Lefamulina to nowoczesny antybiotyk stosowany u dorosłych w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc, zwłaszcza gdy inne leki okazują się nieskuteczne lub nie mogą być zastosowane. Dostępna w formie tabletek oraz roztworu do infuzji, charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i korzystnym profilem bezpieczeństwa, choć wymaga zachowania ostrożności u niektórych pacjentów.

Jak działa lefamulina?

Lefamulina należy do grupy antybiotyków zwanych pleuromutylinami i jest stosowana głównie w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc u dorosłych. Jej działanie polega na hamowaniu wzrostu i rozmnażania bakterii odpowiedzialnych za infekcje dróg oddechowych12.

Dostępne postacie i dawki lefamuliny

  • Tabletki powlekane 600 mg (podawane doustnie)3
  • Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej, 150 mg w 15 ml (podawane dożylnie po rozcieńczeniu)4

Lefamulina nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi34.

Wskazania do stosowania

Najczęściej stosowane dawki

W przypadku tabletek najczęściej stosowana dawka to 600 mg co 12 godzin przez 5 dni. W przypadku infuzji dożylnej stosuje się 150 mg co 12 godzin przez 7 dni56.

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Lefamulina nie jest zalecana do stosowania u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią, chyba że lekarz uzna to za konieczne. Lek może powodować senność i zawroty głowy, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia. U osób starszych i pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby dawkowanie zwykle nie wymaga zmian, ale u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby konieczna jest szczególna ostrożność910.

Przedawkowanie lefamuliny

Przyjęcie zbyt dużej dawki lefamuliny może prowadzić do zwiększenia odstępu QT w EKG. W przypadku przedawkowania należy zapewnić obserwację i leczenie wspomagające, ponieważ hemodializa nie jest skuteczna w usuwaniu lefamuliny z organizmu1112.

Najważniejsze interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania lefamuliny

Lefamulina blokuje syntezę białek bakteryjnych, co uniemożliwia bakteriom dalszy rozwój i prowadzi do ich eliminacji z organizmu1718.

Stosowanie lefamuliny w ciąży

Lefamulina nie jest zalecana do stosowania w czasie ciąży, chyba że lekarz uzna to za absolutnie konieczne910.

Stosowanie lefamuliny u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania lefamuliny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat1920.

Stosowanie lefamuliny przez kierowców

Lefamulina może powodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy lub senność, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów910.

Lefamulina – porównanie substancji czynnych

Lefamulina, linezolid i erawacyklina to nowoczesne antybiotyki o szerokim spektrum działania, różniące się wskazaniami, bezpieczeństwem i mechanizmem działania. Jakie substancje czynne porównujemy i c...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xenleta 600 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera lefamuliny octan w ilości odpowiadającej 600 mg lefamuliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska, owalna, powlekana tabletka z czarnym nadrukiem „LEF 600” po jednej stronie.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xenleta jest wskazany do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP) u osób dorosłych, gdy zastosowanie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych na początkowym etapie leczenia tej choroby uważane jest za nieodpowiednie bądź gdy leki te okazały się nieskuteczne (patrz punkt 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xenleta opisano w tabeli 1. Cały proces leczenia może opierać się na doustnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta roztwór do infuzji), można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne. Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    DawkowanieCzas trwania leczenia
    Tylko doustna lefamulina:tabletka Xenleta 600 mg doustnie co 12 godzin5 dni
    Lefamulina dożylna z możliwością zmiany na leczenie doustne lefamuliną:150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60-minutowej infuzji dożylnej z możliwością zmiany na tabletkę Xenleta 600 mg przyjmowaną doustnie co 12 godzin7 dni leczenia łącznie drogą dożylną lub dożylną i doustną
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Produkt leczniczy Xenleta należy przyjmować na czczo.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne leki z grupy pleuromutylin. Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) albo z silnymi inhibitorami CYP3A (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5). Stwierdzone wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niewyrównana hipokaliemia.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie. Jednoczesne podawanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem początkowym a dniem 3. do 4. wynosiła 11,4 ms. Zwiększenie odstępu QTcF o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu początkowego obserwowano u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; i występowało częściej po dożylnym podaniu lefamuliny niż po podaniu doustnym. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile Podczas stosowania lefamuliny zgłaszano występowanie biegunki wywołanej przez C. difficile (ang. C. difficile associated diarrhoea, CDAD), która może mieć nasilenie od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8). Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może wystąpić nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być konieczne przerwanie podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile .
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile . Niewrażliwe drobnoustroje Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii. Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była podwyższona na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby stopień wiązania lefamuliny z białkami jest mniejszy w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha).
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z większymi stężeniami wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie lefamuliny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A/P-gp Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco zmniejszać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej działanie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A/P-gp Produkty lecznicze o silnym działaniu hamującym CYP3A i P-gp (np.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    klarytromycyna, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, schematy leczenia z rytonawirem, worykonazol) mogą wpływać na wchłanianie lefamuliny i w ten sposób zwiększać jej stężenie w osoczu. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych, a także soku grejpfrutowego, z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze Lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie ma jednak potencjału indukcyjnego. Jednoczesne podawanie doustnej lefamuliny z lekami metabolizowanymi przez CYP3A, takimi jak: alprazolam, alfentanyl, ibrutynib, lowastatyna, symwastatyna, triazolam, wardenafil i werapamil, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz tabela 2). Jednoczesne podawanie lefamuliny z lekami metabolizowanymi przez CYP2C8 (np. repaglinid) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2). W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania lefamuliny z wrażliwymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym. Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%).
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C max i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące. Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C max i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące. Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci doustnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczegoCmaxAUCPostępowaniekliniczne
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    Digoksyna pojedyncza dawka 0,5 mg— Digoksyna1,05(0,88-1,26)1,11(0,98-1,27)Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
    (hamowanie P-gp)
    LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
    Fluwoksamina* 100 mg dwa razy na dobę(łagodnehamowanie CYP3A)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ ↔ LefamulinaModyfikacja dawki nie jest konieczna.
    LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
    Metformina pojedyncza dawka 1000 mg(hamowanie MATE, OCT1, OCT2)Nie przeprowadzono badań.Zaleca się ostrożność. Jednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na metforminę. Pacjentównależy monitorować.
    Repaglinid* pojedyncza dawka 0,25 mg(hamowanie CYP3A4,CYP2C8)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ↑ RepaglinidJednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na repaglinid i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWGRZYBICZE
    Ketokonazol200 mg dwa razy na dobę(silne hamowanie CYP3A4)↑ Lefamulina1,58(1,38-1,81)2,65(2,43-2,90)Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, może zwiększać ekspozycję na lefamulinę i jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
    Flukonazol*400 mg w dniu 1. + 200 mg raz na dobę(umiarkowane hamowanie CYP3A)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ ↑ LefamulinaJednoczesne podawanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
    Ryfampicyna↓ Lefamulina0,430,28Jednoczesne podawanie
    600 mg raz na dobę(0,37-0,50)(0,25-0,31)silnych induktorów
    CYP3A może
    zmniejszać działanie
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczegoCmaxAUCPostępowaniekliniczne
    (silna indukcja CYP3A)terapeutyczne lefamuliny i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    PRODUKTY ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
    Etynyloestradiol* (EE)35 µg raz na dobę(hamowanie CYP3A4)Nie przeprowadzono badań.Stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.6).
    LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
    Efawirenz*600 mg raz na dobę(umiarkowana indukcja CYP3A4)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ ↓ LefamulinaJednoczesne podawanie umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać działanie terapeutyczne lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
    ANTAGONISTA RECEPTORA BENZODIAZEPINOWEGO BZ1
    Zolpidem* pojedyncza dawka 10 mg(hamowanie CYP3A4)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ ↑ ZolpidemW trakcie jednoczesnego podawania z lefamuliną należy monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych.Rozważyć modyfikację dawki zolpidemu#.
    LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WYDZIELANIE KWASU ŻOŁĄDKOWEGO/ ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY
    OmeprazolNie przeprowadzono badań. Spodziewany: ↔ LefamulinaModyfikacja dawki nie jest konieczna.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Ziele dziurawca zwyczajnego(silna indukcja CYP3A4)Nie przeprowadzono badań. Spodziewany: ↓ LefamulinaJednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać działanie terapeutyczne lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
    Rozuwastatynapojedyncza dawka 20 mg Atorwastatyna,Lowastatyna, PrawastatynaNieprzeprowadzono badań.Stosować zzachowaniem ostrożności.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczegoCmaxAUCPostępowaniekliniczne
    (hamowanie CYP3A, BCRP, OATP1)
    LEKI USPOKAJAJĄCE
    Midazolam pojedyncza dawka doustna 2 mg(hamowanie CYP3A4)— Midazolam2,03(1,84-2,23)3,07(2,75-3,43)Zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z doustną lefamuliną. Rozważyć modyfikację dawkimidazolamu#.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    * Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania. # Patrz odpowiednia ChPL.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Xenleta. Kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość obumarcia płodu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Xenleta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia produktem Xenleta należy przerwać karmienie piersią.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Nie badano wpływu lefamuliny na płodność u ludzi. Lefamulina nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności reprodukcyjnych u szczurów (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xenleta nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%). Zaburzenia żołądka i jelit były głównie związane z doustną postacią lefamuliny i prowadziły do przerwania leczenia w <1% przypadków. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest migotanie przedsionków (<1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane lefamuliny stwierdzone na podstawie połączonych danych z badań fazy III dotyczących zarówno postaci dożylnej, jak i doustnej wymieniono poniżej. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów na podstawie badań klinicznych
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficileKandydoza jamy ustnej i gardłaGrzybicze zakażenie pochwy i sromu
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość Małopłytkowość
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaHipokaliemia
    Zaburzenia psychiczneBezsennośćNiepokój
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyZawroty głowy Senność
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT w EKGMigotanie przedsionków Kołatanie serca
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBól jamy ustnej i gardła
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka Nudności WymiotyBól brzuchaBól w nadbrzuszu Zaparcia NiestrawnośćUczucie dyskomfortu w nadbrzuszuZapalenie żołądka Nadżerkowe zapalenie żołądka
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej* Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej*Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychZatrzymanie moczu
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    * W badaniach fazy III (połączone dane dotyczące postaci dożylnej i doustnej) w trakcie leczenia stwierdzono aktywności aminotransferazy alaninowej wynoszące >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 5% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Aktywności aminotransferazy asparaginianowej podczas leczenia wynoszące >3x i >5x GGN stwierdzono u odpowiednio 4% i 1% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Te podwyższone kliniczne wyniki laboratoryjne nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia produktem Xenleta i były przemijające. Żaden z pacjentów w grupie stosującej produkt Xenleta nie spełniał kryteriów prawa Hy’a. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 750 mg podawane doustnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, pleuromutyliny, kod ATC: J01XX12. Mechanizm działania Lefamulina jest lekiem przeciwbakteryjnym z grupy pleuromutylin. Hamuje ona syntezę białek bakteryjnych przez interakcję z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA. Oporność Oporność na lefamulinę u zazwyczaj wrażliwych gatunków może wykształcać się w mechanizmach polegających na swoistej ochronie lub modyfikacji rybosomalnego miejsca docelowego przez białka z podrodziny ABC-F, takie jak vga (A, B, E), przez metylotransferazę Cfr lub przez mutacje białek rybosomalnych L3 i L4 albo domeny V cząsteczki 23S rRNA. Cfr ogólnie zapewnia oporność krzyżową na oksazolidynony, linkozamidy, fenikole i streptograminy A. Białka ABC-F mogą powodować oporność krzyżową na linkozamidy i streptograminy A.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drobnoustroje oporne na inne leki przeciwbakteryjne z grupy pleuromutylin zasadniczo wykazują też oporność krzyżową na lefamulinę. Na aktywność lefamuliny nie wpływają mechanizmy wykształcenia oporności na beta-laktamy, makrolidy, chinolony, tetracykliny, antagonistów kwasu foliowego, mupirocynę i glikopeptydy. Naturalna oporność na lefamulinę występuje wśród enterobakterii (np. Klebsiella pneumoniae ) i niefermentujących Gram-ujemnych bakterii tlenowych (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ). Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi Badania in vitro nie wykazały antagonizmu między lefamuliną a amikacyną, azytromycyną, aztreonamem, ceftriaksonem, lewofloksacyną, linezolidem, meropenemem, penicyliną, tygecykliną, trimetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kryteria interpretacyjne badań lekowrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone na podstawie kryteriów interpretacyjnych zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) wynoszą:
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    DrobnoustrójMinimalne stężenie hamujące (mg/l)
    Wrażliwy (≤S)Oporny (>R)
    Streptococcus pneumoniae0,50,5
    Staphylococcus aureus0,250,25
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Aktywność lefamuliny przeciwko S. pneumoniae i S. aureus najlepiej korelowała ze stosunkiem powierzchni pod krzywą zmian stężenia wolnego leku w czasie w ciągu 24 godzin do minimalnego stężenia hamującego (stosunek 24-godzinny AUC/MIC). Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom Badania kliniczne wykazały skuteczność lefamuliny in vitro przeciwko lekowrażliwym drobnoustrojom wymienionym poniżej pod każdym wskazaniem: Pozaszpitalne zapalenie płuc  Bakterie Gram-dodatnie : - Streptococcus pneumoniae - Staphylococcus aureus  Bakterie Gram-ujemne : - Haemophilus influenzae - Legionella pneumophila  Inne bakterie : - Mycoplasma pneumoniae - Chlamydophila pneumoniae Nie wykazano skuteczności klinicznej przeciwko następującym drobnoustrojom związanym z zatwierdzonymi wskazaniami, choć badania in vitro sugerują, że drobnoustroje te byłyby wrażliwe na lefamulinę przy braku nabytych mechanizmów oporności:  Bakterie Gram-ujemne : - Haemophilus parainfluenzae - Moraxella catarrhalis Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xenleta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Informacje z badań klinicznych W analizie retrospektywnej ( post-hoc ) danych uzyskanych z dwóch badań fazy 3 w podgrupach pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wskaźniki wyleczenia klinicznego podczas wizyty po leczeniu u pacjentów z pozytywnym wynikiem badania wymazu z plwociny, z pozytywnym wynikiem posiewu krwi lub pozytywnym wynikiem testu antygenowego z moczu na obecność S. pneumoniae były niższe u pacjentów leczonych lefamuliną w porównaniu z pacjentami leczonymi moksyfloksacyną. Po rozpoczęciu leczenia drogą dożylną wskaźniki wyleczenia wynosiły 28/36 [77,8%; (95% przedziały ufności (CI) 60,8% do 89,9%)] dla lefamuliny w porównaniu z 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% do 94,6%)] dla moksyfloksacyny. Po rozpoczęciu leczenia drogą doustną wskaźniki wyleczenia wynosiły, odpowiednio, 19/25 (76%; 95% CI 55,9% do 90,6%) w porównaniu z 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% do 99,2%).
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo w postaci tabletki 600 mg o natychmiastowym uwalnianiu biodostępność lefamuliny wynosiła 25,8%. Ekspozycja w dniu 1. (AUC 0–12 h ) odpowiadała ekspozycji uzyskanej po dożylnym podaniu 150 mg lefamuliny. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego śniadania i przyjęcie pojedynczej dawki doustnej 600 mg lefamuliny (w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) powodowało nieznaczne zmniejszenie biodostępności (21,0%). Dystrybucja Lefamulina wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do dużego (kwaśna glikoproteina α-1 > albumina surowicy ludzkiej) w zakresie 88–97% przy stężeniu 1 µg/ml, 83–94% przy 3 µg/ml i 73– 86% przy 10 µg/ml (w zależności od metody oznaczenia), wykazując nieliniowe wysycanie miejsc wiązania w zakresie stężeń 1–10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2,5 l/kg.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szybką dystrybucję lefamuliny do skóry i tkanek miękkich wykazano metodą mikrodializy, a do warstwy płynu na powierzchni nabłonka wyściełającego pęcherzyki płucne (ELF) — metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Metabolizm W osoczu od 24 do 42% lefamuliny jest metabolizowane w reakcjach fazy I głównie przez CYP3A, w wyniku czego powstają przede wszystkim hydroksylowane metabolity pozbawione właściwości przeciwbakteryjnych, zwłaszcza główny metabolit BC-8041 (2 R -hydroksylefamulina). BC-8041 jest jedynym metabolitem w osoczu, który stanowi >10% (13,6–17,3%) całkowitego materiału związanego z lekiem po podaniu doustnym; natomiast po podaniu dożylnym żaden metabolit nie przekraczał 10% (≤6,7%). Eliminacja Eliminacja przebiegała wielofazowo, a t 1/2 w fazie końcowej wynosił 9–10 h po jednorazowym podaniu doustnym lub dożylnym. Zasadniczo lefamulina była wydalana głównie drogą pozanerkową.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Od 9,6% do 14,1% dożylnie podanej dawki lefamuliny było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Całkowity klirens ogólnoustrojowy i klirens nerkowy po podaniu 150 mg w infuzji dożylnej wynosił odpowiednio około 20 l/h i 1,6 l/h. Specjalne grupy pacjentów Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce lefamuliny w zależności od płci, rasy i masy ciała. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc obserwowano tendencję do zwiększania ekspozycji na lefamulinę wraz z wiekiem; AUC 0–24 w stanie stacjonarnym było większe o ~50% u pacjentów w wieku ≥85 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 7 zdrowych osób w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kolejnych 8 pacjentów wymagających hemodializy otrzymało dożylnie 150 mg lefamuliny bezpośrednio przed dializą (w dniu dializy) i w dniu, w którym jej nie przeprowadzano (dzień przerwy). Parametry AUC, C max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych uczestnika, a wśród pacjentów wymagających hemodializy – między dniami, w których przeprowadzano dializę a dniami przerwy. Lefamulina i jej główny metabolit nie były usuwane za pomocą dializy. Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na eliminację lefamuliny. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa- Pugha), 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) i 11 zdrowych osób w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w całkowitym AUC, C max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu między pacjentami z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały w znaczącym stopniu na eliminację lefamuliny. Stopień wiązania z białkami osocza zmniejszał się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, który można by przypisać lefamulinie. Lefamulina/metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczura. Maksymalne stężenia znacznika promieniotwórczego w osoczu i mleku wynosiły odpowiednio 3,29 i 10,7 równoważników µg/g po pojedynczej dawce 30 mg/kg lefamuliny znakowanej radioaktywnie. Lefamulina/metabolity przenikały do łożyska u ciężarnych samic szczura. W osoczu karmionych piersią osesków szczurzych w 4. dniu po urodzeniu ekspozycję na lefamulinę wykazano jedynie u 1 z 3 miotów leczonych matek w każdej grupie otrzymującej średnie i duże dawki. Nie stwierdzono oznaczalnej ilości żadnej z badanych substancji w osoczu osesków w 20. dniu po urodzeniu.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działania niepożądane obserwowane u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, opisano poniżej. W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu szczura na etapie organogenezy (6–17 dzień ciąży) stwierdzono 1, 0, 2 i 1 wadę rozwojową u płodu odpowiednio w grupach: kontrolnej, grupie otrzymującej małe dawki, średnie dawki i duże dawki. Zaobserwowano wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, tyłożuchwie, wady kręgów i żeber oraz cystę w okolicy szyi) w grupach otrzymujących średnie i duże dawki, ale ich związek z leczeniem uważa się za wątpliwy. Brak kostnienia lub niepełne skostnienie wielu elementów kośćca we wszystkich grupach otrzymujących lek mogą wskazywać na związane z leczeniem opóźnienie rozwoju przy wszystkich badanych dawkach.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu królika podczas organogenezy (6–18 dzień ciąży) mała liczba żywych płodów in utero w grupach otrzymujących lek ograniczała możliwość formułowania wniosków. Dodatkowo w grupie otrzymującej duże dawki obserwowano zmniejszenie masy płodu i brak kostnienia lub niepełne kostnienie elementów kośćca, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów wskaźnik żywych urodzeń był zmniejszony (87,4%) w grupie otrzymującej duże dawki. Ze względu na brak podobnych obserwacji dla tej samej dawki w badaniu rozwoju zarodka i płodu szczura obumarcie płodu uznano za związane z późnym etapem ciąży lub porodem. Dane wskazujące na obecność zależnej od dawki niedokrwistości regeneratywnej u obu gatunków wskazują, że lefamulina może wykazywać działanie hemolityczne w stężeniach większych niż stężenie roztworu do infuzji stosowanego w warunkach klinicznych.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie to nie było widoczne w badaniu zgodności krwi in vitro z wykorzystaniem krwi ludzkiej przy stężeniu 0,6 mg/ml.
  • CHPL leku Xenleta, tabletki powlekane, 600 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Powidon (K30) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Talk Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) (częściowo zhydrolizowany) (E1203) Tytanu dwutlenek Makrogol/PEG Talk Lak aluminiowy indygotyny (E132) Nadruk na tabletce Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera: blistry PVC/PE/PCTFE/Aluminium po 10 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xenleta 150 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka koncentratu zawiera lefamuliny octan w ilości odpowiadającej 150 mg lefamuliny w 15 ml roztworu soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu) do rozcieńczenia do stężenia końcowego 0,6 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę, co odpowiada 52,75% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest bezbarwnym roztworem. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xenleta jest wskazany do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP) u osób dorosłych, gdy zastosowanie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych na początkowym etapie leczenia tej choroby uważane jest za nieodpowiednie bądź gdy leki te okazały się nieskuteczne (patrz punkt 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xenleta opisano w tabeli 1. Cały proces leczenia może opierać się na dożylnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną, można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta 600 mg tabletki). Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Dawkowanie
    DawkowanieCzas trwania leczenia
    Tylko dożylna lefamulina:150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60- minutowej infuzji dożylnej7 dni
    Lefamulina dożylna z możliwością zmiany na leczenie doustne:150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60- minutowej infuzji dożylnej z możliwością zmiany na tabletkę Xenleta 600 mg co 12 godzin7 dni leczenia łącznie drogą dożylną lub dożylną i doustną
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Dawkowanie
    Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Xenleta podaje się w 60-minutowej infuzji dożylnej o objętości 250 ml. Nie należy przekraczać zalecanej szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne leki z klasy pleuromutylin. Podawanie jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) (patrz punkt 4.5). Podawanie jednocześnie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5). Podawanie jednocześnie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5). Stwierdzone wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia gospodarki elektrolitowej, zwłaszcza niekontrolowana hipokaliemia. Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Przeciwwskazania
    Podawanie jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem wyjściowym a dniem 3–4 wynosiła 11,4 ms. Obserwowano wzrosty odstępu QTcF o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu wyjściowego u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; ich częstość była większa po podaniu lefamuliny drogą dożylną niż drogą doustną. Stopień wydłużenia odstępu QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem stężenia lefamuliny lub ze zwiększeniem szybkości infuzji przy podawaniu produktu w postaci dożylnej. Dlatego też nie należy przekraczać zalecanej dawki ani szybkości infuzji.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile Biegunka wywołana przez C. difficile (CDAD) bywała zgłaszana przez pacjentów otrzymujących lefamulinę, a jej nasilenie może się wahać od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. Prawdopodobieństwo CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może pojawiać się nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być wymagane wstrzymanie dalszego podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile . Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile . Niewrażliwe drobnoustroje Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii. Wpływ na aktywność transaminaz wątrobowych W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności transaminaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których stężenie tych enzymów było podwyższone już na początku leczenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wykazują niższy stopień wiązania lefamuliny z białkami w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy włączać dopiero po uważnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z wyższym stężeniem wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę, co odpowiada 52,75% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A/P-gp Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco obniżać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej efekt terapeutyczny. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie lefamuliny z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak repaglinid, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2). W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu lefamuliny z czułymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów z wąskim indeksem terapeutycznym. Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%).
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Interakcje
    Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C max i AUC), gdzie ↑ oznacza wzrost przekraczający 25%, ↓ oznacza spadek przekraczający 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (spadek lub wzrost w granicach do 25% włącznie). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące. Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczegoCmaxAUCPostępowaniekliniczne
    LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
    Fluwoksamina* 100 mg dwa razy na dobę(łagodna inhibicja CYP3A)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ ↔ LefamulinaModyfikacja dawki dożylnej lefamuliny nie jest konieczna.
    LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
    Metformina pojedyncza dawka 1000 mg(inhibicjaMATE, OCT1, OCT2)Nie przeprowadzono badań.Zaleca się ostrożność. Jednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji nametforminę. Pacjentów należy monitorować.
    Repaglinid* pojedyncza dawka 0,25 mg(inhibicja CYP3A4, CYP2C8)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ↑ RepaglinidJednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na repaglinid i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWGRZYBICZE
    Ketokonazol200 mg dwa razy na dobę(silna inhibicja CYP3A4)↑ Lefamulina1,06(0,96-1,16)1,26(1,14-1,41)Bez modyfikacji dawki lefamuliny podawanej dożylnie.
    Flukonazol*400 mg w dniu 1. + 200 mg raz na dobę(umiarkowana inhibicja CYP3A)Nie przeprowadzono badań.Spodziewanywpływ ↔ LefamulinaJednoczesne podawanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
    Ryfampicyna600 mg raz na dobę(silna indukcja CYP3A)↓ Lefamulina0,92(0,87-0,97)0,73(0,70-0,76)Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
    PRODUKTY ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
    Etynyloestradiol* (EE)35 µg raz na dobęNie przeprowadzono badań.Stosować z zachowaniem ostrożności.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczegoCmaxAUCPostępowaniekliniczne
    (inhibicja CYP3A4)Spodziewany wpływ ↔ EE(patrz punkt 4.6).
    LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
    Efawirenz*600 mg raz na dobę(umiarkowana indukcja CYP3A4)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ:↓ LefamulinaJednoczesne podawanie umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    ANTAGONISTY RECEPTORA BENZODIAZEPINOWEGO BZ1
    Zolpidem* pojedyncza dawka 10 mg(inhibicja CYP3A4)Nie przeprowadzono badań.Spodziewany wpływ:— ZolpidemModyfikacja dawki nie jest konieczna.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Ziele dziurawca(silna indukcja CYP3A4)Nie przeprowadzono badań. Spodziewany: ↓ LefamulinaJednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
    Rozuwastatyna pojedyncza dawka 20 mg Atorwastatyna, Lowastatyna, Prowastatyna(inhibicja BCRP, OATP1)Nie przeprowadzono badań.Stosować z zachowaniem ostrożności.
    LEKI USPOKAJAJĄCE
    Midazolam pojedyncza dawka doustna 2 mg(hamowanie CYP3A4)— Midazolam1,03(0,82-1,3)1,17(0,82-1,67)Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego podawania z lefamuliną podawaną dożylnie nie jest konieczne.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Interakcje
    * Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania. # Patrz odpowiednia ChPL.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Xenleta. Kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość obumarcia płodu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Xenleta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia produktem Xenleta należy przerwać karmienie piersią.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Nie badano wpływu lefamuliny na płodność u ludzi. Lefamulina nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności reprodukcyjnych u szczurów (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xenleta nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to reakcje w miejscu podania (7%), biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%). Reakcje w miejscu podania dotyczą dożylnej drogi podania i prowadziły do odstawienia leczenia w <1% przypadków. Zaburzenia żołądka i jelit najczęściej wiązały się z doustną postacią lefamuliny i prowadziły do odstawienia leczenia w <1% przypadków. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest migotanie przedsionków (<1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane lefamuliny stwierdzone na podstawie połączonych danych z badań fazy III dotyczących zarówno postaci dożylnej, jak i doustnej wymieniono poniżej. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Działania niepożądane
    Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów na podstawie badań klinicznych
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficileKandydoza jamy ustnej i gardła Grzybicze zakażenie pochwy isromu
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość Małopłytkowość
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaHipokaliemia
    Zaburzenia psychiczneBezsennośćNiepokój
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyZawroty głowy Senność
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT w EKGMigotanie przedsionków Kołatanie serca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBól jamy ustnej i gardła
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka Nudności WymiotyBól brzuchaBól w nadbrzuszu Zaparcia NiestrawnośćUczucie dyskomfortu w nadbrzuszuZapalenie żołądka Nadżerkowe zapalenie żołądka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychWzrost aktywności aminotransferazy alaninowej* Wzrost aktywnościaminotransferazy asparaginianowej*Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznejWzrost aktywności gamma- glutamylotransferazy
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychZatrzymanie moczu
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBól w miejscu podania infuzji Zapalenie żył w miejscu podania infuzjiRumień w miejscu podaniainfuzjiZasinienie w miejscu podaniainfuzjiUczucie zimna w miejscu podania infuzji
    Badania diagnostyczneWzrost aktywności kinazy fosfokreatynowej
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Działania niepożądane
    * W badaniach fazy III (połączone dane dotyczące postaci dożylnej i doustnej) w trakcie leczenia stwierdzono aktywności aminotransferazy alaninowej wynoszące >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 5% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Aktywności aminotransferazy asparaginianowej podczas leczenia wynoszące >3x i >5x GGN stwierdzono u odpowiednio 4% i 1% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Te podwyższone kliniczne wyniki laboratoryjne nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia produktem Xenleta i były przemijające. Żaden z pacjentów w grupie stosującej produkt Xenleta nie spełniał kryteriów prawa Hy’a. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 400 mg podawane dożylnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, pleuromutyliny, kod ATC: J01XX12. Mechanizm działania Lefamulina jest lekiem przeciwbakteryjnym z grupy pleuromutylin. Hamuje ona syntezę białek bakteryjnych przez interakcję z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA. Oporność Oporność na lefamulinę u zazwyczaj wrażliwych gatunków może wykształcać się w mechanizmach polegających na swoistej ochronie lub modyfikacji rybosomalnego miejsca docelowego przez białka z podrodziny ABC-F, takie jak vga (A, B, E), przez metylotransferazę Cfr lub przez mutacje białek rybosomalnych L3 i L4 albo domeny V cząsteczki 23S rRNA. Cfr ogólnie zapewnia oporność krzyżową na oksazolidynony, linkozamidy, fenikole i streptograminy A. Białka ABC-F mogą powodować oporność krzyżową na linkozamidy i streptograminy A.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drobnoustroje oporne na inne leki przeciwbakteryjne z grupy pleuromutylin zasadniczo wykazują też oporność krzyżową na lefamulinę. Na aktywność lefamuliny nie wpływają mechanizmy wykształcenia oporności na beta-laktamy, makrolidy, chinolony, tetracykliny, antagonistów kwasu foliowego, mupirocynę i glikopeptydy. Naturalna oporność na lefamulinę występuje wśród enterobakterii (np. Klebsiella pneumoniae ) i niefermentujących Gram-ujemnych bakterii tlenowych (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ). Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi Badania in vitro nie wykazały antagonizmu między lefamuliną a amikacyną, azytromycyną, aztreonamem, ceftriaksonem, lewofloksacyną, linezolidem, meropenemem, penicyliną, tygecykliną, trimetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kryteria interpretacyjne badań lekowrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone na podstawie kryteriów interpretacyjnych zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) wynoszą:
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    DrobnoustrójMinimalne stężenie hamujące (mg/l)
    Wrażliwy (≤S)Oporny (>R)
    Streptococcus pneumoniae0,50,5
    Staphylococcus aureus0,250,25
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Aktywność lefamuliny przeciwko S. pneumoniae i S. aureus najlepiej korelowała ze stosunkiem powierzchni pod krzywą zmian stężenia wolnego leku w czasie w ciągu 24 godzin do minimalnego stężenia hamującego (stosunek 24-godzinny AUC/MIC). Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom Badania kliniczne wykazały skuteczność lefamuliny in vitro przeciwko lekowrażliwym drobnoustrojom wymienionym poniżej pod każdym wskazaniem: Pozaszpitalne zapalenie płuc  Bakterie Gram-dodatnie : - Streptococcus pneumoniae - Staphylococcus aureus  Bakterie Gram-ujemne : - Haemophilus influenzae - Legionella pneumophila  Inne bakterie : - Mycoplasma pneumoniae - Chlamydophila pneumoniae Nie wykazano skuteczności klinicznej przeciwko następującym czynnikom chorobotwórczym związanym z zatwierdzonymi wskazaniami, choć badania in vitro sugerują, że drobnoustroje te byłyby wrażliwe na lefamulinę przy braku nabytych mechanizmów oporności:  Bakterie Gram-ujemne : - Haemophilus parainfluenzae - Moraxella catarrhalis Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xenleta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie retrospektywnej ( post-hoc ) danych uzyskanych z dwóch badań fazy 3 w podgrupach pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wskaźniki wyleczenia klinicznego podczas wizyty po leczeniu u pacjentów z pozytywnym wynikiem badania wymazu z plwociny, z pozytywnym wynikiem posiewu krwi lub pozytywnym wynikiem testu antygenowego z moczu na obecność S. pneumoniae były niższe u pacjentów leczonych lefamuliną w porównaniu z pacjentami leczonymi moksyfloksacyną. Po rozpoczęciu leczenia drogą dożylną wskaźniki wyleczenia wynosiły 28/36 [77,8%; (95% przedziały ufności (CI) 60,8% do 89,9%)] dla lefamuliny w porównaniu z 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% do 94,6%)] dla moksyfloksacyny. Po rozpoczęciu leczenia drogą doustną wskaźniki wyleczenia wynosiły, odpowiednio, 19/25 (76%; 95% CI 55,9% do 90,6%) w porównaniu z 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% do 99,2%).
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo w postaci tabletki 600 mg o natychmiastowym uwalnianiu biodostępność lefamuliny wynosiła 25,8%. Ekspozycja w dniu 1. (AUC 0–12 h ) odpowiadała ekspozycji uzyskanej po dożylnym podaniu 150 mg lefamuliny. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego śniadania i przyjęcie pojedynczej dawki doustnej 600 mg lefamuliny (w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) powodowało nieznaczne zmniejszenie biodostępności (21,0%). Dystrybucja Lefamulina wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do dużego (kwaśna glikoproteina α-1 > albumina surowicy ludzkiej) w zakresie 88–97% przy stężeniu 1 µg/ml, 83–94% przy 3 µg/ml i 73– 86% przy 10 µg/ml (w zależności od metody oznaczenia), wykazując nieliniowe wysycanie miejsc wiązania w zakresie stężeń 1–10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2,5 l/kg.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szybką dystrybucję lefamuliny do skóry i tkanek miękkich wykazano metodą mikrodializy, a do warstwy płynu na powierzchni nabłonka wyściełającego pęcherzyki płucne (ELF) — metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Metabolizm W osoczu od 24 do 42% lefamuliny jest metabolizowane w reakcjach fazy I głównie przez CYP3A, w wyniku czego powstają przede wszystkim hydroksylowane metabolity pozbawione właściwości przeciwbakteryjnych, zwłaszcza główny metabolit BC-8041 (2 R -hydroksylefamulina). BC-8041 jest jedynym metabolitem w osoczu, który stanowi >10% (13,6–17,3%) całkowitego materiału związanego z lekiem po podaniu doustnym; natomiast po podaniu dożylnym żaden metabolit nie przekraczał 10% (≤6,7%). Eliminacja Eliminacja przebiegała wielofazowo, a t 1/2 w fazie końcowej wynosił 9–10 h po jednorazowym podaniu doustnym lub dożylnym. Zasadniczo lefamulina była wydalana głównie drogą pozanerkową.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Od 9,6% do 14,1% dożylnie podanej dawki lefamuliny było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Całkowity klirens ogólnoustrojowy i klirens nerkowy po podaniu 150 mg w infuzji dożylnej wynosił odpowiednio około 20 l/h i 1,6 l/h. Specjalne grupy pacjentów Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce lefamuliny w zależności od płci, rasy i masy ciała. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc obserwowano tendencję do zwiększania ekspozycji na lefamulinę wraz z wiekiem; AUC 0–24 w stanie stacjonarnym było większe o ~50% u pacjentów w wieku ≥85 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 7 zdrowych osób w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kolejnych 8 pacjentów wymagających hemodializy otrzymało dożylnie 150 mg lefamuliny bezpośrednio przed dializą (w dniu dializy) i w dniu, w którym jej nie przeprowadzano (dzień przerwy). Parametry AUC, C max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych uczestnika, a wśród pacjentów wymagających hemodializy – między dniami, w których przeprowadzano dializę a dniami przerwy. Lefamulina i jej główny metabolit nie były usuwane za pomocą dializy. Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na eliminację lefamuliny. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa- Pugha), 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) i 11 zdrowych osób w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w całkowitym AUC, C max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu między pacjentami z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały w znaczącym stopniu na eliminację lefamuliny. Stopień wiązania z białkami osocza zmniejszał się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, który można by przypisać lefamulinie. Lefamulina/metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczura. Maksymalne stężenia znacznika promieniotwórczego w osoczu i mleku wynosiły odpowiednio 3,29 i 10,7 równoważników µg/g po pojedynczej dawce 30 mg/kg lefamuliny znakowanej radioaktywnie. Lefamulina/metabolity przenikały do łożyska u ciężarnych samic szczura. W osoczu karmionych piersią osesków szczurzych w 4. dniu po urodzeniu ekspozycję na lefamulinę wykazano jedynie u 1 z 3 miotów leczonych matek w każdej grupie otrzymującej średnie i duże dawki. Nie stwierdzono oznaczalnej ilości żadnej z badanych substancji w osoczu osesków w 20. dniu po urodzeniu.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działania niepożądane obserwowane u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, opisano poniżej. W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu szczura na etapie organogenezy (6–17 dzień ciąży) stwierdzono 1, 0, 2 i 1 wadę rozwojową u płodu odpowiednio w grupach: kontrolnej, grupie otrzymującej małe dawki, średnie dawki i duże dawki. Zaobserwowano wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, tyłożuchwie, wady kręgów i żeber oraz cystę w okolicy szyi) w grupach otrzymujących średnie i duże dawki, ale ich związek z leczeniem uważa się za wątpliwy. Brak kostnienia lub niepełne skostnienie wielu elementów kośćca we wszystkich grupach otrzymujących lek mogą wskazywać na związane z leczeniem opóźnienie rozwoju przy wszystkich badanych dawkach.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu królika podczas organogenezy (6–18 dzień ciąży) mała liczba żywych płodów in utero w grupach otrzymujących lek ograniczała możliwość formułowania wniosków. Dodatkowo w grupie otrzymującej duże dawki obserwowano zmniejszenie masy płodu i brak kostnienia lub niepełne kostnienie elementów kośćca, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów wskaźnik żywych urodzeń był zmniejszony (87,4%) w grupie otrzymującej duże dawki. Ze względu na brak podobnych obserwacji dla tej samej dawki w badaniu rozwoju zarodka i płodu szczura obumarcie płodu uznano za związane z późnym etapem ciąży lub porodem. Dane wskazujące na obecność zależnej od dawki niedokrwistości regeneratywnej u obu gatunków wskazują, że lefamulina może wykazywać działanie hemolityczne w stężeniach większych niż stężenie roztworu do infuzji stosowanego w warunkach klinicznych.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie to nie było widoczne w badaniu zgodności krwi in vitro z wykorzystaniem krwi ludzkiej przy stężeniu 0,6 mg/ml.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Rozpuszczalnik Kwas cytrynowy Sodu cytrynian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność gotowego do podania, rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt nie zostanie od razu zużyty, to za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Koncentrat Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Rozpuszczalnik Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera: 2 fiolki ze szkła typu I, zamknięte korkiem (guma chlorobutylowa) i wieczkiem typu flip-off, zawierające po 15 ml koncentratu. 2 polipropylenowe (PP) worki infuzyjne zawierające po 250 ml rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Każda fiolka i worek infuzyjny są przeznaczone do jednorazowego użycia. Podczas przygotowania i podawania roztworu należy przestrzegać standardowych zasad techniki aseptycznej.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Dane farmaceutyczne
    Instrukcje dotyczące rozcieńczania i infuzji Koncentrat produktu leczniczego Xenleta należy dodać do worka z rozpuszczalnikiem zawierającego 250 ml roztworu 10 mM soli fizjologicznej z buforem cytrynianowym, wymieszać i podać w infuzji. 1. Z zachowaniem warunków aseptycznych pobrać 15 ml produktu leczniczego Xenleta zfiolki z koncentratem. 2. Przenieść koncentrat do worka z rozpuszczalnikiem zawierającego 250 ml roztworu 10 mM 0,9% chlorku sodu z buforem cytrynianowym przeznaczonego do iniekcji. 3. Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki koncentratu pozostałe w fiolce. Fiolka z koncentratem i worek z roztworem rozpuszczalnika są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. 4. Rozcieńczony roztwór powinien być klarowny i bezbarwny. Produkty lecznicze podawane pozajelitowo należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawierają cząstek stałych i zmian zabarwienia, jeśli tylko pozwala na to charakter roztworu i pojemnika. 5.
  • CHPL leku Xenleta, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg
    Dane farmaceutyczne
    Podawać w infuzji przez 60 minut – w infuzji bezpośredniej lub przez łącznik typu Y w przypadku już założonego dostępu. Unikać podawania dożylnego w szybkiej infuzji i w bolusie. 6. Podawać wyłącznie w infuzji Nie ustalono zgodności produktu leczniczego Xenleta po rekonstytucji z dożylnymi produktami leczniczymi, dodatkami lub substancjami innymi niż 10 mM 0,9% roztwór chlorku sodu z buforem cytrynianowym do infuzji dożylnej i 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji dożylnej. Jeśli ten sam dostęp dożylny wykorzystuje się do podawania innych produktów leczniczych oprócz produktu Xenleta, to przed każdym podaniem produktu Xenleta i po każdym jego podaniu należy przepłukać cewnik 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zyvoxid, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 600 mg linezolidu (Linezolidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki są białe lub prawie białe, owalne, z wytłoczeniem „ZYV” na jednej stronie oraz „600” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Szpitalne zapalenie płuc Pozaszpitalne zapalenie płuc Produkt Zyvoxid jest wskazany w leczeniu pozaszpitalnego i szpitalnego zapalenia płuc, w których znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są bakterie Gram-dodatnie. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem Zyvoxid, należy wziąć pod uwagę wyniki badań mikrobiologicznych oraz dane o liczbie przypadków występowania oporności na inne antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). Linezolid nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia zakażenia wywołanego przez bakterie Gram-ujemne, należy jednocześnie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwko tym bakteriom.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Wskazania do stosowania
    Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (patrz punkt 4.4) Produkt Zyvoxid jest wskazany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich wyłącznie wtedy, kiedy wyniki badań mikrobiologicznych wykazały, że zakażenie zostało wywołane przez wrażliwe bakterie Gram-dodatnie. Linezolid nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne. Linezolid może być stosowany u pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem drobnoustrojami Gram-ujemnymi wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia (patrz punkt 4.4). W takim przypadku koniecznie należy rozpocząć jednoczesne leczenie przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym. Leczenie linezolidem należy rozpoczynać wyłącznie w warunkach szpitalnych, po konsultacji z lekarzem specjalistą w dziedzinie mikrobiologii lub chorób zakaźnych.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Wskazania do stosowania
    Podczas planowania i stosowania antybiotykoterapii należy uwzględniać oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie można rozpocząć produktem Zyvoxid w postaci roztworu do infuzji dożylnych lub tabletek powlekanych. U pacjentów, u których leczenie rozpoczęto produktem podawanym pozajelitowo, można dokonać zamiany na postać leku podawaną doustnie, jeśli zamiana taka będzie uzasadniona klinicznie. W przypadku zmiany drogi podawania nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, ponieważ dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym wynosi około 100%. Zalecane dawkowanie i czas trwania leczenia u dorosłych Czas trwania leczenia zależy od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczego, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od reakcji klinicznej pacjenta na terapię. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące czasu trwania leczenia są zgodne z tymi, które stosowano podczas badań klinicznych. W niektórych rodzajach zakażeń może wystarczać stosowanie leku przez krótszy czas, jednak brak jest danych z badań klinicznych na ten temat.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Maksymalny okres leczenia wynosi 28 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania linezolidu podawanego dłużej niż przez 28 dni (patrz punkt 4.4). W zakażeniach ze współistniejącą bakteriemią nie ma konieczności zwiększania dawki ani wydłużania czasu leczenia. Zalecenia dotyczące dawkowania roztworu do infuzji i tabletek są identyczne. Przedstawiają się następująco: Rodzaj zakażenia: Szpitalne zapalenie płuc, Dawka: 600 mg 2 razy na dobę, Długość leczenia: 10–14 dni Rodzaj zakażenia: Pozaszpitalne zapalenie płuc Rodzaj zakażenia: Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich Dzieci i młodzież Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat), umożliwiających ustalenie zalecanego dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dlatego do czasu uzyskania dodatkowych danych nie zaleca się podawania linezolidu w tej grupie wiekowej.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min) Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu. W związku z nieustalonym znaczeniem klinicznym zwiększonego narażenia (do 10-krotnego) na oddziaływanie dwóch głównych metabolitów linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, produkt należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Ponieważ około 30% dawki linezolidu zostaje usunięte z organizmu w ciągu 3 godzin hemodializy, u pacjentów dializowanych produkt należy podawać po dializach. Hemodializa prowadzi też do częściowego usunięcia z organizmu podstawowych metabolitów linezolidu, jednak ich stężenia są dalej znacznie większe po dializach niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Dlatego też u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych dializie, produkt należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Do chwili obecnej nie ma danych o stosowaniu linezolidu u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej lub innemu niż hemodializa leczeniu niewydolności nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych zaleca się, aby linezolid stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Zalecane dawki linezolidu podaje się dwa razy na dobę doustnie. Droga podania: podanie doustne. Tabletki powlekane można przyjmować niezależnie od posiłku.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Linezolidu nie należy stosować równocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy typu A lub B (np. fenelzyna, izokarboksazyd, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni od zakończenia ich podawania. Linezolidu nie należy podawać pacjentom z wymienionymi poniżej chorobami podstawowymi lub przyjmującym jednocześnie wymienione rodzaje produktów leczniczych, chyba że zostanie zapewniona możliwość ścisłej obserwacji pacjenta i monitorowania ciśnienia tętniczego krwi: Pacjenci z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym, guzem chromochłonnym nadnerczy, rakowiakiem, nadczynnością tarczycy, zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, zaburzeniami schizoafektywnymi, ostrymi stanami dezorientacji.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    Pacjenci przyjmujący którykolwiek z następujących produktów leczniczych: inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.4), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agoniści receptorów serotoninowych 5-HT1 (tryptany), leki o bezpośrednim lub pośrednim działaniu sympatykomimetycznym (w tym leki rozszerzające oskrzela, pseudoefedryna i fenylopropanolamina), aminy presyjne (np. adrenalina, noradrenalina), leki działające dopaminergicznie (np. dopamina, dobutamina), petydyna lub buspiron. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka ludzkiego i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku. U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano zahamowanie czynności szpiku (w tym niedokrwistość, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię). W przypadkach, w których znane są wyniki leczenia, po zakończeniu stosowania linezolidu zmienione wyniki badań krwi powracały do wartości sprzed leczenia. Ryzyko występowania takich objawów wydaje się mieć związek z czasem trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku, leczonych linezolidem, występuje większe ryzyko zaburzeń składu krwi, niż u pacjentów w młodszym wieku. Trombocytopenia może częściej występować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od dializy, oraz u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Dlatego liczbę krwinek należy ściśle monitorować: u pacjentów z występującą uprzednio niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenią, u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie leki mogące zmniejszać stężenie hemoglobiny, liczbę krwinek lub wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby oraz u pacjentów, którzy przyjmują linezolid przez okres dłuższy niż 10 do 14 dni.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Linezolid można podawać tym pacjentom tylko wtedy, jeśli możliwe jest ścisłe monitorowanie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek i płytek krwi. Jeśli podczas leczenia linezolidem wystąpi znaczne zahamowanie czynności szpiku, produkt leczniczy należy odstawić, chyba że jego podawanie jest bezwzględnie konieczne. Należy wówczas szczególnie uważać na kontrolowanie morfologii krwi i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ponadto u pacjentów otrzymujących linezolid zaleca się co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej (z oznaczeniem stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi i liczby leukocytów z rozmazem), bez względu na początkowy wynik tego badania. W badaniach obejmujących podawanie leku w wyjątkowych przypadkach, przed dopuszczeniem go do obrotu, notowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej niedokrwistości u pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez okres dłuższy niż maksymalnie zalecane 28 dni. U tych pacjentów częściej konieczne było przetaczanie krwi.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przypadki niedokrwistości, w których konieczne było przetaczanie krwi, opisywano również po wprowadzeniu linezolidu do obrotu, częściej po stosowaniu tego leku przez ponad 28 dni. Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki wystąpienia niedokrwistości syderoblastycznej. Większość pacjentów, u których moment wystąpienia pierwszych objawów był znany, przyjmowała linezolid dłużej niż 28 dni. Po zakończeniu stosowania linezolidu u większości pacjentów niedokrwistość (leczona lub nieleczona) ustępowała całkowicie lub częściowo. Zmienna śmiertelność w badaniu klinicznym u pacjentów z wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie zakażeniami krwi, związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych. W otwartym badaniu klinicznym u ciężko chorych pacjentów z zakażeniami związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych, obserwowano większą śmiertelność wśród pacjentów przyjmujących linezolid, niż wśród pacjentów leczonych wankomycyną, dikloksacyliną lub oksacyliną [78/363 (21,5%) do 58/363 (16,0%)].
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Głównym czynnikiem wpływającym na śmiertelność było występowanie zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi na początku leczenia. Współczynniki śmiertelności były podobne u pacjentów z zakażeniem wywołanym wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie (iloraz szans 0,96; 95% przedział ufności: 0,58-1,59). Jednakże u pacjentów, u których nie ustalono patogenu na początku leczenia lub od których izolowano jakikolwiek patogen inny niż bakterie Gram-dodatnie, współczynnik śmiertelności w grupie leczonej linezolidem był istotnie większy (p=0,0162, iloraz szans 2,48; 95% przedział ufności: 1,38-4,46). Największa różnica występowała w czasie leczenia i w ciągu 7 dni po jego zakończeniu. Podczas badania więcej pacjentów w grupie przyjmującej linezolid nabyło zakażenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi i zmarło na skutek zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz zakażeń mieszanych.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z powyższym, w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich linezolid może być stosowany u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia (patrz punkt 4.1). W takich przypadkach koniecznie należy rozpocząć jednoczesne leczenie przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO). Dostępne są jedynie ograniczone dane pochodzące z badań nad interakcjami leków i bezpieczeństwem stosowania linezolidu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą hamować monoaminooksydazę (MAO). Nie zaleca się wówczas stosowania linezolidu, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i kontrolowanie pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje mogące zwiększyć ciśnienie krwi Wykazano, że u zdrowych ochotników linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego krwi spowodowanego przez pseudoefedrynę i chlorowodorek fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudoefedryny lub fenylopropanolaminy powodowało zwiększenie ciśnienia skurczowego o 30-40 mmHg, w porównaniu do zwiększenia o 11-15 mmHg, gdy zastosowano sam linezolid, o 14-18 mmHg, gdy zastosowano samą pseudoefedrynę lub fenylopropanolaminę i o 8-11 mmHg, gdy zastosowano placebo.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Nie wykonano podobnych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki leków działających wazopresyjnie (w tym leków działających na receptory dopaminergiczne) podczas ich równoczesnego stosowania z linezolidem. Potencjalne interakcje serotoninergiczne U zdrowych ochotników badano interakcje między linezolidem i dekstrometorfanem. Dekstrometorfan (2 dawki 20 mg podane z przerwą 4 godzin) podawano jednocześnie z linezolidem lub bez niego. U pacjentów otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoninowego (tj. dezorientacji, majaczenia, niepokoju, drżenia, zaczerwienienia twarzy, zwiększonej potliwości, bardzo wysokiej gorączki). Po wprowadzeniu do obrotu: zgłoszono jeden przypadek wystąpienia objawów podobnych do zespołu serotoninowego po jednoczesnym podaniu linezolidu i dekstrometorfanu. Objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego w trakcie jednoczesnego stosowania linezolidu oraz leków serotoninergicznych, w tym przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i opioidów. Dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.3). Postępowanie z pacjentami, u których konieczne jest jednoczesne podawanie linezolidu i produktów serotoninergicznych zostało opisane w punkcie 4.4. Spożywanie pokarmów bogatych w tyraminę Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia ciśnienia u pacjentów otrzymujących razem linezolid i dawkę tyraminy mniejszą niż 100 mg. Świadczy to o tym, że należy jedynie unikać spożywania nadmiernych ilości pokarmów i napojów o dużej zawartości tyraminy (np. dojrzałych serów, wyciągów z drożdży, niedestylowanych napojów alkoholowych i produktów uzyskiwanych z fermentacji nasion soi, takich jak sos sojowy).
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki metabolizowane przez cytochrom P450 Linezolid nie jest w wykrywalnym stopniu metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP450) i nie hamuje aktywności żadnego z ludzkich izoenzymów CYP o znaczeniu klinicznym (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 u szczurów. Dlatego można się spodziewać, że podczas stosowania linezolidu nie wystąpią interakcje z innymi lekami, związane z CYP450. Ryfampicyna Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu został przebadany u szesnastu zdrowych mężczyzn, którym podawano 600 mg linezolidu 2 razy na dobę przez 2,5 dnia lub linezolid wraz z 600 mg ryfampicyny podawanej raz na dobę przez 8 dni. Ryfampicyna zmniejszała Cmax oraz AUC linezolidu średnio o odpowiednio 21% [90% CI, 15, 27] i 32% [90% CI, 27, 37]. Mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Warfaryna Jeśli w czasie leczenia linezolidem, po osiągnięciu stężenia stacjonarnego dołączy się podawanie warfaryny, następuje 10% zmniejszenie średnich maksymalnych wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) oraz 5% zmniejszenie pola pod krzywą AUC dla INR. Nie ma wystarczających danych, aby ustalić znaczenie kliniczne jednoczesnego stosowaniu linezolidu i warfaryny.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania linezolidu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ linezolidu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Występuje ryzyko podczas stosowania leku u ludzi. Linezolidu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że w opinii lekarza korzyści przewyższają teoretyczne ryzyko. Karmienie piersi? Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid może przenikać do mleka ludzkiego i dlatego należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem. Płodność W badaniach przeprowadzonych u zwierząt linezolid powodował zmniejszenie płodności (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjenta, że podczas leczenia linezolidem mogą wystąpić zawroty głowy oraz objawy związane z zaburzeniami widzenia (jak opisano w punkcie 4.4 i 4.8) i że nie należy wówczas prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane, występujące z częstością oszacowaną na podstawie danych zebranych w badaniach klinicznych niezależnie od związku przyczynowego z produktem. Badania te były prowadzone u ponad 6 000 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali linezolid w zalecanych dawkach przez okres nie dłuższy niż 28 dni. Najczęściej notowano: biegunkę (8,9 %), nudności (6,9%), wymioty (4,3 %) i ból głowy (4,2%). Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego, prowadzącymi do przerwania jego stosowania były: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. Około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu. Dodatkowe działania niepożądane, zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu umieszczono w tabeli poniżej.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    W trakcie leczenia linezolidem zaobserwowano poniższe działania niepożądane z następującą częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, zakażenia grzybicze poantybiotykowe zapalenie okrężnicy, w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy* zapalenie pochwy Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytkowość*, niedokrwistość*† pancytopenia*, leukopenia*, neutropenia, eozynofilia niedokrwistość syderoblastyczna* zahamowanie czynności szpiku kostnego* Zaburzenia układu immunologicznego anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszone stężenie sodu we krwi kwasica mleczanowa* Zaburzenia psychiczne bezsenność Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), zawroty głowy drgawki*, neuropatia obwodowa*, niedoczulica, parestezje zespół serotoninowy* Zaburzenia oka neuropatia nerwu wzrokowego*, zmiany ubytków pola widzenia* zapalenie nerwu wzrokowego* niewyraźne widzenie* utrata widzenia*, zmiana ostrości widzenia*, zmiana widzenia barw* Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne Zaburzenia serca zaburzenia rytmu serca (tachykardia) Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze przemijające napady niedokrwienne, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, wymioty, umiejscowiony lub uogólniony ból brzucha, zaparcie, niestrawność zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia brzucha, suchość w ustach, zapalenie języka, luźne stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przebarwienia i zmiany w obrębie języka, powierzchniowa zmiana zabarwienia zębów Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT oraz fosfatazy alkalicznej zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, pęcherzowe zapalenie skóry, zapalenie skóry, obfite pocenie się toksyczna nekroliza naskórka#, zespół Stevensa–Johnsona#, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwości?
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia azotu mocznikowego niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia dotyczące pochwy i sromu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, ból umiejscowiony, dreszcze, uczucie zmęczenia, ból w miejscu wstrzyknięcia, zwiększone pragnienie Badania diagnostyczne Chemia: zwiększenie aktywności LDH, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub stężenia glukozy po posiłku; zmniejszenie stężenia białka całkowitego, albumin, sodu lub wapnia, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia potasu lub wodorowęglanów Hematologia: zwiększenie liczby neutrofili lub eozynofili; zmniejszenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu lub liczby krwinek czerwonych, zwiększenie lub zmniejszenie liczby płytek albo liczby krwinek białych * Patrz punkt 4.4. ** Patrz punkt 4.3 i 4.5.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    # Częstość występowania działań niepożądanych oszacowano z zastosowaniem „reguły trzech” Hanley’a (ang. rule of three). † Patrz poniżej. Następujące działania niepożądane linezolidu uznano za ciężkie w pojedynczych przypadkach: umiejscowiony ból brzucha, przemijające napady niedokrwienne oraz nadciśnienie tętnicze. † W kontrolowanych badaniach klinicznych, podczas których linezolid podawano przez okres do 28 dni, niedokrwistość stwierdzono u 2,0% pacjentów. W badaniach obejmujących podawanie leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem go do obrotu u pacjentów z zagrażającymi życiu zakażeniami oraz z chorobami współistniejącymi, niedokrwistość rozwinęła się u 2,5% (33/1326) pacjentów leczonych linezolidem przez okres ≤28 dni i u 12,3% (53/430) pacjentów leczonych przez okres >28 dni.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Ciężka, związana ze stosowaniem leku niedokrwistość, powodująca konieczność przetoczenia krwi, wystąpiła u 9% (3/33) pacjentów leczonych przez okres ≤28 dni i u 15% (8/53) pacjentów leczonych przez okres >28 dni. Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z badań klinicznych u dzieci i młodzieży, uzyskane w grupie ponad 500 pacjentów (w wieku od urodzenia do 17 lat) nie wskazują, aby profil bezpieczeństwa w grupie dzieci i młodzieży różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego antidotum. Nie opisano żadnego przypadku przedawkowania linezolidu. Mimo to, poniżej podane informacje mogą być użyteczne w postępowaniu po przedawkowaniu. Zaleca się stosowanie leczenia podtrzymującego czynności życiowe i utrzymywanie przesączania kłębuszkowego. Około 30% dawki linezolidu jest usuwane z organizmu w ciągu 3-godzinnej hemodializy; nie ma natomiast danych na temat usuwania linezolidu za pomocą dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również w pewnym stopniu usuwane przez hemodializę. Objawami toksyczności linezolidu, obserwowanymi u szczurów po podawaniu dawek 3 000 mg/kg mc. na dobę, było zmniejszenie aktywności i ataksja, a u psów po dawkach 2 000 mg/kg mc. na dobę występowały wymioty i drżenia.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne; kod ATC: J01XX08. Ogólne właściwości Linezolid jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do nowej grupy leków przeciwbakteryjnych – oksazolidynonów. W warunkach in vitro działa on na tlenowe bakterie Gram-dodatnie i drobnoustroje beztlenowe. Linezolid dzięki wyjątkowemu mechanizmowi działania wybiórczo hamuje syntezę białka bakterii. Lek wiąże się z określonymi miejscami na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostki 50S) i uniemożliwia powstanie czynnego kompleksu inicjującego 70S, mającego podstawowe znaczenie w procesie translacji. Efekt poantybiotykowy (PAE) linezolidu w stosunku do Staphylococcus aureus, oceniany in vitro, utrzymuje się około 2 godzin. Na modelach zwierzęcych PAE linezolidu in vivo utrzymywał się 3,6 i 3,9 godzin odpowiednio dla Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniach prowadzonych na zwierzętach podstawowym parametrem farmakodynamicznym, mającym znaczenie dla skuteczności leku, był czas, w którym stężenia linezolidu w osoczu przekraczały wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC) drobnoustrojów wywołujących zakażenie. Wartości graniczne MIC Wartości graniczne w odniesieniu do minimalnego stężenia hamującego (MIC), ustanowione przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) są następujące: gronkowce i enterokoki: wrażliwe ≤ 4 mg/l i oporne > 4 mg/l; paciorkowce (w tym S. pneumoniae): wrażliwe ≤ 2 mg/l i oporne > 4 mg/l; wartości graniczne MIC niezwiązane z określonymi gatunkami: wrażliwe ≤ 2 mg/l i oporne > 4 mg/l. Wartości graniczne niezwiązane z określonymi gatunkami zostały ustalone przede wszystkim na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC u określonych gatunków.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dotyczą one wyłącznie drobnoustrojów, w przypadku których nie wyznaczono określonej wartości granicznej, a nie tych gatunków, w przypadku których nie zaleca się badania wrażliwości. Wrażliwość Częstość występowania nabytej oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie dla poszczególnych szczepów. Dostęp do lokalnych informacji o oporności jest zalecany, zwłaszcza w przypadku konieczności leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zasięgnąć porady eksperta, jeżeli lokalne rozpowszechnienie oporności jest na tyle duże, że przydatność produktu w leczeniu co najmniej niektórych rodzajów zakażeń wydaje się wątpliwa. Kategoria Drobnoustroje wrażliwe Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Gronkowce koagulazo-ujemne Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Paciorkowce grupy C Paciorkowce grupy G Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus spp.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drobnoustroje oporne: Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria spp. Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. *Skuteczność kliniczną wykazano w stosunku do szczepów wrażliwych, które izolowano w przypadkach zakażeń zgodnych z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi. Linezolid wykazuje in vitro działanie na Legionella, Chlamydophila pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, jednak brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną. Oporność Oporność krzyżowa Mechanizm działania linezolidu różni się od działania innych grup antybiotyków. Badania in vitro ze szczepami wyizolowanymi z materiału klinicznego (w tym z gronkowcami opornymi na metycylinę, enterokokami opornymi na wankomycynę i paciorkowcami opornymi na penicylinę i erytromycynę) wskazują, że linezolid działa zwykle na drobnoustroje oporne na inne antybiotyki z jednej lub z kilku grup. Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w podjednostce 23S rRNA.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobnie, jak to udokumentowano w przypadku innych antybiotyków, po stosowaniu linezolidu u pacjentów z trudnymi do wyleczenia zakażeniami i (lub) przez dłuższy czas, obserwowano zmniejszanie się wrażliwości. Stwierdzano oporność na linezolid enterokoków, gronkowca złocistego i gronkowców koagulazo-ujemnych. Na ogół wiązała się ona z wydłużonym okresem leczenia i obecnością materiałów protetycznych lub niedrenowanych ropni. W przypadku występowania w szpitalu drobnoustrojów opornych na antybiotyki, konieczne jest podkreślanie zasad ograniczania zakażeń. Informacje z badań klinicznych Badania u dzieci W otwartym badaniu klinicznym, skuteczność linezolidu (10 mg/kg mc. co 8 h) została porównana ze skutecznością wankomycyny (10 do 15 mg/kg mc. co 6 h) w leczeniu zakażeń wywołanych przez Gram-dodatnie szczepy o potwierdzonej lub przypuszczalnej oporności (w tym szpitalne zapalenie płuc, powikłane zakażenia skóry, bakteriemia związana ze stosowaniem cewników, bakteriemia nieznanego pochodzenia oraz inne zakażenia) u dzieci w wieku od urodzenia do 11 lat.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek wyzdrowień w badanej populacji wynosił odpowiednio 89,3% (134/150) podczas leczenia linezolidem oraz 84,5% (60/71) podczas leczenia wankomycyną (95% CI dla różnicy: -4,9, 14,6).
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Substancją czynną zawartą w produkcie Zyvoxid jest biologicznie czynny (s)-linezolid, który jest metabolizowany do nieczynnych pochodnych. Wchłanianie Linezolid szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Jego maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu 2 godzin po podaniu. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym (dawkowanie doustne i dożylne w badaniu typu „cross-over”) jest całkowita (około 100%). Wchłanianie linezolidu po podaniu zawiesiny doustnej (postać produktu niedostępna w Polsce) jest podobne jak po podaniu tabletek powlekanych. Pokarm nie wpływa na wchłanianie substancji czynnej z postaci doustnej. Średnie wartości Cmax oraz Cmin w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe).
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W innym badaniu wykazano, że wartości Cmax oraz Cmin po podaniu doustnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l i 6,15 [2,94] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe). Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania leku. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi u zdrowych dorosłych około 40–50 litrów, co w przybliżeniu odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia. Stężenia linezolidu w różnych płynach ustrojowych oznaczano po podaniu wielokrotnym u ograniczonej liczby ochotników. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie i w pocie do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1,0 i 0,55:1,0. Stosunek stężeń linezolidu w płynie nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych do stężenia w osoczu, wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosił odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W małym badaniu wykonanym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, przy porównaniu wartości Cmax po podaniu wielokrotnym, wynosił 0,7:1,0. Metabolizm Linezolid jest metabolizowany początkowo poprzez oksydację morfolinowego pierścienia cząsteczki linezolidu, co prowadzi głównie do powstania dwóch nieczynnych pochodnych, będących kwasami karboksylowymi z otwartymi pierścieniami: kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) i hydroksyetyloglicyna (PNU-142586). Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) jest podstawowym metabolitem u człowieka, powstającym w wyniku przemian nieenzymatycznych. W mniejszych ilościach powstaje kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300). Stwierdzono także występowanie innych, nieczynnych metabolitów.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek linezolid wydala się z moczem głównie w postaci metabolitu PNU-142586 (40%), leku macierzystego (30%) i metabolitu PNU-142300 (10%). W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, a metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających około 6% i 3% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5–7 godzin. Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu. Wydaje się, że zjawisko to jest spowodowane zmniejszeniem nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach leku. Te różnice w klirensie są jednak nieznaczne i nie wpływają na okres półtrwania w fazie eliminacji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    z klirensem kreatyniny < 30 ml/min) obserwowano 7–8-krotne zwiększenie narażenia na wpływ dwóch głównych metabolitów linezolidu w osoczu. Nie obserwowano jednak zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC produktu niezmienionego. Mimo że w wyniku hemodializy następuje usunięcie głównych metabolitów linezolidu, ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg były nadal stosunkowo większe po dializie, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek. U 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wśród których 21 było regularnie dializowanych, maksymalne stężenia w osoczu dwóch podstawowych metabolitów po kilku dniach leczenia były 10-krotnie większe niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia linezolidu nie ulegały zmianie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone w związku z ograniczonymi danymi o bezpieczeństwie stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z niewydolnością wątroby Z ograniczonych danych wynika, że farmakokinetyka linezolidu, PNU-142300 i PNU-142586 nie zmienia się u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (tj. klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (tj. klasa C w skali Childa-Pugha) nie była oceniana. Jednak ze względu na fakt, iż linezolid jest metabolizowany z udziałem procesów nieenzymatycznych, można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tego produktu (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Nie zaleca się więc podawania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2). Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego i skutecznego dawkowania.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania farmakokinetyczne wskazują, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci (w wieku od 1 tygodnia do 12 lat) jest większy niż u dorosłych, a następnie zmniejsza się wraz z wiekiem. Podawanie produktu dzieciom w wieku od 1 tygodnia do 12 lat, w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, powodowało narażenie na lek zbliżone do występującego u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę. Klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa u noworodków w pierwszym tygodniu życia. Dlatego u noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień narażenia na produkt stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie jest spodziewana nadmierna kumulacja leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy linezolidu szybko zwiększa się w tym okresie.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg była podobna, jak u dorosłych. Dlatego narażenie na produkt u osób w tym wieku po otrzymaniu dawki 600 mg co 12 godzin, będzie podobne do obserwowanego u dorosłych, otrzymujących produkt w tej samej dawce. U dzieci po zabiegu zmniejszenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego poprzez połączenie komory bocznej mózgu z jamą otrzewną, otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowano zmienne stężenie linezolidu, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i wielu dawek. Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dlatego nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się znacząco u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kobiety U kobiet objętość dystrybucji jest nieznacznie mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Stężenia leku w osoczu są tym samym nieco większe u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała. Niemniej jednak, z uwagi na to, iż średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i u kobiet, można się spodziewać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą znacząco się zwiększały powyżej stężeń dobrze tolerowanych i dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu u kobiet.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linezolid zmniejsza płodność i zdolności rozrodcze u samców szczurów, u których stężenie leku w osoczu jest w przybliżeniu podobne do stężenia, które może występować u ludzi. U dojrzałych zwierząt działanie to było przemijające. Jednak działanie to nie ustępowało, jeśli młode szczury otrzymywały linezolid przez prawie cały okres dojrzewania płciowego. Zaobserwowano nieprawidłowości w obrazie spermy i jąder dorosłych szczurów oraz przerost nabłonka i zwiększenie liczby komórek w najądrzu. Linezolid wpływa na spermatogenezę u szczurów. Podanie testosteronu nie wpływało na zmiany w zakresie płodności wywołane linezolidem. Nie obserwowano przerostu nabłonka najądrzy u psów leczonych przez 1 miesiąc, aczkolwiek wystąpiły zmiany masy gruczołu krokowego, jąder i najądrzy.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy i szczurów nie wykazały dowodów działania teratogennego, jeśli stężenie w osoczu było do 4-krotnie większe od tego, które może wystąpić u ludzi. Jednak te same stężenia linezolidu wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic myszy i powodowały zwiększenie częstości śmierci zarodków z całkowitą utratą miotów włącznie, zmniejszenie masy ciała płodów i nasilenie normalnych genetycznych skłonności do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u badanego szczepu myszy. U szczurów zanotowano lekkie działanie toksyczne przy stężeniach linezolidu mniejszych niż spodziewane u ludzi. Obserwowano lekkie toksyczne działania na płód, objawiające się zmniejszeniem przyrostu masy ciała, zmniejszeniem stopnia kostnienia mostka, zmniejszeniem przeżywalności potomstwa i lekkim opóźnieniem dojrzewania.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Po skojarzeniu takich osobników, u ich potomstwa obserwowano przypadki przedimplantacyjnej utraty zarodków i zmniejszonej płodności; zaburzenia te były przemijające, a ich częstość zwiększała się wraz z dawką. U królików zmniejszenie płodowej masy ciała występowało jedynie w przypadku działania toksycznego u matek (objawy kliniczne, zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu) przy niskim poziomie narażenia, wynoszącym 0,06 narażenia u ludzi przewidywanego na podstawie AUC. Gatunek ten jest znany z wrażliwości na działanie antybiotyków. Linezolid i jego metabolity przenikają do mleka u szczurów w stężeniach większych od występujących w osoczu matki. Linezolid powoduje przemijające zahamowanie czynności szpiku u szczurów i psów. U szczurów otrzymujących linezolid doustnie przez 6 miesięcy w dawce 80 mg/kg mc./dobę zaobserwowano nieodwracalne, minimalne lub niewielkie zmiany zwyrodnieniowe aksonów nerwów kulszowych; minimalne zmiany zwyrodnieniowe w nerwach kulszowych zaobserwowano także u 1 samca przy takim samym poziomie dawkowania podczas autopsji wykonanej po 3 miesiącach.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Przeprowadzono szczegółową ocenę morfologiczną tkanek utrwalonych perfuzyjnie w celu oceny oznak zmian zwyrodnieniowych w nerwie wzrokowym. U 2 z 3 samców szczurów po 6 miesiącach podawania leku zaobserwowano minimalne lub umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe w nerwie wzrokowym, lecz bezpośredni związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie był jednoznaczny ze względu na ostry charakter zmian oraz ich niesymetryczne rozmieszczenie. Zaobserwowane zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego były mikroskopowo porównywalne z samoistnymi jednostronnymi zmianami zwyrodnieniowymi w nerwie wzrokowym, opisywanymi u starzejących się szczurów i mogą one odpowiadać nasileniu się powszechnie występujących zmian podstawowych. Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka poza wymienionymi w innych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego i onkogennego nie były prowadzone ze względu na krótki okres podawania leku oraz brak genotoksyczności w standardowym zestawie badań.
  • CHPL leku Zyvoxid, tabletki powlekane, 600 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna (wewnątrzziarnista) Celuloza mikrokrystaliczna (zewnątrzziarnista) Hydroksypropyloceluloza (wewnątrzziarnista) Hydroksypropyloceluloza (roztwór wiążący) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/Aluminium zawierający 10 tabletek, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zyvoxid, 2 mg/ml , roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu (Linezolidum). Worek infuzyjny o pojemności 100 ml zawiera 200 mg linezolidu. Worek infuzyjny o pojemności 300 ml zawiera 600 mg linezolidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każde 100 ml zawiera również 4,57 g glukozy oraz 38 mg sodu. Każde 300 ml zawiera również 13,7 g glukozy oraz 114 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Roztwór jest izotoniczny, klarowny, bezbarwny do żółtego.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Szpitalne zapalenie płuc Pozaszpitalne zapalenie płuc Produkt Zyvoxid jest wskazany w leczeniu pozaszpitalnego i szpitalnego zapalenia płuc, w których znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są bakterie Gram-dodatnie. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem Zyvoxid, należy wziąć pod uwagę wyniki badań mikrobiologicznych oraz dane o liczbie przypadków występowania oporności na inne antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). Linezolid nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia zakażenia wywołanego przez bakterie Gram-ujemne należy jednocześnie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwko tym bakteriom.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (patrz punkt 4.4) Produkt Zyvoxid jest wskazany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, wyłącznie wtedy, kiedy wyniki badań mikrobiologicznych wykazały, że zakażenie zostało wywołane przez wrażliwe bakterie Gram-dodatnie. Linezolid nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne. Linezolid może być stosowany u pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem drobnoustrojami Gram-ujemnymi, wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia (patrz punkt 4.4). W takim przypadku koniecznie należy rozpocząć jednoczesne leczenie przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym. Leczenie linezolidem należy rozpoczynać wyłącznie w warunkach szpitalnych, po konsultacji z lekarzem specjalistą w dziedzinie mikrobiologii.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    Podczas planowania i stosowania antybiotykoterapii należy uwzględniać oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie można rozpocząć produktem Zyvoxid w postaci roztworu do infuzji dożylnych lub tabletek powlekanych. U pacjentów, u których leczenie rozpoczęto produktem podawanym pozajelitowo można dokonać zamiany na doustną postać leku, jeśli zamiana taka będzie uzasadniona klinicznie. W przypadku zmiany drogi podawania nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, ponieważ dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym wynosi około 100%. Zalecane dawkowanie i czas trwania leczenia u dorosłych Czas trwania leczenia zależy od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczego, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od reakcji klinicznej pacjenta na terapię. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące czasu trwania leczenia są zgodne z tymi, które stosowano podczas badań klinicznych. W niektórych rodzajach zakażeń może wystarczać stosowanie leku przez krótszy czas, jednak brak jest danych z badań klinicznych na ten temat. Maksymalny okres leczenia wynosi 28 dni.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Dawkowanie
    Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu podawanego dłużej niż przez 28 dni (patrz punkt 4.4). W zakażeniach ze współistniejącą bakteriemią nie ma konieczności zwiększania dawki ani wydłużania czasu leczenia. Zalecenia dotyczące dawkowania roztworu do infuzji dożylnych i tabletek są identyczne. Przedstawiają się następująco: Rodzaj zakażenia Szpitalne zapalenie płuc: 600 mg 2 razy na dobę przez 10–14 dni Pozaszpitalne zapalenie płuc Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich Dawkowanie u dzieci Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) umożliwiających ustalenie zalecanego dawkowania (patrz punkt 5.2). Dlatego do czasu uzyskania dodatkowych danych nie zaleca się podawania linezolidu w tej grupie wiekowej. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Dawkowanie
    Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu. W związku z nieustalonym znaczeniem klinicznym zwiększonego narażenia (do 10-krotnego) na oddziaływanie dwóch głównych metabolitów linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, produkt należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Ponieważ około 30% dawki linezolidu zostaje usunięte z organizmu w ciągu 3 godzin hemodializy, u pacjentów dializowanych, produkt należy podawać po dializach. Hemodializa prowadzi też do częściowego usunięcia z organizmu podstawowych metabolitów linezolidu, jednak ich stężenia są dalej znacznie większe po dializach niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością lub, z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Dawkowanie
    Dlatego też u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych dializie, produkt należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie w przypadkach, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Do chwili obecnej nie ma danych o stosowaniu linezolidu u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej lub innemu niż hemodializa leczeniu niewydolności nerek. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych zaleca się, aby linezolid stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Zalecane dawki linezolidu podaje się dwa razy na dobę dożylnie. Droga podania: dożylna Roztwór do infuzji podaje się w infuzji przez 30 do 120 minut. Patrz też punkt 6.6.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na linezolid lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Linezolidu nie należy stosować równocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy typu A lub B (np. fenelzyna, izokarboksazyd, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni od zakończenia ich podawania. Linezolidu nie należy podawać pacjentom z wymienionymi poniżej chorobami podstawowymi lub przyjmującym równocześnie wymienione rodzaje leków, chyba że zostanie zapewniona możliwość ścisłej obserwacji pacjenta i monitorowania ciśnienia tętniczego krwi: Pacjenci z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym, guzem chromochłonnym nadnerczy, rakowiakiem, nadczynnością tarczycy, depresją dwubiegunową, zaburzeniami schizoafektywnymi, ostrymi stanami dezorientacji. Pacjenci przyjmujący dowolny z następujących leków: inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agoniści receptorów serotoninowych 5 HT1 (tryptany), leki o bezpośrednim lub pośrednim działaniu sympatykomimetycznym (w tym leki rozszerzające oskrzela, pseudoefedryna i fenylopropanolamina), aminy presyjne (np.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przeciwwskazania
    adrenalina, noradrenalina), leki działające dopaminergicznie (np. dopamina, dobutamina), petydyna lub buspiron. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka ludzkiego i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku. U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano zahamowanie czynności szpiku (w tym niedokrwistość, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię). W przypadkach, w których znane są wyniki leczenia, po zakończeniu stosowania linezolidu zmienione wyniki badań krwi powracały do wartości sprzed leczenia. Występowanie takich objawów wydaje się mieć związek z czasem trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku, leczonych linezolidem, występuje większe ryzyko zaburzeń składu krwi niż u pacjentów w młodszym wieku. Trombocytopenia może częściej występować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od dializy, oraz u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Dlatego liczbę krwinek należy ściśle monitorować: u pacjentów z występującą uprzednio niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenią, u pacjentów, którzy przyjmują równocześnie leki mogące zmniejszać stężenie hemoglobiny, liczbę krwinek lub wpływać na liczbę, lub czynność płytek krwi, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby oraz u pacjentów, którzy przyjmują linezolid przez okres dłuższy niż 10 do 14 dni.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Linezolid można podawać tym pacjentom tylko wtedy, jeśli możliwe jest ścisłe monitorowanie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek i płytek krwi. Jeśli podczas leczenia linezolidem wystąpi znaczne zahamowanie czynności szpiku, lek należy odstawić, chyba że podawanie leku jest absolutnie konieczne. Należy wówczas szczególnie uważnie kontrolować parametry morfologii krwi i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ponadto u pacjentów otrzymujących linezolid zaleca się co tydzień kontrolować obraz krwi obwodowej (z oznaczeniem stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi i liczby leukocytów z rozmazem), bez względu na początkowy obraz morfologii krwi. W badaniach obejmujących podawanie leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem go do obrotu, notowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej niedokrwistości u pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez okres dłuższy niż maksymalnie zalecane 28 dni. U pacjentów tych częściej konieczne było przetaczanie krwi.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Przypadki niedokrwistości, w których konieczne było przetaczanie krwi, opisywano również po wprowadzeniu linezolidu do obrotu, częściej po stosowaniu tego leku przez ponad 28 dni. Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki wystąpienia niedokrwistości syderoblastycznej. Kiedy obserwowano pierwsze objawy, pacjent był leczony linezolidem dłużej niż 28 dni. Po zakończeniu stosowania linezolidu, u większości pacjentów niedokrwistość (leczona lub nieleczona) ustępowała całkowicie lub częściowo. Zmienna umieralność w badaniu klinicznym u pacjentów z wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie zakażeniami krwi, związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych. W otwartym badaniu klinicznym u ciężko chorych pacjentów z zakażeniami związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych, obserwowano większą umieralność wśród pacjentów przyjmujących linezolid niż wśród pacjentów leczonych wankomycyną, dikloksacyliną lub oksacyliną [78/363 (21,5%) do 58/363 (16,0%)].
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Głównym czynnikiem wpływającym na umieralność było występowanie zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi na początku leczenia. Współczynniki umieralności były podobne u pacjentów z zakażeniem wywołanym wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie (iloraz szans 0,96; 95% przedział ufności: 0,58-1,59), ale były istotnie większe (p=0,0162) w grupie pacjentów przyjmujących linezolid u pacjentów z dowolnym innym patogenem lub bez patogenu na początku leczenia (iloraz szans 2,48; 95% przedział ufności: 1,38-4,46). Największa różnica występowała w czasie leczenia i w ciągu 7 dni po jego zakończeniu. Podczas badania więcej pacjentów w grupie przyjmującej linezolid nabyło zakażenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi i zmarło na skutek zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz zakażeń mieszanych. W związku z powyższym w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich linezolid może być stosowany u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi, wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia (patrz punkt 4.1).
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W takich przypadkach koniecznie należy rozpocząć jednoczesne leczenie przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO). Są jedynie ograniczone dane pochodzące z badań nad interakcjami leków i bezpieczeństwem stosowania linezolidu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą hamować monoaminooksydazę (MAO). Nie zaleca się wówczas stosowania linezolidu, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i kontrolowanie pacjenta (patrz punkt 4.3). Interakcje mogące zwiększyć ciśnienie krwi Wykazano, że u zdrowych ochotników linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego krwi spowodowanego przez pseudoefedrynę i chlorowodorek fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudoefedryny lub fenylopropanolaminy powodowało zwiększenie ciśnienia skurczowego o 30-40 mmHg, w porównaniu do zwiększenia o 11-15 mmHg, gdy zastosowano sam linezolid, o 14-18 mmHg, gdy zastosowano samą pseudoefedrynę lub fenylopropanolaminę i o 8-11 mmHg, gdy zastosowano placebo.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Interakcje
    Nie wykonano podobnych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki leków działających wazopresyjnie (w tym leków działających na receptory dopaminergiczne) podczas ich równoczesnego stosowania z linezolidem. Potencjalne interakcje serotoninergiczne U zdrowych ochotników badano interakcje między linezolidem i dekstrometorfanem. Dekstrometorfan (2 dawki 20 mg podane z przerwą 4 godzin) podawano jednocześnie z linezolidem lub bez niego. U pacjentów otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoninowego (tj. dezorientacji, majaczenia, niepokoju, drżenia, zaczerwienienia twarzy, zwiększonej potliwości, bardzo wysokiej gorączki). Po wprowadzeniu do obrotu: zanotowano jeden przypadek wystąpienia objawów podobnych do zespołu serotoninowego po jednoczesnym podaniu linezolidu i dekstrometorfanu. Objawy ustąpiły po odstąpieniu obu leków.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Interakcje
    Podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego w trakcie jednoczesnego stosowania linezolidu oraz leków serotoninergicznych, w tym przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, i opioidów. Dlatego, nie zaleca się ich jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.3). Postępowanie z pacjentami, u których konieczne jest jednoczesne podawanie linezolidu i produktów serotoninergicznych zostało opisane w punkcie 4.4. Spożywanie pokarmów bogatych w tyraminę Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia ciśnienia u pacjentów otrzymujących razem linezolid i dawkę tyraminy mniejszą niż 100 mg. Świadczy to o tym, że należy jedynie unikać spożywania nadmiernych ilości pokarmów i napojów o dużej zawartości tyraminy (np. dojrzałych serów, wyciągów z drożdży, niedestylowanych napojów alkoholowych i produktów uzyskiwanych z fermentacji nasion soi, takich jak sos sojowy).
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Interakcje
    Leki metabolizowane przez cytochrom P450 Linezolid nie jest w wykrywalnym stopniu metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP450) i nie hamuje aktywności żadnego z ludzkich izoenzymów CYP o znaczeniu klinicznym (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 u szczurów. Dlatego można się spodziewać, że podczas stosowania linezolidu nie wystąpią interakcje z innymi lekami, związane z CYP450. Ryfampicyna Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu został przebadany u szesnastu zdrowych mężczyzn, którym podawano 600 mg linezolidu 2 razy na dobę przez 2,5 dnia lub linezolid wraz z 600 mg ryfampicyny podawanej raz na dobę przez 8 dni. Ryfampicyna zmniejszała Cmax oraz AUC linezolidu średnio o odpowiednio 21% [90% CI, 15, 27] i 32% [90% CI, 27, 37]. Mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Interakcje
    Warfaryna Jeśli w czasie leczenia linezolidem, po osiągnięciu stężenia stacjonarnego dołączy się podawanie warfaryny, następuje 10% zmniejszenie średnich maksymalnych wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) oraz 5% zmniejszenie pola pod krzywą AUC dla INR. Nie ma wystarczających danych, aby ustalić znaczenie kliniczne jednoczesnego stosowaniu linezolidu i warfaryny.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania linezolidu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ linezolidu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Występuje ryzyko podczas stosowania leku u ludzi. Linezolidu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że w opinii lekarza korzyści przewyższają teoretyczne ryzyko. Karmienie piersi? Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że linezolid może przenikać do mleka ludzkiego i dlatego należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjenta, że podczas leczenia linezolidem mogą wystąpić zawroty głowy oraz objawy związane z zaburzeniami widzenia (jak opisano w punkcie 4.4 i 4.8) i że nie należy wówczas prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zamieszczone w tabeli poniżej występowały z częstością ≥0,1% w badaniach klinicznych, przeprowadzonych u ponad 6 000 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali linezolid w zalecanych dawkach przez okres nie dłuższy niż 28 dni. Objawy niepożądane wystąpiły u około 22% pacjentów; najczęściej notowano: biegunkę (8,9%), nudności (6,9%), wymioty (4,3%), ból głowy (4,2%) i kandydozę (głównie jamy ustnej - 0,8% i pochwy - 1,1%, patrz tabela poniżej). Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem leku, prowadzącymi do przerwania jego stosowania były: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. Około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem leku. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu umieszczono w tabeli poniżej.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Działania niepożądane
    W trakcie leczenia linezolidem zaobserwowano poniższe działania niepożądane z następującą częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (≥1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (≥1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, zakażenia grzybicze Poantybiotykowe zapalenie okrężnicy, w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy*, zapalenie pochwy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość* Pancytopenia*, leukopenia*, neutropenia, eozynofilia Niedokrwistość syderoblastyczna* Zahamowanie czynności szpiku kostnego*, niedokrwistość† Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Kwasica mleczanowa* Niedobór sodu we krwi Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny posmak) Neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, niedoczulica, parestezje Zespół serotoninowy**, drgawki* Zaburzenia oka Neuropatia nerwu wzrokowego*, niewyraźne widzenie* Zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata widzenia*, zmiana ostrości widzenia*, zmiana widzenia kolorów*, zmiana pola widzenia* Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (tachykardia) Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył Przemijające napady niedokrwienne Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności, wymioty Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, umiejscowiony lub ogólny ból brzucha, zaparcie, suchość w ustach, niestrawność, zapalenie języka, luźne stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przebarwienia i zmiany w obrębie języka Powierzchniowa zmiana zabarwienia zębów Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT oraz fosfatazy alkalicznej Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, pęcherzowe zapalenie skóry, zapalenie skóry, obfite pocenie się, świąd, wysypka Toksyczna nekroliza naskórka#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwości?
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Działania niepożądane
    Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego Wielomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny Niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Dolegliwości dotyczące pochwy i sromu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Dreszcze, uczucie zmęczenia, gorączka, ból w miejscu wstrzyknięcia, zwiększone pragnienie, ból umiejscowiony Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności LDH, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub stężenia glukozy po posiłku, zmniejszenie stężenia białka całkowitego, albumin, sodu lub wapnia, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia potasu lub wodorowęglanów Hematologia Zwiększenie liczby neutrofili lub zwiększenie stężenia sodu lub wapnia, zmniejszenie stężenia glukozy po posiłku, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia chlorków Hematologia Zwiększenie liczby retikulocytów, zmniejszenie liczby neutrofili * Patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Działania niepożądane
    ** Patrz punkt 4.3 i 4.5. # Częstość występowania działań niepożądanych oszacowano z zastosowaniem „reguły trzech” Hanley’a (ang. rule of three). † Patrz poniżej. Następujące niepożądane reakcje na linezolid uznano za ciężkie w pojedynczych przypadkach: umiejscowiony ból brzucha, przemijające napady niedokrwienne, nadciśnienie tętnicze, zapalenie trzustki i niewydolność nerek. Podczas badań klinicznych odnotowano pojedynczy przypadek arytmii (tachykardia), związany ze stosowaniem leku. † W kontrolowanych badaniach klinicznych, podczas których linezolid podawano przez okres do 28 dni, niedokrwistość stwierdzono u mniej niż 0,1% pacjentów. W badaniach obejmujących podawanie leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem go do obrotu u pacjentów z zagrażającymi życiu zakażeniami oraz z chorobami współistniejącymi, niedokrwistość rozwinęła się u 2,5% (33/1326) pacjentów leczonych linezolidem przez okres ≤28 dni i u 12,3% (53/430) pacjentów leczonych przez okres >28 dni.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Działania niepożądane
    Ciężka, związana ze stosowaniem leku, niedokrwistość powodująca konieczność przetoczenia krwi, wystąpiła u 9% (3/33) pacjentów leczonych przez okres ≤28 dni i u 15% (8/53) pacjentów leczonych przez okres >28 dni. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z badań klinicznych u dzieci, uzyskane w grupie ponad 500 pacjentów (w wieku od urodzenia do 17 lat) nie wskazują, aby profil bezpieczeństwa w grupie dzieci i młodzieży różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Działania niepożądane
    Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego antidotum. Nie opisano żadnego przypadku przedawkowania linezolidu. Mimo to, poniżej podane informacje mogą być użyteczne w postępowaniu po przedawkowaniu. Zaleca się stosowanie leczenia podtrzymującego czynności życiowe i utrzymywanie przesączania kłębuszkowego. Około 30% dawki linezolidu jest usuwane z organizmu w ciągu 3-godzinnej hemodializy; nie ma natomiast danych na temat usuwania linezolidu za pomocą dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również w pewnym stopniu usuwane przez hemodializę. Objawami toksyczności linezolidu, obserwowanymi u szczurów po podawaniu dawek 3 000 mg/kg mc. na dobę było zmniejszenie aktywności i ataksja, a u psów po dawkach 2 000 mg/kg mc. na dobę występowały wymioty i drżenia.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwbakteryjny do stosowania ogólnego, kod ATC: J01XX08. Ogólne właściwości Linezolid jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do nowej klasy antybiotyków – oksazolidynonów. W warunkach in vitro działa on na tlenowe bakterie Gram-dodatnie i drobnoustroje beztlenowe. Linezolid dzięki wyjątkowemu mechanizmowi działania wybiórczo hamuje syntezę białka bakterii. Lek wiąże się z określonymi miejscami na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostki 50S) i uniemożliwia powstanie czynnego kompleksu inicjującego 70S, mającego podstawowe znaczenie w procesie translacji. Efekt poantybiotykowy (PAE) linezolidu na Staphylococcus aureus, oceniany in vitro utrzymuje się około 2 godzin. Na modelach zwierzęcych PAE linezolidu in vivo utrzymywał się 3,6 i 3,9 godzin odpowiednio dla Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniach prowadzonych na zwierzętach podstawowym parametrem farmakodynamicznym, mającym znaczenie dla skuteczności leku, był czas, w którym stężenia linezolidu w osoczu przekraczały wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC) drobnoustrojów wywołujących zakażenie. Stężenia graniczne Wartości graniczne w odniesieniu do minimalnego stężenia hamującego (MIC), ustanowione przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) są następujące: gronkowce i enterokoki : wrażliwe ≤4 mg/l i oporne >4 mg/l; paciorkowce (w tym S. pneumoniae): wrażliwe ≤2 mg/l i oporne >4 mg/l; wartości graniczne MIC niezwiązane z określonymi gatunkami: wrażliwe ≤2 mg/l i oporne >4 mg/l. Wartości graniczne niezwiązane z określonymi gatunkami zostały ustalone przede wszystkim na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC u określonych gatunków.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dotyczą one wyłącznie drobnoustrojów, w przypadku których nie wyznaczono określonej wartości granicznej, a nie tych gatunków, w przypadku których nie zaleca się badania wrażliwości. Wrażliwość Częstość występowania nabytej oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie dla poszczególnych szczepów. Dostęp do lokalnych informacji o oporności jest pożądany, zwłaszcza w przypadku konieczności leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zasięgnąć porady eksperta, jeżeli lokalne rozpowszechnienie oporności jest na tyle duże, że przydatność produktu w leczeniu co najmniej niektórych rodzajów zakażeń wydaje się wątpliwa. Drobnoustroje wrażliwe Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Gronkowce koagulazo-ujemne Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Paciorkowce grupy C Paciorkowce grupy G Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus spp.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drobnoustroje oporne: Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria spp. Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. *Skuteczność kliniczną wykazano w stosunku do szczepów wrażliwych, które izolowano w przypadkach zakażeń zgodnych z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi. Linezolid wykazał działanie in vitro na Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, jednak brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną. Oporność Oporność krzyżowa Mechanizm działania linezolidu różni się od działania innych grup antybiotyków. Badania in vitro ze szczepami wyizolowanymi z materiału klinicznego (w tym z gronkowcami opornymi na metycylinę, enterokokami opornymi na wankomycynę i paciorkowcami opornymi na penicylinę i erytromycynę) wskazują, że linezolid działa zwykle na drobnoustroje oporne na inne antybiotyki z jednej lub z kilku grup. Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w podjednostce 23S rRNA.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobnie jak to udokumentowano w przypadku innych antybiotyków, po stosowaniu linezolidu u pacjentów z trudnymi do wyleczenia zakażeniami i (lub) przez dłuższy czas, obserwowano zmniejszanie się wrażliwości. Stwierdzano oporność na linezolid enterokoków, gronkowca złocistego i gronkowców koagulazo-ujemnych. Na ogół wiązała się ona z wydłużonym okresem leczenia i obecnością materiałów protetycznych lub niedrenowanych ropni. W przypadku występowania w szpitalu mikroorganizmów opornych na antybiotyki konieczne jest podkreślanie zasad ograniczania zakażeń. Informacje z badań klinicznych Badania u dzieci W otwartym badaniu klinicznym, skuteczność linezolidu (10 mg/kg mc. co 8 h) została porównana ze skutecznością wankomycyny (10 do 15 mg/kg mc. co 6 h) w leczeniu zakażeń wywołanych przez Gram-dodatnie szczepy o potwierdzonej lub przypuszczalnej oporności (w tym szpitalne zapalenie płuc, powikłane zakażenia skóry, bakteriemia związana ze stosowaniem cewników, bakteriemia nieznanego pochodzenia oraz inne zakażenia) u dzieci w wieku od urodzenia do 11 lat.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek wyzdrowień (95% CI: -4.9, 14.6) w badanej populacji wynosił odpowiednio 89,3% (134/150) podczas leczenia linezolidem oraz 84,5% (60/71) podczas leczenia wankomycyną.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Substancją czynną zawartą w produkcie Zyvoxid jest biologicznie czynny (s)-linezolid, który jest metabolizowany do nieczynnych pochodnych. Wchłanianie Linezolid szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Jego maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu 2 godzin po podaniu. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym (dawkowanie doustne i dożylne w badaniu typu „cross over”) jest całkowita (około 100%). Wchłanianie linezolidu po podaniu zawiesiny doustnej jest podobne do uzyskiwanego po podaniu tabletek powlekanych. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku z postaci doustnej. Średnie wartości Cmax oraz Cmin w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe).
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W innym badaniu wartości Cmax oraz Cmin po podaniu doustnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l i 6,15 [2,94] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe). Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania leku. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi u zdrowych dorosłych około 40–50 litrów, co w przybliżeniu odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia. Stężenia linezolidu w różnych płynach ustrojowych oznaczano po podaniu wielokrotnym u ograniczonej liczby ochotników. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie i w pocie do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1,0 i 0,55:1,0. Stosunek stężeń linezolidu w płynie nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych do stężenia w osoczu, wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosił odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W małym badaniu wykonanym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, przy porównaniu wartości Cmax po podaniu wielokrotnym, wynosił 0,7:1,0. Metabolizm Linezolid jest metabolizowany początkowo poprzez oksydację morfolinowego pierścienia cząsteczki linezolidu, co prowadzi głównie do powstania dwóch nieczynnych pochodnych, będących kwasami karboksylowymi z otwartymi pierścieniami: kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) i hydroksyetyloglicyna (PNU-142586). Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) jest podstawowym metabolitem u człowieka, powstającym w wyniku przemian nieenzymatycznych. W mniejszych ilościach powstaje kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300). Stwierdzono także występowanie innych, nieczynnych metabolitów.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydalanie W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek linezolid wydala się z moczem głównie w postaci metabolitu PNU-142586 (40%), leku macierzystego (30%) i metabolitu PNU-142300 (10%). W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, a metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających około 6% i 3% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5–7 godzin. Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu. Wydaje się, że zjawisko to jest spowodowane zmniejszeniem nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach leku. Te różnice w klirensie są jednak nieznaczne i nie wpływają na okres półtrwania w fazie eliminacji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    z klirensem kreatyniny <30 ml/min) obserwowano 7–8-krotne zwiększenie narażenia na wpływ dwóch głównych metabolitów linezolidu w osoczu. Nie obserwowano jednak zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC produktu niezmienionego. Mimo, że w wyniku hemodializy następuje usunięcie głównych metabolitów linezolidu, ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg były nadal stosunkowo większe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z niewydolnością nerek lekką lub umiarkowaną. U 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wśród których 21 było regularnie dializowanych, maksymalne stężenia w osoczu dwóch podstawowych metabolitów po kilku dniach leczenia były 10-krotnie większe niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia linezolidu nie ulegały zmianie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone w związku z ograniczonymi danymi o bezpieczeństwie stosowania (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z niewydolnością wątroby Z ograniczonych danych wynika, że farmakokinetyka linezolidu, PNU-142300 i PNU-142586 nie zmienia się u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (tj. stopień A lub B w klasyfikacji Child-Pugh). Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (tj. stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) nie była oceniana. Jednak ze względu na fakt, iż linezolid jest metabolizowany z udziałem procesów nieenzymatycznych, można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tego produktu (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Nie zaleca się, więc podawania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2). Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego i skutecznego dawkowania.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania farmakokinetyczne wskazują, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci (w wieku od 1. tygodnia do 12 lat) jest większy niż u dorosłych, następnie zmniejsza się wraz z wiekiem. Podawanie produktu dzieciom w wieku od 1. tygodnia do 12 lat, w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, powodowało narażenie na lek zbliżone do występującego u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę. Klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa u noworodków w pierwszym tygodniu życia. Dlatego u noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień narażenia na produkt stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie jest spodziewana nadmierna kumulacja leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy linezolidu szybko zwiększa się w tym okresie.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg była podobna, jak u dorosłych. Dlatego narażenie na produkt u osób w tym wieku po otrzymaniu dawki 600 mg co 12 godzin będzie podobne do obserwowanego u dorosłych otrzymujących produkt w tej samej dawce. U dzieci po zabiegu zmniejszenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego poprzez połączenie komory bocznej mózgu z jamą otrzewnej, otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowano zmienne stężenie linezolidu, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i wielu dawek. Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dlatego nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się znacząco u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kobiety U kobiet objętość dystrybucji jest nieco mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Stężenia leku w osoczu są tym samym nieco większe u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała. Niemniej jednak, z uwagi na to, iż średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i u kobiet, można się spodziewać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą znacząco się zwiększały powyżej stężeń dobrze tolerowanych i dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu u kobiet.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linezolid zmniejsza płodność i zdolności rozrodcze u samców szczurów, u których stężenie leku w osoczu jest w przybliżeniu podobne do stężenia, które może występować u ludzi. U dojrzałych zwierząt działanie to było przemijające. Jednak działanie to nie ustępowało, jeśli młode szczury otrzymywały linezolid przez prawie cały okres dojrzewania płciowego. Zaobserwowano nieprawidłowości w obrazie spermy i jąder dorosłych szczurów oraz przerost nabłonka i zwiększenie liczby komórek w najądrzu. Linezolid wpływa na spermatogenezę u szczurów. Podanie testosteronu nie ma wpływu na zmiany w zakresie płodności wywołane linezolidem. Nie obserwowano przerostu nabłonka najądrzy u psów leczonych przez 1 miesiąc, aczkolwiek wystąpiły zmiany masy gruczołu krokowego, jąder i najądrzy.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy i szczurów nie wykazały dowodów działania teratogennego, jeśli stężenie w osoczu było do 4-krotnie większe od tego, które może wystąpić u ludzi. Jednak te same stężenia linezolidu wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic myszy i powodowały zwiększenie częstości śmierci zarodków z całkowitą utratą miotów włącznie, zmniejszenie masy ciała płodów i nasilenie normalnych genetycznych skłonności do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u badanego szczepu myszy. U szczurów zanotowano lekkie działanie toksyczne przy stężeniach linezolidu mniejszych niż spodziewane u ludzi. Obserwowano lekkie toksyczne działania na płód, objawiające się zmniejszeniem przyrostu masy ciała, zmniejszeniem stopnia kostnienia mostka, zmniejszeniem przeżywalności potomstwa i lekkim opóźnieniem dojrzewania.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Po skojarzeniu takich osobników, u ich potomstwa obserwowano przypadki przedimplantacyjnej utraty zarodków i zmniejszonej płodności; zaburzenia te były przemijające, a ich częstość zwiększała się wraz z dawką. U królików zmniejszenie płodowej masy ciała występowało jedynie w przypadku działania toksycznego u matek (objawy kliniczne, zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu) przy niskim poziomie narażenia, wynoszącym 0,06 narażenia u ludzi przewidywanego na podstawie AUC. Gatunek ten jest znany z wrażliwości na działanie antybiotyków. Linezolid i jego metabolity przenikają do mleka u szczurów w stężeniach większych od występujących w osoczu matki. Linezolid powoduje przemijające zahamowanie czynności szpiku u szczurów i psów. U szczurów otrzymujących linezolid doustnie przez 6 miesięcy w dawce 80 mg/kg mc./dobę zaobserwowano nieodwracalne, minimalne lub niewielkie zmiany zwyrodnieniowe aksonów nerwów kulszowych; minimalne zmiany zwyrodnieniowe w nerwach kulszowych zaobserwowano także u 1 samca przy takim samym poziomie dawkowania podczas autopsji wykonanej po 3 miesiącach.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Przeprowadzono szczegółową ocenę morfologiczną tkanek utrwalonych perfuzyjnie w celu oceny oznak zmian zwyrodnieniowych w nerwie wzrokowym. U 2 z 3 samców szczurów po 6 miesiącach podawania leku zaobserwowano minimalne lub umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe w nerwie wzrokowym, lecz bezpośredni związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie był jednoznaczny ze względu na ostry charakter zmian oraz ich niesymetryczne rozmieszczenie. Zaobserwowane zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego były mikroskopowo porównywalne z samoistnymi jednostronnymi zmianami zwyrodnieniowymi w nerwie wzrokowym, opisywanymi u starzejących się szczurów i mogą one odpowiadać nasileniu się powszechnie występujących zmian podstawowych. Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka poza wymienionymi w innych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego i onkogennego nie były prowadzone ze względu na krótki okres podawania leku oraz brak genotoksyczności w standardowym zestawie badań.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cytrynian sodu dwuwodny Kwas cytrynowy bezwodny Glukoza 10% roztwór wodorotlenku sodu do pH 4,8 10% roztwór kwasu solnego do pH 4,8 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy dodawać do roztworu innych substancji. Jeżeli linezolid ma być podawany równocześnie z innymi lekami, to każdy z leków należy podawać osobno, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi jego stosowania. Jeżeli przez to samo dojście dożylne mają być naprzemiennie podawane roztwory linezolidu i innych leków, to każdorazowo, przed podaniem linezolidu i po jego podaniu, należy je przepłukać roztworem zachowującym zgodność z roztworem do infuzji Zyvoxid (patrz punkt 6.6). Roztwór do infuzji Zyvoxid jest fizycznie niezgodny z następującymi lekami: amfoterycyna B, chlorowodorek chlorpromazyny, diazepam, izetionian pentamidyny, laktobionian erytromycyny, sól sodowa fenytoiny i sulfametoksazol z trimetoprimem.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Ponadto jest on niezgodny chemicznie z solą sodową ceftriaksonu. 6. Okres ważności 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata. Po otwarciu: z e względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy zastosować natychmiast, chyba, że metoda otwarcia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie podany natychmiast, za okres i warunki przechowywania podczas stosowania odpowiedzialność ponosi wyłącznie użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25°C. Przechowywać do momentu użycia w oryginalnym opakowaniu (w folii zewnętrznej i w pudełku). Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gotowe do użycia, jednorazowe worki do infuzji wykonane z wielowarstwowej powłoki poliolefinowej (Excel lub Freeflex), pokryte folią laminowaną.
  • CHPL leku Zyvoxid, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Worki zawierają 100 ml lub 300 ml roztworu i pakowane są w pudełka tekturowe, zawierające 1, 10 lub 14 worków. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opakowanie przeznaczone jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Zdjąć zewnętrzną folię bezpośrednio przed podaniem produktu, sprawdzić, czy nie ma drobnych nieszczelności, mocno ściskając worek. Jeżeli worek przecieka, nie stosować produktu, ponieważ może nie być jałowy. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Można go podawać wyłącznie wówczas, gdy jest klarowny i nie zawiera cząstek stałych. Nie stosować worków w połączeniu szeregowym. Niewykorzystane pozostałości roztworu należy usunąć. Nie podłączać worków z częściowo zużytą zawartością. Zyvoxid, roztwór do infuzji, wykazuje zgodność z następującymi roztworami: 5% roztwór glukozy do infuzji, 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji, roztwór Ringera z mleczanami do wstrzykiwań (roztwór do wstrzykiwań Hartmanna).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xerava 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg erawacykliny. Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 10 mg erawacykliny. Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,3 mg erawacykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Substancja zbita w twardą masę o barwie od jasnożółtej do ciemnożółtej.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xerava jest wskazany do stosowania w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI) u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecany schemat podawania to 1 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni. Silne induktory CYP3A4 W przypadku pacjentów, którym jednocześnie podawane są silne induktory CYP3A4, zalecany schemat podawania to 1,5 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie. Erawacyklinę można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xerava u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Xerava nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na przebarwienie zębów (patrz punkty 4.4 i 4.6). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Xerava jest podawany wyłącznie w postaci infuzji dożylnej trwającej około godzinę (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na antybiotyki należące do klasy tetracyklin.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje anafilaktyczne Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze. Biegunka związana z Clostridioides difficile Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile .
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę. Reakcje w miejscu podania infuzji Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia. Niewrażliwe drobnoustroje Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów. Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi. Zapalenie trzustki Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny. Dzieci i młodzież Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkty 4.2 i 4.6). Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczenia danych klinicznych W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące <10; u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego. Koagulopatia Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inne odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę erawacykliny Równoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP 3A4/3A5, zmieniało farmakokinetykę erawacykliny, zmniejszając ekspozycję o około 32% i zwiększając klirens o około 54%. Dawkę erawacykliny należy zwiększyć o około 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w przypadku podawania równoczesnego z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zmieniło farmakokinetykę erawacykliny, zwiększając parametr C max o około 5%, parametr AUC 0-24 o około 23% i zmniejszając klirens. Nie jest oczekiwane istotne z klinicznego punktu widzenia zwiększenie ekspozycji, w związku z czym w przypadku równoczesnego podawania erawacykliny z inhibitorami CYP3A nie jest wymagane dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Interakcje
    Jednakże pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycynę) w połączeniu z innymi czynnikami mogącymi zwiększać ekspozycję, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W badaniach in vitro wykazano, że erawacyklina jest substratem transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć interakcji między lekami in vivo , a jednoczesne podawanie erawacykliny z innymi produktami leczniczymi blokującymi te transportery (przykłady inhibitorów OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir i sakwinawir) może spowodować zwiększenie stężenia erawacykliny w osoczu. Potencjalny wpływ erawacykliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach in vitro erawacyklina i produkty jej metabolizmu nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP lub białek transportowych (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Interakcje
    Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów lub transporterów są zatem mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania erawacykliny. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania erawacykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Badania na zwierzętach wykazały przenikanie erawacykliny i jej metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 5.3). Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez karmione dziecko i nie jest zalecane ze względu na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia procesów kostnienia u dziecka. Decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji bądź przerwaniu leczenia produktem Xerava powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu erawacykliny na płodność u ludzi. Erawacyklina wpłynęła na parzenie się i płodność u samców szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Erawacyklina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania erawacykliny mogą występować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z cIAI leczonych erawacykliną (n = 576) były nudności (3,0%), wymioty, zapalenie żył w miejscu podania infuzji (po 1,9%), zapalenie żył (1,4%), zakrzepica w miejscu podania infuzji (0,9%), biegunka (0,7%), rumień w miejscu nakłucia naczynia (0,5%), nadmierna potliwość, zakrzepowe zapalenie żył, niedoczulica w miejscu podania infuzji i bóle głowy (po 0,3%), zwykle łagodne lub o umiarkowanym natężeniu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone dla erawacykliny przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych erawacykliny w badaniach klinicznych
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstoNiezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoHipofibrynogenemia Zwiększony międzynarodowywspółczynnik znormalizowany (INR)Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)Wydłużony czas protrombinowy (PT)
    Zaburzenia układu immunologicznegoNadwrażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyBól głowy
    Zaburzenia naczynioweZakrzepowe zapalenie żyłaZapalenie żyłb
    Zaburzenia żołądka i jelitNudnościWymiotyZapalenie trzustkiBiegunka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZwiększenie aktywności amino- transferazy asparaginianowej (AST)Zwiększenie aktywności amino- transferazy alaninowej (ALT)Hiperbilirubinemia
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaNadmierna potliwość
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaReakcje w miejscu podania infuzji c
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Działania niepożądane
    a. Zakrzepowe zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie żył w miejscu podania infuzji. b. Zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zapalenie żył, zapalenie żył w miejscu podania infuzji, powierzchniowe zapalenie żył oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. c. Reakcje w miejscu podania infuzji obejmują następujące jednostki określone preferowanymi terminami: rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu nakłucia naczynia oraz ból w miejscu nakłucia naczynia. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu podania infuzji U pacjentów leczonych erawacykliną stwierdzono łagodne do umiarkowanych reakcje w miejscu podania infuzji, obejmujące ból lub dyskomfort, rumień i obrzęk lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, a także powierzchniowe zakrzepowe zapalenie żył i (lub) zapalenie żył.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Działania niepożądane
    Reakcje w miejscu podania infuzji można ograniczyć, zmniejszając stężenie podawanej erawacykliny lub szybkość wykonywania infuzji. Działania antybiotyków należących do klasy tetracyklin Działania niepożądane antybiotyków należących do klasy tetracyklin obejmują nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu ( pseudotumor cerebri) oraz działanie przeciwanaboliczne, prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii. Biegunka Działania niepożądane klasy antybiotyków obejmują rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy oraz przerost niewrażliwych organizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych biegunka związana z leczeniem wystąpiła u 0,7% pacjentów. Wszystkie przypadki były łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach, podczas których zdrowym ochotnikom podawano erawacyklinę w dawce do 3 mg/kg mc., zaobserwowano, że dawki większe od zalecanej skutkują wyższym wskaźnikiem występowania nudności i wymiotów. W przypadku podejrzenia przedawkowania stosowanie produktu Xerava należy przerwać i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA13. Mechanizm działania Mechanizm działania erawacykliny obejmuje zakłócenie syntezy białka bakteryjnego przez związanie z podjednostką rybosomalną 30S, uniemożliwiające włączenie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Substytucje C-7 i C-9 w erawacyklinie nie zachodzą w żadnych występujących naturalnie lub półsyntetycznych tetracyklinach. Schemat substytucji pobudza działanie przeciwdrobnoustrojowe, w tym utrzymanie działania in vitro przeciwko szczepom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym wykazującym specyficzne mechanizmy odporności na tetracyklinę (tj. usuwanie pompą błonową przez białka tet(A), tet(B) i tet(K); zabezpieczenie rybosomalne zakodowane przez białka tet(M) i tet(Q)). Erawacyklina nie jest substratem dla pompy MepA u Staphylococcus aureus , którą opisano jako mechanizm oporności na tygecyklinę.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na erawacyklinę nie działają również enzymy unieszkodliwiające lub modyfikujące aminoglikozydy. Mechanizm odporności Odporność na erawacyklinę zaobserwowano u Enterococcus zawierających modyfikację w rpsJ. Nie występuje oporność krzyżowa typu „target-based” między erawacykliną a innymi grupami antybiotyków takimi jak chinolony, penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy. Inne mechanizmy odporności bakterii, które mogłyby potencjalnie oddziaływać na erawacyklinę, są związane ze zwiększonym naturalnym nieswoistym wypompowywaniem leku powodującym wielolekoodporność (MDR). Wartości graniczne badania wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone dla erawacykliny przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) wynoszą: Tabela 2 Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego erawacykliny dla różnych czynników chorobotwórczych
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czynnik chorobotwórczyWartości graniczne MIC (µg/ml)
    Wrażliwy (S ≤)Oporny (R >)
    Escherichia coli0,50,5
    Staphylococcus aureus0,250,25
    Enterococcus spp0,1250,125
    Viridans Streptococcus spp0,1250,125
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) podzielona przez minimalne stężenie hamujące (MIC) erawacykliny została określona jako najlepszy predyktor skuteczności in vitro z wykorzystaniem ekspozycji ludzkiego stanu stacjonarnego na środek chemostatyczny, potwierdzony in vivo w modelach zwierzęcych zakażeń. Skuteczność kliniczna w stosunku do określonych czynników chorobotwórczych W badaniach klinicznych została wykazana skuteczność w stosunku do czynników chorobotwórczych określonych jako wywołujące cIAI, które były wrażliwe na erawacyklinę in vitro :  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Staphylococcus aureus  Enterococcus faecalis  Enterococcus faecium  Viridans Streptococcus spp. Aktywność przeciwbakteryjna w stosunku do innych istotnych czynników chorobotwórczych Dane in vitro wskazują, że na erawacyklinę nie jest wrażliwy niżej wymieniony czynnik chorobotwórczy:  Pseudomonas aeruginosa Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Xerava w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cIAI (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Erawacyklina jest podawana dożylnie, w związku z czym jest w 100% biodostępna. Średnie parametry farmakokinetyczne erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych (trwających 60 minut) w dawce 1 mg/kg mc., wykonywanych u zdrowych osób dorosłych co 12 godzin, przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Średnie (% CV) parametry farmakokinetyczne w osoczu dla erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych zdrowym osobom dorosłym
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dawkowanie erawacyklinyParametry PKśrednia arytmetyczna (% CV)
    Cmax (ng/ml)t amax(h)AUC0- b12(ng*h/ml)t1/2 (h)
    1,0 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin (n=6)Dzień 12125 (15)1,0 (1,0–1,0)4305 (14)9 (21)
    Dzień 101825 (16)1,0 (1,0–1,0)6309 (15)39 (32)
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a Średni (zakres) reprezentowany b AUC dla dnia 1 = AUC 0-12 po pierwszej dawce i AUC dla dnia 10 = AUC dla stanu stacjonarnego 0- 12 Dystrybucja Wiązanie in vitro erawacykliny z białkami osocza ludzkiego zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia, ze związaniem 79%, 86% i 90% w stężeniach odpowiednio 0,1, 1 i 10  g/ml. Średnia objętość dystrybucji (% CV) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników po przyjęciu dawki 1 mg/kg co 12 h wynosi w przybliżeniu 321 l (6,35), czyli jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie. Metabolizm Nieprzetworzona erawacyklina jest głównym składnikiem związanym z produktem leczniczym występującym w osoczu i w moczu człowieka. Erawacyklina jest metabolizowana przede wszystkim przez utlenianie pierścienia pirolidynowego z udziałem CYP3A4 i FMO do TP-6208 oraz chemiczną epimeryzację w C-4 do TP-498. Dodatkowe drugorzędne metabolity powstają w wyniku glukuronidacji, utleniania i hydrolizy. TP-6208 i TP-498 nie są uznawane za farmakologicznie czynne.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Erawacyklina jest substratem dla transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie dla BCRP. Eliminacja Erawacyklina jest wydalana w moczu i w kale. Klirens nerkowy i żółciowy oraz bezpośrednie wydalanie jelitowe odpowiadają za odpowiednio około 35% i 48% całkowitego klirensu w organizmie po podaniu jednej dawki dożylnej zawierającej 60 mg 14 C-erawacykliny. Liniowość lub nieliniowość Wielkości C max i AUC erawacykliny u zdrowych osób dorosłych zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do zwiększania dawki. Po podaniu dożylnym 1 mg/kg mc. co 12 godzin występuje akumulacja wynosząca około 45%. W poddanym badaniom klinicznym zakresie wielokrotnych dawek dożylnych erawacykliny parametry farmakokinetyczne AUC i C max wykazują liniowość, aczkolwiek ze zwiększeniem dawki wzrost wartości AUC i C max staje się nieco mniej proporcjonalny do zwiększania dawki.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Potencjalne interakcje lekowe Erawacyklina i jej metabolity nie są w warunkach in vitro inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są inhibitorami transporterów BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ani MATE2-K. Metabolity TP-498 i TP-6208 nie są w warunkach in vitro inhibitorami P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów C max dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wzrosła o 8,8% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -19,4, 45,2). Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) spadła o 4,0% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -14,0, 12,3).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Średnia geometryczna C max dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi (stopnia A w klasyfikacji Childa- Pugha), średnimi (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (stopnia C w klasyfikacji Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 13,9%, 16,3%, i 19,7% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Średnia geometryczna AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi, średnimi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 22,9%, 37,9% i 110,3% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Płeć W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic AUC w odniesieniu do płci. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki erawacykliny w odniesieniu do wieku.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Masa ciała W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną, stwierdzono zależność dyspozycji erawacykliny (klirens i objętość) od masy ciała. Jednakże otrzymane różnice ekspozycji na erawacyklinę w kategoriach AUC nie uzasadniają zmian dawki w badanym zakresie mas ciała. Nie są dostępne dane dla pacjentów o masie ciała przekraczającej 137 kg. Wpływ poważnej otyłości na ekspozycję na erawacyklinę nie został zbadany.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano dla erawacykliny zmniejszenie liczby limfocytów/zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, spadek liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi (u psów i małp), w połączeniu z ubogokomórkowością szpiku kostnego oraz szkodliwym wpływem na przewód pokarmowy (pies i małpa). Zaobserwowane efekty były odwracalne lub częściowo odwracalne w okresie regeneracji trwającym od 3 do 7 tygodni. Odbarwienie kości (przy braku ustaleń histologicznych), które nie było w pełni odwracalne w okresach regeneracji trwających do 7 tygodni, zaobserwowano u szczurów i małp po 13 tygodniach dawkowania. Dożylne podawanie dużych dawek erawacykliny w badaniach prowadzonych na szczurach i psach było powiązane z reakcjami skórnymi (w tym pokrzywkami, zadrapaniami, obrzękiem i (lub) rumieniem skórnym).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach płodności samców szczurów erawacyklina podawana w dawce odpowiadającej około 5- krotności ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) doprowadziła do znacznej redukcji liczby ciąż. Zaobserwowane efekty były odwracalne po 70-dniowym (10-tygodniowym) okresie regeneracji, równoważnym z cyklem spermatogennym u szczura. Obserwowane efekty dotyczące męskich narządów rozrodczych występowały również u szczurów w badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych przez 14 dni lub 13 tygodni przy ekspozycji większej niż 10- lub 5-krotna ekspozycja kliniczna na podstawie AUC. Obserwacje obejmowały zwyrodnienie cewek nasiennych, oligospermię i pozostałości komórkowe w najądrzach, zatrzymywanie spermatydów w cewkach nasiennych, wzrost zatrzymywania spermatydów w komórkach Sertolego oraz wakuolizację komórek Sertolego i zmniejszenie liczby plemników. U samic szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na parzenie się lub płodność.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach zarodków i płodów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu u szczurów, u których występowała ekspozycja porównywalna do ekspozycji klinicznej, ani u królików, u których występowała ekspozycja 1,9-krotnie wyższa niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) odpowiednio u szczurów i królików. Dawki wyższe niż 2- lub 4-krotnie większe niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) związane były z toksycznością dla matek (obserwacje kliniczne i spadek przyrostu masy ciała oraz spożycia pokarmu), zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnieniami kostnienia szkieletu u obydwu gatunków oraz poronieniami u królika. Badania na zwierzętach wskazują, że erawacyklina przechodzi przez łożysko i znajduje się w osoczu płodowym. Erawacyklina (i jej metabolity) są wydalane w mleku u szczurów w okresie laktacji. Erawacyklina nie jest genotoksyczna. Nie przeprowadzono badań w zakresie karcynogenności erawacykliny. Produkt Xerava może być potencjalnie bardzo trwały w osadach słodkowodnych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH) Kwas solny (dostosowanie pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rekonstytucji we fiolce została wykazana dla okresu 1 godziny w temperaturze 25 °C. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana dla okresu 72 godzin 2 °C-8  C i 12 godzin w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać natychmiast użyty. Jeśli nie będzie natychmiast użyty, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny wynosić powyżej 72 godzin w temperaturze 2  C–8  C, chyba że metoda rekonstytucji/rozcieńczenia była przeprowadzona w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka typu I o pojemności 10 ml z zatyczką z gumy chlorobutylowej i aluminiową nasadką. Wielkości opakowań: opakowania po 1 fiolce i wielopaki po 12 fiolek (12 opakowań po 1 fiolce w każdym). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy stosować technikę aseptyczną.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    Instrukcja dotycząca rekonstytucji Zawartość wymaganej liczby fiolek należy rozpuścić, używając dla każdej 5 ml wody do wstrzykiwań i delikatnie mieszając do czasu całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub gwałtownych ruchów, ponieważ może to powodować pienienie. Roztwór produktu Xerava powinien być klarowny i mieć kolor od jasnożółtego do pomarańczowego. Roztworu nie należy używać, jeśli występują w nim cząstki lub jest mętny. Przygotowanie roztworu do infuzji W celu podania sporządzony roztwór należy poddać dalszemu rozcieńczeniu, stosując roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Obliczoną objętość sporządzonego roztworu należy dodać do worka infuzyjnego do uzyskania stężenia docelowego wynoszącego 0,3 mg/ml, w zakresie 0,2 do 0,6 mg/ml. Patrz przykładowe obliczenia w tabeli 4. Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    Masa ciała pacjenta(kg)Dawka całkowita (mg)Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucjiCałkowita objętość do rozcieńczenia (ml)Zalecana wielkość worka infuzyjnego
    404014100 ml
    606026250 ml
    808028250 ml
    100100210250 ml
    150150315500 ml
    200200420500 ml
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    Tabela 4 Przykładowe obliczenia dla zakresu masy ciała od 40 kg do 200 kg 1 1. Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta. Dla mas ciała pacjentów w zakresie ≥ 40 kg–49 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml. Dla mas ciała pacjentów w zakresie 50 kg–100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml. Dla mas ciała pacjentów > 100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 500 ml. Infuzja Przed podaniem substancji roztwór gotowy do użycia powinien być poddany oględzinom pod kątem cząstek stałych. Sporządzony i rozcieńczony roztwór, który zawiera widoczne cząstki lub jest mętny, należy wyrzucić.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    Po rozcieńczeniu produkt Xerava jest podawany drogą dożylną przez około 1 godzinę. Sporządzony i rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać w postaci bolusu dożylnego. Jeżeli w przypadku sekwencyjnej infuzji różnych produktów leczniczych używana jest ta sama linia dożylna, należy ją przepłukać przed infuzją i po jej wykonaniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xerava 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg erawacykliny. Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 20 mg erawacykliny. Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,6 mg erawacykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Substancja zbita w twardą masę o barwie od jasnożółtej do ciemnożółtej.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xerava jest wskazany do stosowania w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI) u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecany schemat podawania to 1 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni. Silne induktory CYP3A4 W przypadku pacjentów, którym jednocześnie podawane są silne induktory CYP3A4, zalecany schemat podawania to 1,5 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie. Erawacyklinę można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xerava u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Xerava nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na przebarwienie zębów (patrz punkty 4.4 i 4.6). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Xerava jest podawany wyłącznie w postaci infuzji dożylnej trwającej około godzinę (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na antybiotyki należące do klasy tetracyklin.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje anafilaktyczne Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze. Biegunka związana z Clostridioides difficile Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile .
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę. Reakcje w miejscu podania infuzji Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia. Niewrażliwe drobnoustroje Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów. Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi. Zapalenie trzustki Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny. Dzieci i młodzież Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkty 4.2 i 4.6). Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczenia danych klinicznych W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące < 10; u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego. Koagulopatia Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inny odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę erawacykliny Równoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP 3A4/3A5, zmieniało farmakokinetykę erawacykliny, zmniejszając ekspozycję o około 32% i zwiększając klirens o około 54%. Dawkę erawacykliny należy zwiększyć o około 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w przypadku podawania równoczesnego z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zmieniło farmakokinetykę erawacykliny, zwiększając parametr C max o około 5%, parametr AUC 0-24 o około 23% i zmniejszając klirens. Nie jest oczekiwane istotne z klinicznego punktu widzenia zwiększenie ekspozycji, w związku z czym w przypadku równoczesnego podawania erawacykliny z inhibitorami CYP3A nie jest wymagane dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Interakcje
    Jednakże pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycynę) w połączeniu z innymi czynnikami mogącymi zwiększać ekspozycję, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W badaniach in vitro wykazano, że erawacyklina jest substratem transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć interakcji między lekami in vivo , a jednoczesne podawanie erawacykliny z innymi produktami leczniczymi blokującymi te transportery (przykłady inhibitorów OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir i sakwinawir) może spowodować zwiększenie stężenia erawacykliny w osoczu. Potencjalny wpływ erawacykliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach in vitro erawacyklina i produkty jej metabolizmu nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP lub białek transportowych (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Interakcje
    Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów lub transporterów są zatem mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podania erawacykliny. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania erawacykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Badania na zwierzętach wykazały przenikanie erawacykliny i jej metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 5.3). Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez karmione dziecko i nie jest zalecane ze względu na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia procesów kostnienia u dziecka. Decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji bądź przerwaniu leczenia produktem Xerava powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu erawacykliny na płodność u ludzi. Erawacyklina wpłynęła na parzenie się i płodność u samców szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Erawacyklina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania erawacykliny mogą występować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z cIAI leczonych erawacykliną (n = 576) były nudności (3,0%), wymioty, zapalenie żył w miejscu podania infuzji (po 1,9%), zapalenie żył (1,4%), zakrzepica w miejscu podania infuzji (0,9%), biegunka (0,7%), rumień w miejscu nakłucia naczynia (0,5%), nadmierna potliwość, zakrzepowe zapalenie żył, niedoczulica w miejscu podania infuzji i bóle głowy (po 0,3%), zwykle łagodne lub o umiarkowanym natężeniu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone dla erawacykliny przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych erawacykliny w badaniach klinicznych
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstoNiezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoHipofibrynogenemia Zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany(INR)Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)Wydłużony czas protrombinowy (PT)
    Zaburzenia układu immunologicznegoNadwrażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyBól głowy
    Zaburzenia naczynioweZakrzepowe zapalenie żyłaZapalenie żyłb
    Zaburzenia żołądka i jelitNudnościWymiotyZapalenie trzustkiBiegunka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZwiększenie aktywności amino- transferazy asparaginianowej (AST) Zwiększenie aktywności amino-transferazy alaninowej (ALT)Hiperbilirubinemia
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaNadmierna potliwość
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaReakcje w miejscu podania infuzji c
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Działania niepożądane
    a. Zakrzepowe zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie żył w miejscu podania infuzji. b. Zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zapalenie żył, zapalenie żył w miejscu podania infuzji, powierzchniowe zapalenie żył oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. c. Reakcje w miejscu podania infuzji obejmują następujące jednostki określone preferowanymi terminami: rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu nakłucia naczynia oraz ból w miejscu nakłucia naczynia. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu podania infuzji U pacjentów leczonych erawacykliną stwierdzono łagodne do umiarkowanych reakcje w miejscu podania infuzji, obejmujące ból lub dyskomfort, rumień i obrzęk lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, a także powierzchniowe zakrzepowe zapalenie żył i (lub) zapalenie żył.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Działania niepożądane
    Reakcje w miejscu podania infuzji można ograniczyć, zmniejszając stężenie podawanej erawacykliny lub szybkość wykonywania infuzji. Działania antybiotyków należących do klasy tetracyklin Działania niepożądane antybiotyków należących do klasy tetracyklin obejmują nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu ( pseudotumor cerebri) oraz działanie przeciwanaboliczne, prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii. Biegunka Działania niepożądane klasy antybiotyków obejmują rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy oraz przerost niewrażliwych organizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych biegunka związana z leczeniem wystąpiła u 0,7% pacjentów. Wszystkie przypadki były łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach, podczas których zdrowym ochotnikom podawano erawacyklinę w dawce do 3 mg/kg mc., zaobserwowano, że dawki większe od zalecanej skutkują wyższym wskaźnikiem występowania nudności i wymiotów. W przypadku podejrzenia przedawkowania stosowanie produktu Xerava należy przerwać i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA13. Mechanizm działania Mechanizm działania erawacykliny obejmuje zakłócenie syntezy białka bakteryjnego przez związanie z podjednostką rybosomalną 30S, uniemożliwiające włączenie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Substytucje C-7 i C-9 w erawacyklinie nie zachodzą w żadnych występujących naturalnie lub półsyntetycznych tetracyklinach. Schemat substytucji pobudza działanie przeciwdrobnoustrojowe, w tym utrzymanie działania in vitro przeciwko szczepom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym wykazującym specyficzne mechanizmy odporności na tetracyklinę (tj. usuwanie pompą błonową przez białka tet(A), tet(B) i tet(K); zabezpieczenie rybosomalne zakodowane przez białka tet(M) i tet(Q)). Erawacyklina nie jest substratem dla pompy MepA u Staphylococcus aureus , którą opisano jako mechanizm oporności na tygecyklinę.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na erawacyklinę nie działają również enzymy unieszkodliwiające lub modyfikujące aminoglikozydy. Mechanizm odporności Odporność na erawacyklinę zaobserwowano u Enterococcus zawierających modyfikację w rpsJ. Nie występuje oporność krzyżowa typu „target-based” między erawacykliną a innymi grupami antybiotyków takimi jak chinolony, penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy. Inne mechanizmy odporności bakterii, które mogłyby potencjalnie oddziaływać na erawacyklinę, są związane ze zwiększonym naturalnym nieswoistym wypompowywaniem leku powodującym wielolekoodporność (MDR). Wartości graniczne badania wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone dla erawacykliny przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) wynoszą: Tabela 3 Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego erawacykliny dla różnych czynników chorobotwórczych
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czynnik chorobotwórczyWartości graniczne MIC (µg/ml)
    Wrażliwy (S ≤)Oporny (R >)
    Escherichia coli0,50,5
    Staphylococcus aureus0,250,25
    Enterococcus spp0,1250,125
    Viridans Streptococcus spp0,1250,125
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) podzielona przez minimalne stężenie hamujące (MIC) erawacykliny została określona jako najlepszy predyktor skuteczności in vitro z wykorzystaniem ekspozycji ludzkiego stanu stacjonarnego na środek chemostatyczny, potwierdzony in vivo w modelach zwierzęcych zakażeń. Skuteczność kliniczna w stosunku do określonych czynników chorobotwórczych W badaniach klinicznych została wykazana skuteczność w stosunku do czynników chorobotwórczych określonych jako wywołujące cIAI, które były wrażliwe na erawacyklinę in vitro :  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Staphylococcus aureus  Enterococcus faecalis  Enterococcus faecium  Viridans Streptococcus spp. Aktywność przeciwbakteryjna w stosunku do innych istotnych czynników chorobotwórczych Dane in vitro wskazują, że na erawacyklinę nie jest wrażliwy niżej wymieniony czynnik chorobotwórczy:  Pseudomonas aeruginosa Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Xerava w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cIAI (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Erawacyklina jest podawana dożylnie, w związku z czym jest w 100% biodostępna. Średnie parametry farmakokinetyczne erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych (trwających 60 minut) w dawce 1 mg/kg mc., wykonywanych u zdrowych osób dorosłych co 12 godzin, przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Średnie (% CV) parametry farmakokinetyczne w osoczu dla erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych zdrowym osobom dorosłym
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dawkowanie erawacyklinyParametry PKśrednia arytmetyczna (% CV)
    Cmax (ng/ml)t amax(h)AUC0- b12(ng*h/ml)t1/2 (h)
    1,0 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin (n=6)Dzień 12125 (15)1,0 (1,0–1,0)4305 (14)9 (21)
    Dzień 101825 (16)1,0 (1,0–1,0)6309 (15)39 (32)
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a Średni (zakres) reprezentowany b AUC dla dnia 1 = AUC 0-12 po pierwszej dawce i AUC dla dnia 10 = AUC dla stanu stacjonarnego 0- 12 Dystrybucja Wiązanie in vitro erawacykliny z białkami osocza ludzkiego zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia, ze związaniem 79%, 86% i 90% w stężeniach odpowiednio 0,1, 1 i 10  g/ml. Średnia objętość dystrybucji (% CV) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników po przyjęciu dawki 1 mg/kg co 12 h wynosi w przybliżeniu 321 l (6,35), czyli jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie. Metabolizm Nieprzetworzona erawacyklina jest głównym składnikiem związanym z produktem leczniczym występującym w osoczu i w moczu człowieka. Erawacyklina jest metabolizowana przede wszystkim przez utlenianie pierścienia pirolidynowego z udziałem CYP3A4 i FMO do TP-6208 oraz chemiczną epimeryzację w C-4 do TP-498. Dodatkowe drugorzędne metabolity powstają w wyniku glukuronidacji, utleniania i hydrolizy. TP-6208 i TP-498 nie są uznawane za farmakologicznie czynne.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Erawacyklina jest substratem dla transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie dla BCRP. Eliminacja Erawacyklina jest wydalana w moczu i w kale. Klirens nerkowy i żółciowy oraz bezpośrednie wydalanie jelitowe odpowiadają za odpowiednio około 35% i 48% całkowitego klirensu w organizmie po podaniu jednej dawki dożylnej zawierającej 60 mg 14 C-erawacykliny. Liniowość lub nieliniowość Wielkości C max i AUC erawacykliny u zdrowych osób dorosłych zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do zwiększania dawki. Po podaniu dożylnym 1 mg/kg mc. co 12 godzin występuje akumulacja wynosząca około 45%. W poddanym badaniom klinicznym zakresie wielokrotnych dawek dożylnych erawacykliny parametry farmakokinetyczne AUC i C max wykazują liniowość, aczkolwiek ze zwiększeniem dawki wzrost wartości AUC i C max staje się nieco mniej proporcjonalny do zwiększania dawki.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Potencjalne interakcje lekowe Erawacyklina i jej metabolity nie są w warunkach in vitro inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są inhibitorami transporterów BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ani MATE2-K. Metabolity TP-498 i TP-6208 nie są w warunkach in vitro inhibitorami P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów C max dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wzrosła o 8,8% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -19,4, 45,2). Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) spadła o 4,0% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -14,0, 12,3).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Średnia geometryczna C max dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi (stopnia A w klasyfikacji Childa- Pugha), średnimi (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (stopnia C w klasyfikacji Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 13,9%, 16,3%, i 19,7% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Średnia geometryczna AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi, średnimi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 22,9%, 37,9% i 110,3% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Płeć W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic AUC w odniesieniu do płci. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki erawacykliny w odniesieniu do wieku.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Masa ciała W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną, stwierdzono zależność dyspozycji erawacykliny (klirens i objętość) od masy ciała. Jednakże otrzymane różnice ekspozycji na erawacyklinę w kategoriach AUC nie uzasadniają zmian dawki w badanym zakresie mas ciała. Nie są dostępne dane dla pacjentów o masie ciała przekraczającej 137 kg. Wpływ poważnej otyłości na ekspozycję na erawacyklinę nie został zbadany.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano dla erawacykliny zmniejszenie liczby limfocytów/zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, spadek liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi (u psów i małp), w połączeniu z ubogokomórkowością szpiku kostnego oraz szkodliwym wpływem na przewód pokarmowy (pies i małpa). Zaobserwowane efekty były odwracalne lub częściowo odwracalne w okresie regeneracji trwającym od 3 do 7 tygodni. Odbarwienie kości (przy braku ustaleń histologicznych), które nie było w pełni odwracalne w okresach regeneracji trwających do 7 tygodni, zaobserwowano u szczurów i małp po 13 tygodniach dawkowania. Dożylne podawanie dużych dawek erawacykliny w badaniach prowadzonych na szczurach i psach było powiązane z reakcjami skórnymi (w tym pokrzywkami, zadrapaniami, obrzękiem i (lub) rumieniem skórnym).
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach płodności samców szczurów erawacyklina podawana w dawce odpowiadającej około 5- krotności ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) doprowadziła do znacznej redukcji liczby ciąż. Zaobserwowane efekty były odwracalne po 70-dniowym (10-tygodniowym) okresie regeneracji, równoważnym z cyklem spermatogennym u szczura. Obserwowane efekty dotyczące męskich narządów rozrodczych występowały również u szczurów w badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych przez 14 dni lub 13 tygodni przy ekspozycji większej niż 10- lub 5-krotna ekspozycja kliniczna na podstawie AUC. Obserwacje obejmowały zwyrodnienie cewek nasiennych, oligospermię i pozostałości komórkowe w najądrzach, zatrzymywanie spermatydów w cewkach nasiennych, wzrost zatrzymywania spermatydów w komórkach Sertolego oraz wakuolizację komórek Sertolego i zmniejszenie liczby plemników. U samic szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na parzenie się lub płodność.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach zarodków i płodów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu u szczurów, u których występowała ekspozycja porównywalna do ekspozycji klinicznej, ani u królików, u których występowała ekspozycja 1,9-krotnie wyższa niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) odpowiednio u szczurów i królików. Dawki wyższe niż 2- lub 4-krotnie większe niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) związane były z toksycznością dla matek (obserwacje kliniczne i spadek przyrostu masy ciała oraz spożycia pokarmu), zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnieniami kostnienia szkieletu u obydwu gatunków oraz poronieniami u królika. Badania na zwierzętach wskazują, że erawacyklina przechodzi przez łożysko i znajduje się w osoczu płodowym. Erawacyklina (i jej metabolity) są wydalane w mleku u szczurów w okresie laktacji. Erawacyklina nie jest genotoksyczna. Nie przeprowadzono badań w zakresie karcynogenności erawacykliny. Produkt Xerava może być potencjalnie bardzo trwały w osadach słodkowodnych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH) Kwas solny (dostosowanie pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rekonstytucji we fiolce została wykazana dla okresu 1 godziny w temperaturze 25 °C. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana dla okresu 72 godzin 2 °C-8  C i 12 godzin w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać natychmiast użyty. Jeśli nie będzie natychmiast użyty, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny wynosić powyżej 72 godzin w temperaturze 2  C–8  C, chyba że metoda rekonstytucji/rozcieńczenia była przeprowadzona w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka typu I o pojemności 10 ml z zatyczką z gumy butylowej i aluminiową nasadką. Wielkości opakowań: opakowania po 1 fiolce, 10 fiolek i wielopaki po 12 fiolek (12 opakowań po 1 fiolce w każdym). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy stosować technikę aseptyczną.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Instrukcja dotycząca rekonstytucji Zawartość wymaganej liczby fiolek należy rozpuścić, używając dla każdej 5 ml wody do wstrzykiwań lub 5 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i delikatnie mieszając do czasu całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub gwałtownych ruchów, ponieważ może to powodować pienienie. Roztwór produktu Xerava powinien być klarowny i mieć kolor od jasnożółtego do pomarańczowego. Roztworu nie należy używać, jeśli występują w nim cząstki lub jest mętny. Przygotowanie roztworu do infuzji W celu podania sporządzony roztwór należy poddać dalszemu rozcieńczeniu, stosując roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Obliczoną objętość sporządzonego roztworu należy dodać do worka infuzyjnego do uzyskania stężenia docelowego wynoszącego 0,3 mg/ml, w zakresie 0,2 do 0,6 mg/ml. Patrz przykładowe obliczenia w tabeli 4. Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Masa ciała pacjenta(kg)Dawka całkowita (mg)Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucjiCałkowita objętość do rozcieńczenia (ml)Zalecana wielkość worka infuzyjnego
    404012100 ml
    606013250 ml
    808014250 ml
    10010015250 ml
    15015027,5500 ml
    200200210500 ml
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Tabela 4 Przykładowe obliczenia dla zakresu masy ciała od 40 kg do 200 kg 1 1. Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta. Dla mas ciała pacjentów w zakresie ≥ 40 kg–49 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml. Dla mas ciała pacjentów w zakresie 50 kg–100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml. Dla mas ciała pacjentów > 100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 500 ml. Infuzja Przed podaniem substancji roztwór gotowy do użycia powinien być poddany oględzinom pod kątem cząstek stałych. Sporządzony i rozcieńczony roztwór, który zawiera widoczne cząstki lub jest mętny, należy wyrzucić.
  • CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Po rozcieńczeniu produkt Xerava jest podawany drogą dożylną przez około 1 godzinę. Sporządzony i rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać w postaci bolusu dożylnego. Jeżeli w przypadku sekwencyjnej infuzji różnych produktów leczniczych używana jest ta sama linia dożylna, należy ją przepłukać przed infuzją i po jej wykonaniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA