojarzenia z powodu zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z łagodnym (Child-Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim (Child Pugh C) zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkt 4.8). Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od czynności nerek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dostępne dane nie są wystraczające do podania zalecanej dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Rak endometrium Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej tego skojarzenia z powodu zaburzenia czynności nerek u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W celu ustalenia dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki, w zależności od tolerancji na leczenie. Nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie zaleca się stosowania lenwatynibu u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku ≥75 lat (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 2 lat ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy (patrz punkt 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska i azjatycka (patrz punkt 4.8). Sposób podawania Lenwatynib przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w czasie posiłku lub poza posiłkami (patrz punkt 5.2). Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Kapsułki lenwatynibu można połykać w całości, popijając wodą, albo podawać w postaci zawiesiny przygotowanej przez rozpuszczenie całej kapsułki (lub kapsułek) w wodzie, soku jabłkowym lub mleku. Zawiesinę można podawać doustnie lub przez rurkę do karmienia. Przy podawaniu przez rurkę do karmienia zawiesina powinna być przygotowana przy użyciu wody (przygotowanie i podawanie zawiesiny — patrz punkt 6.6). Jeśli zawiesina lenwatynibu nie zostanie zużyta tuż po przygotowaniu, można ją przechowywać w zamkniętym pojemniku w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny. Po wyjęciu z lodówki zawiesinę należy wstrząsać przez około 30 sekund przed użyciem. Jeśli zawiesina nie zostanie zużyta w ciągu 24 godzin, należy ją wyrzucić. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem należy zapoznać się z ChPL dla pembrolizumabu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez przynajmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawkę leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienie aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszenia dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy sprawdzić po 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

tygodniu leczenia lenwatynibem, a następnie kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Dobór leków stosowanych w kontroli nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku osób, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z wykorzystaniem jednej z klas leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie, dawkę stosowanego produktu leczniczego można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 5.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 5 Zalecane leczenie nadciśnienia
Ciśnienie krwi	Zalecane działanie
Skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg do<160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg do <100 mmHg	Kontynuować leczenie lenwatynibem i rozpocząć leczenie nadciśnienia, jeżeli jeszcze nie zostało włączoneLUBKontynuować leczenie lenwatynibem i zwiększyć dawkę obecnie stosowanych leków na nadciśnienie lub włączyć dodatkowe leczenie nadciśnienia
Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg, niezależnie od stosowanego leczenia nadciśnienia
Skutki zagrażające życiu (nadciśnienie złośliwe, deficytyneurologiczne lub przełom nadciśnieniowy)	Zaleca się jak najszybsze działanie. Należy przerwać podawanie lenwatynibu i rozpoczęcieodpowiedniego leczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

1. Przerwać leczenie lenwatynibem 2. Jeżeli przez co najmniej 48 godzin skurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤95 mmHg, przy leczeniu pacjenta ustaloną dawką leków na nadciśnienie, należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w obniżonej dawce (patrz punkt 4.2) Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Proteinuria Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. Hepatotoksyczność U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym były objawy niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonych lenwatynibem w badaniu klinicznym REFLECT działania niepożądane związane z wątrobą, w tym encefalopatię wątrobową i niewydolność wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym) zgłaszano częściej (patrz punkt 4.8) niż w przypadku pacjentów leczonych sorafenibem. U pacjentów z cięższym zaburzeniem czynności wątroby i/lub większą masą guza wątroby w punkcie wyjściowym ryzyko wystąpienia encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby było większe. Encefalopatia wątrobowa występowała też częściej u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Około połowa przypadków niewydolności wątroby i jedna trzecia przypadków encefalopatii wątrobowej zgłoszona była u pacjentów z progresją choroby. Dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh B) są bardzo ograniczone, zaś dane dotyczące pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) nie są obecnie dostępne.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że lenwatynib jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy, należy się spodziewać zwiększenia ekspozycji u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. W przypadku raka endometrium działania niepożądane związane z wątrobą, najczęściej zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Niewydolność wątroby i zapalenie wątroby (<1%; patrz punkt 4.8) zgłaszano u pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem. Zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów w rakiem wątrobowokomórkowym należy monitorować pod kątem pogorszenia czynności wątroby, w tym wystąpienia encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową lenwatynibu (patrz punkt 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano występowanie biegunki, zazwyczaj na początkowym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy natychmiast rozpocząć leczenie. Jeżeli biegunka stopnia 4. utrzymuje się, należy zaprzestać leczenia niezależnie od zastosowanych środków kontroli biegunki. Zaburzenia czynności serca U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii) (<1%; patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, uczuciem znużenia, uczuciem splątania, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej przy równoczesnym podawaniu doustnych środków antykoncepcyjnych. Krwotoki W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, włączając w to przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8).W czasie monitorowania produktu po wprowadzeniu do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy lub z innymi typami nowotworów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu/naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna), w związku z możliwym ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/nekrozą guza po podaniu lenwatynibu. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą i przełykiem. Zgłaszano przypadki wystąpienia krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu. Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek krwotoku z guza wątroby u pacjenta z rakiem wątrobowokomórkowym. Pacjentów z marskością wątroby należy zbadać pod kątem żylaków przełyku, zgodnie ze standardami opieki, przez rozpoczęciem leczenia lenwatynibem.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 3). Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Przetoka poza układem pokarmowym W czasie leczenia lenwatynibem u pacjentów może wystąpić podwyższone ryzyko utworzenia się przetoki.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w organach innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka podskórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Podczas zabiegu chirurgicznego i radioterapii może stanowić to dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie zakończyć u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku wystąpienia przetoki stopnia 4.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

(patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące roli wstrzymania lub zmniejszenia dawki w leczeniu przypadków utworzenia przetoki. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG w punkcie wyjściowym i okresowo w trakcie leczenia, szczególną uwagę poświęcając pacjentom z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie lenwatynibu należy wstrzymać w przypadku wydłużenia odstępu QT do więcej niż 500 ms. Leczenie lenwatynibem należy wznowić po skróceniu odstępu QTc do <480 ms lub po powrocie do stanu początkowego. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). Przynajmniej raz w miesiącu należy kontrolować stężenie wapnia we krwi, a w razie potrzeby należy uzupełniać wapń w czasie leczenia lenwatynibem. W zależności od nasilenia i występowania zmian w obrazie EKG oraz utrzymywania się hipokaliemii należy przerwać podawanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego/zaburzenia czynności tarczycy U pacjentów leczonych lenwantynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w trakcie leczenia lenwatynibem, należy monitorować czynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowym protokołem mającym na celu utrzymanie eutyreozy. Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta. Powikłania gojenia ran Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran. U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran. Martwica kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) Zgłaszano przypadki ONJ występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem. Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR. W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy. Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8). Specjalne grupy pacjentów Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego produktu stosowanego w leczeniu nowotworów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem produktów zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego produktu z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie produktu z organizmu wynosił 4 tygodnie. Pacjenci z wynikiem w skali sprawności ECOG PS ≥ 2 zostali wykluczeni z badań klinicznych (z wyjątkiem raka tarczycy).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib Chemioterapeutyki Równoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze Badanie interakcji lek-lek (ang. drug-drug interaction, DDI) u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4/glikoproteiny P. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom (patrz punkt 5.3). Nie stosować lenwatynibu w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania. Decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna zostać podjęta wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym podawanie lenwatynibu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ u ludzi jest nieznany. Jednakże, u szczurów, psów i małp obserwowano szkodliwy wpływ na jądra i jajniki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z działaniami niepożądanymi takimi jak zmęczenie oraz oszołomienie. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rak zróżnicowany tarczycy Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występowały u ≥30% pacjentów) są nadciśnienie (68,6%), biegunka (62,8%), zmniejszony apetyt (51,5%), zmniejszenie masy ciała (49,1%), zmęczenie (45,8%), nudności (44,5%), proteinuria (36,9%), zapalenie jamy ustnej (35,8%), wymioty (34,5%), dysfonia (34,1%), ból głowy (34,1%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo– podeszwowej (32,7%). Nadciśnienie i proteinuria najczęściej występują we wczesnej fazie leczenia lenwatynibem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Większość działań niepożądanych stopnia 3. do 4. wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, z wyłączeniem biegunki, która występowała w czasie całego leczenia oraz zmniejszenia masy ciała, które miało tendencję do zwiększania się w czasie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Najważniejszymi poważnymi działaniami niepożądanymi było zaburzenie czynności i niewydolność nerek (2,4%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (3,9%), niewydolność serca (0,7%), wewnątrzczaszkowy krwotok z guza (0,7%), zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (0,2%), niewydolność wątroby (0,2%) oraz tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (epizod mózgowo-naczyniowy (1,1%), przemijający napad niedokrwienny (0,7%) oraz zawał mięśnia sercowego (0,9%)). U 452 pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zmniejszano dawkę lub przerywano leczenie u, odpowiednio 63,1% i 19,5% pacjentów. Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do zmniejszenia dawki (≥5% pacjentów) zalicza się nadciśnienie, proteinurię, biegunkę, zmęczenie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszenie apetytu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Do działań niepożądanych najczęściej prowadzących do przerwania leczenia lenwatynibem zalicza się proteinurię, astenię, nadciśnienie, epizody mózgowo-naczyniowe, biegunkę oraz zatorowość płucną. Rak wątrobowokomórkowy Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (występującymi u ≥30% pacjentów) było nadciśnienie (44,0%), biegunka (38,1%), zmniejszony apetyt (34,9%), zmęczenie (30,6%) i zmniejszenie masy ciała (30,4%). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były niewydolność wątroby (2,8%), encefalopatia wątrobowa (4,6%), krwawienie z żylaków przełyku (1,4%), krwotok śródmózgowy (0,6%), tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (2,0%), w tym zawał mięśnia sercowego (0,8%), zawał mózgu (0,4%) i zdarzenie mózgowo-naczyniowe (0,4%) oraz niewydolność/zaburzenie nerek (1,4%). U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym częściej występowało zmniejszenie liczby neutrofili (8,7% pacjentów leczonych lenwatynibem w porównaniu do innych typów guzów innych niż rak wątrobowokomórkowy (1,4%)), co nie miało związku z infekcją, sepsą lub bakteryjnym zapaleniem otrzewnej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

U 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym podjęto działania w postaci modyfikacji dawki (przerwanie lub zmniejszenie) oraz przerwania leczenia - odpowiednio u 62,3% i 20,2% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do modyfikacji dawki (u ≥5% pacjentów) to zmniejszony apetyt, biegunka, proteinuria, nadciśnienie, zmęczenie, PPE i zmniejszenie liczby płytek. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia lenwatynibem to encefalopatia wątrobowa, zmęczenie, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, proteinuria i niewydolność wątroby. Rak endometrium Bezpieczeństwo stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 530 pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium, otrzymujących lenwatynib w dawce 20 mg raz na dobę i pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi (występującymi u ≥20% pacjentów) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie (63%), biegunka (57%), niedoczynność tarczycy (56%), nudności (51%), zmniejszenie apetytu (47%), wymioty (39%), zmęczenie (38%), zmniejszenie masy ciała (35%), bóle stawów (33%), proteinuria (29%), zaparcia (27%), ból głowy (27%), zakażenie dróg moczowych (27%), dysfonia (25%), ból brzucha (23%), astenia (23%), zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej (23%), zapalenie jamy ustnej (23%), niedokrwistość (22%) i hipomagnezemia (20%). Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) ciężkimi (stopnia ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie tętnicze (37,2%), zmniejszenie masy ciała (9,1%), biegunka (8,1%), zwiększenie aktywności lipazy (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,4%), osłabienie (6%), zmęczenie (6%), hipokaliemia (5,7%), niedokrwistość (5,3%) i proteinuria (5,1%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło u 30,6% pacjentów, a odstawienie zarówno lenwatynibu, jak i pembrolizumabu wystąpiło u 15,3% pacjentów z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi (występującymi u ≥1% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania lenwatynibu były: nadciśnienie tętnicze (1,9%), biegunka (1,3%), osłabienie (1,3%), zmniejszenie apetytu (1,3%), proteinuria (1,3%) i zmniejszenie masy ciała (1,1%). Wstrzymanie dawkowania lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 63,2% pacjentów. Przerwanie podawania dawek lenwatynibu i pembrolizumabu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 34,3% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥15% pacjentów) działaniami niepożądanymi prowadzącymi do wstrzymania dawkowania lenwatynibu były: nadciśnienie (12,6%), biegunka (11,5%), proteinuria (7,2%), wymioty (7%), zmęczenie (5,7%) i zmniejszenie apetytu (5,7%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki lenwatynibu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 67,0% pacjentów. Najczęstszymi (występującymi u ≥5% pacjentów) działaniami niepożądanymi powodującymi zmniejszenie dawki lenwatynibu były: nadciśnienie (16,2%), biegunka (12,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,1%), zmęczenie (8,7%), proteinuria (7,7%), zmniejszenie apetytu (6,6%), nudności (5,5%), osłabienie (5,1%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa lenwatynibu opiera się na danych pochodzących od 452 pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy i 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, co umożliwia opisanie jedynie częstych działań niepożądanych na lek, zarówno w przypadku pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, jak i z rakiem wątrobowokomórkowym.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawione w tym punkcie oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy oraz z rakiem wątrobowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa lenwatynibu jako terapii skojarzonej opiera się na danych pochodzących od 530 pacjentów z rakiem endometrium leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem (patrz punkt 5.1). W Tabeli 6 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy, z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium, oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Kategorie częstości występowania dla działań niepożądanych stanowią najbardziej konserwatywny szacunek częstości występowania na podstawie tych osobnych populacji.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują w przypadku stosowania lenwatynibu lub składników terapii skojarzonej podawanych pojedynczo, mogą wystąpić podczas leczenia tymi lekami w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu podawanego w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego składnika terapii skojarzonej (pembrolizumabu). Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób:  Bardzo często (≥1/10)  Często (≥1/100 do <1/10)  Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)  Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)  Bardzo rzadko (<1/10 000)  Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia układu moczowego	Zakażenia układu moczowego
Niezbyt często	Ropień krocza	Ropień krocza
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Trombocytopeniaa,‡ Limfopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡	Trombocytopeniaa,‡ Limfopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Niedokrwistość
Niezbyt często	Zawał śledziony
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	Niedoczynność tarczycy	Niedoczynność tarczycy
Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego*,‡	Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego* Nadczynność tarczycy
Często		Niewydolność nadnerczy
Niezbyt często	Niewydolność nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipokalcemia*,‡	Hipokalcemia*,‡ Hipokaliemia‡
Hipokaliemia‡ Hipercholesterolemiab,‡ Hipomagnezemiab,‡	Hipercholesterolemiab,‡
Zmniejszenie masy ciała	Hipomagnezemiab,‡
Zmniejszenie apetytu	Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu
Często	Odwodnienie	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Często		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy	Zawroty głowy
Ból głowy	Ból głowy
Zaburzenia smaku	Zaburzenia smaku
Często	Epizod mózgowo-naczyniowy†
Niezbyt często	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Osłabienie lub niesprawność pojedynczej kończyny	Epizod mózgowo-naczyniowy†
Przemijający napad niedokrwienny	Osłabienie lub niesprawność pojedynczej kończyny
	Przemijający napad niedokrwienny

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Zaburzenia serca
Często	Zawał mięśnia sercowegoc,†	Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG
Niewydolność serca
Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często		Zawał mięśnia sercowegoc,†
Niewydolność serca
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Krwotokd,*,†	Krwotokd,*,†
Nadciśnieniee,* Niedociśnienie	Nadciśnieniee,*
Często		Niedociśnienie
Nieznana	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Dysfonia	Dysfonia
Często	Zatorowość płucna†	Zatorowość płucna†
Niezbyt często	Odma opłucnowa	Odma opłucnowa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka	Biegunka
Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf	Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchaf
Wymioty	Wymioty
Nudności	Nudności
Zapalenie w obrębie jamy ustnejg	Zapalenie w obrębie jamy ustnejg
Ból w obrębie jamy ustnejh	Ból w obrębie jamy ustnejh
Zaparcie	Zaparcie
Niestrawność	Suchość w ustach
Suchość w ustachZwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡	Zwiększona aktywność lipazy‡ Zwiększona aktywność amylazy‡
Często	Przetoka w odbycie	Zapalenie trzustkii
Wzdęcia	Wzdęcia
Perforacja przewodu pokarmowego	Niestrawność
	Zapalenie jelita grubego
	Perforacja przewodu pokarmowego
Niezbyt często	Zapalenie trzustkii Zapalenie jelita grubego	Przetoka w odbycie

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi j,*,‡Niedobór albumin we krwi j,*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi j,*,‡Niedobór albumin we krwi j,*,‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*,‡ Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy‡	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*,‡Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi‡
Często	Niewydolność wątrobyk,*,†	Zapalenie pęcherzyka żółciowego
Encefalopatia wątrobowal,*,†	Nieprawidłowa czynność wątroby
Nieprawidłowa czynność wątroby	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy
Zapalenie pęcherzyka żółciowego
Niezbyt często	Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobym	Niewydolność wątrobyk,*,† Encefalopatia wątrobowal,†
	Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobym
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Wysypka	Wysypka
Łysienie
Często	Hiperkeratoza	Łysienie
Niezbyt często		Hiperkeratoza
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból pleców	Ból pleców
Ból stawów	Ból stawów
Ból mięśni	Ból mięśni
Ból w obrębie kończyn	Ból w obrębie kończyn
Ból mięśniowo-szkieletowy
Często		Ból mięśniowo-szkieletowy
Niezbyt często	Martwica kości szczęki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często	Proteinuria*	Proteinuria*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem§
Klasyfikacja układów i narządów	Lenwatynib w monoterapii	W skojarzeniu z pembrolizumabem
(terminologia MedDRA)
Często	Niewydolność nerekn, *,†	Niewydolność nerekn, *,†
Zaburzenie czynności nerek*
Zwiększone stężenie mocznika we krwi
Niezbyt często	Zespół nerczycowy	Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężenie mocznika we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie
Astenia	Astenia
Obrzęk obwodowy	Obrzęk obwodowy
Często	Złe samopoczucie	Złe samopoczucie
Niezbyt często	Zaburzenia gojenia	Zaburzenia gojenia
Nieznana	Przetoka poza układem pokarmowymo

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

§: Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 6 mogą nie być w pełni związane z samym lenwatynibem, ale mogą być częściowo związane z chorobą podstawową lub z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu. *: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. †: Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość na podstawie danych laboratoryjnych. Następujące działania zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Trombocytopenia obejmuje trombocytopenię oraz zmniejszenie liczby płytek krwi. Neutropenia obejmuje neutropenię oraz zmniejszenie liczby neutrofilów. Leukopenia obejmuje leukopenię oraz zmniejszenie liczby leukocytów. Limfopenia obejmuje limfopenię oraz zmniejszenie liczby limfocytów. b: Hipomagnezemia obejmuje hipomagnezemię oraz obniżone stężenie magnezu we krwi. Hipercholesterolemia obejmuje hipercholesterolemię oraz zwiększone stężenie cholesterolu we krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

c: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. d: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoków. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy to: krwawienie z nosa, krwioplucie, krwiomocz, urazy, krwawe stolce, krwawienie z dziąseł, wybroczyny, krwotok płucny, krwotok z odbytnicy, krew w moczu, krwiaki, krwotok z pochwy. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym to: krwawienie z nosa, krwiomocz, krwawienie z dziąseł, krwioplucie, krwawienie z żylaków przełyku, krwotok z guzków krwawniczych, krwawienie z jamy ustnej, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Krwotoki, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem endometrium to: krwotok z pochwy e: Nadciśnienie obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, nadciśnienie ortostatyczne, podniesione ciśnienie krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

f: Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmują: dyskomfort w obrębie brzucha, bóle w obrębie brzucha, bóle w obrębie podbrzusza, bóle w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, bóle w obrębie układu pokarmowego. g: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: afty, owrzodzenie aftowe, nadżerkę dziąseł, owrzodzenie dziąseł, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie ust, zapalenie błony śluzowej. h: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, glossodynia, ból dziąseł, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła i dyskomfort języka. i: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. j: Hiperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, żółtaczkę i zwiększenie stężenia bilirubiny związanej. Hipoalbuminemia obejmuje: niedobór albumin we krwi i zmniejszenie stężenia albumin we krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

k: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. l: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. m: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. n: Przypadki niewydolności nerek obejmują: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostrą niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę w obrębie kanalików nerkowych. o: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych oraz przetoki podskórne.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie nadciśnienia (w tym nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, podniesione ciśnienie krwi) zgłoszono u 72,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 16,0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 16 dni. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania niepożądanego stopnia 4.) wystąpiły u 44,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,8% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 13,0% oraz 13,4% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 1,1% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do całkowitego zaprzestania leczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) nadciśnienie (w tym nadciśnienie, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększone ciśnienie rozkurczowe i nadciśnienie ortostatyczne) zgłoszono u 44,5% pacjentów leczonych lenwatynibem, zaś u 23,5% pacjentów wystąpiło nadciśnienie 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 26 dni. W większości przypadków objawy ustąpiły po wstrzymaniu lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 3,6% i 3,4% pacjentów. Jeden pacjent (0,2%) przerwał leczenie lenwatynibem z powodu nadciśnienia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) nadciśnienie zgłoszono u 65% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 38,4% pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia działania w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wynosiła 15 dni.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 11,6%, 17,7% i 2,0% pacjentów. Proteinuria (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie proteinurii zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 3,1% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 6,7 tygodnia. Działania stopnia 3. wystąpiły u 10,7% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 10,7% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 16,9% oraz 10,7% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 0,8% pacjentów proteinuria doprowadziła do całkowitego zaprzestania leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 26,3% pacjentów leczonych lenwatynibem zgłoszono proteinurię, zaś u 5,9% pacjentów wystąpiło nadciśnienie 3.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

stopnia. Mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 6,1 tygodnia. W większości przypadków objawy ustąpiły po wstrzymaniu lub zmniejszeniu dawki; odpowiednio u 6,9% i 2,5% pacjentów. Proteinuria spowodowała przerwanie leczenia na stałe u 0,6% of pacjentów. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) proteinurię zgłoszono u 29,6% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 5,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 34,5 dnia.Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 6,2%, 7,9% i 1,2% pacjentów. Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek wystąpiła u 5,0% pacjentów, natomiast zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 1,9% (u 3,1% pacjentów wystąpiła niewydolność lub zaburzenia czynności nerek stopnia ≥ 3.).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów otrzymujących placebo niewydolność lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 0,8% pacjentów (0,8% stopnia ≥ 3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) niewydolność nerek/zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 7,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Reakcje 3. stopnia lub cięższe wystąpiły u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) u 18,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wystąpiła niewydolność nerek/zdarzenie powodujące zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 4,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 86,0 dnia. Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 3,0%, 1,7% i 1,2% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłoszono występowanie zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca/niewydolności serca u 6,5% pacjentów (1,5% stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem oraz u 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak objawów stopnia ≥ 3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca (w tym zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i niewydolność sercowo-płucną) zgłaszano u 0,6% pacjentów (0,4% było stopnia ≥ 3.) w grupie leczonej lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zaburzenia czynności serca zgłoszono u 1,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 112,0 dnia. Zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło u 0,2% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. Nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii w grupie otrzymującej placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpił 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2.) w grupie leczonej lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem (monoterapia w badaniach klinicznych) wystąpiło 5 przypadków (0,3%) zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (0,3% stopnia 3. lub 4.). We wszystkich przypadkach objawy ustąpiły po wstrzymaniu leczenia/podawania dawki lub po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) w grupie otrzymującej lenwatynib i pembrolizumab wystąpił jeden przypadek PRES (stopnia 1.), w związku z którym wstrzymano podawanie lenwatynibu. Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym ze strony wątroby był niedobór albumin we krwi (9,6% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo) oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (7,7% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo), aminotransferazy asparaginianowej (6,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 1,5% w grupie przyjmującej placebo), oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (1,9% w grupie przyjmującej lenwatynib vs. 0% w grupie przyjmującej placebo).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 12,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub wyższego (w tym 1 przypadek wystąpienia działania stopnia 5.) wystąpiły u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (odpowiednio 4,6% oraz 2,7% pacjentów) pacjenci wrócili do zdrowia lub objawy ustąpiły. W przypadku 0,4% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do całkowitego zaprzestania leczenia. W grupie 1166 pacjentów leczonych lenwatynibem wystąpiły 3 przypadki (0,3%) niewydolności wątroby. Wszystkie przypadki skończyły się śmiercią pacjenta. Jeden z przypadków wystąpił u pacjenta bez przerzutów do wątroby. Ponadto, u jednego pacjenta bez przerzutów do wątroby wystąpiło ostre zapalenie wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony wątroby były: zwiększenie stężenia bilirubiny (14,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (13,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,1%), niedobór albumin we krwi (9,2%), encefalopatia wątrobowa (8,0%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (7,8%) oraz zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi (6,7%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia niepożądanego w postaci hepatotoksyczności wynosiła 6,4 tygodnia. Hepatotoksyczność stopnia ≥ 3. wystąpiła u 26,1% pacjentów leczonych lenwatynibem. Niewydolność wątroby (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 12 pacjentów) wystąpiła u 3,6% pacjentów (wszystkie przypadki stopnia ≥ 3.). Encefalopatia wątrobowa (w tym ze skutkiem śmiertelnym u 4 pacjentów) wystąpiła u 8,4% pacjentów (5,5% przypadków stopnia ≥ 3.).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W grupie leczonej lenwatynibem hepatotoksyczność była przyczyną 17 (3,6%) zgonów, zaś w grupie leczonej sorafenibem była przyczyną 4 (0,8%) zgonów. Działania niepożądane w postaci hepatotoksyczności doprowadziły do wstrzymania i zmniejszenia dawki odpowiednio u 12,2% i 7,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz do trwałego przerwania leczenia u 5,5% pacjentów. W badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w monoterapii we wskazaniach innych niż rak wątrobowokomórkowy, zgłoszono niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne) u 4 pacjentów (0,3%), uszkodzenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%), ostre zapalenie wątroby u 2 pacjentów (0,2%) oraz uszkodzenie komórek wątroby u 1 pacjenta (0,1%). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hepatotoksyczność zgłoszono u 33,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 12,1% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 56,0 dnia.Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 5,2%, 3,0% i 1,2% pacjentów. Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 5,4% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz 2,3% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej zgłaszano u 2,3% pacjentów leczonych lenwatynibem. W grupie 1823 pacjentów leczonych lenwatynibem (monoterapia w badaniach klinicznych) wystąpiło 10 przypadków (0,5%) tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (5 przypadków zawału mięśnia sercowego oraz 5 przypadków udaru naczyniowego mózgu) ze skutkiem śmiertelnym.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) tętniczą chorobę zakrzepowo-zatorową zgłoszono u 3,7% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 2,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 59,0 dnia. Wstrzymanie podawania dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 0,2% i 2,0% pacjentów. Krwotoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie krwotoku zgłoszono u 34,9% pacjentów (1,9% stopnia ≥ 3.) leczonych lenwatynibem oraz u 18,3% pacjentów (3,1% stopnia ≥ 3.) przyjmujących placebo. Do działań, których częstość występowania wyniosła ≥0,75% w porównaniu do placebo, zalicza się: krwawienie z nosa (11,9%), krwiomocz (6,5%), urazy (4,6%), krwawienie z dziąseł (2,3%), krwawe stolce (2,3%), krwotok z odbytu (1,5%), krwiaki (1,1%), krwotok z guzków krwawniczych (1,1%), krwotok z krtani (1,1%), wybroczyny (1,1%) oraz krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem (0,8%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W tym badaniu wystąpił 1 przypadek śmiertelny krwotoku wewnątrzczaszkowego wśród 16 pacjentów otrzymujących lenwatynib, u których występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego przed rozpoczęciem leczenia. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 10,1 tygodnia. Pomiędzy pacjentami leczonymi lenwatynibem, a pacjentami przyjmującymi placebo nie stwierdzono różnic w częstości lub ciężkości działań niepożądanych (3,4% vs. 3,8%), działań prowadzących do wcześniejszego przerwania leczenia (1,1% vs. 1,5%), działań prowadzących do przerwania podawania dawki (3,4% vs. 3,8%), ani działań prowadzących do zmniejszenia dawki (0,4% vs. 0,0%). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy 3 REFLECT (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono o 24,6% pacjentów, przy czym 5,0% było stopnia ≥ 3. Reakcje 3. stopnia wystąpiły u 3,4% pacjentów, reakcje 4. stopnia wystąpiły u 0,2%, a 7 pacjentów (1,5%) doznało reakcji 5.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

stopnia, w tym krwotoku śródmózgowego, krwotoku z górnej części przewodu pokarmowego, krwotoku z jelit i krwotoku z guza nowotworowego. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 11,9 tygodnia. Krwotok spowodował przerwanie podawania leku u 3,2% pacjentów, a zmniejszenie dawki u 0,8% pacjentów; u 1,7% całkowicie przerwano leczenie. We wszystkich badaniach klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymało lenwatynib w ramach monoterapii ze wskazaniem innym niż rak wątrobowokomórkowy, u 2% pacjentów wystąpiły krwotoki stopnia ≥ 3. lub wyższego. Wystąpiły 3 przypadki (0,2%) krwotoków stopnia 4., a u 8 pacjentów (0,6% pacjentów) wystąpiły objawy stopnia 5., włączając w to krwotok tętniczy, udar krwotoczny, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok wewnątrzczaszkowy związany z nowotworem, wymioty krwawe, krew w kale, krwioplucie oraz krwotok z guza.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) krwotok zgłoszono u 24,4% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 65,0 dni. Wstrzymanie, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 1,7%, 1,2% i 1,7% pacjentów. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 12,6% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia objawu u pacjentów leczonych lenwatynibem wynosiła 11,1 tygodnia. Działania stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,0% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków działania ustąpiły bez przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki konieczne było odpowiednio u 1,5% oraz 1,1% pacjentów. W przypadku 1 pacjenta z hipokalcemią stopnia 4. konieczne było całkowite zaprzestanie leczenia. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wystąpienie hipokalcemii zgłoszono u 1,1% pacjentów. Działania stopnia 3. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Do przerwania podawania lenwatynibu z powodu hipokalcemii doszło u jednego pacjenta (0,2%). Nie było przypadków zmniejszenia dawki ani zaprzestania leczenia. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) hipokalcemię zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 148,0 dni. Nie zgłoszono modyfikacji dawki lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie przetoki (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz przetoki u 1,9% pacjentów leczonych lenwatynibem. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) zdarzenia związane z tworzeniem się przetoki zgłoszono u 2,5% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 2,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 117,0 dni. Przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło u 1,0% pacjentów. Perforacja przewodu pokarmowego wystąpiła u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

wystąpiły u 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 42 dni. Wstrzymanie podawania dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 0,5% i 3,0% pacjentów. Przetoka poza układem pokarmowym (patrz punkt 4.4) Podawanie lenwatynibu wiązano z przypadkami przetoki, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Powstawanie przetok w narządach innych niż żołądek i jelita zgłaszano po podawaniu produktu w różnych wskazaniach. Objawy zgłaszano w różnych punktach czasowych leczenia, od dwóch tygodni do ponad 1 roku od momentu rozpoczęcia leczenia lenwatynibem, z medianą czasu do wystąpienia objawu wynoszącą 3 miesiące. Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłaszano u 8,8% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT do ponad 500 ms występowało z częstością 2% w grupie leczonej lenwatynibem, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie zanotowano żadnego przypadku. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT/QTc zgłoszono u 6,9% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Przypadki wydłużenia odstępu QTcF o ponad 500 ms stanowiły 2,4%. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) wydłużenie odstępu QT zgłoszono u 3,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 115,5 dnia. Wstrzymanie podawania i zmniejszenie dawki lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 0,2% i 0,5% pacjentów. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) u 88% pacjentów początkowe stężenie hormonu tyreotropowego było niższe lub równe 0,5 mU/l.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hormonu tyreotropowego wzrost stężenia powyżej wartości 0,5 mU/l obserwowano w kolejnych punktach czasowych u 57% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz u 14% pacjentów przyjmujących placebo. Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) u 89,6% pacjentów w punkcie wyjściowym badania stężenie TSH wynosiło mniej niż wartość górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH powyżej wartości górnej granicy normy stwierdzono po punkcie wyjściowym u 69,6% pacjentów, którym podawano lenwatynib. Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy zgłoszono u 68,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, a działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 1,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działania wynosiła 62,0 dnia. Wstrzymanie podawania i zmniejszenie dawki lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 2,2% i 0,7% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia TSH we krwi zgłoszono u 12,8% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem, przy czym u żadnego pacjenta nie zgłoszono działań niepożądanych stopnia ≥ 3. Wstrzymanie podawania dawki wystąpiło u 0,2% pacjentów. Biegunka (patrz punkt 4.4) Rak zróżnicowany tarczycy W głównym badaniu klinicznym 3 fazy SELECT (patrz punkt 5.1) występowanie biegunki zgłaszano u 67,4% pacjentów leczonych lenwatynibem (9,2% stopnia ≥ 3.) oraz u 16,8% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (brak przypadków stopnia ≥ 3.). Rak wątrobowokomórkowy W badaniu 3 fazy REFLECT (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłaszało 38,7% pacjentów leczonych lenwatynibem (u 4,2% była ona stopnia ≥ 3.). Rak endometrium W badaniu 309 fazy III (patrz punkt 5.1) biegunkę zgłoszono u 54,2% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem (u 7,6% biegunka była stopnia ≥ 3.). Wstrzymanie podawania, zmniejszenie dawki i przerwanie stosowania lenwatynibu wystąpiło odpowiednio u 10,6%, 11,1% i 1,2% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W badaniach 207 i 230 prowadzonych w grupie dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) ogólny profil bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem był zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych leczonych lenwatynibem. U pacjentów z nawrotowym/opornym kostniakomięsakiem odma opłucnowa była zgłaszana z częstością wyższą niż obserwowana u dorosłych z rakiem zróżnicowanym tarczycy, rakiem wątrobowokomórkowym, rakiem nerkowokomórkowym i rakiem endometrium. W badaniu 207 odma opłucnowa wystąpiła u 6 pacjentów (10,9%) leczonych lenwatynibem w monoterapii i u 7 pacjentów (16,7%) leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem. Ogółem 2 pacjentów przerwało leczenie z powodu odmy opłucnowej. W badaniu 230 odma opłucnowa wystąpiła u 12 pacjentów (11 pacjentów [28,2%] leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem oraz 1 pacjent [2,6%] leczony ifosfamidem i etopozydem).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu odmy opłucnowej. Występowanie odmy opłucnowej wydawało się być związane głównie z przerzutami do płuc i chorobą podstawową. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w monoterapii w badaniu 207 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, biegunka, niedoczynność tarczycy, wymioty, ból brzucha, gorączka, nadciśnienie tętnicze i zmniejszenie masy ciała; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥40%) były: zmniejszony apetyt, ból głowy, wymioty, niedoczynność tarczycy i białkomocz. W kohorcie ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu w badaniu 207 najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były wymioty, niedokrwistość, nudności, biegunka, niedoczynność tarczycy, ból brzucha, bóle stawów, krwawienie z nosa, neutropenia, zaparcia, ból głowy i ból kończyn; a w kohorcie podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu najczęściej (≥50%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby białych krwinek, biegunka, wymioty i zmniejszenie liczby płytek krwi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniu OLIE (badanie 230) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥35%) były: niedoczynność tarczycy, niedokrwistość, nudności, zmniejszenie liczby płytek krwi, białkomocz, wymioty, ból pleców, gorączka neutropeniczna, nadciśnienie tętnicze, zaparcia, biegunka, zmniejszenie liczby neutrofili i gorączka. Inne specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów w wieku ≥75 lat prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. takich jak nadciśnienie, proteinuria, zmniejszenie apetytu oraz odwodnienie jest większe. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie nadciśnienia, białkomoczu, zmniejszenia apetytu, astenii, odwodnienia, zawrotów głowy, złego samopoczucia, obrzęków obwodowych, świądu i encefalopatii wątrobowej. Encefalopatia wątrobowa występowała ponad dwukrotnie częściej wśród pacjentów w wieku ≥75 lat (17,2%) niż wśród pacjentów w wieku <75 lat (7,1%).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Encefalopatia wątrobowa była na ogół związana z niepożądanymi cechami choroby w punkcie wyjściowym badania lub z jednoczesnym stosowaniem innych produktów leczniczych. W tej grupie wiekowej częstsze były również przypadki tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rak endometrium U pacjentów w wieku ≥75 lat bardziej prawdopodobne było wystąpienie zakażenia dróg moczowych i nadciśnienie stopnia ≥ 3. (wzrost o ≥10% w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat). Płeć Rak zróżnicowany tarczycy U kobiet częstość występowania nadciśnienia (w tym nadciśnienie stopnia 3. do 4.), proteinurii oraz zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej była wyższa, podczas gdy u mężczyzn wyższa była częstość występowania zmniejszonej frakcji wyrzutowej serca, perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenia się przetoki. Rak wątrobowokomórkowy Wśród kobiet częstsze było występowanie nadciśnienia, zmęczenia, przedłużenia odcinka QT w EKG oraz łysienia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Przypadki dysfonii były częstsze wśród mężczyzn (26,5%) niż wśród kobiet (12,3%), podobnie jak zmniejszenia masy ciała i zmniejszonej liczy płytek krwi. Zdarzenia niewydolności wątroby obserwowano wyłącznie u pacjentów płci męskiej. Pochodzenie etniczne Rak zróżnicowany tarczycy U Azjatów częstość występowania obrzęków obwodowych, nadciśnienia, zmęczenia, erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej, proteinurii, zapalenia jamy ustnej, trombocytopenii i bólu mięśni była wyższa (różnica ≥10%) niż u pacjentów rasy kaukaskiej, natomiast u pacjentów rasy kaukaskiej wyższa była częstość występowania biegunki, zmniejszenia masy ciała, nudności, wymiotów, zaparcia, osłabienia, bólu brzucha, bólu w obrębie kończyn oraz suchości jamy ustnej. U większego odsetka Azjatów zmniejszono dawkę lenwatynibu w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki oraz średnia dawka dobowa były mniejsze niż w przypadku pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy U Azjatów częstsze było występowanie białkomoczu, zmniejszonej liczby neutrofili, zmniejszonej liczby płytek krwi, zmniejszonej liczby białych krwinek i PPE w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zmęczenia, encefalopatii wątrobowej, ostrego uszkodzenia nerek, niepokoju, astenii, nudności, trombocytopenii i wymiotów. Rak endometrium U Azjatów częstsze (różnica ≥10%) było występowanie niedokrwistości, złego samopoczucia, zmniejszonej liczby neutrofili, zapalenia jamy ustnej, zmniejszonej liczby płytek krwi, proteinurii, erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częstsze były przypadki zapalenia błony śluzowej, bólu brzucha, biegunki zakażenia dróg moczowych, zmniejszenia masy ciała, hipomagnezemii, zawrotów głowy, osłabienia i zmęczenia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie w punkcie początkowym Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z nadciśnieniem w punkcie początkowym częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. takich jak nadciśnienie, proteinuria, biegunka oraz odwodnienie była wyższa. U pacjentów tych nasilenie objawów takich jak odwodnienie, niedociśnienie, zakrzepica płucna, wysięki opłucnej o charakterze złośliwym, migotanie przedsionków oraz objawy ze strony układu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, wymioty) było większe. Zaburzenie czynności wątroby Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w punkcie początkowym, częstość występowania nadciśnienia, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej, oraz działań niepożądanych stopnia 3. do 4. takich jak nadciśnienie, zmęczenie oraz hipokalcemia była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów z wynikiem 6 Child-Pugha (CP) w punkcie wyjściowym badania (około 20% pacjentów w badaniu REFLECT) częstsze było występowanie zmniejszenia apetytu, zmęczenia, białkomoczu, niewydolności wątroby i encefalopatii wątrobowej w porównaniu z pacjentami, którzy w punkcie wyjściowym badania mieli wynik CP 5. Zdarzenia hepatotoksyczności i krwotoków również były częstsze u pacjentów z wynikiem CP 6 w porównaniu z pacjentami z wynikiem CP 5. Zaburzenie czynności nerek Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w punkcie początkowym, częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. takich jak nadciśnienie, proteinuria, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, obrzęki obwodowe, trombocytopenia, odwodnienie, wydłużony odstęp QT, niedoczynność tarczycy, hiponatremia, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego oraz zapalenie płuc była wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów tych częstość występowania objawów ze strony nerek była wyższa i obserwowalny był trend do częstszego występowania objawów ze strony wątroby. Rak wątrobowokomórkowy U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym występowały zaburzenia czynności nerek, częstsze było występowanie zmęczenia, niedoczynności tarczycy, odwodnienia, biegunki, zmniejszenia apetytu, białkomoczu i encefalopatii wątrobowej. U takich pacjentów częstsze było również występowanie reakcji ze strony nerek oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci o masie ciała <60 kg Rak zróżnicowany tarczycy U pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) częstość występowania zespołu erytrodyzestezji dłoniowo– podeszwowej, proteinurii, hipokalcemii i hiponatremii stopnia 3. lub 4. była wyższa. Występował również trend w kierunku wyższej częstości występowania zmniejszenia apetytu stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najwyższe dawki dobowe, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W czasie badań klinicznych wystąpiły przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy wyższą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działania niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Objawy i zalecane postępowanie Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania przy przedawkowaniu lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

W przypadku podejrzewania przedawkowania, podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX08 Lenwatynib jest inhibitorem kinaz, który wykazuje głównie działanie antyangiogenne w warunkach in vitro i in vivo . W badaniach na modelach in vitro obserwowano również bezpośrednie hamowanie wzrostu guza. Mechanizm działania Lenwatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje aktywność kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego ( ang. vascular endothelial growth factor ; VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) oraz VEGFR3 (FLT4), oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptory dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor ; FGF) FGFR1, 2, 3 oraz 4, czy receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet derived growth factor ; PDGF) PDGFRα, KIT oraz RET.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto lenwatynib wykazał selektywne, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne w liniach komórek wątrobowych zależnych od aktywacji sygnalizowania FGFR, co wiąże się z hamowaniem sygnalizowania FGFR przez lenwatynib. W syngenicznych modelach nowotworów u myszy lenwatynib zmniejszał liczbę makrofagów związanych z guzem, zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym przeciwko PD-1 w porównaniu z każdym z tych leków osobno. Chociaż nie prowadzono badań z wykorzystaniem lenwatynibu, postuluje się, że mechanizm działania w leczeniu nadciśnienia opiera się na hamowaniu VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń. Podobnie, chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań, postuluje się, że mechanizm działania w przypadku proteinurii opiera się na zmniejszeniu poziomu VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszkowych. Mechanizm działania w przypadku niedoczynności tarczycy nie został w pełni wyjaśniony.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Rak zróżnicowany tarczycy oporny na leczenie jodem radioaktywnym Badanie kliniczne SELECT było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem kontrolowanym placebo, które zostało przeprowadzone z udziałem 392 pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Prowadzono niezależne, oceniane centralnie badanie dotyczące progresji choroby w oparciu o zdjęcia RTG w czasie 12 miesięcy (z oknem + 1 miesiąc) przed włączeniem do badania. Oporność na leczenie jodem radioaktywnym definiowano jako występowanie jednej lub więcej zmian bez absorpcji jodu, progresję niezależnie od leczenia jodem radioaktywnym lub przejście w przeszłości leczenia jodem radioaktywnym przy całkowitej dawce radioaktywności na poziomie >600 mCi lub 22 GBq z przynajmniej jedną dawką w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani do grup stratyfikowanych pod względem regionu geograficznego (Europa, Ameryka Północna lub Inne) przed rozpoczęciem leczenia skierowanego na VEGF/VEGFR (pacjenci mogli otrzymać wcześniej 0 lub 1 leczenie skierowane na VEGF/VEGFR) oraz wieku (≤65 lat lub >65 lat). Głównym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji, zgodnie z zaślepioną, niezależną oceną radiologiczną z wykorzystaniem Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ; RECIST) wersja 1.1. Do drugorzędowych punktów końcowych skuteczności zaliczała się całkowita odpowiedź na leczenie oraz przeżycie całkowite. Pacjenci przyjmujący placebo mogli wnieść o rozpoczęcie leczenia lenwatynibem w momencie potwierdzonej progresji choroby.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spełniający warunki pacjenci z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 zostali randomizowani 2:1 do grupy otrzymujących lenwatynib w dawce 24 mg raz na dobę (n=261) lub placebo (n=131). Obie grupy były dobrze zrównoważone pod względem demograficznym oraz stanu choroby. Spośród 392 randomizowanych pacjentów 76,3% nie przyjmowało uprzednio leczenia skierowanego na VEGF/VEGFR, 49,0% stanowiły kobiety, 49,7% było Europejczykami, a mediana wieku wynosiła 63 lata. W badaniu histologicznym u 66,1% pacjentów potwierdzono diagnozę raka brodawkowatego tarczycy, natomiast u 33,9% pacjentów potwierdzono diagnozę raka pęcherzykowatego tarczycy, włączając w to rak z komórkami Hürthla 14,8% oraz z komórkami bez zmian 3,8%. Przerzuty stwierdzono u 99% pacjentów: do płuc u 89,3% pacjentów, węzłów chłonnych u 51,5% pacjentów, kości u 38,8% pacjentów, wątroby u 18,1% pacjentów, opłucnej u 16,3% pacjentów i mózgu u 4,1% pacjentów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów w skali sprawności ECOG uzyskała wynik 0; 42,1% uzyskało wynik 1; 3,9% uzyskało wynik ponad 1. Mediana skumulowanej oporności na leczenie jodem radioaktywnym przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 350 mCi (12,95 GBq). Statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji zostało wykazane u pacjentów leczonych lenwatynibem, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p<0,0001) (patrz rycina 1). Pozytywny wpływ leczenia na czas przeżycia bez progresji widoczny był we wszystkich podgrupach stworzonych w oparciu o wiek (ponad lub poniżej 65 lat), płeć, rasę, podtyp histologiczny, region geograficzny oraz w grupach pacjentów, którzy uprzednio otrzymali 0 lub jedną terapię skierowaną na VEGF/VEGFR. Po pierwszej analizie skuteczności i potwierdzeniu progresji choroby w niezależnej ocenie, 109 (83,2%) pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej placebo przeszło do grupy otrzymującej lenwatynib w badaniu otwartym.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny współczynnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita plus odpowiedź częściowa) w niezależnym badaniu radiologicznym był znacząco (p<0,0001) wyższy w grupie pacjentów leczonych lenwatynibem (64,8%) niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo (1,5%). U czterech (1,5%) pacjentów leczonych lenwatynibem uzyskano odpowiedź całkowitą a u 165 pacjentów (63,2%) odpowiedź częściową, podczas kiedy w grupie pacjentów przyjmujących placebo nie uzyskano odpowiedzi całkowitej u żadnego z pacjentów, a u 2 pacjentów (1,5%) obserwowano odpowiedź częściową. Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wynosiła 2,8 miesiąca. Mediana czasu do obiektywnej odpowiedzi wynosiła 2,0 miesiąca (95% CI: 1,9, 3,5). Jednakże, spośród pacjentów u których wystąpiła odpowiedź całkowita lub częściowa na lenwatynib, u 70,4% obserwowano rozwój odpowiedzi po 30 dniach lub w czasie 30 dni przy podawaniu dawki 24 mg.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu całkowitego przeżycia była utrudniona przez fakt, że pacjenci w grupie przyjmującej placebo z potwierdzoną progresją choroby mieli możliwość przejścia do grupy leczonej lenwatynibem w badaniu otwartym. Nie obserwowano statystycznie istotnej różnicy w czasie całkowitego przeżycia w czasie pierwszej analizy skuteczności (HR=0,73; 95% CI: 0,50, 1,07, p=0,1032). Mediana czasu całkowitego przeżycia nie została osiągnięta ani w grupie leczonej lenwatynibem, ani w grupie pacjentów, którzy przeszli z grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy
	LenwatynibN=261	Placebo N=131
Czas wolny od progresjia
Pacjenci, u których wystąpiła progresja lub śmierć (%)	107 (41,0)	113 (86,3)
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	18,3 (15,1, NE)	3,6 (2,2, 3,7)
Współczynnik ryzyka (99% CI)b,c	0,21 (0,14, 0,31)
Wartość Pb	<0,0001
Pacjenci, u których nie stosowano wcześniej leczenia skierowanego na VEGF/VEGFR (%)	195 (74,7)	104 (79,4)
Liczba pacjentów, u których wystąpiła progresja lub śmierć	76	88
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	18,7 (16,4, NE)	3,6 (2,1, 5,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b,c	0,20 (0,14, 0,27)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej 1 raz leczenie skierowane na VEGF/VEGFR (%)	66 (25,3)	27 (20,6)
Liczba pacjentów, u których wystąpiła progresja lub śmierć	31	25
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	15,1 (8,8, NE)	3,6 (1,9, 3,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b,c	0,22 (0,12, 0,41)
Obiektywny współczynnik odpowiedzia
Liczba pacjentów, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź (%)	169 (64,8)	2 (1,5)
(95% CI)	(59,0, 70,5)	(0,0, 3,6)
Wartość Pb	<0,0001
Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź całkowita	4	0
Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź częściowa	165	2
Mediana czasu do uzyskania obiektywnej odpowiedzid w miesiącach (95% CI)	2,0 (1,9, 3,5)	5,6 (1,8, 9,4)
Czas trwanie odpowiedzid w miesiącach, mediana (95% CI)	NE (16,8, NE)	NE (NE, NE)
Całkowite przeżycie
Liczba przypadków śmierci (%)	71 (27,2)	47 (35,9)
Mediana czasu całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI)	NE (22,0, NE)	NE (20,3, NE)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b,e	0,73 (0,50, 1,07)
Wartość Pb,e	0,1032
CI, przedział ufności; NE, nieoznaczalne; model RPSFT (ang. model rank preserving structural failure time); VEGF/VEGFR, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego/receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego.a: Niezależna ocena radiologiczna.b: Stratyfikacja względem regionu (Europa vs. Ameryka Północna vs. Inne), wieku (≤65 lat vs. >65 lat), oraz wcześniejszych terapii skierowanych na VEGF/VEGFR (0 vs. 1).c: Ocena z wykorzystaniem modelu proporcjonalnego hazardu Cox’a.d: Ocena z wykorzystaniem metody Kaplana-Meiera; przedział 95% ufności został utworzony z wykorzystaniem uogólnionej metody Brookmeyer’a i Crowley’a u pacjentów z najsilniejszą odpowiedzią w postaci odpowiedzi całkowitej lub częściowej.e: Nie skorygowano na wpływ przejścia.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (miesiące) (95% CI) Lenwatynib 18,3 (15,1, NE) Placebo 3,6 (2,2, 3,7) Współczynnik ryzyka (99% CI): 0,21 (0,14, 0,31) Test logarytmiczny rang: P <0,0001 Liczba pacjentów w grupie ryzyka: Czas (miesiące)

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku progresji choroby Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera czasu wolnego od progresji – rak zróżnicowany tarczycy CI, przedział ufności; NE, nieoznaczalne. Rak wątrobowokomórkowy Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania lenwatynibu oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu fazy 3 (REFLECT) z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym. Zrandomizowano łącznie 954 pacjentów w proporcji 1:1 do otrzymywania albo lenwatynibu (12 mg [masa ciała w punkcie wyjściowym ≥60 kg] lub 8 mg [masa ciała w punkcie wyjściowym <60 kg]) doustnie raz na dobę, albo sorafenibu 400 mg podawanego doustnie dwa razy na dobę. Pacjenci spełniali kryteria kwalifikacyjne, jeżeli mieli status czynnościowy wątroby Child-Pugh klasy A i wynik w skali sprawności ECOG 0 lub 1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykluczeni byli pacjenci poddawani wcześniej układowemu leczeniu przeciwnowotworowemu w związku z zaawansowanym/nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym lub dowolnemu uprzedniemu leczeniu przeciw VEGF. Docelowe zmiany chorobowe poddawane wcześniej radioterapii lub leczeniu miejscowemu musiały wykazywać radiograficzne dowody postępu choroby. Wykluczeni zostali również pacjenci z wątrobą zajętą w ≥50%, wyraźnym zajęciem przewodu żółciowego lub głównej odnogi żyły wrotnej (Vp4) w obrazowaniu.  Cechy demograficzne oraz choroby w punkcie wyjściowym były podobne pomiędzy grupą otrzymującą lenwatynib i grupą otrzymującą sorafenib; są one ukazane poniżej dla wszystkich 954 zrandomizowanych pacjentów:  Mediana wieku: 62 lata  Mężczyźni: 84%  Biali: 29%, Azjaci: 69%, rasy czarnej lub Afroamerykanie: 1,4%  Masa ciała: <60 kg - 31%, 60-80 kg – 50%, >80 kg - 19%  Wynik w skali sprawności ECOG 0: 63%, ECOG 1: 37%  Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1%  Etiologia: WZW B (50%), WZW C (23%), alkohol (6%)  Brak makroskopowego zajęcia żyły wrotnej (MPVI): 79%  Brak MPVI, rozprzestrzenienia się guza na narządy inne niż wątroba albo obydwu: 30%  Marskość wątroby jako choroba podstawowa (na podstawie niezależnego przeglądu badań obrazowych): 75%  Stadium B raka wątroby według skali Kliniki Barcelońskiej (BCLC): 20%; BCLC stadium C: 80%  Wcześniejsze leczenie: resekcja wątroby (28%), radioterapia (11%), leczenie miejscowe, w tym (chemo)embolizacja przeztętnicza (52%), ablacja falami radiowymi (21%) i wstrzykiwanie etanolu podskórnie (4%) Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lenwatynib wykazał wyniki w zakresie OS niegorsze niż sorafenib przy HR = 0,92 [95% CI (0,79, 1,06)] i medianę OS wynoszącą 13,6 miesięcy w porównaniu z 12,3 miesiąca (patrz Tabela 8 i Ryc. 2). Wyniki dla zastępczych punktów końcowych (PFS i ORR) zostały ukazane w Tabeli 8 poniżej.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Wyniki skuteczności z badania REFLECT u pacjentów z rakiemwątrobowokomórkowym
Parametrskuteczności	Współczynnik ryzykaa,b (95% CI)	Wartość Pd	Mediana (95% CI)e
Lenwatynib(N= 478)	Sorafenib(N=476)
OS	0,92 (0,79, 1,06)	NA	13,6 (12,1, 14,9)	12,3 (10,4, 13,9)
PFSg (mRECIST)	0,64 (0,55, 0,75)	<0,00001	7,3 (5,6, 7,5)	3,6 (3,6, 3,7)
			Procentages (95% CI)
ORRc, f, g (mRECIST)	NA	<0,00001	41% (36%, 45%)	12% (9%, 15%)
Data odcięcia dla danych: 13 listopada 2016 r.a Współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio) dla lenwatynibu w porównaniu z sorafenibem, w oparciu o model Coxa, z włączeniem grupy leczenia jako czynnika.b Stratyfikacja wg. regionów (Region 1: Azja i Oceania; Region 2: kraje zachodnie), makroskopowe zajęcie żyły wrotnej lub rozprzestrzenienie się poza wątrobę lub obydwa (tak, nie), wynik w skali sprawności ECOG (0, 1) i masa ciała (<60 kg, ≥60 kg).c Wyniki oparte są na odpowiedziach potwierdzonych i niepotwierdzonych.d Wartość P dla testu wyższości lenwatynibu nad sorafenibem.e Kwartyle z estymacji metodą Kaplana-Meiera, a 95% CI z estymacji uogólnioną metodą Brookmeyera Crowleya.f Wskaźnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita lub częściowa).g Według analizy retrospektywnej niezależnego przeglądu radiologicznego. Mediana czasu trwania odpowiedzi obiektywnej wynosiła 7,3 (95% CI 5,6, 7,4) miesięcy dla grupy lenwatynibu i 6,2 (95% CI3,7, 11,2) miesięcy dla grupy sorafenibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (miesiące) (95% CI) Lenwatynib: 13,6 (12,1, 14,9) Sorafenib: 12,3 (10,4, 13,9) HR (95% CI): 0,92 (0,79, 1,06) Liczba pacjentów w grupie ryzyka: Czas (miesące)

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego – rak wątrobowokomórkowy 1. Data odcięcia dla danych = 13 listopada 2016 r. 2. Margines równorzędności dla współczynnika ryzyka (HR: lenwatynib vs. sorafenib = 1,08). 3. Mediana z estymacji metodą Kaplana-Meiear i 95% przedziału ufności została sporządzona uogólnioną metodą BrookmeyeraI Crowleya. 4. HR uzyskano z estymacji z modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, z leczeniem jako zmienną niezależną i stratyfikacją według czynników stratyfikacyjnych IxRS. W przypadku remisu stosowano metodę Efrona. 5. + = obserwacje odcięte. W analizach podgrup według czynników stratyfikacyjnych (obecność lub brak MPVI lub EHS lub obydwu, wynik w skali sprawności ECOG 0 lub 1, masa ciała <60 kg lub ≥60 kg oraz region), HR był konsekwentnie korzystniejszy dla lenwatynibu w porównaniu z sorafenibem, z wyjątkiem regionu krajów zachodnich [HR 1,08 (95% CI 0,82, 1,42], pacjentów bez EHS [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] i pacjentów bez MPVI, EHS lub obydwu [HR 1,05 (0,79, 1,40)].Wyniki analiz podgrup należy interpretować ostrożnie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5,7 miesiąca (Q1: 2,9, Q3: 11,1) w grupie lenwatynibu i 3,7 miesiąca (Q1: 1,8, Q3: 7,4) w grupie sorafenibu. W obydwu grupach leczenia w badaniu REFLECT OS był o około 9 miesięcy dłuższy u pacjentów poddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli poddawani terapii. W grupie lenwatynibu mediana OS wyniosła 19,5 miesiąca (95% CI: 15,7, 23,0) dla pacjentów poddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu (43%), a 10,5 miesiąca (95% CI: 8,6, 12,2) dla pacjentów, których nie poddano terapii. W grupie sorafenibu, mediana OS wyniosła 17,0 miesięcy (95% CI: 14,2, 18,8) dla pacjentów poddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu (51%) i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,6, 9,7) dla pacjentów, których nie poddano terapii.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS była dłuższa o około 2,5 miesiąca w grupie lenwatynibu w porównaniu z grupą sorafenibu w obydwu podgrupach pacjentów (poddawanych i niepoddawanych terapii przeciwnowotworowej po leczeniu). Rak endometrium Skuteczność lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem badano w badaniu 309, randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu prowadzonym u pacjentów z zaawansowanym rakiem endometrium, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej jednym schematem chemioterapii związkami platyny w dowolnym ustawieniu, w tym w ustawieniu neoadiuwantowym i adiuwantowym. Uczestnicy mogli otrzymać łącznie do 2 terapii związkami platyny, pod warunkiem, że jedna z nich została podana w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego. Z badania wykluczono pacjentów z mięsakiem endometrium (w tym z rakomięsakiem), pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą immunosupresji.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według statusu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (MMR) (dMMR lub pMMR [nie dMMR]) przy użyciu zwalidowanego testu IHC. Warstwa pMMR była dodatkowo stratyfikowana ze względu na wynik w skali sprawności ECOG, region geograficzny i przebyte napromienianie miednicy. Pacjenci zostali zrandomizowani (1:1) do jednego z następujących ramion leczenia:  lenwatynib 20 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem 200 mg dożylnie co 3 tygodnie.  doksorubicyna 60 mg/m 2 co 3 tygodnie lub paklitaksel 80 mg/m 2 co tydzień, według uznania badacza, 3 tygodnie leczenia/1 tydzień bez leczenia. Leczenie lenwatynibem i pembrolizumabem kontynuowano do czasu progresji choroby określonej w kryteriach RECIST w wersji 1.1, zweryfikowanej przez niezależną komisję w warunkach zaślepienia (BICR, ang. Blinded Independent Central Review ), do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub w przypadku pembrolizumabu maksymalnie do 24 miesięcy.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dopuszczano podawanie leczenia po progresji choroby zdefiniowanej w kryteriach RECIST, jeśli badacz prowadzący leczenie uznał, że pacjent odnosi korzyści kliniczne, a leczenie jest tolerowane. Leczenie kontynuowano u łącznie 121/411 (29%) pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem po progresji choroby zdefiniowanej w kryteriach RECIST. Mediana czasu trwania leczenia po wystąpieniu progresji choroby wynosiła 2,8 miesiąca. Ocena stanu guza była przeprowadzana co 8 tygodni. Do badania włączono łącznie 827 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji do otrzymywania lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem (n=411) lub wybranych przez badacza doksorubicyny (n=306) lub paklitakselu (n=110). Charakterystyka wyjściowa tych pacjentów była następująca: mediana wieku 65 lat (zakres od 30 do 86), 50% w wieku 65 lat lub więcej; 61% rasy białej, 21% rasy azjatyckiej i 4% rasy czarnej; ECOG PS 0 (59%) lub 1 (41%), 84% o statusie guza pMMR i 16% o statusie guza dMMR.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podtypami histologicznymi były: rak endometrioidalny (60%), surowiczy (26%), rak jasnokomórkowy (6%), mieszany (5%) i inny (3%). Wszystkich 827 pacjentów otrzymało wcześniejszą terapię układową z powodu raka endometrium: 69% otrzymało jedną, 28% dwie, a 3% trzy lub więcej wcześniejszych terapii układowych. Trzydzieści siedem procent pacjentów otrzymało jedynie wcześniejszą terapię neoadiuwantową lub adiuwantową. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wynosiła 7,6 miesiąca (zakres od 1 dnia do 26,8 miesiąca). Mediana czasu trwania ekspozycji na lenwatynib wynosiła 6,9 miesiąca (zakres od 1 dnia do 26,8 miesiąca). Pierwszorzędowymi wskaźnikami skuteczności były OS i PFS (oceniane przez niezależną komisję w warunkach zaślepienia z zastosowaniem kryteriów RECIST 1.1). Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmowały ORR, oceniany przez niezależną komisję w warunkach zaślepienia z zastosowaniem kryteriów RECIST 1.1.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wstępnie określonej analizie okresowej, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,4 miesiąca (zakres: 0,3 do 26,9 miesiąca), w badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę OS i PFS we wszystkich populacjach pacjentów. Wyniki skuteczności w podgrupach MMR były zgodne z wynikami ogólnymi badania. Wstępnie określona końcowa analiza OS z około 16-miesięcznym dodatkowym okresem obserwacji od analizy okresowej (całkowita mediana czasu obserwacji 14,7 miesiąca [zakres: od 0,3 do 43,0 miesiąca]) została przeprowadzona bez korekty krotności. Wyniki skuteczności dla wszystkich populacji pacjentów podsumowano w Tabeli 9. Krzywe Kaplana-Meiera dla końcowych analiz okresowych OS i PFS przedstawiono odpowiednio na rycinach 3 i 4.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9 Wyniki skuteczności z badania 309 u pacjentów z rakiem endometrium
Punkt końcowy	LENVIMA zpembrolizumabem N=411	Doksorubicyna lub paklitakselN=416
OS
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	276 (67%)	329 (79%)
Mediana w miesiącach (95% CI)	18,7 (15,6, 21,3)	11,9 (10,7, 13,3)
Współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,65 (0,55, 0,77)
Wartość Pb	<0,0001
PFSd
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	281 (68%)	286 (69%)
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,2 (5,7, 7,6)	3,8 (3,6, 4,2)
Współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,56 (0,47, 0,66)
Wartość Pc	<0,0001
ORRd
ORRe (95% CI)	32% (27, 37)	15% (11,18)
Odpowiedź całkowita	7%	3%
Odpowiedź częściowa	25%	12%
Wartość Pf	<0,0001
Czas trwania odpowiedzid
Mediana w miesiącachg (zakres)	14,4 (1,6+, 23,7+)	5,7 (0,0+, 24,2+)
a W oparciu o model proporcjonalnego hazardu Coxab Jednostronna nominalna wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rank (analiza końcowa). We wstępnie określonej analizie okresowej OS przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 26,9 miesiąca) uzyskano statystycznie istotną przewagę OS w porównaniu lenwatynibu i pembrolizumabu z doksorubicyną lub paklitakselem (HR: 0,62 [95% CI: 0,51, 0,75], wartość P <0,0001).c Jednostronna wartość P w oparciu o stratyfikowany test log-rankd We wstępnie określonej analizie okresoweje Odpowiedź: najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowaf W oparciu o metodę Miettinena i Nurminena, w stratyfikacji według skali sprawności ECOG, regionu geograficznego i przebytego napromieniania miednicy.g W oparciu o estymację metodą Kaplana-Meiera

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego w badaniu 309*

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.0 Prawdopodobieństwo przeżycia 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Wskaźnik OS po Wskaźnik OS po Mediana (miesiące) (96% CI) LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6, 21,3) Doksorubicyna lub paklitaksel 11,9 (10,7, 13,3) HR (95% CI: 0,65 (0,55, 0,77) nominalna wartość P < 0,0001 12 mesiącach 24 miesiącach 0.1 LENVIMA + Pembrolizumab 63% 41% Doxorubicin or Paclitaxel 49% 23% 0.0 Liczba pacjentów w grupie ryzyka: LENVIMA + Pembrolizumab Doksorubicyna lub paklitaksel Czas (miesiące) * W oparciu o analizę końcową zależną od protokołu Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera czasu wolnego od progresji w badaniu 309

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.0 0.9 Prawdopodobieństwo braku progresji choroby 0.8 0.7 Mediana (miesiące) (96% CI) LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7, 7,6) Doksorubicyna lub paklitaksel 3,8 (3,6, 4,2) HR (95% CI: 0,56 (0,47, 0,66) Test log-rank: P < 0,0001 0.6 Wskaźnik PFS po 6 miesiącach Wskaźnik PFS po 12 miesiącach LENVIMA + Pembrolizumab 54% 31% 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Liczba pacjentów w grupie ryzyka: LENVIMA + Pembrolizumab Doksorubicyna lub paklitaksel Wydłużenie odstępu QT Doksorubicyna lub paklitaksel Czas (miesiące) 34% 13% Pojedyncza dawka 32 mg lenwatynibu nie wpływała na wydłużenie odstępu QT/QTc, zgodnie z wynikami uzyskanymi w badaniu dotyczącym odstępu QT u zdrowych ochotników. Jednakże, obserwowano większą częstość występowania wydłużenia odstępu QT/QTc u pacjentów leczonych lenwatynibem, niż u pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lenwatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka wątrobowokomórkowego i raka endometrium (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Badania pediatryczne Skuteczność lenwatynibu została oceniona, ale nie ustalona w dwóch badaniach otwartych: Badanie 207 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy 1/2, ustalającym dawkę i oceniającym aktywność lenwatynibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 18 lat; od 2 do 25 lat w przypadku kostniakomięsaka) z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Do badania włączono łącznie 97 pacjentów. Do kohorty ustalania dawki lenwatynibu w monoterapii włączono 23 pacjentów, którzy otrzymywali lenwatynib doustnie, raz na dobę, w 3 dawkach (11, 14 lub 17 mg/m 2 ).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do kohorty ustalania dawki lenwatynibu w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem włączono łącznie 22 pacjentów, którzy otrzymywali lenwatynib w 2 dawkach (11 lub 14 mg/m 2 ). Zalecana dawka (RD) lenwatynibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem została ustalona na 14 mg/m 2 doustnie, raz na dobę. W kohorcie podtrzymania dawki lenwatynibu w monoterapii w nawrotowym lub opornym na leczenie rakiem zróżnicowanym tarczycy, głównym kryterium oceny skuteczności był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR; odpowiedź całkowita [CR] + odpowiedź częściowa [PR]). Do badania włączono jednego pacjenta, który uzyskał PR. W kohortach zarówno lenwatynibu w monoterapii, jak i w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem, u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem pierwszorzędową miarą skuteczności był wskaźnik przeżycia wolnego od progresji po 4 miesiącach (PFS-4); PFS-4 szacowany metodą wyliczenia dwumianowego obejmującego wszystkich 31 pacjentów leczonych lenwatynibem w monoterapii wynosił 29% (95%CI: 14, 2; 48,0); PFS-4 szacowany metodą wyliczenia dwumianowego u wszystkich 20 pacjentów w kohorcie podtrzymania dawki lenwatynibu w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem wynosił 50% (95%CI: 27,2; 72,8).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OLIE (badanie 230) było otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 2 z udziałem pacjentów (w wieku od 2 do 25 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem. Zrandomizowano łącznie 81 pacjentów w stosunku 1:1 (78 leczonych; 39 w każdej grupie leczenia) do leczenia lenwatynibem w dawce 14 mg/m 2 w skojarzeniu z ifosfamidem w dawce 3000 mg/m 2 i etopozydem w dawce 100 mg/m 2 (grupa A) lub ifosfamidem w dawce 3000 mg/m 2 i etopozydem w dawce 100 mg/m 2 (grupa B). Ifosfamid i etopozyd podawano dożylnie w dniach 1–3 każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 5 cykli. Leczenie lenwatynibem było dozwolone do czasu wystąpienia progresji choroby zdefiniowanej według kryteriów RECIST 1.1, zweryfikowanej na podstawie zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR), lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędową miarą skuteczności było przeżycie wolne od progresji (PFS) według kryteriów RECIST 1.1 na podstawie BICR.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w medianie PFS: 6,5 miesiąca (95%CI: 5,7; 8,2) dla lenwatynibu w skojarzeniu z ifosfamidem i etopozydem w porównaniu do 5,5 miesiąca (95%CI: 2,9; 6,5) dla ifosfamidu i etopozydu (HR = 0,54 [95%CI: 0,27; 1,08]).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne lenwatynibu były badane w grupie zdrowych osób dorosłych, osób dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, z zaburzeniami czynności nerek oraz osób z nowotworem litym. Wchłanianie Po podaniu doustnym lenwatynib wchłania się szybko z zazwyczaj obserwowanym t max od 1 do 4 godzin po podaniu dawki. Pokarm nie wpływa na wchłanianie, ale zmniejsza szybkość wchłaniania. Po podawaniu zdrowym osobom z pokarmem, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane 2 godziny później. Całkowita biodostępność nie została określona u ludzi, jednak z badania rozkładu masy wynika, że jest ona na poziomie 85%. Wchłanianie lenwatynibu po podaniu doustnym było wysokie u psów (70,4%) oraz małp (78,4%). Dystrybucja W badaniach in vitro lenwatynib silnie wiązał się z białkami osocza w zakresie od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mezylan). Produkt najczęściej wiązał się do albumin, oraz w niewielkim stopniu do kwaśnej glikoproteiny α1 oraz γ-globuliny.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro proporcja stężenia lenwatynibu we krwi do stężenia w osoczu mieściła się w zakresie od 0,589 do 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mezylan). Lenwatynib jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi. Lenwatynib nie jest substratem dla OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-Kani pompy eksportu soli kwasów żółciowych BSEP. Mediana pozornej objętości dystrybucji u pacjentów (Vz/F) po podaniu pierwszej dawki mieściła się w zakresie od 50,5 l do 92 l. Wartość ta była zasadniczo spójna pomiędzy grupami otrzymującymi produkt w dawce od 3,2 mg do 32 mg. Analogiczna mediana pozornej objętości dystrybucji po osiągnięciu stanu równowagi (Vz/Fss) była podobna i mieściła się w zakresie od 43,2 l do 121 l. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że cytochrom P450 3A4 jest główną izoformą cytochromu P450 uczestniczącą w metabolizmie lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, dane in vivo wskazują, że szlak metabolizmu niezależnego od cytochromu P450 w dużym stopniu uczestniczy w całkowitym metabolizmie lenwatynibu. Co za tym idzie, w warunkach in vivo, induktory i inhibitory CYP 3A4 miały minimalny wpływ na ekspozycję na lenwatynib (patrz punkt 4.5). W mikrosomach z ludzkiej wątroby zidentyfikowano demetylowaną formę lenwatynibu (M2) jako główny metabolit. Główne metabolity M2’ i M3’ znajdowane w ludzkim kale były tworzone przez oksydazę aldehydową, odpowiednio, z metabolitu M2 oraz lenwatynibu. W próbkach osocza zbieranych do 24 godzin od podania, 97% radioaktywności w radiochromatogramach z osocza pochodziło od lenwatynibu, podczas gdy dodatkowe 2,5% od metabolitu M2. W oparciu o wartość AUC (0 – inf) , 60% oraz 64% całkowitej radioaktywności, odpowiednio, w osoczu i krwi pochodziło od lenwatynibu. Dane z badania rozkładu masy/wydalania u ludzi wskazują, że lenwatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że utlenianie przez oksydazę aldehydową, demetylacja przez CYP3A4, koniugacja glutationem z eliminacją grupy O-arylowej (reszta chlorofenylowa) oraz połączenie tych ścieżek z dalszą biotransformacją (np. glukuronidacja, hydroliza reszty glutationu, degradacja reszty cysteinowej oraz modyfikacje wewnątrz cząsteczki konjugatów cysteinoglicyny i cysteiny z następującą dimeryzacją) to główne szlaki metabolizmu u ludzi. Te dane in vivo dotyczące ścieżek metabolicznych są spójne z danymi uzyskanymi w badaniach in vitro z wykorzystaniem biomateriałów ludzkiego pochodzenia. Badania in vitro dotyczące białek transportujących Dla następujących białek transportujących, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 i BSEP,wykluczono klinicznie istotne hamowanie przy punkcie odcięcia IC 50 >50 × C max,niezwiązany . Lenwatynib wykazywał minimalny wpływ lub brak wpływu na hamowanie transportu, w którym uczestniczy glikoproteina P oraz białko oporności raka piersi (BCRP).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, nie obserwowano indukcji transkrypcji mRNA kodującego glikoproteinę P. Lenwatynib wykazywał minimalny wpływ lub brak wpływu na hamowanie OATP1B3 i MATE2-K. Lenwatynib w niewielkim stopniu hamuje MATE1. W cytozolu komórek ludzkiej wątroby lenwatynib nie hamował aktywności oksydazy aldehydowej. Eliminacja Stężenie w osoczu spada bi-eksponencjalnie po osiągnięciu wartości C max . Średnia wartość wykładnicza końcowego okresu półtrwania lenwatynibu wynosi około 28 godzin. Po podaniu znakowanego radioaktywnie lenwatynibu 6 pacjentom z guzami litymi, około dwie trzecie i jedna czwarta radioaktywności były eliminowane, odpowiednio, w kale i moczu. Metabolit M3 był głównym metabolitem w odchodach (~17% dawki), na drugim miejscu był metabolit M2’ (~11% dawki), a następnie metabolit M2 (~4,4% dawki).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność do dawki i kumulacja U pacjentów z guzami litymi po podaniu dawki pojedynczej lub wielokrotnej lenwatynibu raz na dobę, ekspozycja na lenwatynib (C max i AUC) po dawce w zakresie od 3,2 do 32 mg raz na dobę wzrosła proporcjonalnie do podanej dawki. W stanie stacjonarnym lenwatynib wykazywał minimalną zdolność do kumulacji. W tym zakresie, mediana współczynnika kumulacji mieściła się w zakresie od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg). Współczynnik kumulacji u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i zaburzeniami czynności wątroby o stopniu łagodnym do umiarkowanego był podobny do zgłaszanego dla innych guzów litych. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio, Child- Pugh A oraz Child-Pugh B).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka 5 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C). Jako kontrolę wykorzystano dane pochodzące od ośmiu zdrowych, dopasowanych demograficznie ochotników, którzy otrzymywali dawkę 10 mg. Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o dopasowaną do dawki wartość AUC 0-t oraz AUC 0-inf wyniosła 119%, 107% i 180% normy, odpowiednio, dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Nie ma dostatecznych danych dotyczących pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i zaburzeniami stopnia C na skali Child-Pugh (umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, 3 takich pacjentów leczono lenwatynibem w badaniu kluczowym), a żadne dane nie są dostępne dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i zaburzeniami stopnia C w skali Child Pugh (ciężkie zaburzenia czynności wątroby).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lenwatynib jest eliminowany głównie przez wątrobę i ekspozycja może wzrosnąć w tych grupach pacjentów. Mediana czasu półtrwania była porównywalna u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz z obserwowaną u zdrowych ochotników i mieściła się w zakresie od 26 do 31 godzin. Niewielka część dawki lenwatynibu była wydalana w moczu we wszystkich grupach (<2,16% we wszystkich leczonych grupach). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 2 4 mg u 6 pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek została poddana ocenie i porównana z danymi pochodzącymi od 8 zdrowych, dopasowanych demograficznie osób. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowej fazie choroby nerek. Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o wartości AUC 0-t , i AUC 0-inf , wynosiła 101%, 90% oraz 122% normy, odpowiednio dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzoną czynnością nerek było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Wiek, płeć, masa ciała, rasa W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów otrzymujących lenwatynib w dawce 24 mg raz na dobę, wiek, płeć, masa ciała i rasa (Japończycy vs. inni, pacjenci rasy kaukaskiej vs. inni) nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Według analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej danych zbiorczych uzyskanych od 1100 pacjentów z populacji dzieci, młodzieży i osób dorosłych, w tym dane od 3 pacjentów w wieku od 2 do <3 lat, 28 pacjentów w wieku od ≥3 do <6 lat i 89 pacjentów w wieku od 6 do ≤12 lat w ramach programu pediatrycznego dotyczącego lenwatynibu, na klirens lenwatynibu podawanego doustnie (CL/F) wpływała masa ciała, ale nie wiek.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywane poziomy ekspozycji pod względem powierzchni pola pod krzywą w stanie stacjonarnym (AUCss) u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży otrzymujących 14 mg/m 2 były porównywalne do tych u dorosłych pacjentów otrzymujących stałą dawkę 24 mg. W badaniach tych nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce substancji czynnej lenwatynibu u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat), młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z badanymi typami nowotworów, jednak dane dotyczące dzieci są stosunkowo ograniczone, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej (do 39 tygodni), lenwatynib powodował reakcje toksyczności w różnych narządach i tkankach związanych z oczekiwanym efektem farmakologicznym lenwatynibu, w tym glomerulopatię, ubogokomórkowość jąder, zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych, zmiany w obrębie układu pokarmowego, zmiany kostne, zmiany w nadnerczach (szczury i psy) oraz zmiany tętnicze (martwica włóknikowata tętnic, zwyrodnienie błony środkowej lub krwotoki) u szczurów, psów i małp Cynomolgus. Zwiększona aktywność aminotransferaz związana była z wystąpieniem objawów hepatotoksyczności i była również obserwowana u szczurów, psów i małp. Obserwowano ustępowanie zmian związanych z toksycznością pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji u wszystkich badanych zwierząt. Genotoksyczność Lenwatynib nie był genotoksyczny. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości lenwatynibu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ustalenie wpływu lenwatynibu na płodność. Jednakże, obserwowano zmiany w obrębie jader (ubogokomórkowość nabłonka plemnikotwórczego) oraz jajników (zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych) w badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej u zwierząt po ekspozycji na dawkę 11 do 15 razy (szczur) lub 0,6 do 7 razy (małpa) wyższej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej, tolerowanej dawki u ludzi. Zmiany te ustępowały pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji. Podawanie lenwatynibu w czasie organogenezy prowadziło do śmierci zarodków i działania teratogennego u szczurów (anomalie zewnętrzne oraz anomalie szkieletowe płodu) po ekspozycji na dawki niższe niż podczas ekspozycji klinicznej (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki u ludzi; oraz u królików (anomalie zewnętrzne, anomalie narządów wewnętrznych oraz anomalie szkieletowe płodu) w dawce przeliczonej na powierzchnię ciała mg/m 2 , odpowiadającej maksymalnej tolerowanej dawce u ludzi.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uzyskane wyniki wskazują na potencjalne działanie teratogenne lenwatynibu, prawdopodobnie związane z jego aktywnością farmakologiczną, jako czynnika antyangiogennego. Lenwatynib i jego metabolity są wydalane w mleku szczurów. Badania dotyczące toksyczności na młodych zwierzętach Jednym z czynników ograniczających dawkę u młodych szczurów była śmiertelność u zwierząt, u których dawkowanie rozpoczęto 7 lub 21 dni po porodzie. Zmiany te były obserwowane po ekspozycji, odpowiednio, 125- lub 12 razy niższej niż ekspozycja u szczurów dorosłych, po której obserwowano śmiertelność. Sugeruje to większe ryzyko wystąpienia toksyczności u młodszych osobników. W związku z tym, śmiertelność może być związana z powikłaniami związanymi z powstawaniem zmian pierwotnych w obrębie dwunastnicy, z możliwym udziałem toksyczności względem innych, niedojrzałych organów.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność lenwatynibu była wyraźniejsza u młodych szczurów (podawanie dawki rozpoczęte 7 dni po porodzie), niż u zwierząt, u których podawanie dawki rozpoczęto 21 dni po porodzie. Po podaniu dawki 10 mg/kg śmiertelność i niektóre objawy toksyczności obserwowano wcześniej u młodych szczurów, niż u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów obserwowano również spowolnienie wzrostu, drugorzędowe opóźnienie rozwoju fizycznego oraz zmiany związane z działaniem farmakologicznym (siekacze, kości udowe [płytka wzrostu nasady kości], nerki, nadnercza i dwunastnica).

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Wapnia węglan Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona Talk Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Tlenek żelaza, żółty (E172) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Atrament Szelak Tlenek żelaza, czarny (E172) Potasu wodorotlenek Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Każde pudełko zawiera 30, 60 lub 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek. Przygotowanie i podawanie zawiesiny:  Do przygotowania zawiesiny można użyć wody, soku jabłkowego lub mleka. Jeśli zawiesina będzie podawana przez rurkę do karmienia, do jej przygotowania należy użyć wody.  Umieścić kapsułkę (lub kapsułki), zgodnie z przepisaną dawką (maksymalnie 5 kapsułek), w niewielkim naczyniu (o pojemności około 20 ml (4 łyżeczki)) lub strzykawce doustnej (20 ml); nie łamać ani nie zgniatać kapsułek.  Dodać 3 ml płynu do naczynia lub strzykawki doustnej. Odczekać 10 minut, aż otoczka (zewnętrzna powierzchnia) kapsułki się rozpuści, po czym mieszać lub wstrząsać mieszaninę przez 3 minuty, aż kapsułki całkowicie się rozpuszczą.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

o Jeśli używana jest strzykawka doustna, zamknąć strzykawkę korkiem, wyjąć tłoczek i użyć drugiej strzykawki lub skalibrowanego zakraplacza, aby dodać płyn do pierwszej strzykawki, po czym ponownie włożyć tłoczek przed przystąpieniem do mieszania.  Podać całą zawartość naczynia lub strzykawki doustnej. Zawiesinę można podawać bezpośrednio do ust z naczynia, albo strzykawką doustną bezpośrednio do ust lub przez rurkę do karmienia.  Następnie wlać jeszcze 2 ml płynu do naczynia albo do strzykawki doustnej, używając drugiej strzykawki lub zakraplacza, po czym zamieszać lub wstrząsnąć i podać. Powtórzyć tę czynność co najmniej dwukrotnie, aż nie będzie widać żadnych pozostałości, aby zyskać pewność, że cały lek został przyjęty. Uwaga: potwierdzono kompatybilność strzykawek polipropylenowych i rurek do karmienia o rozmiarze co najmniej 5 Fr (rurka z polichlorku winylu lub poliuretanu), co najmniej 6 Fr (rurka silikonowa) aż do 16 Fr w przypadku rurek z polichlorku winylu, poliuretanu lub silikonu.

CHPL leku Lenvima, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kisplyx 4 mg kapsułki twarde Kisplyx 10 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kisplyx 4 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). Kisplyx 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kisplyx 4 mg kapsułki twarde Żółtawo-czerwona część dolna z żółtawo-czerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol „Є” na wieczku oraz symbol „LENV 4 mg” na części dolnej. Kisplyx 10 mg kapsułki twarde Żółta część dolna z żółtawo-czerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol „Є” na wieczku oraz symbol „LENV 10 mg” na części dolnej.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kisplyx jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma ):  w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z ewerolimusem po zastosowaniu jednego rzutu terapii ukierunkowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego ( ang. vascular endothelial growth factor ; VEGF) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika fachowego personelu medycznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Dawkowanie Produkt Kisplyx w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu Zalecana dawka lenwatynibu to 20 mg (dwie kapsułki 10 mg) doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg podawanej co 6 tygodni we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. W razie potrzeby dawkę dobową lenwatynibu należy modyfikować zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Leczenie lenwatynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Stosowanie pembrolizumabu należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnych objawów toksyczności lub osiągnięcia maksymalnego czasu trwania leczenia określonego dla pembrolizumabu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Pełne informacje na temat dawkowania pembrolizumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla pembrolizumabu. Kisplyx w skojarzeniu z ewerolimusem jako leczenie drugiego rzutu Zalecana dawka lenwatynibu to 18 mg (jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu raz na dobę. Dawka dobowa lenwatynibu, a jeżeli konieczne również ewerolimusu, powinna być zmodyfikowana w razie konieczności, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Pełne informacje na temat dawkowania ewerolimusu, patrz ChPL ewerolimusu. W przypadku pominięcia dawki lenwatynibu przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną w prawidłowym czasie podania. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do czasu, kiedy wystąpią nieakceptowalne objawy toksyczności.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki i przerwanie podawania lenwatynibu Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać przerwania podania leku, dostosowania dawki lub zaprzestania leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1 lub 2) w zasadzie nie musi prowadzić do przerwania leczenia lenwatynibem, chyba że są one nietolerowane przez pacjenta, niezależnie od zastosowanego kontrolowania toksyczności. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3) lub nietolerowanych przez pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania leczenia lenwatynibem do czasu złagodzenia objawów reakcji niepożądanej do stopnia od 0 do 1 lub do stanu początkowego. Przed przerwaniem leczenia lenwatynibem lub zmniejszeniem dawki należy wdrożyć optymalną kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. podawanie leków lub terapia).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Należy wdrożyć aktywne leczenie ograniczające toksyczny wpływ na układ pokarmowy w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju zaburzeń ze strony nerek lub niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). W przypadku reakcji toksyczności (patrz Tabela 2), które uważa się za związane są z podawaniem lenwatynibu, po ustąpieniu objawów lub złagodzeniu objawów reakcji niepożądanej do stopnia od 0 do 1 lub do stanu początkowego, należy wznowić leczenie lenwatynibem w mniejszej dawce, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 1. Tabela 1 Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu a

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

	Dawka lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem	Dawka lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem
Zalecana dawka dobowa	20 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg)	18 mg doustnie raz na dobę(jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg)
Pierwsze zmniejszenie dawki	14 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg oraz jednakapsułka 4 mg)	14 mg doustnie raz na dobę(jedna kapsułka 10 mg oraz jedna kapsułka4 mg)
Drugie zmniejszenie dawki	10 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg)	10 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg)
Trzecie zmniejszenie dawki	8 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg)	8 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg)
a: Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 8 mg.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem należy odpowiednio przerwać stosowanie jednego lub obu leków. W razie konieczności należy wstrzymać stosowanie lenwatynibu, zmniejszyć jego dawkę lub przerwać stosowanie. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać lub przerwać zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu. W przypadku reakcji toksyczności, które uważa się za związane są z podawaniem ewerolimusu, leczenie należy przerwać, zmniejszyć dawkę poprzez podawanie produktu co drugi dzień lub zakończyć leczenie (w celu uzyskania dalszych informacji na temat zaleceń dotyczących dostosowywania dawki i charakterystycznych objawów niepożądanych należy zapoznać się z ChPL ewerolimusu). W przypadku reakcji toksyczności, które prawdopodobnie związane są z podawaniem lenwatynibu oraz ewerolimusu, dawkę lenwatynibu należy zmniejszyć (patrz Tabela 1) przed zmniejszeniem dawki ewerolimusu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Należy przerwać stosowanie wszystkich leków w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3). Stopień ciężkości na podstawie kryteriów opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka. Tabela 2 Objawy niepożądane wymagające zmiany dawki lenwatynibu

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Objaw niepożądany	Stopień ciężkości	Działanie	Zmniejszanie dawki i ponowne rozpoczęciestosowania lenwatynibu
Nadciśnienie	Stopnia 3(pomimo optymalnego leczenia nadciśnienia)	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów do stopnia 0, 1 lub 2 Szczegółowe wskazówkizamieszczono w Tabeli 3 w punkcie 4.4.
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Proteinuria	≥2 g / 24 godziny	Wstrzymanie leczenia	Redukcja do wartości mniejszej niż 2 g/24 godziny
Zespół nerczycowy	-------	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Zaburzenie czynności nerek lub niewydolność nerek	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4*	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Zaburzenia czynności serca	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnejleukoencefalopatii	Wszystkie stopnie	Wstrzymanie leczenia	Należy rozważyć wznowienie leczenia w niższej dawce, jeżeli nastąpi złagodzenieobjawów do Stopnia 0-1.
Hepatotoksyczność	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4*	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Objaw niepożądany	Stopień ciężkości	Działanie	Zmniejszanie dawki i ponowne rozpoczęciestosowania lenwatynibu
Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa	Którykolwiek stopień	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Krwotoki	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Przetoka poza układem pokarmowym	Stopnia 4.	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Wydłużenie odstępu QT	>500 ms	Wstrzymanie leczenia	Redukcja długości odstępu QT<480 ms lub powrót do stanu początkowego
Biegunka	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4 (pomimo leczenia)	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

*Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 4, które zostały uznane za niezagrażające życiu można traktować jak objawy ciężkie (np. stopnia 3) Szczególne grupy pacjentów Informacje dotyczące doświadczenia klinicznego związanego z terapią skojarzoną z zastosowaniem lenwatynibu i pembrolizumabu, patrz punkt 4.8. Wydaje się, że u pacjentów w wieku ≥65 lat z nadciśnieniem oraz pacjentów z niewydolnością nerek tolerancja lenwatynibu jest obniżona (patrz punkt 4.8). Dla terapii skojarzonej z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu brak danych dotyczących większości szczególnych grup pacjentów. Poniższe informacje pozyskane zostały w warunkach klinicznych dla lenwatynibu podawanego osobno u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL produktu Lenvima). U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek (patrz poniżej) leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 20 mg lenwatynibu z pembrolizumabem raz na dobę albo 18 mg lenwatynibu oraz 5 mg ewerolimusu raz na dobę, zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji. Pacjenci z nadciśnieniem Ciśnienie krwi powinno zostać dokładnie sprawdzone przed leczeniem lenwatynibem i powinno być regularnie monitorowane w czasie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktów w terapii skojarzonej w zależności od czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W przypadku dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL pembrolizumabu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Terapia skojarzona powinna być stosowana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające ze stosowania przewyższają związane z tym ryzyko (patrz punkt 4.8). Dla terapii skojarzonej z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktów w terapii skojarzonej z powodu zaburzenia czynności wątroby u dzieci z łagodnym (Child- Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C), zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę w skojarzeniu z ewerolimusem w dawce zalecanej w ChPL ewerolimusu dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Terapia skojarzona powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające ze stosowania są większe niż związane z tym ryzyko (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 10 mg lenwatynibu raz na dobę. W przypadku dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL ewerolimusu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku ≥75 lat (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci w wieku od 2 do <18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 2 lat, ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy (patrz punkt 5.2). Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8. Masa ciała poniżej 60 kg Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od masy ciała.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym o masie ciała poniżej 60 kg (patrz punkt 4.8). Ocena sprawności Pacjenci, którzy uzyskali w skali sprawności ECOG ocenę 2 lub wyższą zostali wyłączeni z badania 205 dotyczącego raka nerkowokomórkowego (patrz punkt 5.1). Pacjenci z oceną w skali Karnofsky’ego <70 zostali wyłączeni z badania 307 (CLEAR). Stosunek korzyści do ryzyka nie został oznaczony dla tej grupy pacjentów. Sposób podawania Lenwatynib przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek. Kapsułki lenwatynibu można połykać w całości, popijając wodą, albo podawać w postaci zawiesiny przygotowanej przez rozpuszczenie całej kapsułki (lub kapsułek) w wodzie, soku jabłkowym lub mleku.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Zawiesinę można podawać doustnie lub przez rurkę do karmienia. Przy podawaniu przez rurkę do karmienia zawiesina powinna być przygotowana przy użyciu wody (przygotowanie i podawanie zawiesiny — patrz punkt 6.6). Jeśli zawiesina lenwatynibu nie zostanie zużyta tuż po przygotowaniu, można ją przechowywać w zamkniętym pojemniku w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny. Po wyjęciu z lodówki zawiesinę należy wstrząsać przez około 30 sekund przed użyciem. Jeśli zawiesina nie zostanie zużyta w ciągu 24 godzin, należy ją wyrzucić.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez przynajmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawką leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienie aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszenia dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy monitorować po 1 tygodniu leczenia lenwatynibem, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Dobór leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku pacjentów, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z zastosowaniem leków z jednej z grup leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie dawkę stosowanego leku można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 3. Tabela 3 Zalecane leczenie nadciśnienia

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie krwi	Zalecane działanie
Skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg do<160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi≥90 mmHg do <100 mmHg	Kontynuować leczenie lenwatynibem i rozpocząć leczenie nadciśnienia, jeżeli jeszcze nie zostało włączoneLUBKontynuować leczenie lenwatynibem i zwiększyć dawkę obecnie stosowanych leków na nadciśnienie lub włączyć dodatkowe leczenie nadciśnienia

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie krwi	Zalecane działanie
Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg, niezależnie od stosowanego leczenia nadciśnienia	≤95 mmHg, przy leczeniu pacjenta ustaloną dawką leków na nadciśnienie, należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2)
Skutki zagrażające życiu(nadciśnienie złośliwe, deficyty neurologiczne lub przełom nadciśnieniowy)	Wskazane jest jak najszybsze działanie. Należy zaprzestać podawania lenwatynibu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

1. Wstrzymać leczenie lenwatynibem 2. Jeżeli przez co najmniej 48 godzin skurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej przy równoczesnym podawaniu doustnych środków antykoncepcyjnych. Proteinuria Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu. Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego, w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów otrzymujących produkty wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność, ponieważ w leczeniu skojarzonym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową lenwatynibu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności serca U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (<1%; patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4 Nadciśnienie).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym były objawy niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby konieczne może być dostosowanie dawki początkowej lenwatynibu (patrz punkt 4.2 oraz 5.2). Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8). Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy przerwać leczenie lenwatynibem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). W czasie monitorowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy lub z innymi rodzajami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu/naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna), w związku z możliwym ryzykiem ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/nekrozą guza po leczeniu lenwatynibem. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą o przełykiem. Zgłaszano przypadki krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). W przypadku krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 2). Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Przetoka poza układem pokarmowym W czasie leczenia lenwatynibem u pacjentów ryzyko utworzenia się przetoki może być zwiększone.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w miejscach w organizmie innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka skórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Wcześniejszy zabieg chirurgiczny i radioterapia może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie zakończyć u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku przetoki stopnia 4.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

(patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące znaczenia wstrzymania lub zmniejszenia dawki w leczeniu innych przypadków. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG, szczególnie u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III. W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT o więcej niż 500 ms należy wstrzymać stosowanie lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce po skróceniu odstępu QT do <480 ms lub do stanu początkowego. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy rozważyć okresowe monitorowanie wyników EKG oraz badanie poziomu elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). W czasie leczenia lenwatynibem należy kontrolować przynajmniej raz w miesiącu poziom wapnia i jeżeli jest to konieczne uzupełniać jego niedobory. W zależności od ciężkości objawów, występowania zmian w EKG oraz utrzymywania się hipokalcemii należy przerwać stosowanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę. Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego / dysfunkcja tarczycy U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność tarczycy była kontrolowana przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w czasie leczenia lenwatynibem. Niedoczynność tarczycy powinna być leczona zgodnie ze standardową praktyką medyczną, aby utrzymać eutyreozę. Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta. Biegunka U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano wystepowanie biegunki, zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4 pomimo zastosowanego leczenia, należy przerwać stosowanie lenwatynibu. Powikłania gojenia ran Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran. Martwica kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) Zgłaszano przypadki ONJ występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem. Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy. Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego produktu stosowanego w leczeniu nowotworów. Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem produktów zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego produktu z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie produktu z organizmu wynosił 4 tygodnie.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib Chemioterapeutyki Równoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. Dodatkowo u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym równoczesne stosowanie ewerolimusu nie wpłynęło znacznie na farmakokinetykę lenwatynibu. Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Badanie interakcji lek-lek (ang. drug-drug interaction, DDI) u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu. Dodatkowo u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym równoczesne stosowanie lenwatynibu nie wpłynęło znacznie na farmakokinetykę ewerolimusu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4/glikoproteiny P.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom (patrz punkt 5.3). Lenwatynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego podawanie jest zdecydowanie konieczne, wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/ dzieci. W związku z tym lenwatynib jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ u ludzi jest nieznany. Jednakże, u szczurów, psów i małp obserwowano szkodliwy wpływ na jądra i jajniki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie oraz zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa lenwatynibu został ustalony na podstawie zbiorczych danych pochodzących od 497 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem, z uwzględnieniem badania 307 (CLEAR); zbiorczych danych pochodzących od 623 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem: 458 pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy i 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonym lenwatynibem w monoterapii. Lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem w przypadku raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem został ustalony na podstawie danych pochodzących od 497 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występowały u ≥30% pacjentów) są biegunka (61,8%), nadciśnienie (51,5%), zmęczenie (47,1%), niedoczynność tarczycy (45,1%), zmniejszony apetyt (42,1%), nudności (39,6%), zapalenie jamy ustnej (36,6%), proteinuria (33,0%), dysfonia (32,8%) i ból stawu (32,4%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3) działaniami niepożądanymi (≥5%) są nadciśnienie (26,2%), zwiększenie aktywności lipazy (12,9%), biegunka (9,5%), proteinuria (8,0%), zwiększenie aktywności amylazy (7,6%), zmniejszenie masy ciała (7,2%) i zmęczenie (5,2%). Stosowanie lenwatynibu, pembrolizumabu albo obu przerwano z powodu działań niepożądanych u 33,4% pacjentów; 23,7% u pacjentów przyjmujących lenwatynib i 12,9% u pacjentów przyjmujących oba leki. Najczęstsze działania niepożądane (≥1) prowadzące do przerwania stosowania lenwatynibu, pembrolizumabu albo obu to zawał mięśnia sercowego (2,4%), biegunka (2,0%), proteinuria (1,8%) I wysypka (1,4%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania stosowania lenwatynibu (≥1%) to zawał mięśnia sercowego (2,2%), proteinuria (1,8%) i biegunka (1,0%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Przerwy w podawaniu lenwatynibu, pembrolizumabu albo obu z powodu działania niepożądanego wystąpiły u 80,1% pacjentów; stosowanie lenwatynibu przerwano u 75,3%, a obu leków u 38,6% pacjentów. Dawkę lenwatynibu zmniejszono u 68,4% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) powodującymi zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lenwatynibem były biegunka (25,6%), nadciśnienie (16,1%), proteinuria (13,7%), zmęczenie (13,1%), zmniejszenie apetytu (10,9%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (10,7%), nudności (9,7%), osłabienie (6,6%), zapalenie jamy ustnej (6,2%), zwiększenie aktywności lipazy (5,6%) i wymioty (5,6%). Lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem w przypadku raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa dla lenwatynibu w terapii skojarzonej z ewerolimusem został ustalony w oparciu o dane dotyczące 623 pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym oraz ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (wstępowały u ≥30% pacjentów) w badaniu 205 są biegunka (69,0%), zmęczenie (41,9%), nadciśnienie (41,7%), zmniejszony apetyt (41,6%), zapalenie jamy ustnej (40,6%), nudności (38,8%), proteinuria (34,2%), wymioty (32,7%) i zmniejszenie masy ciała (31,3%). Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3) działaniami niepożądanymi (≥5%) były nadciśnienie (19,3%), biegunka (13,8%), proteinuria (8,8%), zmęczenie (7,1%), zmniejszony apetyt (6,3%) i zmniejszenia masy ciała (5,8%). Przerwanie stosowania lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu wystąpienia działania niepożądanego wystąpiło u 27,0% pacjentów; 21,7% w przypadku lenwatynibu i 18,7% w przypadku obu leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥1%) prowadzącymi do przerwania stosowania lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków były: proteinuria (2,7%), biegunka (1,0%) i zmniejszony apetyt (1,0%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania stosowania lenwatynibu (≥1%) była proteinuria (2,1%). Przerwanie podawania dawki lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu wystąpienia działania niepożądanego wystąpiło u 82,2% pacjentów; u pacjentów, u których zebrano dane dotyczące modyfikacji poszczególnych leków, stosowanie lenwatynibu przerwano u 74,3%, a obu leków u 71,9% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) skutkującymi zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania dawki lenwatynibu były: biegunka (30,4%), zmęczenie (15,3%), proteinuria (14,7%), zmniejszony apetyt (13,4%), zapalenie jamy ustnej (13,2%), nudności (10,9%), wymioty (10,2%), nadciśnienie (9,2%), astenia (7,9%), zmniejszenie liczby płytek krwi (5,7%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują podczas stosowania lenwatynibu lub produktów terapii skojarzonej podawanych w monoterapii, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących terapii skojarzonej. Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w skojarzeniu, patrz ChPL odpowiednich produktów podawanych w ramach terapii skojarzonej. Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób:  Bardzo często (≥1/10)  Często (≥1/100 to <1/10)  Niezbyt często (≥1/1 000 to <1/100)  Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)  Bardzo rzadko (<1/10 000)  Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 4 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów(terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia układu moczowego
Często		Zakażenia układu moczowego	Zakażenia układu moczowego

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów (terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Niezbyt często	Ropień krocza	Ropień krocza	Ropień krocza
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Trombocytopenia‡ Limfopenia‡Leukopenia‡ Neutropenia‡	Trombocytopenia‡ Limfopenia‡Leukopenia‡ Neutropenia‡	Trombocytopenia‡ Limfopenia‡Leukopenia‡ Neutropenia‡
Niezbyt często	Zawał śledziony
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	Niedoczynność tarczycy* Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi*, ‡	Niedoczynność tarczycy* Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi*, ‡	Niedoczynność tarczycy* Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi*, ‡
Często			Niewydolność nadnerczy
Niezbyt często	Niewydolność nadnerczy	Niewydolność nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipokalcemia*, ‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia‡Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu	Hipokalcemia‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia*, ‡Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu	Hipokalcemia‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia*,‡Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu
Często	Odwodnienie	Odwodnienie	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność	Bezsenność	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smaku	Zawroty głowy Zaburzenia smaku	Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smaku
Często	Udar mózgu†	Zawroty głowy
Niezbyt często	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatiiOsłabienie lub niedowład jednej kończynyPrzemijający napad niedokrwienny	Udar mózgu† Przemijający napad niedokrwienny	Udar mózguZespół odwracalnej tylnej encefalopatii Przemijający napad niedokrwienny
Zaburzenia serca
Często	Zawał mięśnia sercowegoa, † Niewydolność serca Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKGZmniejszenie frakcji wyrzutowej	Zawał mięśnia sercowegoa, † Niewydolność serca† Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG	Zawał mięśnia sercowegoa Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG
Niezbyt często		Zmniejszenie frakcji wyrzutowej	Niewydolność serca† Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Krwotokb, *, †Nadciśnieniec, *Niedociśnienie	Krwotokb, *, †Nadciśnieniec, *	Krwotokb, *, †Nadciśnieniec, *
Często		Niedociśnienie	Niedociśnienie
Częstość nieznana	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Dysfonia	Dysfonia	Dysfonia

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów (terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Często	Zatorowość płucna†	Zatorowość płucna Odma opłucnowa	Zatorowość płucna
Niezbyt często	Odma opłucnowa		Odma opłucnowa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka*Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad WymiotyNudnościZapalenie w obrębie jamy ustnejeBól w obrębie jamy ustnejf ZaparcieNiestrawność Suchość w ustachZwiększona aktywność lipazy‡Zwiększona aktywność amylazy‡	Biegunka*Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad WymiotyNudnościZapalenie w obrębie jamy ustnejeBól w obrębie jamy ustnejf ZaparcieNiestrawność Zwiększona aktywność lipazy‡Zwiększona aktywność amylazy‡	Biegunka*Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad WymiotyNudnościZapalenie w obrębie jamy ustnejeBól w obrębie jamy ustnejf ZaparcieNiestrawność Suchość w ustachZwiększona aktywność lipazy‡Zwiększona aktywność amylazy‡
Często	Przetoka odbytu WzdęciaPerforacja przewodu pokarmowego	Suchość w ustach WzdęciaPerforacja przewodu pokarmowego	Zapalenie trzustkig Zapalenie jelita grubego WzdęciaPerforacja przewodu pokarmowego
Niezbyt często	Zapalenie trzustkig Zapalenie jelita grubego	Zapalenie trzustkig Przetoka odbytuZapalenie jelita grubego	Przetoka odbytu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi*, ‡ Niedobór albumin we krwi*, ‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡Zwiększona aktywność aminotransferazy aspraginianowej*, ‡ Zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi‡Zwiększona aktywnośćgamma-glutamylotransfe-razy‡	Niedobór albumin we krwi*,‡Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy aspraginianowej‡ Zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi‡	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi‡ Niedobór albumin we krwi‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej‡Zwiększona aktywność aminotransferazy aspraginianowej‡ Zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi‡
Często	Niewydolność wątrobyh, †, ‡ Encefalopatia wątrobowai, † Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątroby	Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątrobyZwiększona aktywność gamma-glutamylotransfe- razyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi*, ‡	Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątrobyZwiększona aktywnośćgamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobyj	Niewydolność wątrobyh, †Encefalopatia wątrobowai	Niewydolność wątrobyh, †Encefalopatia wątrobowai Uszkodzenie tkankiwątroby/zapalenie wątrobyj

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów (terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Rumień dłoniWysypka Łysienie	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Wysypka	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Wysypka
Często	Hiperkeratoza	Łysienie	Hiperkeratoza Łysienie
Niezbyt często		Hiperkeratoza
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból pleców Ból stawów Ból mięśniBól w obrębie kończynBól mięśniowo-szkieletowy	Ból pleców Ból stawów	Ból pleców Ból stawów Ból mięśniBól w obrębie kończyn Ból mięśniowo- szkieletowy
Często		Ból mięśniBól w obrębie kończynBól mięśniowo-szkieletowy
Niezbyt często	Martwica kości szczęki	Martwica kości szczęki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często	Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡	Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡	Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡
Często	Niewydolność nerekk, *, † Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężeniemocznika we krwi	Niewydolność nerekk, *, † Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężeniemocznika we krwi	Niewydolność nerekk, * Zwiększone stężenie mocznika we krwi
Niezbyt często	Zespół nerczycowy		Zespół nerczycowy Zaburzenie czynnościnerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie AsteniaObrzęk obwodowy	Zmęczenie AsteniaObrzęk obwodowy	Zmęczenie AsteniaObrzęk obwodowy
Często	Złe samopoczucie	Złe samopoczucie	Złe samopoczucie
Niezbyt często	Zaburzenia gojenia	Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml	Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml
Częstość nieznana	Przetoka poza układem pokarmowyml

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

§ : Częstość występowania działań niepożądanych przedstawionych w Tabeli 4 może nie być w pełni związana z samym lenwatynibem, ale może wynikać z choroby podstawowej lub innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu. *: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. † : Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość w oparciu o dane laboratoryjne. Następujące objawy zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. b: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoku: Rodzaje krwotoku, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem oraz pembrolizumabem, to: krwawienie z nosa, krwiomocz, stłuczenie, krwawienie dziąseł, krwotok z odbytu, krwioplucie, wybroczyny i krwiaki.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

c: Nadciśnienie obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, nadciśnienie ortostatyczne i podwyższone ciśnienie krwi. d: Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmują: dyskomfort w obrębie brzucha, bóle w obrębie brzucha, bóle w obrębie podbrzusza, bóle w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, bóle w obrębie układu pokarmowego. e: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: aftowe zapalenie jamy ustnej, wrzód aftowy, nadżerka dziąseł, owrzodzenie dziąseł, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej. f: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, zespół piekących ust (glossodynia), ból dziąseł, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła oraz dyskomfort języka. g: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

h: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. i: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. j: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. k: Niewydolność nerek obejmuje: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę kanalików nerkowych. l: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki skórne oraz przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) nadciśnienie zgłoszono u 56,3% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i u 42,6% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem. Częstość występowania nadciśnienia skorygowana o ekspozycję wyniosła 0,65 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,73 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Mediana czasu do wystąpienia u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wyniosła 0,7 miesiąca. Reakcje stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 28,7% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu z 19,4% w grupie leczonej sunitynibem. U 16,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (przerwanie podawania dawek u 9,1% i zmniejszenie dawki u 11,9%). U 0,9% pacjentów nadciśnienie tętnicze doprowadziło do trwałego przerwania leczenia lenwatynibem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem nadciśnienie zgłoszono u 42,5% pacjentów (częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 lub stopnia 4 wynosiła 19,7%). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 9,8% pacjentów z nadciśnieniem dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (5,3% zmniejszenie dawki i 6,2% przerwanie podawania dawki), a nadciśnienie doprowadziło do trwałego zaprzestania leczenia u 0,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń nadciśnienia u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 0,5 miesiąca. Proteinuria (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, proteinurię zgłoszono u 34,8% pacjentów (9,0% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 15,1% pacjentów z proteinurią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (9,6% zmniejszenie dawki i 9,8% przerwanie podawania dawki), a proteinuria doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 2,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń proteinurii u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 1,4 miesiąca. Niewydolność oraz zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem niewydolność nerek wystąpiła u 1,3% pacjentów (0,6% stopnia ≥3), natomiast ostre uszkodzenie nerek u 5,3% pacjentów (2,7% stopnia ≥3). Zdarzenia dotyczące nerek zgłoszono u 17,2% pacjentów (4,3% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 5,5% pacjentów ze zdarzeniami dotyczącymi nerek dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (2,3% zmniejszenie dawki i 4,0% przerwanie podawania dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 1,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,5 miesiąca. Zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zaburzenia czynności serca zgłoszono u 3,5% pacjentów (1,8% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,9% pacjentów z zaburzeniami czynności serca dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,4% zmniejszenie dawki i 0,8% przerwanie podawania dawki), a zaburzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 0,6% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń dotyczących zaburzeń czynności serca u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zgłoszono 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2), który wystąpił po upływie 1,3 miesiąca leczenia i nie wymagał modyfikacji ani zaprzestania leczenia. Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi wątroby w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,1%) i stężenia bilirubiny we krwi ( 4,0%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Podobne zdarzenia wystąpiły w grupie leczonej sunitynibem z częstością odpowiednio 10,3%, 10,9% i 4,4%. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wątrobowych wyniosła 3,0 miesiąca (dowolnego stopnia) w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,7 miesiąca w grupie leczonej sunitynibem. Częstość zdarzeń hepatotoksyczności skorygowana o ekspozycję wynosiła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,46 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Działania stopnia 3 obejmujące wątrobę wystąpiły u 9,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem i u 5,3% pacjentów leczonych sunitynibem. Działania obejmujące wątrobę doprowadziły do przerwania podawania dawek i zmniejszenia dawki lenwatynibu odpowiednio u 8,5% i 4,3% pacjentów oraz do trwałego przerwania podawania lenwatynibu u 1,1% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi wątroby były zwiększone stężenie enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,4%) i zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (2,7%). Działania niepożądane dotyczące wątroby stopnia 3 wystąpiły u 6,1% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 6,0% pacjentów ze zdarzeniami hepatotoksyczności dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (2,8% zmniejszenie dawki i 4,2% przerwanie podawania dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 0,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 1,8 miesiąca.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) 5,4% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem zgłosiło tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (u 3,7% był to stopień ≥ 3) w porównaniu z 2,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem (u 0,6% był to stopień ≥ 3). Żadne zdarzenia nie były śmiertelne. Częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych skorygowana o ekspozycję wyniosła 0,04 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,02 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Najczęściej zgłaszanym tętniczym zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem był zawał mięśnia sercowego (3,4%). W grupie leczonej sunitynibem wystąpił jeden przypadek zawału mięśnia sercowego (0,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wyniosła 10,4 miesiąca w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 2,7% pacjentów (2,2% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,9% pacjentów z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,6% przerwanie podawania dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 1,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanym tętniczym zdarzeniem zakrzepowo- zatorowym w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem był zawał serca (1,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 6,8 miesiąca. Krwotoki (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 28,6% pacjentów (3,2% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 4,9% pacjentów z krwotokami dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (4,2% przerwanie podawania dawki i 0,8% zmniejszenie dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 0,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwotocznymi w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem były: krwotok z nosa (19,4%) i krwiomocz (4,2%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 1,9 miesiąca. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem hipokalcemię zgłoszono u 4,8% pacjentów (1,1% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,8% pacjentów z hipokalcemią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,6% przerwanie podawania dawki i 0,4% zmniejszenie dawki), a hipokalcemia nie doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u żadnego pacjenta. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń hipokalcemii u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 2,9 miesiąca. Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zdarzenia perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 3,7% pacjentów (2,9% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 2,1% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (1,5% przerwanie podawania dawki i 0,6% zmniejszenie dawki), a perforacja doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 1,1% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, zdarzenia utworzenia się przetoki zgłoszono u 1,0% pacjentów (0,5% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,8% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacje dawki lenwatynibu (0,8% przerwanie podawania dawki), a perforacja ta doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 0,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń utworzenia się przetoki u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,7 miesiąca. Przetoka poza układem pokarmowym (patrz punkt 4.4) Podawanie lenwatynibu wiązano z przypadkami przetoki, w tym z przypadkami ze skutkiem śmiertelnym.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Powstawanie przetok w miejscach w organizmie innych, niż żołądek i jelita zgłaszano po podawaniu produktu w różnych wskazaniach. Objawy zgłaszano w różnych punktach czasowych leczenia, od dwóch tygodni do ponad 1 roku od momentu rozpoczęcia leczenia lenwatynibem, z medianą czasu do wystąpienia objawu wynoszącą 3 miesiące. Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, wydłużenie odstępu QTcF większe niż 60 ms zgłoszono u 9,8% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Częstość występowania odstępu QTc większego niż 500 ms wynosiła 3,3% w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,0 miesiąca.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi / niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy wystąpiła u 47,2% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i u 26,5% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem. Częstość występowania niedoczynności tarczycy skorygowana o ekspozycję wyniosła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,33 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Ogólnie, większość zdarzeń niedoczynności tarczycy w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem miała stopień 1 lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3 zgłoszono u 1,4% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu do żadnego w grupie leczonej sunitynibem. Wyjściowo u 90,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i u 93,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem wyjściowe stężenie TSH ≤ górnej granicy normy.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia TSH > górnej granicy normy obserwowano po rozpoczęciu badania u 85,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu do 65,6% pacjentów leczonych sunitynibem. U pacjentów leczonych lenwatynibem z pembrolizumabem zdarzenia niedoczynności tarczycy spowodowały modyfikację dawki lenwatynibu (zmniejszenie lub przerwanie) u 2,6% pacjentów i przerwanie leczenia lenwatynibem u 1 pacjenta. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 24,1% pacjentów. Zasadniczo większość zdarzeń niedoczynności tarczycy była stopnia 1 lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3 zgłoszono u 0,3% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń niedoczynności tarczycy u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 2,7 miesiąca.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Wyjściowo u 83,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem stężenie TSH ≤ górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH > górnej granicy normy obserwowano po rozpoczęciu badania u 71,3% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leku, zdarzenia niedoczynności tarczycy spowodowały modyfikację dawki lenwatynibu (0,4% zmniejszenie dawki lub 0,9% przerwanie podawania dawki) u 1,3% pacjentów. Nie odnotowano przypadków zaprzestania leczenia. Biegunka (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem biegunkę zgłoszono u 69,0% pacjentów (13,8% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 30,4% pacjentów dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (17,7% przerwanie podawania dawki i 19,6% zmniejszenie dawki), a biegunka doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 0,6% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W badaniach 216 i 231 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) ogólny profil bezpieczeństwa lenwatynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z ewerolimusem był zgodny z profilem obserwowanym u osób dorosłych leczonych lenwatynibem. W badaniu 216 odma opłucnowa została zgłoszona u 3 pacjentów (4,7%) z mięsakiem Ewinga, mięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS) i nerczakiem zarodkowym; wszyscy 3 pacjenci mieli przerzuty do płuc na początku badania. W badaniu 231 odma opłucnowa została zgłoszona u 7 pacjentów (5,5%) z mięsakiem wrzecionowatokomórkowym, mięsakiem niezróżnicowanym, RMS, złośliwym guzem osłonki nerwu obwodowego, mięsakiem maziówkowym, rakiem wrzecionowatokomórkowym i złośliwym guzem kostniejącym włóknisto-mięśniowym; u wszystkich 7 pacjentów występowały przerzuty do płuc lub choroba pierwotna w ścianie klatki piersiowej lub jamie opłucnej na początku badania.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W badaniach 216 i 231 żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu odmy opłucnowej (dodatkowe informacje dotyczące dzieci i młodzieży zamieszczono również w punkcie 4.8 ChPL produktu leczniczego Lenvima). W fazie 1 (kohorta ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) badania 216 najczęściej zgłaszanymi (≥40%) działaniami niepożądanymi leku były nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, hipertriglicerydemia, ból brzucha i biegunka; a w fazie 2 (kohorta podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) najczęściej zgłaszanymi (≥35%) działaniami niepożądanymi leku były hipertriglicerydemia, białkomocz, biegunka, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmęczenie i zmniejszenie liczby płytek krwi. W badaniu 231 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥15%) były niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, białkomocz, zmniejszenie apetytu, biegunka i zmniejszenie liczby płytek krwi.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniu CLEAR u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) częstość występowania proteinurii była większa (różnica ≥10%) niż u młodszych pacjentów (<65 lat). W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) częstość występowania zmniejszonej liczby płytek krwi, zmniejszenia masy ciała, proteinurii i nadciśnienia (różnica ≥10%) była większa niż u młodszych pacjentów (<65 lat). Płeć W badaniu CLEAR u mężczyzn częstość występowania biegunki była większa (różnica ≥10%) niż u kobiet. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem częstość występowania nudności, wymiotów, astenii i nadciśnienia była większa u kobiet niż u mężczyzn (różnica ≥10%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Pochodzenie etniczne W badaniu CLEAR u Azjatów częstość występowania zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii i niedoczynności tarczycy [(w tym podwyższonego stężenia hormonu tarczycy we krwi) była większa (różnica ≥10%) niż u pacjentów rasy kaukaskiej], podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częściej występowało zmęczenie, nudności, bóle stawów, wymioty i astenia. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, u Azjatów częstość występowania niedoczynności tarczycy, zapalenia jamy ustnej, zmniejszenia liczby płytek krwi, proteinurii, dysfonii, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i nadciśnienia była większa niż u pacjentów rasy kaukaskiej (różnica ≥10%), podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częściej występowały nudności, astenia, zmęczenie i hipercholesterolemia.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie w punkcie początkowym W badaniu CLEAR u pacjentów z nadciśnieniem w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była większa niż u pacjentów bez nadciśnienia w punkcie początkowym. Cukrzyca w punkcie początkowym W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, u pacjentów z cukrzycą w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była większa niż u pacjentów bez cukrzycy w punkcie początkowym (różnica ≥10%). Zaburzenie czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby z rakiem nerkowokomórkowym. Zaburzenie czynności nerek W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w punkcie początkowym częstość występowania trombocytopenii lub zmniejszenia liczby płytek krwi była większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Pacjenci o masie ciała <60 kg W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi i nadciśnienia była większa (o ≥10%) u pacjentów o małej masie ciała (<60 kg). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największe dawki dobowe, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W czasie badań klinicznych wystąpiły również przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 mg do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo – podeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy większą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działanie niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania po przedawkowaniu lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Przedawkowanie

W przypadku podejrzewania przedawkowania podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX08 Mechanizm działania Lenwatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje aktywność kinazy receptorów VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) oraz VEGFR3 (FLT4), oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptory dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor ; FGF) FGFR1, 2, 3 oraz 4, czy receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet derived growth factor ) PDGFRα, KIT oraz RET. W syngenicznych mysich modelach nowotworów lenwatynib zmniejszał liczbę makrofagów związanych z nowotworem, zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 w porównaniu z każdym z tych leków osobno.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez wykazanie in vitro zmniejszonej proliferacji, zdolności do formowania naczyń oraz słabszego przekazu sygnału ścieżką VEGF dla ludzkich komórek endotelialnych oraz w modelach ksengraftów z komórek nowotworu nerki u myszy wykazano, że skojarzone podawanie lenwatynibu z ewerolimusem ma silniejsze działanie antyangiogenne i antynowotworowe, niż podawanie każdej z tych substancji osobno. Mimo że nie prowadzono badań z wykorzystaniem lenwatynibu, postuluje się, że mechanizm działania w leczeniu nadciśnienia opiera się na hamowaniu VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń. Podobnie, chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań, postuluje się, że mechanizm działania w przypadku proteinurii opiera się na zmniejszeniu aktywności VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszkowych. Mechanizm działania w przypadku niedoczynności tarczycy nie został w pełni wyjaśniony.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania w przypadku nasilenia hipercholesterolemii w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu nie był badany i nie został w pełni wyjaśniony. Chociaż nie zostały przeprowadzone badania mające na celu ustalenie mechanizmu, postuluje się, że nasilenie biegunki przy leczeniu skojarzonym z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu wynika z zaburzenia czynności jelit związanego z mechanizmem działania każdego z produktów – hamowania VEGF/VEGFR oraz c-KIT przez lenwatynib w skojarzeniu z hamowaniem mTOR/NHE3 przez ewerolimus. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (w skojarzeniu z pembrolizumabem) Skuteczność lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenia pierwszego rzutu badano w badaniu 307 (CLEAR), wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu, w którym wzięło udział 1069 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z komponentą jasnokomórkową, w tym innymi cechami histologicznymi, takimi jak sarkomatoidalne i brodawkowate.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 nowotworu. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub schorzeniem wymagającym immunosupresji nie kwalifikowali się. Randomizacja była stratyfikowana według regionu geograficznego. (Ameryka Północna i Europa Zachodnia vs. „reszta świata”) oraz grupy prognostyczne Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (ryzyko korzystne, pośrednie i niekorzystne). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej lenwatynib 20 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem dożylnie 200 mg co 3 tygodnie (n=355) lub lenwatynib 18 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z ewerolimusem 5 mg doustnie raz na dobę (n=357), lub sam sunitynib 50 mg doustnie raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 2 tygodnie bez leczenia (n=357). Wszyscy pacjenci w grupie otrzymującej lenwatynib z pembrolizumabem rozpoczęli leczenie lenwatynibem w dawce 20 mg doustnie raz na dobę.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki lenwatynibu wyniosła 1,9 miesiąca. Mediana średniej dawki dobowej lenwatynibu wynosiła 14 mg. Leczenie kontynuowano do nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby, co zostało określone przez badacza i potwierdzone przez niezależną komisję radiologiczną przy użyciu kryteriów oceny RECIST w wersji 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ). Podawanie lenwatynibu z pembrolizumabem było dozwolone po progresji choroby określonej przez RECIST, jeśli pacjent był klinicznie stabilny i badacz uznał, że odnosi on korzyść kliniczną. Podawanie pembrolizumabu kontynuowano maksymalnie przez 24 miesiące; jednak leczenie lenwatynibem można było kontynuować dłużej niż 24 miesiące. Ocenę stanu guza przeprowadzano na początku badania, a następnie co 8 tygodni.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana (355 pacjentów w grupie przyjmującej lenwatynib z pembrolizumabem i 357 pacjentów w grupie przyjmującej sunitynib) to: mediana wieku to 62 lata (zakres: od 29 do 88 lat); 41% w wieku 65 lat lub starszych, 74% to mężczyźni; 75% to rasa biała, 21% to Azjaci, 1% to rasa czarna i 2% to inne rasy; u 17% i 83% pacjentów początkowy wskaźnik KPS wynosił odpowiednio od 70 do 80 i od 90 do 100; rozkład pacjentów według kategorii ryzyka IMDC (ang. International Metastatic RCC Database Consortium) wyniósł 33% dla ryzyka korzystnego, 56% dla ryzyka pośredniego i 10% dla ryzyka niekorzystnego, a rozkład kategorii prognostycznych w skali MSKCC wynosił 27% dla ryzyka korzystnego, 64% dla ryzyka pośredniego i 9% dla ryzyka niekorzystnego. Przerzuty występowały u 99% pacjentów, a miejscowo zaawansowana choroba u 1%. Częstymi miejscami przerzutów u pacjentów były płuca (69%), węzły chłonne (46%) i kości (26%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji na podstawie RECIST 1.1 według oceny niezależnej komisji. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały przeżycie całkowite i obiektywny współczynnik odpowiedzi. Lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem wykazał statystycznie istotną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, przeżycia całkowitego i obiektywnego współczynnika odpowiedzi w porównaniu z sunitynibem we wstępnie określonej analizie okresowej (analiza końcowa czasu przeżycia wolnego od progresji choroby). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby dla lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosiła 23,9 miesiąca (95% CI: 20,8; 27,7) w porównaniu z 9,2 miesiąca (95% CI: 6,0; 11,0) dla sunitynibu, z współczynnikiem ryzyka 0,39 (95% CI: 0,32; 0,49; wartość p < 0,0001).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku przeżycia całkowitego współczynnik ryzyka wynosił 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; wartość p = 0,0049) przy medianie czasu obserwacji dla przeżycia całkowitego wynoszącej 26,5 miesiąca i medianie czasu trwania leczenia lenwatynibem i pembrolizumabem wynoszącej 17,0 miesięcy. Obiektywny współczynnik odpowiedzi dla lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosił 71% (95% CI: 66, 76) w porównaniu z 36% (95% CI: 31, 41) wartość p < 0,0001 dla sunitynibu Wyniki skuteczności dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, przeżycia całkowitego i obiektywnego współczynnika odpowiedzi w analizie końcowej określonej w protokole (mediana okresu kontrolnego 49,4 miesiąca) podsumowano w Tabeli 5, na Rycinie 1 i Rycinie 2. Wyniki dotyczące czasu przeżycia wolnego od progresji były spójne we wstępnie określonych podgrupach, grupach prognostycznych w skali MSKCC i zależnych od statusu ekspresji PD-L1 nowotworu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności według grup prognostycznych w skali MSKCC podsumowano w Tabeli 6. Analiza końcowa przeżycia całkowitego nie została dostosowana z uwzględnieniem kolejnych terapii, przy czym 195/357 (54,6%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib i 56/355 (15,8%) pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib z pembrolizumabem otrzymało kolejną terapię anty-PD-1/PD-L1. Tabela 5 Wyniki skuteczności dla raka nerkowokomórkowego według niezależnej komisji radiologicznej w badaniu CLEAR

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lenwatynib 20 mg z pembrolizumabem 200 mgN=355	Sunitynib 50 mgN=357
Czas przeżycia wolny od progresji*
Liczba zdarzeń, n (%)	207 (58%)	214 (60%)
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)a	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b, c	0,47 (0,38; 0,57)
Wartość pc	<0,0001
Całkowite przeżycie
Liczba przypadków zgonu, n (%)	149 (42%)	159 (45%)
Mediana czasu całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI)a	53,7 (48,7; NE)	54,3 (40,9; NE)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b, c	0,79 (0,63; 0,99)
Wartość pc	0,0424
Obiektywny współczynnik odpowiedzi (potwierdzony)
Obiektywny współczynnik odpowiedzi, n (%)	253 (71,3%)	131 (36,7%)
(95% CI)	(66,6; 76,0)	(31,7; 41,7)
Liczba całkowitych odpowiedzi, n (%)	65 (18,3%)	17 (4,8%)
Liczba częściowych odpowiedzi, n (%)	188 (53,0%)	114 (32%)
Wartość pd	<0,0001
Czas trwania odpowiedzia
Mediana w miesiącach (zakres)	26,7 (1,64+; 55,92+)	14,7 (1,64+; 54,08+)
Ocena nowotworu została przeprowadzona z wykorzystaniem skali RECIST 1.1. Data punktu odcięcia = 31 lipca 2022CI = przedział ufności; NE= nieoznaczalne* Podstawowa analiza przeżycia wolnego od progresji obejmowała cenzurowanie pod kątem nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki dla czasu wolnego od progresji z cenzurowaniem I bez cenzurowania dla nowego leczenia przeciwnowotworowego były spójne.Nominalna dwustronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu log-rankWe wcześniej ustalonej wcześniej analizie końcowej obiektywnego współczynnika odpowiedzi (mediana czasu obserwacji 17,3 miesiąca) uzyskano statystycznie istotną przewagę dla obiektywnego współczynnikaodpowiedzi porównującego lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem z monoterapią sunitynibem (iloraz szans: 3,84 (95% CI: 2,81; 5,26), wartość p <0,0001).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Kwartyle oszacowano metodą Kaplana-Meiera. b Współczynnik ryzyka oparto na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, uwzględniając grupę leczoną jako czynnik; do węzłów zastosowano metodę Efrona. c Stratyfikacja według regionu geograficznego (region 1: Europa Zachodnia i Ameryka Północna, region 2: reszta świata) i grup prognostycznych w skali MSKCC (ryzyko korzystne, pośrednie i słabe) w IxRS. d Nominalna dwustronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji w badaniu CLEAR*

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana (miesiące) (95% CI)	Wsp. PFSpo 24 miesiącach	Wsp. PFSpo 36miesiącach	HR (95% CI)
Levantynib+ Prembrolizumab	23.9 (20.8, 27.7)	49%	37%	0,47
Sunitynib	9,2 (6,0; 11.0)	23%	18%	(0,38; 0,57)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Levantynib+ Prembrolizumab	355	276	213	161	128	99	81	49	25	4	0
Sunitynib	357	145	85	59	41	30	23	12	7	1	0

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data odcięcia danych: 31 lipca 2022 *Na podstawie analizy czasu przeżycia wolnego od progresji choroby przeprowadzonej w czasie określonej w protokole analizy końcowej przeżycia całkowitego. Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia w badaniu CLEAR*

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana (miesiące) (95% CI)	Wsp. OS po 24 miesiącach	Wsp. OS po 36 miesiącach	HR (95% CI)
Levantynib+ Prembrolizumab	53,7 (48,7; NE)	80%	66%	0,79
Sunitynib	54,3 (40,9; NE)	70%	60%	(0,63; 0,99)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Levantynib+ Prembrolizumab	355	338	313	296	269	245	216	158	177	34	5	0
Sunitynib	357	308	264	242	226	208	188	145	108	33	3	0

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE = nieoznaczalne Data odcięcia danych: 31 lipca 2022 *Na podstawie określonej w protokole analizy końcowej przeżycia całkowitego Badanie CLEAR nie miało na celu oceny skuteczności dla poszczególnych podgrup. W Tabeli 6 podsumowano miary skuteczności według grupy prognostycznej MSKCC na podstawie analizy końcowej całkowitego przeżycia przy medianie okresu kontrolnego wynoszącej 49,4 miesiąca.. Tabela 6 Wyniki skuteczności w badaniu CLEAR według grupy diagnostycznej w skali MSKCC

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lenwatynib + pembrolizumab (N=355)	Sunitynib (N=357)	Lenwatynib + pembrolizumab vs.sunitynib
	Liczbapacjentów	Liczbazdarzeń	Liczbapacjentów	Liczbazdarzeń
Czas przeżycia wolny od progresji wg niezależnej komisji radiologiczneja	Współczynnik ryzyka związany z czasem przeżycia wolnym odprogresji (95% CI)
Korzystny	96	56	97	65	0,46 (0,32; 0,67)
Pośredni	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
Niekorzystny	32	22	32	19	0,18 (0,08, 0,42)
Całkowite przeżyciea	Współczynnik ryzykazwiązany z całkowitym przeżyciem (95% CI)
Korzystny	96	27	97	31	0,89 (0,53; 1,50)
Pośredni	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
Niekorzystny	32	18	32	20	0,59 (0,31; 1,12)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana okresu kontrolnego 49,4 miesiąca (data odcięcia danych – 31 lipca 2022) Otwarte, jednoramienne badanie fazy 2 Dostępne są dodatkowe dane z otwartego, jednoramiennego badania fazy 2 KEYNOTE-B61, dotyczącego stosowania lenwatynibu (20 mg raz na dobę) w skojarzeniu z pembrolizumabem (400 mg co 6 tygodni) w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym RCC o histologii innej niż jasnokomórkowa (n = 158), w tym 59% brodawkowatych, 18% chromofobowych, 4% z translokacją, 1% rdzeniastych, 13% niesklasyfikowanych i 6% innych. Obiektywny współczynnik odpowiedzi wyniósł 50,6% (95% CI (42,6; 58,7)), a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 19,5 miesiąca (95% CI 15,3; nieosiągnięty). Leczenie drugiego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (w skojarzeniu z ewerolimusem) Przeprowadzone zostało wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie 205 mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności lenwatynibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie składało się z części 1b mającej na celu ustalenie dawki oraz części 2. W części 1b uczestniczyło 11 pacjentów, którzy otrzymywali w terapii skojarzonej 18 mg lenwatynibu oraz 5 mg ewerolimusu. W części 2 badania uczestniczyło 153 pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, którzy uprzednio otrzymali jeden rzut terapii ukierunkowanej na VEGF. Łącznie 62 pacjentów otrzymało w skojarzeniu lenwatynib oraz ewerolimus w zalecanej dawce. Wymagano między innymi, aby pacjenci posiadali potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka nerkowokomórkowego, radiologiczne potwierdzenie progresji choroby zgodnie ze skalą RECIST 1.1, uprzednio otrzymali jeden rzut terapii ukierunkowanej na VEGF oraz uzyskali ocenę 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednej z 3 grup: 18 mg lenwatynibu w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu, 24 mg lenwatynibu lub 10 mg ewerolimusu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów podlegała stratyfikacji względem stężenia hemoglobiny (≤13 g/dl wobec >13 g/dl dla mężczyzn oraz ≤11,5 g/dl wobec >11,5 g/dl dla kobiet) oraz skorygowanego stężenia wapnia w surowicy (≥10 mg/dl wobec <10 mg/dl). Mediana średniej dawki dobowej na osobę dla grupy otrzymującej terapię skojarzoną wynosiła 13,5 mg lenwatynibu (75,0% zaplanowanej dawki 18 mg) oraz 4,7 mg ewerolimusu (93,6% zaplanowanej dawki 5 mg). Dawka końcowa w grupie otrzymującej leczenie skojarzone wynosiła 18 mg dla 29% pacjentów, 14 mg dla 31% pacjentów, 10 mg dla 23% pacjentów, 8 mg dla 16% pacjentów oraz 4 mg dla 2% pacjentów. Wśród 153 pacjentów losowo rozdzielonych pomiędzy grupami 73% stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 61 lat, 37% było w wieku 65 lat i starszych, 7% było w wieku 75 lat i starszych, a 97% należało do rasy kaukaskiej. Przerzuty występowały u 95% pacjentów, a nieoperacyjna zaawansowana choroba u 5%.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali w skali sprawności ECOG ocenę 0 (55%) lub 1 (45%), z podobną dystrybucją wartości we wszystkich 3 grupach leczonych. W skali ryzyka MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center ) 39% pacjentów z grupy otrzymującej lenwatynib z ewerolimusem 44% z grupy otrzymującej lenwatynib oraz 38% z grupy otrzymującej ewerolimus uzyskało zły wynik. Zły wynik zgodnie z wytycznymi międzynarodowego konsorcjum baz danych dotyczących przerzutowego raka nerki obserwowano u 20% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem, 23% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz 24% pacjentów leczonych ewerolimusem. Mediana czasu od diagnozy do podania pierwszej dawki wynosiła 32 miesiące dla grupy otrzymującej lenwatynib oraz ewerolimus, 33 miesiące dla grupy otrzymującej lenwatynib oraz 26 miesięcy dla grupy otrzymującej ewerolimus.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci uprzednio byli leczeniu z wykorzystaniem jednego z inhibitorów VEGF; 65% otrzymywało sunitynib, 23% pazopanib, 4% tiwozanib, 3% bewacyzumab, natomiast po 2% pacjentów otrzymywało sorafenib lub aksytynib. Głównym wyznacznikiem skuteczności, zgodnie z przeprowadzoną przez badacza oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie, był czas przeżycia wolny od progresji w grupie otrzymującej lenwatynib z ewerolimusem w stosunku do grupy otrzymującej ewerolimus lub w grupie otrzymującej lenwatynib w stosunku do grupy otrzymującej ewerolimus. Inne wyznaczniki skuteczności obejmowały całkowitą przeżywalność oraz ocenioną przez badacza odpowiedź na leczenie. Ocena nowotworu została przeprowadzona z wykorzystaniem skali RECIST 1.1. W grupie otrzymującej lenwatynib oraz ewerolimus wykazano istotną statystycznie oraz znaczącą klinicznie poprawę w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji, w porównaniu do grupy otrzymującej ewerolimus (patrz Tabela 7 oraz Rycina 3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o wyniki rozpoznawczej analizy post-hoc przeprowadzonej na danych od ograniczonej liczby pacjentów w podgrupie, stwierdzono, że pozytywny wpływ na czas przeżycia wolny od progresji obserwowano niezależnie od tego, który produkt został wykorzystany we wcześniejszym rzucie terapii ukierunkowanej na VEGF: sunitynib (współczynnik ryzyka = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] lub inne leczenie (współczynnik ryzyka = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). W grupie otrzymującej lenwatynib również wykazano poprawę w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji, w porównaniu do grupy otrzymującej ewerolimus. Całkowity czas przeżycia był dłuższy u pacjentów należących do grupy otrzymującej lenwatynib i ewerolimus (patrz Tabela 7 oraz Rycina 4). Analiza nie została przeprowadzona dla wartości całkowitego przeżycia.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ terapii skojarzonej na czas przeżycia wolny od progresji oraz obiektywny współczynnik odpowiedzi zostały również potwierdzone w analizie post-hoc opierającej się na retrospektywnym, zaślepionym przeglądzie badań obrazowych. U pacjentów z grupy otrzymującej lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem wystąpiła istotna statystycznie i klinicznie poprawa w zakresie czasu wolnego od progresji w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej ewerolimus. Wyniki dla obiektywnego współczynnika odpowiedzi były spójne z obserwacjami badaczy na korzyść grupy otrzymującej lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem wobec grupy otrzymującej ewerolimus. U 35,3% pacjentów z grupy otrzymującej lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem wystąpiła poprawa w obiektywnego współczynnika odpowiedzi z jednym przypadkiem odpowiedzi całkowitej oraz 17 przypadkami odpowiedzi częściowej, wobec braku przypadków obiektywnej odpowiedzi w grupie otrzymującej ewerolimus ( p <0,0001).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 Wyniki skuteczności po jednym rzucie terapii celowanej ukierunkowanej na VEGF dla raka nerkowokomórkowego w badaniu 205

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lenwatynib 18 mg+ ewerolimus 5 mg(N=51)	lenwatynib 24 mg(N=52)	ewerolimus 10 mg(N=50)
Czas przeżycia wolny od progresjia zgodnie z oceną badacza
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	14,6 (5,9; 20,1)	7,4 (5,6; 10,2)	5,5 (3,5; 7,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b lenwatynib + ewerolimus vsewerolimus	0,40 (0,24; 0,67)	-	-
Wartość Plenwatynib + ewerolimus vs ewerolimus	0,0005	-	-
Czas przeżycia wolny od progresjia zgodnie z wynikami analizy post-hoc, opierającej się na retrospektywnej, niezależnej ocenie
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	12,8 (7,4; 17,5)	9,0 (5,6; 10,2)	5,6 (3,6; 9,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b lenwatynib + ewerolimus vs ewerolimus	0,45 (0,26; 0,79)	-	-
Wartość Plenwatynib + ewerolimus vs ewerolimus	0,003	-	-
Całkowite przeżyciec
Liczba przypadków zgonu, n (%)	32 (63)	34 (65)	37 (74)
Mediana czasu całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI)	25,5 (16,4; 32,1)	19,1 (13,6; 26,2)	15,4 (11,8; 20,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b lenwatynib + ewerolimus vsewerolimus	0,59 (0,36; 0,97)	-	-
Obiektywny współczynnik odpowiedzi n (%) zgodnie z oceną badacza
Całkowita odpowiedź	1 (2)	0	0
Częściowa odpowiedź	21 (41)	14 (27)	3 (6)
Obiektywny współczynnik odpowiedzi	22 (43)	14 (27)	3 (6)
Stabilizacja choroby	21 (41)	27 (52)	31 (62)
Czas trwanie odpowiedzi w miesiącach, mediana (95% CI)	13,0 (3,7; NE)	7,5 (3,8; NE)	8,5 (7,5; 9,4)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena nowotworu została przeprowadzona z wykorzystaniem skali RECIST 1.1. Data punktu odcięcia = 13 czerwca 2014 Odsetek podany w odniesieniu do całkowitej liczby pacjentów, uwzględnionych w odpowiednich grupach badanych. CI = przedział ufności, NE = nieoznaczalne a Punkty oszacowane w oparciu o metodę Kaplana-Meiera, a 95% przedziały ufności w oparciu o metodę Greenwooda z wykorzystaniem transformacji log-log. b Stratyfikacja względem współczynnika ryzyka w oparciu stratyfikowany model regresji Coxa, włączając leczenie jako zmienną oraz stężenie hemoglobiny i skorygowane stężenie wapnia jako czynniki stratyfikujący. Dla korekcji zdarzeń powiązanych wykorzystana została metoda Efrona. c Data punktu odcięcia = 31 lipca 2015 Mediana (miesiące) (95% CI) Liczba pacjentów w grupie ryzyka: L(18mg) + E(5mg)=Lenwatynib 18 mg + Ewerolimus 5 mg; L(24mg)=Lenwatynib 24 mg; E(10mg)=Ewerolimus 10 mg Data punktu odcięcia: 13 czerwca 2014 Lenwatynib (18 mg)+ewerolimus (5 mg) 14,6 (5,9, 20,1) Lenwatynib (24 mg) 7,4 (5,6, 10,2) Ewerolimus (10 mg) 5,5 (3,5, 7,1) Czas (miesiące) Lenwatynib (18 mg) + Ewerolimus (5 mg) vs.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus (10 mg) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,40 (0,24, 0,67) Test logarytmiczny rang: P = 0,0005

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku progresji choroby Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji (Ocena badaczy) Mediana (miesiące) (95% CI) Liczba pacjentów w grupie ryzyka: L(18mg) + E(5mg)=Lenwatynib 18 mg + Ewerolimus 5 mg; L(24mg)=Lenwatynib 24 mg; E(10mg)=Ewerolimus 10 mg Data punktu odcięcia: 31 lipca 2015 Czas (miesiące) Lenwatynib (18 mg) + Ewerolimus (5 mg) vs. Ewerolimus (10 mg) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,59 (0,36, 0,97) Lenwatynib (18 mg)+ewerolimus (5 mg) 25,5 (16,4, 32,1) Lenwatynib (24 mg) 19,1 (13,6, 26,2) Ewerolimus (10 mg) 15,4 (11,8, 20,6)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera czasu całkowitego przeżycia Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lenwatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerkowokomórkowego (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży). Badania w populacji dzieci i młodzieży Skuteczność lenwatynibu została oceniona, ale nie ustalona w dwóch badaniach otwartych (dodatkowe informacjedotyczące dzieci i młodzieży zamieszczono również w punkcie 5.1 ChPL produktu leczniczego Lenvima). Badanie 216 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 1/2 mającym na celu określenie bezpieczeństwa, tolerancji i aktywności przeciwnowotworowej lenwatynibu podawanego w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (i młodych dorosłych w wieku ≤21 lat) z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami litymi, w tym guzami OUN.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono i leczono łącznie 64 pacjentów. Do fazy 1 (ustalanie dawki leku stosowanego w skojarzeniu) włączono i leczono 23 pacjentów: 5 pacjentów na poziomie dawki -1 (lenwatynib 8 mg/m 2 pc. i ewerolimus 3 mg/m 2 pc.) i 18 pacjentów na poziomie dawki 1 (lenwatynib 11 mg/m 2 pc. i ewerolimus 3 mg/m 2 pc.). Zalecana dawka leków stosowanych w skojarzeniu wynosiła 11 mg/m 2 pc. lenwatynibu i 3 mg/m 2 pc. ewerolimusu, przyjmowanych raz na dobę. Do fazy 2 (podtrzymanie dawki leku stosowanego w skojarzeniu) włączono 41 pacjentów i leczono ich zgodnie z zalecaną dawką w następujących kohortach: mięsak Ewinga (EWS, n = 10), mięsak prążkowanokomórkowy (RMS, n = 20) i glejak o wysokim stopniu złośliwości (HGG, n = 11). Pierwszorzędową miarą skuteczności był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) w 16. tygodniu u ocenianych pacjentów na podstawie oceny badacza z użyciem skali RECIST v1.1 lub RANO (dla pacjentów z HGG).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano obiektywnych odpowiedzi w kohortach EWS i HGG; 2 częściowe odpowiedzi zaobserwowano w kohorcie RMS dla ORR w 16. tygodniu wynoszącego 10% (95% CI: 1,2; 31,7). Badanie 231 jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem koszykowym fazy 2 oceniającym aktywność przeciwnowotworową i bezpieczeństwo lenwatynibu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku od 2 do ≤21 lat z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami litymi, w tym EWS, RMS i HGG. Łącznie 127 pacjentów zostało włączonych do badania i leczonych lenwatynibem w zalecanej dawce (14 mg/m 2 pc.) w następujących kohortach: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) i inne guzy lite (po n = 9 dla rozlanego glejaka linii środkowej, rdzeniaka i wyściółczaka; wszystkie inne guzy lite n = 66). Pierwszorzędową miarą skuteczności był ORR w 16. tygodniu u ocenianych pacjentów na podstawie oceny badacza według kryteriów RECIST v1.1 lub RANO (dla pacjentów z HGG).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano obiektywnych odpowiedzi u pacjentów z HGG, rozlanym glejakiem linii środkowej, rdzeniakiem lub wyściółczakiem. Zaobserwowano dwie częściowe odpowiedzi zarówno w kohorcie EWS, jak i RMS, dla ORR w 16. tygodniu wynoszącego odpowiednio 22,2% (95% CI: 2,8; 60,0) i 11,8% (95% CI: 1,5; 36,4). Pięć częściowych odpowiedzi (u pacjentów z mięsakiem maziówkowym [n = 2], rozległym guzem naczyniowym jamy brzusznej [n = 1], nerczakiem zarodkowym [n = 1] i rakiem jasnokomórkowym [n = 1]) zaobserwowano wśród wszystkich innych guzów litych dla ORR w 16. tygodniu wynoszącego 7,7% (95% CI: 2,5; 17,0).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne lenwatynibu były badane w grupie zdrowych osób dorosłych, osób dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, z zaburzeniami czynności nerek oraz osób z nowotworem litym. Wchłanianie Po podaniu doustnym lenwatynib wchłania się szybko z zazwyczaj obserwowanym t max od 1 do 4 godzin po podaniu dawki. Pokarm nie wpływa na wchłanianie, ale zmniejsza szybkość wchłaniania. Po podawaniu zdrowym osobom z pokarmem, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane 2 godziny później. Całkowita biodostępność nie została określona u ludzi, jednak z badania rozkładu masy wynika, że wynosi ona 85%. Dystrybucja W badaniach in vitro lenwatynib silnie wiązał się z białkami osocza u ludzi w zakresie od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mezylan). Produkt najczęściej wiązał się z albuminami oraz w niewielkim stopniu z kwaśną glikoproteiną α1 oraz γ-globuliną.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobne wiązanie z białkami osocza (97% do 99%), bez zależności od stężenia lenwatynibu (0,2 do 1,2 μg/ml) obserwowano w osoczu osób z zaburzeniami czynności wątroby, nerek i odpowiednio dobranych zdrowych osób. W badaniach in vitro, proporcja stężenia lenwatynibu we krwi do stężenia w osoczu mieściła się w zakresie 0,589 do 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mezylan). Wyniki badań in vitro wskazują, że lenwatynib jest substratem glikoproteiny P oraz białko oporności raka piersi. Lenwatynib nie hamuje lub hamuje w minimalnym stopniu transport, w którym bierze udział glikoproteina P lub białko oporności raka piersi. Podobnie, nie obserwowano indukcji transkrypcji mRNA dla glikoproteiny P. Lenwatynib nie jest substratem dla OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ani BSEP. W cytozolu ludzkich komórek wątroby lenwatynib nie hamował oksydazy aldehydowej. Mediana pozornej objętości dystrybucji u pacjentów (Vz/F) po podaniu pierwszej dawki mieściła się w zakresie od 50,5 l do 92 l.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość ta była zwykle spójna pomiędzy grupami otrzymującymi produkt w dawce od 3,2 mg do 32 mg. Analogiczna mediana pozornej objętości dystrybucji po osiągnięciu stanu równowagi (Vz/Fss) była podobna i mieściła się w zakresie od 43,2 l do 121 l. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, ze cytochrom P450 3A4 jest głównym (>80%) izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie lenwatynibu. Jednakże, dane in vivo wskazują, że szlak metabolizmu niezależnego od cytochromu P450 w dużym stopniu uczestniczy w całkowitym metabolizmie lenwatynibu. Co za tym idzie, w warunkach in vivo, induktory i inhibitory CYP 3A4 miały minimalny wpływ na ekspozycję na lenwatynib (patrz punkt 4.5). W mikrosomach z ludzkiej wątroby zidentyfikowano demetylowaną postać lenwatynibu (M2) jako główny metabolit. Główne metabolity M2’ i M3’ znajdowane w ludzkim kale powstawały z udziałem oksydazy aldehydowej, odpowiednio, z metabolitu M2 oraz lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W próbkach osocza zbieranych do 24 godzin po podaniu, 97% radioaktywności w radiochromatogramach z osocza pochodziło od lenwatynibu, podczas gdy dodatkowe 2,5% od metabolitu M2. W oparciu o wartość AUC (0 – inf) , 60% oraz 64% całkowitej radioaktywności, odpowiednio, w osoczu i krwi pochodziło od lenwatynibu. Dane z badania rozkładu masy/wydalania u ludzi wskazują, że lenwatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi. Stwierdzono, że utlenianie przez oksydazę aldehydową, demetylacja przez CYP3A4, koniugacja glutationem z eliminacją grupy O-arylowej (reszta chlorofenylowa) oraz połączenie tych ścieżek z dalszą biotransformacją (np. glukuronidacja, hydroliza reszty glutationu, degradacja reszty cysteinowej oraz modyfikacje wewnątrz cząsteczki konjugatów cysteinoglicyny i cysteiny z następującą dimeryzacją) to główne szlaki metabolizmu u ludzi.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Te dane in vivo dotyczące ścieżek metabolicznych są spójne z danymi uzyskanymi w badaniach in vitro z wykorzystaniem biomateriałów ludzkiego pochodzenia. Badania in vitro nad transporterami Patrz punkt dotyczący dystrybucji. Eliminacja Stężenie w osoczu spada bi-eksponencjalnie po osiągnięciu wartości C max . Średnia wartość wykładnicza końcowego okresu półtrwania lenwatynibu wynosi około 28 godzin. Po podaniu znakowanego radioaktywnie lenwatynibu 6 pacjentom z guzami litymi, około dwie trzecie i jedna czwarta radioaktywności były eliminowane, odpowiednio, w kale i moczu. Metabolit M3 był głównym metabolitem w odchodach (~17% dawki), na drugim miejscu był metabolit M2’ (~11% dawki), a następnie metabolit M2 (~4,4% dawki). Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność do dawki i kumulacja U pacjentów z guzami litymi po podaniu dawki pojedynczej lub wielokrotnej lenwatynibu raz na dobę, ekspozycja na lenwatynib (C max i AUC) po dawce w zakresie od 3,2 mg do 32 mg raz na dobę zwiększyła się proporcjonalnie do podanej dawki.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym lenwatynib wykazywał minimalną zdolność do kumulacji. W tym zakresie, mediana współczynnika kumulacji mieściła się w zakresie od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio, Child- Pugh A oraz Child-Pugh B). Dawka 5 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C). Jako kontrolę wykorzystano dane pochodzące od ośmiu zdrowych, dopasowanych demograficznie ochotników, którzy otrzymywali dawkę 10 mg. Mediana okresu półtrwania była porównywalna u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz z prawidłową czynnością wątroby obserwowaną u zdrowych ochotników i mieściła się w zakresie od 26 do 31 godzin.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielka część dawki lenwatynibu była wydalana w moczu we wszystkich grupach (<2,16% we wszystkich leczonych grupach). Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o dopasowaną do dawki wartość AUC (0-t) oraz AUC (0-inf) wyniosła 119%, 107% i 180% normy, odpowiednio, dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 2 4 mg sześciu pacjentom z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek została poddana ocenie i porównana z danymi pochodzącymi od 8 zdrowych, dopasowanych demograficznie osób. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowej fazie choroby nerek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o wartości AUC (0-inf) , wynosiła 101%, 90% oraz 122% normy, odpowiednio dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzoną czynnością nerek było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie etniczne W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów otrzymujących lenwatynib w dawce do 24 mg raz na dobę, wiek, płeć, masa ciała i rasa (Japończycy wobec innych, pacjenci rasy kaukaskiej wobec innych) nie miały znaczącego wpływu na klirens (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Według analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej danych uzyskanych u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat, w tym danych od 3 pacjentów w wieku od 2 do <3 lat, 28 pacjentów w wieku od ≥3 do <6 lat i 89 pacjentów w wieku od 6 do ≤12 lat w całym programie pediatrycznym dotyczącym lenwatynibu, na klirens lenwatynibu podawanego doustnie (CL/F) wpływała masa ciała, ale nie wiek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywane poziomy ekspozycji pod względem powierzchni pola pod krzywą w stanie stacjonarnym (AUCss) u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży otrzymujących 14 mg/m 2 pc były porównywalne do tych u dorosłych pacjentów otrzymujących stałą dawkę 24 mg. W badaniach tych nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce substancji czynnej lenwatynibu u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat), młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z badanymi typami nowotworów, jednak dane dotyczące dzieci są stosunkowo ograniczone, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki (do 39 tygodni), lenwatynib powodował objawy toksyczności w różnych narządach i tkankach związanych z oczekiwanym działaniem farmakologicznym lenwatynibu, w tym glomerulopatię, ubogokomórkowość jąder, zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych, zmiany w obrębie układu pokarmowego, zmiany kostne, zmiany w nadnerczach (szczury i psy) oraz zmiany tętnicze (martwica włóknikowata tętnic, zwyrodnienie błony środkowej lub krwotoki) u szczurów, psów i małp Cynomolgus. Zwiększona aktywność aminotransferaz związana była z wystąpieniem objawów hepatotoksyczności i była również obserwowana u szczurów, psów i małp. Obserwowano ustępowanie zmian związanych z toksycznością pod koniec czterotygodniowego okresu rekonwalescencji u wszystkich badanych zwierząt. Genotoksyczność Lenwatynib nie był genotoksyczny. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ustalenie wpływu lenwatynibu na płodność. Jednakże, obserwowano zmiany w obrębie jader (ubogokomórkowość nabłonka plemnikotwórczego) oraz jajników (zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych) w badaniach dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki u zwierząt po ekspozycji na dawkę 11 do 15 razy (szczur) lub 0,6 do 7 razy (małpa) większej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej, tolerowanej dawki u ludzi. Zmiany te ustępowały pod koniec czterotygodniowego okresu rekonwalescencji. Podawanie lenwatynibu w czasie organogenezy prowadziło do śmierci zarodków i działania teratogennego u szczurów (anomalie zewnętrzne oraz anomalie szkieletowe płodu) po ekspozycji na dawki mniejszej niż podczas ekspozycji klinicznej (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki u ludzi; oraz u królików (anomalie zewnętrzne, anomalie narządów wewnętrznych oraz anomalie szkieletowe płodu) w dawce przeliczonej na powierzchnię ciała mg/m 2 pc., odpowiadającej maksymalnej tolerowanej dawce u ludzi.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uzyskane wyniki wskazują na potencjalne działanie teratogenne lenwatynibu, prawdopodobnie związane z jego aktywnością farmakologiczną, jako czynnika antyangiogennego. Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Badania dotyczące toksyczności na młodych zwierzętach Śmiertelność była jednym z czynników ograniczających dawkę u młodych szczurów, u których dawkowanie rozpoczęto 7 lub 21 dni po porodzie. Zmiany te były obserwowane po ekspozycji, odpowiednio, 125- lub 12 razy mniejszej niż ekspozycja u szczurów dorosłych, po której obserwowano śmiertelność. Sugeruje to większe ryzyko wystąpienia toksyczności u młodszych osobników. W związku z tym, śmiertelność może być spowodowana powikłaniami związanymi z powstawaniem zmian pierwotnych w obrębie dwunastnicy, z możliwym udziałem toksyczności względem innych, niedojrzałych narządów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność lenwatynibu była wyraźniejsza u młodych szczurów (podawanie dawki rozpoczęte 7 dni po porodzie), niż u zwierząt, u których podawanie dawki rozpoczęto 21 dni po porodzie. Po podaniu dawki 10 mg/kg śmiertelność i niektóre objawy toksyczności obserwowano wcześniej u młodych szczurów, niż u zwierząt dorosłych, którym podawano taką dawkę. U młodych szczurów obserwowano również spowolnienie wzrostu, drugorzędowe opóźnienie rozwoju fizycznego oraz zmiany związane z działaniem farmakologicznym (siekacze, kości udowe [płytka wzrostu nasady kości], nerki, nadnercza i dwunastnica).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Wapnia węglan Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona Talk Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Atrament Szelak Żelaza tlenek, czarny (E172) Potasu wodorotlenek Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Każde pudełko zawiera 30, 60 lub 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek. Przygotowanie i podawanie zawiesiny:  Do przygotowania zawiesiny można użyć wody, soku jabłkowego lub mleka. Jeśli zawiesina będzie podawana przez rurkę do karmienia, do jej przygotowania należy użyć wody.  Umieścić kapsułkę (lub kapsułki), zgodnie z przepisaną dawką (maksymalnie 5 kapsułek), w niewielkim naczyniu (o pojemności około 20 ml (4 łyżeczki)) lub strzykawce doustnej (20 ml); nie łamać ani nie zgniatać kapsułek.  Dodać 3 ml płynu do naczynia lub strzykawki doustnej. Odczekać 10 minut, aż otoczka (zewnętrzna powierzchnia) kapsułki się rozpuści, po czym mieszać lub wstrząsać mieszaninę przez 3 minuty, aż kapsułki całkowicie się rozpuszczą.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

o Jeśli używana jest strzykawka doustna, zamknąć strzykawkę korkiem, wyjąć tłoczek i użyć drugiej strzykawki lub skalibrowanego zakraplacza, aby dodać płyn do pierwszej strzykawki, po czym ponownie włożyć tłoczek przed przystąpieniem do mieszania.  Podać całą zawartość naczynia lub strzykawki doustnej. Zawiesinę można podawać bezpośrednio do ust z naczynia, albo strzykawką doustną bezpośrednio do ust lub przez rurkę do karmienia.  Następnie wlać jeszcze 2 ml płynu do naczynia albo do strzykawki doustnej, używając drugiej strzykawki lub zakraplacza, po czym zamieszać lub wstrząsnąć i podać. Powtórzyć tę czynność co najmniej dwukrotnie, aż nie będzie widać żadnych pozostałości, aby zyskać pewność, że cały lek został przyjęty. Uwaga: potwierdzono kompatybilność strzykawek polipropylenowych i rurek do karmienia o rozmiarze co najmniej 5 Fr (rurka z polichlorku winylu lub poliuretanu), co najmniej 6 Fr (rurka silikonowa) aż do 16 Fr w przypadku rurek z polichlorku winylu, poliuretanu lub silikonu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kisplyx 4 mg kapsułki twarde Kisplyx 10 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kisplyx 4 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). Kisplyx 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kisplyx 4 mg kapsułki twarde Żółtawo-czerwona część dolna z żółtawo-czerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol „Є” na wieczku oraz symbol „LENV 4 mg” na części dolnej. Kisplyx 10 mg kapsułki twarde Żółta część dolna z żółtawo-czerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol „Є” na wieczku oraz symbol „LENV 10 mg” na części dolnej.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kisplyx jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma ):  w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z ewerolimusem po zastosowaniu jednego rzutu terapii ukierunkowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego ( ang. vascular endothelial growth factor ; VEGF) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika fachowego personelu medycznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Dawkowanie Produkt Kisplyx w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu Zalecana dawka lenwatynibu to 20 mg (dwie kapsułki 10 mg) doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg podawanej co 6 tygodni we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. W razie potrzeby dawkę dobową lenwatynibu należy modyfikować zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Leczenie lenwatynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Stosowanie pembrolizumabu należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnych objawów toksyczności lub osiągnięcia maksymalnego czasu trwania leczenia określonego dla pembrolizumabu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Pełne informacje na temat dawkowania pembrolizumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla pembrolizumabu. Kisplyx w skojarzeniu z ewerolimusem jako leczenie drugiego rzutu Zalecana dawka lenwatynibu to 18 mg (jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu raz na dobę. Dawka dobowa lenwatynibu, a jeżeli konieczne również ewerolimusu, powinna być zmodyfikowana w razie konieczności, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Pełne informacje na temat dawkowania ewerolimusu, patrz ChPL ewerolimusu. W przypadku pominięcia dawki lenwatynibu przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną w prawidłowym czasie podania. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do czasu, kiedy wystąpią nieakceptowalne objawy toksyczności.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki i przerwanie podawania lenwatynibu Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać przerwania podania leku, dostosowania dawki lub zaprzestania leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1 lub 2) w zasadzie nie musi prowadzić do przerwania leczenia lenwatynibem, chyba że są one nietolerowane przez pacjenta, niezależnie od zastosowanego kontrolowania toksyczności. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3) lub nietolerowanych przez pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania leczenia lenwatynibem do czasu złagodzenia objawów reakcji niepożądanej do stopnia od 0 do 1 lub do stanu początkowego. Przed przerwaniem leczenia lenwatynibem lub zmniejszeniem dawki należy wdrożyć optymalną kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. podawanie leków lub terapia).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Należy wdrożyć aktywne leczenie ograniczające toksyczny wpływ na układ pokarmowy w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju zaburzeń ze strony nerek lub niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). W przypadku reakcji toksyczności (patrz Tabela 2), które uważa się za związane są z podawaniem lenwatynibu, po ustąpieniu objawów lub złagodzeniu objawów reakcji niepożądanej do stopnia od 0 do 1 lub do stanu początkowego, należy wznowić leczenie lenwatynibem w mniejszej dawce, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 1. Tabela 1 Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu a

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

	Dawka lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem	Dawka lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem
Zalecana dawka dobowa	20 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg)	18 mg doustnie raz na dobę(jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg)
Pierwsze zmniejszenie dawki	14 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg oraz jednakapsułka 4 mg)	14 mg doustnie raz na dobę(jedna kapsułka 10 mg oraz jedna kapsułka4 mg)
Drugie zmniejszenie dawki	10 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg)	10 mg doustnie raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg)
Trzecie zmniejszenie dawki	8 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg)	8 mg doustnie raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg)
a: Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 8 mg.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem należy odpowiednio przerwać stosowanie jednego lub obu leków. W razie konieczności należy wstrzymać stosowanie lenwatynibu, zmniejszyć jego dawkę lub przerwać stosowanie. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać lub przerwać zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu. W przypadku reakcji toksyczności, które uważa się za związane są z podawaniem ewerolimusu, leczenie należy przerwać, zmniejszyć dawkę poprzez podawanie produktu co drugi dzień lub zakończyć leczenie (w celu uzyskania dalszych informacji na temat zaleceń dotyczących dostosowywania dawki i charakterystycznych objawów niepożądanych należy zapoznać się z ChPL ewerolimusu). W przypadku reakcji toksyczności, które prawdopodobnie związane są z podawaniem lenwatynibu oraz ewerolimusu, dawkę lenwatynibu należy zmniejszyć (patrz Tabela 1) przed zmniejszeniem dawki ewerolimusu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Należy przerwać stosowanie wszystkich leków w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3). Stopień ciężkości na podstawie kryteriów opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka. Tabela 2 Objawy niepożądane wymagające zmiany dawki lenwatynibu

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Objaw niepożądany	Stopień ciężkości	Działanie	Zmniejszanie dawki i ponowne rozpoczęciestosowania lenwatynibu
Nadciśnienie	Stopnia 3(pomimo optymalnego leczenia nadciśnienia)	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów do stopnia 0, 1 lub 2 Szczegółowe wskazówkizamieszczono w Tabeli 3 w punkcie 4.4.
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Proteinuria	≥2 g / 24 godziny	Wstrzymanie leczenia	Redukcja do wartości mniejszej niż 2 g/24 godziny
Zespół nerczycowy	-------	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Zaburzenie czynności nerek lub niewydolność nerek	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4*	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Zaburzenia czynności serca	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnejleukoencefalopatii	Wszystkie stopnie	Wstrzymanie leczenia	Należy rozważyć wznowienie leczenia w niższej dawce, jeżeli nastąpi złagodzenieobjawów do Stopnia 0-1.
Hepatotoksyczność	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4*	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Objaw niepożądany	Stopień ciężkości	Działanie	Zmniejszanie dawki i ponowne rozpoczęciestosowania lenwatynibu
Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa	Którykolwiek stopień	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Krwotoki	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Przetoka poza układem pokarmowym	Stopnia 4.	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać
Wydłużenie odstępu QT	>500 ms	Wstrzymanie leczenia	Redukcja długości odstępu QT<480 ms lub powrót do stanu początkowego
Biegunka	Stopnia 3	Wstrzymanie leczenia	Złagodzenie objawów dostopnia 0-1 lub do stanu początkowego
Stopnia 4 (pomimo leczenia)	Zaprzestanie leczenia	Nie wznawiać

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

*Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 4, które zostały uznane za niezagrażające życiu można traktować jak objawy ciężkie (np. stopnia 3) Szczególne grupy pacjentów Informacje dotyczące doświadczenia klinicznego związanego z terapią skojarzoną z zastosowaniem lenwatynibu i pembrolizumabu, patrz punkt 4.8. Wydaje się, że u pacjentów w wieku ≥65 lat z nadciśnieniem oraz pacjentów z niewydolnością nerek tolerancja lenwatynibu jest obniżona (patrz punkt 4.8). Dla terapii skojarzonej z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu brak danych dotyczących większości szczególnych grup pacjentów. Poniższe informacje pozyskane zostały w warunkach klinicznych dla lenwatynibu podawanego osobno u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL produktu Lenvima). U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek (patrz poniżej) leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 20 mg lenwatynibu z pembrolizumabem raz na dobę albo 18 mg lenwatynibu oraz 5 mg ewerolimusu raz na dobę, zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji. Pacjenci z nadciśnieniem Ciśnienie krwi powinno zostać dokładnie sprawdzone przed leczeniem lenwatynibem i powinno być regularnie monitorowane w czasie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktów w terapii skojarzonej w zależności od czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W przypadku dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL pembrolizumabu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Terapia skojarzona powinna być stosowana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające ze stosowania przewyższają związane z tym ryzyko (patrz punkt 4.8). Dla terapii skojarzonej z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktów w terapii skojarzonej z powodu zaburzenia czynności wątroby u dzieci z łagodnym (Child- Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C), zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę w skojarzeniu z ewerolimusem w dawce zalecanej w ChPL ewerolimusu dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Terapia skojarzona powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające ze stosowania są większe niż związane z tym ryzyko (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 10 mg lenwatynibu raz na dobę. W przypadku dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL ewerolimusu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku ≥75 lat (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci w wieku od 2 do <18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 2 lat, ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy (patrz punkt 5.2). Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8. Masa ciała poniżej 60 kg Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od masy ciała.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym o masie ciała poniżej 60 kg (patrz punkt 4.8). Ocena sprawności Pacjenci, którzy uzyskali w skali sprawności ECOG ocenę 2 lub wyższą zostali wyłączeni z badania 205 dotyczącego raka nerkowokomórkowego (patrz punkt 5.1). Pacjenci z oceną w skali Karnofsky’ego <70 zostali wyłączeni z badania 307 (CLEAR). Stosunek korzyści do ryzyka nie został oznaczony dla tej grupy pacjentów. Sposób podawania Lenwatynib przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek. Kapsułki lenwatynibu można połykać w całości, popijając wodą, albo podawać w postaci zawiesiny przygotowanej przez rozpuszczenie całej kapsułki (lub kapsułek) w wodzie, soku jabłkowym lub mleku.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Zawiesinę można podawać doustnie lub przez rurkę do karmienia. Przy podawaniu przez rurkę do karmienia zawiesina powinna być przygotowana przy użyciu wody (przygotowanie i podawanie zawiesiny — patrz punkt 6.6). Jeśli zawiesina lenwatynibu nie zostanie zużyta tuż po przygotowaniu, można ją przechowywać w zamkniętym pojemniku w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny. Po wyjęciu z lodówki zawiesinę należy wstrząsać przez około 30 sekund przed użyciem. Jeśli zawiesina nie zostanie zużyta w ciągu 24 godzin, należy ją wyrzucić.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez przynajmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawką leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienie aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszenia dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy monitorować po 1 tygodniu leczenia lenwatynibem, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dobór leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku pacjentów, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z zastosowaniem leków z jednej z grup leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie dawkę stosowanego leku można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 3. Tabela 3 Zalecane leczenie nadciśnienia

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie krwi	Zalecane działanie
Skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg do<160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi≥90 mmHg do <100 mmHg	Kontynuować leczenie lenwatynibem i rozpocząć leczenie nadciśnienia, jeżeli jeszcze nie zostało włączoneLUBKontynuować leczenie lenwatynibem i zwiększyć dawkę obecnie stosowanych leków na nadciśnienie lub włączyć dodatkowe leczenie nadciśnienia

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie krwi	Zalecane działanie
Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg, niezależnie od stosowanego leczenia nadciśnienia	≤95 mmHg, przy leczeniu pacjenta ustaloną dawką leków na nadciśnienie, należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2)
Skutki zagrażające życiu(nadciśnienie złośliwe, deficyty neurologiczne lub przełom nadciśnieniowy)	Wskazane jest jak najszybsze działanie. Należy zaprzestać podawania lenwatynibu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

1. Wstrzymać leczenie lenwatynibem 2. Jeżeli przez co najmniej 48 godzin skurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość ≤150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi będzie miało wartość Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej przy równoczesnym podawaniu doustnych środków antykoncepcyjnych. Proteinuria Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu. Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać leczenie lenwatynibem. Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego, w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów otrzymujących produkty wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność, ponieważ w leczeniu skojarzonym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową lenwatynibu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności serca U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (<1%; patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4 Nadciśnienie).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym były objawy niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby konieczne może być dostosowanie dawki początkowej lenwatynibu (patrz punkt 4.2 oraz 5.2). Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8). Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy przerwać leczenie lenwatynibem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). W czasie monitorowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy lub z innymi rodzajami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu/naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna), w związku z możliwym ryzykiem ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/nekrozą guza po leczeniu lenwatynibem. W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia się przetok, np. przetoki między tchawicą o przełykiem. Zgłaszano przypadki krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca). W przypadku krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 2). Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Przetoka poza układem pokarmowym W czasie leczenia lenwatynibem u pacjentów ryzyko utworzenia się przetoki może być zwiększone.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w miejscach w organizmie innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka skórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Wcześniejszy zabieg chirurgiczny i radioterapia może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów. Leczenie lenwatynibem należy całkowicie zakończyć u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku przetoki stopnia 4.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

(patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące znaczenia wstrzymania lub zmniejszenia dawki w leczeniu innych przypadków. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG, szczególnie u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III. W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT o więcej niż 500 ms należy wstrzymać stosowanie lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce po skróceniu odstępu QT do <480 ms lub do stanu początkowego. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy rozważyć okresowe monitorowanie wyników EKG oraz badanie poziomu elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). W czasie leczenia lenwatynibem należy kontrolować przynajmniej raz w miesiącu poziom wapnia i jeżeli jest to konieczne uzupełniać jego niedobory. W zależności od ciężkości objawów, występowania zmian w EKG oraz utrzymywania się hipokalcemii należy przerwać stosowanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę. Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego / dysfunkcja tarczycy U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność tarczycy była kontrolowana przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w czasie leczenia lenwatynibem. Niedoczynność tarczycy powinna być leczona zgodnie ze standardową praktyką medyczną, aby utrzymać eutyreozę. Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta. Biegunka U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano wystepowanie biegunki, zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4 pomimo zastosowanego leczenia, należy przerwać stosowanie lenwatynibu. Powikłania gojenia ran Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran. Martwica kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) Zgłaszano przypadki ONJ występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem. Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy. Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego produktu stosowanego w leczeniu nowotworów. Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem produktów zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego produktu z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie produktu z organizmu wynosił 4 tygodnie.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib Chemioterapeutyki Równoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. Dodatkowo u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym równoczesne stosowanie ewerolimusu nie wpłynęło znacznie na farmakokinetykę lenwatynibu. Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Badanie interakcji lek-lek (ang. drug-drug interaction, DDI) u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu. Dodatkowo u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym równoczesne stosowanie lenwatynibu nie wpłynęło znacznie na farmakokinetykę ewerolimusu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4/glikoproteiny P.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom (patrz punkt 5.3). Lenwatynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego podawanie jest zdecydowanie konieczne, wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/ dzieci. W związku z tym lenwatynib jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ u ludzi jest nieznany. Jednakże, u szczurów, psów i małp obserwowano szkodliwy wpływ na jądra i jajniki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie oraz zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa lenwatynibu został ustalony na podstawie zbiorczych danych pochodzących od 497 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z pembrolizumabem, z uwzględnieniem badania 307 (CLEAR); zbiorczych danych pochodzących od 623 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem: 458 pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy i 496 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonym lenwatynibem w monoterapii. Lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem w przypadku raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem został ustalony na podstawie danych pochodzących od 497 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występowały u ≥30% pacjentów) są biegunka (61,8%), nadciśnienie (51,5%), zmęczenie (47,1%), niedoczynność tarczycy (45,1%), zmniejszony apetyt (42,1%), nudności (39,6%), zapalenie jamy ustnej (36,6%), proteinuria (33,0%), dysfonia (32,8%) i ból stawu (32,4%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3) działaniami niepożądanymi (≥5%) są nadciśnienie (26,2%), zwiększenie aktywności lipazy (12,9%), biegunka (9,5%), proteinuria (8,0%), zwiększenie aktywności amylazy (7,6%), zmniejszenie masy ciała (7,2%) i zmęczenie (5,2%). Stosowanie lenwatynibu, pembrolizumabu albo obu przerwano z powodu działań niepożądanych u 33,4% pacjentów; 23,7% u pacjentów przyjmujących lenwatynib i 12,9% u pacjentów przyjmujących oba leki. Najczęstsze działania niepożądane (≥1) prowadzące do przerwania stosowania lenwatynibu, pembrolizumabu albo obu to zawał mięśnia sercowego (2,4%), biegunka (2,0%), proteinuria (1,8%) I wysypka (1,4%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania stosowania lenwatynibu (≥1%) to zawał mięśnia sercowego (2,2%), proteinuria (1,8%) i biegunka (1,0%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Przerwy w podawaniu lenwatynibu, pembrolizumabu albo obu z powodu działania niepożądanego wystąpiły u 80,1% pacjentów; stosowanie lenwatynibu przerwano u 75,3%, a obu leków u 38,6% pacjentów. Dawkę lenwatynibu zmniejszono u 68,4% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) powodującymi zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lenwatynibem były biegunka (25,6%), nadciśnienie (16,1%), proteinuria (13,7%), zmęczenie (13,1%), zmniejszenie apetytu (10,9%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (10,7%), nudności (9,7%), osłabienie (6,6%), zapalenie jamy ustnej (6,2%), zwiększenie aktywności lipazy (5,6%) i wymioty (5,6%). Lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem w przypadku raka nerkowokomórkowego Profil bezpieczeństwa dla lenwatynibu w terapii skojarzonej z ewerolimusem został ustalony w oparciu o dane dotyczące 623 pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym oraz ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (wstępowały u ≥30% pacjentów) w badaniu 205 są biegunka (69,0%), zmęczenie (41,9%), nadciśnienie (41,7%), zmniejszony apetyt (41,6%), zapalenie jamy ustnej (40,6%), nudności (38,8%), proteinuria (34,2%), wymioty (32,7%) i zmniejszenie masy ciała (31,3%). Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3) działaniami niepożądanymi (≥5%) były nadciśnienie (19,3%), biegunka (13,8%), proteinuria (8,8%), zmęczenie (7,1%), zmniejszony apetyt (6,3%) i zmniejszenia masy ciała (5,8%). Przerwanie stosowania lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu wystąpienia działania niepożądanego wystąpiło u 27,0% pacjentów; 21,7% w przypadku lenwatynibu i 18,7% w przypadku obu leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥1%) prowadzącymi do przerwania stosowania lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków były: proteinuria (2,7%), biegunka (1,0%) i zmniejszony apetyt (1,0%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania stosowania lenwatynibu (≥1%) była proteinuria (2,1%). Przerwanie podawania dawki lenwatynibu, ewerolimusu lub obu leków z powodu wystąpienia działania niepożądanego wystąpiło u 82,2% pacjentów; u pacjentów, u których zebrano dane dotyczące modyfikacji poszczególnych leków, stosowanie lenwatynibu przerwano u 74,3%, a obu leków u 71,9% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) skutkującymi zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania dawki lenwatynibu były: biegunka (30,4%), zmęczenie (15,3%), proteinuria (14,7%), zmniejszony apetyt (13,4%), zapalenie jamy ustnej (13,2%), nudności (10,9%), wymioty (10,2%), nadciśnienie (9,2%), astenia (7,9%), zmniejszenie liczby płytek krwi (5,7%) i zmniejszenie masy ciała (5,1%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone podczas stosowania lenwatynibu po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane, o których wiadomo, że występują podczas stosowania lenwatynibu lub produktów terapii skojarzonej podawanych w monoterapii, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi w skojarzeniu, nawet jeśli działania te nie były zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących terapii skojarzonej. Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu w skojarzeniu, patrz ChPL odpowiednich produktów podawanych w ramach terapii skojarzonej. Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób:  Bardzo często (≥1/10)  Często (≥1/100 to <1/10)  Niezbyt często (≥1/1 000 to <1/100)  Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)  Bardzo rzadko (<1/10 000)  Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W każdej z kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 4 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenwatynibem

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów(terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia układu moczowego
Często		Zakażenia układu moczowego	Zakażenia układu moczowego

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów (terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Niezbyt często	Ropień krocza	Ropień krocza	Ropień krocza
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Trombocytopenia‡ Limfopenia‡Leukopenia‡ Neutropenia‡	Trombocytopenia‡ Limfopenia‡Leukopenia‡ Neutropenia‡	Trombocytopenia‡ Limfopenia‡Leukopenia‡ Neutropenia‡
Niezbyt często	Zawał śledziony
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	Niedoczynność tarczycy* Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi*, ‡	Niedoczynność tarczycy* Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi*, ‡	Niedoczynność tarczycy* Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi*, ‡
Często			Niewydolność nadnerczy
Niezbyt często	Niewydolność nadnerczy	Niewydolność nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipokalcemia*, ‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia‡Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu	Hipokalcemia‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia*, ‡Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu	Hipokalcemia‡ Hipokaliemia‡ Hipomagnezemia‡ Hipercholesterolemia*,‡Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie apetytu
Często	Odwodnienie	Odwodnienie	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność	Bezsenność	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smaku	Zawroty głowy Zaburzenia smaku	Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smaku
Często	Udar mózgu†	Zawroty głowy
Niezbyt często	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatiiOsłabienie lub niedowład jednej kończynyPrzemijający napad niedokrwienny	Udar mózgu† Przemijający napad niedokrwienny	Udar mózguZespół odwracalnej tylnej encefalopatii Przemijający napad niedokrwienny
Zaburzenia serca
Często	Zawał mięśnia sercowegoa, † Niewydolność serca Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKGZmniejszenie frakcji wyrzutowej	Zawał mięśnia sercowegoa, † Niewydolność serca† Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG	Zawał mięśnia sercowegoa Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG
Niezbyt często		Zmniejszenie frakcji wyrzutowej	Niewydolność serca† Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Krwotokb, *, †Nadciśnieniec, *Niedociśnienie	Krwotokb, *, †Nadciśnieniec, *	Krwotokb, *, †Nadciśnieniec, *
Często		Niedociśnienie	Niedociśnienie
Częstość nieznana	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Dysfonia	Dysfonia	Dysfonia

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów (terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Często	Zatorowość płucna†	Zatorowość płucna Odma opłucnowa	Zatorowość płucna
Niezbyt często	Odma opłucnowa		Odma opłucnowa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka*Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad WymiotyNudnościZapalenie w obrębie jamy ustnejeBól w obrębie jamy ustnejf ZaparcieNiestrawność Suchość w ustachZwiększona aktywność lipazy‡Zwiększona aktywność amylazy‡	Biegunka*Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad WymiotyNudnościZapalenie w obrębie jamy ustnejeBól w obrębie jamy ustnejf ZaparcieNiestrawność Zwiększona aktywność lipazy‡Zwiększona aktywność amylazy‡	Biegunka*Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzuchad WymiotyNudnościZapalenie w obrębie jamy ustnejeBól w obrębie jamy ustnejf ZaparcieNiestrawność Suchość w ustachZwiększona aktywność lipazy‡Zwiększona aktywność amylazy‡
Często	Przetoka odbytu WzdęciaPerforacja przewodu pokarmowego	Suchość w ustach WzdęciaPerforacja przewodu pokarmowego	Zapalenie trzustkig Zapalenie jelita grubego WzdęciaPerforacja przewodu pokarmowego
Niezbyt często	Zapalenie trzustkig Zapalenie jelita grubego	Zapalenie trzustkig Przetoka odbytuZapalenie jelita grubego	Przetoka odbytu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi*, ‡ Niedobór albumin we krwi*, ‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*,‡Zwiększona aktywność aminotransferazy aspraginianowej*, ‡ Zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi‡Zwiększona aktywnośćgamma-glutamylotransfe-razy‡	Niedobór albumin we krwi*,‡Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy aspraginianowej‡ Zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi‡	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi‡ Niedobór albumin we krwi‡ Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej‡Zwiększona aktywność aminotransferazy aspraginianowej‡ Zwiększona aktywność alkalicznej fosfatazy we krwi‡
Często	Niewydolność wątrobyh, †, ‡ Encefalopatia wątrobowai, † Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątroby	Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątrobyZwiększona aktywność gamma-glutamylotransfe- razyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi*, ‡	Zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieprawidłowa czynność wątrobyZwiększona aktywnośćgamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątrobyj	Niewydolność wątrobyh, †Encefalopatia wątrobowai	Niewydolność wątrobyh, †Encefalopatia wątrobowai Uszkodzenie tkankiwątroby/zapalenie wątrobyj

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów (terminologia MedDRA)	Monoterapia lenwatynibu	Terapia skojarzona z ewerolimusem	Terapia skojarzona z pembrolizumabem
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Rumień dłoniWysypka Łysienie	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Wysypka	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Wysypka
Często	Hiperkeratoza	Łysienie	Hiperkeratoza Łysienie
Niezbyt często		Hiperkeratoza
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból pleców Ból stawów Ból mięśniBól w obrębie kończynBól mięśniowo-szkieletowy	Ból pleców Ból stawów	Ból pleców Ból stawów Ból mięśniBól w obrębie kończyn Ból mięśniowo- szkieletowy
Często		Ból mięśniBól w obrębie kończynBól mięśniowo-szkieletowy
Niezbyt często	Martwica kości szczęki	Martwica kości szczęki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często	Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡	Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡	Proteinuria* Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi‡
Często	Niewydolność nerekk, *, † Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężeniemocznika we krwi	Niewydolność nerekk, *, † Zaburzenie czynności nerek* Zwiększone stężeniemocznika we krwi	Niewydolność nerekk, * Zwiększone stężenie mocznika we krwi
Niezbyt często	Zespół nerczycowy		Zespół nerczycowy Zaburzenie czynnościnerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie AsteniaObrzęk obwodowy	Zmęczenie AsteniaObrzęk obwodowy	Zmęczenie AsteniaObrzęk obwodowy
Często	Złe samopoczucie	Złe samopoczucie	Złe samopoczucie
Niezbyt często	Zaburzenia gojenia	Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml	Zaburzenia gojenia Przetoka poza układem pokarmowyml
Częstość nieznana	Przetoka poza układem pokarmowyml

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

§ : Częstość występowania działań niepożądanych przedstawionych w Tabeli 4 może nie być w pełni związana z samym lenwatynibem, ale może wynikać z choroby podstawowej lub innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu. *: W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. † : Włączając przypadki śmiertelne. ‡: Częstość w oparciu o dane laboratoryjne. Następujące objawy zostały przedstawione pod wspólną nazwą: a: Zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego oraz ostry zawał mięśnia sercowego. b: Obejmuje wszystkie rodzaje krwotoku: Rodzaje krwotoku, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem oraz pembrolizumabem, to: krwawienie z nosa, krwiomocz, stłuczenie, krwawienie dziąseł, krwotok z odbytu, krwioplucie, wybroczyny i krwiaki.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

c: Nadciśnienie obejmuje: nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy, podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi, nadciśnienie ortostatyczne i podwyższone ciśnienie krwi. d: Bóle w obrębie układu pokarmowego i brzucha obejmują: dyskomfort w obrębie brzucha, bóle w obrębie brzucha, bóle w obrębie podbrzusza, bóle w obrębie górnej części brzucha, tkliwość brzucha, dyskomfort w obrębie nadbrzusza, bóle w obrębie układu pokarmowego. e: Zapalenie w obrębie jamy ustnej obejmuje: aftowe zapalenie jamy ustnej, wrzód aftowy, nadżerka dziąseł, owrzodzenie dziąseł, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej. f: Ból w obrębie jamy ustnej obejmuje: ból w obrębie jamy ustnej, zespół piekących ust (glossodynia), ból dziąseł, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła oraz dyskomfort języka. g: Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

h: Niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby. i: Encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobową, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię. j: Uszkodzenie tkanki wątroby/zapalenie wątroby obejmuje: indukowane lekami uszkodzenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne uszkodzenie wątroby. k: Niewydolność nerek obejmuje: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, martwicę kanalików nerkowych. l: Do przetok poza układem pokarmowym zalicza się przetoki występujące poza żołądkiem i jelitami, takie jak przetoki w obrębie tchawicy, przetoki między tchawicą a przełykiem, przetoki w obrębie przełyku, przetoki skórne oraz przetoki w obrębie żeńskich narządów rozrodczych.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) nadciśnienie zgłoszono u 56,3% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i u 42,6% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem. Częstość występowania nadciśnienia skorygowana o ekspozycję wyniosła 0,65 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,73 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Mediana czasu do wystąpienia u pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem wyniosła 0,7 miesiąca. Reakcje stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 28,7% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu z 19,4% w grupie leczonej sunitynibem. U 16,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (przerwanie podawania dawek u 9,1% i zmniejszenie dawki u 11,9%). U 0,9% pacjentów nadciśnienie tętnicze doprowadziło do trwałego przerwania leczenia lenwatynibem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem nadciśnienie zgłoszono u 42,5% pacjentów (częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 lub stopnia 4 wynosiła 19,7%). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 9,8% pacjentów z nadciśnieniem dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (5,3% zmniejszenie dawki i 6,2% przerwanie podawania dawki), a nadciśnienie doprowadziło do trwałego zaprzestania leczenia u 0,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń nadciśnienia u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 0,5 miesiąca. Proteinuria (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, proteinurię zgłoszono u 34,8% pacjentów (9,0% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 15,1% pacjentów z proteinurią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (9,6% zmniejszenie dawki i 9,8% przerwanie podawania dawki), a proteinuria doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 2,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń proteinurii u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 1,4 miesiąca. Niewydolność oraz zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem niewydolność nerek wystąpiła u 1,3% pacjentów (0,6% stopnia ≥3), natomiast ostre uszkodzenie nerek u 5,3% pacjentów (2,7% stopnia ≥3). Zdarzenia dotyczące nerek zgłoszono u 17,2% pacjentów (4,3% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 5,5% pacjentów ze zdarzeniami dotyczącymi nerek dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (2,3% zmniejszenie dawki i 4,0% przerwanie podawania dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 1,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,5 miesiąca. Zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zaburzenia czynności serca zgłoszono u 3,5% pacjentów (1,8% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,9% pacjentów z zaburzeniami czynności serca dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,4% zmniejszenie dawki i 0,8% przerwanie podawania dawki), a zaburzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 0,6% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń dotyczących zaburzeń czynności serca u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zgłoszono 1 przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (stopnia 2), który wystąpił po upływie 1,3 miesiąca leczenia i nie wymagał modyfikacji ani zaprzestania leczenia. Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi wątroby w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,1%) i stężenia bilirubiny we krwi ( 4,0%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Podobne zdarzenia wystąpiły w grupie leczonej sunitynibem z częstością odpowiednio 10,3%, 10,9% i 4,4%. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wątrobowych wyniosła 3,0 miesiąca (dowolnego stopnia) w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,7 miesiąca w grupie leczonej sunitynibem. Częstość zdarzeń hepatotoksyczności skorygowana o ekspozycję wynosiła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,46 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Działania stopnia 3 obejmujące wątrobę wystąpiły u 9,9% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem i u 5,3% pacjentów leczonych sunitynibem. Działania obejmujące wątrobę doprowadziły do przerwania podawania dawek i zmniejszenia dawki lenwatynibu odpowiednio u 8,5% i 4,3% pacjentów oraz do trwałego przerwania podawania lenwatynibu u 1,1% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi wątroby były zwiększone stężenie enzymów wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,9%), aminotransferazy asparaginianowej (11,4%) i zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (2,7%). Działania niepożądane dotyczące wątroby stopnia 3 wystąpiły u 6,1% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 6,0% pacjentów ze zdarzeniami hepatotoksyczności dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (2,8% zmniejszenie dawki i 4,2% przerwanie podawania dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 0,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 1,8 miesiąca.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) 5,4% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem zgłosiło tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (u 3,7% był to stopień ≥ 3) w porównaniu z 2,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem (u 0,6% był to stopień ≥ 3). Żadne zdarzenia nie były śmiertelne. Częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych skorygowana o ekspozycję wyniosła 0,04 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,02 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Najczęściej zgłaszanym tętniczym zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem był zawał mięśnia sercowego (3,4%). W grupie leczonej sunitynibem wystąpił jeden przypadek zawału mięśnia sercowego (0,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wyniosła 10,4 miesiąca w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 2,7% pacjentów (2,2% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,9% pacjentów z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,6% przerwanie podawania dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 1,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanym tętniczym zdarzeniem zakrzepowo- zatorowym w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem był zawał serca (1,3%). Mediana czasu do wystąpienia tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 6,8 miesiąca. Krwotoki (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 28,6% pacjentów (3,2% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 4,9% pacjentów z krwotokami dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (4,2% przerwanie podawania dawki i 0,8% zmniejszenie dawki), a zdarzenia te doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia u 0,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwotocznymi w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem były: krwotok z nosa (19,4%) i krwiomocz (4,2%). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 1,9 miesiąca. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem hipokalcemię zgłoszono u 4,8% pacjentów (1,1% stopnia ≥3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,8% pacjentów z hipokalcemią dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (0,6% przerwanie podawania dawki i 0,4% zmniejszenie dawki), a hipokalcemia nie doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u żadnego pacjenta. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń hipokalcemii u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 2,9 miesiąca. Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem zdarzenia perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 3,7% pacjentów (2,9% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 2,1% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (1,5% przerwanie podawania dawki i 0,6% zmniejszenie dawki), a perforacja doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 1,1% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,6 miesiąca. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, zdarzenia utworzenia się przetoki zgłoszono u 1,0% pacjentów (0,5% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 0,8% pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego dokonano modyfikacje dawki lenwatynibu (0,8% przerwanie podawania dawki), a perforacja ta doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 0,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń utworzenia się przetoki u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,7 miesiąca. Przetoka poza układem pokarmowym (patrz punkt 4.4) Podawanie lenwatynibu wiązano z przypadkami przetoki, w tym z przypadkami ze skutkiem śmiertelnym.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Powstawanie przetok w miejscach w organizmie innych, niż żołądek i jelita zgłaszano po podawaniu produktu w różnych wskazaniach. Objawy zgłaszano w różnych punktach czasowych leczenia, od dwóch tygodni do ponad 1 roku od momentu rozpoczęcia leczenia lenwatynibem, z medianą czasu do wystąpienia objawu wynoszącą 3 miesiące. Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, wydłużenie odstępu QTcF większe niż 60 ms zgłoszono u 9,8% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Częstość występowania odstępu QTc większego niż 500 ms wynosiła 3,3% w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 3,0 miesiąca.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi / niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.4) W badaniu CLEAR (patrz punkt 5.1) niedoczynność tarczycy wystąpiła u 47,2% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i u 26,5% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem. Częstość występowania niedoczynności tarczycy skorygowana o ekspozycję wyniosła 0,39 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i 0,33 epizodu na pacjentorok w grupie leczonej sunitynibem. Ogólnie, większość zdarzeń niedoczynności tarczycy w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem miała stopień 1 lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3 zgłoszono u 1,4% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu do żadnego w grupie leczonej sunitynibem. Wyjściowo u 90,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem i pembrolizumabem i u 93,1% pacjentów w grupie leczonej sunitynibem wyjściowe stężenie TSH ≤ górnej granicy normy.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia TSH > górnej granicy normy obserwowano po rozpoczęciu badania u 85,0% pacjentów leczonych lenwatynibem i pembrolizumabem w porównaniu do 65,6% pacjentów leczonych sunitynibem. U pacjentów leczonych lenwatynibem z pembrolizumabem zdarzenia niedoczynności tarczycy spowodowały modyfikację dawki lenwatynibu (zmniejszenie lub przerwanie) u 2,6% pacjentów i przerwanie leczenia lenwatynibem u 1 pacjenta. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 24,1% pacjentów. Zasadniczo większość zdarzeń niedoczynności tarczycy była stopnia 1 lub 2. Niedoczynność tarczycy stopnia 3 zgłoszono u 0,3% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń niedoczynności tarczycy u pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem wynosiła 2,7 miesiąca.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Wyjściowo u 83,0% pacjentów w grupie leczonej lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem stężenie TSH ≤ górnej granicy normy. Zwiększenie stężenia TSH > górnej granicy normy obserwowano po rozpoczęciu badania u 71,3% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem. W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące indywidualnych modyfikacji leku, zdarzenia niedoczynności tarczycy spowodowały modyfikację dawki lenwatynibu (0,4% zmniejszenie dawki lub 0,9% przerwanie podawania dawki) u 1,3% pacjentów. Nie odnotowano przypadków zaprzestania leczenia. Biegunka (patrz punkt 4.4) W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem biegunkę zgłoszono u 69,0% pacjentów (13,8% stopnia ≥3). W przypadku pacjentów, u których zebrano dane dotyczące poszczególnych modyfikacji leku, u 30,4% pacjentów dokonano modyfikacji dawki lenwatynibu (17,7% przerwanie podawania dawki i 19,6% zmniejszenie dawki), a biegunka doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia u 0,6% pacjentów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W badaniach 216 i 231 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) ogólny profil bezpieczeństwa lenwatynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z ewerolimusem był zgodny z profilem obserwowanym u osób dorosłych leczonych lenwatynibem. W badaniu 216 odma opłucnowa została zgłoszona u 3 pacjentów (4,7%) z mięsakiem Ewinga, mięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS) i nerczakiem zarodkowym; wszyscy 3 pacjenci mieli przerzuty do płuc na początku badania. W badaniu 231 odma opłucnowa została zgłoszona u 7 pacjentów (5,5%) z mięsakiem wrzecionowatokomórkowym, mięsakiem niezróżnicowanym, RMS, złośliwym guzem osłonki nerwu obwodowego, mięsakiem maziówkowym, rakiem wrzecionowatokomórkowym i złośliwym guzem kostniejącym włóknisto-mięśniowym; u wszystkich 7 pacjentów występowały przerzuty do płuc lub choroba pierwotna w ścianie klatki piersiowej lub jamie opłucnej na początku badania.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach 216 i 231 żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu odmy opłucnowej (dodatkowe informacje dotyczące dzieci i młodzieży zamieszczono również w punkcie 4.8 ChPL produktu leczniczego Lenvima). W fazie 1 (kohorta ustalania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) badania 216 najczęściej zgłaszanymi (≥40%) działaniami niepożądanymi leku były nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, hipertriglicerydemia, ból brzucha i biegunka; a w fazie 2 (kohorta podtrzymania dawki leku stosowanego w skojarzeniu) najczęściej zgłaszanymi (≥35%) działaniami niepożądanymi leku były hipertriglicerydemia, białkomocz, biegunka, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmęczenie i zmniejszenie liczby płytek krwi. W badaniu 231 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥15%) były niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, białkomocz, zmniejszenie apetytu, biegunka i zmniejszenie liczby płytek krwi.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniu CLEAR u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) częstość występowania proteinurii była większa (różnica ≥10%) niż u młodszych pacjentów (<65 lat). W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) częstość występowania zmniejszonej liczby płytek krwi, zmniejszenia masy ciała, proteinurii i nadciśnienia (różnica ≥10%) była większa niż u młodszych pacjentów (<65 lat). Płeć W badaniu CLEAR u mężczyzn częstość występowania biegunki była większa (różnica ≥10%) niż u kobiet. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem częstość występowania nudności, wymiotów, astenii i nadciśnienia była większa u kobiet niż u mężczyzn (różnica ≥10%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Pochodzenie etniczne W badaniu CLEAR u Azjatów częstość występowania zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, proteinurii i niedoczynności tarczycy [(w tym podwyższonego stężenia hormonu tarczycy we krwi) była większa (różnica ≥10%) niż u pacjentów rasy kaukaskiej], podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częściej występowało zmęczenie, nudności, bóle stawów, wymioty i astenia. W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, u Azjatów częstość występowania niedoczynności tarczycy, zapalenia jamy ustnej, zmniejszenia liczby płytek krwi, proteinurii, dysfonii, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i nadciśnienia była większa niż u pacjentów rasy kaukaskiej (różnica ≥10%), podczas gdy u pacjentów rasy kaukaskiej częściej występowały nudności, astenia, zmęczenie i hipercholesterolemia.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie w punkcie początkowym W badaniu CLEAR u pacjentów z nadciśnieniem w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była większa niż u pacjentów bez nadciśnienia w punkcie początkowym. Cukrzyca w punkcie początkowym W zbiorczej populacji pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, u pacjentów z cukrzycą w punkcie początkowym częstość występowania proteinurii była większa niż u pacjentów bez cukrzycy w punkcie początkowym (różnica ≥10%). Zaburzenie czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby z rakiem nerkowokomórkowym. Zaburzenie czynności nerek W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w punkcie początkowym częstość występowania trombocytopenii lub zmniejszenia liczby płytek krwi była większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Pacjenci o masie ciała <60 kg W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych lenwatynibem i ewerolimusem częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi i nadciśnienia była większa (o ≥10%) u pacjentów o małej masie ciała (<60 kg). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największe dawki dobowe, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W czasie badań klinicznych wystąpiły również przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 mg do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo – podeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy większą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działanie niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania po przedawkowaniu lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

W przypadku podejrzewania przedawkowania podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX08 Mechanizm działania Lenwatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje aktywność kinazy receptorów VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) oraz VEGFR3 (FLT4), oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptory dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor ; FGF) FGFR1, 2, 3 oraz 4, czy receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet derived growth factor ) PDGFRα, KIT oraz RET. W syngenicznych mysich modelach nowotworów lenwatynib zmniejszał liczbę makrofagów związanych z nowotworem, zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 w porównaniu z każdym z tych leków osobno.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez wykazanie in vitro zmniejszonej proliferacji, zdolności do formowania naczyń oraz słabszego przekazu sygnału ścieżką VEGF dla ludzkich komórek endotelialnych oraz w modelach ksengraftów z komórek nowotworu nerki u myszy wykazano, że skojarzone podawanie lenwatynibu z ewerolimusem ma silniejsze działanie antyangiogenne i antynowotworowe, niż podawanie każdej z tych substancji osobno. Mimo że nie prowadzono badań z wykorzystaniem lenwatynibu, postuluje się, że mechanizm działania w leczeniu nadciśnienia opiera się na hamowaniu VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń. Podobnie, chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań, postuluje się, że mechanizm działania w przypadku proteinurii opiera się na zmniejszeniu aktywności VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszkowych. Mechanizm działania w przypadku niedoczynności tarczycy nie został w pełni wyjaśniony.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania w przypadku nasilenia hipercholesterolemii w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu nie był badany i nie został w pełni wyjaśniony. Chociaż nie zostały przeprowadzone badania mające na celu ustalenie mechanizmu, postuluje się, że nasilenie biegunki przy leczeniu skojarzonym z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu wynika z zaburzenia czynności jelit związanego z mechanizmem działania każdego z produktów – hamowania VEGF/VEGFR oraz c-KIT przez lenwatynib w skojarzeniu z hamowaniem mTOR/NHE3 przez ewerolimus. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (w skojarzeniu z pembrolizumabem) Skuteczność lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenia pierwszego rzutu badano w badaniu 307 (CLEAR), wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu, w którym wzięło udział 1069 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z komponentą jasnokomórkową, w tym innymi cechami histologicznymi, takimi jak sarkomatoidalne i brodawkowate.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 nowotworu. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub schorzeniem wymagającym immunosupresji nie kwalifikowali się. Randomizacja była stratyfikowana według regionu geograficznego. (Ameryka Północna i Europa Zachodnia vs. „reszta świata”) oraz grupy prognostyczne Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (ryzyko korzystne, pośrednie i niekorzystne). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej lenwatynib 20 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem dożylnie 200 mg co 3 tygodnie (n=355) lub lenwatynib 18 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z ewerolimusem 5 mg doustnie raz na dobę (n=357), lub sam sunitynib 50 mg doustnie raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 2 tygodnie bez leczenia (n=357). Wszyscy pacjenci w grupie otrzymującej lenwatynib z pembrolizumabem rozpoczęli leczenie lenwatynibem w dawce 20 mg doustnie raz na dobę.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki lenwatynibu wyniosła 1,9 miesiąca. Mediana średniej dawki dobowej lenwatynibu wynosiła 14 mg. Leczenie kontynuowano do nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby, co zostało określone przez badacza i potwierdzone przez niezależną komisję radiologiczną przy użyciu kryteriów oceny RECIST w wersji 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ). Podawanie lenwatynibu z pembrolizumabem było dozwolone po progresji choroby określonej przez RECIST, jeśli pacjent był klinicznie stabilny i badacz uznał, że odnosi on korzyść kliniczną. Podawanie pembrolizumabu kontynuowano maksymalnie przez 24 miesiące; jednak leczenie lenwatynibem można było kontynuować dłużej niż 24 miesiące. Ocenę stanu guza przeprowadzano na początku badania, a następnie co 8 tygodni.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana (355 pacjentów w grupie przyjmującej lenwatynib z pembrolizumabem i 357 pacjentów w grupie przyjmującej sunitynib) to: mediana wieku to 62 lata (zakres: od 29 do 88 lat); 41% w wieku 65 lat lub starszych, 74% to mężczyźni; 75% to rasa biała, 21% to Azjaci, 1% to rasa czarna i 2% to inne rasy; u 17% i 83% pacjentów początkowy wskaźnik KPS wynosił odpowiednio od 70 do 80 i od 90 do 100; rozkład pacjentów według kategorii ryzyka IMDC (ang. International Metastatic RCC Database Consortium) wyniósł 33% dla ryzyka korzystnego, 56% dla ryzyka pośredniego i 10% dla ryzyka niekorzystnego, a rozkład kategorii prognostycznych w skali MSKCC wynosił 27% dla ryzyka korzystnego, 64% dla ryzyka pośredniego i 9% dla ryzyka niekorzystnego. Przerzuty występowały u 99% pacjentów, a miejscowo zaawansowana choroba u 1%. Częstymi miejscami przerzutów u pacjentów były płuca (69%), węzły chłonne (46%) i kości (26%).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji na podstawie RECIST 1.1 według oceny niezależnej komisji. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały przeżycie całkowite i obiektywny współczynnik odpowiedzi. Lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem wykazał statystycznie istotną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, przeżycia całkowitego i obiektywnego współczynnika odpowiedzi w porównaniu z sunitynibem we wstępnie określonej analizie okresowej (analiza końcowa czasu przeżycia wolnego od progresji choroby). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby dla lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosiła 23,9 miesiąca (95% CI: 20,8; 27,7) w porównaniu z 9,2 miesiąca (95% CI: 6,0; 11,0) dla sunitynibu, z współczynnikiem ryzyka 0,39 (95% CI: 0,32; 0,49; wartość p < 0,0001).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku przeżycia całkowitego współczynnik ryzyka wynosił 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; wartość p = 0,0049) przy medianie czasu obserwacji dla przeżycia całkowitego wynoszącej 26,5 miesiąca i medianie czasu trwania leczenia lenwatynibem i pembrolizumabem wynoszącej 17,0 miesięcy. Obiektywny współczynnik odpowiedzi dla lenwatynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosił 71% (95% CI: 66, 76) w porównaniu z 36% (95% CI: 31, 41) wartość p < 0,0001 dla sunitynibu Wyniki skuteczności dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, przeżycia całkowitego i obiektywnego współczynnika odpowiedzi w analizie końcowej określonej w protokole (mediana okresu kontrolnego 49,4 miesiąca) podsumowano w Tabeli 5, na Rycinie 1 i Rycinie 2. Wyniki dotyczące czasu przeżycia wolnego od progresji były spójne we wstępnie określonych podgrupach, grupach prognostycznych w skali MSKCC i zależnych od statusu ekspresji PD-L1 nowotworu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności według grup prognostycznych w skali MSKCC podsumowano w Tabeli 6. Analiza końcowa przeżycia całkowitego nie została dostosowana z uwzględnieniem kolejnych terapii, przy czym 195/357 (54,6%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib i 56/355 (15,8%) pacjentów w grupie otrzymującej lenwatynib z pembrolizumabem otrzymało kolejną terapię anty-PD-1/PD-L1. Tabela 5 Wyniki skuteczności dla raka nerkowokomórkowego według niezależnej komisji radiologicznej w badaniu CLEAR

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lenwatynib 20 mg z pembrolizumabem 200 mgN=355	Sunitynib 50 mgN=357
Czas przeżycia wolny od progresji*
Liczba zdarzeń, n (%)	207 (58%)	214 (60%)
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)a	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b, c	0,47 (0,38; 0,57)
Wartość pc	<0,0001
Całkowite przeżycie
Liczba przypadków zgonu, n (%)	149 (42%)	159 (45%)
Mediana czasu całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI)a	53,7 (48,7; NE)	54,3 (40,9; NE)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b, c	0,79 (0,63; 0,99)
Wartość pc	0,0424
Obiektywny współczynnik odpowiedzi (potwierdzony)
Obiektywny współczynnik odpowiedzi, n (%)	253 (71,3%)	131 (36,7%)
(95% CI)	(66,6; 76,0)	(31,7; 41,7)
Liczba całkowitych odpowiedzi, n (%)	65 (18,3%)	17 (4,8%)
Liczba częściowych odpowiedzi, n (%)	188 (53,0%)	114 (32%)
Wartość pd	<0,0001
Czas trwania odpowiedzia
Mediana w miesiącach (zakres)	26,7 (1,64+; 55,92+)	14,7 (1,64+; 54,08+)
Ocena nowotworu została przeprowadzona z wykorzystaniem skali RECIST 1.1. Data punktu odcięcia = 31 lipca 2022CI = przedział ufności; NE= nieoznaczalne* Podstawowa analiza przeżycia wolnego od progresji obejmowała cenzurowanie pod kątem nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki dla czasu wolnego od progresji z cenzurowaniem I bez cenzurowania dla nowego leczenia przeciwnowotworowego były spójne.Nominalna dwustronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu log-rankWe wcześniej ustalonej wcześniej analizie końcowej obiektywnego współczynnika odpowiedzi (mediana czasu obserwacji 17,3 miesiąca) uzyskano statystycznie istotną przewagę dla obiektywnego współczynnikaodpowiedzi porównującego lenwatynib w skojarzeniu z pembrolizumabem z monoterapią sunitynibem (iloraz szans: 3,84 (95% CI: 2,81; 5,26), wartość p <0,0001).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Kwartyle oszacowano metodą Kaplana-Meiera. b Współczynnik ryzyka oparto na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, uwzględniając grupę leczoną jako czynnik; do węzłów zastosowano metodę Efrona. c Stratyfikacja według regionu geograficznego (region 1: Europa Zachodnia i Ameryka Północna, region 2: reszta świata) i grup prognostycznych w skali MSKCC (ryzyko korzystne, pośrednie i słabe) w IxRS. d Nominalna dwustronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji w badaniu CLEAR*

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana (miesiące) (95% CI)	Wsp. PFSpo 24 miesiącach	Wsp. PFSpo 36miesiącach	HR (95% CI)
Levantynib+ Prembrolizumab	23.9 (20.8, 27.7)	49%	37%	0,47
Sunitynib	9,2 (6,0; 11.0)	23%	18%	(0,38; 0,57)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Levantynib+ Prembrolizumab	355	276	213	161	128	99	81	49	25	4	0
Sunitynib	357	145	85	59	41	30	23	12	7	1	0

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data odcięcia danych: 31 lipca 2022 *Na podstawie analizy czasu przeżycia wolnego od progresji choroby przeprowadzonej w czasie określonej w protokole analizy końcowej przeżycia całkowitego. Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia w badaniu CLEAR*

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana (miesiące) (95% CI)	Wsp. OS po 24 miesiącach	Wsp. OS po 36 miesiącach	HR (95% CI)
Levantynib+ Prembrolizumab	53,7 (48,7; NE)	80%	66%	0,79
Sunitynib	54,3 (40,9; NE)	70%	60%	(0,63; 0,99)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Levantynib+ Prembrolizumab	355	338	313	296	269	245	216	158	177	34	5	0
Sunitynib	357	308	264	242	226	208	188	145	108	33	3	0

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE = nieoznaczalne Data odcięcia danych: 31 lipca 2022 *Na podstawie określonej w protokole analizy końcowej przeżycia całkowitego Badanie CLEAR nie miało na celu oceny skuteczności dla poszczególnych podgrup. W Tabeli 6 podsumowano miary skuteczności według grupy prognostycznej MSKCC na podstawie analizy końcowej całkowitego przeżycia przy medianie okresu kontrolnego wynoszącej 49,4 miesiąca.. Tabela 6 Wyniki skuteczności w badaniu CLEAR według grupy diagnostycznej w skali MSKCC

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lenwatynib + pembrolizumab (N=355)	Sunitynib (N=357)	Lenwatynib + pembrolizumab vs.sunitynib
	Liczbapacjentów	Liczbazdarzeń	Liczbapacjentów	Liczbazdarzeń
Czas przeżycia wolny od progresji wg niezależnej komisji radiologiczneja	Współczynnik ryzyka związany z czasem przeżycia wolnym odprogresji (95% CI)
Korzystny	96	56	97	65	0,46 (0,32; 0,67)
Pośredni	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
Niekorzystny	32	22	32	19	0,18 (0,08, 0,42)
Całkowite przeżyciea	Współczynnik ryzykazwiązany z całkowitym przeżyciem (95% CI)
Korzystny	96	27	97	31	0,89 (0,53; 1,50)
Pośredni	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
Niekorzystny	32	18	32	20	0,59 (0,31; 1,12)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana okresu kontrolnego 49,4 miesiąca (data odcięcia danych – 31 lipca 2022) Otwarte, jednoramienne badanie fazy 2 Dostępne są dodatkowe dane z otwartego, jednoramiennego badania fazy 2 KEYNOTE-B61, dotyczącego stosowania lenwatynibu (20 mg raz na dobę) w skojarzeniu z pembrolizumabem (400 mg co 6 tygodni) w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym RCC o histologii innej niż jasnokomórkowa (n = 158), w tym 59% brodawkowatych, 18% chromofobowych, 4% z translokacją, 1% rdzeniastych, 13% niesklasyfikowanych i 6% innych. Obiektywny współczynnik odpowiedzi wyniósł 50,6% (95% CI (42,6; 58,7)), a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 19,5 miesiąca (95% CI 15,3; nieosiągnięty). Leczenie drugiego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (w skojarzeniu z ewerolimusem) Przeprowadzone zostało wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie 205 mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności lenwatynibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie składało się z części 1b mającej na celu ustalenie dawki oraz części 2. W części 1b uczestniczyło 11 pacjentów, którzy otrzymywali w terapii skojarzonej 18 mg lenwatynibu oraz 5 mg ewerolimusu. W części 2 badania uczestniczyło 153 pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, którzy uprzednio otrzymali jeden rzut terapii ukierunkowanej na VEGF. Łącznie 62 pacjentów otrzymało w skojarzeniu lenwatynib oraz ewerolimus w zalecanej dawce. Wymagano między innymi, aby pacjenci posiadali potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka nerkowokomórkowego, radiologiczne potwierdzenie progresji choroby zgodnie ze skalą RECIST 1.1, uprzednio otrzymali jeden rzut terapii ukierunkowanej na VEGF oraz uzyskali ocenę 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednej z 3 grup: 18 mg lenwatynibu w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu, 24 mg lenwatynibu lub 10 mg ewerolimusu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów podlegała stratyfikacji względem stężenia hemoglobiny (≤13 g/dl wobec >13 g/dl dla mężczyzn oraz ≤11,5 g/dl wobec >11,5 g/dl dla kobiet) oraz skorygowanego stężenia wapnia w surowicy (≥10 mg/dl wobec <10 mg/dl). Mediana średniej dawki dobowej na osobę dla grupy otrzymującej terapię skojarzoną wynosiła 13,5 mg lenwatynibu (75,0% zaplanowanej dawki 18 mg) oraz 4,7 mg ewerolimusu (93,6% zaplanowanej dawki 5 mg). Dawka końcowa w grupie otrzymującej leczenie skojarzone wynosiła 18 mg dla 29% pacjentów, 14 mg dla 31% pacjentów, 10 mg dla 23% pacjentów, 8 mg dla 16% pacjentów oraz 4 mg dla 2% pacjentów. Wśród 153 pacjentów losowo rozdzielonych pomiędzy grupami 73% stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 61 lat, 37% było w wieku 65 lat i starszych, 7% było w wieku 75 lat i starszych, a 97% należało do rasy kaukaskiej. Przerzuty występowały u 95% pacjentów, a nieoperacyjna zaawansowana choroba u 5%.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali w skali sprawności ECOG ocenę 0 (55%) lub 1 (45%), z podobną dystrybucją wartości we wszystkich 3 grupach leczonych. W skali ryzyka MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center ) 39% pacjentów z grupy otrzymującej lenwatynib z ewerolimusem 44% z grupy otrzymującej lenwatynib oraz 38% z grupy otrzymującej ewerolimus uzyskało zły wynik. Zły wynik zgodnie z wytycznymi międzynarodowego konsorcjum baz danych dotyczących przerzutowego raka nerki obserwowano u 20% pacjentów leczonych lenwatynibem w skojarzeniu z ewerolimusem, 23% pacjentów leczonych lenwatynibem oraz 24% pacjentów leczonych ewerolimusem. Mediana czasu od diagnozy do podania pierwszej dawki wynosiła 32 miesiące dla grupy otrzymującej lenwatynib oraz ewerolimus, 33 miesiące dla grupy otrzymującej lenwatynib oraz 26 miesięcy dla grupy otrzymującej ewerolimus.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci uprzednio byli leczeniu z wykorzystaniem jednego z inhibitorów VEGF; 65% otrzymywało sunitynib, 23% pazopanib, 4% tiwozanib, 3% bewacyzumab, natomiast po 2% pacjentów otrzymywało sorafenib lub aksytynib. Głównym wyznacznikiem skuteczności, zgodnie z przeprowadzoną przez badacza oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie, był czas przeżycia wolny od progresji w grupie otrzymującej lenwatynib z ewerolimusem w stosunku do grupy otrzymującej ewerolimus lub w grupie otrzymującej lenwatynib w stosunku do grupy otrzymującej ewerolimus. Inne wyznaczniki skuteczności obejmowały całkowitą przeżywalność oraz ocenioną przez badacza odpowiedź na leczenie. Ocena nowotworu została przeprowadzona z wykorzystaniem skali RECIST 1.1. W grupie otrzymującej lenwatynib oraz ewerolimus wykazano istotną statystycznie oraz znaczącą klinicznie poprawę w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji, w porównaniu do grupy otrzymującej ewerolimus (patrz Tabela 7 oraz Rycina 3).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o wyniki rozpoznawczej analizy post-hoc przeprowadzonej na danych od ograniczonej liczby pacjentów w podgrupie, stwierdzono, że pozytywny wpływ na czas przeżycia wolny od progresji obserwowano niezależnie od tego, który produkt został wykorzystany we wcześniejszym rzucie terapii ukierunkowanej na VEGF: sunitynib (współczynnik ryzyka = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] lub inne leczenie (współczynnik ryzyka = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). W grupie otrzymującej lenwatynib również wykazano poprawę w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji, w porównaniu do grupy otrzymującej ewerolimus. Całkowity czas przeżycia był dłuższy u pacjentów należących do grupy otrzymującej lenwatynib i ewerolimus (patrz Tabela 7 oraz Rycina 4). Analiza nie została przeprowadzona dla wartości całkowitego przeżycia.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ terapii skojarzonej na czas przeżycia wolny od progresji oraz obiektywny współczynnik odpowiedzi zostały również potwierdzone w analizie post-hoc opierającej się na retrospektywnym, zaślepionym przeglądzie badań obrazowych. U pacjentów z grupy otrzymującej lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem wystąpiła istotna statystycznie i klinicznie poprawa w zakresie czasu wolnego od progresji w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej ewerolimus. Wyniki dla obiektywnego współczynnika odpowiedzi były spójne z obserwacjami badaczy na korzyść grupy otrzymującej lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem wobec grupy otrzymującej ewerolimus. U 35,3% pacjentów z grupy otrzymującej lenwatynib w skojarzeniu z ewerolimusem wystąpiła poprawa w obiektywnego współczynnika odpowiedzi z jednym przypadkiem odpowiedzi całkowitej oraz 17 przypadkami odpowiedzi częściowej, wobec braku przypadków obiektywnej odpowiedzi w grupie otrzymującej ewerolimus ( p <0,0001).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 Wyniki skuteczności po jednym rzucie terapii celowanej ukierunkowanej na VEGF dla raka nerkowokomórkowego w badaniu 205

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lenwatynib 18 mg+ ewerolimus 5 mg(N=51)	lenwatynib 24 mg(N=52)	ewerolimus 10 mg(N=50)
Czas przeżycia wolny od progresjia zgodnie z oceną badacza
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	14,6 (5,9; 20,1)	7,4 (5,6; 10,2)	5,5 (3,5; 7,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b lenwatynib + ewerolimus vsewerolimus	0,40 (0,24; 0,67)	-	-
Wartość Plenwatynib + ewerolimus vs ewerolimus	0,0005	-	-
Czas przeżycia wolny od progresjia zgodnie z wynikami analizy post-hoc, opierającej się na retrospektywnej, niezależnej ocenie
Mediana czasu wolnego od progresji w miesiącach (95% CI)	12,8 (7,4; 17,5)	9,0 (5,6; 10,2)	5,6 (3,6; 9,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b lenwatynib + ewerolimus vs ewerolimus	0,45 (0,26; 0,79)	-	-
Wartość Plenwatynib + ewerolimus vs ewerolimus	0,003	-	-
Całkowite przeżyciec
Liczba przypadków zgonu, n (%)	32 (63)	34 (65)	37 (74)
Mediana czasu całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI)	25,5 (16,4; 32,1)	19,1 (13,6; 26,2)	15,4 (11,8; 20,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b lenwatynib + ewerolimus vsewerolimus	0,59 (0,36; 0,97)	-	-
Obiektywny współczynnik odpowiedzi n (%) zgodnie z oceną badacza
Całkowita odpowiedź	1 (2)	0	0
Częściowa odpowiedź	21 (41)	14 (27)	3 (6)
Obiektywny współczynnik odpowiedzi	22 (43)	14 (27)	3 (6)
Stabilizacja choroby	21 (41)	27 (52)	31 (62)
Czas trwanie odpowiedzi w miesiącach, mediana (95% CI)	13,0 (3,7; NE)	7,5 (3,8; NE)	8,5 (7,5; 9,4)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena nowotworu została przeprowadzona z wykorzystaniem skali RECIST 1.1. Data punktu odcięcia = 13 czerwca 2014 Odsetek podany w odniesieniu do całkowitej liczby pacjentów, uwzględnionych w odpowiednich grupach badanych. CI = przedział ufności, NE = nieoznaczalne a Punkty oszacowane w oparciu o metodę Kaplana-Meiera, a 95% przedziały ufności w oparciu o metodę Greenwooda z wykorzystaniem transformacji log-log. b Stratyfikacja względem współczynnika ryzyka w oparciu stratyfikowany model regresji Coxa, włączając leczenie jako zmienną oraz stężenie hemoglobiny i skorygowane stężenie wapnia jako czynniki stratyfikujący. Dla korekcji zdarzeń powiązanych wykorzystana została metoda Efrona. c Data punktu odcięcia = 31 lipca 2015 Mediana (miesiące) (95% CI) Liczba pacjentów w grupie ryzyka: L(18mg) + E(5mg)=Lenwatynib 18 mg + Ewerolimus 5 mg; L(24mg)=Lenwatynib 24 mg; E(10mg)=Ewerolimus 10 mg Data punktu odcięcia: 13 czerwca 2014 Lenwatynib (18 mg)+ewerolimus (5 mg) 14,6 (5,9, 20,1) Lenwatynib (24 mg) 7,4 (5,6, 10,2) Ewerolimus (10 mg) 5,5 (3,5, 7,1) Czas (miesiące) Lenwatynib (18 mg) + Ewerolimus (5 mg) vs.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus (10 mg) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,40 (0,24, 0,67) Test logarytmiczny rang: P = 0,0005

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku progresji choroby Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji (Ocena badaczy) Mediana (miesiące) (95% CI) Liczba pacjentów w grupie ryzyka: L(18mg) + E(5mg)=Lenwatynib 18 mg + Ewerolimus 5 mg; L(24mg)=Lenwatynib 24 mg; E(10mg)=Ewerolimus 10 mg Data punktu odcięcia: 31 lipca 2015 Czas (miesiące) Lenwatynib (18 mg) + Ewerolimus (5 mg) vs. Ewerolimus (10 mg) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,59 (0,36, 0,97) Lenwatynib (18 mg)+ewerolimus (5 mg) 25,5 (16,4, 32,1) Lenwatynib (24 mg) 19,1 (13,6, 26,2) Ewerolimus (10 mg) 15,4 (11,8, 20,6)

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera czasu całkowitego przeżycia Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lenwatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerkowokomórkowego (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży). Badania w populacji dzieci i młodzieży Skuteczność lenwatynibu została oceniona, ale nie ustalona w dwóch badaniach otwartych (dodatkowe informacjedotyczące dzieci i młodzieży zamieszczono również w punkcie 5.1 ChPL produktu leczniczego Lenvima). Badanie 216 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 1/2 mającym na celu określenie bezpieczeństwa, tolerancji i aktywności przeciwnowotworowej lenwatynibu podawanego w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (i młodych dorosłych w wieku ≤21 lat) z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami litymi, w tym guzami OUN.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono i leczono łącznie 64 pacjentów. Do fazy 1 (ustalanie dawki leku stosowanego w skojarzeniu) włączono i leczono 23 pacjentów: 5 pacjentów na poziomie dawki -1 (lenwatynib 8 mg/m 2 pc. i ewerolimus 3 mg/m 2 pc.) i 18 pacjentów na poziomie dawki 1 (lenwatynib 11 mg/m 2 pc. i ewerolimus 3 mg/m 2 pc.). Zalecana dawka leków stosowanych w skojarzeniu wynosiła 11 mg/m 2 pc. lenwatynibu i 3 mg/m 2 pc. ewerolimusu, przyjmowanych raz na dobę. Do fazy 2 (podtrzymanie dawki leku stosowanego w skojarzeniu) włączono 41 pacjentów i leczono ich zgodnie z zalecaną dawką w następujących kohortach: mięsak Ewinga (EWS, n = 10), mięsak prążkowanokomórkowy (RMS, n = 20) i glejak o wysokim stopniu złośliwości (HGG, n = 11). Pierwszorzędową miarą skuteczności był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) w 16. tygodniu u ocenianych pacjentów na podstawie oceny badacza z użyciem skali RECIST v1.1 lub RANO (dla pacjentów z HGG).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano obiektywnych odpowiedzi w kohortach EWS i HGG; 2 częściowe odpowiedzi zaobserwowano w kohorcie RMS dla ORR w 16. tygodniu wynoszącego 10% (95% CI: 1,2; 31,7). Badanie 231 jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem koszykowym fazy 2 oceniającym aktywność przeciwnowotworową i bezpieczeństwo lenwatynibu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku od 2 do ≤21 lat z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami litymi, w tym EWS, RMS i HGG. Łącznie 127 pacjentów zostało włączonych do badania i leczonych lenwatynibem w zalecanej dawce (14 mg/m 2 pc.) w następujących kohortach: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) i inne guzy lite (po n = 9 dla rozlanego glejaka linii środkowej, rdzeniaka i wyściółczaka; wszystkie inne guzy lite n = 66). Pierwszorzędową miarą skuteczności był ORR w 16. tygodniu u ocenianych pacjentów na podstawie oceny badacza według kryteriów RECIST v1.1 lub RANO (dla pacjentów z HGG).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano obiektywnych odpowiedzi u pacjentów z HGG, rozlanym glejakiem linii środkowej, rdzeniakiem lub wyściółczakiem. Zaobserwowano dwie częściowe odpowiedzi zarówno w kohorcie EWS, jak i RMS, dla ORR w 16. tygodniu wynoszącego odpowiednio 22,2% (95% CI: 2,8; 60,0) i 11,8% (95% CI: 1,5; 36,4). Pięć częściowych odpowiedzi (u pacjentów z mięsakiem maziówkowym [n = 2], rozległym guzem naczyniowym jamy brzusznej [n = 1], nerczakiem zarodkowym [n = 1] i rakiem jasnokomórkowym [n = 1]) zaobserwowano wśród wszystkich innych guzów litych dla ORR w 16. tygodniu wynoszącego 7,7% (95% CI: 2,5; 17,0).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne lenwatynibu były badane w grupie zdrowych osób dorosłych, osób dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, z zaburzeniami czynności nerek oraz osób z nowotworem litym. Wchłanianie Po podaniu doustnym lenwatynib wchłania się szybko z zazwyczaj obserwowanym t max od 1 do 4 godzin po podaniu dawki. Pokarm nie wpływa na wchłanianie, ale zmniejsza szybkość wchłaniania. Po podawaniu zdrowym osobom z pokarmem, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane 2 godziny później. Całkowita biodostępność nie została określona u ludzi, jednak z badania rozkładu masy wynika, że wynosi ona 85%. Dystrybucja W badaniach in vitro lenwatynib silnie wiązał się z białkami osocza u ludzi w zakresie od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mezylan). Produkt najczęściej wiązał się z albuminami oraz w niewielkim stopniu z kwaśną glikoproteiną α1 oraz γ-globuliną.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobne wiązanie z białkami osocza (97% do 99%), bez zależności od stężenia lenwatynibu (0,2 do 1,2 μg/ml) obserwowano w osoczu osób z zaburzeniami czynności wątroby, nerek i odpowiednio dobranych zdrowych osób. W badaniach in vitro, proporcja stężenia lenwatynibu we krwi do stężenia w osoczu mieściła się w zakresie 0,589 do 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mezylan). Wyniki badań in vitro wskazują, że lenwatynib jest substratem glikoproteiny P oraz białko oporności raka piersi. Lenwatynib nie hamuje lub hamuje w minimalnym stopniu transport, w którym bierze udział glikoproteina P lub białko oporności raka piersi. Podobnie, nie obserwowano indukcji transkrypcji mRNA dla glikoproteiny P. Lenwatynib nie jest substratem dla OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ani BSEP. W cytozolu ludzkich komórek wątroby lenwatynib nie hamował oksydazy aldehydowej. Mediana pozornej objętości dystrybucji u pacjentów (Vz/F) po podaniu pierwszej dawki mieściła się w zakresie od 50,5 l do 92 l.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość ta była zwykle spójna pomiędzy grupami otrzymującymi produkt w dawce od 3,2 mg do 32 mg. Analogiczna mediana pozornej objętości dystrybucji po osiągnięciu stanu równowagi (Vz/Fss) była podobna i mieściła się w zakresie od 43,2 l do 121 l. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, ze cytochrom P450 3A4 jest głównym (>80%) izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie lenwatynibu. Jednakże, dane in vivo wskazują, że szlak metabolizmu niezależnego od cytochromu P450 w dużym stopniu uczestniczy w całkowitym metabolizmie lenwatynibu. Co za tym idzie, w warunkach in vivo, induktory i inhibitory CYP 3A4 miały minimalny wpływ na ekspozycję na lenwatynib (patrz punkt 4.5). W mikrosomach z ludzkiej wątroby zidentyfikowano demetylowaną postać lenwatynibu (M2) jako główny metabolit. Główne metabolity M2’ i M3’ znajdowane w ludzkim kale powstawały z udziałem oksydazy aldehydowej, odpowiednio, z metabolitu M2 oraz lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W próbkach osocza zbieranych do 24 godzin po podaniu, 97% radioaktywności w radiochromatogramach z osocza pochodziło od lenwatynibu, podczas gdy dodatkowe 2,5% od metabolitu M2. W oparciu o wartość AUC (0 – inf) , 60% oraz 64% całkowitej radioaktywności, odpowiednio, w osoczu i krwi pochodziło od lenwatynibu. Dane z badania rozkładu masy/wydalania u ludzi wskazują, że lenwatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi. Stwierdzono, że utlenianie przez oksydazę aldehydową, demetylacja przez CYP3A4, koniugacja glutationem z eliminacją grupy O-arylowej (reszta chlorofenylowa) oraz połączenie tych ścieżek z dalszą biotransformacją (np. glukuronidacja, hydroliza reszty glutationu, degradacja reszty cysteinowej oraz modyfikacje wewnątrz cząsteczki konjugatów cysteinoglicyny i cysteiny z następującą dimeryzacją) to główne szlaki metabolizmu u ludzi.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Te dane in vivo dotyczące ścieżek metabolicznych są spójne z danymi uzyskanymi w badaniach in vitro z wykorzystaniem biomateriałów ludzkiego pochodzenia. Badania in vitro nad transporterami Patrz punkt dotyczący dystrybucji. Eliminacja Stężenie w osoczu spada bi-eksponencjalnie po osiągnięciu wartości C max . Średnia wartość wykładnicza końcowego okresu półtrwania lenwatynibu wynosi około 28 godzin. Po podaniu znakowanego radioaktywnie lenwatynibu 6 pacjentom z guzami litymi, około dwie trzecie i jedna czwarta radioaktywności były eliminowane, odpowiednio, w kale i moczu. Metabolit M3 był głównym metabolitem w odchodach (~17% dawki), na drugim miejscu był metabolit M2’ (~11% dawki), a następnie metabolit M2 (~4,4% dawki). Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność do dawki i kumulacja U pacjentów z guzami litymi po podaniu dawki pojedynczej lub wielokrotnej lenwatynibu raz na dobę, ekspozycja na lenwatynib (C max i AUC) po dawce w zakresie od 3,2 mg do 32 mg raz na dobę zwiększyła się proporcjonalnie do podanej dawki.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym lenwatynib wykazywał minimalną zdolność do kumulacji. W tym zakresie, mediana współczynnika kumulacji mieściła się w zakresie od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio, Child- Pugh A oraz Child-Pugh B). Dawka 5 mg została poddana ocenie u 6 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C). Jako kontrolę wykorzystano dane pochodzące od ośmiu zdrowych, dopasowanych demograficznie ochotników, którzy otrzymywali dawkę 10 mg. Mediana okresu półtrwania była porównywalna u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz z prawidłową czynnością wątroby obserwowaną u zdrowych ochotników i mieściła się w zakresie od 26 do 31 godzin.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielka część dawki lenwatynibu była wydalana w moczu we wszystkich grupach (<2,16% we wszystkich leczonych grupach). Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o dopasowaną do dawki wartość AUC (0-t) oraz AUC (0-inf) wyniosła 119%, 107% i 180% normy, odpowiednio, dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka lenwatynibu po podaniu pojedynczej dawki 2 4 mg sześciu pacjentom z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek została poddana ocenie i porównana z danymi pochodzącymi od 8 zdrowych, dopasowanych demograficznie osób. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowej fazie choroby nerek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na lenwatynib, w oparciu o wartości AUC (0-inf) , wynosiła 101%, 90% oraz 122% normy, odpowiednio dla pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza w osoczu od pacjentów z zaburzoną czynnością nerek było podobne jak u odpowiednio dopasowanych zdrowych osób i nie zaobserwowano zależności od stężenia. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania dalszych zaleceń dotyczących dawkowania. Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie etniczne W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów otrzymujących lenwatynib w dawce do 24 mg raz na dobę, wiek, płeć, masa ciała i rasa (Japończycy wobec innych, pacjenci rasy kaukaskiej wobec innych) nie miały znaczącego wpływu na klirens (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Według analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej danych uzyskanych u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat, w tym danych od 3 pacjentów w wieku od 2 do <3 lat, 28 pacjentów w wieku od ≥3 do <6 lat i 89 pacjentów w wieku od 6 do ≤12 lat w całym programie pediatrycznym dotyczącym lenwatynibu, na klirens lenwatynibu podawanego doustnie (CL/F) wpływała masa ciała, ale nie wiek.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywane poziomy ekspozycji pod względem powierzchni pola pod krzywą w stanie stacjonarnym (AUCss) u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży otrzymujących 14 mg/m 2 pc były porównywalne do tych u dorosłych pacjentów otrzymujących stałą dawkę 24 mg. W badaniach tych nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce substancji czynnej lenwatynibu u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat), młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z badanymi typami nowotworów, jednak dane dotyczące dzieci są stosunkowo ograniczone, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki (do 39 tygodni), lenwatynib powodował objawy toksyczności w różnych narządach i tkankach związanych z oczekiwanym działaniem farmakologicznym lenwatynibu, w tym glomerulopatię, ubogokomórkowość jąder, zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych, zmiany w obrębie układu pokarmowego, zmiany kostne, zmiany w nadnerczach (szczury i psy) oraz zmiany tętnicze (martwica włóknikowata tętnic, zwyrodnienie błony środkowej lub krwotoki) u szczurów, psów i małp Cynomolgus. Zwiększona aktywność aminotransferaz związana była z wystąpieniem objawów hepatotoksyczności i była również obserwowana u szczurów, psów i małp. Obserwowano ustępowanie zmian związanych z toksycznością pod koniec czterotygodniowego okresu rekonwalescencji u wszystkich badanych zwierząt. Genotoksyczność Lenwatynib nie był genotoksyczny. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości lenwatynibu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ustalenie wpływu lenwatynibu na płodność. Jednakże, obserwowano zmiany w obrębie jader (ubogokomórkowość nabłonka plemnikotwórczego) oraz jajników (zmniejszanie liczby pęcherzyków jajnikowych) w badaniach dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki u zwierząt po ekspozycji na dawkę 11 do 15 razy (szczur) lub 0,6 do 7 razy (małpa) większej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej, tolerowanej dawki u ludzi. Zmiany te ustępowały pod koniec czterotygodniowego okresu rekonwalescencji. Podawanie lenwatynibu w czasie organogenezy prowadziło do śmierci zarodków i działania teratogennego u szczurów (anomalie zewnętrzne oraz anomalie szkieletowe płodu) po ekspozycji na dawki mniejszej niż podczas ekspozycji klinicznej (w oparciu o wartość AUC) po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki u ludzi; oraz u królików (anomalie zewnętrzne, anomalie narządów wewnętrznych oraz anomalie szkieletowe płodu) w dawce przeliczonej na powierzchnię ciała mg/m 2 pc., odpowiadającej maksymalnej tolerowanej dawce u ludzi.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uzyskane wyniki wskazują na potencjalne działanie teratogenne lenwatynibu, prawdopodobnie związane z jego aktywnością farmakologiczną, jako czynnika antyangiogennego. Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Badania dotyczące toksyczności na młodych zwierzętach Śmiertelność była jednym z czynników ograniczających dawkę u młodych szczurów, u których dawkowanie rozpoczęto 7 lub 21 dni po porodzie. Zmiany te były obserwowane po ekspozycji, odpowiednio, 125- lub 12 razy mniejszej niż ekspozycja u szczurów dorosłych, po której obserwowano śmiertelność. Sugeruje to większe ryzyko wystąpienia toksyczności u młodszych osobników. W związku z tym, śmiertelność może być spowodowana powikłaniami związanymi z powstawaniem zmian pierwotnych w obrębie dwunastnicy, z możliwym udziałem toksyczności względem innych, niedojrzałych narządów.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność lenwatynibu była wyraźniejsza u młodych szczurów (podawanie dawki rozpoczęte 7 dni po porodzie), niż u zwierząt, u których podawanie dawki rozpoczęto 21 dni po porodzie. Po podaniu dawki 10 mg/kg śmiertelność i niektóre objawy toksyczności obserwowano wcześniej u młodych szczurów, niż u zwierząt dorosłych, którym podawano taką dawkę. U młodych szczurów obserwowano również spowolnienie wzrostu, drugorzędowe opóźnienie rozwoju fizycznego oraz zmiany związane z działaniem farmakologicznym (siekacze, kości udowe [płytka wzrostu nasady kości], nerki, nadnercza i dwunastnica).

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Wapnia węglan Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona Talk Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Atrament Szelak Żelaza tlenek, czarny (E172) Potasu wodorotlenek Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Każde pudełko zawiera 30, 60 lub 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek. Przygotowanie i podawanie zawiesiny:  Do przygotowania zawiesiny można użyć wody, soku jabłkowego lub mleka. Jeśli zawiesina będzie podawana przez rurkę do karmienia, do jej przygotowania należy użyć wody.  Umieścić kapsułkę (lub kapsułki), zgodnie z przepisaną dawką (maksymalnie 5 kapsułek), w niewielkim naczyniu (o pojemności około 20 ml (4 łyżeczki)) lub strzykawce doustnej (20 ml); nie łamać ani nie zgniatać kapsułek.  Dodać 3 ml płynu do naczynia lub strzykawki doustnej. Odczekać 10 minut, aż otoczka (zewnętrzna powierzchnia) kapsułki się rozpuści, po czym mieszać lub wstrząsać mieszaninę przez 3 minuty, aż kapsułki całkowicie się rozpuszczą.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

o Jeśli używana jest strzykawka doustna, zamknąć strzykawkę korkiem, wyjąć tłoczek i użyć drugiej strzykawki lub skalibrowanego zakraplacza, aby dodać płyn do pierwszej strzykawki, po czym ponownie włożyć tłoczek przed przystąpieniem do mieszania.  Podać całą zawartość naczynia lub strzykawki doustnej. Zawiesinę można podawać bezpośrednio do ust z naczynia, albo strzykawką doustną bezpośrednio do ust lub przez rurkę do karmienia.  Następnie wlać jeszcze 2 ml płynu do naczynia albo do strzykawki doustnej, używając drugiej strzykawki lub zakraplacza, po czym zamieszać lub wstrząsnąć i podać. Powtórzyć tę czynność co najmniej dwukrotnie, aż nie będzie widać żadnych pozostałości, aby zyskać pewność, że cały lek został przyjęty. Uwaga: potwierdzono kompatybilność strzykawek polipropylenowych i rurek do karmienia o rozmiarze co najmniej 5 Fr (rurka z polichlorku winylu lub poliuretanu), co najmniej 6 Fr (rurka silikonowa) aż do 16 Fr w przypadku rurek z polichlorku winylu, poliuretanu lub silikonu.

CHPL leku Kisplyx, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.