Lebrykizumab – dawkowanie leku

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użycia zawiera 250 mg lebrykizumabu w 2 ml roztworu (125 mg/ml). Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz jednorazowego użycia zawiera 250 mg lebrykizumabu w 2 ml roztworu (125 mg/ml). Lebrykizumab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary - CHO ) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego do lekko brązowego, bez widocznych cząstek stałych.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ebglyss jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarzy posiadających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dawkowanie Zalecana dawka lebrykizumabu wynosi 500 mg (dwa wstrzyknięcia 250 mg) zarówno w tygodniu 0. jak i tygodniu 2., a następnie 250 mg podawane podskórnie co dwa tygodnie, do tygodnia 16. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. Stan niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie może się dodatkowo poprawić dzięki kontynuacji leczenia co drugi tydzień, do tygodnia 24. Po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej zalecana dawka podtrzymująca lebrykizumabu wynosi 250 mg co cztery tygodnie. Lebrykizumab można stosować z miejscowymi kortykosteroidami (ang. topical corticosteroids - TCS ) lub bez nich. Można stosować miejscowe inhibitory kalcyneuryny ( ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dawkowanie

topical calcineurin inhibitors - TCI ), ale należy je stosować wyłącznie w przypadku obszarów problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i genitalne. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej. Następnie należy wznowić podawanie produktu leczniczego zgodnie z zaplanowanym terminem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie zaleca się dostosowywania dawki na podstawie masy ciała (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego lebrykizumab u dzieci w wieku od 6 miesięcy do <12 lat oraz u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała poniżej 40 kg. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie podskórne. Lebrykizumab podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem 5 cm wokół pępka. Jeśli wstrzyknięcie zostanie wykonane przez inną osobę, można również użyć ramienia. W przypadku początkowej dawki 500 mg należy kolejno podawać dwa wstrzyknięcia 250 mg w różne miejsca. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia przy każdym wstrzyknięciu. Lebrykizumabu nie należy wstrzykiwać w skórę, która jest tkliwa, uszkodzona lub na której znajdują się siniaki lub blizny. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie lebrykizumab lub opiekun pacjenta może podawać lebrykizumab, jeśli lekarz uzna to za stosowne. Przed użyciem lebrykizumabu należy przeprowadzić odpowiednie szkolenie dla pacjentów i (lub) opiekunów. Szczegółowa instrukcja stosowania znajduje się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości (natychmiastowej lub opóźnionej) należy przerwać podawanie lebrykizumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zapalenie spojówek Pacjenci leczeni lebrykizumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek, które nie ustępuje po standardowym leczeniu, powinni zostać poddani badaniu okulistycznemu (patrz punkt 4.8). Zakażenie pasożytnicze Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem pasożytniczym byli wyłączeni z możliwości udziału w badaniach klinicznych. Nie wiadomo, czy lebrykizumab będzie mieć wpływ na odpowiedź immunologiczną przeciw zakażeniom pasożytniczym poprzez hamowanie sygnałów IL-13.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wcześniej występującym zakażeniem pasożytniczym powinni być wyleczeni przed rozpoczęciem leczenia lebrykizumabem. Jeśli pacjenci zostaną zakażeni podczas przyjmowania lebrykizumabu i nie odpowiedzą na leczenie przeciwpasożytnicze, wówczas leczenie lebrykizumabem należy przerwać, aż zakażenie ustąpi. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia lebrykizumabem zaleca się ukończenie wszystkich szczepień właściwych dla wieku, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Żywych i żywych atenuowanych szczepionek nie należy podawać jednocześnie z lebrykizumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności. Odpowiedź immunologiczną na szczepionki zabite oceniano w przypadku bezkomórkowej szczepionki złożonej przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi (ang. tetanus, diphtheria and acellular pertussis - TdaP ) oraz polisacharydowej szczepionki przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Szczepionki żywe Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania lebrykizumabu ze szczepionkami żywymi i żywymi atenuowanymi. Żywych i żywych atenuowanych szczepionek nie należy podawać jednocześnie z lebrykizumabem. Szczepionki zabite Odpowiedzi immunologiczne na szczepionki zabite oceniano w badaniu, w którym dorośli pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni lebrykizumabem w dawce 500 mg w tygodniu 0. i 2., a następnie lebrykizumabem w dawce 250 mg co dwa tygodnie. Po 12 tygodniach podawania lebrykizumabu pacjenci zostali zaszczepieni bezkomórkową szczepionką złożoną TdaP przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciw meningokokom (niezależną od limfocytów T) a odpowiedź immunologiczną oceniano 4 tygodnie później.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie lebrykizumabem nie miało niekorzystnego wpływu na odpowiedź przeciwciał na obie szczepionki zabite. W badaniu nie zaobserwowano niepożądanych interakcji pomiędzy szczepionkami zabitymi a lebrykizumabem. W związku z tym pacjenci przyjmujący lebrykizumab mogą otrzymywać jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zabite. Informacje dotyczące żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. Terapie towarzyszące Biorąc pod uwagę fakt, że lebrykizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lebrykizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lebrykizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lebrykizumab przenika do mleka ludzkiego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu. Wiadomo, że matczyne IgG są obecne w ludzkim mleku. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie lebrykizumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lebrykizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zapalenie spojówek (6,9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,6%), alergiczne zapalenie spojówek (1,8%) i suchość oka (1,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry lebrykizumab podawano łącznie 1720 pacjentom, z czego 891 pacjentów otrzymywało lebrykizumab przez co najmniej rok. O ile nie określono inaczej, częstość występowania opiera się łącznie na 4 randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w których 783 pacjentów było leczonych lebrykizumabem podawanym podskórnie, w okresie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (pierwsze 16 tygodni leczenia). W tabeli 1.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

wymieniono działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania zdefiniowaną w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1. Lista działań niepożądanych

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często Niezbyt często	Zapalenie spojówek Półpasiec
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Niezbyt często	Eozynofilia
Zaburzenia oka	CzęstoNiezbyt często	Alergiczne zapalenie spojówek Suchość okaZapalenie rogówki Zapalenie powiek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie spojówek i zdarzenia powiązane Podczas pierwszych 16 tygodni leczenia zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, zapalenie powiek i zapalenie rogówki zgłaszano częściej u pacjentów leczonych lebrykizumabem (odpowiednio 6,9%, 1,8%, 0,8% i 0,6%) w porównaniu z placebo (1,8%, 0,7%, 0,2% i 0,3%). W okresie leczenia podtrzymującego (16-52 tygodnie) częstość występowania zapalenia spojówek i alergicznego zapalenia spojówek po zastosowaniu lebrykizumabu wynosiła odpowiednio 5,0% i 5,9%. We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych lebrykizumabem przerwanie leczenia z powodu zapalenia spojówek i alergicznego zapalenia spojówek wystąpiło odpowiednio w 0,7% i 0,3% przypadków. Ciężkie przypadki zapalenia spojówek i alergicznego zapalenia spojówek wystąpiły odpowiednio w 0,1% i 0.2% przypadków. Objawy ustąpiły u 72% pacjentów, spośród których u 57% objawy ustąpiły w ciągu 90 dni.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Eozynofilia U pacjentów leczonych lebrykizumabem wystąpił większy średni wzrost liczby eozynofili w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, w stosunku do punktu wyjściowego. U 20,3% pacjentów leczonych lebrykizumabem wystąpił wzrost liczby eozynofili w porównaniu do 11,7% otrzymujących placebo. Ogólnie rzecz biorąc, wzrost liczby u pacjentów leczonych lebrykizumabem miał nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i był przejściowy. Eozynofilię ≥5000 komórek/mcL obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych lebrykizumabem i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane w postaci eozynofilii zgłoszono u 0,6% pacjentów leczonych lebrykizumabem oraz podobny procent u pacjentów otrzymujących placebo podczas początkowego okresu leczenia. Eozynofilia nie spowodowała przerwania leczenia i nie zgłaszano zaburzeń związanych z eozynofilami.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból i zaczerwienienie) zgłaszano częściej u pacjentów, którzy otrzymywali lebrykizumab (2,6%) w porównaniu z placebo (1,5%). Większość (95%) reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a kilku pacjentów (<0,5%) przerwało leczenie lebrykizumabem. Półpasiec Półpasiec zgłoszono u 0,6% pacjentów leczonych lebrykizumabem i u żadnego z pacjentów w grupie przyjmującej placebo. Wszystkie zgłaszane przypadki półpaśca miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i żadne z nich nie prowadziło do trwałego przerwania leczenia. Długoterminowe bezpieczeństwo Długoterminowe bezpieczeństwo lebrykizumabu oceniano w 5 badaniach klinicznych. W dwóch badaniach dotyczących stosowania lebrykizumabu w monoterapii (ADvocate-1, ADvocate-2) trwających do 52 tygodni oraz u pacjentów włączonych do badania dotyczącego leczenia skojarzonego z TCS (ADhere) oraz w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym (ADjoin) trwającym łącznie 56 tygodni oraz w badaniu ADore prowadzonym w monoterapii u młodzieży również przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa lebrykizumabu stosowanego w monoterapii do tygodnia 52. lub w skojarzeniu z TCS do tygodnia 56. jest zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym do tygodnia 16. Dzieci i młodzież Młodzież w wieku od 12 do 17 lat Bezpieczeństwo stosowania lebrykizumabu oceniano u 372 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 270 pacjentów eksponowanych na działanie produktu leczniczego przez co najmniej rok. Profil bezpieczeństwa lebrykizumabu u tych pacjentów był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u ludzi podawano pojedyncze dawki dożylne do 10 mg/kg mc. i wielokrotne dawki podskórne do 500 mg, bez toksyczności ograniczającej dawkę. Nie ma specjalnego leczenia przedawkowania lebrykizumabu. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przydzielona , kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Lebrykizumab jest przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin (IgG4), które wiąże się z wysokim powinowactwem do interleukiny (IL)‐13 i wybiórczo hamuje przekazywanie sygnałów IL‐ 13 przez heterodimer receptora alfa IL‐4 (IL‐4Rα) / receptora alfa 1 IL-13 (IL‐13Rα1), hamując w ten sposób dalsze działanie IL‐13. Oczekuje się, że hamowanie sygnałów IL‐13 będzie korzystne w przypadku chorób, w których IL‐13 jest kluczowym czynnikiem wpływającym na patogenezę choroby. Lebrykizumab nie zapobiega wiązaniu IL‐13 z receptorem alfa 2 IL‐13 (IL‐13Rα2 lub receptorem wabikowym), co pozwala na internalizację IL‐13 w komórce. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z zastosowaniem lebrykizumabu obniżał on stężenie periostyny w surowicy, całkowite stężenie immunoglobuliny E (IgE), ligandu chemokiny CC (ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

chemokine ligand - CCL )17 [chemokiny regulowanej przez grasicę i aktywację (ang. thymus and activation-regulated chemokine - TARC )], CCL18 [chemokiny regulowanej przez płuca i aktywację (ang. pulmonary and activation-regulated chemokine - PARC )] oraz CCL13 [białko chemotaktyczne monocytów-4 (ang. monocyte chemotactic protein-4 - MCP-4 )]. Zmniejszenie mediatorów stanu zapalnego typu 2 dostarcza pośrednich dowodów na hamowanie szlaku IL-13 przez lebrykizumab. Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug anitibodies - ADA) były często wykrywane. Nie zaobserwowano dowodów na wpływ ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli i młodzież z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lebrykizumabu w monoterapii (ADvocate-1, ADvocate-2) oraz w skojarzeniu z TCS (ADhere) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach głównych z udziałem 1062 dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała ≥40 kg) z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym na podstawie wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eczema Area and Severity Index - EASI ) ≥16, globalnej oceny badacza (ang. Investigator’s Global Assessment - IGA ) ≥3 oraz zajętości powierzchni ciała (ang. body surface area - BSA ) ≥10%. Pacjenci włączeni do tych trzech badań wykazywali wcześniej niewłaściwą odpowiedź na produkty lecznicze miejscowe lub stwierdzono u nich, że leczenie miejscowe jest niewskazane z medycznego punktu widzenia. We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali początkową dawkę 500 mg lebrykizumabu (dwa wstrzyknięcia po 250 mg) w tygodniu 0. i 2., a następnie 250 mg co drugi tydzień (C2T) do tygodnia 16. lub placebo o wyglądzie produktu leczniczego badanego, w stosunku 2:1. W badaniu ADhere pacjenci biorący udział w badaniu otrzymywali również jednocześnie TCS o niskiej do średniej mocy lub TCI w przypadku aktywnych zmian chorobowych. Pacjenci mogli otrzymać leczenie doraźne (leczenie ratunkowe) według uznania badacza w celu kontrolowania nietolerowanych objawów atopowego zapalenia skóry.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagający zastosowania ogólnoustrojowego leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego) zostali wycofani z leczenia badaną terapią. Pacjenci, którzy uzyskali 0 lub 1 w skali IGA lub co najmniej 75% obniżenie wskaźnika EASI (EASI 75) bez stosowania leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego)] zostali ponownie zrandomizowani w sposób zaślepiony do (i) grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg C2T; (ii) grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg co 4 tygodnie (C4T) lub (iii) grupy przyjmującej placebo w okresie do 52 tygodni. W badaniu ADvocate-1 i 2 pacjenci, którzy nie osiągnęli IGA 0 lub 1 lub EASI 75 w tygodniu 16. lub którzy otrzymali produkt leczniczy doraźny (produkt leczniczy ratunkowy) przed tygodniem 16., zostali włączeni do grupy leczenia substancją czynną i byli leczeni lebrykizumabem w dawce 250 mg C2T metodą otwartej próby, do tygodnia 52.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu ADvocate-1 i ADvocate-2, po ukończeniu 52-tygodniowego badania i w badaniu ADhere, po ukończeniu 16-tygodniowego badania, pacjentom zaproponowano możliwość kontynuacji leczenia w ramach oddzielnego długoterminowego badania kontynuacyjnego (ADjoin). Punkty końcowe We wszystkich trzech badaniach równorzędnymi głównymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów z IGA 0 lub 1 („czysty” lub „prawie czysty”), z ≥2-punktowym zmniejszeniem w stosunku do punktu wyjściowego oraz odsetek pacjentów osiągających EASI 75 od punktu wyjściowego do tygodnia 16. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe (skorygowane pod kątem wielokrotności) obejmowały odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 90% redukcję EASI (EASI 90), odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 4-punktową poprawę w stosunku do punktu wyjściowego w numerycznej skali oceny świądu (ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pruritus Numerical Rating Scale - NRS dotycząca świądu), odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 4-punktową poprawę w stosunku do punktu wyjściowego w dermatologicznym wskaźniku jakości życia (ang. Dermatology Life Quality Index - DLQI ), oraz w skali oceny zaburzeń snu z powodu świądu (ang. Sleep-Loss Scale - skala utraty snu) – która jest skalą codziennie wypełnianą przez pacjentów, obejmującą jedną pozycję, która mierzy zakres zaburzeń snu z powodu świądu, w ciągu ostatniej nocy, w 5-punktowej skali Likerta. Dodatkowy drugorzędowy punkt końcowy (nieskorygowany pod kątem wielokrotności) obejmował zmianę w stosunku do punktu wyjściowego w ocenie wyprysku zorientowanej na pacjenta (ang. Patient Oriented Eczema Measure - POEM ). Uczestnicy Charakterystyka wyjściowa Do badań ADvocate-1 i ADvocate-2 dotyczących stosowania produktu leczniczego w monoterapii włączono odpowiednio 424 i 427 pacjentów, a średni wiek uczestników badań wynosił 35.8, średnia masa ciała – 77,1 kg; kobiety stanowiły 49,9% uczestników, 63,7% uczestników było rasy białej, 22,6% było Azjatami a 9,9% było rasy czarnej, 12,0% uczestników było młodzieżą (w wieku od 12 do 17 lat).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie 61,5% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 3 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu umiarkowanym), 38,5% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 4 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu ciężkim), a 54,8% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe. Średni wynik EASI w punkcie wyjściowym wynosił 29,6, średni wynik w skali NRS – dotyczącej świądu w punkcie wyjściowym wynosił 7,2, a średni wynik wskaźnika DLQI w punkcie wyjściowym wynosił 15,5. Do badania obejmującego jednoczesne stosowanie TCS, ADhere, włączono 211 pacjentów, których średni wiek wynosił 37,2 lat, średnia masa ciała wynosiła 76,2 kg, 48,8% pacjentów było kobietami, 61,6% było rasy białej, 14,7% było Azjatami, a 13,3% pacjentów było rasy czarnej, 21,8% było młodzieżą. W tym badaniu 69,2% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 3 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu umiarkowanym), 30,8% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 4 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu ciężkim), a 47,7% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wynik EASI w punkcie wyjściowym wynosił 27,3 średni wynik w skali NRS – dotyczącej świądu w punkcie wyjściowym wynosił 7,1, a średni wynik wskaźnika DLQI w punkcie wyjściowym wynosił 14,4. Odpowiedź kliniczna Badania dotyczące stosowania produktu leczniczego w monoterapii (ADvocate-1 i ADvocate-2) – okres indukcji, tygodnie 0-16 W badaniach ADvocate-1 i ADvocate-2 istotnie większy odsetek pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg C2T osiągnął IGA na poziomie 0 lub 1 z ≥2- punktową poprawą w stosunku do punktu wyjściowego, EASI 75, EASI 90 i poprawą o ≥4 punkty w skali NRS dotyczącej świądu i wskaźnika DLQI w porównaniu z placebo w tygodniu 16. (patrz Tabela 2). W obu badaniach dotyczących monoterapii lebrykizumab zmniejszał dzienne najgorsze (najbardziej intensywne) nasilenie świądu w porównaniu z placebo, mierzone jako procentowa zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w skali NRS dotyczącej świądu już w 1. tygodniu leczenia.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w skali NRS dotyczącej świądu wystąpiła w połączeniu z poprawą stanu zapalnego skóry związanego z atopowym zapaleniem skóry i jakości życia. Tabela 2. Wyniki skuteczności monoterapii lebrykizumabem w tygodniu 16. w badaniach ADvocate-1 i ADvocate-2

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADvocate-1	ADvocate-2
Tydzień 16
PlaceboN=141	LEB 250 mgC2T N=283	PlaceboN=146	LEB 250 mgC2T N=281
IGA 0 lub 1, %a	12,7	43,1***	10,8	33,2***
EASI 75, %b	16,2	58,8***	18,1	52,1***
EASI 90, %b	9,0	38,3***	9,5	30,7***
Skala NRS dotycząca świądu (poprawao ≥4 punkty), %c	13,0	45,9***	11,5	39,8***
DLQI (dorośli) (poprawa o ≥ 4 punkty), %d	33,8	75,6***	33,6	66,3***

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LEB = lebrykizumab; N = liczba pacjentów. a Uczestnicy z IGA 0 lub 1 („czysty” lub „prawie czysty”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty w stosunku do punktu wyjściowego w skali IGA 0-4. b Uczestnicy ze zmniejszeniem EASI o 75% lub 90% odpowiednio w tygodniu 16. względem punktu wyjściowego. c Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. * Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z wartością wskaźnika DLQI ≥4 w punkcie wyjściowym. *** p<0,001 w porównaniu z placebo. W dwóch badaniach mniej pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej lebrykizumab wymagało leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego - kortykosteroidy miejscowe, kortykosteroidy ogólnoustrojowe, leki immunosupresyjne) w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy przyjmującej placebo (odpowiednio 14,7% w porównaniu z 36,6% w obu badaniach).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące stosowania produktu leczniczego w monoterapii (ADvocate-1 i ADvocate-2) – okres leczenia podtrzymującego, tygodnie 16-52 Aby ocenić utrzymanie odpowiedzi, 157 uczestników z badania ADvocate-1 i 134 uczestników z badania ADvocate-2 leczonych lebrykizumabem w dawce 250 mg C2T, którzy osiągnęli IGA 0 lub 1 lub EASI 75 w tygodniu 16. bez miejscowego lub ogólnoustrojowego leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego), zostało ponownie zrandomizowanych w sposób zaślepiony w stosunku 2:2:1 do dodatkowego 36-tygodniowego leczenia (i) lebrykizumabem w dawce 250 mg C2T, (ii) lebrykizumabem w dawce 250 mg C4T lub (iii) placebo o wyglądzie produktu leczniczego badanego, przez trwający łącznie 52 tygodnie okres leczenia (patrz Tabela 3). Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności lebrykizumabu stosowanego w monoterapii w tygodniu 52. u uczestników, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie w tygodniu 16. w badaniu ADvocate-1 i ADvocate-2 (analiza zbiorcza)

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADvocate-1 i ADvocate-2 (analiza zbiorcza)
Tydzień 52
Placebod(wycofanie LEB)N=60	LEB 250 mgC4T N=118
IGA 0 lub 1, %a	47,9	76,9**
EASI 75, %b	66,4	81,7*
EASI 90, %b	41,9	66,4**
Skala NRS dotycząca świądu (poprawa o ≥4 punkty), %c	66,3	84,7

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Uczestnicy z IGA 0/1 z ≥2-punktową poprawą w stosunku do punktu wyjściowego w tygodniu 16., u których nadal występowała IGA 0/1 z ≥2-punktową poprawą w tygodniu 52. b Uczestnicy, którzy osiągnęli EASI 75 w tygodniu 16. i nadal wykazują EASI 75 w tygodniu 52. lub uczestnicy, którzy osiągnęli EASI 75 w tygodniu 16. i wykazali EASI 90 odpowiednio w tygodniu 52. c Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. d Uczestnicy odpowiadający na leczenie lebrykizumabem 250 mg C2T w tygodniu 16. (IGA 0 lub 1 lub EASI 75) i ponownie zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo. * p<0,05; ** p<0,01 w porównaniu z placebo. Wśród uczestników, którzy otrzymywali lebrykizumab w okresie leczenia indukcyjnego i kontynuowali leczenie prowadzone metodą otwartej próby w dawce 250 mg C2T do tygodnia 52.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w grupie leczenia substancją czynną, 58% osiągnęło EASI 75, a 28% osiągnęło wartość IGA 0 lub 1 z ≥2-punktową poprawą względem punktu wyjściowego, w tygodniu 52. w badaniu ADvocate-1 i ADvocate-2 (łączna analiza). Badanie dotyczące stosowania lebrykizumabu jednocześnie z TCS (ADhere) W badaniu ADhere, od punktu wyjściowego do tygodnia 16., istotnie większy odsetek pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg C2T + TCS osiągnął wartość IGA 0 lub 1, EASI 75 i poprawę o ≥4 punkty w skali NRS dotyczącej świądu i wskaźniku DLQI w porównaniu z placebo + TCS (patrz Tabela 4). Tabela 4. Wyniki skuteczności terapii skojarzonej lebrykizumabem z TCS w tygodniu 16. w badaniu ADhere

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADhere
Tydzień 16
Placebo + TCSN=66	LEB250 mg C2T + TCSN=145
IGA 0 lub 1, %a	22,1	41,2*
EASI 75, %b	42,2	69,5***
EASI 90, %b	21,7	41,2**
Skala NRS dotycząca świądu (poprawao ≥4 punkty), %c	31,9	50,6*
DLQI (dorośli) (poprawa o ≥ 4 punkty),%d	58,7	77,4*

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Uczestnicy z IGA 0 lub 1 („czysty” lub „prawie czysty”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty w stosunku do punktu wyjściowego w skali IGA 0-4. b Uczestnicy ze zmniejszeniem EASI o 75% lub 90% odpowiednio w tygodniu 16. względem punktu wyjściowego. c Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. d Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z wartością wskaźnika DLQI ≥4 w punkcie wyjściowym. * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z placebo. W badaniu ADhere uczestnicy, którzy otrzymywali lebrykizumab w dawce 250 mg C2T + TCS w okresie od tygodnia 0. do 16. stosowali silne TCS jako produkty lecznicze doraźne (produkty lecznicze ratunkowe) rzadziej w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymywali placebo + TCS (odpowiednio 1,4% i 4,5%). Uczestnicy, u których wystąpiła odpowiedź w tygodniu 16.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w badaniu ADhere i którzy zostali włączeni do badania ADjoin, byli leczeni lebrykizumabem w dawce 250 mg C4T, utrzymali odpowiedź przez okres do 56 tygodni (86,8% w przypadku IGA 0 lub 1 i 81,2% w przypadku EASI 75). Inne wyniki zgłaszane przez pacjenta W obu badaniach dotyczących monoterapii (ADvocate-1 i ADvocate-2) i w badaniu dotyczącym jednoczesnego leczenia TCS (ADhere) lebrykizumab w dawce 250 mg C2T znacząco poprawił wyniki POEM oraz zaburzenia snu z powodu świądu (skala utraty snu) w tygodniu 16. w porównaniu z placebo. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W badaniach monoterapii ADvocate 1 i ADvocate 2 średni wiek nastoletnich pacjentów wynosił 14,6 roku, średnia masa ciała wynosiła 68,2 kg, a 56,9% stanowiły dziewczęta. W tych badaniach 63,7% uczestników miało wyjściową ocenę IGA 3 (umiarkowana postać atopowego zapalenia skóry), 36,3% miało wyjściową ocenę IGA 4 (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 47,1% otrzymało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu ADhere dotyczącym przyjmowania lebrykizumabu z TCS średni wiek nastoletnich pacjentów wynosił 14,6 roku, średnia masa ciała wynosiła 62,2 kg, a 50,0% stanowiły dziewczęta. W tym badaniu u 76,1% pacjentów stwierdzono wyjściową wartość IGA 3 (umiarkowana postać atopowego zapalenia skóry), u 23,9% stwierdzono wyjściową wartość IGA 4 (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a u 23,9% pacjentów stosowano wcześniej leczenie ogólnoustrojowe. Wyniki dotyczące skuteczności w tygodniu 16. u młodzieży przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności stosowania lebrykizumabu w monoterapii w badaniu ADvocate-1, ADvocate-2 i lebrykizumabu w skojarzeniu z TCS w badaniu ADhere w tygodniu 16. u nastoletnich pacjentów

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADvocate-1	ADvocate-2	ADhere
Tydzień 16
PlaceboN=18	LEB250 mgC2T N=37	PlaceboN=17	LEB250 mgC2T N=30	Placebo + TCSN=14	LEB250 mg C2T +TCS N=32
IGA 0 lub 1, %a	22,2	48,6	5,9	44,1**	28,6	57,3
EASI 75, %a	22,2	62,2**	12,0	61,7**	57,1	88,0*
EASI 90, %a	16,7	45,9*	6,1	34,3*	28,6	55,1
Skala NRS dotycząca świądu (poprawao ≥4 punkty), %b	22,8	54,3*	0,3	42,1	13,8	45,8

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a w tygodniu 16. uczestnicy z IGA 0 lub 1 („czysty" lub „prawie czysty”) ze zmniejszeniem wyniku w skali IGA 0-4 o ≥2 punkty względem punktu wyjściowego lub zmniejszeniem EASI o odpowiednio 75% lub 90% w tygodniu 16. względem punktu wyjściowego. b Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. * p<0,05; ** p<0,01 w porównaniu z placebo. Pacjenci nastoletni leczeni lebrykizumabem i lebrykizumabem + TCS osiągnęli klinicznie znaczącą poprawę w nasileniu choroby i utrzymali odpowiedź do tygodnia 52. Dodatkowe dane z jednoramiennego badania ADore z zastosowaniem lebrykizumabu u 206 nastolatków potwierdzają skuteczność lebrykizumabu u młodzieży w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lebrykizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym lebrykizumabu w dawce 250 mg maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągano około 7 do 8 dni po podaniu dawki. Po podaniu dawek wysycających 500 mg w tygodniu 0. i tygodniu 2., stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym osiągano po podaniu pierwszej dawki 250 mg C2T w tygodniu 4. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki (PK) przewidywane minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (C trough,ss ) po podaniu lebrykizumabu w dawce 250 mg C2T i C4T podskórnie u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (mediana oraz 5.-95. percentyla) wynosiło odpowiednio 87 (46-159) μg/ml i 36 (18-68) μg/ml. Bezwzględną biodostępność oszacowano na 86% na podstawie analizy populacyjnej PK. Miejsce wstrzyknięcia nie miało istotnego wpływu na wchłanianie lebrykizumabu. Dystrybucja Na podstawie populacyjnej analizy PK całkowita objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,14 l.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie przeprowadzono określonych badań metabolizmu, ponieważ lebrykizumab jest białkiem. Oczekuje się, że lebrykizumab będzie rozkładał się do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak endogenna IgG. Eliminacja W populacyjnej analizie PK, klirens wynosił 0,154 l/dobę i był niezależny od dawki. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 24,5 dnia. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z AZS oraz u zdrowych ochotników lebrykizumab wykazywał liniową farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji w zakresie dawek od 37,5 do 500 mg podawanych w postaci wstrzyknięć podskórnych. Szczególne populacje Płeć, wiek i rasa Płeć, wiek (zakres od 12 do 93 lat) i rasa nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę lebrykizumabu.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono określonych klinicznych badań farmakologicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę lebrykizumabu. Nie oczekuje się, aby lebrykizumab jako przeciwciało monoklonalne, był w znaczącym stopniu wydalany przez nerki lub wątrobę. Populacyjne analizy PK wykazały, że markery czynności nerek lub wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę lebrykizumabu. Masa ciała Ekspozycja na lebrykizumab była niższa u uczestników o większej masie ciała, ale nie miało to istotnego wpływu na skuteczność kliniczną. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy populacyjnej PK u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry stwierdzono nieznacznie wyższe minimalne stężenia lebrykizumabu w surowicy w porównaniu z osobami dorosłymi, co było związane u nich z rozkładem produktu leczniczego w mniejszej masie ciała.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (w tym farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa) oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano mutagennego potencjału lebrykizumabu, jednak nie oczekuje się, aby przeciwciała monoklonalne zmieniały DNA lub chromosomy. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości lebrykizumabu. Ocena dostępnych dowodów dotyczących hamowania IL-13 i danych toksykologicznych uzyskanych z badań prowadzonych na zwierzętach dotyczących lebrykizumabu nie sugeruje rakotwórczego działania lebrykizumabu. Nie zaobserwowano wpływu na parametry płodności u dojrzałych płciowo małp po długotrwałym leczeniu lebrykizumabem podawanym dożylnie (samice) lub podskórnie (samce).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lebrykizumab nie miał wpływu na rozwój zarodka i płodu ani na rozwój pourodzeniowy.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Kwas octowy lodowaty (E260) Sacharoza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 3 lata Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Ebglyss należy zużyć w ciągu 7 dni (do 30°C) lub wyrzucić. Po wyjęciu z lodówki produktu leczniczego nie należy umieszczać z powrotem w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z przezroczystego szkła typu 1, o pojemności 2,25 ml, z małym okrągłym kołnierzem, ze specjalną cienką igłą ze stali nierdzewnej o grubości 27 G x 12,7 mm, zamkniętej laminowanym tłokiem z elastomeru bromobutylowego oraz ze sztywną osłoną igły i zamontowaną w pasywnym urządzeniu zabezpieczającym. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka 2 ampułko-strzykawki opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) ampułko-strzykawki z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 4 (2 opakowania po 2) ampułko-strzykawki z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 5 (5 opakowań po 1) ampułko-strzykawek z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek z pojedynczą dawką Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce o pojemności 2,25 ml, z przezroczystego szkła typu 1, we wstrzykiwaczu z bardzo małym okrągłym kołnierzem, ze specjalną cienką igłą ze stali nierdzewnej o grubości 27 G x 8 mm, zamkniętej laminowanym tłokiem z elastomeru bromobutylowego oraz ze sztywną osłoną igły.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz 2 wstrzykiwacze opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) wstrzykiwacze z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 4 (2 opakowania po 2) wstrzykiwacze z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 5 (5 opakowań po 1) wstrzykiwaczy z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy z pojedynczą dawką Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Ebglyss w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego do lekko brązowego, bez widocznych cząstek stałych. Jeśli roztwór jest mętny, o zmienionej barwie lub zawiera widoczne cząstki stałe, nie należy go stosować.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu ampułko-strzykawki 250 mg lub wstrzykiwacza z lodówki należy odczekać 45 minut przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Ebglyss, aby osiągnął on temperaturę pokojową. Ampułko-strzykawki ani wstrzykiwacza nie należy wystawiać na działanie wysokich temperatur ani bezpośredniego światła słonecznego i nie należy ich wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użycia zawiera 250 mg lebrykizumabu w 2 ml roztworu (125 mg/ml). Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz jednorazowego użycia zawiera 250 mg lebrykizumabu w 2 ml roztworu (125 mg/ml). Lebrykizumab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary - CHO ) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego do lekko brązowego, bez widocznych cząstek stałych.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ebglyss jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarzy posiadających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dawkowanie Zalecana dawka lebrykizumabu wynosi 500 mg (dwa wstrzyknięcia 250 mg) zarówno w tygodniu 0. jak i tygodniu 2., a następnie 250 mg podawane podskórnie co dwa tygodnie, do tygodnia 16. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. Stan niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie może się dodatkowo poprawić dzięki kontynuacji leczenia co drugi tydzień, do tygodnia 24. Po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej zalecana dawka podtrzymująca lebrykizumabu wynosi 250 mg co cztery tygodnie. Lebrykizumab można stosować z miejscowymi kortykosteroidami (ang. topical corticosteroids - TCS ) lub bez nich. Można stosować miejscowe inhibitory kalcyneuryny ( ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Dawkowanie

topical calcineurin inhibitors - TCI ), ale należy je stosować wyłącznie w przypadku obszarów problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i genitalne. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej. Następnie należy wznowić podawanie produktu leczniczego zgodnie z zaplanowanym terminem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie zaleca się dostosowywania dawki na podstawie masy ciała (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego lebrykizumab u dzieci w wieku od 6 miesięcy do <12 lat oraz u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała poniżej 40 kg. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie podskórne. Lebrykizumab podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem 5 cm wokół pępka. Jeśli wstrzyknięcie zostanie wykonane przez inną osobę, można również użyć ramienia. W przypadku początkowej dawki 500 mg należy kolejno podawać dwa wstrzyknięcia 250 mg w różne miejsca. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia przy każdym wstrzyknięciu. Lebrykizumabu nie należy wstrzykiwać w skórę, która jest tkliwa, uszkodzona lub na której znajdują się siniaki lub blizny. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie lebrykizumab lub opiekun pacjenta może podawać lebrykizumab, jeśli lekarz uzna to za stosowne. Przed użyciem lebrykizumabu należy przeprowadzić odpowiednie szkolenie dla pacjentów i (lub) opiekunów. Szczegółowa instrukcja stosowania znajduje się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości (natychmiastowej lub opóźnionej) należy przerwać podawanie lebrykizumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zapalenie spojówek Pacjenci leczeni lebrykizumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek, które nie ustępuje po standardowym leczeniu, powinni zostać poddani badaniu okulistycznemu (patrz punkt 4.8). Zakażenie pasożytnicze Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem pasożytniczym byli wyłączeni z możliwości udziału w badaniach klinicznych. Nie wiadomo, czy lebrykizumab będzie mieć wpływ na odpowiedź immunologiczną przeciw zakażeniom pasożytniczym poprzez hamowanie sygnałów IL-13.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wcześniej występującym zakażeniem pasożytniczym powinni być wyleczeni przed rozpoczęciem leczenia lebrykizumabem. Jeśli pacjenci zostaną zakażeni podczas przyjmowania lebrykizumabu i nie odpowiedzą na leczenie przeciwpasożytnicze, wówczas leczenie lebrykizumabem należy przerwać, aż zakażenie ustąpi. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia lebrykizumabem zaleca się ukończenie wszystkich szczepień właściwych dla wieku, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Żywych i żywych atenuowanych szczepionek nie należy podawać jednocześnie z lebrykizumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności. Odpowiedź immunologiczną na szczepionki zabite oceniano w przypadku bezkomórkowej szczepionki złożonej przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi (ang. tetanus, diphtheria and acellular pertussis - TdaP ) oraz polisacharydowej szczepionki przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Szczepionki żywe Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania lebrykizumabu ze szczepionkami żywymi i żywymi atenuowanymi. Żywych i żywych atenuowanych szczepionek nie należy podawać jednocześnie z lebrykizumabem. Szczepionki zabite Odpowiedzi immunologiczne na szczepionki zabite oceniano w badaniu, w którym dorośli pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni lebrykizumabem w dawce 500 mg w tygodniu 0. i 2., a następnie lebrykizumabem w dawce 250 mg co dwa tygodnie. Po 12 tygodniach podawania lebrykizumabu pacjenci zostali zaszczepieni bezkomórkową szczepionką złożoną TdaP przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciw meningokokom (niezależną od limfocytów T) a odpowiedź immunologiczną oceniano 4 tygodnie później.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie lebrykizumabem nie miało niekorzystnego wpływu na odpowiedź przeciwciał na obie szczepionki zabite. W badaniu nie zaobserwowano niepożądanych interakcji pomiędzy szczepionkami zabitymi a lebrykizumabem. W związku z tym pacjenci przyjmujący lebrykizumab mogą otrzymywać jednocześnie szczepionki inaktywowane lub zabite. Informacje dotyczące żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. Terapie towarzyszące Biorąc pod uwagę fakt, że lebrykizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lebrykizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lebrykizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lebrykizumab przenika do mleka ludzkiego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po podaniu. Wiadomo, że matczyne IgG są obecne w ludzkim mleku. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie lebrykizumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lebrykizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zapalenie spojówek (6,9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,6%), alergiczne zapalenie spojówek (1,8%) i suchość oka (1,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry lebrykizumab podawano łącznie 1720 pacjentom, z czego 891 pacjentów otrzymywało lebrykizumab przez co najmniej rok. O ile nie określono inaczej, częstość występowania opiera się łącznie na 4 randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w których 783 pacjentów było leczonych lebrykizumabem podawanym podskórnie, w okresie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (pierwsze 16 tygodni leczenia). W tabeli 1.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

wymieniono działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania zdefiniowaną w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1. Lista działań niepożądanych

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często Niezbyt często	Zapalenie spojówek Półpasiec
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Niezbyt często	Eozynofilia
Zaburzenia oka	CzęstoNiezbyt często	Alergiczne zapalenie spojówek Suchość okaZapalenie rogówki Zapalenie powiek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie spojówek i zdarzenia powiązane Podczas pierwszych 16 tygodni leczenia zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, zapalenie powiek i zapalenie rogówki zgłaszano częściej u pacjentów leczonych lebrykizumabem (odpowiednio 6,9%, 1,8%, 0,8% i 0,6%) w porównaniu z placebo (1,8%, 0,7%, 0,2% i 0,3%). W okresie leczenia podtrzymującego (16-52 tygodnie) częstość występowania zapalenia spojówek i alergicznego zapalenia spojówek po zastosowaniu lebrykizumabu wynosiła odpowiednio 5,0% i 5,9%. We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych lebrykizumabem przerwanie leczenia z powodu zapalenia spojówek i alergicznego zapalenia spojówek wystąpiło odpowiednio w 0,7% i 0,3% przypadków. Ciężkie przypadki zapalenia spojówek i alergicznego zapalenia spojówek wystąpiły odpowiednio w 0,1% i 0.2% przypadków. Objawy ustąpiły u 72% pacjentów, spośród których u 57% objawy ustąpiły w ciągu 90 dni.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

Eozynofilia U pacjentów leczonych lebrykizumabem wystąpił większy średni wzrost liczby eozynofili w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, w stosunku do punktu wyjściowego. U 20,3% pacjentów leczonych lebrykizumabem wystąpił wzrost liczby eozynofili w porównaniu do 11,7% otrzymujących placebo. Ogólnie rzecz biorąc, wzrost liczby u pacjentów leczonych lebrykizumabem miał nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i był przejściowy. Eozynofilię ≥5000 komórek/mcL obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych lebrykizumabem i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane w postaci eozynofilii zgłoszono u 0,6% pacjentów leczonych lebrykizumabem oraz podobny procent u pacjentów otrzymujących placebo podczas początkowego okresu leczenia. Eozynofilia nie spowodowała przerwania leczenia i nie zgłaszano zaburzeń związanych z eozynofilami.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból i zaczerwienienie) zgłaszano częściej u pacjentów, którzy otrzymywali lebrykizumab (2,6%) w porównaniu z placebo (1,5%). Większość (95%) reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a kilku pacjentów (<0,5%) przerwało leczenie lebrykizumabem. Półpasiec Półpasiec zgłoszono u 0,6% pacjentów leczonych lebrykizumabem i u żadnego z pacjentów w grupie przyjmującej placebo. Wszystkie zgłaszane przypadki półpaśca miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i żadne z nich nie prowadziło do trwałego przerwania leczenia. Długoterminowe bezpieczeństwo Długoterminowe bezpieczeństwo lebrykizumabu oceniano w 5 badaniach klinicznych. W dwóch badaniach dotyczących stosowania lebrykizumabu w monoterapii (ADvocate-1, ADvocate-2) trwających do 52 tygodni oraz u pacjentów włączonych do badania dotyczącego leczenia skojarzonego z TCS (ADhere) oraz w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym (ADjoin) trwającym łącznie 56 tygodni oraz w badaniu ADore prowadzonym w monoterapii u młodzieży również przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa lebrykizumabu stosowanego w monoterapii do tygodnia 52. lub w skojarzeniu z TCS do tygodnia 56. jest zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym do tygodnia 16. Dzieci i młodzież Młodzież w wieku od 12 do 17 lat Bezpieczeństwo stosowania lebrykizumabu oceniano u 372 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 270 pacjentów eksponowanych na działanie produktu leczniczego przez co najmniej rok. Profil bezpieczeństwa lebrykizumabu u tych pacjentów był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u ludzi podawano pojedyncze dawki dożylne do 10 mg/kg mc. i wielokrotne dawki podskórne do 500 mg, bez toksyczności ograniczającej dawkę. Nie ma specjalnego leczenia przedawkowania lebrykizumabu. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przydzielona , kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Lebrykizumab jest przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin (IgG4), które wiąże się z wysokim powinowactwem do interleukiny (IL)‐13 i wybiórczo hamuje przekazywanie sygnałów IL‐ 13 przez heterodimer receptora alfa IL‐4 (IL‐4Rα) / receptora alfa 1 IL-13 (IL‐13Rα1), hamując w ten sposób dalsze działanie IL‐13. Oczekuje się, że hamowanie sygnałów IL‐13 będzie korzystne w przypadku chorób, w których IL‐13 jest kluczowym czynnikiem wpływającym na patogenezę choroby. Lebrykizumab nie zapobiega wiązaniu IL‐13 z receptorem alfa 2 IL‐13 (IL‐13Rα2 lub receptorem wabikowym), co pozwala na internalizację IL‐13 w komórce. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z zastosowaniem lebrykizumabu obniżał on stężenie periostyny w surowicy, całkowite stężenie immunoglobuliny E (IgE), ligandu chemokiny CC (ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

chemokine ligand - CCL )17 [chemokiny regulowanej przez grasicę i aktywację (ang. thymus and activation-regulated chemokine - TARC )], CCL18 [chemokiny regulowanej przez płuca i aktywację (ang. pulmonary and activation-regulated chemokine - PARC )] oraz CCL13 [białko chemotaktyczne monocytów-4 (ang. monocyte chemotactic protein-4 - MCP-4 )]. Zmniejszenie mediatorów stanu zapalnego typu 2 dostarcza pośrednich dowodów na hamowanie szlaku IL-13 przez lebrykizumab. Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug anitibodies - ADA) były często wykrywane. Nie zaobserwowano dowodów na wpływ ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli i młodzież z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lebrykizumabu w monoterapii (ADvocate-1, ADvocate-2) oraz w skojarzeniu z TCS (ADhere) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach głównych z udziałem 1062 dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała ≥40 kg) z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym na podstawie wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eczema Area and Severity Index - EASI ) ≥16, globalnej oceny badacza (ang. Investigator’s Global Assessment - IGA ) ≥3 oraz zajętości powierzchni ciała (ang. body surface area - BSA ) ≥10%. Pacjenci włączeni do tych trzech badań wykazywali wcześniej niewłaściwą odpowiedź na produkty lecznicze miejscowe lub stwierdzono u nich, że leczenie miejscowe jest niewskazane z medycznego punktu widzenia. We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali początkową dawkę 500 mg lebrykizumabu (dwa wstrzyknięcia po 250 mg) w tygodniu 0. i 2., a następnie 250 mg co drugi tydzień (C2T) do tygodnia 16. lub placebo o wyglądzie produktu leczniczego badanego, w stosunku 2:1. W badaniu ADhere pacjenci biorący udział w badaniu otrzymywali również jednocześnie TCS o niskiej do średniej mocy lub TCI w przypadku aktywnych zmian chorobowych. Pacjenci mogli otrzymać leczenie doraźne (leczenie ratunkowe) według uznania badacza w celu kontrolowania nietolerowanych objawów atopowego zapalenia skóry.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagający zastosowania ogólnoustrojowego leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego) zostali wycofani z leczenia badaną terapią. Pacjenci, którzy uzyskali 0 lub 1 w skali IGA lub co najmniej 75% obniżenie wskaźnika EASI (EASI 75) bez stosowania leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego)] zostali ponownie zrandomizowani w sposób zaślepiony do (i) grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg C2T; (ii) grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg co 4 tygodnie (C4T) lub (iii) grupy przyjmującej placebo w okresie do 52 tygodni. W badaniu ADvocate-1 i 2 pacjenci, którzy nie osiągnęli IGA 0 lub 1 lub EASI 75 w tygodniu 16. lub którzy otrzymali produkt leczniczy doraźny (produkt leczniczy ratunkowy) przed tygodniem 16., zostali włączeni do grupy leczenia substancją czynną i byli leczeni lebrykizumabem w dawce 250 mg C2T metodą otwartej próby, do tygodnia 52.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu ADvocate-1 i ADvocate-2, po ukończeniu 52-tygodniowego badania i w badaniu ADhere, po ukończeniu 16-tygodniowego badania, pacjentom zaproponowano możliwość kontynuacji leczenia w ramach oddzielnego długoterminowego badania kontynuacyjnego (ADjoin). Punkty końcowe We wszystkich trzech badaniach równorzędnymi głównymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów z IGA 0 lub 1 („czysty” lub „prawie czysty”), z ≥2-punktowym zmniejszeniem w stosunku do punktu wyjściowego oraz odsetek pacjentów osiągających EASI 75 od punktu wyjściowego do tygodnia 16. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe (skorygowane pod kątem wielokrotności) obejmowały odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 90% redukcję EASI (EASI 90), odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 4-punktową poprawę w stosunku do punktu wyjściowego w numerycznej skali oceny świądu (ang.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pruritus Numerical Rating Scale - NRS dotycząca świądu), odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej 4-punktową poprawę w stosunku do punktu wyjściowego w dermatologicznym wskaźniku jakości życia (ang. Dermatology Life Quality Index - DLQI ), oraz w skali oceny zaburzeń snu z powodu świądu (ang. Sleep-Loss Scale - skala utraty snu) – która jest skalą codziennie wypełnianą przez pacjentów, obejmującą jedną pozycję, która mierzy zakres zaburzeń snu z powodu świądu, w ciągu ostatniej nocy, w 5-punktowej skali Likerta. Dodatkowy drugorzędowy punkt końcowy (nieskorygowany pod kątem wielokrotności) obejmował zmianę w stosunku do punktu wyjściowego w ocenie wyprysku zorientowanej na pacjenta (ang. Patient Oriented Eczema Measure - POEM ). Uczestnicy Charakterystyka wyjściowa Do badań ADvocate-1 i ADvocate-2 dotyczących stosowania produktu leczniczego w monoterapii włączono odpowiednio 424 i 427 pacjentów, a średni wiek uczestników badań wynosił 35.8, średnia masa ciała – 77,1 kg; kobiety stanowiły 49,9% uczestników, 63,7% uczestników było rasy białej, 22,6% było Azjatami a 9,9% było rasy czarnej, 12,0% uczestników było młodzieżą (w wieku od 12 do 17 lat).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie 61,5% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 3 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu umiarkowanym), 38,5% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 4 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu ciężkim), a 54,8% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe. Średni wynik EASI w punkcie wyjściowym wynosił 29,6, średni wynik w skali NRS – dotyczącej świądu w punkcie wyjściowym wynosił 7,2, a średni wynik wskaźnika DLQI w punkcie wyjściowym wynosił 15,5. Do badania obejmującego jednoczesne stosowanie TCS, ADhere, włączono 211 pacjentów, których średni wiek wynosił 37,2 lat, średnia masa ciała wynosiła 76,2 kg, 48,8% pacjentów było kobietami, 61,6% było rasy białej, 14,7% było Azjatami, a 13,3% pacjentów było rasy czarnej, 21,8% było młodzieżą. W tym badaniu 69,2% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 3 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu umiarkowanym), 30,8% pacjentów miało wynik IGA w punkcie wyjściowym na poziomie 4 (atopowe zapalenie skóry o nasileniu ciężkim), a 47,7% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wynik EASI w punkcie wyjściowym wynosił 27,3 średni wynik w skali NRS – dotyczącej świądu w punkcie wyjściowym wynosił 7,1, a średni wynik wskaźnika DLQI w punkcie wyjściowym wynosił 14,4. Odpowiedź kliniczna Badania dotyczące stosowania produktu leczniczego w monoterapii (ADvocate-1 i ADvocate-2) – okres indukcji, tygodnie 0-16 W badaniach ADvocate-1 i ADvocate-2 istotnie większy odsetek pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg C2T osiągnął IGA na poziomie 0 lub 1 z ≥2- punktową poprawą w stosunku do punktu wyjściowego, EASI 75, EASI 90 i poprawą o ≥4 punkty w skali NRS dotyczącej świądu i wskaźnika DLQI w porównaniu z placebo w tygodniu 16. (patrz Tabela 2). W obu badaniach dotyczących monoterapii lebrykizumab zmniejszał dzienne najgorsze (najbardziej intensywne) nasilenie świądu w porównaniu z placebo, mierzone jako procentowa zmiana w stosunku do punktu wyjściowego w skali NRS dotyczącej świądu już w 1. tygodniu leczenia.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w skali NRS dotyczącej świądu wystąpiła w połączeniu z poprawą stanu zapalnego skóry związanego z atopowym zapaleniem skóry i jakości życia. Tabela 2. Wyniki skuteczności monoterapii lebrykizumabem w tygodniu 16. w badaniach ADvocate-1 i ADvocate-2

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADvocate-1	ADvocate-2
Tydzień 16
PlaceboN=141	LEB 250 mgC2T N=283	PlaceboN=146	LEB 250 mgC2T N=281
IGA 0 lub 1, %a	12,7	43,1***	10,8	33,2***
EASI 75, %b	16,2	58,8***	18,1	52,1***
EASI 90, %b	9,0	38,3***	9,5	30,7***
Skala NRS dotycząca świądu (poprawao ≥4 punkty), %c	13,0	45,9***	11,5	39,8***
DLQI (dorośli) (poprawa o ≥ 4 punkty), %d	33,8	75,6***	33,6	66,3***

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LEB = lebrykizumab; N = liczba pacjentów. a Uczestnicy z IGA 0 lub 1 („czysty” lub „prawie czysty”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty w stosunku do punktu wyjściowego w skali IGA 0-4. b Uczestnicy ze zmniejszeniem EASI o 75% lub 90% odpowiednio w tygodniu 16. względem punktu wyjściowego. c Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. * Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z wartością wskaźnika DLQI ≥4 w punkcie wyjściowym. *** p<0,001 w porównaniu z placebo. W dwóch badaniach mniej pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej lebrykizumab wymagało leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego - kortykosteroidy miejscowe, kortykosteroidy ogólnoustrojowe, leki immunosupresyjne) w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy przyjmującej placebo (odpowiednio 14,7% w porównaniu z 36,6% w obu badaniach).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące stosowania produktu leczniczego w monoterapii (ADvocate-1 i ADvocate-2) – okres leczenia podtrzymującego, tygodnie 16-52 Aby ocenić utrzymanie odpowiedzi, 157 uczestników z badania ADvocate-1 i 134 uczestników z badania ADvocate-2 leczonych lebrykizumabem w dawce 250 mg C2T, którzy osiągnęli IGA 0 lub 1 lub EASI 75 w tygodniu 16. bez miejscowego lub ogólnoustrojowego leczenia doraźnego (leczenia ratunkowego), zostało ponownie zrandomizowanych w sposób zaślepiony w stosunku 2:2:1 do dodatkowego 36-tygodniowego leczenia (i) lebrykizumabem w dawce 250 mg C2T, (ii) lebrykizumabem w dawce 250 mg C4T lub (iii) placebo o wyglądzie produktu leczniczego badanego, przez trwający łącznie 52 tygodnie okres leczenia (patrz Tabela 3). Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności lebrykizumabu stosowanego w monoterapii w tygodniu 52. u uczestników, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie w tygodniu 16. w badaniu ADvocate-1 i ADvocate-2 (analiza zbiorcza)

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADvocate-1 i ADvocate-2 (analiza zbiorcza)
Tydzień 52
Placebod(wycofanie LEB)N=60	LEB 250 mgC4T N=118
IGA 0 lub 1, %a	47,9	76,9**
EASI 75, %b	66,4	81,7*
EASI 90, %b	41,9	66,4**
Skala NRS dotycząca świądu (poprawa o ≥4 punkty), %c	66,3	84,7

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Uczestnicy z IGA 0/1 z ≥2-punktową poprawą w stosunku do punktu wyjściowego w tygodniu 16., u których nadal występowała IGA 0/1 z ≥2-punktową poprawą w tygodniu 52. b Uczestnicy, którzy osiągnęli EASI 75 w tygodniu 16. i nadal wykazują EASI 75 w tygodniu 52. lub uczestnicy, którzy osiągnęli EASI 75 w tygodniu 16. i wykazali EASI 90 odpowiednio w tygodniu 52. c Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. d Uczestnicy odpowiadający na leczenie lebrykizumabem 250 mg C2T w tygodniu 16. (IGA 0 lub 1 lub EASI 75) i ponownie zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo. * p<0,05; ** p<0,01 w porównaniu z placebo. Wśród uczestników, którzy otrzymywali lebrykizumab w okresie leczenia indukcyjnego i kontynuowali leczenie prowadzone metodą otwartej próby w dawce 250 mg C2T do tygodnia 52.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w grupie leczenia substancją czynną, 58% osiągnęło EASI 75, a 28% osiągnęło wartość IGA 0 lub 1 z ≥2-punktową poprawą względem punktu wyjściowego, w tygodniu 52. w badaniu ADvocate-1 i ADvocate-2 (łączna analiza). Badanie dotyczące stosowania lebrykizumabu jednocześnie z TCS (ADhere) W badaniu ADhere, od punktu wyjściowego do tygodnia 16., istotnie większy odsetek pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej lebrykizumab w dawce 250 mg C2T + TCS osiągnął wartość IGA 0 lub 1, EASI 75 i poprawę o ≥4 punkty w skali NRS dotyczącej świądu i wskaźniku DLQI w porównaniu z placebo + TCS (patrz Tabela 4). Tabela 4. Wyniki skuteczności terapii skojarzonej lebrykizumabem z TCS w tygodniu 16. w badaniu ADhere

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADhere
Tydzień 16
Placebo + TCSN=66	LEB250 mg C2T + TCSN=145
IGA 0 lub 1, %a	22,1	41,2*
EASI 75, %b	42,2	69,5***
EASI 90, %b	21,7	41,2**
Skala NRS dotycząca świądu (poprawao ≥4 punkty), %c	31,9	50,6*
DLQI (dorośli) (poprawa o ≥ 4 punkty),%d	58,7	77,4*

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Uczestnicy z IGA 0 lub 1 („czysty” lub „prawie czysty”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty w stosunku do punktu wyjściowego w skali IGA 0-4. b Uczestnicy ze zmniejszeniem EASI o 75% lub 90% odpowiednio w tygodniu 16. względem punktu wyjściowego. c Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. d Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z wartością wskaźnika DLQI ≥4 w punkcie wyjściowym. * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z placebo. W badaniu ADhere uczestnicy, którzy otrzymywali lebrykizumab w dawce 250 mg C2T + TCS w okresie od tygodnia 0. do 16. stosowali silne TCS jako produkty lecznicze doraźne (produkty lecznicze ratunkowe) rzadziej w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymywali placebo + TCS (odpowiednio 1,4% i 4,5%). Uczestnicy, u których wystąpiła odpowiedź w tygodniu 16.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w badaniu ADhere i którzy zostali włączeni do badania ADjoin, byli leczeni lebrykizumabem w dawce 250 mg C4T, utrzymali odpowiedź przez okres do 56 tygodni (86,8% w przypadku IGA 0 lub 1 i 81,2% w przypadku EASI 75). Inne wyniki zgłaszane przez pacjenta W obu badaniach dotyczących monoterapii (ADvocate-1 i ADvocate-2) i w badaniu dotyczącym jednoczesnego leczenia TCS (ADhere) lebrykizumab w dawce 250 mg C2T znacząco poprawił wyniki POEM oraz zaburzenia snu z powodu świądu (skala utraty snu) w tygodniu 16. w porównaniu z placebo. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W badaniach monoterapii ADvocate 1 i ADvocate 2 średni wiek nastoletnich pacjentów wynosił 14,6 roku, średnia masa ciała wynosiła 68,2 kg, a 56,9% stanowiły dziewczęta. W tych badaniach 63,7% uczestników miało wyjściową ocenę IGA 3 (umiarkowana postać atopowego zapalenia skóry), 36,3% miało wyjściową ocenę IGA 4 (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 47,1% otrzymało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu ADhere dotyczącym przyjmowania lebrykizumabu z TCS średni wiek nastoletnich pacjentów wynosił 14,6 roku, średnia masa ciała wynosiła 62,2 kg, a 50,0% stanowiły dziewczęta. W tym badaniu u 76,1% pacjentów stwierdzono wyjściową wartość IGA 3 (umiarkowana postać atopowego zapalenia skóry), u 23,9% stwierdzono wyjściową wartość IGA 4 (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a u 23,9% pacjentów stosowano wcześniej leczenie ogólnoustrojowe. Wyniki dotyczące skuteczności w tygodniu 16. u młodzieży przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności stosowania lebrykizumabu w monoterapii w badaniu ADvocate-1, ADvocate-2 i lebrykizumabu w skojarzeniu z TCS w badaniu ADhere w tygodniu 16. u nastoletnich pacjentów

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADvocate-1	ADvocate-2	ADhere
Tydzień 16
PlaceboN=18	LEB250 mgC2T N=37	PlaceboN=17	LEB250 mgC2T N=30	Placebo + TCSN=14	LEB250 mg C2T +TCS N=32
IGA 0 lub 1, %a	22,2	48,6	5,9	44,1**	28,6	57,3
EASI 75, %a	22,2	62,2**	12,0	61,7**	57,1	88,0*
EASI 90, %a	16,7	45,9*	6,1	34,3*	28,6	55,1
Skala NRS dotycząca świądu (poprawao ≥4 punkty), %b	22,8	54,3*	0,3	42,1	13,8	45,8

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a w tygodniu 16. uczestnicy z IGA 0 lub 1 („czysty" lub „prawie czysty”) ze zmniejszeniem wyniku w skali IGA 0-4 o ≥2 punkty względem punktu wyjściowego lub zmniejszeniem EASI o odpowiednio 75% lub 90% w tygodniu 16. względem punktu wyjściowego. b Wartość procentowa jest obliczana w stosunku do liczby uczestników z początkowym świądem w skali NRS dotyczącej świądu ≥4. * p<0,05; ** p<0,01 w porównaniu z placebo. Pacjenci nastoletni leczeni lebrykizumabem i lebrykizumabem + TCS osiągnęli klinicznie znaczącą poprawę w nasileniu choroby i utrzymali odpowiedź do tygodnia 52. Dodatkowe dane z jednoramiennego badania ADore z zastosowaniem lebrykizumabu u 206 nastolatków potwierdzają skuteczność lebrykizumabu u młodzieży w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lebrykizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym lebrykizumabu w dawce 250 mg maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągano około 7 do 8 dni po podaniu dawki. Po podaniu dawek wysycających 500 mg w tygodniu 0. i tygodniu 2., stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym osiągano po podaniu pierwszej dawki 250 mg C2T w tygodniu 4. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki (PK) przewidywane minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (C trough,ss ) po podaniu lebrykizumabu w dawce 250 mg C2T i C4T podskórnie u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (mediana oraz 5.-95. percentyla) wynosiło odpowiednio 87 (46-159) μg/ml i 36 (18-68) μg/ml. Bezwzględną biodostępność oszacowano na 86% na podstawie analizy populacyjnej PK. Miejsce wstrzyknięcia nie miało istotnego wpływu na wchłanianie lebrykizumabu. Dystrybucja Na podstawie populacyjnej analizy PK całkowita objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,14 l.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie przeprowadzono określonych badań metabolizmu, ponieważ lebrykizumab jest białkiem. Oczekuje się, że lebrykizumab będzie rozkładał się do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak endogenna IgG. Eliminacja W populacyjnej analizie PK, klirens wynosił 0,154 l/dobę i był niezależny od dawki. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 24,5 dnia. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z AZS oraz u zdrowych ochotników lebrykizumab wykazywał liniową farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji w zakresie dawek od 37,5 do 500 mg podawanych w postaci wstrzyknięć podskórnych. Szczególne populacje Płeć, wiek i rasa Płeć, wiek (zakres od 12 do 93 lat) i rasa nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę lebrykizumabu.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono określonych klinicznych badań farmakologicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę lebrykizumabu. Nie oczekuje się, aby lebrykizumab jako przeciwciało monoklonalne, był w znaczącym stopniu wydalany przez nerki lub wątrobę. Populacyjne analizy PK wykazały, że markery czynności nerek lub wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę lebrykizumabu. Masa ciała Ekspozycja na lebrykizumab była niższa u uczestników o większej masie ciała, ale nie miało to istotnego wpływu na skuteczność kliniczną. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy populacyjnej PK u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry stwierdzono nieznacznie wyższe minimalne stężenia lebrykizumabu w surowicy w porównaniu z osobami dorosłymi, co było związane u nich z rozkładem produktu leczniczego w mniejszej masie ciała.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (w tym farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa) oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano mutagennego potencjału lebrykizumabu, jednak nie oczekuje się, aby przeciwciała monoklonalne zmieniały DNA lub chromosomy. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości lebrykizumabu. Ocena dostępnych dowodów dotyczących hamowania IL-13 i danych toksykologicznych uzyskanych z badań prowadzonych na zwierzętach dotyczących lebrykizumabu nie sugeruje rakotwórczego działania lebrykizumabu. Nie zaobserwowano wpływu na parametry płodności u dojrzałych płciowo małp po długotrwałym leczeniu lebrykizumabem podawanym dożylnie (samice) lub podskórnie (samce).

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lebrykizumab nie miał wpływu na rozwój zarodka i płodu ani na rozwój pourodzeniowy.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Kwas octowy lodowaty (E260) Sacharoza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 3 lata Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Ebglyss należy zużyć w ciągu 7 dni (do 30°C) lub wyrzucić. Po wyjęciu z lodówki produktu leczniczego nie należy umieszczać z powrotem w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z przezroczystego szkła typu 1, o pojemności 2,25 ml, z małym okrągłym kołnierzem, ze specjalną cienką igłą ze stali nierdzewnej o grubości 27 G x 12,7 mm, zamkniętej laminowanym tłokiem z elastomeru bromobutylowego oraz ze sztywną osłoną igły i zamontowaną w pasywnym urządzeniu zabezpieczającym. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka 2 ampułko-strzykawki opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) ampułko-strzykawki z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 4 (2 opakowania po 2) ampułko-strzykawki z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 5 (5 opakowań po 1) ampułko-strzykawek z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek z pojedynczą dawką Ebglyss 250 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce o pojemności 2,25 ml, z przezroczystego szkła typu 1, we wstrzykiwaczu z bardzo małym okrągłym kołnierzem, ze specjalną cienką igłą ze stali nierdzewnej o grubości 27 G x 8 mm, zamkniętej laminowanym tłokiem z elastomeru bromobutylowego oraz ze sztywną osłoną igły.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz 2 wstrzykiwacze opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) wstrzykiwacze z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 4 (2 opakowania po 2) wstrzykiwacze z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 5 (5 opakowań po 1) wstrzykiwaczy z pojedynczą dawką opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy z pojedynczą dawką Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Ebglyss w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego do lekko brązowego, bez widocznych cząstek stałych. Jeśli roztwór jest mętny, o zmienionej barwie lub zawiera widoczne cząstki stałe, nie należy go stosować.

CHPL leku Ebglyss, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu ampułko-strzykawki 250 mg lub wstrzykiwacza z lodówki należy odczekać 45 minut przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Ebglyss, aby osiągnął on temperaturę pokojową. Ampułko-strzykawki ani wstrzykiwacza nie należy wystawiać na działanie wysokich temperatur ani bezpośredniego światła słonecznego i nie należy ich wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz do jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów (wGKS) w dużych dawkach oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany jako leczenie uzupełniające terapii donosowymi kortykosteroidami w leczeniu osób dorosłych z ciężkim PZZPzPN, u których leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej świerzbiączką guzkową (ŚG), którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, jest nietolerowane lub chorzy nie kwalifikują się do terapii standardowej (patrz punkt 5.1). Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Dupixent jest wskazany u dorosłych jako uzupełniające leczenie podtrzymujące niekontrolowanej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi, w skojarzeniu z kortykosteroidem wziewnym (wGKS), długodziałającym beta2-mimetykiem (LABA) i długodziałającym antagonistą muskarynowym (LAMA) lub w skojarzeniu z LABA i LAMA, jeśli wGKS nie jest odpowiedni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki (co dwa tygodnie)
poniżej 60 kg	400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg)	200 mg
60 kg lub więcej	600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg)	300 mg

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki
15 kg do mniej niż 60 kg	300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg),1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia	300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z 15. dnia
60 kg lub więcej	600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg)	300 mg co dwa tygodnie (Q2W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

* dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki
5 kg do mniej niż 15 kg	200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg)	200 mg co 4 tygodnie (Q4W)
15 kg do mniej niż 30 kg	300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg)	300 mg co 4 tygodnie (Q4W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym ciężkim przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

 Dla wszystkich innych pacjentów, dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka początkowa i kolejne dawki
15 kg do mniej niż 30 kg	300 mg co cztery tygodnie (Q4W)
30 kg do mniej niż 60 kg	200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W)
60 kg lub więcej	200 mg co dwa tygodnie (Q2W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 300 mg, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia PZZPzPN. U niektórych pacjentów początkowa częściowa odpowiedź może ulec poprawie podczas dalszego leczenia trwającego dłużej niż 24 tygodnie. Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podania miejscowego lub bez nich. Dane z badań klinicznych oceniających ŚG są dostępne dla pacjentów leczonych przez okres do 24 tygodni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 24 tygodniach leczenia ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych to dawka 300 mg raz na tydzień (QW). Nie badano stosowania dupilumabu w dawce 300 mg QW u pacjentów z EZP o masie ciała poniżej 40 kg.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Badano stosowanie dupilumabu w dawce 300 mg QW przez okres do 52 tygodni. Nie badano podawania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie badano dawkowania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź terapeutyczna po 52 tygodniach leczenia POChP. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą i EZP w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry, PZZPzPN, ŚG lub POChP (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z PZZPzPN w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ŚG w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z EZP w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dupilumabu u dzieci z POChP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 600 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2), należy podawać dwa wstrzyknięcia po 300 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy lub POChP Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów lub nagłych zaostrzeń astmy lub POChP. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadającemu EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą, nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 300 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciw meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciw meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Interakcje

Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP i POChP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów z POChP zgłoszono dodatkowe działania niepożądane w postaci stwardnienia w miejscu wstrzyknięcia, wysypki w miejscu wstrzyknięcia i zapalenia skóry w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej
Zaburzenia oka	Często Niezbyt częstoRzadko	Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka na twarzy#
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból stawów#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

* zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego, choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą i POChP, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i ŚG częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie przyjmującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie odnotowano przypadków wystąpienia zapalenia rogówki.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy, PZZPzPN i POChP średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. Tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2).Średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania u pacjentów z EZP (w częściach A i B badania TREET) oraz u pacjentów z POChP (BOREAS i NOTUS).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B; BOREAS i NOTUS). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST, ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących POChP. Ciężkie zakażenia zgłaszano u 4,9% pacjentów leczonych dupilumabem i 4,8% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Antidrug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 8% pacjentów z POChP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie, rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 3% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u maksymalnie 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i maksymalnie 2% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry, astma, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem, w stosunku do stanu wyjściowego, stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg Q2W oraz 300 mg Q2W. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. U pacjentów z POChP leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo zmniejszyło poziom biomarkerów typu 2, w tym FeNO i całkowitego IgE. Zmniejszenie poziomu FeNO obserwowano do 4 tygodnia. Ten wpływ na biomarkery typu 2 utrzymywał się przez cały okres leczenia dupilumabem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii oraz z równocześnie podawanymi miejscowo kortykosteroidami oceniano w trzech głównych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach (SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS) z udziałem 2119 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Investigator’s Global Assessment ) ≥3, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) ≥10%. Do trzech omawianych badań kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali dupilumab we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) podawanych jako: 1) początkowa dawka 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie (Q2W); lub 2) początkowa dawka 600 mg dupilumabu w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg raz na tydzień (QW); 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów atopowego zapalenia skóry u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe (m.in. miejscowe steroidy o większej sile działania lub ogólne leki immunosupresyjne), o czym decydował badacz.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. Punkty końcowe We wszystkich trzech głównych badaniach równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 oraz odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 75% wskaźnika EASI (EASI-75). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe i inne istotnie klinicznie drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w Tabeli 6. Charakterystyka wyjściowa W badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 38,3 lat, średnia masa ciała wynosiła 76,9 kg, 42,1% stanowiły kobiety, 68,1% stanowiły osoby rasy białej, 21,8% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 6,8% osoby rasy czarnej.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach u 51,6% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS) i u 48,3% wynosił 4 (ciężkie AZS), a 32,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 33,0, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,4, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowany na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 20,5, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI, ang. Dermatology Life Quality Index ) wynosił 15,0, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS, ang . Hospital Anxiety and Depression Scale ) wynosił 13,3. W badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 37,1 lat, średnia masa ciała wynosiła 74,5 kg, 39,7% stanowiły kobiety, 66,2% stanowiły osoby rasy białej, 27,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 4,6% osoby rasy czarnej.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach u 53,1% pacjentów wyjściowy wynik wg skali IGA wynosił 3 i u 46,9% wynosił 4, a 33,6% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 32,5, wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali NRS wynosił 7,3, wyjściowy średni wskaźnik POEM wynosił 20,1, wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 14,5, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg skali HADS wynosił 12,7. Odpowiedź kliniczna 16-tygodniowe badania oceniające monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) oraz 52-tygodniowe badanie oceniające leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1, EASI-75 i (lub) poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny świądu wg skali NRS (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab w monoterapii lub z MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu ze stosowaniem placebo lub placebo i MKS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 2 tygodniach; p <0,01 oraz p <0,05). W badaniu CHRONOS utrzymujący się efekt leczenia dupilumabem obserwowano do 52 tygodnia (patrz Tabela 6). Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych, kluczowych drugorzędowych i innych klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych dla wszystkich trzech badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach (FAS) oraz z równoczesnym stosowaniem MKS a po 16 i po 52 tygodniach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	SOLO 1 tydzień 16 (FAS)b	SOLO 2 tydzień 16 (FAS)b	CHRONOStydzień 16 (FAS)h	CHRONOStydzień 52 (FAS tydzień 52)h
	Placebo	Dupilumab 300 mgQ2W	Placebo	Dupilumab 300 mgQ2W	Placebo + MKS	Dupilumab 300 Q2W +MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS
Randomizowani pacjenci	224	224	236	233	315	106	264	89
IGA 0 lub 1c,% pacjentów reagujących na leczenied	10,3%	37,9%g	8,5%	36,1%g	12,4%	38,7%g	12,5%	36,0%g
EASI-50,% pacjentów reagujących na leczenied	24,6%	68,8%g	22,0%	65,2%g	37,5%	80,2%j	29,9%	78,7%j
EASI-75,% pacjentów reagujących na leczenied	14,7%	51,3%g	11,9%	44,2%g	23,2%	68,9%g	21,6%	65,2%g

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-90,% pacjentówreagujących na leczenied	7,6%	35,7%g	7,2%	30,0%g	11,1%	39,6%j	15,5%	50,6%j
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS(+/-SE)	-26,1%(3,02)	-51,0%g (2,50)	-15,4%(2,98)	-44,3%g (2,28)	-30,3%(2,36)	-56,6%g (3,95)	-31,7%(3,95)	-57,0%i (6,17)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied, e, f	12,3% (26/212)	40,8%g (87/213)	9,5% (21/221)	36,0%g (81/225)	19,7% (59/299)	58,8%g (60/102)	12,9% (32/249)	51,2%g (44/86)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe miejscowymi kortykosteroidami i pacjenci mogli stosować miejscowe inhibitory kalcyneuryny b całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów c pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 d pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie e liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali NRS ≥4 jako wartość odniesienia f u istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących dupilumab uzyskano poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo po 2 tygodniach (p <0,01) g wartość p <0,0001, istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności h całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej i nominalna wartość p = 0,0005 j nominalna wartość p < 0,0001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących Dupilumab w dawce 300 mg QW. Na Rycinie 1a i Rycinie 1b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 i SOLO 2. Na Rycinie 2a i Rycinie 2b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu CHRONOS Rycina 1: Średnia procentowa zmiana wskaźnika EASI (Rycina 1a) i wyniku oceny wg skali NRS (Rycina 1b) w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 a i SOLO 2 a (FAS) b Rycina 1a. SOLO 1 i SOLO 2 wskaźnik EASI Rycina 1b. SOLO 1 i SOLO 2 wynik wg skali NRS

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. Rycina 2: Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI i wyniku oceny świądu wg skali NRS w badaniu CHRONOS a (FAS po 52 tygodniach) b Rycina 2a. CHRONOS wskaźnik EASI Rycina 2b. CHRONOS wynik oceny świądu wg skali NRS

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej Efekty leczenia w podgrupach (na podstawie masy ciała, wieku, płci, rasy i leczenia podstawowego, w tym lekami immunosupresyjnymi) w badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS były zgodne z wynikami w całej badanej populacji w każdym z tych badań. Odpowiedź kliniczna u pacjentów z chorobą niewystarczająco kontrolowaną w wyniku leczenia cyklosporyną, nietolerujących tego leku lub u których leczenie to było niezalecane (badanie CAFE) W badaniu CAFE oceniano skuteczność stosowania dupilumabu w porównaniu z placebo podczas 16- tygodniowego okresu leczenia, w trakcie którego stosowano go równocześnie z MKS, u dorosłych pacjentów z AZS niewystarczająco kontrolowanych cyklosporyną podawaną doustnie lub nietolerujących tego leku, lub gdy leczenie to było aktualnie przeciwwskazane czy niezalecane ze względów medycznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono łącznie 325 pacjentów, z których 210 stosowało cyklosporynę w przeszłości i 115 nigdy jej nie stosowało, ponieważ leczenie nią było niezalecane ze względów medycznych. Średni wiek wynosił 38,4 lat, 38,8% stanowiły kobiety; średni wyjściowy wynik oceny wg skali EASI wynosił 33,1; średni procent zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) wynosił 55,7; średni wyjściowy tygodniowy wskaźnik oceny świądu NRS wynosił 6,4 i wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 13,8. Pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów spełniających kryterium EASI-75) i drugorzędowe punkty końcowe w 16-tygodniowym badaniu CAFE zestawiono w Tabeli 7 . Tabela 7: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu CAFE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo + MKS	Dupilumab300 mg Q2W + MKS	Dupilumab 300 mg QW+ MKS
Randomizowani pacjenci	108	107	110
EASI-75, % pacjentów reagujących na leczenie	29,6%	62,6%	59,1%
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczonametodą LS (+/- SE)	-46,6(2,76)	-79,8(2,59)	-78,2(2,55)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE)	-25,4%(3,39)	-53,9%(3,14)	-51,7%(3,09)
DLQI, średnia zmiana w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS (SE)	-4,5(0,49)	-9,5(0,46)	-8,8(0,45)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

(wszystkie wartości p <0,0001 istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W podgrupie pacjentów przypominających populację badania CAFE, objętej 52-tygodniowym badaniem CHRONOS, u 69,6% pacjentów leczonych dupilumabem w dawce 300 mg Q2W uzyskano EASI-75, wobec 18,0% pacjentów otrzymujących placebo po 16 tygodniach i 52,4% pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg Q2W wobec 18,6% pacjentów otrzymujących placebo po 52 tygodniach. W tej podgrupie procentowa zmiana wyniku oceny świądu wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -51,4% wobec -30,2% po 16 tygodniach oraz -54,8% wobec -30,9% po 52 tygodniach odpowiednio w grupie leczonej wg schematu dawkowania dupilumabu 300 mg Q2W i w grupie otrzymującej placebo . Leczenie podtrzymujące i czas trwania odpowiedzi na leczenie (badanie SOLO CONTINUE) W celu dokonania oceny utrzymywania się i czasu trwania odpowiedzi na leczenie, pacjenci leczeni dupilumabem przez 16 tygodni w badaniach SOLO 1 i SOLO 2, u których uzyskano wskaźnik IGA 0 lub 1 lub EASI-75, byli ponownie zrandomizowani w ramach badania SOLO CONTINUE, do dodatkowego 36-tygodniowego leczenia dupilumabem lub placebo, przez skumulowany okres leczenia wynoszący 52 tygodnie.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe były oceniane po 51 lub 52 tygodniach. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły różnicę pomiędzy stanem wyjściowym (tydzień 0) i po okresie 36 tygodni w procentowej zmianie wskaźnika EASI w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 oraz w odsetku pacjentów z EASI-75 po 36 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI-75. U pacjentów, którzy kontynuowali ten sam schemat dawkowania w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 (300 mg Q2W lub 300 mg QW) wykazano optymalny wynik w utrzymaniu odpowiedzi klinicznej, podczas gdy skuteczność leczenia w innych schematach dawkowania malała zależnie od dawki. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe po 52 tygodniach badania SOLO CONTINUE są przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu SOLO CONTINUE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Dupilumab 300 mg
	N=83	Q8WN=84	Q4WN=86	Q2W/QWN=169
Równorzędne pierwszorzędowepunkty końcowe
Średnia procentowa zmiana (SE) po	21,7	6,8***	3,8***	0,1***
36 tygodniach w stosunku do stanu	(3,13)	(2,43)	(2,28)	(1,74)
wyjściowego wskaźnika EASI
uzyskanego w badaniu podstawowym
obliczona metodą LS
Odsetek pacjentów spełniających	24/79	45/82*	49/84**	116/162***
kryterium EASI-75 po 36 tygodniach w	(30,4%)	(54,9%)	(58,3%)	(71,6%)
stosunku do stanu wyjściowego, n (%)
Najważniejsze drugorzędowe punktykońcowe
Odsetek pacjentów, u których uzyskano	18/63	32/64†	41/66**	89/126***
odpowiedź IGA w zakresie 1 punktu po	(28,6)	(50,0)	(62,1)	(70,6)
36 tygodniach w stosunku do stanu
wyjściowego w podgrupie pacjentów z
wynikiem IGA (0,1) na początku
badania, n (%)
Odsetek pacjentów z wynikiem IGA	9/63	21/64†	29/66**	68/126***
(0,1) po 36 tygodniach w podgrupie	(14,3)	(32,8)	(43,9)	(54,0)
pacjentów z wynikiem IGA (0,1) na
początku badania, n (%)
Odsetek pacjentów, których wynik	56/80	45/81	41/83†	57/168***
oceny świądu wg skali NRS zwiększył	(70,0)	(55,6)	(49,4)	(33,9)
się o 3 punkty w stosunku do stanu
wyjściowego po 35 tygodniach w
podgrupie pacjentów z wynikiem oceny
świądu wg skali NRS ≤7 na początku
badania, n (%)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

† wartość p <0,05, * wartość p <0,01, ** wartość p <0,001, *** wartość p ≤0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W badaniu SOLO CONTINUE zaobserwowano tendencję do zwiększania wytwarzania ADA podczas leczenia, przy zwiększającym się odstępie czasowym pomiędzy dawkowaniem. Wytwarzanie ADA w zależności od schematu leczenia: QW: 1,2%, Q2W: 4,3%, Q4W: 6,0%, Q8W: 11,7%. Reakcje w postaci wytwarzania ADA utrzymujące się przez więcej niż 12 tygodni wystąpiły: QW: 0,0%, Q2W: 1,4%, Q4W: 0,0%, Q8W: 2,6%. Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z atopowym zapaleniem skóry W obu badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) w obu grupach stosujących dupilumab, w dawce 300 mg Q2W i w dawce 300 mg QW, stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta i wpływu AZS na sen, objawy lęku i depresji mierzonych wg skali HADS i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (patrz Tabela 9).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie w badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym podawaniem MKS (CHRONOS), stosowanie dupilumabu 300 mg Q2W i MKS oraz dupilumabu 300 mg QW i MKS prowadziło do poprawy objawów zgłaszanych przez pacjentów oraz wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 52 tygodniach, w porównaniu ze stosowaniem placebo i MKS (patrz Tabela 9). Tabela 9: Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe oceny stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach oraz z równoczesnym stosowaniem MKS po 16 i 52 tygodniach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	SOLO 1tydzień 16 (FAS)	SOLO 2tydzień 16 (FAS)	CHRONOStydzień 16 (FAS)	CHRONOStydzień 52(FAS tydzień 52)
	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W +MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS
Randomizowani pacjenci	224	224	236	233	315	106	264	89
DLQI, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (SE)	-5,3(0,50)	-9,3a (0,40)	-3,6(0,50)	-9,3a (0,38)	-5,8(0,34)	-10,0f (0,50)	-7,2(0,40)	-11,4f (0,57)
POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE)	-5,1(0,67)	-11,6a (0,49)	-3,3(0,55)	-10,2a (0,49)	-5,3(0,41)	-12,7f (0,64)	-7,0(0,57)	-14,2f (0,78)
HADS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE)	-3,0(0,65)	-5,2b (0,54)	-0,8(0,44)	-5,1a (0,39)	-4,0(0,37)	-4,9c (0,58)	-3,8(0,47)	-5,5e (0,71)
DLQI(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentówreagujących na leczenied	30,5% (65/213)	64,1%f (134/209)	27,6% (62/225)	73,1%f (163/223)	43,0% (129/300)	74,3%f (231/311)	30,3% (77/254)	80,0%f (68/85)
POEM(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied	26,9% (60/223)	67,6%f (150/222)	24,4% (57/234)	71,7%f (167/233)	36,9% (115/312)	77,4%f (246/318)	26,1% (68/261)	76,4%f (68/89)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których uzyskano wynik oceny wg podskali HADS-lęk i HADS-depresja <8%d

12,4% (12/97)

41,0%f (41/100)

6,1% (7/115)

39,5%f (51/129)

26,4%(39/148)

47,4%g(73/154)

18,0%(24/133)

43,4%g(23/53)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wartość p <0,0001, b wartość p <0,001, c wartość p <0,05 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) d liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali DLQI, POEM i HADS jako wartość odniesienia e nominalna wartość p<0,05, f nominalna wartość p<0,00001, g wartość p<0,001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg QW. Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥10%. Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q2W w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W, niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	AD-1526 (FAS)a
	Placebo	Dupilumab200 mg (<60 kg)i 300 mg (≥60 kg) co 2 tyg.
Randomizowani pacjenci	85a	82a
IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec	2,4%	24,4%d
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	12,9%	61,0%d
EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec	8,2%	41,5%d
EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec	2,4%	23,2%d
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-23,6%(5,49)	-65,9%d (3,99)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE)	-19,0%(4,09)	-47,9%d (3,43)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec	4,8%	36,6%d
CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-5,1(0,62)	-8,5d(0,50)
CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	19,7%	60,6%e
POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-3,8(0,96)	-10,1d (0,76)
POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie	9,5%	63,4%e

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu) d wartość p <0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności ) e nominalna wartość p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7%% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 11 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 11: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS	Placebo+ MKS
(N=122)	(N=123)	(N=59)	(N=62)
	≥15 kg	≥15 kg	≥30 kg	≥30 kg
IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec	32,8%f	11,4%	39,0%h	9,7%
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	91,0%f	43,1%	86,4%g	43,5%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec	69,7%f	26,8%	74,6%g	25,8%
EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec	41,8%f	7,3%	35,6%h	8,1%
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-82,1%f (2,37)	-48,6%(2,46)	-80,4%g (3,61)	-48,3%(3,63)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE)	-54,6%f (2,89)	-25,9%(2,90)	-58,2%g (4,01)	-25,0%(3,95)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec	50,8%f	12,3%	61,4%g	12,9%
CDLQI, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-10,6f (0,47)	-6,4(0,51)	-9,8g (0,63)	-5,6(0,66)
CDLQI, (poprawa o ≥6punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	77,3%g	38,8%	80,8%g	35,8%
POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE)	-13,6f (0,65)	-5,3(0,69)	-13,6g (0,90)	-4,7(0,91)
POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	81,7%g	32,0%	79,3%g	31,1%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2) e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta” z co najmniej 2-punktową poprawą) oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15 kg) lub 300 mg(od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a	Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79)	Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63)	Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62)
IGA 0 lub 1b,c	27,7%e	3,9%	14,3%f	1,7%
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	68,7%e	20,2%	60,3%g	19,2%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-75c	53,0%e	10,7%	46,0%g	7,2%
EASI-90c	25,3%e	2,8%	15,9%h	0%
EASI,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)	-70,0%e (4,85)	-19,6%(5,13)	-55,4%g (5,01)	-10,3%(5,16)
Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	-49,4%e (5,03)	-2,2%(5,22)	-41,8g (5,35)	0,5(5,40)
Największe nasilenie świądu wskali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c *	48,1%e	8,9%	42,3%i	8,8%
Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	2,0e (0,25)	0,3(0,26)	1,7g (0,25)	0,2(0,25)
Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	-3,9e (0,30)	-0,6(0,30)	-3,4g (0,29)	-0,3(0,29)
POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)*	-12,9e (0,89)	-3,8(0,92)	-10,6g (0,93)	-2,5(0,95)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna. U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długodziałającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodnia, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 13 poniżej. T abela 13: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1902)	VENTURE (n = 210)
Średni wiek (w latach) (SD)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
% kobiet	63,1	62,9	60,5
% pacjentów rasy białej	78,2	82,9	93,8
Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Nigdy niepalący (%)	77,4	80,7	80,5
Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Duże dawki wGKS (%)a	49,5	51,5	88,6
FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%)(± SD)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
% odwracalności (± SD)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Średni wynik ACQ-5 (± SD)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Średni wynik AQLQ (± SD)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %)	72,9(8,0, 10,6, 61,7)	77,7(10,3, 12,7, 68,6)	72,4(7,6, 21,0, 55,7)
Średnia FeNO ppb (± SD)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50	49,921,6	49,620,5	54,325,2
Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr	77,841,9	71,443,7	71,442,4

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie nosa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów ze średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 14 i Tabela 15).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 14: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (Poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym surowicy krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym
	≥150 komórek/mikrolitr	≥300 komórek/mikrolitr
Zaostrzenia w ciągu roku	%redukcji	Zaostrzenia w ciągu roku	%redukcji
N	Częstość (95% CI)	Współczyn-nik częstości (95%CI)	N	Częstość(95% CI)	Współczyn-nik częstości (95%CI)
Wszystkie ciężkie zaostrzenia
Badanie DRI12544
Dupilumab 200 mgQ2W	120	0,29(0,16; 0,53)	0.28a (0,14; 0,55)	72%	65	0,30(0,13;0,68)	0,29c (0,11; 0,76)	71%
Dupilumab300 mg Q2W	129	0,28(0,16; 0,50)	0,27b (0,14; 0,52)	73%	64	0,20(0,08;0,52)	0,19d (0,07, 0,56)	81%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	127	1,05(0,69; 1,60)			68	1,04(0,57;1,90)
Badanie QUEST
Dupilumab 200 mgQ2W	437	0,45(0,37; 0,54)	0,44f (0,34; 0,58)	56%	264	0,37(0,29;0,48)	0,34f (0,24; 0,48)	66%
Placebo	232	1,01(0,81; 1,25)			148	1,08(0,85;1,38)
Dupilumab300 mg Q2W	452	0,43(0,36; 0,53)	0,40 e(0,31; 0,53)	60%	277	0,40(0,32;0,51)	0,33e (0,23; 0,45)	67%
Placebo	237	1,08(0,88; 1,33)			142	1,24(0,97;1,57)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 15 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Zaostrzenia w ciągu roku	% redukcji
N	Częstość(95% CI)	Współczynnikczęstości (95%CI)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab200 mg co Q2W	299	0,35(0,27;0,45)	0,35(0,25;0,50)a	65%
Placebo	162	1,00(0,78;1,30)
Dupilumab300 mg co Q2W	310	0,43(0,35;0,54)	0,39(0,28;0,54)a	61%
Placebo	172	1,12(0,88;1,43)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	119	0,33(0,22;0,48)	0,31(0,18;0,52)a	69%
Placebo	71	1,057(0,72;1,55)
Dupilumab300 mg Q2W	124	0,39(0,27; 0,558)	0,31(0,19;0,49)a	69%
Placebo	75	1,27(0,90;1,80)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a nominalna wartość p <0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 16 i Tabela 17). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 3).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST QUEST: Liczba eozynofilów we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Liczba EOS we krwi w punkcie wyjściowym ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO≥ 25 ppb

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 16: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (L) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym
	≥150 komórek/mikrolitr	≥300 komórek/mikrolitr
N	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI)
Badanie DRI12544
Dupilumab 200 mg Q2W	120	0,32 (18,25)	0,23a(0,13; 0,33)	65	0,43 (25,9)	0,26c (0,11; 0,40)
Dupilumab 300 mg Q2W.	129	0,26 (17,1)	0,18b(0,08, 0,27)	64	0,39 (25,8)	0,21d (0,06; 0,36)
Placebo	127	0,09 (4,36)		68	0,18 (10,2)
Badanie QUEST
Dupilumab 200 mg Q2W	437	0,36 (23,6)	0,17f (0,11; 0,23)	264	0,43 (29,0)	0,21f (0,13; 0,29)
Placebo	232	0,18 (12,4)		148	0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg Q2W.	452	0,37 (25,3)	0,15e(0,09; 0,21)	277	0,47 (32,5)	0,24e (0,16; 0,32)
Placebo	237	0,22 (14,2)		142	0,22 (14,4)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p <0,0001, b wartość p = 0,0004, c wartość p = 0,0008, d wartość p = 0,0063, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 17: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu i w 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie		W 12 tygodniu	W 52 tygodniu
N	Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI)	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	288	0,44 (29,0%)	0,23 (0,15; 0,31)a	0,49 (31,6%)	0,30 (0,22; 0,39)a
Placebo	157	0,21 (14,1%)		0,18 (13,2%)
Dupilumab300 mg Q2W	295	0,45 (29,8%)	0,24 (0,16; 0,31)a	0,45 (30,5%)	0,23 (0,15; 0,31)a
Placebo	167	0,21 (13,7%)		0,22 (13,6%)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	114	0,53 (33,5%)	0,30 (0,17; 0,44)a	0,59 (36,4%)	0,38 (0,24; 0,53)a
Placebo	69	0,23 (14,9%)		0,21 (14,6%)
Dupilumab300 mg Q2W	113	0,59 (37,6%)	0,39 (0,26; 0,52)a	0,55 (35,8%)	0,30 (0,16; 0,44)a
Placebo	73	0,19 (13,0%)		0,25 (13,6%)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a nominalna wartość p<0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S), były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 18). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 18: Odsetki pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

PRO	Leczenie	EOS≥150 komórek/mikrolitr	EOS≥300 komórek/mikrolitr	FeNO≥25 ppb
N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)	N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)	N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)
ACQ-5	Dupilumab 200 mg Q2W	395	72,9	239	74,5	262	74,4
Placebo	201	64,2	124	66,9	141	65,2
Dupilumab 300 mg Q2W	408	70,1	248	71,0	277	75,8
Placebo	217	64,5	129	64,3	159	64,2
AQLQ(S)	Dupilumab 200 mg Q2W	395	66,6	239	71,1	262	67,6
Placebo	201	53,2	124	54,8	141	54,6
Dupilumab 300 mg Q2W	408	62,0	248	64,5	277	65,3
Placebo	217	53,9	129	55,0	159	58,5

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 13. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki badania VENTURE w odniesieniu do biomarkerów w stanie wyjściowym przedstawiono w Tabeli 19. Tabela 19: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥300 komórek/mikrolitr	FeNO ≥25 ppb
Dupilumab 300 mg Q2W N=81	Placebo N=69	Dupilumab 300 mg Q2W N=48	Placebo N=41	Dupilumab 300 mg Q2W N=57	Placebo N=57
Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)
Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego
Średnia całkowita procentowej	75,91	46,51	79,54	42,71	77,46	42,93
redukcji w stosunku do stanu
wyjściowego (%)	29,39b		36,83b		34,53b
Różnica (% [95% CI])	(15,67; 43,12)		(18,94; 54,71)		(19,08; 49,97)
(Dupilumab wobec placebo)
Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego	100	50	100	50	100	50
Procentowa redukcja
w stosunku do stanu	54,3	33,3	60,4	31,7	52,6	28,1
wyjściowego	58,0	34,8	66,7	34,1	54,4	29,8
100%	72,8	44,9	77,1	41,5	73,7	36,8
≥ 90%	82,7	55,1	85,4	53,7	86,0	50,9
≥ 75%	87,7	66,7	85,4	63,4	89,5	66,7
≥ 50%	12,3	33,3	14,6	36,6	10,5	33,3
> 0%
Brak redukcji lub
jakiegokolwiek zwiększenia
dawki OCS lub wycofanie
z badania

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a
Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę	77	44	84	40	79	34
Iloraz szans (95% CI)	4,29c (2,04; 9,04)		8,04d (2,71; 23,82)		7,21b (2,69; 19,28)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p <0,0001, c nominalna wartość p = 0,0001, d nominalna wartość p = 0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie, odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 20 poniżej. T abela 20: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259)
Średni wiek (w latach) (SD)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
% kobiet	34,3	32,8
% pacjentów rasy białej	88,6	87,3

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia masa ciała (kg)	36,09	35,94
Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża	55,743,4	54,444,4
FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
% odwracalności (± SD)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %)	94(38,9; 82.6)	96,5(44,4; 85,7)
Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD)	905,52 (1140,41)	1077,00 (1230,83)
Średnia FeNO ppb (± SD)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb	58	64,1
Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr	570 (380)	710 (360)
% pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr	94,674	0100

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 21. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 21. Tabela 21: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb	EOS≥ 300 komórek/mikrolitr	FeNO≥20 ppb
Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni
	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)
Dupilumab	236	0,305	0,407b	175	0,235	0,353b	141	0,271	0,384c
100 mg		(0,223; 0,416)	(0,274; 0,605)		(0,160;	(0,222; 0,562)		(0,170;	(0,227; 0,649)
Q2W					0,345)			0,432)
(<30 kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	114	0,748		84	0,665		62	0,705
		(0,542;		(0,467;		(0,421;
		1,034)		0,949)		1,180)
Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą LS
					(95% CI)			(95% CI)
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg)	229	10,53	5,21c (2,14; 8,27)	168	10,15	5,32d (1,76; 8,88)	141	11,36	6,74d (2,54; 10,93)
Placebo	110	5,32		80	4,83		62	4,62
Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS
					(95% CI)			(95% CI)
Dupilumab100 mg	229	16,70	11,93e (7,44; 16,43)	168	16,91	13,92e (8,89; 18,95)	141	17,96	13,97e (8,30; 19,65)
Q2W (<30
kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	110	4,76		80	2,99		62	3,98

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg)	229	5,67	3,73e (2,25; 5,21)	168	6,10	4,63e (2,97; 6,29)	141	6,84	4,95e (3,08; 6,81)
Placebo	110	1,94		80	1,47		62	1,89
ACQ-7-IA w 24 tygodniua
	N	Odsetek	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)	N	Odsetek	OR w porównaniu do placebo(95% CI)	N	Odsetek	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)
	pacjentów		pacjentów		pacjentów
	reagującyc		reagującyc		reagującyc
	h na		h na		h na
	leczenie %		leczenie %		leczenie %
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W	236	79,2	1,82g (1,02; 3,24)	175	80,6	2,79f (1,43; 5,44)	141	80,9	2,60g (1,21; 5,59)
(≥30 kg)
Placebo	114	69.3		84	64,3		62	66,1
PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua
	N	Odsetek pacjentów reagujących na leczenie%	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)	N	Odsetek pacjentów reagujących na	OR w porównaniu doplacebo(95% CI)	N	Odsetek pacjentów reagujących na	OR w porównaniu doplacebo(95% CI)
			leczenie %			leczenie %
Dupilumab100 mg	211	73,0	1,57(0,87; 2,84)	158	72,8	1,84(0,92; 3,65)	131	75,6	2,09(0,95; 4,61)
Q2W (<30
kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	107	65,4		81	63,0		61	67,2

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p<0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 4: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb	Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr	Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb
CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Skuteczność kliniczna w przewlekłym zapaleniu błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Program rozwojowy przewlekłego zapalenia błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) obejmował dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, równoległe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania kliniczne (SINUS-24 i SINUS-52) prowadzone wśród 724 pacjentów w wieku 18 lat i starszych, stosujących donosowe kortykosteroidy (INCS, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne intranasal corticosteroids ). Badania te obejmowały pacjentów, u których wystąpiło ciężkie PZZPzPN pomimo wcześniejszej operacji zatok przynosowych lub leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, lub którzy nie kwalifikowali się do leczenia kortykosteroidami w ciągu ostatnich 2 lat. Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami lub operacja były dozwolone podczas badań klinicznych według uznania badacza. Wszyscy pacjenci mieli oznaki zmętnienia zatok w skali Lund- MacKay (LMK) na skanie tomografii komputerowej zatok, a od 73% do 90% pacjentów miało zmętnienie wszystkich zatok. Pacjentów podzielono na podstawie historii wcześniejszej operacji i współistniejącej zaostrzonej przez NLPZ astmy/choroby dróg oddechowych (NSAID-ERD, ang. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Exacerbated Respiratory Disease ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów nosa (NPS, ang. Nasal Polyps Score ), określone przez centralnie zaślepioną grupę, i zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w skali przekrwienia/niedrożności nosa uśredniona dla 28 dni (NC), określone przez pacjentów korzystających z dziennika pacjenta. W przypadku NPS, polipy po każdej stronie nosa zostały sklasyfikowane w skali według kategorii (0 = brak polipów; 1 = małe polipy w środkowej części przewodu nosowego, nie sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 2 = polipy sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 3 = duże polipy osiągające dolną granicę dolnej małżowiny lub polipy przyśrodkowe środkowej małżowiny; 4 = duże polipy powodujące całkowitą niedrożność dolnej jamy nosowej). Całkowity wynik był sumą wyników prawego i lewego (przewodu nosowego). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Przekrwienie błony śluzowej nosa oceniano codziennie przez badanych według skali nasilenia od 0 do 3 (0 = brak objawów; 1 = objawy łagodne; 2 = objawy umiarkowane; 3 = objawy ciężkie). Dane demograficzne i podstawowe parametry tych 2 badań przedstawiono w Tabeli 22 poniżej. Tabela 22: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr SINUS-24(N=276) SINUS-52(N=448) Średni wiek (w latach) (SD) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45) % Mężczyzn 57,2 62,3 Średni czas trwania PZZPzPN (w latach) (SD) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63) Pacjenci, u których wykonano ≥1 operację (%) 71,7 58,3 Pacjenci stosujący ogólnoustrojowo kortykosteroidyw ciągu ostatnich 2 lat (%) 64,9 80,1 Średnia dwustronna endoskopowa NPSa (SD), zakres 0–8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21) Średnie przekrwienie błony śluzowej nosa (NC) wynika(SD) zakres 0–3 2,35 (0,57) 2,43 (0,59) Średni całkowity wynik CT zatok LMKa(SD), zakres0–24 19,03 (4,44) 17,96 (3,76) Średni wynik testu węchu (UPSIT)a (SD), zakres 0–40 14,56 (8,48) 13,61 (8,02) Średnia utrata zapachua (AM), (SD) zakres 0–3 2,71 (0,54) 2,75 (0,52) Średni całkowity wynik SNOT-22a (SD), zakres 0–110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90) Średnia skala nasilenia przewlekłego zapalenia błonyśluzowej nosa z polipami nosaa (VAS), (SD) 0–10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08) Średnia liczba eozynofili we krwi (komórki/mcL)(SD) 437 (333) 431 (353) Średnia całkowita IgE IU/ml (SD) 211,97(275,73) 239,84 (341,53) Atopowa (choroba zapalna typu 2) historia medyczna% ogólny 75,4% 82,4% Astma (%) 58,3 59,6 Średni FEV1 (L)(SD) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średni FEV1 procent przewidziany (%)(SD) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72) Średni ACQ-6 wynik a (SD) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09) NSAID-ERD (%) 30,4 26,8 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wyższe wyniki wskazują na nasilenie choroby, z wyjątkiem UPSIT gdzie wyższe wyniki wskazują na mniejsze nasilenie choroby; SD = odchylenie standardowe; AM = poranek; NPS = ocena polipów nosa; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22-pozycja w teście zatokowo-nosowym; VAS = Wizualna skala analogowa; FEV 1 = Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-6 = Kwestionariusz kontroli astmy -6; NSAID-ERD= astma/niesteroidowe leki przeciwzapalne zaostrzają chorobę układu oddechowego Odpowiedź kliniczna (SINUS-24 i SINUS-52) Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23: Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne SINUS -24 SINUS -52 Placebo (n=133) Dupilumab 300 mg Q2W (n=143) LS średnia różnica vs. Placebo(95%CI) Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W (n=295) LS średnia różnicavs. Placebo(95%CI) Pierwszorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06(-2,43, -1,69) 5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80(-2,10, -1,51) NC 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89(-1,07, -0,71) 2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87(-1,03, -0,71) Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wynik tomogra- fii kompute- rowej zatokLMK 19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44(-8,35, -6.53) 17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13(-5,80, -4,46) Całkowita ocenaobjawów 7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61(-3,04, -2,17) 7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44(-2,87, -2,02) UPSIT 14,44 0,70 14,68 11,26 10,56(8,79, 12,34) 13,78 -0,81 13,53 9,71 10,52(8,98, 12,07) Utrata węchu 2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12(-1,31, -0,93) 2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98(-1,15, -0,81) SNOT-22 50,87 -9,31 48,0 -30,43 -21,12(-25,17, -17,06) 53,48 -10,40 51,02 -27,77 -17,36(-20,87, -13,85) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20(-3,79, -2,60) 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93(-3,45, -2,40) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania ; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS = całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa (wszystkie wartości p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); nominalne dla VAS) Wyniki badania SINUS-52 w 52 tygodniu przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24: Wyniki skuteczności w 52 tygodniu w badaniu SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W(n=150) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Dupilumab 300 mg Q2W – Q4W(n=145) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40a(-2,77, -2,02) 6,29 -2,06 -2,21b(-2,59, -1,83) NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98a(-1,17, -0,79) 2,44 -1,48 -1,10b(-1,29, -0,91) Wynik tomografii komputerowejzatok LMK 17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94b(-7,87, -6,01) 17,81 -5,60 -5,71b(-6,64, -4,77) Całkowita ocena objawów 7,08 -0,94 7,31 -3,79 -2,85b(-3,35, -2,35) 7,28 -4,16 -3,22b(-3,73, -2,72) UPSIT 13,78 -0,77 13,46 9,53 10,30b(8,50, 12,10) 13,60 9,99 10,76b(8,95, 12,57) Utrata węchu 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10b(-1,31, -0,89) 2,73 -1,49 -1,30b(-1,51, -1,09) SNOT-22 53,48 -8,88 50,16 -29,84 -20,96a(-25,03, -16,89) 51,89 -30,52 -21,65b(-25,71, -17,58) VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81b(-4,46, -3,17) 7,78 -4,39 -3,46b(-4,10, -2,81) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS =całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa a wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu po uwzględnieniu wielokrotności); b nominalna wartość p<0,0001 W badaniu SINUS-24 zaobserwowano statystycznie i klinicznie istotną skuteczność w odniesieniu do poprawy wyników dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów NPS w 24 tygodniu. W okresie po leczeniu, gdy pacjenci nie stosowali dupilumabu, efekt leczenia zmniejszał się z czasem (patrz Rycina 5a). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Podobne wyniki zaobserwowano również w badaniu SINUS-52 zarówno w 24 tygodniu, jak i 52 tygodniu ze stopniową poprawą w czasie (patrz Rycina 5b). Rycina 5. Średnia zmiana LS w stosunku do stanu wyjściowego w dwustronnym wyniku dla polipów nosa (NPS) w SINUS-24 i SINUS-52 - populacja ITT. Rycina 5a. SINUS-24 Rycina 5b. SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach zaobserwowano znaczącą poprawę NC i codziennej utraty intensywności węchu już w pierwszej ocenie w 4 tygodniu. Średnia różnica LS dla NC w 4. tygodniu w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wyniosła -0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) w badaniu w SINUS-24 i - 0,37 (95% CI: -0,46; -0,27) w badaniu SINUS-52. Średnia różnica LS utraty intensywności węchu w 4 tygodniu, w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wynosiła -0,34 (95% CI: - 0,44; -0,25) w badaniu SINUS-24 i -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) w badaniu SINUS -52. Zmniejszenie odsetka pacjentów z anosmią zaobserwowano w badaniach SINUS-24 i SINUS-52. Na początku 74% do 79% pacjentów miało anosmię, która zmniejszyła się do 24% w badaniu SINUS-24 i 30% w badaniu SINUS-52 w 24 tygodniu, w porównaniu do braku zmiany w grupie otrzymującej placebo. W badaniach SINUS-24 i SINUS-52, w 24 tygodniu, zaobserwowano poprawę szczytowego przepływu wdechowego przez nos (NPIF, ang. Nasal Peak Inspiratory Flow ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumabu, w porównaniu z placebo, wynosiła odpowiednio 40,4 l/min (95% CI: 30,4; 50,4) i 36,6 l/min (95% CI: 28,0; 45,3). Wśród pacjentów z zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z wynikiem VAS>7 na początku badania, wyższy odsetek pacjentów osiągnął VAS ≤7 w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą placebo (83,3% w porównaniu do 39,4% w badaniu SINUS-24 i 75,0% w porównaniu do 39,3% w badaniu SINUS-52) w 24 tygodniu. We wcześniej określonej, skorygowanej pod kątem mnogości analizie dwóch badań, leczenie dupilumabem spowodowało znaczne zmniejszenie stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów i konieczności operacji zatokowo-nosowych w porównaniu z placebo (HR 0,24; 95% CI: 0,17; 0,35) (patrz Rycina 6). Odsetek pacjentów, którzy wymagali stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów zmniejszył się o 74% (HR 0,26; 95% CI: 0,18; 0,38). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Całkowita liczba cykli leczenia kortykosteroidami została zmniejszona o 75% (RR 0,25; 95% CI: 0,17; 0,37) rocznie. Średnia indywidualna rocznie przepisywana dawka całkowita ogólnoustrojowych kortykosteroidów (w mg), w okresie leczenia była o 71% mniejsza w grupie zbiorczej dupilumabu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 60,5 [531,3] mg w porównaniu z 209,5 [497,2] mg). Odsetek pacjentów wymagających operacji został zmniejszony o 83% (HR 0,17; 95% CI: 0,07; 0,46). Rycina 6. Krzywa Kaplana Meiera dla czasu pierwszego podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i (lub) operacji zatokowo-nosowych podczas okresu leczenia - populacja ITT [dane z badania SINUS-24 i SINUS-52] CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i przekrwienie błony śluzowej nosa oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK, były spójne u pacjentów po wcześniejszej operacji i bez wcześniejszej operacji. U pacjentów z współistniejącą astmą zaobserwowano znaczną poprawę FEV 1 i ACQ-6 w 24 tygodniu, niezależnie od wyjściowych poziomów eozynofilów we krwi. Łączna średnia zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu dla dupilumabu w dawce 300 mg Q2W wyniosła 0,14 vs -0,07 l dla placebo, z różnicą 0,21 l (95% CI: 0,13; 0,29). Ponadto, odnotowano poprawę FEV 1 w stosunku do pierwszej oceny po rozpoczęciu badania, w 8 tygodniu w badaniu SINUS-24 i w 4 tygodniu w badaniu SINUS-52. W obu badaniach zaobserwowano poprawę ACQ-6 u pacjentów ze współistniejącą astmą. Odpowiedź zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 punktu lub więcej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z placebo w 24 tygodniu wynosiła 0,76 (95% CI: 1,00 do 0,51) w badaniu SINUS-24 i 0,94 (95% CI: 1,19; 0,69) w badaniu SINUS-52. Odsetek odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-24 w 24 tygodniu wynosił 56% w porównaniu z 28% w grupie placebo (iloraz szans 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Wskaźnik odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-52 w 52 tygodniu wyniósł 46% w porównaniu z 14% placebo (iloraz szans 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90). U pacjentów z chorobą dróg oddechowych zaostrzoną przez NLPZ (NSAID-ERD) wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i NC oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK był zgodny z obserwowanym w całej populacji PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna w świerzbiączce guzkowej (ŚG) Program rozwojowy świerzbiączki guzkowej (ŚG) obejmował dwa 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych badania kliniczne (PRIME i PRIME2) obejmujące 311 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z ŚG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym jako ciężki świąd (wynik wg skali WI-NRS ≥7, w skali od 0 do 10) i z obecnością co najmniej 20 zmian guzkowych, u których choroba była niewystarczająco kontrolowana z użyciem dostępnych na receptę leków miejscowych lub leki te były niezalecane. W badaniach PRIME i PRIME2 oceniano wpływ dupilumabu na poprawę swędzenia oraz na zmiany w przebiegu ŚG, wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI), wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS) i ból skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tych dwóch badaniach pacjenci otrzymywali albo dupilumab podawany podskórnie w dawce 600 mg (w dwóch wstrzyknięciach po 300 mg) w dniu 1, a następnie w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) przez 24 tygodnie, albo identycznie wyglądające placebo. W przeprowadzonych badaniach, średni wiek pacjentów wynosił 49,5 roku, średnia masa ciała wynosiła 71,3 kg, 65,3% pacjentów stanowiły kobiety, 56,6% – osoby rasy białej, 6,1% – osoby rasy czarnej i 34,1% – osoby rasy żółtej. W stanie wyjściowym, średni wynik oceny wg skali WI-NRS wynosił 8,5, 66,3% pacjentów miało od 20 do 100 guzków (nasilenie umiarkowane), 33,7% miało więcej niż 100 guzków (nasilenie ciężkie), 99,7% stosowało wcześniej leki miejscowe, 12,5% – kortykosteroidy ogólnoustrojowe, 20,6% - ogólnoustrojowe niesteroidowe leki immunosupresyjne, a 4,5% – gabapentynoidy. Jedenaście procent pacjentów przyjmowało wyjściowo stabilne dawki leków przeciwdepresyjnych i polecono im kontynuację przyjmowania tych leków w trakcie badania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U 43,4% występowała atopia w wywiadzie (zdefiniowana w wywiadzie medycznym jako AZS, alergiczny nieżyt nosa/nosa i spojówek, astma lub alergia pokarmowa). Kwestionariusz WI-NRS zawiera jedną pozycję, którą ocenia się w skali od 0 („brak swędzenia”) do 10 („najgorsze wyobrażalne swędzenie”). Uczestników poproszono o ocenę nasilenia najgorszego świądu (swędzenia) w ciągu ostatnich 24 godzin z użyciem tej skali. PN-S IGA to skala, która mierzy przybliżoną liczbę guzków przy użyciu 5-punktowej skali od 0 (skóra „czysta”) do 4 (ciężkie nasilenie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę (zmniejszenie) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek uczestników z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA (co odpowiada obecności 0-5 guzków). Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach PRIME i PRIME2 przedstawiono w Tabeli 25 i na Rycinach 7 i 8. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 25: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PRIME i PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRIME PRIME2 Placebo (N=76) Dupilumab 300 mg Q2W (N=75) Różnica (95%CI)Dupilumabwobec placebo Placebo (N=82) Dupilumab 300 mg Q2W (N=78) Różnica (95% CI) Dupilumab wobec placebo Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 24 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 18,4% 60,0% 42,7%(27,76, 57,72) 19,5% 57,7% 42,6%(29,06, 56,08) końcowy w badaniu PRIME)b Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 15,8%a 44,0%a 29,2%(14,49, 43,81)a 22,0% 37,2% 16,8%(2,34, 31,16) końcowy w badaniu PRIME2)b Odsetek pacjentów z wynikiem 0 28,3% 30,8% lub 1 wg skali PN-S IGA po 24 tygodniach b 18,4% 48,0% (13,41, 43,16) 15,9% 44,9% (16,37, 45,22) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów zarówno zpoprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach oraz z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA po 24tygodniach b 9,2% 38,7% 29,6%(16,42, 42,81) 8,5% 32,1% 25,5%(13,09, 37,86) % zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanuwyjściowego po 24 tygodniach (SE) -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67(-38,44, -14,90) -36,18(6,21) -59,34 (6,39) -23,16(-33,81, -12,51) Zmiana wskaźnika DLQI w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE) -5,77 (1,05) -11,97 (1,02) -6,19(-8,34, -4,05) -6,77 (1,18) -13,16 (1,21) -6,39(-8,42, -4,36) Zmiana wyniku oceny bólu skóry wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,16 (0,44) -4,33 (0,43) -2,17(-3,07, -1,28) -2,74 (0,51) -4,35 (0,53) -1,61(-2,49, -0,73) Zmiana wyniku wg skali HADS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,02 (0,94) -4,62 (0,93) -2,60(-4,52, -0,67) -2,59 (1,03) -5,55 (1,06) -2,96(-4,73, -1,19) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a W badaniu PRIME nie uwzględniono wielokrotności porównań. b Pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. c Dane dotyczące pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub którzy przerwali leczenie z powodu braku skuteczności, imputowano metodą ekstrapolacji ostatniej najgorszej obserwacji; inne brakujące dane imputowano metodą imputacji wielokrotnych. SE = drugorzędowy punkt końcowy (ang. secondary endpoint ) Początek działania polegającego na zmianie wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego, zdefiniowany jako pierwszy punkt w czasie, w którym różnica średniej tygodniowej codziennych ocen wg skali WI-NRS w porównaniu z placebo była i pozostawała istotna statystycznie (nominalna wartość p<0,05), obserwowano już w 3 tygodniu w badaniu PRIME (Rycina 7a) i w 4 tygodniu w badaniu PRIME2 (Rycina 7b). Rycina 7. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach w badaniach PRIME i PRIME2 obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 7a. PRIME Ryc. 7b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 8a. PRIME Ryc. 8b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do części A i B badania TREET włączono wyłącznie pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia konwencjonalnego (inhibitorami pompy protonowej), a u 74% stosowano inne konwencjonalne leczenie farmakologiczne (doustne kortykosteroidy działające miejscowo) przed włączeniem do badania. W części B badania TREET u 49% pacjentów leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub przeciwwskazane. W obu częściach wymagano, aby u pacjentów stwierdzano ≥15 śródnabłonkowych eozynofilów w polu widzenia (EOS/wpw, ang. high power field ) po co najmniej 8-tygodniowym cyklu leczenia dużą dawką inhibitora pompy protonowej (PPI, ang. proton pump inhibitor ) przed lub w trakcie okresu przesiewowego, i uzyskano ocenę wg kwestionariusza objawów dysfagii (DSQ, ang Dysphagia Symptom Questionnaire ) ≥10 punktów w skali od 0 do 84 punktów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów stratyfikowano według wieku podczas wizyty przesiewowej (od 12 do 17 lat wobec 18 lat i starszych) i stosowania PPI w chwili randomizacji. Najpierw przeprowadzono część A badania TREET. Część B badania TREET rozpoczęto po zakończeniu rekrutacji do części A badania TREET. Pacjenci, którzy ukończyli 24 tygodnie okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w części A lub B, mieli możliwość przystąpienia do 28-tygodniowego badania kontynuacyjnego z aktywnym leczeniem (część C badania TREET). W części A, łącznie 81 pacjentów, w tym 61 osób dorosłych i 20 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=42) lub do grupy placebo (N=39). W części B, łącznie 240 pacjentów, w tym 161 osób dorosłych i 79 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=80), do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu co dwa tygodnie (N=81; schemat dawkowania 300 mg co dwa tygodnie nie jest zatwierdzony w leczeniu EZP) lub do grupy placebo (N=79). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W części C, wszyscy pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w części A, otrzymywali 300 mg dupilumabu (n=77) raz na tydzień. Wśród pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w części B, 111 otrzymywało dupilumab w dawce 300 mg raz na tydzień w części C. W trakcie badania dozwolono zastosowanie leczenia doraźnego w postaci kortykosteroidów podawanych ogólnie i (lub) miejscowo w postaci doustnej bądź też wykonanie w nagłych przypadkach zabiegu poszerzenia przełyku, wg uznania badacza. W części A, łącznie 74,1% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów miejscowych w postaci doustnej w leczeniu EZP, a 43,2% przebyło wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. W części B, łącznie 73,3% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w postaci doustnej w leczeniu EZP, a u 35,4% wykonano wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w obu badaniach były: odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną zdefiniowaną jako maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw w 24 tygodniu oraz bezwzględna zmiana w ocenianym przez pacjenta wyniku wg skali DSQ w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany w stosunku do stanu wyjściowego następujących parametrów: procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku (EOS/wpw), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (ang. Mean Grade Score ) wg systemu punktacji histologicznej (EoEHSS), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny stopnia zaawansowania choroby (ang. Mean Stage Score ) wg systemu EoEHSS, bezwzględna zmiana oceny referencyjnej EZP w endoskopii (EoE-EREFS) i odsetek pacjentów z uzyskaną maksymalną liczbą śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku <15 EOS/wpw. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 26. Tabela 26: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr Część A badaniaTREET (N=81) Część B badaniaTREET (N=240) Wiek (lata), średnia (SD) 31,5 (14,3) 28,1 (13,1) % pacjentów płci męskiej 60,5 63,8 % pacjentów rasy białej 96,3 90,4 Masa ciała (kg), średnia (SD) 77,8 (21,0) 76,2 (20,6) BMI (kg/m2), średnia (SD) 26,1 (6,3) 25,7 (6,2) Czas trwania EZP (lata), średnia (SD) 5,01 (4,3) 5,57 (4,8) Wcześniejsze stosowanie doustnie steroidówmiejscowych (%) 74,1 73,3 Wcześniejsze zabiegi poszerzenia przełyku (%) 43,2 35,4 Stosowanie PPI w chwili randomizacji (%) 67,9 72,5 Stosowanie diety eliminacyjnej podczas ocenyprzesiewowej (%) 40,7 37,1 DSQ (0-84a), średnia (SD) 33,6 (12,4) 36,7 (11,2) Maksymalna liczba EOS śródnabłonkowych wprzełyku w 3 okolicach, średnia (SD) 89,3 (48,3) 87,1 (45,8) Średnia liczba EOS śródnabłonkowych w przełyku w 3okolicach, średnia (SD) 64,3 (37,6) 60,5 (32,9) Wynik oceny nasilenia choroby (grade score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4) Wynik oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3) Całkowity wynik w skali EREFS [0-18a], średnia (SD) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby SD = odchylenie standardowe Wyniki w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 27. Tabela 27: Wyniki oceny skuteczności leczenia dupilumabem w 24 tygodniu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Część A badania TREET Część B badania TREET Dupilumab 300 mg QWN=42 PlaceboN=39 Różnica wobec placebo (95% CI)d Dupilumab 300 mg QWN=80 PlaceboN=79 Różnica wobec placebo (95% CI)d Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczbaśródnabłonkowych eozynofilów 25(59,5) 2(5,1) 55,3(39,58, 71,04) 47(58,8) 5(6,3) 53,5(41,20, 65,79) w przełyku ≤6 EOS/wpw), n (%) Bezwzględna zmiana wyniku wg skali DSQ (0-84a), średniaobliczona metodą LS (SE) -21,92(2,53) -9,60(2,79) -12,32(-19,11, -5,54) -23,78(1,86) -13,86(1,91) -9,92(-14,81, -5,02) Drugorzędowe punkty końcowe Procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku w stosunku do stanu -71,24(6,95) -2,98(7,60) -68,26(-86,90, -49,62) -80,24(8,34) 8,38(10,09) -88,62(-112,19, 65,05) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (grade score) wg systemuEoEHSS (0-3b) w stosunku do -0,76(0,06) -0,00(0,06) -0,76(-0,91, -0,61) -0,83(0,04) -0,15(0,05) -0,682(-0,79, -0,57) stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS (0-3b) w stosunku do stanu wyjściowego, -0,75(0,06) -0,01(0,06) -0,74(-0,88, -0,60) -0,80(0,04) -0,13(0,04) -0,672(-0,78, -0,57) średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana wyniku oceny w skali EoE-EREFS w stosunku do stanu wyjściowego(0-18c) w stosunku do stanu -3,2(0,41) -0,3(0,41) -2,9(-3,91, -1,84) -4,5(0,36) -0,6(0,38) -3,8(-4,77, -2,93) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Odsetek pacjentów, u których uzyskano maksymalną liczbę śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku <15 EOS/wpw, n 27(64,3) 3(7,7) 57(41,69, 73,33) 66(82,5) 6(7,6) 74,9(64,25, 85,5) (%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowite wyniki oceny wg skali DSQ wykonywanej co dwa tygodnie wynoszą od 0 do 84 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większą częstość i większe nasilenie dysfagii. b Wyniki oceny wg systemu EoEHSS wynoszą od 0 do 3 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większe nasilenie i większą rozległość zmian w badaniu histologicznym. c Całkowite wyniki oceny wg systemu EoE-EREFS wynoszą od 0 do 18 punktów; wyższa liczba punktów oznacza gorsze wyniki oceny zapalenia i przebudowy tkankowej. d Średnia różnica obliczona metodą LS w przypadku punktów końcowych o charakterze ciągłym i bezwzględna różnica odsetków w przypadku punktów końcowych o charakterze kategorialnym Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów stosujących wcześniej kortykosteroidy miejscowe podawane doustnie i u pacjentów, u których leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub było przeciwwskazane, były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej populacji. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W częściach A i B u większego odsetka pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Odsetek pacjentów z remisją histologiczną obserwowaną po 24 tygodniach leczenia w częściach A i B utrzymywał się przez okres 52 tygodni w części C. Podobnie inne parametry poprawy histologicznej i endoskopowej utrzymywały się przez 52 tygodnie. Leczenie dupilumabem spowodowało również istotną poprawę średniej zmiany obliczonej metodą LS wyniku oceny wg skali DSQ w porównaniu z placebo już w 4 tygodniu, która utrzymywała się do 24 tygodnia. Skuteczność w części C była podobna do wyników obserwowanych w częściach A i B, z ciągłą poprawą ocen wg skali DSQ do 52 tygodnia (części A i C badania TREET: Rycina 9 oraz części B i C badania TREET: Rycina 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 9: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i C badania TREET) obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 10: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części B i C badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zgodnie z poprawą całkowitego wyniku oceny wg skali DSQ w częściach A i B badania TREET, zaobserwowano nominalnie istotną poprawę oceny bólu związanego z dysfagią (w podskali oceny bólu DSQ), QoL związanej ze stanem zdrowia (EoE-IQ) i częstości występowania innych objawów niż dysfagia (EoE-SQ) po 24 tygodniach w porównaniu z placebo. Skuteczność kliniczna w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) Program przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) obejmował dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych, kontrolowane placebo badania (BOREAS i NOTUS) trwające 52 tygodnie, w których wzięło udział łącznie 1874 dorosłych pacjentów z POChP w celu oceny dupilumabu jako uzupełniającego leczenia podtrzymującego. Do obu badań włączono pacjentów z rozpoznaną POChP z umiarkowanym do ciężkiego ograniczeniem przepływu powietrza (stosunek FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <0,7 i FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynoszący od 30% do 70% wartości przewidywanej), przewlekłym produktywnym kaszlem trwającym co najmniej 3 miesiące w ciągu ostatniego roku oraz minimalną liczbą eozynofilów we krwi wynoszącą 300 komórek/mikrolitr podczas oceny przesiewowej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów stwierdzono niekontrolowaną POChP jeżeli duszność w skali Medical Research Council (MRC) wynosiła ≥ 2 (zakres 0-4) i w wywiadzie stwierdzono 2 umiarkowane lub 1 ciężkie zaostrzenie choroby w poprzednim roku pomimo otrzymania potrójnej terapii podtrzymującej obejmującej długodziałającego antagonistę muskarynowego (LAMA), długodziałającego beta2-mimetyka (LABA) i kortykosteroid wziewny wGKS. Pacjenci mogli otrzymywać leczenie podtrzymujące obejmujące LAMA i LABA, jeśli wGKS był nieprawidłowy. Zaostrzenia zostały zdefiniowane jako umiarkowane nasilenie, jeśli leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami było wymagane lub jako ciężkie nasilenie, jeśli wymagało hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej dupilumab w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub placebo jako uzupełnienie leczenia podstawowego przez 52 tygodnie. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w 52-tygodniowym okresie leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w populacji ogólnej i w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 12 i 52 tygodniu, zmianę całkowitego wyniku w kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ) w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu oraz roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 52-tygodniowym okresie leczenia. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego badań BOREAS i NOTUS przedstawiono w Tabeli 28. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 28: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (badania BOREAS i NOTUS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr BOREAS (N = 939) NOTUS (N = 935) Wiek (lata) (± SD) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3) % pacjentów płci męskiej 66,0 67,6 % pacjentów rasy białejc 84,1 89,6 Średnia liczba wypalonych papierosów (paczek rocznie/paczkolat) (± SD) 40,48 (23,35) 40,3 (27,2) % obecnych palaczy 30 29,5 Rozedma płuc (%) 32,6 30,4 Średni czas trwania POChP (lata) (± SD) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4) Średnia liczba umiarkowanycha lub ciężkichb zaostrzeń w poprzednim roku (± SD) 2,3 (1,0) 2,1 (0,9) Średnia liczba ciężkich zaostrzeńb w poprzednim roku (± SD) 0,3 (0,7) 0,3 (0,6) Uzupełniające leczenie POChP w chwili randomizacji: wGKS/LAMA/LABA (%) 97,6 98,8 Średni stosunek FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 0,49 (0,12) 0,50 (0,12) Średnia wartość FEV1 (l) przed podaniem lekurozszerzającego oskrzela (± SD) 1,30 (0,46) 1,36 (0,50) Średnia wartość FEV1 (l) po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 1,40 (0,47) 1,45 (0,49) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (%) (± SD) 50,6 (13,1) 50,1 (12,6) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <50% (%)(± SD) 467 (49,7) 478 (51,3) Średni całkowity wynik SGRQ (± SD) 48,42 (17,42) 51,5 (17,0) Średni wynik E-RS:COPD [całkowity wynik] (± SD) 12,9 (7,1) 13,3 (7,0) Średnia wartość wskaźnika BODE (± SD) 4,06 (1,66) 4,0 (1,6) Średnia FeNO ppb (± SD) 24,3 (22,4) 24,6 (26,0) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (komórek/mikrolitr) (± SD) 401 (298) 407 (336) Mediana liczby eozynofilów w punkciewyjściowym (komórek/µl) (Q1-Q3) 340 (240-460) 330 (220-460) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = kortykosteroid wziewny; LAMA = długodziałający antagonista muskarynowy; LABA = długodziałający beta2-mimetyk, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; FVC = natężona pojemność życiowa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; BODE = wskaźnik masy ciała, niedrożność przepływu powietrza, duszność, zdolność wysiłkowa a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej c W badaniu BOREAS 0,5% stanowiły osoby rasy czarnej, a 14,3% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W badaniu NOTUS 1,3% stanowiły osoby rasy czarnej, a 1,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) Zaostrzenia W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo po dodaniu do leczenia podstawowego podtrzymującego (patrz Tabela 29). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 29: Roczna częstość występowania umiarkowanych a lub ciężkich b zaostrzeń POChP w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie Leczenie (N) Częstość (zaostrzenia/rok) Współczynnik częstości vs.Placebo (95% CI) %Zmniejszenie częstości zaostrzeń vs.Placebo Pierwszorzędowy punkt końcowy: umiarkowanea lub ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS Dupilumab300 mg Q2W (N=468) 0,78 0,705(0,581, 0,857)c 30% Placebo (N=471) 1,10 NOTUS Dupilumab 300 mg Q2W (N=470) 0,86 0,664(0,535, 0,823)d 34% Placebo (N=465) 1,30 Analiza składowa pierwszorzędowego punktu końcowego e: ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS and NOTUS Dupilumab300 mg Q2W (N=938) 0,08 0,674(0,438 to1,037) 33% Placebo (N=936) 0,12 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez >24 godziny na oddziale ratunkowym/w oddziale intensywnej opieki medycznej lub prowadzące do zgonu c wartość p = 0,0005 d wartość p = 0,0002 e W analizie składowej pierwszorzędowego punktu końcowego nie uwzględniono wielokrotności porównań W obu badaniach łączna średnia liczba obserwowanych umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu 52 tygodni była niższa u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z placebo (patrz Ryciny 11a i 11b). Rycina 11: Łączna średnia liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu 52 tygodni w badaniach BREAS i NOTUS Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łączna średnia liczba zaostrzeń Łączna średnia liczba zaostrzeń Ryc. 11a. BOREAS Ryc. 11b. NOTUS Czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP był dłuższy u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniu BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) i badaniu NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889). W analizie w podgrupach pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem statystycznie znacząco zmniejszyło roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; p=0,005).W badaniu NOTUS leczenie dupilumabem wykazało nominalnie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥20 ppb) (N=355) w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p<0,0001). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie rocznej częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń choroby w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w punkcie wyjściowym oraz procenta wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). U pacjentów z rozedmą płuc zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń było zgodne z wynikami dla populacji ogólnej. Czynność płuc W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotną poprawę wartości FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 i 52 tygodniu w porównaniu z placebo po dodaniu do podstawowego leczenia podtrzymującego (patrz Tabela 30). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów leczonych dupilumabem obserwowano większą poprawę czynności płuc (średnia zmiana FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego) w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (badanie BOREAS) (pierwsza ocena) i 4 tygodniu (badanie NOTUS) i utrzymywały się do 52 tygodnia (patrz Ryciny 12a i 12b). W badaniu BOREAS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (pierwsza ocena) i utrzymywały się do 52 tygodnia. W badaniu NOTUS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo odpowiednio już w 8 tygodniu i 2 tygodniu i utrzymywały się do 52 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 30: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w odniesieniu do punktów końcowych czynności płuc w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne BOREA S NOTUS Dupilumab Placebo Różnica Dupilumab Placebo Różnica (95% (N=468) (N=471) (95% CI) (N=470) (N=465) CI) Dupilumab Dupilumab vs. vs. Placebo Placebo Zmiana FEV1 przed 0,160 (0,018) 0,077 0,083 0,139 0,057 0,082 (0,040 podaniem leku (0,018) (0,042 do (0,017) (0,017) do 0,124)f rozszerzającego oskrzela w 0,125)a 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Zmiana FEV1 przed 0,153 (0,019) 0,070 0,083 0,115 0,054 0,062 podaniem leku (0,019) (0,038 do (0,021) (0,020) (0,011 do rozszerzającego oskrzela w 0,128)b 0,113)g 52 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE)k Zmiana FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku dostanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,156 (0,018) 0,084(0,018) 0,072(0,030 do 0,115)c 0,136(0,020) 0,064(0,020) 0,072 (0,023do 0,121)h Zmiana stosunku FEV1/FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku do stanuwyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,037 (0,004) 0,023(0,004) 0,014(0,005 do 0,023)d 0,030(0,004) 0,013(0,004) 0,017 (0,006 to0,028)i Zmiana FVC przed podaniem 0,098 (0,022) 0,029 0,069 0,083 0,018 0,066 (0,005 leku rozszerzającego oskrzelaw 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia (0,022) (0,016 do 0,121)e (0,024) (0,024) do 0,126)j obliczona metodą LS (SE) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów, SE = błąd standardowy, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, FVC = natężona pojemność życiowa a wartość p < 0,0001, b wartość p = 0,0003 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) c nominalna wartość p = 0,0010, d nominalna wartość p = 0,0016 e nominalna wartość p = 0,0103 f wartość p=0,0001, g wartość p=0,0182 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) h nominalna wartość p=0,0042 , i nominalna wartość p=0,0020, j nominalna wartość p=0,0327 k Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 12: Średnia zmiana FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie w badaniach BOREAS i NOTUS a Ryc. 12a. BOREAS Ryc. 12b. NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. W analizie podgrupy pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem wykazało istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do wartości wyjściowej w 12 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,232 dupilumabu w porównaniu z 0,108 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p=0,002) i w 52 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,247 dupilumabu w porównaniu z 0,120 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p=0,003) wobec przyjmowania placebo. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W badaniu NOTUS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w podgrupie pacjentów z wyższą wyjściową wartością FeNO (≥20 ppb) w 12 tygodniu (N=355; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,221 dupilumabu w porównaniu z 0,081 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,141 [95% CI: 0,058; 0,223]; p=0,001). Leczenie dupilumabem poprawiło FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 52 tygodniu w podgrupie pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥20 ppb) w porównaniu z przyjmowaniem placebo w badaniu NOTUS (N=264; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,176 dupilumabu w porównaniu z 0,095 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), ale nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej. Poprawę czynności płuc mierzoną przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w stanie wyjściowym oraz procentu wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z rozedmą płuc poprawa czynności płuc mierzona przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela była zgodna z populacją ogólną. Jakość życia związana ze zdrowiem W badaniu BOREAS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w całkowitym wyniku SGRQ u pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: - 9,73 dupilumabu w porównaniu z -6,37 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,36 [95% CI: -5,46; -1,27]; p=0,0017).W badaniu NOTUS całkowity wynik SGRQ w 52 tygodniu uległ nominalnej poprawie w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: -9,82 dupilumabu w porównaniu z -6,44 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,37; 95% CI: -5,81; -0,93]; p=0,007). Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% podczas badań przesiewowych zostali wykluczeni z badań BOREAS i NOTUS. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dostępne są jednak ograniczone dane dotyczące pacjentów z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% w punkcie wyjściowym. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek – 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień – zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy i EZP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z dupilumabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu polipów nosa, świerzbiączki guzkowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Wchłanianie Po podaniu podskórnie (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, EZP i POChP, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie lub dawki 300 mg co dwa tygodnie bez dawki nasycającej. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne (± odchylenie standardowe, SD, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne standard deviation ) w stanie stacjonarnym wynosiły od 55,3±34,3 mikrograma/ml do 81,5±43,9 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej Q2W, od 172±76,6 mikrograma/ml do 195±71,7 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej QW oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej Q2W. Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 79 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z PZZPzPN było poddanych działaniu dupilumabu, w tym 11 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 152 pacjentów z ŚG poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 37 było w wieku 65 lat lub starszych. Łącznie 8 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z EZP było poddanych działaniu dupilumabu. Spośród 1872 pacjentów z POChP otrzymujących dupilumab, łącznie 1071 było w wieku 65 lub starszych, w tym 244 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej były podobne do ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. W badaniach klinicznych tylko 6 pacjentów z PZZPzPN o masie ciała ≥130 kg było poddanych działaniu dupilumabu. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. PZZPzPN PZZPzPN zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu u dzieci (<18 lat) z PZZPzPN nie była badana. ŚG Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) z ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku Do części A i B badania TREET włączono łącznie 35 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z eozynofilowym zapaleniem przełyku, o masie ciała ≥40 kg, u których stosowano dawkowanie 300 mg raz na tydzień (QW). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Średnie stężenie minimalne dupilumabu ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 227 ± 95,3 mikrogramów/ml. POChP POChP zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu nie była badana u dzieci i młodzieży z POChP (<18 lat). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (2 opakowania po 3) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 300 mg z lodówki należy odczekać 45 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (tabela 15), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki (co dwa tygodnie) poniżej 60 kg 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) 200 mg 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciałapacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 15 kg do mniej niż 60 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg)1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia 300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z15. dnia 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie * dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 5 kg do mniej niż 15 kg 200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg) 200 mg co 4 tygodnie (Q4W) 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg) 300 mg co 4 tygodnie (Q4W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  Dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Dawka początkowa i kolejne dawki 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 30 kg do mniej niż 60 kg 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 60 kg lub więcej 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 400 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2) należy podać dwa wstrzyknięcia po 200 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy lub nagłych zaostrzeń. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadające EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 200 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciwko meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciwko meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia ( w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Rzadko Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej Zaburzenia oka Często Niezbyt częstoRzadko Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†# Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Niezbyt często Wysypka na twarzy# Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból stawów# Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane * zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i świerzbiączką guzkową (ŚG), częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie otrzymującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie zgłoszono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki. Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy i PZZPzPN średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U pacjentów z EZP, średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania (w częściach A i B badania TREET). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab. W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%). W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Anti-Drug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał (ADA) i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 1% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyjątkiem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry i astma. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem w stosunku do stanu wyjściowego stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg co dwa tygodnie oraz 300 mg co dwa tygodnie. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang. Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. minimum body surface area ) ≥10%. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc. ) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg raz na cztery tygodnie (Q4W), niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów, u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne AD-1526 (FAS)a Placebo Dupilumab 200 mg (<60 kg) i 300 mg (≥60 kg)co 2 tyg. Randomizowani pacjenci 85a 82a IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 24,4%d EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 12,9% 61,0%d EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec 8,2% 41,5%d EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 23,2%d EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -23,6%(5,49) -65,9%d (3,99) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -19,0%(4,09) -47,9%d (3,43) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 4,8% 36,6%d CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -5,1(0,62) -8,5d (0,50) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 19,7% 60,6%e POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -3,8(0,96) -10,1d (0,76) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 9,5% 63,4%e CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4. c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu). d wartość p <0,0001(istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) e nominalne wartości p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 7 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 7: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS Placebo + MKS Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS Placebo+ MKS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ≥15 kg ≥15 kg ≥30 kg ≥30 kg IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 32,8%f 11,4% 39,0%h 9,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczenie,c 91,0%f 43,1% 86,4%g 43,5% EASI-75, % pacjentówreagujących na leczenie,c 69,7%f 26,8% 74,6%g 25,8% EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 41,8%f 7,3% 35,6%h 8,1% EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -82,1%f (2,37) -48,6%(2,46) -80,4%g (3,61) -48,3%(3,63) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -54,6%f (2,89) -25,9%(2,90) -58,2%g (4,01) -25,0%(3,95) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 50,8%f 12,3% 61,4%g 12,9% CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -10,6f (0,47) -6,4(0,51) -9,8g (0,63) -5,6(0,66) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 77,3%g 38,8% 80,8%g 35,8% POEM, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -13,6f (0,65) -5,3(0,69) -13,6g (0,90) -4,7(0,91) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 81,7%g 32,0% 79,3%g 31,1% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2). e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu. f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16. tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16. tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79) Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63) Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62) IGA 0 lub 1b,c 27,7%e 3,9% 14,3%f 1,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 68,7%e 20,2% 60,3%g 19,2% EASI-75c 53,0%e 10,7% 46,0%g 7,2% EASI-90c 25,3%e 2,8% 15,9%h 0% EASI,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE) -70,0%e (4,85) -19,6%(5,13) -55,4%g (5,01) -10,3%(5,16) Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)* -49,4%e (5,03) -2,2%(5,22) -41,8g (5,35) 0,5(5,40) Największe nasilenie świądu w skali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c * 48,1%e 8,9% 42,3%i 8,8% Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* 2,0e (0,25) 0,3(0,26) 1,7g (0,25) 0,2(0,25) Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -3,9e (0,30) -0,6(0,30) -3,4g (0,29) -0,3(0,29) POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -12,9e (0,89) -3,8(0,92) -10,6g (0,93) -2,5(0,95) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% w odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥ 4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla dawki 300 mg dupilumabu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długo działającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów, oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodniu, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 9 poniżej. T abela 9: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1902) VENTURE (n=210) Średni wiek (w latach) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6) % kobiet 63,1 62,9 60,5 % pacjentów rasy białej 78,2 82,9 93,8 Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90) Nigdy niepalący (%) 77,4 80,7 80,5 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16) Duże dawki wGKS (%)a 49,5 51,5 88,6 FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18) % odwracalności (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25) Średni wynik ACQ-5 (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16) Średni wynik AQLQ (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %) 72,9(8,0, 10,6, 61,7) 77,7(10,3, 12,7, 68,6) 72,4(7,6, 21,0, 55,7) Średnia FeNO ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38) % pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50 49,921,6 49,620,5 54,325,2 Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 350 (430) 360 (370) 350 (310) % pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr 77,841,9 71,443,7 71,442,4 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów z średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 10 i Tabela 11). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 10: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (poziomy eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr ) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji N Częstość (95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) N Częstoś ć(95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) Wszystkie ciężkie zaostrzenia Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,29(0,16; 0,53) 0,28a (0,14; 0,55) 72% 65 0,30(0,13;0,68) 0,29c (0,11; 0,76) 71% Dupilumab 300 mgQ2W 129 0,28(0,16; 0,50) 0,27b (0,14; 0,52) 73% 64 0,20(0,08;0,52) 0,19d (0,07, 0,56) 81% Placebo 127 1,05(0,69; 1,60) 68 1,04(0,57;1,90) Badanie QUEST Dupilumab200 mg Q2W 437 0,45(0,37; 0,54) 0,44f (0,34; 0,58) 56% 264 0,37(0,29;0,48) 0,34f (0,24; 0,48) 66% Placebo 232 1,01(0,81; 1,25) 148 1,08(0,85;1,38) Dupilumab 300 mgQ2W 452 0,43(0,36; 0,53) 0,40 e(0,31; 0,53) 60% 277 0,40(0,32;0,51) 0,33e (0,23; 0,45) 67% Placebo 237 1,08(0,88; 1,33) 142 1,24(0,97;1,57) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001(wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Zaostrzenia w ciągu roku % redukcji N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95%CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 299 0,35(0,27;0,45) 0,35 (0,25;0,50)a 65% Placebo 162 1,00(0,78;1,30) Dupilumab 300 mg Q2W 310 0,43(0,35;0,54) 0,39 (0,28;0,54)a 61% Placebo 172 1,12(0,88;1,43) FeNO ≥50 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 119 0,33(0,22;0,48) 0,31 (0,18;0,52)a 69% Placebo 71 1,057(0,72;1,55) Dupilumab 124 0,39 0,31 69% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 11 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 300 mg Q2W (0,27; 0,558) (0,19;0,49)a Placebo 75 1,27(0,90;1,80) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p<0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 12 i Tabela 13). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 1). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (eozynofile w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO ≥ 25 ppb Tabela 12: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica w stosunku do placeboobliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI) Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a(0,13; 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11; 0,40) Dupilumab 300 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18b(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06; 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) Badanie QUEST Dupilumab 200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17f (0,11; 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21f (0,13; 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15e(0,09; 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16; 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p<0,0001, b wartość p=0,0004, c wartość p=0,0008, d wartość p=0,0063, e wartość p<0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 Tabela 13: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 i 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie W 12 tygodniu W 52 tygodniu N Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab200 mg Q2W 288 0,44 (29,0%) 0,23 (0,15; 0,31)a 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22; 0,39)a Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) Dupilumab300 mg Q2W 295 0,45 (29,8%) 0,24 (0,16; 0,31)a 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15; 0,31)a Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%) FeNO ≥50 ppb Dupilumab200 mg Q2W 114 0,53 (33,5%) 0,30 (0,17; 0,44)a 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24; 0,53)a Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) Dupilumab300 mg Q2W 113 0,59 (37,6%) 0,39 (0,26; 0,52)a 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16; 0,44)a Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p <0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S) były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 14). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 14: Odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRO Leczenie Poziom eozynofilów (EOS)≥150komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS)≥300komórek/mikrolitr FeNO≥25 ppb N Wskaźnik odpowiedzi% N Wskaźnikodpowiedzi (%) N Wskaźnikodpowiedzi (%) ACQ-5 Dupilumab 200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg Q2W 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab 200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 Dupilumab 300 mg Q2W 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 9. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu VENTURE przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO ≥25 ppb Dupilumab300 mg Q2W N=81 Placebo N=69 Dupilumab300 mg Q2W N=48 Placebo N=41 Dupilumab300 mg Q2W N=57 Placebo N=57 Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24) Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego Średnia całkowita procentowej 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 redukcji w stosunku do stanu wyjściowego (%) 29,39b 36,83b 34,53b Różnica (% [95% CI]) (15,67; 43,12) (18,94; 54,71) (19,08; 49,97) (Dupilumab wobec placebo) Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego 100 50 100 50 100 50 Procentowa redukcja w stosunku do stanu 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1 wyjściowego 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8 100% 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8 ≥ 90% 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9 ≥ 75% 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7 ≥ 50% 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3 > 0% Brak redukcji lub jakiegokolwiek zwiększenia CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dawki OCS lub wycofanie z badania Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę 77 44 84 40 79 34 Iloraz szans (95% CI) 4,29c (2,04; 9,04) 8,04d (2,71; 23,82) 7,21b (2,69; 19,28) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p<0,0001, c nominalna wartość p=0,0001, d nominalna wartość p =0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 16 poniżej. T abela 16: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350) EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259) Średni wiek (w latach) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % kobiet 34,3 32,8 % pacjentów rasy białej 88,6 87,3 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) 36,09 35,94 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża 55,743,4 54,444,4 FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) % odwracalności (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %) 94(38,9; 82.6) 96,5(44,4; 85,7) Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83) Średnia FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) % pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb 58 64,1 Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 570 (380) 710 (360) % pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr 94,674 0100 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 17. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 17. Tabela 17: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO≥20 ppb Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c 100 mg (0,223; 0,416) (0,274; 0,605) (0,160; 0,345) (0,222; 0,562) (0,170; 0,432) (0,227; 0,649) Q2W (<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542; 1,034) (0,467; 0,949) (0,421; 1,180) Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą (95% CI) (95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 10,53 5,21c (2,14; 8,27) 168 10,15 5,32d (1,76; 8,88) 141 11,36 6,74d (2,54; 10,93) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS (95% CI) (95% CI) Dupilumab100 mg 229 16,70 11,93e (7,44; 16,43) 168 16,91 13,92e (8,89; 18,95) 141 17,96 13,97e (8,30; 19,65) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 5,67 3,73e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA w 24 tygodniua N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek OR w porównaniu do placebo(95% CI) N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) pacjentów pacjentów pacjentów reagujących reagujących reagujących na leczenie na leczenie na leczenie % % % Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mgQ2W 236 79,2 1,82g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79f (1,43; 5,44) 141 80,9 2,60g (1,21; 5,59) (≥30 kg) Placebo 114 69.3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua N Odsetek pacjentów reagujących na leczenie % OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) % % Dupilumab100 mg 211 73,0 1,57(0,87; 2,84) 158 72,8 1,84(0,92; 3,65) 131 75,6 2,09(0,95; 4,61) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p <0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry jak i z astmą. Wchłanianie Po podaniu podskórnym (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oraz z astmą, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne w stanie stacjonarnym wynosiły od 69,2±36,9 mikrograma/ml do 80,2±35,3 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej co dwa tygodnie osobom dorosłym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1,14 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1,14 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 200 mg z lodówki należy odczekać 30 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie.. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adtralza 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg tralokinumabu w 1 ml roztworu (150 mg/ml). Tralokinumab jest wytwarzany techniką rekombinacji DNA w komórkach szpiczaka myszy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty lub opalizujący roztwór o barwie od bezbarwnej do jasnożółtej, pH 5,5 i osmolarności około 280 mOsm/l CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Adtralza jest wskazany do stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych oraz nastoletnich pacjentów w wieku 12 lat i starszych, którzy są odpowiednimi kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni wdrażać pracownicy opieki zdrowotnej mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dawkowanie Zalecana dawka tralokinumabu dla dorosłych oraz nastoletnich pacjentów w wieku 12 lat i starszych to dawka początkowa 600 mg (cztery wstrzyknięcia po 150 mg), a następnie dawka 300 mg (dwa wstrzyknięcia po 150 mg) podawana co dwa tygodnie drogą wstrzyknięcia podskórnego. Jeśli lekarz przepisujący tak zdecyduje, można rozważyć podawanie dawki co cztery tygodnie u pacjentów, u których po 16 tygodniach leczenia uda się uzyskać ustąpienie wszystkich lub prawie wszystkich zmian skórnych. Prawdopodobieństwo utrzymującego się ustąpienia wszystkich lub prawie wszystkich zmian skórnych może być niższe w przypadku dawkowania co cztery tygodnie (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których po 16 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi, należy rozważyć przerwanie leczenia. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Dawkowanie U niektórych pacjentów, u których wstępnie stwierdzono odpowiedź częściową, może dojść do dalszej poprawy wskutek kontynuacji leczenia dłużej niż przez 16 tygodni. Tralokinumab można podawać w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo lub w monoterapii. Kortykosteroidy stosowane miejscowo mogą zapewnić dodatkowe zwiększenie ogólnej skuteczności tralokinumabu (patrz punkt 5.1). Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, ale tylko w miejscach chorobowo zmienionych, takich jak twarz, szyja, miejsca gdzie skóra styka się ze sobą lub okolice narządów płciowych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją najszybciej, jak to możliwe. Następnie należy powrócić do dawkowania zgodnie z harmonogramem. Specjalne grupy pacjentów W podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku osób > 75 lat dostępne są ograniczone dane. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dostępnych jest bardzo mało danych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego dostępnych jest bardzo mało danych (patrz punkt 5.2). Duża masa ciała W przypadku pacjentów o dużej masie ciała (> 100 kg), u których po 16 tygodniach leczenia ustąpiły wszystkie lub prawie wszystkie zmiany skórne, zmniejszenie dawki do raz na cztery tygodnie może nie być odpowiednie (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tralokinumabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Nie należy potrząsać ampułko-strzykawką. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Dawkowanie Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki i przed podaniem produktu leczniczego należy odczekać 30 minut, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Tralokinumab należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch z wyłączeniem obszaru do 5 cm wokół pępka. Jeśli wstrzyknięcie wykonuje ktoś inny niż sam pacjent, można również podawać lek w ramię. W przypadku dawki początkowej 600 mg cztery wstrzyknięcia po 150 mg tralokinumabu należy podać jedno po drugim w różne miejsca w tym samym obszarze na ciele. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce. Tralokinumabu nie należy wstrzykiwać w skórę tkliwą, uszkodzoną ani w miejscu, gdzie znajdują się siniaki lub blizny. Jeśli pracownik opieki zdrowotnej uzna to za właściwe, pacjent może sam wstrzykiwać sobie tralokinumab lub może to robić jego opiekun. Pacjentów lub opiekunów należy wcześniej przeszkolić w zakresie podawania tralokinumabu. Szczegółowe instrukcje użytkowania znajdują się na końcu ulotki dla pacjenta. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Jeśli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), należy przerwać podawanie tralokinumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Zapalenie spojówek Pacjenci leczeni tralokinumabem, u których wystąpi zapalenie spojówek, które nie ustąpi po zastosowaniu leczenia standardowego, powinni zostać poddani badaniu okulistycznemu (patrz punkt 4.8). Zakażenie pasożytami jelitowymi Pacjentów ze stwierdzonym zakażeniem pasożytami jelitowymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Nie wiadomo, czy tralokinumab będzie mieć wpływ na odpowiedź immunologiczną na zakażenie pasożytami jelitowymi poprzez inhibicję przekazywania sygnału IL-13. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów z wcześniej stwierdzonym zakażeniem pasożytami jelitowymi należy wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia tralokinumabem. Jeśli do zakażenia dojdzie w trakcie leczenia tralokinumabem i pacjent nie będzie reagować na leczenie produktami przeciwko pasożytom jelitowym, leczenie tralokinumabem należy przerwać do czasu ustąpienia zakażenia. Szczepienia Żywe i żywe atenuowane szczepionki nie powinny być podawane jednocześnie z tralokinumabem, ponieważ nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej w takim przypadku. Oceniano odpowiedź immunologiczną na szczepionkę przeciwko tężcowi niezawierającą żywych wirusów i szczepionki przeciwko meningokokom (patrz punkt 4.5). Zaleca się, aby pacjenci mieli wykonane aktualne szczepienia z zastosowaniem żywych i atenuowanych szczepionek zgodnie z aktualnym kalendarzem szczepień przed rozpoczęciem leczenia tralokinumabem. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 150 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego podawania tralokinumabu i żywych lub żywych atenuowanych szczepionek nie było badane. Odpowiedź immunologiczną na szczepionki niezawierające żywego wirusa oceniano w badaniu, w którym dorosłym pacjentom z atopowym zapaleniem skóry podano dawkę początkową 600 mg (cztery wstrzyknięcia po 150 mg), a następnie podawano dawkę 300 mg co dwa tygodnie drogą wstrzyknięć podskórnych. Po 12 tygodniach podawania tralokinumabu pacjentów zaszczepiono szczepionką skojarzoną przeciwko tężcowi, tyfusowi i krztuścowi (zawierającą bezkomórkowy składnik krztuśca), a także szczepionką przeciwko meningokokom, a następnie oceniono odpowiedź immunologiczną po upływie 4 tygodni. Odpowiedź, jeśli chodzi o liczbę wytworzonych przeciwciał, zarówno na szczepionkę przeciwko tężcowi, jak i szczepionkę przeciwko meningokokom, była podobna u pacjentów leczonych tralokinumabem i pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Interakcje W badaniu nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywego wirusa a tralokinumabem. Dlatego u pacjentów otrzymujących tralokinumab można jednocześnie stosować szczepionki inaktywowane i niezawierające żywego wirusa. Więcej informacji na temat żywych szczepionek i żywych szczepionek atenuowanych można znaleźć w punkcie 4.4. Interakcje z cytochromem P450 Tralokinumab nie powinien ulegać metabolizmowi przez enzymy wątroby lub eliminacji w nerkach. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji międzylekowych między tralokinumabem oraz inhibitorami, induktorami lub substratami enzymów metabolizujących leki i nie jest wymagane dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tralokinumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego czy pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania tralokinumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tralokinumab przenika do mleka ludzkiego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po połknięciu. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie tralokinumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu produktu leczniczego na męski ani żeński układ rozrodczy, liczbę plemników, ich motorykę ani budowę (patrz punkt 5.3). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tralokinumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (23,4%; zazwyczaj zgłaszane były przeziębienia), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7,2%), zapalenie spojówek (5,4%) oraz alergiczne zapalenie spojówek (2,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W puli 5 randomizowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wśród dorosłych z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (ECZTRA 1, ECZTRA 2 i ECZTRA 3, badanie mające na celu ustalenie zakresu dawek oraz badaniu odpowiedzi na szczepienia) 1 991 uczestników otrzymywało wstrzyknięcia podskórne z tralokinumabu przy jednoczesnym stosowaniu miejscowo kortykosteroidów lub w monoterapii. Łącznie 807 dorosłych było leczonych tralokinumabem przez co najmniej rok. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najcięższych. Częstości występowania podano w oparciu o trwający do 16 tygodni okres leczenia początkowego w puli 5 badań prowadzonych w populacji pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów wg MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Często Zakażenia górnych dróg oddechowych Zapalenie spojówek Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Eozynofilia Zaburzenia oka Często Niezbyt często Alergiczne zapalenie spojówek Zapalenie rogówki Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania tralokinumabu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem monoterapii trwających do 52 tygodni i w badaniu, w którym stosowano leczenie skojarzone z miejscowo stosowanymi kortykosteroidami, trwającym do 32 tygodni. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania tralokinumabu jest dodatkowo oceniane w otwartym przedłużeniu badania (ECZTEND) przez okres do 5 lat leczenia dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego otrzymujących 300 mg tralokinumabu co dwa tygodnie (Q2W). Okresowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przez okres do 39 miesięcy były ogólnie zbliżone do profilu bezpieczeństwa obserwowanego do końca tygodnia 16 w puli 5 badań. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie spojówek i zdarzenia powiązane Zapalenie spojówek występowało częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymali tralokinumab (5,4%) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo (1,9%) w trwającym do 16 tygodni okresie leczenia początkowego w puli 5 badań. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Zapalenie spojówek było zgłaszane z większą częstością u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry w porównaniu z pacjentami z umiarkowanym atopowym zapaleniem skóry zarówno w grupie tralokinumabu (6,0 wobec 3,3%, okres leczenia początkowego) jak i w grupie placebo (2,2 wobec 0,8%, okres leczenia początkowego). U większości pacjentów doszło do wyzdrowienia lub znajdowali się w fazie zdrowienia jeszcze w okresie leczenia. Częstość występowania zapalenia spojówek w okresowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z długoterminowego, otwartego przedłużenia badania (ECZTEND) wynosiła 3,37 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 22,0 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji w początkowych 16 tygodniach okresu leczenia. Zapalenie rogówki zgłoszono u 0,5% uczestników leczonych tralokinumabem w okresie leczenia początkowego. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Połowę z tych przypadków sklasyfikowano jako zapalenie rogówki i spojówki, żaden z nich nie był ciężki, wszystkie miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, jak również żaden z powyższych przypadków nie wymagał przerwania leczenia. Częstość występowania zapalenia rogówki w okresowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z długoterminowego, otwartego przedłużenia badania (ECZTEND) wynosiła 0,15 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 1,7 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji w początkowych 16 tygodniach okresu leczenia. Eozynofilia Działania niepożądane w postaci eozynofilii zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych tralokinumabem i u 0,3% pacjentów, którzy otrzymywali placebo w trwającym do 16 tygodni okresie leczenia początkowego w puli 5 badań. U pacjentów leczonych tralokinumabem stwierdzono większy średni wzrost liczby eozynofilów względem wartości wyjściowej w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Eozynofilię (≥ 5 000 komórek/µl) stwierdzono u 1,2% pacjentów leczonych tralokinumabem i 0,3% pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie leczenia początkowego. Jednak ten wzrost u pacjentów leczonych tralokinumabem był przejściowy, a średnia liczba eozynofilów wracała do wartości wyjściowej w miarę kontynuacji leczenia. Profil bezpieczeństwa u uczestników z eozynofilią był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u wszystkich uczestników. Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy (eczema herpeticum) zgłoszono u 0,3% uczestników leczonych tralokinumabem i 1,5% uczestników z grupy placebo w trwającym do 16 tygodni okresie leczenia początkowego w puli 5 badań dotyczących atopowego zapalenia skóry. Częstość występowania wyprysku opryszczkowego w trwającym do 16 tygodni okresie leczenia początkowego wynosiła 1,2 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Częstość występowania wyprysku opryszczkowego w okresowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z długoterminowego, otwartego przedłużenia badania (ECZTEND) wynosiła 0,60 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji. Immunogenność W przypadku tralokinumabu, tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności. Odpowiedzi w postaci powstawania przeciwciał przeciwko lekowi (ang. anti-drug-antibody, ADA) nie były w żaden sposób powiązane z ekspozycją na tralokinumab, jego bezpieczeństwem stosowania czy skutecznością. W badaniach ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 i w badaniu odpowiedzi na szczepionkę częstość występowania ADA do 16 tygodnia wynosiła 1,4% u pacjentów leczonych tralokinumabem i 1,3% u pacjentów, którzy otrzymywali placebo; przeciwciała neutralizujące zaobserwowano u 0,1% pacjentów leczonych tralokinumabem i 0,2% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Częstość występowania ADA u uczestników, którzy otrzymywali tralokinumab przez okres do 52 tygodni, wynosiła 4,6%, przy czym u 0,9% stwierdzono trwałe ADA, a u 1,0% przeciwciała neutralizujące. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból i zaczerwienienie) występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymywali tralokinumab (7,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3,0%) w trwającym do 16 tygodni okresie leczenia początkowego puli 5 badań. We wszystkich okresach leczenia w 5 badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry zdecydowana większość (99%) reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i u niewielu pacjentów (< 1%) konieczne było przerwanie leczenia tralokinumabem. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia była krótkotrwała i około 76% z tych zdarzeń ustąpiło w ciągu jednego do pięciu dni. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia w okresowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z długoterminowego, otwartego przedłużenia badania (ECZTEND) wynosiła 5,8 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 51,5 zdarzenia/100 pacjentolat ekspozycji w początkowych 16 tygodniach okresu leczenia. Młodzież Bezpieczeństwo stosowania tralokinumabu oceniano u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat (młodzież) z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w badaniu monoterapii 289 nastolatków (ECZTRA 6) oraz w długoterminowym otwartym przedłużeniu badania (ECZTEND) obejmującym 127 nastolatków przeniesionych z badania ECZTRA 6. Profil bezpieczeństwa tralokinumabu u tych pacjentów obserwowany w okresie leczenia początkowego przez 16 tygodni i okresie leczenia długoterminowego 52 tygodni (ECZTRA 6), jak również okresowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w długoterminowym, otwartym przedłużeniu badania do 21 miesięcy (ECZTEND) były podobne do profilu bezpieczeństwa w badaniach z udziałem dorosłych. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych W badaniu z udziałem młodzieży zapalenie spojówek wystąpiło u 1,0% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych tralokinumabem i żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali placebo, w trwającym 16 tygodni okresie leczenia początkowego. Alergiczne zapalenie spojówek występowało z podobną częstością u nastoletnich pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymali tralokinumab (2,1%), w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo (2,1%), w trwającym 16 tygodni okresie leczenia początkowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania tralokinumabu. W badaniach klinicznych nad zastosowaniem tralokinumabu stwierdzono, że pojedyncze dawki dożylne wynoszące maksymalnie 30 mg/kg oraz wielokrotne dawki podskórne wynoszące 600 mg i podawane co 2 tygodnie przez 12 tygodni były dobrze tolerowane. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: produkty przeznaczone do stosowania w leczeniu zapalenia skóry z wyjątkiem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH07. Mechanizm działania Tralokinumab to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG4, które wiąże się swoiście z należącą do cytokin typu 2 interleukiną 13 (IL-13) i hamuje jej interakcje z receptorami IL-13. Tralokinumab neutralizuje aktywność biologiczną IL-13 poprzez blokowanie jej interakcji z kompleksem receptorowym IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 jest główną przyczyną występowania choroby zapalnej typu 2 u ludzi, takiej jak atopowe zapalenie skóry, a hamowanie szlaku IL-13 za pomocą tralokinumabu u pacjentów ogranicza działanie wielu mediatorów stanu zapalnego typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych, leczenie przy użyciu tralokinumabu powodowało obniżenie stężenie biomarkerów stanu zapalnego typu 2 zarówno w zmianach skórnych (CCL17, CCL18 i CCL26), jak i krwi (CCL17, periostyna oraz IgE). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów nastoletnich podobne wyniki we krwi obserwowano w przypadku CCL17 oraz IgE. W przypadku zmian skórnych leczenie tralokinumabem skutkowało również zmniejszeniem grubości skóry i zwiększeniem ekspresji markera integralności nabłonka (lokryny). U pacjentów leczonych tralokinumabem uzyskiwano ponad 10-krotne ograniczenie kolonizacji skóry przez Staphylococcus aureus . Podobne wyniki ograniczenia kolonizacji przez Staphylococcus aureus obserwowano u młodzieży. U tych pacjentów leczenie tralokinumabem powodowało także przesunięcie profilu lipidowego warstwy rogowej ze zmian skórnych na charakterystyczny dla skóry bez zmian, wskazując na poprawę integralności skóry. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tralokinumabu w monoterapii i w skojarzeniu ze stosowanymi miejscowo kortykosteroidami oceniano w trzech kluczowych randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 i ECZTRA 3) u 1 976 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wynik 3 lub 4 w Ogólnej ocenie badacza (IGA) (umiarkowane do ciężkiego), wskaźnik rozległości i nasilenia egzemy (EASI) ≥ 16 i objęcie zmianami ≥ 10% powierzchni ciała). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne U spełniających kryteria kwalifikacyjne pacjentów włączanych do badania musiała wcześniej wystąpić niewystarczająca odpowiedź na leczenie miejscowe. We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymali albo 1) dawkę początkową tralokinumabu wynoszącą 600 mg (cztery wstrzyknięcia po 150 mg) w Dniu 1., a następnie otrzymywali dawkę 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) do tygodnia 16., albo 2) odpowiadające placebo. W badaniu ECZTRA 3 pacjenci byli w miarę potrzeby jednocześnie leczeni miejscowo stosowanymi kortykosteroidami podawanymi na czynne zmiany chorobowe. We wszystkich badaniach tralokinumab był podawany drogą wstrzyknięcia podskórnego (S.C.). W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi w badaniach ECZTRA 1 i ECZTRA 2 pacjenci, u których stwierdzono odpowiedź na trwające 16 tygodni leczenie początkowe tralokinumabem (u których uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI-75), zostali ponownie zrandomizowani do grupy otrzymującej przez okres maksymalnie 52 tygodni 1) tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie albo 2) tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co cztery tygodnie (Q4W) (co dwa tygodnie na zmianę tralokinumab w dawce 300 mg albo placebo) albo 3) placebo co dwa tygodnie. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Głównymi punktami końcowymi oceny utrzymywania się odpowiedzi były IGA 0 lub 1 oraz EASI-75 w tygodniu 52. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na trwające 16 tygodni leczenie początkowe placebo, nadal otrzymywali placebo. Uczestnicy, u których nie uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16 oraz uczestnicy, u których odpowiedź nie utrzymała się w okresie leczenia podtrzymującego, zostali przekierowani do grupy leczenia prowadzonego metodą otwartej próby z zastosowaniem tralokinumabu w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie z możliwością stosowania miejscowo kortykosteroidów. Okres leczenia w badaniach trwał 52 tygodnie. W badaniu ECZTRA 3 pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na trwające 16 tygodni leczenie tralokinumabem + miejscowo stosowanymi kortykosteroidami (tj. uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI- 75), zostali ponownie zrandomizowani do grupy otrzymującej przez maksymalnie 32 tygodnie 1) tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy albo 2) tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co cztery tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy (na zmianę z tralokinumabem w dawce 300 mg i placebo co dwa tygodnie). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Głównymi punktami końcowymi oceny utrzymywania się odpowiedzi były IGA 0 lub 1 oraz EASI-75 w tygodniu 32. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na trwające 16 tygodni leczenie początkowe placebo + miejscowo stosowanymi kortykosteroidami, nadal otrzymywali placebo + miejscowo stosowane kortykosteroidy. Pacjenci, u których w tygodniu 16. nie uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI- 75, nadal otrzymywali tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy, niezależnie od tego, jakie leki otrzymywali w okresie leczenia początkowego. Okres leczenia w badaniu wynosił 32 tygodnie. Do badania ECZTRA 1 włączono 802 pacjentów (199 do grupy placebo, 603 do grupy otrzymującej tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie). Do badania ECZTRA 2 włączono 794 pacjentów (201 do grupy placebo, 593 do grupy otrzymującej tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Do badania ECZTRA 3 włączono 380 pacjentów (127 do grupy placebo + miejscowo stosowane kortykosteroidy, 253 do grupy otrzymującej tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy). Punkty końcowe We wszystkich trzech kluczowych badaniach głównymi punktami końcowymi były uzyskanie IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) oraz co najmniej 75% obniżenie wskaźnika EASI (EASI-75) w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16. Drugorzędowymi punktami końcowymi były między innymi złagodzenie świądu definiowane jako co najmniej 4-punktowa poprawa wyniku w numerycznej skali oceny najgorszego świądu w ciągu doby (ang. Numeric Rating Scale, NRS) w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16., obniżenie wyniku w skali oceny atopowego zapalenia skóry (ang. SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16. oraz zmiana wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Dermatology Life Quality Index, DLQI) w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były, między innymi, obniżenie wskaźnika EASI o co najmniej 50% i 90% (odpowiednio EASI-50 i EASI-90) oraz zmniejszenie wyniku w numerycznej skali oceny najgorszego świądu w ciągu doby (średnia tygodniowa) w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16. Inne punkty końcowe obejmowały między innymi zmianę wyniku w skali oceny egzemy przez pacjenta (ang. Patient Oriented Eczema Measure, POEM) w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16., co najmniej 4-punktową poprawę wyniku w skali POEM i wyniku w numerycznej skali oceny snu w egzemie NRS. Charakterystyka punktu początkowego W badaniach z zastosowaniem monoterapii (ECZTRA 1 i ECZTRA 2) we wszystkich grupach leczenia średnia wieku wynosiła 37,8 lat, 5,0% pacjentów miało 65 lat lub więcej, średnia masa ciała uczestników wynosiła 76,0 kg, kobiety stanowiły 40,7% uczestników, 66,5% pacjentów było rasy białej, 22,9% miało pochodzenie azjatyckie, a 7,5% było rasy czarnej. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach 49,9% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA wynoszący 3 (atopowe zapalenie skóry o średnim nasileniu), 49,7% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA wynoszący 4 (atopowe zapalenie skóry o ciężkim nasileniu), a 42,5% pacjentów wcześniej otrzymywało leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna i mykofenolan). Średni wskaźnik EASI w punkcie początkowym badania wynosił 32,3, średni wynik w numerycznej skali oceny najgorszego świądu w ciągu doby wynosił 7,8, średni wyjściowy wskaźnik DLQI wynosił 17,3, średni wyjściowy wynik oceny w skali SCORAD wynosił 70,4, średni wyjściowy wynik oceny w skali POEM wynosił 22,8, a średnie wyjściowe komponenty fizyczne i psychiczne oceny według kwestionariusza SF-36 wynosiły odpowiednio 43,4 i 44,3. W badaniu z jednoczesnym stosowaniem miejscowo kortykosteroidów (ECZTRA 3) w obu grupach leczenia średni wiek wynosił 39,1 lat, 6,3% pacjentów miało 65 lat lub więcej, średnia masa ciała uczestników wynosiła 79,4 kg, kobiety stanowiły 45,0% uczestników, 75,8% uczestników było rasy białej, 10,8% miało pochodzenie azjatyckie, a 9,2% było rasy czarnej. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu 53,2% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA wynoszący 3, 46,3% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA wynoszący 4, a 39,2% pacjentów wcześniej otrzymywało leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym. Średni wskaźnik EASI wynosił w punkcie początkowym badania 29,4, wyjściowy wynik w numerycznej skali oceny najgorszego świądu w ciągu doby (NRS) wynosił 7,7, średni wyjściowy wskaźnik DLQI wynosił 17,5, średni wyjściowy wynik oceny w skali SCORAD wynosił 67,6, a średni wyjściowy wynik oceny w skali POEM 22,3. Odpowiedź kliniczna Badania z zastosowaniem monoterapii (ECZTRA 1 i ECZTRA 2) - okres leczenia początkowego 0– 16 tygodni W badaniach ECZTRA 1 i ECZTRA 2 w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16. u znacznie większego odsetka pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej tralokinumab uzyskano IGA 0 lub 1, EASI-75 lub poprawę o ≥ 4 punkty w numerycznej skali oceny najgorszego świądu w ciągu doby (NRS) w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (patrz Tabela 2). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 2: Wyniki dotyczące skuteczności monoterapii tralokinumabem w tygodniu 16. w badaniach ECZTRA 1 i ECZTRA 2 (Zbiór pełnej analizy, FAS) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Monoterapia ECZTRA 1 ECZTRA 2 Tydzień 16. Tydzień 16. Placebo Tralokinumab 300 mg Q2W Placebo Tralokinumab 300 mg Q2W Liczba pacjentów zrandomizowanych, którzy otrzymali produkt leczniczy (FAS) 197 601 201 591 IGA 0 lub 1, % uczestników wykazujących odpowiedźa,b) 7,1 15,8# 10,9 22,2§ EASI-50, % uczestników wykazujących odpowiedźa) 21,3 41,6§,e) 20,4 49,9§,e) EASI-75, % uczestników wykazujących odpowiedźa) 12,7 25,0§ 11,4 33,2§ SCORAD, średnia zmiana względem punktu początkowego liczona metodą LS (± SE)c) -17,2(± 1,98) -24,9§(± 1,23) -13,8(± 2,00) -26,9§(± 1,06) Ocena świądu w skali NRS (≥ 4-punktowa poprawa, % uczestników wykazujących odpowiedź)a,d) 10,3 (20/194) 20,0# (119/594) 9,5 (19/200) 25,0§ (144/575) DLQI, średnia zmiana względem punktu początkowego liczona metodą LS (± SE)c) -5,7(± 0,63) -7,5#(± 0,41) -5,2(± 0,68) -8,6§(± 0,36) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy, FAS: Full Analysis Set (Zbiór pełnej analizy) — obejmuje wszystkich pacjentów poddanych randomizacji, którzy otrzymali dawkę produktu leczniczego W razie konieczności lepszej kontroli objawów atopowego zapalenia skóry pacjenci mogli, za zgodą badacza, otrzymać leki doraźne. a) Pacjenci, którym podano leki doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za uczestników niewykazujących odpowiedzi. b) Uczestnika wykazującego odpowiedź definiowano jako pacjenta z IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta” w skali IGA 0–4). c) Dane uzyskane od pacjentów po zastosowaniu leków doraźnych lub trwałym odstawieniu leczenia zostały uznane za brakujące. Oparta na placebo wielokrotna imputacja brakujących danych. d) Odsetek ten został obliczony z uwzględnieniem liczby uczestników z wartością wyjściową ≥ 4. e) Nie dostosowano dla krotności *p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach dotyczących monoterapii (ECZTRA 1 oraz ECZTRA 2) tralokinumab łagodził świąd mierzony jako zmiana procentowa względem wartości wyjściowej wyniku oceny w numerycznej skali najgorszego świądu w ciągu doby (NRS) już w tygodniu 1. w porównaniu do placebo. Złagodzenie świądu obserwowano równolegle z poprawą objawów przedmiotowych i podmiotowych atopowego zapalenia skóry oraz jakości życia. W dwóch badaniach, mniej pacjentów zrandomizowanych do grupy Adtralza 300 mg w dawce podawanej co 2 tygodnie wymagało podania leków doraźnych (stosowanie miejscowo kortykosteroidów, stosowanie ogólnoustrojowo kortykosteroidów, niesteroidowe immunosupresanty) w porównaniu do pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo (odpowiednio 29,3% wobec 45,3% w obu badaniach). Stosowanie leków doraźnych było częstsze, jeżeli pacjenci mieli początkowo ciężkie atopowe zapalenie skóry (39,3% w przypadku tralokinumabu 300 mg w dawce podawanej co 2 tygodnie wobec 56,7% w grupie placebo). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania z zastosowaniem monoterapii (ECZTRA 1 i ECZTRA 2) — okres leczenia podtrzymującego (tygodnie 16.–52.) Aby ocenić utrzymywanie się odpowiedzi, 185 uczestników z badania ECZTRA 1 i 227 uczestników z badania ECZTRA 2 leczonych tralokinumabem w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie przez 16 tygodni, którzy uzyskali IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16., zostało ponownie zrandomizowanych do dodatkowego 36-tygodniowego okresu leczenia z zastosowaniem 1) tralokinumabu w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie (Q2W) albo 2) tralokinumabu w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie na zmianę z placebo (tralokinumab raz na cztery tygodnie) albo 3) placebo podawanego co dwa tygodnie, przez łączny okres leczenia w badaniu trwający 52 tygodnie. Odsetek odpowiedzi (IGA 0/1 lub EASI-75) w tygodniu 52. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne w puli z zastosowaniem monoterapii wynosił odpowiednio 56,2% i 50% dla tralokinumabu w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie i tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co cztery tygodnie wśród uczestników, u których uzyskano odpowiedź kliniczną w tygodniu 16. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności (IGA 0 lub 1 lub EASI-75) w tygodniu 52. u uczestników wykazujących w tygodniu 16. odpowiedź na tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne ECZTRA 1 ECZTRA 2 Schemat leczenia Tydzień 16.–52.e) Schemat leczenia Tydzień 16.–52.e) Ocenaw Tygodniu52. Tralokinumab 300 mgQ2W Tralokinumab 300 mgQ4W Placebo Tralokinumab 300 mgQ2W Tralokinumab 300 mgQ4W Placebo IGA 0/1a)%uczestników wykazujących odpowiedź f) 51,3d) (20/39) 38,9d) (14/36) 47,4 (9/19) 59,3c) (32/54) 44,9d) (22/49) 25,0 (7/28) EASI-75a)%uczestników wykazujących odpowiedź g) 59,6d) (28/47) 49,1d) (28/57) 33,3 (10/30) 55,8b) (43/77) 51,4c) (38/74) 21,4 (9/42) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W razie konieczności lepszej kontroli objawów atopowego zapalenia skóry pacjenci mogli, za zgodą badacza, otrzymać leki doraźne. a) Uczestnicy, którym podano leki doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za uczestników niewykazujących odpowiedzi. Odsetek ten został obliczony z uwzględnieniem liczby uczestników wykazujących odpowiedź w tygodniu 16. b) p < 0,001 w porównaniu z placebo c) p < 0,05 w porównaniu z placebo d) p > 0,05 w porównaniu z placebo e) Wszyscy pacjenci byli wstępnie leczeni tralokinumabem w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie w tygodniach 0.–16. f) IGA 0/1 w tygodniu 52. oceniano u tych uczestników, u których wynik IGA wynosił 0/1 w tygodniu 16. g) Wskaźnik EASI-75 w tygodniu 52. oceniano u tych uczestników, u których uzyskano wskaźnik EASI-75 w tygodniu 16. Spośród uczestników zrandomizowanych do grupy leczonej tralokinumabem, u których nie uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne i których przekierowano do grupy leczenia metodą otwartej próby z zastosowaniem tralokinumabu w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + opcjonalnie miejscowo kortykosteroidów, 20,8% uczestników badania ECZTRA 1 i 19,3% uczestników badania ECZTRA 2 uzyskało IGA 0 lub 1 w tygodniu 52., a 46,1% uczestników badania ECZTRA 1 i 39,3% uczestników badania ECZTRA 2 uzyskało EASI-75 w tygodniu 52 . Za odpowiedź kliniczną odpowiadała w głównej mierze kontynuacja leczenia tralokinumabem, a nie opcjonalne stosowanie miejscowo kortykosteroidów. Trwające 32 tygodnie badanie z jednoczesnym stosowaniem miejscowo kortykosteroidów (ECZTRA 3) – okres leczenia początkowego 0–16 tygodni W badaniu ECZTRA 3 u znacząco większego odsetka pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy uzyskano IGA 0 lub 1, EASI-75 lub ≥ 4-punktową poprawę wyniku w numerycznej skali oceny najgorszego świądu w ciągu doby (NRS) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + miejscowo stosowane kortykosteroidy (patrz Tabela 4). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego tralokinumabem i miejscowo stosowanymi kortykosteroidami w tygodniu 16. w badaniu ECZTRA 3 (FAS) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie skojarzone ECZTRA 3 Tydzień 16. Placebo + miejscowostosowane kortykosteroidy Tralokinumab 300 mg Q2W + miejscowo stosowane kortykosteroidy Liczba pacjentów zrandomizowanych, którzy otrzymali produkt leczniczy (FAS) 126 252 IGA 0 lub 1, % uczestników wykazujących odpowiedźa,b) 26,2 38,9* EASI-50, % uczestników wykazujących odpowiedźa) 57,9 79,4§, e) EASI-75, % uczestników wykazujących odpowiedźa) 35,7 56,0§ SCORAD, średnia zmiana względem punktu początkowego liczona metodą LS (± SE)c) -26,7(± 1,83) -37,5§(± 1,27) Ocena świądu w skali NRS (≥ 4-punktowa poprawa,% uczestników wykazujących odpowiedź)a,d) 34,1 (43/126) 45,4* (113/249) DLQI, średnia zmiana względem punktu początkowego liczona metodą LS (± SE)c) -8,8(± 0,57) -11,6§(± 0,40) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy, FAS: Full Analysis Set (Zbiór pełnej analizy) — obejmuje wszystkich pacjentów poddanych randomizacji, którzy otrzymali dawkę produktu leczniczego W razie konieczności lepszej kontroli objawów atopowego zapalenia skóry pacjenci mogli, za zgodą badacza, otrzymać leki doraźne. Dostarczone kortykosteroidy do miejscowego stosowania nie stanowiły leków doraźnych. a) Uczestnicy, którym podano leki doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za uczestników niewykazujących odpowiedzi. b) Uczestnika wykazującego odpowiedź definiowano jako pacjenta z IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta” w skali IGA 0–4). c) Dane uzyskane od pacjentów po zastosowaniu leków doraźnych lub trwałym odstawieniu leczenia zostały uznane za brakujące. Oparta na placebo wielokrotna imputacja brakujących danych. d) Odsetek ten został obliczony z uwzględnieniem liczby uczestników z wartością wyjściową ≥ 4. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne e) Nie dostosowano dla krotności *p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001. W badaniu ECZTRA 3 uczestnicy, którzy otrzymywali tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie w tygodniach 0.–16., do Tygodnia 16. zużyli o 50% mniej dostarczonych kortykosteroidów do miejscowego stosowania w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi placebo. W badaniu ze stosowaniem miejscowo kortykosteroidów (ECZTRA 3), tralokinumab i stosowane miejscowo kortykosteroidy zmniejszały świąd mierzony jako zmiana procentowa względem wartości wyjściowej w wyniku oceny świądu w skali NRS już w tygodniu 2. w porównaniu z placebo i stosowanymi miejscowo kortykosteroidami. Zmniejszenie świądu obserwowano równolegle z poprawą objawów przedmiotowych i podmiotowych atopowego zapalenia skóry oraz jakości życia. Trwające 32 tygodnie badanie z jednoczesnym stosowaniem miejscowo kortykosteroidów (ECZTRA 3) – okres leczenia podtrzymującego, tygodnie 16.–32. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Aby ocenić utrzymywanie się odpowiedzi, uczestnicy leczeni tralokinumabem w dawce 300 mg + miejscowo stosowanymi kortykosteroidami przez 16 tygodni w badaniu ECZTRA 3, którzy uzyskali IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16., zostali ponownie zrandomizowani do dodatkowego 16- tygodniowego okresu leczenia z zastosowaniem 1) tralokinumabu w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie (Q2W) + miejscowo stosowanych kortykosteroidów albo 2) tralokinumabu w dawce 300 mg + miejscowo stosowanych kortykosteroidów podawanych na zmianę z placebo co dwa tygodnie (tralokinumab co cztery tygodnie) przez łączny okres leczenia w badaniu trwający 32 tygodnie. Wysoki poziom skuteczności klinicznej w tygodniu 32. stwierdzono w grupach otrzymujących tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy oraz tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co cztery tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy wśród uczestników, u których stwierdzono odpowiedź kliniczną w tygodniu 16. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności w tygodniu 32. u uczestników, u których w tygodniu 16. uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie tralokinumabem w dawce 300 mg i miejscowo stosowanymi kortykosteroidami, które podawano co dwa tygodnie CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Tralokinumab 300 mgQ2W + miejscowo stosowanekortykosteroidy Tralokinumab 300 mgQ4W + miejscowo stosowanekortykosteroidy IGA 0/1 w tygodniu 32.a) 89,6 77,6 % uczestników wykazujących (43/48) (38/49) odpowiedźb) EASI-75 w tygodniu 32.a) 92,5 90,8 % uczestników wykazujących (62/67) (59/65) odpowiedźc) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W razie konieczności lepszej kontroli objawów atopowego zapalenia skóry pacjenci mogli, za zgodą badacza, otrzymać leki doraźne. a) Uczestnicy, którym podano leki doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za uczestników niewykazujących odpowiedzi. Odsetek ten został obliczony z uwzględnieniem liczby uczestników wykazujących odpowiedź w tygodniu 16. b) IGA 0/1 w tygodniu 32. oceniano u tych uczestników, u których wynik IGA wynosił 0/1 w tygodniu 16. c) Wskaźnik EASI-75 w tygodniu 32. oceniano u tych uczestników, u których uzyskano wskaźnik EASI-75 w tygodniu 16. Wśród wszystkich uczestników, którzy uzyskali IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16., średnia procentowa poprawa we wskaźniku EASI względem wartości wyjściowej wynosiła 93,5% w tygodniu 32. w przypadku kontynuacji leczenia tralokinumabem w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie i miejscowo stosowanymi kortykosteroidami oraz 91,5% w tygodniu 32. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne u uczestników otrzymujących tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co cztery tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy. Spośród uczestników zrandomizowanych do grupy otrzymującej tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy, którzy nie uzyskali IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16., 30,5% uzyskało IGA 0/1, a 55,8% uzyskało EASI-75 w tygodniu 32. na skutek kontynuacji leczenia tralokinumabem w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie i miejscowo stosowanymi kortykosteroidami przez kolejne 16 tygodni. Utrzymująca się poprawa wśród uczestników, którzy nie uzyskali IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16., występowała w powiązaniu z poprawą w wyniku oceny w skali numerycznej najgorszego świądu w ciągu doby (NRS) i w zakresie obiektywnych objawów atopowego zapalenia skóry, w tym SCORAD. Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności tralokinumabu podawanego w skojarzeniu z miejscowo stosowanymi kortykosteroidami w tygodniach 16. i 32. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne w badaniu ECZTRA 3 u pacjentów początkowo leczonych tralokinumabem podawanym co dwa tygodnie i miejscowo stosowanymi kortykosteroidami CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Schemat leczenia – Tygodnie 16.–32.d) Uczestnicy wykazujący odpowiedźw Tygodniu 16.e) Uczestnicy niewykazujący odpowiedziw Tygodniu 16. Zrandomizowani pacjenci Q2W + miejscowo stosowane kortykosteroidy Q4W + miejscowo stosowane kortykosteroidy Q2W + miejscowo stosowane kortykosteroidy N=69 N=69 N=95 Numer tygodnia W16 W32 W16 W32 W16 W32 EASI-50, % uczestników wykazujących odpowiedźa) 100,0 98,6 97,1 91,3 63,2 76,8 EASI-90, % uczestników wykazujących odpowiedźa) 58,0 72,5 60,9 63,8 1,1 34,7 EASI, średnia zmiana procentowa względem wartości wyjściowej liczona metodą LS (SE)b) -90,5(2,7) -93,2(2,3) -89,3(2,7) -91,5(2,3) -46,9(2,4) -73,5(2,0) Ocena świądu w skali NRS (≥ 4- punktowa poprawa, % uczestników wykazujących odpowiedź)a,c) 63,2 70,6 64,2 61,2 27,4 38,9 CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LS: metoda najmniejszych kwadratów, SE: błąd standardowy W razie konieczności lepszej kontroli objawów atopowego zapalenia skóry pacjenci mogli, za zgodą badacza, otrzymać leki doraźne. a) Pacjenci, którym podano leki doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani na potrzeby analizy za uczestników niewykazujących odpowiedzi. b) Dane uzyskane od pacjentów po zastosowaniu leków doraźnych lub trwałym odstawieniu leczenia zostały wyłączone z analizy. c) Odsetek ten został obliczony z uwzględnieniem liczby uczestników z wartością wyjściową ≥ 4. d) Wszyscy uczestnicy byli początkowo leczeni tralokinumabem w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowanymi kortykosteroidami w tygodniach 0.–16. Następnie otrzymywali oni tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy lub tralokinumab w dawce 300 mg podawanej co cztery tygodnie + miejscowo stosowane kortykosteroidy. e) Uczestników wykazujących odpowiedź w tygodniu 16. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne identyfikowano jako uczestników, którzy uzyskali IGA 0/1 lub EASI-75. Wyniki leczenia zgłaszane przez pacjenta W obu badaniach z zastosowaniem monoterapii (ECZTRA 1 i ECZTRA 2) i jednoczesnym stosowaniem miejscowo kortykosteroidów (ECZTRA 3), tralokinumab spowodował w tygodniu 16. poprawę w porównaniu z placebo w zakresie zgłaszanych przez pacjenta objawów atopowego zapalenia skóry mierzonych według skali POEM oraz wpływu atopowego zapalenia skóry na sen zmierzonego według skali NRS dotyczącej snu w egzemie. U większego odsetka pacjentów leczonych tralokinumabem stwierdzono znaczące klinicznie obniżenie wyniku w skali POEM (definiowane jako poprawa o co najmniej 4 punkty) w okresie od punktu początkowego badania do tygodnia 16. w porównaniu z placebo. Młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tralokinumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ECZTRA 6) z udziałem 289 pacjentów nastoletnich w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zdefiniowanym jako uzyskanie wyniku IGA wynoszącego ≥ 3 w ogólnej ocenie zmian atopowego zapalenia skóry na skali ciężkości od 0 do 4, wskaźnika EASI wynoszącego ≥ 16 w punkcie początkowym badania i objęcie zmianami ≥ 10% powierzchni ciała. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne U spełniających kryteria kwalifikacyjne pacjentów włączanych do tego badania musiała wcześniej wystąpić niewystarczająca odpowiedź na leczenie miejscowe. Pacjenci otrzymali dawkę początkową tralokinumabu wynoszącą 600 mg lub 300 mg w Dniu 1, a następnie otrzymywali odpowiednio dawkę 300 mg co 2 tygodnie (Q2W) lub 150 mg co 2 tygodnie (Q2W) do tygodnia 16. W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi do tygodnia 52 pacjenci, u których stwierdzono odpowiedź (u których uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI-75) na początkowe 16- tygodniowe leczenie tralokinumabem w dawce 150 mg co 2 tygodnie (Q2W) lub 300 mg co 2 tygodnie (Q2W) bez stosowania leków doraźnych, zostali ponownie zrandomizowani do grupy otrzymującej dawkę podawaną co 2 tygodnie (Q2W) lub co 4 tygodnie (Q4W) (uczestnicy początkowo leczeni tralokinumabem w dawce 300 mg zostali ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej tralokinumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie (Q2W) lub tralokinumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie (Q4W); uczestnicy początkowo leczeni tralokinumabem w dawce 150 mg zostali ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej tralokinumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie (Q2W) lub tralokinumab w dawce 150 mg co 4 tygodnie (Q4W)). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, u których nie uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16 oraz pacjenci, u których odpowiedź nie utrzymała się w okresie leczenia podtrzymującego i ci, którzy zastosowali lek doraźny w okresie początkowym, zostali przekierowani do grupy leczenia prowadzonego metodą otwartej próby z zastosowaniem tralokinumabu w dawce 300 mg podawanej co dwa tygodnie z możliwością stosowania miejscowo kortykosteroidów. Pacjenci zrandomizowani do grupy placebo w okresie leczenia początkowego, u których uzyskano odpowiedź kliniczną w tygodniu 16, będą w dalszym ciągu otrzymywać placebo co 2 tygodnie (Q2W) w okresie leczenia podtrzymującego. W badaniu tym średnia wieku wynosiła 14,6 roku, średnia masa ciała wynosiła 61,5 kg, kobiety stanowiły 48,4% uczestników, 56,7% było rasy białej, 24,6% miało pochodzenie azjatyckie, a 11,1% było rasy czarnej. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Początkowo 53,3% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA wynoszący 3 (atopowe zapalenie skóry o średnim nasileniu), 46,7% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA wynoszący 4 (atopowe zapalenie skóry o ciężkim nasileniu), średnie zajęcie powierzchni ciała wynosiło 51,1%, a 21,1% pacjentów wcześniej otrzymywało leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna i mykofenolan). Ponadto średni wskaźnik EASI wynosił w punkcie początkowym badania 31,7, wyjściowy wynik w numerycznej skali oceny najgorszego świądu u młodzieży (NRS) wynosił 7,6, średni wyjściowy wynik oceny w skali SCORAD wynosił 67,8, średni wyjściowy wynik oceny w skali POEM wynosił 20,4, a średni wyjściowy wskaźnik dermatologicznej jakości życia dzieci (CDLQI) 13,2. Ogółem 84,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę alergiczną; 68,2% miało alergiczny nieżyt nosa, 50,9% astmę, a 57,1% alergie pokarmowe. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Głównymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów z wynikiem IGA równym 0 lub 1 w tygodniu 16 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa wskaźnika EASI o co najmniej 75% od wartości wyjściowej) w tygodniu 16. Drugorzędowymi punktami końcowymi były między innymi złagodzenie świądu zmierzone jako odsetek uczestników z poprawą o ≥ 4 punkty w numerycznej skali oceny najgorszego świądu u młodzieży (NRS), bezwzględna zmiana w skali SCORAD od wartości wyjściowej do tygodnia 16. oraz bezwzględna zmiana w skali CDLQI od wartości wyjściowej do tygodnia 16. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były, między innymi, odsetek uczestników ze wskaźnikami EASI-50 oraz EASI-90. Inne punkty końcowe obejmowały między innymi odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 6 punktów w skali CDLQI oraz POEM w tygodniu 16. Odpowiedź kliniczna Wyniki dotyczące skuteczności w tygodniu 16. u pacjentów nastoletnich przedstawiono w Tabeli 7. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności monoterapii tralokinumabem u pacjentów nastoletnich w tygodniu 16 (FAS) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne ECZTRA 6 Placebo Tralokinumab 150 mgQ2W Tralokinumab 300 mgQ2W Liczba pacjentów zrandomizowanych, którzy otrzymali produkt leczniczy (FAS) 94 98 97 IGA 0 lub 1, % uczestników wykazujących odpowiedźa,b 4,3 21,4§ 17,5# EASI-50, % uczestników wykazujących odpowiedźa 13,8 45,9e 51,5e EASI-75, % uczestników wykazujących odpowiedźa 6,4 28,6§ 27,8§ SCORAD, średnia zmiana względem punktu początkowego liczona metodą LS (± SE)c -9,7(± 3,3) -23,5§(± 2,7) -26,0§(± 2,5) Ocena świądu w skali NRS ≥ 4- punktowa poprawa, % uczestników wykazujących odpowiedźa,d 3,3 (3/90) 23,2§ (22/95) 25,0§ (24/96) CDLQI, średnia zmiana względem punktu początkowego liczona metodą LS (± SE)c -3,8(± 0,9) -5,5(± 0,7) -6,2#(± 0,7) CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy, FAS: Full Analysis Set (Zbiór pełnej analizy) — obejmuje wszystkich pacjentów poddanych randomizacji, którzy otrzymali dawkę produktu leczniczego W razie konieczności lepszej kontroli objawów atopowego zapalenia skóry pacjenci mogli, za zgodą badacza, otrzymać leki doraźne. a) Pacjenci, którym podano leki doraźne od tygodnia 2. do tygodnia 16. lub dla których brakowało danych, zostali uznani za uczestników niewykazujących odpowiedzi. b) Uczestnika wykazującego odpowiedź definiowano jako pacjenta z IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta” w skali IGA 0–4). c) Dane uzyskane od pacjentów po zastosowaniu leków doraźnych lub trwałym odstawieniu leczenia zostały uznane za brakujące. Oparta na placebo wielokrotna imputacja brakujących danych. d) Odsetek ten został obliczony z uwzględnieniem liczby uczestników z wartością wyjściową ≥ 4. e) Nie dostosowano dla krotności. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne *p<0,05, # p<0,01, § p<0,001 Większy odsetek pacjentów osiągnął wskaźnik EASI-90 w tygodniu 16. w grupie otrzymującej tralokinumab w dawce 150 mg (19,4%) oraz tralokinumab w dawce 300 mg (17,5%) w porównaniu z grupą placebo (4,3%). Większe poprawy pod względem objawów zgłaszanych przez pacjentów oraz wpływu na jakość życia (np. sen) obserwowano w tygodniu 16. w grupach otrzymujących tralokinumab w dawce 150 mg oraz tralokinumab w dawce 300 mg w porównaniu z placebo, co zmierzono jako odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 6 punktów w skali POEM oraz odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 6 punktów w skali CDLQI. Zgodnie z wynikami monoterapii u dorosłych dane dotyczące skuteczności u młodzieży wskazują, że korzyści kliniczne osiągnięte w tygodniu 16. utrzymywały się do tygodnia 52. Spośród uczestników zrandomizowanych do grupy leczonej tralokinumabem, u których nie uzyskano IGA 0 lub 1 lub EASI-75 w tygodniu 16. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne lub którzy zastosowali lek doraźny w okresie początkowym i zostali przekierowani do grupy leczenia metodą otwartej próby z zastosowaniem tralokinumabu w dawce 300 mg co dwa tygodnie + opcjonalnie miejscowo kortykosteroidów, 33,3% uczestników badania uzyskało IGA 0 lub 1 w tygodniu 52., a 57,8% uczestników badania uzyskało EASI-75 w tygodniu 52. Za odpowiedź kliniczną odpowiadała w głównej mierze kontynuacja leczenia tralokinumabem, a nie opcjonalne stosowanie miejscowo kortykosteroidów. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego tralokinumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu atopowego zapalenia skóry (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym (S.C.) dawki tralokinumabu mediana czasu do uzyskania stężenia maksymalnego w surowicy (t max ) wynosiła 5–8 dni. Całkowita biodostępność tralokinumabu po podaniu podskórnym była szacowana na podstawie populacyjnej analizy PK na 76%. W badaniu fazy I (10 uczestników na grupę), biodostępność była szacowana na 62% w przypadku dawki 150 mg oraz 60% w przypadku dawki 300 mg. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano do tygodnia 16. po podaniu dawki początkowej wynoszącej 600 mg i kolejnych dawek wynoszących 300 mg podawanych co dwa tygodnie. We wszystkich badaniach klinicznych (ECZTRA 1, ECZTRA 2 i ECZTRA 3) średnie stężenie minimalne w stanie stacjonarnym ± SD mieściło się w zakresie od 98,0 ± 41,1 µg/ml do 101,4 ± 42,7 µg/ml dla dawki 300 mg podawanej co drugi tydzień. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla tralokinumabu wynoszącą około 4,2 l oszacowano na podstawie populacyjnej analizy PK. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Nie przeprowadzono swoistych badań metabolizmu, ponieważ tralokinumab jest białkiem. Oczekuje się, że tralokinumab ulegnie rozkładowi na niewielkie peptydy i pojedyncze aminokwasy. Eliminacja Tralokinumab jest eliminowany w mechanizmie nienasycalnego szlaku proteolitycznego. Jego okres półtrwania wynosi 22 dni, co jest zgodne z przewidywaniami w przypadku ludzkich przeciwciał monoklonalnych IgG4 działających na rozpuszczalne cytokiny. W badaniach ECZTRA 1, ECZTRA 2 i ECZTRA 3 klirens oszacowano na podstawie populacyjnej analizy PK na 0,149 l/dobę. W badaniach fazy I z dawkowaniem dożylnym, klirens oszacowano na wynoszący od 0,179 do 0,211 l/dobę. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na tralokinumab rośnie proporcjonalnie do dawki tralokinumabu w zakresie dawek 150-600 mg. Interakcje międzylekowe Wpływ tralokinumabu na farmakokinetykę (PK) substratów CYP, kofeinę (CYP1A2), warfarynę (CYP2C9), metoprolol (CYP2D6), omeprazol (CYP2C19) i midazolam (CYP3A) oceniano u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry po podaniu powtarzanym. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie zaobserwowano wpływu w przypadku kofeiny i warfaryny. W przypadku C max omeprazolu, AUC metoprololu oraz AUC i C max midazolamu zaobserwowano niewielkie zmiany liczbowe, które nie były istotne klinicznie (największa zmiana wystąpiła w przypadku C max midazolamu i wynosiła 22%). Dlatego nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu tralokinumabu na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez enzymy CYP (patrz punkt 4.5). Specjalne grupy pacjentów Płeć W populacyjnej analizie PK nie stwierdzono, by płeć miała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na tralokinumab. Wiek W populacyjnej analizie PK nie stwierdzono, by wiek miał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na tralokinumab. 109 uczestników powyżej 65. roku życia uwzględniono w analizie. Rasa W populacyjnej analizie PK nie stwierdzono, by rasa miała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na tralokinumab. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby Nie przewiduje się, by tralokinumab, będący przeciwciałem monoklonalnym, ulegał w istotnej części eliminacji w wątrobie. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tralokinumabu. W populacyjnej analizie PK nie stwierdzono, by łagodne zaburzenia czynności wątroby wpływały na farmakokinetykę tralokinumabu. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego dostępnych jest bardzo mało danych. Zaburzenia czynności nerek Nie przewiduje się, by tralokinumab, będący przeciwciałem monoklonalnym, ulegał w istotnej części eliminacji w nerkach. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tralokinumabu. Populacyjna analiza PK nie wykazała, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na tralokinumab. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dostępnych jest bardzo mało danych. Wysoka masa ciała Ekspozycja na tralokinumab (AUC) była niższa u uczestników o wyższej masie ciała (patrz punkt 4.2). Tabela 8: Pole pod krzywą (AUC) według masy ciała CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Masa ciała (kg) 75 100 120 140 AUC (µg*doba/ml) 1 532 1 192 1 017 889 Wskaźnik AUC75 kg 1 0,78 0,66 0,57 CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Obliczone AUC w stanie stacjonarnym dla przedziału dawkowania w odniesieniu do 300 mg Q2W w przypadku osoby o określonej masie ciała w oparciu o zależność między klirensem a masą ciała. Klirens = 0,149 × (W/75)˄0,873. AUC = F × klirens dawki, gdzie F = 0,761. Dzieci i młodzież Nie badano jeszcze farmakokinetyki tralokinumabu u dzieci i młodzieży poniżej 12. roku życia. W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, średnie stężenie minimalne w stanie stacjonarnym ± SD (w tygodniu 16.) wynosiło 112,8 ± 39,2 µg/ml dla dawki 300 mg podawanej co drugi tydzień. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi, jak wynika z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa) oraz działania toksycznego na reprodukcję i rozwój. Potencjał mutagenny tralokinumabu nie był jeszcze oceniany, jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne zmieniały DNA lub chromosomy. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości dla tralokinumabu. Ocena dostępnych dowodów dotyczących hamowania IL-13 oraz danych toksykologicznych pochodzących z badań na zwierzętach z zastosowaniem tralokinumabu nie wskazuje na działanie rakotwórcze tralokinumabu. W ekstensywnych badaniach prenatalnych i postnatalnych nad tralokinumabem u małp nie zidentyfikowano działań niepożądanych u matek ani ich potomstwa do 6. miesiąca po porodzie. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U dojrzałych płciowo małp leczonych tralokinumabem w dawce do 350 mg/zwierzę (samica) lub 600 mg/zwierzę (samiec) podawanej podskórnie (ekspozycja na podstawie pola pod krzywą (AUC) do 15-krotnie wyższa niż u ludzi otrzymujących dawkę 300 mg tralokinumabu co dwa tygodnie) nie stwierdzono wpływu tralokinumabu na parametry płodności, takie jak narządy płciowe, cykl menstruacyjny czy wyniki analizy nasienia. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny (E262) Kwas octowy (E260) Sodu chlorek Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie konieczności ampułko-strzykawki można przechowywać w temperaturze pokojowej do 25 °C przez maksymalnie 14 dni w okresie obowiązywania terminu ważności bez ponownego chłodzenia w tym czasie. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Jeśli tekturowe opakowanie musi zostać na stałe wyjęte z lodówki, datę wyjęcia z lodówki można zapisać na tekturowym opakowaniu. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Adtralza należy zużyć w ciągu 14 dni lub wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór o objętości 1 ml w ampułko-strzykawce z przezroczystego szkła (typu 1) pokrytego silikonem z zamontowaną igłą ze stali nierdzewnej o cienkich ściankach w rozmiarze 27 G, 1/2 cala, tłokiem z elastomeru, korkiem z wydłużonym kołnierzem i osłoną igły. Wielkości opakowań: - 2 ampułko-strzykawki - Opakowanie zbiorcze zawierające 4 (2 opakowania po 2 sztuki) ampułko-strzykawki - Opakowanie zbiorcze zawierające 12 (6 opakowań po 2 sztuki) ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór powinien być przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera widoczne cząstki stałe, nie należy go używać. Nie używać, jeśli ampułko-strzykawka jest uszkodzona lub upadła na twardą powierzchnię. CHPL leku Adtralza, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg Dane farmaceutyczne Po wyjęciu ampułko-strzykawek z lodówki i przed podaniem produktu leczniczego Adtralza należy odczekać 30 minut, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Produkt leczniczy Adtralza zawiera jałowy roztwór do wstrzykiwań. Niezużyty produkt należy wyrzucić razem z ampułko-strzykawką. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję