Larotrektynib

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 25 mg larotrektynibu. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 100 mg larotrektynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 2 (18 mm długości x 6 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „LARO 25 mg” na korpusie kapsułki. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „LARO 100 mg” na korpusie kapsułki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ), - są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz - nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: - Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

- Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy otwierać, żuć ani rozgniatać. Produkt leczniczy VITRAKVI można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%) i wymioty (20%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2 Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często		Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Parestezje
Często	Zaburzenia chodu	Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty
Często	Zaburzenia smaku	Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a	Dzieci(n=15)b	Młodzież(n=8)c	Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często			Zawroty głowy Parestezje
Często		Parestezje Zaburzenia chodu		Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty
Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często			Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często		Ból mięśni		Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

			krwi		krwi
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofilów (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT do stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH ) użytej u 6 pacjentów rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności	n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK	Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1)Tarczyca (n=1)	8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK	100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich(n=9)Jelito grube (n=6) Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1)Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1)	62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lubz pierwotnymi guzami OUN	Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13) Mięsak tkanek miękkich (n=11)Pierwotny OUN (n=5) Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1)	32
Łączna liczba pacjentów (n)*	102

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a	Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n) [95% CI]	72% (67)[62, 81]	67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR)	16% (15)	15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac	1% (1)	1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR)	55% (51)	51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]	1,81[0,95, 14,55]	1.81[0,95, 14,55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy	NR[1,6+, 38,7+]88%75%	NR[1,6+, 38,7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów). b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów). c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci(n=102)	ORR	DOR
%	95% CI	≥12 miesięcy	Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha	21	81%	58%, 95%	78%	1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya	17	88%	64%, 99%	91%	3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa	13	92%	64%, 100%	60%	1,6+, 17,3+
Tarczycaa	10	70%	35%, 93%	86%	3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb	9	11%	0%, 48%	NR	2.0+
Płucoa	7	71%	29%, 96%	75%	7,4+, 25,8+
Czerniaka	7	43%	10%, 82%	50%	1,9+, 23,2+
Jelito grubea	6	33%	4%, 78%	NR	5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa	4	100%	40%, 100%	67%	7,4+, 20,0+
Mięsak kościa	2	50%	1%, 99%	0%	9,5
Rak dróg żółciowycha	2	SD, NE	NA	NA	NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya	1	100%	3%; 100%	NR	9,8+
Wyrostekrobaczkowya	1	SD	NA	NA	NA
Gruczoł piersiowya, c	1	PD	NA	NA	NA
Trzustkaa	1	SD	NA	NA	NA

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR - 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta.W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz drukarski Szelak Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy (E 1520) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE) warstwą uszczelnianą na gorąco. Każde opakowanie zawiera butelkę z 56 kapsułkami twardymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 25 mg larotrektynibu. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 100 mg larotrektynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 2 (18 mm długości x 6 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „LARO 25 mg” na korpusie kapsułki. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „LARO 100 mg” na korpusie kapsułki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ), - są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz - nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: - Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

- Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy otwierać, żuć ani rozgniatać. Produkt leczniczy VITRAKVI można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%) i wymioty (20%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2 Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często		Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Parestezje
Często	Zaburzenia chodu	Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty
Często	Zaburzenia smaku	Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a	Dzieci(n=15)b	Młodzież(n=8)c	Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często			Zawroty głowy Parestezje
Często		Parestezje Zaburzenia chodu		Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty
Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często			Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często		Ból mięśni		Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

			krwi		krwi
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofilów (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT do stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH ) użytej u 6 pacjentów rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności	n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK	Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1)Tarczyca (n=1)	8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK	100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich(n=9)Jelito grube (n=6) Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1)Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1)	62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lubz pierwotnymi guzami OUN	Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13) Mięsak tkanek miękkich (n=11)Pierwotny OUN (n=5) Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1)	32
Łączna liczba pacjentów (n)*	102

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a	Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n) [95% CI]	72% (67)[62, 81]	67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR)	16% (15)	15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac	1% (1)	1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR)	55% (51)	51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]	1,81[0,95, 14,55]	1.81[0,95, 14,55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy	NR[1,6+, 38,7+]88%75%	NR[1,6+, 38,7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów). b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów). c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci(n=102)	ORR	DOR
%	95% CI	≥12 miesięcy	Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha	21	81%	58%, 95%	78%	1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya	17	88%	64%, 99%	91%	3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa	13	92%	64%, 100%	60%	1,6+, 17,3+
Tarczycaa	10	70%	35%, 93%	86%	3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb	9	11%	0%, 48%	NR	2.0+
Płucoa	7	71%	29%, 96%	75%	7,4+, 25,8+
Czerniaka	7	43%	10%, 82%	50%	1,9+, 23,2+
Jelito grubea	6	33%	4%, 78%	NR	5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa	4	100%	40%, 100%	67%	7,4+, 20,0+
Mięsak kościa	2	50%	1%, 99%	0%	9,5
Rak dróg żółciowycha	2	SD, NE	NA	NA	NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya	1	100%	3%; 100%	NR	9,8+
Wyrostekrobaczkowya	1	SD	NA	NA	NA
Gruczoł piersiowya, c	1	PD	NA	NA	NA
Trzustkaa	1	SD	NA	NA	NA

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR - 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta.W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz drukarski Szelak Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy (E 1520) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE) warstwą uszczelnianą na gorąco. Każde opakowanie zawiera butelkę z 56 kapsułkami twardymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 20 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 20 mg larotrektynibu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu doustnego zawiera 295 mg sacharozy, 22 mg sorbitolu, 1,6 mg glikolu propylenowego i 0,2 mg metylu parahydroksybenzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty roztwór o zabarwieniu żółtym do pomarańczowego.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują - fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ) - są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz - nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: - Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

- Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchniciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Roztwór doustny należy podawać doustnie przy użyciu 1 ml lub 5 ml strzykawki doustnej lub dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową. - W przypadku dawek poniżej 1 ml należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Obliczoną objętość dawki należy zaokrąglić do najbliższego 0,1 ml.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

- W przypadku dawek 1 ml i większych należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Objętość dawki należy obliczyć z dokładnością do 0,2 ml. - Jeśli produkt leczniczy VITRAKVI jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać produktu leczniczego VITRAKVI z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy. - Instrukcja stosowania strzykawek doustnych i probówek do karmienia znajdują się w sekcji 6.6. Roztwór doustny można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować go z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować, tylko jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym nie będącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ważne informacje o niektórych składnikach Sacharoza : pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sorbitol: pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód: produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glikol propylenowy : jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Parahydroksybenzoesan : może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%), i wymioty (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego). Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często		Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Parestezje
Często	Zaburzenia chodu	Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty
Często	Zaburzenia smaku	Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a	Dzieci(n=15)b	Młodzież(n=8)c	Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często			Zawroty głowy Parestezje
Często		Parestezje Zaburzenia chodu		Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty
Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często			Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często		Ból mięśni		Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Często

Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofili (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych) ), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang . blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FI S H ) użytej u 6 pacjentów, rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności	n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK	Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1) Tarczyca (n=1)	8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK	100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich (n=9) Jelito grube (n=6)Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1) Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1)	62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lub z pierwotnymi guzami OUN	Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13)Mięsak tkanek miękkich (n=11) Pierwotny OUN (n=5)Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1)	32
Łączna liczba pacjentów (n)*	102

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a	Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)a % (n) [95% CI]	72% (67)[62, 81]	67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR)	16% (15)	15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac	1% (1)	1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR)	55% (51)	51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]	1,81[0,95, 14,55]	1.81[0.95, 14.55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy	NR[1,6+, 38,7+]88%75%	NR[1.6+, 38.7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci(n=102)	ORR	DOR
%	95% CI	≥12 miesięcy	Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha	21	81%	56%, 95%	78%	1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya	17	88%	64%, 99%	91%	3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa	13	92%	64%, 100%	60%	1,6+, 17,3+
Tarczycaa	10	70%	35%, 93%	86%	3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb	9	11%	0%, 48%	NR	2.0+
Płucoa	7	71%	29%, 96%	75%	7,4+, 25,8+
Czerniaka	7	43%	10%, 82%	50%	1,9+, 23,2+
Jelito grubea	6	33%	4%, 78%	NR	5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa	4	100%	40%, 100%	67%	7,4+, 20,0+
Mięsak kościa	2	50%	1%, 99%	0%	9,5
Rak dróg żółciowycha	2	SD, NE	NA	NA	NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya	1	100%	3%; 100%	NR	9,8+
Wyrostekrobaczkowya	1	SD	NA	NA	NA
Gruczoł piersiowya, c	1	PD	NA	NA	NA
Trzustkaa	1	SD	NA	NA	NA

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR - 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta. W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika i.v. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda oczyszczona Sacharoza Hydroksypropylobetadeks Glicerol (E 422) Sorbitol (E 420) Sodu cytrynian (E 331) Sodu diwodorofosforan dwuwodny (E 339) Kwas cytrynowy (E 330) Glikol propylenowy (E 1520) Potasu sorbinian (E 202) Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Aromat cytrusowy Naturalny aromat 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni Przechowywać w lodówce (2°C-8°C) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego (typu III) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE). Każde opakowanie zawiera butelkę ze 100 ml roztworu doustnego.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja użycia: Strzykawka doustna - Stosować odpowiednią strzykawkę doustną z oznaczeniem CE i adapterem do butelek (średnica 28 mm), jeśli ma to zastosowanie. - W przypadku objętości mniejszych niż 1 ml należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 1 ml z podziałką 0,1 ml. - W przypadku objętości 1 ml i większych należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 5 ml z podziałką 0,2 ml. - Otworzyć butelkę: nacisnąć wieczko butelki i obrócić w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. - Włożyć adapter do szyjki butelki i upewnić się, że jest dobrze przymocowany. - Wziąć strzykawkę doustną i upewnić się, że tłok jest całkowicie wciśnięty. Włożyć strzykawkę doustną do otworu adaptera. Odwrócić butelkę do góry dnem. - Napełnić strzykawkę doustną niewielką ilością roztworu pociągając tłok w dół, następnie pociągnąć tłok do góry w celu usunięcia pęcherzyków.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

- Pociągnąć tłok w dół do oznaczenia podziałki odpowiadającego przepisanej ilości w ml. - Odwrócić butelkę we właściwym kierunku do góry i wyjąć strzykawkę doustną z adaptera. - Powoli nacisnąć tłok, kierując płyn w kierunku wewnętrznej strony policzka, aby umożliwić połknięcie produktu leczniczego w naturalny sposób. - Zamknąć butelkę oryginalnym wieczkiem (pozostawić adapter na miejscu). Sonda nosowo-żołądkowa - Użyć odpowiedniej sondy nosowo-żołądkowej do podawania pokarmów. Średnicę sondy nosowo-żołądkowej należy dobrać odpowiednio dla pacjenta. Typowa średnica i długość sondy oraz pochodne objętości podstawowe przedstawiono w tabeli 8. - Karmienie powinno zostać zatrzymane, a sonda przepłukana co najmniej 10 ml wody. UWAGA: Patrz wyjątki dotyczące noworodków i pacjentów z ograniczeniami dotyczącymi płynów w podpunkcie poniżej. - Odpowiednia strzykawka powinna być użyta do podania VITRAKVI do sondy nosowo- żołądkowej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Sondę należy ponownie przepłukać co najmniej 10 ml wody, aby upewnić się, że VITRAKVI zostało dostarczone i wyczyścić sondę. Noworodki i dzieci z ograniczeniami dotyczącymi płynów mogą wymagać minimalnej objętości płukania od 0,5 do 1 ml lub udrożnienia powietrzem w celu dostarczenia VITRAKVI. - Ponownie rozpocząć podawanie pokarmu. Tabela 7: Zalecane wymiary rurki dla poszczególnych grup wiekowych

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Pacjent	Średnica sondy dla standardowego pokarmu	Średnica sondy dla pokarmu o wysokiej gęstości	Długość sondy (cm)	Objętość sondy(ml)
Noworodki	4-5 FR	6 FR	40-50	0,25-0,5
Dzieci	6 FR	8 FR	50-80	0,7-1,4
Dorośli	8 FR	10 FR	80-120	1,4-4,2

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 65 mg laktozy. Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 130 mg laktozy, i 0,6 mg barwnika azowego żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozmiar 2 (18 mm długości), kapsułki twarde, składające się z żółtego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 100 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Rozmiar 0 (21,7 mm długości), kapsułki twarde, składające się z pomarańczowego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 200 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z guzami litymi wykazującymi fuzję genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej ( NTRK , ang. neurotrophic tyrosine receptor kinase),  u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz  którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK  dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z ROS1 -dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Rozlytrek powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK . Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca ROS1-dodatni Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z ROS1 - dodatnim NDRP. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych wynosi 300 mg/m 2 powierzchni ciała (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

body surface area, BSA) entrektynibu raz na dobę (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (p.c., ang.BSA)	Dawka podawana raz na dobę
od 1,11 m2 do 1,50 m2	400 mg
≥ 1,51m2	600 mg

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem Rozlytrek było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli zaplanowana dawka produktu Rozlytrek zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki produktu Rozlytrek wystąpią wymioty, pacjenci mogą powtórnie przyjąć dawkę leku. Modyfikacje dawki Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem Rozlytrek, w przypadku określonych działań niepożądanych (patrz Tabela 4) na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza. Dorośli U dorosłych pacjentów dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Rozlytrek należy na trwałe zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 200 mg raz na dobę. Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki u pacjentów dorosłych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Schemat zmniejszania dawki	Poziom dawki
Dawka zalecana	600 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	400 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg raz na dobę

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć maksymalnie 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 3). U niektórych pacjentów konieczne jest zastosowanie schematu dawkowania przerywanego, aby uzyskać zalecaną zredukowaną całkowitą dawkę tygodniową do stosowania u dzieci i młodzieży. Leczenie produktem Rozlytrek należy trwale zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować najmniejszej zredukowanej dawki. Tabela 3: Schemat zmniejszania dawki u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Postępowanie	Powierzchnia ciałaod 1,11 m2 do 1,50 m2(raz na dobę)	Powierzchnia ciała≥ 1,51 m2(raz na dobę)
Zalecana dawka	400 mg	600 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	300 mg	400 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg przez 5 dni wkażdym tygodniu*	200 mg
*5 dni w każdym tygodniu: poniedziałek, środa, piątek, sobota i niedziela

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Rozlytrek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w przypadku określonych działań niepożądanych podano w Tabeli 4 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawkowania produktu Rozlytrek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Zastoinowaniewydolność serca	Objawowa przy łagodnej do umiarkowanej aktywności lub wysiłku, włączając sytuacje, gdzie wymagana jest interwencja (Stopień 2 lub 3)
Ciężka z objawami występującymi w spoczynku, przy minimalnej aktywności lub wysiłku lub tam, gdzieinterwencja jest wskazana (Stopień 4)
Zaburzenia poznawcze	Nietolerowalne, ale umiarkowane zmiany wpływające na czynności codzienne (Nietolerowalne Stopień 2)
Ciężkie zmiany ograniczające czynności codzienne (Stopień 3)
Wymagana pilna interwencja (Stopień 4)	klinicznymi
Hiperurykemia	Objawowa lub stopień 4	Rozlytrek
Wydłużenie odstępu QT	QTc 481 do 500 ms

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zaprzestać stosowania zgodnie z zaleceniami klinicznymi • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną • W przypadku utrzymujacych się, ciężkich lub niemożliwych do opanowania zdarzeń należy zaprzestać stosowania produktu Rozlytrek zgodnie z zaleceniami • Rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do momentu poprawy objawów przedmiotowych lub podmiotowych • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką produktu • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie tą samą dawką

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
	QTc większy niż 500 ms	zostały zidentyfikowane
Torsade de pointes; wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, objawypodmiotowe i przedmiotowe ciężkiej arytmii
Wzrost aktywności transaminaz	Stopień 3	które ustępują w ciągu 4 tygodni
Stopień 4	przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4
AlAT lub AspAT ponad 3 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2 x GGN (przy niewystępowaniu cholestazylub hemolizy)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu odstępu QTc do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli czynniki powodujące wydłużenie QT zostały zidentyfikowane i skorygowane • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną jeśli inne czynniki powodujące wydłużenie QT nie • Trwale odstawić produkt Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli działanie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 3, • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w • Trwale odstawić produkt Rozlytrek

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Niedokrwistość lubneutropenia	Stopień 3 lub 4	lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych
Inne klinicznie istotne działania niepożądane	Stopień 3 lub 4
*Nasilenie zgodne z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE,wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych), wersja 4.0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 2 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub jego poprawy i powrotu do stanu prawidłowego lub do stopnia 1 bądź stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Rozważyć trwałe odstawienie produktu, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4 Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A: Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem Rozlytek należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu Rozlytrek należy zmniejszyć w następujący sposób:  100 mg raz na dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5)  200 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu Rozlytrek przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim okresie półtrwania (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Rozlytrek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania. Sposób podawania Produkt Rozlytrek jest lekiem do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości i nie należy ich otwierać ani rozpuszczać, gdyż zawartość kapsułki jest bardzo gorzka.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Produkt Rozlytrek można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania produktu Rozlytrek zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK . Korzystne działanie produktu Rozlytrek wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tego powodu produkt Rozlytrek powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem Rozlytrek. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.7). Złamania Złamania zgłaszano u 21,9% (7/32) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania kości zgłaszano u pacjentów poniżej 12. roku życia i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do biodra, kości udowej i kości piszczelowej). Złamania kości u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży zwykle wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. U trzech pacjentów wystąpiło więcej niż jedno złamanie, a u 3 przerwano leczenie produktem Rozlytrek z powodu złamania. Wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie produktem Rozlytrek, a wszystkie przypadki złamania, z wyjątkiem jednego, zostały wyleczone. Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, defomacją) powinien zostać szybko poddany ocenie. Hiperurykemia U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu Rozlytrek w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu Rozlytrek należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia, jak opisano to w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF) (patrz punkt 4.8). Działania te obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowały one pod wpływem leczenia lekami moczopędnymi i (lub) zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem Rozlytrek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt Rozlytrek powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej. W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QTc U pacjentów leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. U pacjentów z zaburzeniami stężenia elektrolitów, należy wyrównać poziom elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie. Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu Rozlytrek u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 miesiąca leczenia produktem Rozlytrek. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie z opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt Rozlytrek może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6 i 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje lekowe Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Rozlytrek oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu Rozlytrek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia produktem Rozlytrek należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów otrzymywanych z grejpfrutów. Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P- gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu Rozlytrek i dlatego należy tego unikać. Nietolerancja laktozy Rozlytrek zawiera laktozę.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ entrektynibu na inne produkty lecznicze Wpływ entrektynibu na substraty CYP Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o około 50%, ale zmniejszyło C max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ entrektynibu na substraty P-gp Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P- gp), zwiększyło Cmax digoksyny o 28% i AUC o 18%.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na minimalny wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P- gp takich jak etaksylan dabigatranu. Wpływ entrektynibu na substraty BCRP W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty innych transporterów Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne (patrz punkt 4.6). Wpływ innych produktów leczniczych na entrektynib Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5. Wpływ induktorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUC inf entrektynibu o 77%, a C max o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem – Hypericum perforatum , apalutamidem, rytonawirem).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ inhibitorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUC inf o 600% i C max o 173%. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu (patrz punkt 4.2). Pomimo, że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ produktów leczniczych zwiększających pH żołądka na entrektynib Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i C max o 23%). Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć wykonany test ciążowy pod nadzorem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działajacych systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobiety stosujące działajace systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany podczas ciąży (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt Rozlytrek nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować kobiety otrzymujące produkt leczniczy Rozlytrek o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by w przypadku zajścia w ciążę skontaktowały się z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem Rozlytrek. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu entrektynibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rozlytrek wpływa w stopniu umiarkowanym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, by nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów, jeśli podczas leczenia produktem Rozlytrek wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, zaburzenia smaku, obrzęk, zawroty głowy, biegunka, nudności, upośledzenie czucia, duszność, niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, ból, zaburzenia poznawcze, wymioty, kaszel i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zakażenie płuc (5,2%), duszność (4,6%), zaburzenia poznawcze (3,8%) oraz płyn w jamie opłucnej (2,4%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 4,4% pacjentów. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych W Tabelach 5 i 6 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych (ang. adverse drug reactions, ADR) występujących u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w trzech badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) oraz jednym badaniu klinicznym w populacji dzieci i młodzieży (STARTRK-NG).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 5,5 miesiąca. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często ≥1/10, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane w każdej klasie układów i narządów wymieniono według malejącej częstotliwości. Tabela 5: Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (N=504)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie płuc1	13,1	Bardzo często	6,0*
Zakażenie układumoczowego	12,7	Bardzo często	2,6
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość	28,2	Bardzo często	9,7
Neutropenia2	11,3	Bardzo często	4,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciała	26,4	Bardzo często	7,3
Zmniejszenie łaknienia	11,9	Bardzo często	0,2
Hiperurykemia	9,1	Często	1,8
Odwodnienie	7,9	Często	1,0
Zespół rozpadu guza	0,2	Niezbyt często	0,2*
Zaburzenia układunerwowego	Zaburzenia smaku	42,3	Bardzo często	0,4
Zawroty głowy3	39,7	Bardzo często	1,2
Zaburzenia czucia4	29,0	Bardzo często	0,2
Zaburzenia poznawcze5	24,2	Bardzo często	4,4
Ból głowy	17,5	Bardzo często	1,0
Neuropatia obwodowa czuciowa6	15,7	Bardzo często	1,0
Ataksja7	15,7	Bardzo często	0,8
Zaburzenia snu8	13,5	Bardzo często	0,4
Zaburzenia nastroju9	9,1	Często	0,6
Omdlenia	4,6	Często	3,0
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie 10	11,9	Bardzo często	0,4
Zaburzenia serca	Zastoinowaniewydolność serca11	3,0	Często	2,2
Wydłużenie odstępuQTc w badaniu elektrokardiograficznym	2,0	Często	0,6
Zaburzenianaczyniowe	Hipotensja12	16,5	Bardzo często	2,4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	27,0	Bardzo często	5,8*
Kaszel	21,4	Bardzo często	0,6
Płyn w jamie opłucnej	6,9	Często	2,8
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	42,9	Bardzo często	0,4
Biegunka	33,5	Bardzo często	2,6
Nudności	32,1	Bardzo często	0,8
Wymioty	23,2	Bardzo często	1,2
Ból brzucha	11,1	Bardzo często	0,6
Zaburzenia połykania	10,1	Bardzo często	0,4
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościAspAT	17,5	Bardzo często	3,6
Zwiększenie aktywnościAlAT	16,1	Bardzo często	3,4
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka13	11,5	Bardzo często	1,4
Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	Często	0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból mięśni	19,6	Bardzo często	0,6
Ból stawów	19,0	Bardzo często	0,6
Osłabienie mięśni	12,3	Bardzo często	1,2
Złamania14	6,2	Często	2,4
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi	25,4	Bardzo często	0,6
Zatrzymanie moczu15	10,9	Bardzo często	0,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia16	45,0	Bardzo często	5,0
Obrzęk17	37,3	Bardzo często	1,4
Ból18	24,4	Bardzo często	1,6
Gorączka	20,0	Bardzo często	0,8
* Stopień 3 do 5, w tym działania niepożądane prowadzące do zgonu (w tym dwa przypadki zapalenia płuc, dwa przypadki duszności i jeden przypadek zespołu rozpadu guza).1 Zakażenie płuc (zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych)2 Neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych)3 Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy)4 Zaburzenia czucia (parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia czucia)5 Zaburzenia poznawcze (zaburzenia poznawcze, stan splątania, zaburzenia uwagi, upośledzenie pamięci, amnezja, zmiany stanu psychicznego, halucynacje, majaczenie, „omamy wzrokowe” i zaburzenia psychiczne)6 Neuropatia obwodowa czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa)7 Ataksja (ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu)8 Zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenie snu, senność)9 Zaburzenia nastroju (lęk, afekt labilny, zaburzenia afektywne, pobudzenie, obniżenie nastroju, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, wahania nastroju, drażliwość, depresja, utrzymujące się zaburzenia depresyjne, spowolnienie psychoruchowe)10 Nieostre widzenie (podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenie widzenia)11 Zastoinowa niewydolność serca (ostra niewydolność prawej komory, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność prawej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obrzęk płuc)12 Hipotensja (hipotensja, hipotensja ortostatyczna)13 Wysypka (wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa)14 Złamania (złamanie kostki, złamanie szyjki kości udowej, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości stopy, złamanie, złamanie kości ramiennej, złamanie żuchwy, złamanie kończyny dolnej, złamanie patologiczne, złamanie żebra, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie kręgosłupa, złamanie przewlekłe, złamanie kości piszczelowej, złamanie kości nadgarstka)15 Zatrzymanie moczu (zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, zaburzenia oddawania moczu, nagłe parcie na mocz)16 Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)17 Obrzęk (obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy,opuchlizna obwodowa)18 Ból (ból pleców, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyny)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 6: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często		Zakażenie dróg moczowych (18,8%), Zakażenie płuc(12,5%)
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość (57,1%),Neutropenia (42,9%)	Niedokrwistość (59,4%),Neutropenia (43,8%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zwiększenie masy ciała (57,1%),Zmniejszenie łaknienia (14,3%)	Zwiększenie masy ciała (50%),Zmniejszenie łaknienia (31,3%),Odwodnienie (25%)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku (42,9%),Zaburzenia czucia (28,6%),Zaburzenia nastroju (28,6%),Zaburzenia poznawcze(14,3%),Ból głowy (14,3%),Omdlenia (14,3%), Neuropatia obwodowa czuciowa (14,3%),Zaburzenia snu (14,3%)	Ból głowy (31,3%), Zaburzenia smaku (21,9%),Zaburzenia nastroju (28,1%),Ataksja (15,6%), Zaburzenia snu (13,3%),Zawroty głowy (12,5%),Neuropatia obwodowa czuciowa (12,5%)
Zaburzenia oka	Bardzo często	Nieostre widzenie (14,3%)
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Hipotensja (14,3%)	Hipotensja (18,8%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Bardzo często	Duszność (28,6%),Kaszel (28,6%)	Duszność (18,8%),Kaszel (50%),Płyn w jamie opłucnej (12,5%)
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności (71,4%),Ból brzucha (28,6%),Zaparcie (28,6%)	Nudności (46,9%),Ból brzucha (28,1%),Zaparcie (43,8%),Wymioty (34,4%),Biegunka (37,5%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspAT (57,1%),Zwiększenie aktywności AlAT(42,9%)	Zwiększenie aktywności AspAT (50%),Zwiększenie aktywności AlAT(50%)
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Bardzo często		Wysypka (25%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów (14,3%),Ból mięśni (14,3%)	Złamania (21,9%)
Bardzo często	Osłabienie mięśni(28,6%)	Osłabienie mięśni(18,8%)
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Bardzo często	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (57,1%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (43,8%),Zatrzymanie moczu (21,9%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia (42,9%),Ból (57,1%),Gorączka (57,1%)	Uczucie zmęczenia (43,8%),Ból (46,9%),Gorączka (56,3%),Obrzęk (18,8%)
% dotyczą wszystkich stopni1Młodzież (w wieku od 12 do <18 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były neutropenia i ból głowy

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze (patrz punkt 4.4). Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,3%), stan splątania (7,3%), zaburzenia uwagi (3,8%), upośledzenie pamięci (4,2%), amnezję (2,8%), zmiany stanu psychicznego (1,2%), halucynacje (1,0%), majaczenie (0,8%) oraz omamy wzrokowe (0,4%) i zaburzenia psychiczne (0,2%). Zaburzenia poznawcze w 3 stopniu nasilenia zgłoszono u 4,4% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (29,7%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (23,1%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,92 miesiąca. Złamania Złamania wystąpiły u 5,3% (25/475) dorosłych pacjentów i 21,8% (7/32) dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. U dwóch pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiły obustronne złamania szyjki kości udowej. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej). Nie zaobserwowano przypadków odstawienia leczenia produktem Rozlytrek z powodu złamań. W przypadku dorosłych pacjentów niektóre złamania wystąpiły w kontekście upadku lub innego urazu danej części ciała. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 3,4 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 18,50 miesiąca) u pacjentów dorosłych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało czasowo przerwane u 36,0% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W populacji dzieci i młodzieży wszystkie złamania wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. Łącznie 11 działań niepożądanych w postaci złamań było odnotowanych u 7 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,46 miesiąca do 7,39 miesiąca) w tej grupie chorych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało przerwane u 42,9% (3/7) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania. Trzy z tych złamań stanowiły stopień 2, a 4 złamania stopień 3. Trzy spośród złamań stopnia 3 były poważne. Nie było doniesień o zajęciu miejsca złamania guzem. We wszystkich przypadkach, oprócz jednego, doszło do wyleczenia złamania. Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,7% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,4 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 28,19 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości (67,1%) pacjentów ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (23,8%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (12,8%). Omdlenia Omdlenie zgłaszano u 4,6% pacjentów. U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wydłużenie odstępu QTc Wśród 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 17 (4,0%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 12 (2,8%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł  500 ms (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa czuciowa Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 15,7% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,49 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 20,93 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,8 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 6,01 miesiąca). U większości (55,7%) pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła. Zaburzenia oka W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (8,5%), podwójne widzenie (2,6%) i zaburzenia widzenia (1,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 21,59 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0,03 miesiąca do 14,49 miesiąca). U większości (61,7%) pacjentów działania niepożadane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Dzieci i młodzież Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży ustalono ekstrapolując dane z trzech otwartych, jednoramiennych badań klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genów NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz dane od 32 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (30 pacjentów włączonych do badania STARTRK-NG i 2 pacjentów włączonych do badania STARTRK-2). Spośród nich 2 pacjentów miało mniej niż 2 lata, 23 pacjentów było w wieku 2 do 11 lat, 7 pacjentów było w wieku 12 do 17 lat. Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3 lub 4 o częstotliwości wyższej (częstotliwość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (28,1% w porównaniu z 3,4%), zwiększenie masy ciała (21,9% w porównaniu z 6,9%), ból głowy (6,3% w porównaniu z 0,6%) i złamania kości (12,5% w porównaniu z 1,9%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u młodzieży są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa u młodzieży jest zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa produktu Rozlytrek. Działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 zgłaszanymi u młodzieży były neutropenia i ból głowy. Pacjenci w podeszłym wieku W grupie 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 130 (25,8%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 34 (6,7%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (48,5% w porównaniu z 36,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (31,5% w porównaniu z 23,3%), hipotensja (21,5% w porównaniu z 14,7%) oraz ataksja (23,8% w porównaniu 12,8%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01XE56 Mechanizm działania Entrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [ NTRK ] odpowiednio NTRK1 NTRK2 i NTRK3 ), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS ( ROS1 ) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK) z IC 50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu - M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK . Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu entektynibu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1 zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu obejmują G2032R, F2004C i F2004I. Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Skuteczność u dorosłych pacjentów Skuteczność produktu Rozlytrek była oceniana na podstawie zbiorczych danych dla podgrup dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litym z fuzją genu NTRK , włączonych do jednego z trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Do grupy zbiorczej zostali włączeni pacjenci z guzem litym z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; z chorobą mierzalną przy użyciu kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) wersja 1.1; którzy zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej co najmniej 6 miesięcy od przyjęcia pierwszej dawki produktu Rozlytrek i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami TRK (wyłączano pacjentów ze współwystępującymi mutacjami kierującymi, jeśli były znane).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN byli oceniani osobno z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro- Oncology, RANO). Pacjenci otrzymywali Rozlytrek doustnie w dawce 600 mg na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) oceniany przez Zaślepiony Niezależny Centralny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR), zgodnie z RECIST wersja 1.1. Skuteczność oceniano u 74 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK włączonych do tych badań. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 47,3% mężczyzn, mediana wieku 57 lat (zakres 21 lat do 83 lat), 35% oraz 14,9% pacjentów było odpowiednio w wieku powyżej 65 lat oraz 75 lat, 70% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 17,6% pacjentów rasy żółtej, 5,5% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 59,7% nigdy niepalących tytoniu.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (40,5%), 1 (45,9%) lub 2 (13,5%). U większości pacjentów (97,3%) występowały przerzuty [najczęstszą lokalizacją przerzutów było płuco (60,8%), węzły chłonne (52,7%) i mózg (25,7%)], u 2,7% pacjentów choroba była miejscowo zaawansowana. 86,5% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, w tym leczenie chirurgiczne (82,4%), radioterapię (63,5%), chemioterapię (81,1%), a 27% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Najczęściej występującymi nowotworami były mięsak (21,6%), rak płuca (17,6%), nowotwory ślinianek (17,6%), rak tarczycy (9,5%), rak jelita grubego (9,5%) oraz rak piersi (8,1%). U większości pacjentów (97,3%) wykryto obecność fuzji genu NTRK w oparciu o sekwencjonowanie nowej generacji (ang. next-generation sequencing – NGS) a u 2,7% fuzja genu NTRK została wykryta innymi metodami z użyciem kwasów nukleinowych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 14,2 miesiąca od momentu otrzymania pierwszej dawki. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK zostały podsumowane w Tabeli 7. Tabela 7: Ogólna skuteczność wg BICR u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji NTRK

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N=74
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	47/74
ORR% (95% CI)	63,5% (51,5, 74,4)
Odpowiedź całkowita, n (%)	5 (6,8%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	42 (56,8%)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	21/47 (44,7%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,9 (9,3, NE)
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	71% (58, 85)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	65% (51,80)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	55% (39,72)
NE = niemożliwe do oszacowania.Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Mediana i percentyle na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono poniżej w Tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK według rodzaju guza

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Typ guza	Liczba pacjent ów(N=74)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesięcy)
Mięsak	16	9 (56,3)	(29,9, 80,3)	2,8, 15,1
Niedrobnokomórkowy rak płuca	13	9 (69,2)	(38,6, 90,9)	1,4*, 25,9*
Rak ślinianek (MASC)	13	12 (92,3)	(64,0, 99,8)	2,8, 22,1*
Rak piersi(wydzielniczy)	4	4 (100)	(39,8, 100)	5,5, 20,2*
Rak piersi (niewydzielniczy)	2	NE, PR	N.d.	4,2
Rak tarczycy	7	3 (42,9)	(9,9, 81,6)	5,6, 10,9*
Rak jelita grubego	7	2 (28,6)	(3,7, 71)	7,9*, 15,2
Rak neuroendokrynny	4	2 (50,0)	(6,8, 93,2)	1,9*, 9,2*
Rak trzustki	3	2 (66,7%)	(9,4, 99,2)	7,1, 12,9
Rak jajnika	1	Bez CR/PD	N.d.	26,0*
Rak błony śluzowej macicy	1	PR	N.d.	26,0*
Rak dróg żółciowych	1	PR	N.d.	9,3
Nowotwór układupokarmowego (inny)	1	PR	N.d.	5,6*
Neuroblastoma	1	NE	N.d.	N.d.
* cenzurowaneORR: wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; MASC: nowotwór złośliwy gruczołów ślinowych, biologicznie i morfologicznie odpowiadający wydzielniczemu rakowi piersi (ang. mammary analogue secretory carcinoma); N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CR: odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR: odpowiedź częściowa (ang. partial response); PD:progresja choroby (ang. progressive disease); NE: niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ nowotwory z obecnością fuzji genu NTRK są rzadkie, badano pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, przy czym liczba chorych na niektóre rodzaje nowotworów była ograniczona, co powodowało, że oszacowania ORR dotyczące rodzajów nowotworów były niepewne. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym rodzaju nowotworu. ORR u 30 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek wynosiła 56,7% [37,4, 74,5]; spośród nich, ORR u 24/30 pacjentów, u których występowały inne zmiany genomowe oprócz fuzji genu NTRK , wyniosła 50% [29,1,70,9], a ORR u 6/30 pacjentów bez innych zmian genomowych wyniosła 83,3% [35,9, 99,6]. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych W wyniku oceny BICR wskazano podgrupę 16 dorosłych pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 8 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intracranial, IC) ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 5 z 8 pacjentów (1 CR i 4 PR) dla ORR 62,5% (95% CI 24,5, 91,5) i DOR NE (5,0, NE). Czterech z tych 8 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Pierwotne guzy OUN W trzech badaniach klinicznych siedmiu dorosłych pacjentów z pierwotnymi guzami w OUN było leczonych produktem Rozlytrek z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 6 miesięcy. U jednego z siedmiu dorosłych pacjentów wystąpiła obiektywna odpowiedź oceniana według BICR na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Skuteczność u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych określono poprzez ekstrapolację danych z trzech jednoramiennych, otwartych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz danych dotyczących skuteczności i farmakokinetyki u dzieci i młodzieży włączonych do badania STARTRK-NG.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W najlepszej odpowiedzi ogólnej według oceny BICR u 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (wszyscy pacjenci mieli mniej niż 12 lat i ponad 6 miesięcy obserwacji kontrolnej; 3 pacjentów miało guzy lite i 2 pacjentów pierwotne nowotwory OUN) wykazano 2 odpowiedzi całkowite (glejak epitelioidalny i włókniakomięsak niemowląt) i 3 odpowiedzi częściowe (glejak o wysokiej złośliwości, włókniakomięsak niemowląt i czerniak w stadium przerzutowym). W momencie odcięcia danych u 4 z 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży utrzymywała się odpowiedź (patrz punkt 4.2). ROS1-dodatni NDRP Skuteczność produktu Rozlytrek oceniono na podstawie zbiorczych danych podgrupy pacjentów z ROS1 -dodatnim przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali Rozlytrek w dawce 600 mg doustnie raz na dobę i zostali włączeni do jednego z trzech wieloośrodkowych, jednoramiennych, otwartych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aby być włączonym do tej zbiorczej podgrupy, pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony, przerzutowy lub nawrotowy, ROS1 -dodatni NDRP, wynik oceny w skali ECOG ≤2, chorobę mierzalną w skali RECIST wersja 1.1, ≥ 6 miesięcy obserwacji kontrolnej i nie otrzymywać wcześniej leczenia inhibitorem ROS1. Wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie pod kątem obecności zmian w OUN przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR i DOR, oceniane przez BICR zgodnie z RECIST wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, OS, a u pacjentów z przerzutami do OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu - IC-ORR i IC-DOR (również oceniane przez BICR na podstawie RECIST wersja 1.1). Skuteczność oceniono u 161 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 35,4% mężczyzn, mediana wieku 54 lata (zakres: 20 lat do 86 lat), 24,2% oraz 4,3% było w wieku odpowiednio 65 lat i starszym oraz 75 lat i starszym, 44,1% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 45,3% pacjentów rasy azjatyckiej, 4,3% pacjentów rasy czarnej, 2,6% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 62,7% pacjentów nigdy niepalących. Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (41%), 1 (49,1%) lub 2 (9,9%). U większości pacjentów (98,1%) występowały przerzuty [najczęściej zlokalizowane w węzłach chłonnych (69,6%), płucach (50,3%) oraz mózgu (32,9%)], u 1,9% pacjentów występowała choroba miejscowo zaawansowana, a 37,3% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby w stadium przerzutowym. Pozytywny status wobec ROS1 oceniono przy użyciu NGS u 83% pacjentów, metodą FISH u 9% pacjentów i metodą RT-PCR u 8% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji od otrzymania pierwszej dawki wyniosła 15,8 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP zostały podsumowane w Tabeli 9. Tabela 9: Ogólna skuteczność wg BICR u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N = 161
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	108/161
ORR% (95% CI)	67,1% (59,25, 74,27)
Odpowiedź całkowita, n (%)	14 (8,7%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	94 (58,4%)
Czas trwania odpowiedzi*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	48/108 (44,4%)
Zakres (miesiące)	1,8**, 42,3**
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	83% (76, 90)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	75% (67, 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	63% (53, 73)
Drugorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR;RECIST 1.1)
PFS*	82/161 (50,9%)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami
6-miesięczny % PFS (95% CI)	77% (70, 84)
9-miesięczny % PFS (95% CI)	66% (58, 74)
12-miesięczny % PFS (95% CI)	55% (47, 64)
Przeżycie całkowite*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	38/161 (23,6%)
6-miesięczny % OS (95% CI)	91% (87, 96)
9-miesięczny % OS (95% CI)	86% (81, 92)
12-miesięczny % OS (95% CI)	81% (74, 87)
NE = niemożliwe do oszacowaniaPrzedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Odsetki pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Ocenzurowane

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których obserwacja kontrolna trwała ≥12 miesięcy (N=94), ORR wynosił 73,4% (95% CI: 63,3, 82), mediana DOR wynosiła 16,5 miesiąca (95% CI: 14,6, 28,6), a mediana PFS 16,8 miesiąca, (95% CI: 12, 21,4). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych Na podstawie oceny BICR określono podgrupę 46 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 24 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 19 z 24 pacjentów (3 CR i 16 PR) dla ORR 79,2% (95% CI 57,8, 92,9). Odsetek pacjentów (95% CI) z DOR ≥6 miesięcy, ≥9 miesięcy oraz ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 76% (56, 97), 62% (38, 86) oraz 55% (29, 80) (na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięciu z tych 24 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem Rozlytrek. Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu Rozlytrek w jednym lub większej liczbie podzbiorów populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych z fuzją genu NTRK (informacja na temat stosowania u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne entrektynibu i jego głównego aktywnego metabolitu – M5, zostały opisane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP oraz u osób zdrowych. Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia w przypadku entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu produktu Rozlytrek. Na podstawie danych in vitro entrektynib jest słabym substratem P-gp. Dokładny udział P-gp w warunkach in vivo nie jest znany. M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Wchłanianie Po pojedynczym doustnym podaniu produktu Rozlytrek w dawce 600 mg pacjentom z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP w warunkach po posiłku, entrektynib był szybko wchłaniany osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) po około 4 do 6 godzin.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stan stacjonarny był osiągany w ciągu 5 dni w odniesieniu do entrektynibu podawanego w dawce 600 mg raz na dobę. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu. Dystrybucja Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia leku. W osoczu ludzkim entrektynib i M5 wykazywały podobne wiązanie z białkami, przy czym >99% było związane z białkami przy klinicznie istotnych stężeniach. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki entrektynibu, średnia geometryczna objętość dystrybucji (Vz/F) wyniosła 600 l, sugerując rozległą dystrybucję leku. Przy klinicznie istotnej ekspozycji systemowej entrektynib w stanie stacjonarnym wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu 0,4 do 2,2 u wielu gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy). Metabolizm Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (~76%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielki udział kilku innych CYP i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Aktywny metabolit M5 (utworzony przez CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy, M11 (utworzony przez UGT1A4), stanowią dwa główne metabolity zidentyfikowane w krążeniu. Eliminacja W populacyjnym modelu farmakokinetycznym oszacowano średnią akumulację w stanie stacjonarnym po podaniu dawki entrektynibu 600 mg raz na dobę jako 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) dla M5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki entrektynibu znakowanego [ 14 C] 83% radioaktywności była wydalana z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%). Entrektynib i M5 stanowią około 73% radioaktywności w krążeniu układowym przy C max , i około połowę AUC INF całkowitej radioaktywności. W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano klirens pozorny CL/F na 19,6 l/h i 52,4 l/h odpowiednio dla entrektynibu i M5.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 godzin i 40 godzin. Liniowość lub nieliniowość Entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Dane uzyskane z analiz farmakokinetyki populacyjnej wykazują, że u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawka 400 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała w zakresie 1,11 m 2 do 1,50 m 2 podawana raz na dobę oraz dawka 600 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała ≥ 1,51 m 2 podawana raz na dobę skutkują podobną ekspozycją systemową, jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 600 mg produktu Rozlytrek podawaną raz na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi, na podstawie analizy danych farmakokinetycznych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nieistotne ilości entrektynibu i jego aktywnego metabolitu M5 są usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki) wskazując na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji entrektynibu. Analiza danych farmakokinetyki populacyjnej pokazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ eliminacja entrektynibu zachodzi głównie przez przemiany metaboliczne w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększyć stężenie entrektynibu i (lub) jego głównego aktywnego metabolitu M5 w osoczu. Dostępne są ograniczone dane kliniczne pochodzące od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce entrektynibu pod wpływem łagodnych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki entrektynibu ze względu na wiek (4 do 86 lat), płeć, rasę (dla rasy azjatyckiej, czarnej i białej) oraz masę ciała (32 kg do 130 kg).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze entrektynibu. Genotoksyczność Entrektynib nie miał działania mutagennego w warunkach in vitro w teście mutacji powrotnych w bakteriach (test Amesa), natomiast wykazywał możliwość nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczności) w hodowlach ludzkich limfocytów krwi obwodowej. Entrektynib nie miał działania klastogennego ani aneugennego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów i nie wywoływał uszkodzenia DNA w testach kometkowych u szczurów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono szczególnych badań płodności na zwierzętach w celu oceny działania entrektynibu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu entrektynibu na męskie ani żeńskie narządy reprodukcyjne szczurów i psów w badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem dawki, przy ekspozycji stanowiącej w przybliżeniu odpowiednio 2,4-krotność oraz 0,6-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu dawki zalecanej do stosowania u ludzi.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach rozwoju zarodka i płodu prowadzonych na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu), a także wady wrodzone płodu (w tym nieprawidłowe zamknięcie się powłok brzusznych oraz wady wrodzone kręgów i żeber) po podaniu entrektynibu w dawce 200 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodu (niska, średnia i wysoka dawka) i zmniejszone kostnienie szkieletu (średnia i wysoka dawka) obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej <2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych Toksyczne działanie entrektynibu pod wpływem powtarzanej dawki u dorosłych szczurów i psów oraz młodych szczurów obserwowano w OUN (drgawki, nieprawidłowy chód, drżenie) przy ekspozycji ≥0,2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki, na skórze (strupy/rany); stwierdzono również obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek przy ekspozycji ≥ 0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie na wątrobę u dorosłych szczurów i psów (podwyższona aktywność ALT i martwica komórek wątrobowych) obserwowano przy ekspozycji ≥0,6-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. U psów występowała również biegunka przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi według AUC przy zalecanej dawce oraz wydłużenie odstępu QT/QTc przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki. Badanie działania toksycznego u młodych szczurów W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach szczura, zwierzętom podawano entrektynib codziennie, począwszy od 7. do 97. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi od noworodka do dorosłości u ludzi). Oprócz działania na OUN, opadnięcia powieki i wpływu na skórę, obserwowano obniżenie parametrów związanych z czerwonymi krwinkami oraz wpływ na wzrost i rozwój w fazie podawania leku i w fazie rekonwalescencji.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ ten obejmował zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnione dojrzewanie płciowe (przy dawce ≥4 mg/kg mc./dobę, około 0,1-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki). Występowały deficyty w badaniach neurobehawioralnych, w tym w baterii badań obserwacyjnych dotyczących funkcjonowania (zmniejszony rozstaw łap przy lądowaniu, zmniejszona siła chwytu przednich i tylnych łap, która wydawała się ujawniać w późniejszym okresie życia) oraz w odniesieniu do uczenia się i pamięci (po podaniu dawki ≥8 mg/kg m.c./dobę, około 0,2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki ) i zaobserwowano zmniejszenie długości kości udowej (po podaniu dawki ≥16 mg/kg mc./dobę, która stanowi około 0,3- krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Laktoza Hypromeloza Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 – 100 mg kapsułki twarde) Żółcień pomarańczowa FCF (E110 – 200 mg kapsułki twarde) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Indygokarminy lak glinowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków ostrożności podczas przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 30 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 90 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 65 mg laktozy. Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 130 mg laktozy, i 0,6 mg barwnika azowego żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozmiar 2 (18 mm długości), kapsułki twarde, składające się z żółtego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 100 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Rozmiar 0 (21,7 mm długości), kapsułki twarde, składające się z pomarańczowego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 200 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z guzami litymi wykazującymi fuzję genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej ( NTRK , ang. neurotrophic tyrosine receptor kinase),  u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz  którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK  dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z ROS1 -dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Rozlytrek powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK . Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca ROS1-dodatni Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z ROS1 - dodatnim NDRP. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych wynosi 300 mg/m 2 powierzchni ciała (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

body surface area, BSA) entrektynibu raz na dobę (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (p.c., ang.BSA)	Dawka podawana raz na dobę
od 1,11 m2 do 1,50 m2	400 mg
≥ 1,51m2	600 mg

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem Rozlytrek było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli zaplanowana dawka produktu Rozlytrek zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki produktu Rozlytrek wystąpią wymioty, pacjenci mogą powtórnie przyjąć dawkę leku. Modyfikacje dawki Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem Rozlytrek, w przypadku określonych działań niepożądanych (patrz Tabela 4) na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza. Dorośli U dorosłych pacjentów dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Rozlytrek należy na trwałe zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 200 mg raz na dobę. Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki u pacjentów dorosłych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Schemat zmniejszania dawki	Poziom dawki
Dawka zalecana	600 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	400 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg raz na dobę

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć maksymalnie 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 3). U niektórych pacjentów konieczne jest zastosowanie schematu dawkowania przerywanego, aby uzyskać zalecaną zredukowaną całkowitą dawkę tygodniową do stosowania u dzieci i młodzieży. Leczenie produktem Rozlytrek należy trwale zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować najmniejszej zredukowanej dawki. Tabela 3: Schemat zmniejszania dawki u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Postępowanie	Powierzchnia ciałaod 1,11 m2 do 1,50 m2(raz na dobę)	Powierzchnia ciała≥ 1,51 m2(raz na dobę)
Zalecana dawka	400 mg	600 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	300 mg	400 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg przez 5 dni wkażdym tygodniu*	200 mg
*5 dni w każdym tygodniu: poniedziałek, środa, piątek, sobota i niedziela

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Rozlytrek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w przypadku określonych działań niepożądanych podano w Tabeli 4 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawkowania produktu Rozlytrek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Zastoinowaniewydolność serca	Objawowa przy łagodnej do umiarkowanej aktywności lub wysiłku, włączając sytuacje, gdzie wymagana jest interwencja (Stopień 2 lub 3)
Ciężka z objawami występującymi w spoczynku, przy minimalnej aktywności lub wysiłku lub tam, gdzieinterwencja jest wskazana (Stopień 4)
Zaburzenia poznawcze	Nietolerowalne, ale umiarkowane zmiany wpływające na czynności codzienne (Nietolerowalne Stopień 2)
Ciężkie zmiany ograniczające czynności codzienne (Stopień 3)
Wymagana pilna interwencja (Stopień 4)	klinicznymi
Hiperurykemia	Objawowa lub stopień 4	Rozlytrek
Wydłużenie odstępu QT	QTc 481 do 500 ms

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zaprzestać stosowania zgodnie z zaleceniami klinicznymi • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną • W przypadku utrzymujacych się, ciężkich lub niemożliwych do opanowania zdarzeń należy zaprzestać stosowania produktu Rozlytrek zgodnie z zaleceniami • Rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do momentu poprawy objawów przedmiotowych lub podmiotowych • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką produktu • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie tą samą dawką

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
	QTc większy niż 500 ms	zostały zidentyfikowane
Torsade de pointes; wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, objawypodmiotowe i przedmiotowe ciężkiej arytmii
Wzrost aktywności transaminaz	Stopień 3	które ustępują w ciągu 4 tygodni
Stopień 4	przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4
AlAT lub AspAT ponad 3 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2 x GGN (przy niewystępowaniu cholestazylub hemolizy)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu odstępu QTc do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli czynniki powodujące wydłużenie QT zostały zidentyfikowane i skorygowane • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną jeśli inne czynniki powodujące wydłużenie QT nie • Trwale odstawić produkt Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli działanie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 3, • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w • Trwale odstawić produkt Rozlytrek

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Niedokrwistość lubneutropenia	Stopień 3 lub 4	lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych
Inne klinicznie istotne działania niepożądane	Stopień 3 lub 4
*Nasilenie zgodne z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE,wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych), wersja 4.0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 2 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub jego poprawy i powrotu do stanu prawidłowego lub do stopnia 1 bądź stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Rozważyć trwałe odstawienie produktu, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4 Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A: Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem Rozlytek należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu Rozlytrek należy zmniejszyć w następujący sposób:  100 mg raz na dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5)  200 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu Rozlytrek przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim okresie półtrwania (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Rozlytrek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania. Sposób podawania Produkt Rozlytrek jest lekiem do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości i nie należy ich otwierać ani rozpuszczać, gdyż zawartość kapsułki jest bardzo gorzka.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Produkt Rozlytrek można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania produktu Rozlytrek zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK . Korzystne działanie produktu Rozlytrek wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tego powodu produkt Rozlytrek powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem Rozlytrek. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.7). Złamania Złamania zgłaszano u 21,9% (7/32) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania kości zgłaszano u pacjentów poniżej 12. roku życia i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do biodra, kości udowej i kości piszczelowej). Złamania kości u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży zwykle wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. U trzech pacjentów wystąpiło więcej niż jedno złamanie, a u 3 przerwano leczenie produktem Rozlytrek z powodu złamania. Wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie produktem Rozlytrek, a wszystkie przypadki złamania, z wyjątkiem jednego, zostały wyleczone. Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, defomacją) powinien zostać szybko poddany ocenie. Hiperurykemia U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu Rozlytrek w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu Rozlytrek należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia, jak opisano to w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF) (patrz punkt 4.8). Działania te obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowały one pod wpływem leczenia lekami moczopędnymi i (lub) zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem Rozlytrek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt Rozlytrek powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej. W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QTc U pacjentów leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. U pacjentów z zaburzeniami stężenia elektrolitów, należy wyrównać poziom elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie. Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu Rozlytrek u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 miesiąca leczenia produktem Rozlytrek. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie z opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt Rozlytrek może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6 i 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje lekowe Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Rozlytrek oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu Rozlytrek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia produktem Rozlytrek należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów otrzymywanych z grejpfrutów. Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P- gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu Rozlytrek i dlatego należy tego unikać. Nietolerancja laktozy Rozlytrek zawiera laktozę.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ entrektynibu na inne produkty lecznicze Wpływ entrektynibu na substraty CYP Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o około 50%, ale zmniejszyło C max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ entrektynibu na substraty P-gp Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P- gp), zwiększyło Cmax digoksyny o 28% i AUC o 18%.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na minimalny wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P- gp takich jak etaksylan dabigatranu. Wpływ entrektynibu na substraty BCRP W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty innych transporterów Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne (patrz punkt 4.6). Wpływ innych produktów leczniczych na entrektynib Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5. Wpływ induktorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUC inf entrektynibu o 77%, a C max o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem – Hypericum perforatum , apalutamidem, rytonawirem).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Wpływ inhibitorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUC inf o 600% i C max o 173%. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu (patrz punkt 4.2). Pomimo, że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Wpływ produktów leczniczych zwiększających pH żołądka na entrektynib Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i C max o 23%). Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć wykonany test ciążowy pod nadzorem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działajacych systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobiety stosujące działajace systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany podczas ciąży (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt Rozlytrek nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować kobiety otrzymujące produkt leczniczy Rozlytrek o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by w przypadku zajścia w ciążę skontaktowały się z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem Rozlytrek. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu entrektynibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rozlytrek wpływa w stopniu umiarkowanym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, by nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów, jeśli podczas leczenia produktem Rozlytrek wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, zaburzenia smaku, obrzęk, zawroty głowy, biegunka, nudności, upośledzenie czucia, duszność, niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, ból, zaburzenia poznawcze, wymioty, kaszel i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zakażenie płuc (5,2%), duszność (4,6%), zaburzenia poznawcze (3,8%) oraz płyn w jamie opłucnej (2,4%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 4,4% pacjentów. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych W Tabelach 5 i 6 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych (ang. adverse drug reactions, ADR) występujących u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w trzech badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) oraz jednym badaniu klinicznym w populacji dzieci i młodzieży (STARTRK-NG).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 5,5 miesiąca. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często ≥1/10, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane w każdej klasie układów i narządów wymieniono według malejącej częstotliwości. Tabela 5: Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (N=504)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie płuc1	13,1	Bardzo często	6,0*
Zakażenie układumoczowego	12,7	Bardzo często	2,6
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość	28,2	Bardzo często	9,7
Neutropenia2	11,3	Bardzo często	4,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciała	26,4	Bardzo często	7,3
Zmniejszenie łaknienia	11,9	Bardzo często	0,2
Hiperurykemia	9,1	Często	1,8
Odwodnienie	7,9	Często	1,0
Zespół rozpadu guza	0,2	Niezbyt często	0,2*
Zaburzenia układunerwowego	Zaburzenia smaku	42,3	Bardzo często	0,4
Zawroty głowy3	39,7	Bardzo często	1,2
Zaburzenia czucia4	29,0	Bardzo często	0,2
Zaburzenia poznawcze5	24,2	Bardzo często	4,4
Ból głowy	17,5	Bardzo często	1,0
Neuropatia obwodowa czuciowa6	15,7	Bardzo często	1,0
Ataksja7	15,7	Bardzo często	0,8
Zaburzenia snu8	13,5	Bardzo często	0,4
Zaburzenia nastroju9	9,1	Często	0,6
Omdlenia	4,6	Często	3,0
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie 10	11,9	Bardzo często	0,4
Zaburzenia serca	Zastoinowaniewydolność serca11	3,0	Często	2,2
Wydłużenie odstępuQTc w badaniu elektrokardiograficznym	2,0	Często	0,6
Zaburzenianaczyniowe	Hipotensja12	16,5	Bardzo często	2,4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	27,0	Bardzo często	5,8*
Kaszel	21,4	Bardzo często	0,6
Płyn w jamie opłucnej	6,9	Często	2,8
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	42,9	Bardzo często	0,4
Biegunka	33,5	Bardzo często	2,6
Nudności	32,1	Bardzo często	0,8
Wymioty	23,2	Bardzo często	1,2
Ból brzucha	11,1	Bardzo często	0,6
Zaburzenia połykania	10,1	Bardzo często	0,4
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościAspAT	17,5	Bardzo często	3,6
Zwiększenie aktywnościAlAT	16,1	Bardzo często	3,4
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka13	11,5	Bardzo często	1,4
Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	Często	0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból mięśni	19,6	Bardzo często	0,6
Ból stawów	19,0	Bardzo często	0,6
Osłabienie mięśni	12,3	Bardzo często	1,2
Złamania14	6,2	Często	2,4
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi	25,4	Bardzo często	0,6
Zatrzymanie moczu15	10,9	Bardzo często	0,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia16	45,0	Bardzo często	5,0
Obrzęk17	37,3	Bardzo często	1,4
Ból18	24,4	Bardzo często	1,6
Gorączka	20,0	Bardzo często	0,8
* Stopień 3 do 5, w tym działania niepożądane prowadzące do zgonu (w tym dwa przypadki zapalenia płuc, dwa przypadki duszności i jeden przypadek zespołu rozpadu guza).1 Zakażenie płuc (zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych)2 Neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych)3 Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy)4 Zaburzenia czucia (parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia czucia)5 Zaburzenia poznawcze (zaburzenia poznawcze, stan splątania, zaburzenia uwagi, upośledzenie pamięci, amnezja, zmiany stanu psychicznego, halucynacje, majaczenie, „omamy wzrokowe” i zaburzenia psychiczne)6 Neuropatia obwodowa czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa)7 Ataksja (ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu)8 Zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenie snu, senność)9 Zaburzenia nastroju (lęk, afekt labilny, zaburzenia afektywne, pobudzenie, obniżenie nastroju, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, wahania nastroju, drażliwość, depresja, utrzymujące się zaburzenia depresyjne, spowolnienie psychoruchowe)10 Nieostre widzenie (podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenie widzenia)11 Zastoinowa niewydolność serca (ostra niewydolność prawej komory, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność prawej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obrzęk płuc)12 Hipotensja (hipotensja, hipotensja ortostatyczna)13 Wysypka (wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa)14 Złamania (złamanie kostki, złamanie szyjki kości udowej, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości stopy, złamanie, złamanie kości ramiennej, złamanie żuchwy, złamanie kończyny dolnej, złamanie patologiczne, złamanie żebra, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie kręgosłupa, złamanie przewlekłe, złamanie kości piszczelowej, złamanie kości nadgarstka)15 Zatrzymanie moczu (zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, zaburzenia oddawania moczu, nagłe parcie na mocz)16 Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)17 Obrzęk (obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy,opuchlizna obwodowa)18 Ból (ból pleców, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyny)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 6: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często		Zakażenie dróg moczowych (18,8%), Zakażenie płuc(12,5%)
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość (57,1%),Neutropenia (42,9%)	Niedokrwistość (59,4%),Neutropenia (43,8%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zwiększenie masy ciała (57,1%),Zmniejszenie łaknienia (14,3%)	Zwiększenie masy ciała (50%),Zmniejszenie łaknienia (31,3%),Odwodnienie (25%)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku (42,9%),Zaburzenia czucia (28,6%),Zaburzenia nastroju (28,6%),Zaburzenia poznawcze(14,3%),Ból głowy (14,3%),Omdlenia (14,3%), Neuropatia obwodowa czuciowa (14,3%),Zaburzenia snu (14,3%)	Ból głowy (31,3%), Zaburzenia smaku (21,9%),Zaburzenia nastroju (28,1%),Ataksja (15,6%), Zaburzenia snu (13,3%),Zawroty głowy (12,5%),Neuropatia obwodowa czuciowa (12,5%)
Zaburzenia oka	Bardzo często	Nieostre widzenie (14,3%)
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Hipotensja (14,3%)	Hipotensja (18,8%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Bardzo często	Duszność (28,6%),Kaszel (28,6%)	Duszność (18,8%),Kaszel (50%),Płyn w jamie opłucnej (12,5%)
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności (71,4%),Ból brzucha (28,6%),Zaparcie (28,6%)	Nudności (46,9%),Ból brzucha (28,1%),Zaparcie (43,8%),Wymioty (34,4%),Biegunka (37,5%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspAT (57,1%),Zwiększenie aktywności AlAT(42,9%)	Zwiększenie aktywności AspAT (50%),Zwiększenie aktywności AlAT(50%)
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Bardzo często		Wysypka (25%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów (14,3%),Ból mięśni (14,3%)	Złamania (21,9%)
Bardzo często	Osłabienie mięśni(28,6%)	Osłabienie mięśni(18,8%)
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Bardzo często	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (57,1%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (43,8%),Zatrzymanie moczu (21,9%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia (42,9%),Ból (57,1%),Gorączka (57,1%)	Uczucie zmęczenia (43,8%),Ból (46,9%),Gorączka (56,3%),Obrzęk (18,8%)
% dotyczą wszystkich stopni1Młodzież (w wieku od 12 do <18 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były neutropenia i ból głowy

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze (patrz punkt 4.4). Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,3%), stan splątania (7,3%), zaburzenia uwagi (3,8%), upośledzenie pamięci (4,2%), amnezję (2,8%), zmiany stanu psychicznego (1,2%), halucynacje (1,0%), majaczenie (0,8%) oraz omamy wzrokowe (0,4%) i zaburzenia psychiczne (0,2%). Zaburzenia poznawcze w 3 stopniu nasilenia zgłoszono u 4,4% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (29,7%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (23,1%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,92 miesiąca. Złamania Złamania wystąpiły u 5,3% (25/475) dorosłych pacjentów i 21,8% (7/32) dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. U dwóch pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiły obustronne złamania szyjki kości udowej. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej). Nie zaobserwowano przypadków odstawienia leczenia produktem Rozlytrek z powodu złamań. W przypadku dorosłych pacjentów niektóre złamania wystąpiły w kontekście upadku lub innego urazu danej części ciała. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 3,4 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 18,50 miesiąca) u pacjentów dorosłych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało czasowo przerwane u 36,0% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W populacji dzieci i młodzieży wszystkie złamania wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. Łącznie 11 działań niepożądanych w postaci złamań było odnotowanych u 7 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,46 miesiąca do 7,39 miesiąca) w tej grupie chorych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało przerwane u 42,9% (3/7) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania. Trzy z tych złamań stanowiły stopień 2, a 4 złamania stopień 3. Trzy spośród złamań stopnia 3 były poważne. Nie było doniesień o zajęciu miejsca złamania guzem. We wszystkich przypadkach, oprócz jednego, doszło do wyleczenia złamania. Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,7% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,4 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 28,19 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości (67,1%) pacjentów ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (23,8%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (12,8%). Omdlenia Omdlenie zgłaszano u 4,6% pacjentów. U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wydłużenie odstępu QTc Wśród 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 17 (4,0%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 12 (2,8%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł  500 ms (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa czuciowa Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 15,7% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,49 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 20,93 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,8 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 6,01 miesiąca). U większości (55,7%) pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła. Zaburzenia oka W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (8,5%), podwójne widzenie (2,6%) i zaburzenia widzenia (1,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 21,59 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0,03 miesiąca do 14,49 miesiąca). U większości (61,7%) pacjentów działania niepożadane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Dzieci i młodzież Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży ustalono ekstrapolując dane z trzech otwartych, jednoramiennych badań klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genów NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz dane od 32 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (30 pacjentów włączonych do badania STARTRK-NG i 2 pacjentów włączonych do badania STARTRK-2). Spośród nich 2 pacjentów miało mniej niż 2 lata, 23 pacjentów było w wieku 2 do 11 lat, 7 pacjentów było w wieku 12 do 17 lat. Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3 lub 4 o częstotliwości wyższej (częstotliwość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (28,1% w porównaniu z 3,4%), zwiększenie masy ciała (21,9% w porównaniu z 6,9%), ból głowy (6,3% w porównaniu z 0,6%) i złamania kości (12,5% w porównaniu z 1,9%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u młodzieży są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa u młodzieży jest zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa produktu Rozlytrek. Działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 zgłaszanymi u młodzieży były neutropenia i ból głowy. Pacjenci w podeszłym wieku W grupie 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 130 (25,8%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 34 (6,7%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (48,5% w porównaniu z 36,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (31,5% w porównaniu z 23,3%), hipotensja (21,5% w porównaniu z 14,7%) oraz ataksja (23,8% w porównaniu 12,8%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01XE56 Mechanizm działania Entrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [ NTRK ] odpowiednio NTRK1 NTRK2 i NTRK3 ), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS ( ROS1 ) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK) z IC 50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu - M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK . Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu entektynibu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1 zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu obejmują G2032R, F2004C i F2004I. Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Skuteczność u dorosłych pacjentów Skuteczność produktu Rozlytrek była oceniana na podstawie zbiorczych danych dla podgrup dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litym z fuzją genu NTRK , włączonych do jednego z trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Do grupy zbiorczej zostali włączeni pacjenci z guzem litym z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; z chorobą mierzalną przy użyciu kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) wersja 1.1; którzy zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej co najmniej 6 miesięcy od przyjęcia pierwszej dawki produktu Rozlytrek i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami TRK (wyłączano pacjentów ze współwystępującymi mutacjami kierującymi, jeśli były znane).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN byli oceniani osobno z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro- Oncology, RANO). Pacjenci otrzymywali Rozlytrek doustnie w dawce 600 mg na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) oceniany przez Zaślepiony Niezależny Centralny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR), zgodnie z RECIST wersja 1.1. Skuteczność oceniano u 74 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK włączonych do tych badań. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 47,3% mężczyzn, mediana wieku 57 lat (zakres 21 lat do 83 lat), 35% oraz 14,9% pacjentów było odpowiednio w wieku powyżej 65 lat oraz 75 lat, 70% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 17,6% pacjentów rasy żółtej, 5,5% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 59,7% nigdy niepalących tytoniu.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (40,5%), 1 (45,9%) lub 2 (13,5%). U większości pacjentów (97,3%) występowały przerzuty [najczęstszą lokalizacją przerzutów było płuco (60,8%), węzły chłonne (52,7%) i mózg (25,7%)], u 2,7% pacjentów choroba była miejscowo zaawansowana. 86,5% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, w tym leczenie chirurgiczne (82,4%), radioterapię (63,5%), chemioterapię (81,1%), a 27% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Najczęściej występującymi nowotworami były mięsak (21,6%), rak płuca (17,6%), nowotwory ślinianek (17,6%), rak tarczycy (9,5%), rak jelita grubego (9,5%) oraz rak piersi (8,1%). U większości pacjentów (97,3%) wykryto obecność fuzji genu NTRK w oparciu o sekwencjonowanie nowej generacji (ang. next-generation sequencing – NGS) a u 2,7% fuzja genu NTRK została wykryta innymi metodami z użyciem kwasów nukleinowych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 14,2 miesiąca od momentu otrzymania pierwszej dawki. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK zostały podsumowane w Tabeli 7. Tabela 7: Ogólna skuteczność wg BICR u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji NTRK

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N=74
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	47/74
ORR% (95% CI)	63,5% (51,5, 74,4)
Odpowiedź całkowita, n (%)	5 (6,8%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	42 (56,8%)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	21/47 (44,7%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,9 (9,3, NE)
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	71% (58, 85)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	65% (51,80)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	55% (39,72)
NE = niemożliwe do oszacowania.Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Mediana i percentyle na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono poniżej w Tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK według rodzaju guza

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Typ guza	Liczba pacjent ów(N=74)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesięcy)
Mięsak	16	9 (56,3)	(29,9, 80,3)	2,8, 15,1
Niedrobnokomórkowy rak płuca	13	9 (69,2)	(38,6, 90,9)	1,4*, 25,9*
Rak ślinianek (MASC)	13	12 (92,3)	(64,0, 99,8)	2,8, 22,1*
Rak piersi(wydzielniczy)	4	4 (100)	(39,8, 100)	5,5, 20,2*
Rak piersi (niewydzielniczy)	2	NE, PR	N.d.	4,2
Rak tarczycy	7	3 (42,9)	(9,9, 81,6)	5,6, 10,9*
Rak jelita grubego	7	2 (28,6)	(3,7, 71)	7,9*, 15,2
Rak neuroendokrynny	4	2 (50,0)	(6,8, 93,2)	1,9*, 9,2*
Rak trzustki	3	2 (66,7%)	(9,4, 99,2)	7,1, 12,9
Rak jajnika	1	Bez CR/PD	N.d.	26,0*
Rak błony śluzowej macicy	1	PR	N.d.	26,0*
Rak dróg żółciowych	1	PR	N.d.	9,3
Nowotwór układupokarmowego (inny)	1	PR	N.d.	5,6*
Neuroblastoma	1	NE	N.d.	N.d.
* cenzurowaneORR: wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; MASC: nowotwór złośliwy gruczołów ślinowych, biologicznie i morfologicznie odpowiadający wydzielniczemu rakowi piersi (ang. mammary analogue secretory carcinoma); N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CR: odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR: odpowiedź częściowa (ang. partial response); PD:progresja choroby (ang. progressive disease); NE: niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ nowotwory z obecnością fuzji genu NTRK są rzadkie, badano pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, przy czym liczba chorych na niektóre rodzaje nowotworów była ograniczona, co powodowało, że oszacowania ORR dotyczące rodzajów nowotworów były niepewne. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym rodzaju nowotworu. ORR u 30 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek wynosiła 56,7% [37,4, 74,5]; spośród nich, ORR u 24/30 pacjentów, u których występowały inne zmiany genomowe oprócz fuzji genu NTRK , wyniosła 50% [29,1,70,9], a ORR u 6/30 pacjentów bez innych zmian genomowych wyniosła 83,3% [35,9, 99,6]. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych W wyniku oceny BICR wskazano podgrupę 16 dorosłych pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 8 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intracranial, IC) ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 5 z 8 pacjentów (1 CR i 4 PR) dla ORR 62,5% (95% CI 24,5, 91,5) i DOR NE (5,0, NE). Czterech z tych 8 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Pierwotne guzy OUN W trzech badaniach klinicznych siedmiu dorosłych pacjentów z pierwotnymi guzami w OUN było leczonych produktem Rozlytrek z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 6 miesięcy. U jednego z siedmiu dorosłych pacjentów wystąpiła obiektywna odpowiedź oceniana według BICR na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Skuteczność u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych określono poprzez ekstrapolację danych z trzech jednoramiennych, otwartych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz danych dotyczących skuteczności i farmakokinetyki u dzieci i młodzieży włączonych do badania STARTRK-NG.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W najlepszej odpowiedzi ogólnej według oceny BICR u 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (wszyscy pacjenci mieli mniej niż 12 lat i ponad 6 miesięcy obserwacji kontrolnej; 3 pacjentów miało guzy lite i 2 pacjentów pierwotne nowotwory OUN) wykazano 2 odpowiedzi całkowite (glejak epitelioidalny i włókniakomięsak niemowląt) i 3 odpowiedzi częściowe (glejak o wysokiej złośliwości, włókniakomięsak niemowląt i czerniak w stadium przerzutowym). W momencie odcięcia danych u 4 z 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży utrzymywała się odpowiedź (patrz punkt 4.2). ROS1-dodatni NDRP Skuteczność produktu Rozlytrek oceniono na podstawie zbiorczych danych podgrupy pacjentów z ROS1 -dodatnim przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali Rozlytrek w dawce 600 mg doustnie raz na dobę i zostali włączeni do jednego z trzech wieloośrodkowych, jednoramiennych, otwartych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aby być włączonym do tej zbiorczej podgrupy, pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony, przerzutowy lub nawrotowy, ROS1 -dodatni NDRP, wynik oceny w skali ECOG ≤2, chorobę mierzalną w skali RECIST wersja 1.1, ≥ 6 miesięcy obserwacji kontrolnej i nie otrzymywać wcześniej leczenia inhibitorem ROS1. Wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie pod kątem obecności zmian w OUN przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR i DOR, oceniane przez BICR zgodnie z RECIST wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, OS, a u pacjentów z przerzutami do OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu - IC-ORR i IC-DOR (również oceniane przez BICR na podstawie RECIST wersja 1.1). Skuteczność oceniono u 161 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 35,4% mężczyzn, mediana wieku 54 lata (zakres: 20 lat do 86 lat), 24,2% oraz 4,3% było w wieku odpowiednio 65 lat i starszym oraz 75 lat i starszym, 44,1% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 45,3% pacjentów rasy azjatyckiej, 4,3% pacjentów rasy czarnej, 2,6% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 62,7% pacjentów nigdy niepalących. Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (41%), 1 (49,1%) lub 2 (9,9%). U większości pacjentów (98,1%) występowały przerzuty [najczęściej zlokalizowane w węzłach chłonnych (69,6%), płucach (50,3%) oraz mózgu (32,9%)], u 1,9% pacjentów występowała choroba miejscowo zaawansowana, a 37,3% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby w stadium przerzutowym. Pozytywny status wobec ROS1 oceniono przy użyciu NGS u 83% pacjentów, metodą FISH u 9% pacjentów i metodą RT-PCR u 8% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji od otrzymania pierwszej dawki wyniosła 15,8 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP zostały podsumowane w Tabeli 9. Tabela 9: Ogólna skuteczność wg BICR u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N = 161
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	108/161
ORR% (95% CI)	67,1% (59,25, 74,27)
Odpowiedź całkowita, n (%)	14 (8,7%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	94 (58,4%)
Czas trwania odpowiedzi*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	48/108 (44,4%)
Zakres (miesiące)	1,8**, 42,3**
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	83% (76, 90)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	75% (67, 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	63% (53, 73)
Drugorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR;RECIST 1.1)
PFS*	82/161 (50,9%)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami
6-miesięczny % PFS (95% CI)	77% (70, 84)
9-miesięczny % PFS (95% CI)	66% (58, 74)
12-miesięczny % PFS (95% CI)	55% (47, 64)
Przeżycie całkowite*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	38/161 (23,6%)
6-miesięczny % OS (95% CI)	91% (87, 96)
9-miesięczny % OS (95% CI)	86% (81, 92)
12-miesięczny % OS (95% CI)	81% (74, 87)
NE = niemożliwe do oszacowaniaPrzedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Odsetki pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Ocenzurowane

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których obserwacja kontrolna trwała ≥12 miesięcy (N=94), ORR wynosił 73,4% (95% CI: 63,3, 82), mediana DOR wynosiła 16,5 miesiąca (95% CI: 14,6, 28,6), a mediana PFS 16,8 miesiąca, (95% CI: 12, 21,4). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych Na podstawie oceny BICR określono podgrupę 46 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 24 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 19 z 24 pacjentów (3 CR i 16 PR) dla ORR 79,2% (95% CI 57,8, 92,9). Odsetek pacjentów (95% CI) z DOR ≥6 miesięcy, ≥9 miesięcy oraz ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 76% (56, 97), 62% (38, 86) oraz 55% (29, 80) (na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięciu z tych 24 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem Rozlytrek. Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu Rozlytrek w jednym lub większej liczbie podzbiorów populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych z fuzją genu NTRK (informacja na temat stosowania u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne entrektynibu i jego głównego aktywnego metabolitu – M5, zostały opisane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP oraz u osób zdrowych. Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia w przypadku entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu produktu Rozlytrek. Na podstawie danych in vitro entrektynib jest słabym substratem P-gp. Dokładny udział P-gp w warunkach in vivo nie jest znany. M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Wchłanianie Po pojedynczym doustnym podaniu produktu Rozlytrek w dawce 600 mg pacjentom z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP w warunkach po posiłku, entrektynib był szybko wchłaniany osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) po około 4 do 6 godzin.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stan stacjonarny był osiągany w ciągu 5 dni w odniesieniu do entrektynibu podawanego w dawce 600 mg raz na dobę. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu. Dystrybucja Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia leku. W osoczu ludzkim entrektynib i M5 wykazywały podobne wiązanie z białkami, przy czym >99% było związane z białkami przy klinicznie istotnych stężeniach. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki entrektynibu, średnia geometryczna objętość dystrybucji (Vz/F) wyniosła 600 l, sugerując rozległą dystrybucję leku. Przy klinicznie istotnej ekspozycji systemowej entrektynib w stanie stacjonarnym wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu 0,4 do 2,2 u wielu gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy). Metabolizm Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (~76%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielki udział kilku innych CYP i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Aktywny metabolit M5 (utworzony przez CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy, M11 (utworzony przez UGT1A4), stanowią dwa główne metabolity zidentyfikowane w krążeniu. Eliminacja W populacyjnym modelu farmakokinetycznym oszacowano średnią akumulację w stanie stacjonarnym po podaniu dawki entrektynibu 600 mg raz na dobę jako 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) dla M5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki entrektynibu znakowanego [ 14 C] 83% radioaktywności była wydalana z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%). Entrektynib i M5 stanowią około 73% radioaktywności w krążeniu układowym przy C max , i około połowę AUC INF całkowitej radioaktywności. W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano klirens pozorny CL/F na 19,6 l/h i 52,4 l/h odpowiednio dla entrektynibu i M5.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 godzin i 40 godzin. Liniowość lub nieliniowość Entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Dane uzyskane z analiz farmakokinetyki populacyjnej wykazują, że u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawka 400 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała w zakresie 1,11 m 2 do 1,50 m 2 podawana raz na dobę oraz dawka 600 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała ≥ 1,51 m 2 podawana raz na dobę skutkują podobną ekspozycją systemową, jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 600 mg produktu Rozlytrek podawaną raz na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi, na podstawie analizy danych farmakokinetycznych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nieistotne ilości entrektynibu i jego aktywnego metabolitu M5 są usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki) wskazując na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji entrektynibu. Analiza danych farmakokinetyki populacyjnej pokazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ eliminacja entrektynibu zachodzi głównie przez przemiany metaboliczne w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększyć stężenie entrektynibu i (lub) jego głównego aktywnego metabolitu M5 w osoczu. Dostępne są ograniczone dane kliniczne pochodzące od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce entrektynibu pod wpływem łagodnych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki entrektynibu ze względu na wiek (4 do 86 lat), płeć, rasę (dla rasy azjatyckiej, czarnej i białej) oraz masę ciała (32 kg do 130 kg).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze entrektynibu. Genotoksyczność Entrektynib nie miał działania mutagennego w warunkach in vitro w teście mutacji powrotnych w bakteriach (test Amesa), natomiast wykazywał możliwość nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczności) w hodowlach ludzkich limfocytów krwi obwodowej. Entrektynib nie miał działania klastogennego ani aneugennego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów i nie wywoływał uszkodzenia DNA w testach kometkowych u szczurów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono szczególnych badań płodności na zwierzętach w celu oceny działania entrektynibu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu entrektynibu na męskie ani żeńskie narządy reprodukcyjne szczurów i psów w badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem dawki, przy ekspozycji stanowiącej w przybliżeniu odpowiednio 2,4-krotność oraz 0,6-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu dawki zalecanej do stosowania u ludzi.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach rozwoju zarodka i płodu prowadzonych na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu), a także wady wrodzone płodu (w tym nieprawidłowe zamknięcie się powłok brzusznych oraz wady wrodzone kręgów i żeber) po podaniu entrektynibu w dawce 200 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodu (niska, średnia i wysoka dawka) i zmniejszone kostnienie szkieletu (średnia i wysoka dawka) obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej <2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych Toksyczne działanie entrektynibu pod wpływem powtarzanej dawki u dorosłych szczurów i psów oraz młodych szczurów obserwowano w OUN (drgawki, nieprawidłowy chód, drżenie) przy ekspozycji ≥0,2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki, na skórze (strupy/rany); stwierdzono również obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek przy ekspozycji ≥ 0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie na wątrobę u dorosłych szczurów i psów (podwyższona aktywność ALT i martwica komórek wątrobowych) obserwowano przy ekspozycji ≥0,6-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. U psów występowała również biegunka przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi według AUC przy zalecanej dawce oraz wydłużenie odstępu QT/QTc przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki. Badanie działania toksycznego u młodych szczurów W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach szczura, zwierzętom podawano entrektynib codziennie, począwszy od 7. do 97. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi od noworodka do dorosłości u ludzi). Oprócz działania na OUN, opadnięcia powieki i wpływu na skórę, obserwowano obniżenie parametrów związanych z czerwonymi krwinkami oraz wpływ na wzrost i rozwój w fazie podawania leku i w fazie rekonwalescencji.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ ten obejmował zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnione dojrzewanie płciowe (przy dawce ≥4 mg/kg mc./dobę, około 0,1-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki). Występowały deficyty w badaniach neurobehawioralnych, w tym w baterii badań obserwacyjnych dotyczących funkcjonowania (zmniejszony rozstaw łap przy lądowaniu, zmniejszona siła chwytu przednich i tylnych łap, która wydawała się ujawniać w późniejszym okresie życia) oraz w odniesieniu do uczenia się i pamięci (po podaniu dawki ≥8 mg/kg m.c./dobę, około 0,2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki ) i zaobserwowano zmniejszenie długości kości udowej (po podaniu dawki ≥16 mg/kg mc./dobę, która stanowi około 0,3- krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Laktoza Hypromeloza Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 – 100 mg kapsułki twarde) Żółcień pomarańczowa FCF (E110 – 200 mg kapsułki twarde) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Indygokarminy lak glinowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków ostrożności podczas przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 30 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 90 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rozlytrek 50 mg granulat powlekany w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 50 mg entrektynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Brązowawopomarańczowy lub szarawopomarańczowy granulat powlekany (o średnicy granulki około 2 mm) w saszetce.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Fuzja genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej ( NTRK , ang. neurotrophic tyrosine receptor kinase) Produkt leczniczy Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca z guzami litymi, w których występuje fuzja genu NTRK ,  u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz  którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK  dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Fuzja genu ROS1 Produkt leczniczy Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z ROS1 - dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Fuzja genu NTRK Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK . Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Fuzja genu ROS1 Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania dorosłych pacjentów z ROS1 -dodatnim. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Produkt leczniczy Rozlytrek jest dostępny w postaci kapsułek twardych lub granulatu powlekanego. Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną, uwzględniając wymaganą dawkę i potrzeby pacjenta.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

 U dzieci i młodzieży, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek lub nie są w stanie połknąć kapsułek, ale potrafią połykać pokarmy miękkie, w przypadku stosowania granulatu powlekanego Rozlytrek w dawce 50 mg lub wielokrotności 50 mg, zaleca się stosowanie granulatu powlekanego. Granulat powlekany należy wysypać na pokarm miękki.  Pacjenci, którzy mają trudności z przełykaniem lub nie są w stanie połknąć kapsułek bądź wymagają dojelitowego podania leku (żołądkowego lub nosowo-żołądkowego) mogą otrzymywać leczenie kapsułkami Rozlytrek przygotowanymi w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z ChPL Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o produkcie leczniczym. Dorośli Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież w wieku Dzieci i młodzież w wieku > 6 miesięcy Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku > 6 miesięcy jest ustalana w oparciu o powierzchnię ciała (ang.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

body surface area, BSA) (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku >6 miesięcy

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (p.c., ang. BSA)*	Dawka podawana raz na dobę / Liczba saszetek (granulat)
≤ 0,42 m2	250 mg/m2**
0,43 m2 do 0,50 m2	100 mg (2 saszetki)
0,51 m2 do 0,80 m2	200 mg (4 saszetki)
0,81 m2 do 1,10 m2	300 mg (6 saszetek)
od 1,11 m2 do 1,50 m2	400 mg (8 saszetek)
≥ 1,51m2	600 mg (12 saszetek)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

*Kategorie BSA I zalecane dawkowanie przedstawione w Tabeli 1 ustalono na podstawie ekspozycji blisko odpowiadającej dawce docelowej wynoszącej 300 mg/m 2 pc. **Aby umożliwić zwiększanie dawki o 10 mg, można zastosować kapsułki przygotowane w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z ChPL Rozlytrek kapsułki w celu uzyskania informacji o produkcie leczniczym. Dzieci w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy Zalecana dawka dla dzieci w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy wynosi 250 mg/m 2 pc. entrektynibu raz na dobę, z zastosowaniem kapsułek przygotowanych w postaci zawiesiny. Podawanie kapsułek w postaci zawiesiny doustnej (podanie doustne lub dojelitowe) umożliwia zwiększenie dawki o 10 mg. Podawaną dawkę dobową należy zaokrąglić do najbliższej wartości, co 10 mg. Należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o produkcie.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem leczniczym Rozlytrek było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli zaplanowana dawka produktu leczniczego Rozlytrek zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Jeśli produkt leczniczy Rozlytrek jest podawany przez osoby inne niż fachowy pracownik ochrony zdrowia (np. opiekunowie lub rodzice), a częściowe lub całkowite wymioty lub wyplucie wystąpią natychmiast po przyjęciu podanej dawki, opiekunowie powinni skonsultować się z fachowym pracownikiem ochrony zdrowia w celu uzyskania dalszych wskazówek. Modyfikacje dawki Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Rozlytrek, w przypadku określonych działań niepożądanych (patrz Tabela 3) na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Dorośli U dorosłych pacjentów dawkę produktu leczniczego Rozlytrek można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2). Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy na trwałe zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 200 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca dawkę produktu leczniczego Rozlytrek można zmniejszyć maksymalnie 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2). Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Dawkapoczątkowa raz na dobę	Pierwsza redukcja dawki	Druga redukcja dawki	Trwale odstawić produkt
250 mg/m2 pc.	Zmniejszyć dawkę dobową podawaną raz na dobę do dwóch trzecich dawki początkowej*	Zmniejszyć dawkę dobową podawaną raz na dobę do jednej trzeciejdawki początkowej*	leczniczy Rozlytrek u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować produktu leczniczego Rozlytrek po dwóch redukcjachdawki.
100 mg	50 mg lub 100 mg raz na dobę,zgodnie ze schematem**	50 mg raz na dobę
200 mg	150 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę
300 mg	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę
400 mg	300 mg raz na dobę	200 mg raz na dobę
600 mg	400 mg raz na dobę	200 mg raz na dobę
* Aby umożliwić zwiększanie dawki o 10 mg, można zastosować kapsułki przygotowane w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o produkcie.** poniedziałek (100 mg), wtorek (50 mg), środa (100 mg), czwartek (50 mg), piątek (100 mg), sobota (50 mg) i niedziela(100 mg).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego Rozlytrek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w przypadku określonych działań niepożądanych podano w Tabeli 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawkowania produktu leczniczego Rozlytrek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Zastoinowaniewydolność serca	Objawowa przy łagodnej do umiarkowanej aktywności lub wysiłku, włączając sytuacje, gdzie wymagana jest interwencja (Stopień 2 lub 3)
Ciężka z objawami występującymi w spoczynku, przy minimalnej aktywności lub wysiłku lub tam, gdzie interwencja jest wskazana (Stopień 4)	zgodnie z zaleceniami klinicznymi
Zaburzenia poznawcze	Nietolerowalne, ale umiarkowane zmiany wpływające na czynności codzienne (Nietolerowalne Stopień 2)	potrzeb klinicznych
Ciężkie zmiany ograniczające czynności codzienne (Stopień 3)
Wymagana pilna interwencja(Stopień 4)	leczniczego Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi
Hiperurykemia	Objawowa lub stopień 4	Rozlytrek
Wydłużenie odstępu QT	QTc 481 do 500 ms

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zaprzestać stosowania • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną • W przypadku utrzymujacych się, ciężkich lub niemożliwych do opanowania zdarzeń należy zaprzestać stosowania produktu • Rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek do momentu poprawy objawów przedmiotowych lub podmiotowych • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką produktu • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie tą samą dawką

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
	QTc większy niż 500 ms	zostały zidentyfikowane
Torsade de pointes; wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, objawy podmiotowe i przedmiotoweciężkiej arytmii
Wzrost aktywnościtransaminaz	Stopień 3	które ustępują w ciągu 4 tygodni
Stopień 4	przypadku nawracających zdarzeństopnia 4
AlAT lub AspAT ponad 3 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2 x GGN (przy niewystępowaniu cholestazylub hemolizy)
Niedokrwistość lubneutropenia	Stopień 3 lub 4	równego 2 lub do stanu wyjściowego

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczgo Rozlytrek aż do powrotu odstępu QTc do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli czynniki powodujące wydłużenie QT zostały zidentyfikowane i skorygowane • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną jeśli inne czynniki powodujące wydłużenie QT nie • Trwale odstawić produkt leczniczy Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli działanie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 3, • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy w • Trwale odstawić produkt leczniczy Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Inne klinicznie istotne działania niepożądane	Stopień 3 lub 4	przypadku nawracających zdarzeństopnia 4
*Nasilenie zgodne z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych), wersja 4.0

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

• Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub jego poprawy i powrotu do stanu prawidłowego lub do stopnia 1 bądź stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy w Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem leczniczym Rozlytek należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu leczniczego Rozlytrek należy zmniejszyć w następujący sposób:  100 mg raz na dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5)  200 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu leczniczego Rozlytrek przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim okresie półtrwania (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa- Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować czynność wątroby i działania niepożądane (patrz Tabela 3).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci w wieku 1 miesiąca i młodszych. Dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Rozlytrek jest lekiem do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Rozlytrek można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami, sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami (patrz punkt 4.5). Granulat powlekany należy rozsypać na co najmniej jednej łyżeczce miękkiego pokarmu (np. przecieru jabłkowego, jogurtu, musu) i przyjąć w ciągu 20 minut od przygotowania takiej mieszaniny.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Po przyjęciu granulatu powlekanego pacjent powinien popić wodą, aby upewnić się, że produkt leczniczy został w całości połknięty. Należy pouczyć pacjentów, by nie rozgryzali ani nie żuli granulatu powlekanego, aby uniknąć jego gorzkiego smaku. Nie należy dzielić zawartości saszetki z granulatem powlekanym w celu przygotowania mniejszej dawki. Szczegółowe instrukcje podawania granulatu powlekanego zawarto w Instrukcji użycia znajdującej się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Granulat nie nadaje się do podawania dojelitowego z uwagi na potencjalne ryzyko zatkania zgłębnika. Należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o podaniu dojelitowym (np. przez zgłębnik żołądkowy lub nosowo-żołądkowy).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania produktu leczniczego Rozlytrek zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK . Korzystne działanie produktu leczniczego Rozlytrek wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tego powodu produkt leczniczy Rozlytrek powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Rozlytrek zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze opisem podanym w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania Złamania zgłaszano u 29,7% (27/91) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Złamania kości najczęściej występowały u dzieci i młodzieży poniżej 12. roku życia i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do kości udowej, kości piszczelowej, stopy i kości strzałkowej). Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i dzieci i młodzieży część złamań wystąpiła w wyniku upadku lub innego urazu okolicy objętej złamaniem. U czternastu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiło więcej niż jedno złamanie. Większość przypadków złamań u dzieci i młodzieży uległa wyleczeniu (patrz punkt 4.8). U pięciu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży przerwano leczenie produktem leczniczym Rozlytrek z powodu złamania. Złamania były przyczyną przerwania leczenia u sześciu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, deformacją) powinien zostać szybko poddany ocenie. Hiperurykemia U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Rozlytrek w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu leczniczego Rozlytrek należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia, jak opisano to w Tabeli 3 w punkcie 4.2.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Rozlytrek zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF) u mniej niż 5,4% pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie to obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowało u 63% tych pacjentów po wdrożeniu odpowiedniego postępowania klinicznego i (lub) zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Rozlytrek powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QTc U pacjentów leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Należy unikać stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą. Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 miesiąca leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem leczniczym Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie z opisem podanym w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Rozlytrek może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Rozlytrek. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6 i 5.3). Interakcje lekowe Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rozlytrek i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Rozlytrek oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Rozlytrek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek należy unikać spożywania grejpfrutów, produktów otrzymywanych z grejpfrutów oraz gorzkich pomarańczy. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rozlytrek z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P-gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu leczniczego Rozlytrek i dlatego należy tego unikać. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 600 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ entrektynibu na inne produkty lecznicze Wpływ entrektynibu na substraty CYP Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o około 50%, ale zmniejszyło C max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ entrektynibu na substraty P-gp Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P- gp), zwiększyło C max digoksyny o 28% i AUC o 18%. Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na minimalny wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P- gp takich jak etaksylan dabigatranu. Wpływ entrektynibu na substraty BCRP W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Wpływ entrektynibu na substraty innych transporterów Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Doustne produkty antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych produktów antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne (patrz punkt 4.6). Wpływ innych produktów leczniczych na entrektynib Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5. Wpływ induktorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUC inf entrektynibu o 77%, a C max o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem – [ Hypericum perforatum ], apalutamidem, rytonawirem, deksametazonem).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania produktu leczniczego Rozlytrek i deksametazonu, lekarz powinien ustalić zalecenia dotyczące dawkowania deksametazonu. Wpływ inhibitorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUC inf o 600% i C max o 173%. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK ) podobnej siły działania należy spodziewać się u dzieci w wieku 2 lat. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Pomimo, że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib (patrz punkt 5.2). Wpływ produktów leczniczych zwiększających pH żołądka na entrektynib Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i C max o 23%). Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć wykonany test ciążowy pod nadzorem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Rozlytrek. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych produktów antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Rozlytrek (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany podczas ciąży (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt leczniczy Rozlytrek nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować kobiety otrzymujące produkt leczniczy Rozlytrek o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by w przypadku zajścia w ciążę skontaktowały się z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu entrektynibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rozlytrek wpływa w stopniu umiarkowanym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, by nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, biegunka, zawroty głowy, zaburzenia smaku, obrzęk, zwiększenie masy ciała, niedokrwistość, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, nudności, upośledzenie czucia, ból, wymioty, gorączka, ból stawów, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej oraz duszność, zaburzenia poznawcze, kaszel i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zakażenie płuc (5,3%), złamania (4,1%), duszność (3,6%), zaburzenia poznawcze (2,9%), płyn w jamie opłucnej (2,5%) oraz gorączka (2,5%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 6,0% pacjentów. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych W Tabeli 4 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

adverse drug reactions, ADR) występujących u 762 pacjentów dorosłych oraz 91 dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w trzech badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) oraz jednym badaniu klinicznym w populacji dzieci i młodzieży (STARTRK-NG) oraz jednym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych oraz dzieci i młodzieży (TAPISTRY). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 8,6 miesiąca. Tabela 5 uwzględnia dodatkowych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z trzech badań klinicznych: STARTRK-NG, STARTRK-2 oraz TAPISTRY. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 11,1 miesiąca. Dane dotyczące dzieci i młodzieży podane w opisie wybranych działań niepożądanych odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy Rozlytrek w tej poszerzonej populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa (n=91).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa obserwowany w poszerzonej populacji dzieci i młodzieży był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w zintegrowanej populacji do oceny bezpieczeństwa przedstawionym w Tabeli 4 poniżej. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często ≥1/10, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane w każdej klasie układów i narządów wymieniono według malejącej częstości. Tabela 4: Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (n=853)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3(%)
Zakażenia izarażenia pasożytnicze	Zakażenie układumoczowego	15,7	Bardzo często	2,7
Zakażenie płuc1	14,4	Bardzo często	6,1*
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość	33,4	Bardzo często	9,7
Neutropenia2	15,8	Bardzo często	6,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciała	34,1	Bardzo często	10,6
Hiperurykemia	16,4	Bardzo często	2,3
Zmniejszenie łaknienia	13,0	Bardzo często	0,7
Odwodnienie	6,6	Często	1,1
Zespół rozpadu guza	0,2	Niezbyt często	0,2*
Zaburzenia układunerwowego	Zawroty głowy3	36,5	Bardzo często	1,9
Zaburzenia smaku	35,8	Bardzo często	0,2
Zaburzenia czucia4	24,9	Bardzo często	0,4
Zaburzenia poznawcze5	23,3	Bardzo często	3,6
Neuropatia obwodowa czuciowa6	16,2	Bardzo często	1,1
Ból głowy	16,1	Bardzo często	0,6
Ataksja7	15,1	Bardzo często	1,5
Zaburzenia snu8	12,8	Bardzo często	0,4
Zaburzenia nastroju9	9,4	Często	0,6
Omdlenia	5,0	Często	3,5
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie 10	11,7	Bardzo często	0,2
Zaburzenia serca	Zastoinowaniewydolność serca11	5,4	Często	2,5*
Wydłużenie odstępuQTc w badaniu elektrokardiograficznym	3,6	Często	0,9
Zaburzenia naczyniowe	Hipotensja12	15,9	Bardzo często	2,3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	23,8	Bardzo często	4,9*
Kaszel	21,1	Bardzo często	0,4
Płyn w jamie opłucnej	6,0	Często	2,2
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	42,3	Bardzo często	0,4
Biegunka	37,9	Bardzo często	2,2
Nudności	30,0	Bardzo często	0,6
Wymioty	25,1	Bardzo często	1,1
Ból brzucha	11,6	Bardzo często	0,6
Zaburzenia połykania	10,7	Bardzo często	0,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościAspAT	21,1	Bardzo często	2,9
Zwiększenie aktywnościAlAT	20,2	Bardzo często	3,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka13	13,4	Bardzo często	1,2
Reakcja nadwrażliwości na światło	1,9	Często	0

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3(%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	21,0	Bardzo często	0,7
Ból mięśni	19,7	Bardzo często	0,8
Złamania14	11,3	Bardzo często	3,4
Osłabienie mięśni	10,4	Bardzo często	1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Podwyższone stężeniekreatyniny we krwi	31,5	Bardzo często	1,2
Zatrzymanie moczu15	10,4	Bardzo często	0,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia16	43,5	Bardzo często	5,0
Obrzęk17	34,3	Bardzo często	1,8
Ból18	25,6	Bardzo często	1,5
Gorączka	23,8	Bardzo często	0,9
* Stopień 3 do 5, w tym działania niepożądane prowadzące do zgonu (w tym 4 przypadki zapalenia płuc, 2 przypadkiduszności, 1 przypadek niewydolności serca i 1 przypadek zespołu rozpadu guza).1 Zakażenie płuc (zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych)2 Neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych)3 Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy)4 Zaburzenia czucia (parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia czucia)5 Zaburzenia poznawcze (zaburzenia poznawcze, stan splątania, upośledzenie pamięci, zaburzenia uwagi, amnezja, zmiany stanu psychicznego, halucynacje, majaczenie, dezorientacja, mgła mózgowa, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, „omamy wzrokowe”, „omamy słuchowe”, upośledzenie umysłowe, zaburzenia psychiczne)6 Neuropatia obwodowa czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa)7 Ataksja (ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu)8 Zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenie snu, senność)9 Zaburzenia nastroju (lęk, afekt labilny, zaburzenia afektywne, pobudzenie, obniżenie nastroju, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, wahania nastroju, drażliwość, depresja, utrzymujące się zaburzenia depresyjne, spowolnienie psychoruchowe)10 Nieostre widzenie (podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenie widzenia)11 Zastoinowa niewydolność serca (ostra niewydolność prawej komory, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność prawej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obrzęk płuc)12 Hipotensja (hipotensja, hipotensja ortostatyczna)13 Wysypka (wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa)14 Złamania (złamanie panewki stawu biodrowego, złamanie kostki, złamanie awulsyjne, zapalenie kaletki maziowej, uraz chrząstki, złamanie obojczyka, złamanie kompresyjne, złamanie szyjki kości udowej, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości stopy, złamanie, złamanie kości krzyżowej, złamanie w obrębie dłoni, złamanie w obrębie stawu biodrowego, złamanie kości ramiennej, złamanie kości biodrowej, złamanie żuchwy, uraz stawu, złamanie kończyny, złamanie kończyny dolnej, złamanie kręgu lędźwiowego, złamanie osteoporotyczne, złamanie patologiczne, złamanie miednicy, złamanie żebra, kompresyjne złamanie kręgosłupa, kręgozmyk, złamanie mostka, złamanie kręgosłupa, kręgozmyk, złamanie mostka, złamanie przewlekłe, pęknięcie błony maziowej, złamanie kręgu piersiowego, złamanie kości piszczelowej, złamanie kości łokciowej, złamanie kości nadgarstka)15 Zatrzymanie moczu (zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, zaburzenia oddawania moczu, nagłe parcie na mocz)16 Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)17 Obrzęk (obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy,opuchlizna obwodowa)18 Ból (ból pleców, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyny)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 5: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (n=91)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci2 (n=55)	Młodzież3(n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(n=91)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzoczęsto	Zakażenie płuc(28,6%),Zakażenie dróg moczowych (23,8%)	Zakażenie dróg moczowych (23,6%),Zakażenie płuc(16,4%)		Zakażenie dróg moczowych (19,8%),Zakażenie płuc(17,6%)
Często			Zakażenie płuc(6,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzoczęsto	Niedokrwistość(61,9%),Neutropenia (47,6%)	Niedokrwistość(34,5%),Neutropenia (27,3%)	Niedokrwistość(33,3%),Neutropenia (33,3%)	Niedokrwistość(40,7%),Neutropenia (33,0%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zwiększenie masy ciała (23,8%),Zmniejszenie łaknienia (14,3%)	Zwiększenie masy ciała (38,5%),Zmniejszenie łaknienia (29,1%),Odwodnienie (12,7%)	Zwiększenie masy ciała (53,3%),Zmniejszenie łaknienia (13,3%),Hiperurykemia (13,3%)	Zwiększenie masy ciała (38,5%),Zmniejszenie łaknienia (23,1%)
Często	Odwodnienie (4,8%),Hiperurykemia(4,8%)	Hiperurykemia (3,6%)		Odwodnienie (8,8%),Hiperurykemia(5,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto		Ból głowy(32,7%),Zaburzenia nastroju (16,4%),Zaburzenia snu (16,4%),Zawroty głowy(14,5%),Ataksja (10,9%)	Zaburzenia smaku (20%), Zaburzenia nastroju (13,3%),Zaburzenia poznawcze (13,3%),Zaburzenia czucia (13,3%)	Ból głowy(20,9%),Zaburzenia nastroju (14,3%),Zaburzenia snu (13,2%)
Często	Zaburzenia nastroju (9,5%), Zaburzenia snu (9,5%),Zaburzenia poznawcze (9,5%), Ataksja(4,8%),Neuropatia obwodowa czuciowa (4,8%),Omdlenia (4,8%)	Zaburzenia poznawcze (9,1%),Zaburzenia smaku (9,1%), Zaburzenia czucia (5,5%), Omdlenia (5,5%),Neuropatia obwodowa czuciowa (5,5%)	Ból głowy(6,7%),Zaburzenia snu (6,7%),Neuropatia obwodowa czuciowa (6,7%),Omdlenia (6,7%)	Zaburzenia poznawcze (9,9%),Zawroty głowy(8,8%),Zaburzenia smaku (8,8%), Ataksja (7,7%),Zaburzenia czucia (5,5%), Neuropatia obwodowa czuciowa (5,5%),Omdlenia (5,5%)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci2 (n=55)	Młodzież3(n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(n=91)
Zaburzenia oka	Często		Nieostre widzenie (7,3%)	Nieostre widzenie (6,7%)	Nieostre widzenie(5,5%)
Zaburzenia serca	Często	Zastoinowa niewydolność serca (9,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG(9,5%)	Zastoinowa niewydolność serca (5,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG(5,5%),		Zastoinowa niewydolność serca (5,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG(5,5%)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Hipotensja (9,5%)	Hipotensja (7,3%)	Hipotensja (6,7%)	Hipotensja (7,7%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzoczęsto	Kaszel (42,9%)	Kaszel (40%)	Kaszel (20%),Duszność(13,3%)	Kaszel (37,4%)
Często	Duszność(4,8%)	Duszność (9,1%), Płyn w jamie opłucnej(5,5%)	Płyn w jamie opłucnej (6,7%)	Duszność (8,8%), Płyn w jamie opłucnej(4,4%)
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzoczęsto	Wymioty (47,6%),Biegunka (42,9%),Zaparcie (42,9%)	Wymioty (43,6%),Biegunka (43,6%),Zaparcie (36,4%),Nudności(34,5%), Bólbrzucha (25,5%)	Nudności(40%), Zaparcie(33,3%),Wymioty (20%),Biegunka (20%), Bólbrzucha (13,3%)	Wymioty (40,7%),Biegunka (39,6%),Zaparcie (37,4%),Nudności(28,6%),Ból brzucha (19,8%)
Często	Ból brzucha (9,5%),Nudności(4,8%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzoczęsto	Zwiększenie aktywności AlAT (47,6%),Zwiększenie aktywności AspAT (42,9%)	Zwiększenie aktywności AspAT (29,1%),Zwiększenie aktywności AlAT (25,5%)	Zwiększenie aktywności AspAT (53,3%),Zwiększenie aktywnościAlAT (46,7%)	Zwiększenie aktywności AspAT (36,3%),Zwiększenie aktywnościAlAT (34,1%)
Zaburzeniaskóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Wysypka (38,1%)	Wysypka (21,8%)		Wysypka (22%)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci2 (n=55)	Młodzież3(n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(n=91)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzoczęsto		Złamania(40%), Bólstawów (16,4%)	Złamania(20%),Osłabienie mięśni (13,3%), Ból mięśni(13,3%)	Złamania(29,7%), Bólstawów (11%)
Często	Złamania(9,5%)	Osłabienie mięśni (7,3%), Ból mięśni(7,3%)	Ból stawów (6,7%)	Osłabienie mięśni (6,6%), Ból mięśni(6,6%)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzoczęsto	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (19%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (34,5%),Zatrzymanie moczu (18,2%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (46,7%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (33%),Zatrzymanie moczu (14,3%)
Często	Zatrzymanie moczu (9,5%)		Zatrzymanie moczu (6,7%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka(61,9%)	Gorączka(50,9%),Uczucie zmęczenia (40%), Ból(30,9%), Obrzęk(14,5%)	Ból (33,3%),Gorączka(33,3%),Uczucie zmęczenia (20%)	Uczucie zmęczenia (28,6%),Ból (26,4%),Gorączka(50,5%),Obrzęk (11%)
Często	Ból (9,5%),Obrzęk (9,5%), Uczucie zmęczenia(4,8%)
% dotyczą wszystkich stopni1Niemowlęta/małe dzieci (od ≥ 28 dni do < 24 miesięcy): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, zakażenie płuc, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, ból brzucha i zakażenie dróg moczowych 2Dzieci (w wieku ≥ 24 miesięcy do < 12 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, złamania, zakażenie płuc, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AlAT, omdlenie, zwiększenie aktywności AspAT, ataksja, duszność, ból brzucha, zastoinowa niewydolność serca, uczucie zmęczenia, ból głowy, ból, gorączka, zakażenie dróg moczowych, ból stawów, zaburzenia poznawcze, zaparcie, kaszel, zmniejszone łaknienie, odwodnienie, hipotensja, osłabienie mięśni, obrzęk i wymioty3Młodzież (w wieku ≥ 12 do <18 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, złamania, zakażenie płuc i ból głowy

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze (patrz punkt 4.4). Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,4%), stan splątania (6,2%), upośledzenie pamięci (4,9%), zaburzenia uwagi (4,1%), amnezję (2,3%), zmiany stanu psychicznego (0,9%), halucynacje (0,8%), majaczenie (0,8%), dezorientację (0,5%), mgłę mózgową (0,4%), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (0,2%), omamy wzrokowe (0,2%), omamy słuchowe (0,1%), upośledzenie umysłowe (0,1%) i zaburzenia psychiczne (0,1%). Zaburzenia poznawcze w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 3,6% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (30%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (22,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,95 miesiąca.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród dzieci i młodzieży u 2,2% (2/91) pacjentów wystąpiły zaburzenia uwagi o nasileniu stopnia 1., a u 2,2% (2/91) pacjentów wystąpiły zaburzenia uwagi o nasileniu stopnia 2. Złamania Złamania wystąpiły u 9,1% (69/762) dorosłych pacjentów i 29,7% (27/91) dzieci i młodzieży. Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej), a niektóre złamania powstały w wyniku upadku lub innego urazu. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 8,11 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 45,34 miesiąca) u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek zostało czasowo przerwane u 26,1% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania. U osiemnastu dorosłych pacjentów czasowo przerwano leczenie produktem leczniczym Rozlytrek, a u dwóch dorosłych pacjentów leczenie zostało trwale przerwane z powodu złamań. U dwóch dorosłych pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Rozlytrek z powodu złamań. Łącznie 52 zdarzenia związane ze złamaniami zostało odnotowanych u 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, przy czym u 14 pacjentów wystąpił więcej niż jeden przypadek złamania. U dzieci i młodzieży złamania występowały głównie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Złamania zrosły się u 85,2% (23/27) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,0 miesięcy do 28,65 miesiąca) w tej grupie chorych. U dwunastu pacjentów wystąpiły złamania o nasileniu stopnia 2., a u 10 pacjentów wystąpiły złamania o nasileniu stopnia 3.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Siedem spośród złamań o nasileniu stopnia 3. było złamaniami ciężkimi. Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek zostało przerwane u 18,5% (5/27) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania. Sześciu pacjentów z populacji dzieci i młodzieży zakończyło leczenie produktem leczniczym Rozlytrek z powodu złamań. U jednego pacjenta z populacji dzieci i młodzieży zmniejszono dawkę produktu leczniczego Rozlytrek z powodu złamań. Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,5 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 65,48 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości 55,8%) pacjentów ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (24,2%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (11,8%). Omdlenia Omdlenie zgłaszano u 5,0% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wydłużenie odstępu QTc Wśród 853 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 47 (7,2%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 27 (4,1%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł >500 ms (patrz punkt 4.4). Neuropatia obwodowa czuciowa Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 16,2% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,71 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 81,97 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,9 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 41 miesiąca). U 48,6% pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (9%), zaburzenia widzenia (1,9%) i podwójne widzenie (1,8%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 49,61 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 14,98 miesiąca). U 54% pacjentów działania niepożądane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Dzieci i młodzież Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Rozlytrek u dzieci i młodzieży jest na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u dzieci i młodzieży ustalono w oparciu o dane od 91 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży uczestniczących w 3 badaniach klinicznych (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY). Spośród nich 21 pacjentów było w wieku od 28 dni do < 2 lat, 55 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12 lat, a 15 pacjentów było w wieku ≥ 12 do < 18 lat.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3. lub 4. o częstości wyższej (częstość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (19,8% w porównaniu z 4,5%), zwiększenie masy ciała (18,7% w porównaniu z 9,6%), złamania kości (11% w porównaniu z 2,5%) i zakażenie płuc (11% w porównaniu z 5,5%). Nie obserwowano zdarzeń w 5. stopniu nasilenia u 91 pacjentów z rozszerzonej populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa. Zdarzeniami stopnia 3. i 4., które występowały z częstością ≥5% były: neutropenia (19,8%), zwiększenie masy ciała (18,7%), złamania (11%), zakażenie płuc (11%) i anemia (8,8%). Profil bezpieczeństwa w każdej grupie wiekowej (niemowlęta i małe dzieci, dzieci i młodzież) jest podobny do ogólnego profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku W grupie 853 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 227 (26,6%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 53 (6,2%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej (z częstością większą o co najmniej 5%) u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (44,9% w porównaniu z 33,4%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (35,7% w porównaniu z 30%), hipotensja (19,8% w porównaniu z 14,5%) oraz ataksja (24,2% w porównaniu 11,8%). Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX14 Mechanizm działania Entrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [ NTRK ] odpowiednio NTRK1, NTRK2 i NTRK3 ), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS ( ROS1 ) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK) z IC 50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu - M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK . Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu entektynibu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1 zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu obejmują G2032R, F2004C i F2004I. Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Skuteczność u dorosłych pacjentów Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek była oceniana na podstawie zbiorczych danych dla podgrup dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litym z fuzją genu NTRK , włączonych do jednego z trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 lub STARTRK-2) lub wieloośrodkowego, otwartego, wielokohortowego badania klinicznego TAPISTRY. Do grupy zbiorczej zostali włączeni pacjenci z guzem litym z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; z chorobą mierzalną przy użyciu kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) wersja 1.1; którzy zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej co najmniej 12 miesięcy od momentu pierwszej oceny nowotworu dokonanej po rozpoczęciu leczenia i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami TRK (wyłączano pacjentów ze współwystępującymi mutacjami kierującymi, jeśli były znane).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN byli oceniani osobno z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Rozlytrek doustnie w dawce 600 mg na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) oceniany przez Zaślepiony Niezależny Centralny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR), zgodnie z RECIST wersja 1.1. Skuteczność oceniano u 242 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK włączonych do tych badań. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 47,5% mężczyzn, mediana wieku 58 lat (zakres 19 lat do 92 lat), 37,2% oraz 9,9% pacjentów było odpowiednio w wieku 65 lub więcej lat i 75 lub więcej lat, 49,4% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 36,5% pacjentów rasy azjatyckiej, 3,3% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego i 61,9% nigdy niepalących tytoniu.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (42,1%), 1 (50%) lub 2 (7,9%). U większości pacjentów (95,5%) występowały przerzuty [najczęstszą lokalizacją przerzutów było płuco (62,8%), węzły chłonne (49,2%), wątroba (33,1%), kości (31%) i mózg (16,5%)], u 4,5% pacjentów choroba była miejscowo zaawansowana. Odpowiednio 76,9% i 52,5% pacjentów było wcześniej poddanych leczeniu operacyjnemu i radioterapii z powodu występującej u nich choroby nowotworowej. 71,5% pacjentów otrzymało wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię (61,6%), a 37,2% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Najczęściej występującymi nowotworami były rak płuca (24,8%), mięsak (19%), nowotwory ślinianek (15,7%), rak tarczycy (13,6%), rak jelita grubego (7%) oraz rak piersi (7%). Całkowita mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 35,1 miesiąca.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK zostały podsumowane w Tabeli 6. Tabela 6: Ogólna skuteczność według BICR u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n=242
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	152/242
ORR% (95% CI*)	62,8% (56,4; 68,9)
Odpowiedź całkowita, n (%)	41 (16,9%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	111 (45,9%)
Czas trwania odpowiedzi**
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	86/152 (56,6%)
Mediana, miesiące (95% CI)	22 (16,6; 30,4)
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	85% (80; 91)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	78% (71; 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	69% (62; 77)
*Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.**Mediana i odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zdarzenia na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono poniżej w Tabeli 7. Tabela 7: Skuteczność u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK według rodzaju guza

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Typ guza	Liczbapacjentów (n=242)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesięcy)
Mięsak	46	29 (63)	(47,6; 76,8)	2,8; 68,6*
Niedrobnokomórkowy rak płuca	60	38 (63,3)	(49,9; 75,4)	3,1; 71,6*
Rak ślinianek (MASC)	38	32 (84,2)	(68,8; 94)	2,8; 73,5*
Rak piersi (wydzielniczy)	12	10 (83,3)	(51,6; 97,9)	5,5; 69,9*
Rak piersi (niewydzielniczy)	2	NE, PR	N.d.	4,2
Rak piersi, (nieokreślony)	2	NE, NE	N.d.	N.d.
Rak piersi, (przewodowy)	1	PD	N.d.	N.d.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rak tarczycy	33	20 (60,6)	(42,1; 77,1)	5,6; 60,7
Rak jelita grubego	17	6 (35,5)	(14,2; 61,7)	5,6*; 24*
Rak neuroendokrynnyRak głowy i szyi	85	5 (62,5)3 (60,0)	(24,5; 91,5)(14,7; 94,7)	7,4; 31,14,0; 56,5*
Rak trzustkiRak o nieznanym ognisku pierwotnym	63	4 (66,7)1 (33,3)	(22,3; 95,7)(0,8; 90,6)	5,6*; 12,99,1
Rak jajnika	1	BezCR/PD	N.d.	N.d.
Rak błony śluzowej macicy	1	PR	N.d.	38,2
Rak dróg żółciowych	1	PR	N.d.	9,3
Nowotwór układu pokarmowego(inny)Nowotwór układu pokarmowego (nie CRC)	11	CRPD	N.d.N.d.	30,4N.d.
NeuroblastomaRak gruczołu krokowego Rak prąciaRak nadnerczy	1111	NE PD PDPD	N.d.N.d.N.d.N.d.	N.d.N.d.N.d.N.d.
* Obserwacje ucięteORR: wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; MASC: nowotwór złośliwy gruczołów ślinowych, biologicznie i morfologicznie odpowiadający wydzielniczemu rakowi piersi (ang. mammary analogue secretory carcinoma); N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CRC: rak jelita grubego; CR: odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR: odpowiedź częściowa (ang. partial response); PD: progresjachoroby (ang. progressive disease); NE: niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ nowotwory z obecnością fuzji genu NTRK są rzadkie, badano pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, przy czym liczba chorych na niektóre rodzaje nowotworów była ograniczona, co powodowało, że oszacowania ORR dotyczące rodzajów nowotworów były niepewne. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym rodzaju nowotworu. ORR u 122 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek wynosiła 59,8% (95% CI: 50,6; 68,6); spośród nich, ORR u 97 pacjentów, u których występowały inne zmiany genomowe oprócz fuzji genu NTRK , wyniosła 55,7% (95% CI: 45,2; 65,8), a ORR u 25 pacjentów bez innych zmian genomowych wyniosła 76% (95% CI: 54,9; 90,6). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych W wyniku oceny BICR wskazano podgrupę 36 dorosłych pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 20 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych (ang. intracranial, IC) ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 14 z 20 pacjentów (7 CR i 7 PR) dla ORR 70% (95% CI: 45,7; 88,1) i mediany DOR 19,7 miesięcy (95% CI: 7,4; 26,6). Pięciu z tych 20 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Pierwotne guzy OUN W trzech badaniach klinicznych 16 dorosłych pacjentów z pierwotnymi guzami w OUN było leczonych produktem leczniczym Rozlytrek z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 12 miesięcy. U dwóch z 16 dorosłych pacjentów wystąpiła obiektywna odpowiedź oceniana według BICR na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (Response Assessment in Neuro- Oncology, RANO).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek oceniono u 44 dzieci i młodzieży z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK włączonych do badania STARTRK-NG lub TAPISTRY. Aby być włączonym do tej analizy u pacjentów musiał występować guz lity z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; co najmniej 6-miesięczny okres obserwacji, brak wcześniejszego leczenia inhibitorem TRK, przyjęcie co najmniej jednej dawki entrektynibu oraz obecność choroby mierzalnej lub możliwej do oceny w punkcie początkowym badania. Pacjenci otrzymywali dawki produktu leczniczego Rozlytrek z przedziału od 20 mg do 600 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był potwierdzony ORR oceniany przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 w odniesieniu do guzów o lokalizacji pozaczaszkowej oraz według kryteriów RANO w odniesieniu do pierwotnych guzów w OUN.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas trwania potwierdzonej odpowiedzi na leczenie w ocenie BICR oraz czas do wystąpienia pierwszej obiektywnej potwierdzonej odpowiedzi (CR lub PR). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 45,5% pacjentów płci męskiej, mediana wieku 4 lata (zakres: od 2 miesięcy do 15 lat), 52,3% osób rasy białej, 34,1% osób rasy żółtej i 9,1% osób pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego, przy czym mediana BSA wyniosła 0,73 m 2 (zakres: 0,2-1,9 m 2 ). W punkcie początkowym u 23,8% pacjentów występowała choroba z przerzutami, u 76,2% pacjentów – choroba miejscowo zaawansowana, a 43,2% pacjentów nie stosowało wcześniej żadnego leczenia układowego z powodu występującej u nich choroby nowotworowej. Większość pacjentów otrzymała wcześniej leczenie choroby nowotworowej w postaci leczenia chirurgicznego (n=24), radioterapii (n=8) i (lub) terapii układowej (n=25).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miejsca występowania choroby uogólnionej obejmowały: inne lokalizacje (4 pacjentów), mózg (3 pacjentów) i płuco (3 pacjentów). U 45,5% pacjentów występowały pierwotne guzy w OUN. Mediana całkowitego czasu trwania obserwacji wyniosła 24,2 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8: Ogólna skuteczność według BICR u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n = 44
Pierwszorzędowe punkty końcowe**
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	32/44
ORR% (95% CI***)	72,7% (57,21; 85,04)
Odpowiedź całkowita, n (%)	20 (45,5%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	12 (27,3%)
Drugorzędowe punkty końcowe**
DOR *
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	6/32 (18,8%)
Mediana, miesiące (95% CI)Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI) Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	NE (25,4; NE)
97% (90; 100)
97% (90; 100)
84% (70; 99)
NE = niemożliwe do oszacowania.*Mediana i i odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zdarzenia obliczone na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Obejmuje pacjentów z chorobą mierzalną lub możliwą do oceny. Analiza BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 w przypadku guzów litych (24 pacjentów) i według kryteriów RANO w przypadku pierwotnych guzów w OUN (20 pacjentów)*** Przedziały ufności (CI) obliczone metodą Cloppera-Pearsona.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi w zależności od rodzaju guza u dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9: Skuteczność z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci (n=44)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesiące)
Pierwotny guz w OUN	20	10 (50)	(27,2; 72,8)	5,5; 42,3*
Włókniakomięsak typu niemowlęcego	11	10 (90,9)	(58,7; 99,8)	5,7*; 24*
Wrzecionowaty	8	8 (100)	(63,1; 100)	5,4*; 23*
Mięsak (inny)	2	PR; Nie CR/NiePD	N.d.	1,9*
Czerniak Rak nerkiRak tarczycy	111	CR PRCR	N.d.N.d.N.d.	42,4*9,2*11,1*
* Obserwacje ucięteORR: odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CR: odpowiedź całkowita; PR: odpowiedź częściowa; PD: progresja choroby

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na rzadkie występowanie nowotworów złośliwych z fuzją genu NTRK , w badaniu uwzględniono pacjentów z licznymi rodzajami guzów, przy czym liczba pacjentów z niektórymi rodzajami guzów była ograniczona, powodując niepewność w odniesieniu do estymatora ORR w zależności od rodzaju guza. ORR w całkowitej populacji pacjentów może nie odzwierciedlać spodziewanej odpowiedzi u pacjentów z konkretnym rodzajem guza. ROS1-dodatni NDRP Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek oceniono na podstawie zbiorczych danych podgrupy pacjentów z ROS1 -dodatnim przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali produkt leczniczy Rozlytrek w dawce 600 mg doustnie raz na dobę i zostali włączeni do jednego z trzech wieloośrodkowych, jednoramiennych, otwartych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Aby być włączonym do tej zbiorczej podgrupy, pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony, przerzutowy lub nawrotowy, ROS1 -dodatni NDRP, wynik oceny w skali ECOG ≤2, chorobę mierzalną w skali RECIST wersja 1.1, ≥ 6 miesięcy obserwacji kontrolnej i nie otrzymywać wcześniej leczenia inhibitorem ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie pod kątem obecności zmian w OUN przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR i DOR, oceniane przez BICR zgodnie z RECIST wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, OS, a u pacjentów z przerzutami do OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu - IC-ORR i IC-DOR (również oceniane przez BICR na podstawie RECIST wersja 1.1). Skuteczność oceniono u 161 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 35,4% mężczyzn, mediana wieku 54 lata (zakres: 20 lat do 86 lat), 24,2% oraz 4,3% było w wieku odpowiednio 65 lat i starszym oraz 75 lat i starszym, 44,1% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 45,3% pacjentów rasy azjatyckiej, 4,3% pacjentów rasy czarnej, 2,6% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 62,7% pacjentów nigdy niepalących.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (41%), 1 (49,1%) lub 2 (9,9%). U większości pacjentów (98,1%) występowały przerzuty [najczęściej zlokalizowane w węzłach chłonnych (69,6%), płucach (50,3%) oraz mózgu (32,9%)], u 1,9% pacjentów występowała choroba miejscowo zaawansowana, a 37,3% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby w stadium przerzutowym. Pozytywny status wobec ROS1 oceniono przy użyciu NGS u 83% pacjentów, metodą FISH u 9% pacjentów i metodą RT-PCR u 8% pacjentów. Całkowita mediana czasu trwania obserwacji od otrzymania pierwszej dawki wyniosła 15,8 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP zostały podsumowane w Tabeli 10. Tabela 10: Ogólna skuteczność według BICR u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n = 161
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	108/161
ORR% (95% CI***)	67,1% (59,25; 74,27)
Odpowiedź całkowita, n (%)	14 (8,7%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	94 (58,4%)
Czas trwania odpowiedzi*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	48/108 (44,4%)
Zakres (miesiące)	1,8**, 42,3**
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	83% (76; 90)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	75% (67; 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	63% (53; 73)
Drugorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
PFS*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	82/161 (50,9%)
6-miesięczny % PFS (95% CI)	77% (70; 84)
9-miesięczny % PFS (95% CI)	66% (58; 74)
12-miesięczny % PFS (95% CI)	55% (47; 64)
Przeżycie całkowite*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	38/161 (23,6%)
6-miesięczny % OS (95% CI)	91% (87; 96)
9-miesięczny % OS (95% CI)	86% (81; 92)
12-miesięczny % OS (95% CI)	81% (74; 87)
*Odsetki pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Obserwacje ucięte*** Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których obserwacja kontrolna trwała ≥12 miesięcy (n=94), ORR wynosił 73,4% (95% CI: 63,3; 82), mediana DOR wynosiła 16,5 miesiąca (95% CI: 14,6, 28,6), a mediana PFS 16,8 miesiąca, (95% CI: 12; 21,4). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych Na podstawie oceny BICR określono podgrupę 46 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 24 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 19 z 24 pacjentów (3 CR i 16 PR) dla ORR 79,2% (95% CI: 57,8; 92,9). Odsetek pacjentów (95% CI) z DOR ≥6 miesięcy, ≥9 miesięcy oraz ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 76% (56; 97), 62% (38, 86) oraz 55% (29; 80) (na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięciu z tych 24 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne entrektynibu i jego głównego aktywnego metabolitu – M5, zostały opisane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP oraz u osób zdrowych. Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia w przypadku entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu produktu leczniczego Rozlytrek. Na podstawie danych in vitro entrektynib jest słabym substratem P-gp. Dokładny udział P-gp w warunkach in vivo nie jest znany. M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Wchłanianie Po pojedynczym doustnym podaniu produktu leczniczego Rozlytrek w dawce 600 mg pacjentom z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP w warunkach po posiłku, entrektynib był szybko wchłaniany osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) po około 4 do 6 godzin.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stan stacjonarny był osiągany w ciągu 5 dni w odniesieniu do entrektynibu podawanego w dawce 600 mg raz na dobę. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu. U zdrowych dorosłych uczestników AUC i C max produktu leczniczego Rozlytrek w postaci granulatu powlekanego były podobne do analogicznych wartości dla kapsułek. Kapsułki Rozlytrek podawane w postaci zawiesiny w wodzie lub mleku, doustnie bądź przez zgłębnik żołądkowy lub nosowo- żołądkowy miały podobne wartości AUC i C max jak kapsułki połykane w całości. Dystrybucja Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia leku. W osoczu ludzkim entrektynib i M5 wykazywały podobne wiązanie z białkami, przy czym >99% było związane z białkami przy klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki entrektynibu, średnia geometryczna objętość dystrybucji (Vz/F) wyniosła 600 l, sugerując rozległą dystrybucję leku. Przy klinicznie istotnej ekspozycji systemowej entrektynib w stanie stacjonarnym wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu 0,4 do 2,2 u wielu gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy). Metabolizm Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (~76%). Niewielki udział kilku innych CYP i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Aktywny metabolit M5 (utworzony przez CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy, M11 (utworzony przez UGT1A4), stanowią dwa główne metabolity zidentyfikowane w krążeniu. Eliminacja W populacyjnym modelu farmakokinetycznym oszacowano średnią akumulację w stanie stacjonarnym po podaniu dawki entrektynibu 600 mg raz na dobę jako 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) dla M5.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki entrektynibu znakowanego [ 14 C] 83% radioaktywności była wydalana z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%). Entrektynib i M5 stanowią około 73% radioaktywności w krążeniu układowym przy C max , i około połowę AUC inf całkowitej radioaktywności. W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano klirens pozorny CL/F na 19,6 l/h i 52,4 l/h odpowiednio dla entrektynibu i M5. Okresy półtrwania w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 godzin i 40 godzin. Liniowość lub nieliniowość Entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Farmakokinetykę entrektynibu oceniano u 78 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku powyżej jednego miesiąca życia.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy podana dawka wynosiła 250 mg/m 2 pc.; u pacjentów w wieku > 6 miesięcy podana dawka wynosiła 300 mg/m 2 pc. w oparciu o pięć kategori BSA, z maksymalną dawką 600 mg u dzieci o powierzchni ciała ≥ 1,51 m 2 (BSA). Z danych uzyskanych z analiz farmakokinetyki populacyjnej wynika, że u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych dawka 300 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA od 0,81 m 2 do 1,10 m 2 , dawka 400 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA od 1,11 m 2 do 1,50 m 2 i dawka 600 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA ≥ 1,51 m 2 skutkują podobną ekspozycją systemową, jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 600 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę. Z danych uzyskanych z analiz nieprzedziałowych u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 6 lat wynika, że ogólnoustrojowa ekspozycja na AUC sumy entrektynibu i M5 u dzieci i młodzieży otrzymujących produkt leczniczy Rozlytrek w dawce 250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

lub 300 mg/m 2 pc. raz na dobę była zazwyczaj niższa niż średnia ogólnoustrojowa ekspozycja u dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w dawce 600 mg raz na dobę. Zalecana dawka dla tej grupy wiekowej została ustalona na podstawie dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi, na podstawie analizy danych farmakokinetycznych. Zaburzenia czynności nerek Nieistotne ilości entrektynibu i jego aktywnego metabolitu M5 są usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki) wskazując na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji entrektynibu. Analiza danych farmakokinetyki populacyjnej pokazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę entrektynibu badano u pacjentów z łagodymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg entrektynibu, łączne AUC last entrektynibu i M5 nie wykazało istotnych zmian w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Współczynnik średniej geometrycznej AUC last (90% CI) wynosił 1,30 (0,889; 1,89) w grupie pacjentów z łagodnymi, 1,24 (0,886; 1,73) w grupie pacjentów z umiarkowanymi i 1,39 (0,988; 1,95) w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla niezwiązanego entrektynibu i M5 współczynnik średniej geometrycznej AUC last (fu) (90% CI) wynosił 1,91 (1,21; 3,02) w grupie pacjentów z łagodnymi, 1,57 (1,06; 2,31) w grupie pacjentów z umiarkowanymi i 2,34 (1,57; 3,48) w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Chociaż wpływ zaburzeń czynności wątroby na niezwiązane parametry PK generalnie podążał w podobnym kierunku jak całkowite parametry PK, ze względu na wysokie niespecyficzne wiązanie w buforze i dużą zmienność, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Ponadto zaobserwowano również, że zmienność ekspozycji systemowej była wysoka, a obserwowane ekspozycje pokrywały się we wszystkich grupach badanych (patrz punkt 4.2). Wpływ masy ciała, rasy i płci Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki entrektynibu ze względu na płeć, rasę (dla rasy azjatyckiej, czarnej i białej) oraz masę ciała (4 kg do 130 kg).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze entrektynibu. Genotoksyczność Entrektynib nie miał działania mutagennego w warunkach in vitro w teście mutacji powrotnych w bakteriach (test Amesa), natomiast wykazywał możliwość nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczności) w hodowlach ludzkich limfocytów krwi obwodowej. Entrektynib nie miał działania klastogennego ani aneugennego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów i nie wywoływał uszkodzenia DNA w testach kometkowych u szczurów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono szczególnych badań płodności na zwierzętach w celu oceny działania entrektynibu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu entrektynibu na męskie ani żeńskie narządy reprodukcyjne szczurów i psów w badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem dawki, przy ekspozycji stanowiącej w przybliżeniu odpowiednio 2,4-krotność oraz 0,6-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu dawki zalecanej do stosowania u ludzi.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach rozwoju zarodka i płodu prowadzonych na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu), a także wady wrodzone płodu (w tym nieprawidłowe zamknięcie się powłok brzusznych oraz wady wrodzone kręgów i żeber) po podaniu entrektynibu w dawce 200 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodu (niska, średnia i wysoka dawka) i zmniejszone kostnienie szkieletu (średnia i wysoka dawka) obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej <2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych Toksyczne działanie entrektynibu pod wpływem powtarzanej dawki u dorosłych szczurów i psów oraz młodych szczurów obserwowano w ośrodkowym układzie nerwowym (drgawki, nieprawidłowy chód, drżenie) przy ekspozycji ≥0,2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki, na skórze (strupy/rany); stwierdzono również obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie na wątrobę u dorosłych szczurów i psów (podwyższona aktywność AlAT i martwica komórek wątrobowych) obserwowano przy ekspozycji ≥0,6-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. U psów występowała również biegunka przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi według AUC przy zalecanej dawce oraz wydłużenie odstępu QT/QTc przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki. Badanie działania toksycznego u młodych szczurów W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach szczura, zwierzętom podawano entrektynib codziennie, począwszy od 7. do 97. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi od noworodka do dorosłości u ludzi). Oprócz działania na OUN, opadnięcia powieki i wpływu na skórę, obserwowano obniżenie parametrów związanych z czerwonymi krwinkami oraz wpływ na wzrost i rozwój w fazie podawania leku i w fazie rekonwalescencji.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ ten obejmował zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnione dojrzewanie płciowe (przy dawce ≥4 mg/kg mc./dobę, około 0,1-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki). Występowały deficyty w badaniach neurobehawioralnych, w tym w baterii badań obserwacyjnych dotyczących funkcjonowania (zmniejszony rozstaw łap przy lądowaniu, zmniejszona siła chwytu przednich i tylnych łap, która wydawała się ujawniać w późniejszym okresie życia) oraz w odniesieniu do uczenia się i pamięci (po podaniu dawki ≥8 mg/kg m.c./dobę, około 0,2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki ) i zaobserwowano zmniejszenie długości kości udowej (po podaniu dawki ≥16 mg/kg mc./dobę, która stanowi około 0,3- krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kwas winowy (E334) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sodu fumaran stearylowy Mannitol (E421) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol polietylenowy 3350 Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rozlytrek granulat powlekany jest pakowany w saszetki wykonane z folii laminowanej z PET/Alu/PE. Każde pudełko tekturowe zawiera 42 saszetki.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zykadia 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda twarda kapsułka zawiera 150 mg cerytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka składająca się z białej, nieprzeźroczystej części dolnej i niebieskiego, nieprzezroczystego wieczka, z nadrukiem „LDK 150MG” na wieczku kapsułki i „NVR” na części dolnej kapsułki, zawierająca biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zykadia w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Produkt leczniczy Zykadia w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ALK- dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym płuca (NDRP, niedrobnokomórkowy rak płuca), wcześniej leczonych kryzotynibem.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Zykadia powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Potwierdzenie ALK-dodatniego NDRP powinnno opierać się na przeprowadzeniu dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP. Badania na obecność ALK powinny być wykonywane w laboratoriach posiadających udokumentowane kompetencje w zakresie prowadzenia testów z wykorzystaniem danej techniki badania. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Zykadia wynosi 750 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Maksymalna zalecana dawka wynosi 750 mg na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę, chyba, że kolejna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zykadia u pacjentów nietolerujących dawki 300 mg na dobę. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia i (lub) zmniejszenia dawki produktu leczniczego Zykadia. Jeśli konieczne będzie zmniejszenie dawki z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych leku, dawkę należy zmniejszać stopniowo, o 150 mg na dobę. Należy wziąć pod uwagę wczesne rozpoznanie i leczenie działań niepożądanych z użyciem standardowych metod leczenia wspomagającego. Około 62,2% pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową 750 mg wymagało przynajmniej raz dostosowania dawki z powodu działań niepożądanych, a mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wynosiła około 7 tygodni.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące czasowego wstrzymania leczenia, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem leczniczym Zykadia w ramach postępowania z wybranymi działaniami niepożądanymi. Tabela 1 Dostosowanie dawki produktu leczniczego Zykadia i zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Zykadia
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >5-krotności górnej granicy normy (GGN) przy stężeniubilirubiny całkowitej ≤2-krotności GGN	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do wartości początkowych lub do wartości≤3 razy GGN, następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o jeden stopień.
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT>3-krotności GGN z jednoczesnym wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2- krotności GGN (przy braku cholestazy lubhemolizy)	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym Zykadia.
Zapalenie płuc związane z leczeniem,jakiegokolwiek stopnia	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczymZykadia.
Wartość odstępu QT skorygowanego względem częstości akcji serca (QTc)>500 ms w przynajmniej 2 oddzielnych badaniach elektrokardiograficznych (EKG)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do wartości początkowych lub do czasu, gdy QTc będzie wynosić ≤480 ms, należy sprawdzić i w razie konieczności skorygować stężenieelektrolitów, a następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o jeden stopień.
QTc >500 ms lub zmiana w QTc >60 ms względem wartości początkowych i częstoskurcz typu torsade de pointes lub polimorficzny częstoskurcz komorowy lubprzedmiotowe/podmiotowe objawy poważnej niemiarowości	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym Zykadia.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Bradykardiaa (objawowa, może być ciężka i klinicznie istotna, wskazana interwencja kliniczna)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do bradykardii bezobjawowej (stopnia ≤1) lub do czasu, gdy częstość akcji serca osiągnie wartość 60 uderzeń na minutę (ang. bpm, beats per minute) lub większą.Należy dokonać oceny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mogących powodować bradykardię, a także leków przeciwnadciśnieniowych. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono produkt leczniczy, który powodował bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w poprzednio stosowanej dawce po uzyskaniu bradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej.Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii lub jeśli nie przerwano jednoczesnego stosowania leku powodującego bradykardię ani nie dostosowano jego dawki, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Zykadia w dawce zmniejszonej o jeden stopień, po uzyskaniubradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej.
Bradykardiaa (następstwa zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja)	Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii, należy na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia.Jeśli zidentyfikowano i odstawiono jednocześnie stosowany produkt leczniczy wywołujący bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadiaw dawce zmniejszonej o dwa stopnie po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub do częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej, z częstymmonitorowaniem stanu pacjentab.
Ciężkie (stopnia 3.) lub nietolerowane nudności, wymioty lub biegunka, pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego iprzeciwbiegunkowego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu uzyskania poprawy, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w dawcezmniejszonej o jeden stopień.
Utrzymująca się hiperglikemia powyżej 250 mg/dl pomimo optymalnego leczenia hipoglikemizującego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia aż do uzyskania odpowiedniej kontroli hiperglikemii, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w dawce zmniejszonej o jeden stopień.Jeśli odpowiednie postępowanie medyczne nie skutkuje wystarczającą kontrolą glikemii, należy nastałe przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia.
Wzrost aktywności lipazy lub amylazy ≥3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu, aż aktywność lipazy lub amylazy powróci do stopnia <1, po czym wznowić leczenie dawkązmniejszoną o jeden stopień.
a Częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę (bpm)b Przerwać na stałe w przypadku nawrotu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia produktem leczniczym Zykadia należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę o około jedną trzecią (dawka niepotwierdzona klinicznie), w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg. Pacjenci powinni być uważnie monitorowani w celu zapewnienia bezpieczeństwa. Jeśli konieczne jest jednoczesne długotrwałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A, a pacjent dobrze toleruje zmniejszoną dawkę leku, dawkę można ponownie zwiększyć uważnie monitorując bezpieczeństwo stosowania leku, aby uniknąć potencjalnego zbyt słabego efektu leczenia. Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Jednak, z dostępnych danych wynika, że wydalanie cerytynibu przez nerki jest znikome. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na brak doświadczenia ze stosowaniem cerytynibu w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cerytynib jest wydalany głównie przez wątrobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania cerytynibu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Z ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cerytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wynika konieczność dostosowania dawki u tych osób (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cerytynibu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Zykadia jest przeznaczony do podania doustnego. Kapsułki należy przyjmować doustnie, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Należy je połykać w całości popijając wodą i nie należy ich żuć ani kruszyć. Kapsułki należy przyjmować na czczo i nie należy spożywać żadnego pokarmu na dwie godziny przed i jedną godzinę po zażyciu dawki leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych przypadki hepatotoksyczności występowały u 1,1% pacjentów otrzymujących cerytynib. Wzrost aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 25% pacjentów. W większości przypadków wystarczającym działaniem było wstrzymanie podawania leku i (lub) zmniejszenie dawki. Niewiele zdarzeń wymagało przerwania leczenia. Należy monitorować stan pacjentów wykonując badania laboratoryjne wątroby (w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy wprowadzić częstsze monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny całkowitej, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc/Zapalenie płuc W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/apalenia płuc u pacjentów leczonych cerytynibem. W większości tych ciężkich/zagrażających życiu przypadków przerwanie leczenia spowodowało poprawę lub ustąpienie objawów. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów płucnych wskazujących na zapalenie płuc. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny zapalenia płuc, a u pacjentów z rozpoznaniem zapalenia płuc związanego z leczeniem, stosowanie produktu leczniczego Zykadia należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.2 i 4.8). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8 i 5.2), mogące powodować zwiększone ryzyko tachyarytmii komorowych (np.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

torsade de pointes ) lub nagłego zgonu. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Zykadia u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i możliwe ryzyko związane ze stosowaniem cerytynibu u pacjentów ze współistniejącą bradykardią (częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę [bpm]), pacjentów z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do wydłużenia QTc, pacjentów przyjmujących leki antyarytmiczne lub inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz u pacjentów z istotną współistniejącą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitów. Zaleca się okresowe monitorowanie stanu pacjenta badaniem EKG oraz okresową kontrolę stężenia elektrolitów (np. potasu) u tych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek, należy skorygować stężenie elektrolitów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms lub zmiany o >60 ms względem wartości początkowych i tachykardii typu torsade de pointes lub polimorficznej tachykardii komorowej bądź przedmiotowych lub podmiotowych objawów poważnej niemiarowości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia na stałe. U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms w co najmniej dwóch oddzielnych badaniach EKG należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu powrotu do wartości początkowych lub do uzyskania QTc ≤480 ms, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o jeden stopień (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.2). Bradykardia U 21 z 925 (2,3%) pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe przypadki bradykardii (częstość akcji serca poniżej 60 bpm). O ile to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Zykadia jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

lekami beta-adrenolitycznymi, niedihydropirydynowymi blokerami kanału wapniowego, klonidyną i digoksyną). Należy regularnie kontrolować częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W przypadku objawów bradykardii niestanowiącej zagrożenia życia, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do chwili uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca wyniesie 60 bpm lub więcej, należy dokonać oceny jednocześnie stosowanych produktów leczniczych i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego Zykadia. W przypadku bradykardii stanowiącej zagrożenie życia, produkt leczniczy Zykadia należy na trwałe odstawić, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mógł powodować bradykardię; jeśli, jednak, występowanie bradykardii ma związek z jednocześnie przyjmowanym produktem leczniczym, o którym wiadomo, że wywołuje bradykardię lub niedociśnienie, podawanie produktu leczniczego Zykadia należy wstrzymać do uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca będzie wynosiła 60 bpm lub więcej.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli istnieje możliwość przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki jednocześnie stosowanego leku, leczenie produktem leczniczym Zykadia należy wznowić w dawce zmniejszonej o dwa stopnie po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub gdy częstość akcji serca wróci do wartości co najmniej 60 bpm, monitorując często stan pacjenta (patrz punkt 4.2 i 4.8). Toksyczne działania na układ pokarmowy W badaniach klinicznych z cerytynibem bardzo często zgłaszano występowanie biegunki, nudności i wymiotów; zdarzenia stopnia 3.-4. obejmujące biegunkę, nudności lub wymioty były zgłaszane u 12,5% pacjentów. Należy monitorować stan pacjentów i wdrożyć standardowe postępowanie, w tym podawanie leków przeciwbiegunkowych, przeciwwymiotnych lub uzupełnianie płynów, w zależności od wskazań klinicznych. W razie konieczności należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zykadia lub zmniejszyć jego dawkę (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas leczenia wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kontynuować leczenie przyjmując kolejną zaplanowaną dawkę produktu leczniczego. Hiperglikemia Przypadki hiperglikemii (wszystkich stopni) były zgłaszane u mniej niż 10% pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych; hiperglikemię stopnia 3.-4. zgłaszano u 5,4% pacjentów. Ryzyko wystąpienia hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) u pacjentów stosujących jednocześnie steroidy. Należy kontrolować glikemię na czczo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia, a następnie okresowo, według wskazań klinicznych. Należy rozpocząć lub zoptymalizować leczenie lekami hipoglikemizującymi według wskazań (patrz punkt 4.2 i 4.8). Wzrost aktywności lipazy i (lub) amylazy U pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych wystąpił wzrost aktywności lipazy i (lub) amylazy.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wzrostu aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych cerytynibem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje mogące zwiększać stężenie cerytynibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 450 mg cerytynibu z ketokonazolem (w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), silnym inhibitorem CYP3A/P-gp, spowodowało 2,9-krotny i 1,2-krotny wzrost wartości odpowiednio AUC inf i C max cerytynibu w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii. Na podstawie symulacji przewidywano, że w stanie stacjonarnym AUC cerytynibu w zmniejszonych dawkach po jednoczesnym podawaniu z ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni jest podobne, jak AUC cerytynibu w stanie stacjonarnym, podawanego w monoterapii. Jeśli jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu), jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę cerytynibu o około jedną trzecią, zaokrąglając do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie cerytynibem w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Na podstawie danych z badań in vitro można stwierdzić, że cerytynib jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W przypadku podawania cerytynibu z produktami leczniczymi hamującymi P-gp, istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia cerytynibu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Substancje mogące zmniejszać stężenie cerytynibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 750 mg cerytynibu z ryfampicyną (w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni), silnym induktorem CYP3A/P-gp spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max cerytynibu odpowiednio o 70% i 44% w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie cerytynibu z silnymi induktorami CYP3A/P-gp zmniejsza stężenie cerytynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A; odnosi się to między innymi do: karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania induktorów P-gp. Cerytynib wykazuje rozpuszczalność zależną od pH, a w warunkach in vitro , gdy pH wzrasta, staje się słabo rozpuszczalny. Leki zmniejszające stężenie kwasu (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 , leki zobojętniające kwas żołądkowy) mogą zmieniać rozpuszczalność cerytynibu i zmniejszać jego biodostępność. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cerytynibu w wysokości 750 mg z inhibitorem pompy protonowej (esomeprazolem) w dawce 40 mg na dobę podawanym przez 6 dni na czczo zdrowym uczestnikom badania spowodowało zmniejszenie AUC cerytynibu o 76% i C max o 79%.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono specjalnego badania nad wpływem środków zmniejszających stężenie kwasu żołądkowego na biodostępność cerytynibu w stanie stacjonarnym. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ ekspozycja na cerytynib może być zmniejszona. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora H 2 oraz z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy. Jednak ryzyko klinicznie istotnego zmniejszenia biodostępności cerytynibu podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora H 2 jest prawdopodobnie mniejsze , jeśli podawane są 10 godzin przed oraz 2 godziny po podaniu dawki cerytynibu oraz w przypadku podania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed oraz 2 godziny po podaniu dawki cerytynibu . Substancje, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem cerytynibu Dane in vitro wskazują, że cerytynib kompetycyjnie hamuje metabolizm substratu CYP3A, midazolamu oraz substratu CYP2C9, diklofenaku.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Obserwowano również zależne od czasu hamowanie CYP3A. Wartość C max cerytynibu w stanie stacjonarnym w zalecanej dawce klinicznej 750 mg na dobę może przekroczyć wartości Ki dla CYP3A i CYP2C9, z czego wynika, że cerytynib może hamować klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy w klinicznie istotnych stężeniach. Może zajść potrzeba zmniejszenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP3A i CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego podawania cerytynibu z substratami CYP3A, o których wiadomo, że mają wąskie indeksy terapeutyczne (np. astemizolem, cisaprydem, cyklosporyną, ergotaminą, fentanylem, pimozydem, chinidyną, takrolimusem, alfentanylem i syrolimusem) oraz substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoiną i warfaryną). Dane in vitro wskazują, że cerytynib hamuje także CYP2A6 i CYP2E1 w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Dlatego cerytynib może zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie podawanych produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez te enzymy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP2A6 i CYP2E1 oraz uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez PXR, oprócz CYP3A4. Skuteczność stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Substancje będące substratami białek nośników Według danych in vitro cerytynib nie hamuje działania nośnika pompy lekowej przez szczytową część błony komórkowej MRP2, nośników wychwytu wątrobowego OATP1B1 lub OATP1B3, nerkowych nośników wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub nośników wychwytu kationów organicznych OCT1 lub OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Z tego względu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji typu lek-lek w wyniku zahamowania przez cerytynib substratów dla tych nośników jest mało prawdopodobne. Na podstawie danych z badań in vitro przewiduje się, że cerytynib będzie hamował P-gp i BCRP w jelicie, w klinicznie istotnych stężeniach. Z tego względu, cerytynib może potencjalnie zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie stosowanych produktów leczniczych transportowanych przez te białka. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów BCRP (np. rozuwastatyny, topotekanu, sulfasalazyny) i substratów P-gp (digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) oraz uważnie monitorować działania niepożądane. Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność stosując cerytynib u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących antyarytmiczne produkty lecznicze klasy I takie jak (np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) lub antyarytmiczne produkty lecznicze klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) lub inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT takie jak astemizol, domperydon, droperydol, chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, cisapryd i moksyfloksacyna. Wskazane jest monitorowanie odstępu QT w przypadku leczenia skojarzonego tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.2 i 4.4). Interakcje z jedzeniem/piciem Biodostępność cerytynibu wzrasta w sytuacji jednoczesnego spożywania pokarmu w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku (patrz punkt 5.2). Cerytynib należy przyjmować na czczo.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Nie należy spożywać żadnych pokarmów przez co najmniej dwie godziny przed i jedną godzinę po zażyciu dawki leku. Należy pouczyć pacjentów, by unikali spożywania grejpfruta i soku grejpfrutowego, ponieważ mogą one hamować CYP3A w ścianie jelita i zwiększyć biodostępność cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Zykadia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania cerytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produktu Zykadia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania cerytynibu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cerytynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Zykadia biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Potencjalne ryzyko niepłodności u mężczyzn i kobiet pod wpływem produktu leczniczego Zykadia nie jest znane (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zykadia wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny podczas leczenia, ponieważ u pacjentów może wystąpić uczucie zmęczenia lub zaburzenia widzenia.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane poniżej działania niepożądane dotyczą ekspozycji na produkt Zykadia 925 pacjentów z ALK- dodatnim zaawansowanym NDRP leczonych początkową dawką 750 mg przyjmowaną doustnie raz na dobę w siedmiu badaniach klinicznych, w tym dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych substancją czynną (badania A2301 i A2302). Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Zykadia wyniosła 44,9 tygodnia (zakres: 0,1 do 200,1 tygodni). Działania niepożądane leku o częstości występowania ≥10% obejmowały biegunkę, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, ból w jamie brzusznej, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zaparcie, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, wysypkę, niedokrwistość i zaburzenia przełyku.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3-4 występujące z częstością ≥5% obejmowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, uczucie zmęczenia, wymioty, hiperglikemię, nudności i biegunkę. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane z uwzględnieniem częstości ich występowania, zgłaszane u pacjentów leczonych początkową dawką 750 mg produktu leczniczego Zykadia (n=925) w siedmiu badaniach klinicznych. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od działań najczęstszych. Ponadto, przy każdym działaniu niepożądanym zaznaczono kategorię częstości występowania zgodnie z następującą konwencją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zykadia w dawce 750 mg

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Terminologia zalecana	Zykadia n=925%	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	15,2	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	39,5	Bardzo często
Hiperglikemia	9,4	Często
Hipofosfatemia	5,3	Często
Zaburzenia oka
Zaburzenia widzeniaa	7,0	Często
Zaburzenia serca
Zapalenie osierdziab	5,8	Często
Bradykardiac	2,3	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płucd	2,1	Często

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	82,1	Bardzo często
Nudności	74,7	Bardzo często
Wymioty	63,2	Bardzo często
Ból w jamie brzuszneje	46,1	Bardzo często
Zaparcie	24,0	Bardzo często
Zaburzenia przełykuf	14,1	Bardzo często
Zapalenie trzustki	0,5	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątrobyg	2,2	Często
Hepatotoksycznośćh	1,1	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkai	19,6	Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerekj	1,8	Często
Zaburzenia czynności nerekk	1,0	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenial	48,4	Bardzo często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki badańlaboratoryjnych wątrobym	60,5	Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała	27,6	Bardzo często
Wzrost stężenia kreatyniny we krwi	22,1	Bardzo często
Wydłużenie odstępu QT w badaniuelektrokardiograficznym	9.7	Często
Wzrost aktywności lipazy	4,8	Często
Wzrost aktywności amylazy	7,0	Często
Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów:a Zaburzenia widzenia (upośledzenie widzenia, nieostre widzenie, błyski, zmętnienia w ciele szklistym, zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia akomodacji, starczowzroczność)b Zapalenie osierdzia (wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia)c Bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa)d Zapalenie płuc (choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc)e Ból w jamie brzusznej (ból w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, dyskomfort w nadbrzuszu)f Zaburzenia przełyku (niestrawność, choroba refluksowa przełyku, dysfagia)g Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby (nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia)h Hepatotoksyczność (polekowe uszkodzenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność)i Wysypka (wysypka, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamkowa)j Niewydolność nerek (ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek)k Zaburzenia czynności nerek (azotemia, zaburzenia czynności nerek)l Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)m Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątroby, zwiększenie wyników prób czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat ) W siedmiu badaniach klinicznych wiek 168 z 925 pacjentów (18,2%) leczonych produktem leczniczym Zykadia wynosił co najmniej 65 lat. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz punkt 4.2). Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych z cerytynibem u mniej niż 1% pacjentów obserwowano jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające 3-krotność GGN oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności GGN przy braku zwiększonej aktywności fosfatazy alkalicznej. Zwiększenie aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 25% pacjentów otrzymujących cerytynib. Postępowanie w przypadku objawów hepatotoksyczności obejmowało przerwanie podawania leku lub zmniejszenie dawki u 40,6% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z cerytynibem u 1% pacjentów było konieczne trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc należy wykonywać badania laboratoryjne wątroby, w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej, a ich częstość należy zwiększyć, jeśli dojdzie do wzrostu tych parametrów do stopnia 2., 3. lub 4. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2 i 4.4. Działania na układ pokarmowy Najczęściej zgłaszanymi działaniami na układ pokarmowy były nudności, biegunka i wymioty. Biegunkę, nudności lub wymioty stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 12,5% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego leczono głównie przez jednoczesne podanie odpowiednich produktów leczniczych, w tym leków przeciwwymiotnych/przeciwbiegunkowych (u 81,0% pacjentów) i (lub) przez zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (u 32,2% pacjentów). Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego były przyczyną zakończenia leczenia u 0,9% pacjentów. Należy zastosować postępowanie zalecane w punkcie 4.2 i 4.4. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc. W siedmiu badaniach klinicznych, u 9,7% pacjentów leczonych cerytynibem wystąpiły zdarzenia polegające na wydłużeniu odstępu QT (dowolnego stopnia), w tym zdarzenia stopnia 3. lub 4., które wystąpiły u 2,1% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 2,1% pacjentów i były przyczyną odstawienia leku u 0,2% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Leczenie cerytynibem nie jest zalecane u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.4 i 4.5). Należy zachować szczególną ostrożność podając cerytynib pacjentom podlegającym zwiększonemu ryzyku wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes podczas leczenia produktem leczniczym powodującym wydłużenie QTc. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2 i 4.4. Bradykardia We wszystkich siedmiu badaniach klinicznych zdarzenia dotyczące bradykardii i (lub) bradykardii zatokowej (wszystkie stopnia 1) (częstość akcji serca poniżej 60 bpm) były zgłaszane u 2,3% pacjentów. Te zdarzenia powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do zakończenia leczenia cerytynibem.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Należy dokonać starannej oceny jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z występowaniem bradykardii. U pacjentów z objawami bradykardii należy wdrożyć postępowanie zalecane w punkcie 4.2 i 4.4. Śródmiąższowa choroba płuc/Zapalenie płuc U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/zapalenia płuc. We wszystkich siedmiu badaniach klinicznych ILD/zapalenie płuc dowolnego stopnia zgłaszano u 2,1% pacjentów leczonych cerytynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 1,2% pacjentów. Zdarzenia te wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,1% pacjentów i były przyczyną zakończenia stosowania leku u 0,9% pacjentów. Pacjenci z objawami płucnymi wskazującymi na ILD/zapalenie płuc powinni być monitorowani. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny ILD/zapalenia płuc (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Hiperglikemia Hiperglikemię (wszystkich stopni) zgłaszano u 9,4% pacjentów leczonych cerytynibem w siedmiu badaniach klinicznych; zdarzenia stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 5,4% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,4% pacjentów i były przyczyną zakończenia leczenia u 0,1% pacjentów. Ryzyko hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) jednocześnie stosujących steroidy. Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych konieczne jest monitorowanie glikemii na czczo. Jeśli wystąpią wskazania, należy rozpocząć lub zoptymalizować podawanie leków hipoglikemizujących (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma zgłoszeń o przypadkach przedawkowania u ludzi. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne postępowanie wspomagające.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, kod ATC: L01XE28. Mechanizm działania Cerytynib jest doustnym, wysoce selektywnym i silnym inhibitorem ALK. Cerytynib hamuje autofosforylację ALK, fosforylację białek sygnałowych położonych niżej w kaskadzie sygnałowej, przebiegającą za pośrednictwem ALK oraz proliferację zależnych od ALK komórek rakowych zarówno in vitro , jak i in vivo . Translokacja ALK determinuje ekspresję powstałych w jej wyniku białek fuzyjnych i w konsekwencji aberrację szlaku sygnałowego ALK w NDRP. W większości przypadków NDRP partnerem dla ALK w translokacji jest białko EML4; w jej wyniku powstaje białko fuzyjne EML4-ALK zawierające domenę kinazy proteinowej ALK połączoną z N-terminalną częścią EML4. Wykazano skuteczność cerytynibu przeciwko aktywności EML4-ALK w linii komórkowej NDRP (H2228), powodującą zahamowanie proliferacji komórek in vitro oraz regresję guzów w obcogatunkowych przeszczepach z komórek H2228 u myszy i szczurów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczony ALK-dodatni zaawansowany NDRP – randomizowane badanie III fazy A2301 (ASCEND-4) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy wcześniej nie otrzymywali systemowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym inhibitorem ALK) poza terapią neoadjuwantową lub adjuwantową wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy A2301 o zasięgu globalnym. Ogółem 376 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup badawczych (dobór warstwowy w zależności od stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), wcześniejszej chemioterapii adjuwantowej/neoadjuwantowej oraz obecności/braku przerzutu do mózgu w fazie przesiewowej) otrzymujących cerytynib (w dawce 750 mg na dobę, na czczo) lub chemioterapię (wybraną przez badacza - pemetreksed [w dawce 500 mg/m 2 pc.] w skojarzeniu z cisplatyną [w dawce 75 mg/m 2 pc.] lub karboplatyną [AUC 5-6], podawaną co 21 dni).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu 4 cykli chemioterapii (indukcja) pacjenci bez progresji choroby otrzymywali następnie pemetreksed (w dawce 500 mg/m 2 pc.) w ramach jednolekowego leczenia podtrzymującego co 21 dni. Grupa przyjmująca cerytynib liczyła stu osiemdziesięciu dziewięciu (189) pacjentów, a do grupy przyjmującej chemioterapię przydzielono losowo stu osiemdziesięciu siedmiu (187) pacjentów. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres 22 do 81 lat); 78,5% pacjentów było młodszych niż 65 lat. Łącznie 57,4% pacjentów stanowiły kobiety. Pięćdziesiąt trzy i siedem dziesiątych procent (53,7%) badanej populacji należało do rasy kaukaskiej, 42% do rasy żółtej, 1,6% do razy czarnej, a 2,6% do innych ras. Większość pacjentów chorowała na gruczolakoraka (96,5%) i nigdy nie paliła tytoniu lub paliła go w przeszłości (92%). Stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0/1/2 u 37%/56,4%/6,4% pacjentów, a 32,2% pacjentów przed rozpoczęciem udziału w badaniu miało przerzut do mózgu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt dziewięć i pięć dziesiątych procent (59,5%) pacjentów z przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu nie otrzymywało wcześniej radioterapii w obrębie mózgu. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN (ośrodkowego układu nerwowego), którzy byli niestabilni neurologicznie lub wymagali coraz większych dawek steroidów w okresie 2 tygodni poprzedzających fazę przesiewu w celu opanowania objawów ze strony OUN byli wykluczeni z badania. Pacjenci mogli kontynuować przydzielone leczenie poza początkową progresję w przypadku utrzymywania się korzyści klinicznych w ocenie badacza. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy leczonej chemioterapią mogli przejść do grupy przyjmującej cerytynib po stwierdzeniu progresji choroby przez zaślepioną niezależną komisję (ang. BIRC, Blinded Independent Review Committee) na podstawie kryteriów RECIST.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu pięciu (105) pacjentów spośród 145 (72,4%), u których przerwano leczenie w grupie chemioterapii, przyjmowało następnie inhibitor ALK jako pierwsze leczenie przeciwnowotworowe. W tej grupie pacjentów, 81 przyjmowało cerytynib. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 19,7 miesiąca (od randomizacji do daty zakończenia zbierania danych). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy cel, wykazując statystycznie istotną poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg BIRC (patrz Tabela 3 i Rycina 1). Korzystny wpływ cerytynibu na PFS był zgodny z oceną badacza oraz spójny w ramach różnych podgrup, m.in. ze względu na wiek, płeć, rasę, palenie tytoniu, stopień sprawności w skali ECOG i obciążenie chorobą. Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie były gotowe, ponieważ obejmowały 107 zgonów, co stanowiło około 42,3% zdarzeń wymaganych do przeprowadzenia ostatecznej analizy OS.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności w badaniu A2301 podsumowano w Tabeli 3, a na Rycinach 1 i 2 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera odpowiednio dla PFS i OS. Tabela 3 ASCEND-4 (Badanie A2301) - Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z nieleczonym wcześniej ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerytynib (n=189)	Chemioterapia (n=187)
Przeżycie bez progresji choroby (wg BIRC)
Liczba zdarzeń, n (%)	89 (47,1)	113 (60,4)
Mediana, miesiąced (95% CI)	16,6 (12,6; 27,2)	8,1 (5,8; 11,1)
HR (95% CI)a	0,55 (0,42; 0,73)
Wartość pb	<0,001
Przeżycie całkowitec
Liczba zdarzeń, n (%)	48 (25,4)	59 (31,6)
Mediana, miesiąced (95% CI)	NE (29,3; NE)	26,2 (22,8; NE)
Odsetek OS po 24 miesiącachd, % (95% CI)	70,6 (62,2; 77,5)	58,2 (47,6; 67,5)
HR (95% CI)a	0,73 (0,50; 1,08)
Wartość pb	0,056
Odpowiedź guza (wg BIRC)
Całkowity wskaźnik odpowiedzi (95% CI)	72,5% (65,5; 78,7)	26,7% (20,5; 33,7)
Czas trwania odpowiedzi (wg BIRC)
Liczba pacjentów z odpowiedzią	137	50
Mediana, miesiąced (95% CI)	23,9 (16,6; NE)	11,1 (7,8; 16,4)
Odsetek braku zdarzeń po 18 miesiącachd, % (95% CI)	59 (49,3; 67,4)	30,4 (14,1; 48,6)
HR=współczynnik ryzyka; CI=przedział ufności; BIRC=zaślepiona niezależna komisja;NE=niemożliwe do oszacowaniaa Na podstawie modeli proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.b Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją.c W analizie OS nie uwzględniono wpływu zmiany grup.d Oszacowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 ASCEND-4 (Badanie A2301) – Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby wg BIRC Współczynnik ryzyka = 0,55 95% CI (0,42; 0,73) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) cerytynib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) Chemioterapia: 8,1 (5,8; 11,1) Wartość p w teście log-rank = <0,001 Czas ucięcia danych cerytynib 750 mg (n/N = 89/189) Chemioterapia (n/N = 113/187)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
cerytynib 750 mg	189	155	139	125	116	105	98	76	59	43	32	23	16	11	1	1	1	0
Chemioterapia	187	136	114	82	71	60	53	35	24	16	11	5	3	1	1	0	0	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 ASCEND-4 (Badanie A2301) - wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego wg grupy badawczej

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 100 80 60. Współczynnik ryzyka = 0,73 95% CI (0,50; 1,08) 40. Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) cerytynib 750 mg: NE (29,3, NE) 20. Chemioterapia: 26,2 (22,8, NE) Wartość p w teście log-rank = 0,056 0. Czas ucięcia danych cerytynib 750 mg (n/N = 48/189) Chemioterapia (n/N = 59/187) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
cerytynib 750 mg	189	180	175	171	165	155	150	138	103	77	56	39	26	18	6	3	2	0
Chemioterapia	187	172	161	150	146	141	134	124	97	69	49	35	19	10	5	1	0	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co najmniej 80% pacjentów wypełniło kwestionariusze oceny wyników leczenia (skala oceny objawów raka płuca [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC-QLQ-LC13 [LC13] i EQ-5D-5L) w grupie przyjmującej cerytynib i w grupie chemioterapii, co dotyczyło wszystkich kwestionariuszy w większości punktów czasowych w trakcie trwania badania. Cerytynib istotnie wydłużał czas do pogorszenia określonych wcześniej objawów właściwych dla raka płuca będących przedmiotem zainteresowania, czyli kaszlu, bólu i duszności (złożony punkt końcowy LCSS: HR=0,61, 95% CI: 0,41; 0,90, mediana czasu do pogorszenia [TTD] niemożliwa do oszacowania NE [95% CI: 20,9; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 18,4 miesiąca [13,9; NE] w grupie chemioterapii; LC13: HR=0,48, 95% CI: 0,34; 0,69, mediana TTD 23,6 miesiąca [95% CI: 20,7; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 12,6 miesiąca [95% CI: 8,9; 14,9] w grupie chemioterapii).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących cerytynib wykazywano istotną poprawę, w porównaniu z chemioterapią, ogólnej jakości życia i parametrów oceny globalnego stanu zdrowia (LCSS [p<0,001], QLQ-C30 [p<0,001] oraz wskaźnika EQ-5D-5L [p<0,001]). W badaniu A2301 u 44 pacjentów z mierzalnym przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu i przynajmniej jedną oceną radiologiczną po rozpoczęciu udziału w badaniu (22 pacjentów z grupy przyjmującej cerytynib i 22 pacjentów z grupy przyjmującej chemioterapię) przeprowadzono ocenę odpowiedzi w obrębie czaszki przez neuroradiologia z BIRC na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 (tj. do 5 zmian w mózgu). Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) w obrębie czaszki (OIRR) był wyższy w grupie stosującej cerytynib (72,7%; 95% CI: 49,8; 89,3) w porównaniu z grupą stosującą chemioterapię (27,3%; 95% CI: 10,7; 50,2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w ocenie BIRC według kryteriów RECIST 1.1 była dłuższa w przypadku grupy stosującej cerytynib niż w grupie chemioterapii w obu podgrupach pacjentów z przerzutami do mózgu i bez przerzutów do mózgu. Mediana PFS u pacjentów z przerzutami do mózgu wyniosła 10,7 miesiąca (95% CI: 8,1; 16,4) w porównaniu z 6,7 miesiąca (95% CI: 4,1; 10,6) odpowiednio w grupach cerytynibu i chemioterapii, przy HR=0,70 (95% CI: 0,44; 1,12). Mediana PFS u pacjentów bez przerzutów do mózgu wyniosła 26,3 miesiąca (95% CI: 15,4; 27,7) w porównaniu z 8,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 13,7) odpowiednio w grupie cerytynibu i chemioterapii, przy HR=0,48 (95% CI: 0,33; 0,69). Wcześniej leczony ALK-dodatni zaawansowany NDRP – randomizowane badanie III fazy A2303 (ASCEND-5) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, którzy wcześniej otrzymali leczenie kryzotynibem wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy A2303 o zasięgu globalnym.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizą objęto łącznie 231 pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP leczonych wcześniej kryzotynibem i chemioterapią (jeden lub dwa schematy, w tym terapia dwulekowa oparta na pochodnych platyny). Stu piętnastu (115) pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia, a stu szesnastu (116) pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej chemioterapię (pemetreksed lub docetaksel). Siedemdziesięciu trzem (73) pacjentom podawano docetaksel, a 40 pacjentom podawano pemetreksed. W grupie przyjmującej cerytynib leczono 115 pacjentów. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres: 28 do 84 lat); 77,1% pacjentów było w wieku poniżej 65 lat. Łącznie 55,8% pacjentów stanowiły kobiety. Sześćdziesiąt cztery i pięć dziesiątych procent (64,5%) badanej populacji należało do rasy kaukaskiej, 29,4% do rasy żółtej, 0,4% do rasy czarnej, a 2,6% do innych ras. Większość pacjentów chorowała na gruczolakoraka (97,0%) i nigdy nie paliła tytoniu lub paliła go w przeszłości (96,1%).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stan sprawności w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0/1/2 odpowiednio u 46,3%/47,6%/6,1% pacjentów, a u 58,0% pacjentów obecny był przerzut do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej leczenie kryzotynibem. Poza jednym pacjentem, wszyscy pozostali zostali wcześniej poddani chemioterapii (w tym terapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny) z powodu choroby zaawansowanej; u 11,3% pacjentów w grupie leczonej cerytynibem i 12,1% pacjentów w grupie poddanej chemioterapii zastosowano wcześniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej. Pacjenci mogli kontynuować przydzielone leczenie po początkowej progresji choroby w przypadku utrzymywania się korzyści klinicznych w ocenie badacza. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy chemioterapii mogli przejść do grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia po stwierdzeniu progresji choroby potwierdzonej przez BIRC na podstawie kryteriów RECIST.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 16,5 miesiąca (od randomizacji do zakończenia zbierania danych). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy cel wykazując statystycznie istotną poprawę PFS wg BIRC przy szacowanej 51% redukcji ryzyka w grupie przyjmującej cerytynib w porównaniu z grupą stosującą chemioterapię (patrz Tabela 4 i Rycina 3). Korzystny wpływ produktu leczniczego Zykadia na PFS był spójny w różnych podgrupach, m.in. ze względu na wiek, płeć, rasę, palenie tytoniu, stan sprawności w skali ECOG i obecność przerzutów do mózgu lub wcześniejszą odpowiedź na leczenie kryzotynibem. Korzystny wpływ na PFS został dalej potwierdzony w ocenie lokalnego badacza oraz analizach ORR i DCR. Dane dotyczące OS nie były gotowe przy 48 (41,7%) zdarzeniach w grupie stosującej cerytynib i 50 (43,1%) zdarzeniach w grupie leczonej chemioterapią, co odpowiadało około 50% zdarzeń wymaganych do ostatecznej analizy OS.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u 81 pacjentów (69,8%) z grupy leczonej chemioterapią stosowano później produkt leczniczy Zykadia jako pierwsze leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu udziału w badaniu. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu A2303 podsumowano w Tabeli 4, a na Rycinach 3 i 4 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera odpowiednio dla PFS i OS. Tabela 4 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim przerzutującym/zaawansowanym NDRP

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerytynib (n=115)	Chemioterapia (n=116)
Czas trwania okresu obserwacjiMediana (miesiące) (min – maks)	16,5(2,8 – 30,9)
Przeżycie bez progresji choroby (wg BIRC)
Liczba zdarzeń, n (%)	83 (72,2%)	89 (76,7%)
Mediana, miesiące (95% CI)	5,4 (4,1; 6,9)	1,6 (1,4; 2,8)
HR (95% CI)a	0,49 (0,36; 0,67)
Wartość pb	<0,001
Przeżycie całkowitec
Liczba zdarzeń, n (%)	48 (41,7%)	50 (43,1%)
Mediana, miesiące (95% CI)	18,1 (13,4; 23,9)	20,1 (11,9; 25,1)
HR (95% CI)a	1 (0,67; 1,49)
Wartość pb	0,496
Odpowiedzi guza (wg BIRC)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)	39,1% (30,2; 48,7)	6,9% (3; 13,1)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów z odpowiedzią	45	8
Mediana, miesiąced (95% CI)	6,9 (5,4; 8,9)	8,3 (3,5; NE)
Szacowane prawdopodobieństwo braku zdarzeń po 9 miesiącachd (95% CI)	31,5% (16,7%;47,3%)	45,7% (6,9%; 79,5%)
HR=współczynnik ryzyka; CI=przedział ufności; BIRC=zaślepiona niezależna komisja;NE=niemożliwe do oszacowaniaa Na podstawie modeli proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.b Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją.c W analizie OS nie uwzględniono potencjalnie mylącego wpływu zmiany grup.d Oszacowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby na podstawie oceny BIRC Czas ucięcia danych Cerytynib 750 mg (n/N = 83/115) Chemioterapia (n/N = 89/116) Współczynnik ryzyka = 0,49 95% CI (0,36;0,67) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) Cerytynib 750 mg: 5,4 (4,1;6,9) Chemioterapia: 1,6 (1,4;2,8) Wartość p w teście log-rank = <0,001

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 80 60 40 20 0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24
Cerytynib 750 mg	115	87	68	40	31	18	12	9	4	3	2	1	0
Chemioterapia	116	45	26	12	9	6	2	2	2	0	0	0	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego według grup badawczych Czas ucięcia danych Cerytynib 750 mg (n/N=48/115) Chemioterapia (n/N=50/116) Współczynnik ryzyka = 1,00 95% CI (0,67; 1,49) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (mies.) Cerytynib 750 mg: 18,1 (13,4;23,9) Chemioterapia: 20,1(11,9; 25,1) Wartość p w teście log-rank = 0,496

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Czas Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko (miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (mies.)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
Cerytynib 750mg	115	107	92	83	71	61	52	37	28	23	13	8	2	2	0	0
Chemioterapia	116	109	91	78	66	53	43	39	29	22	17	7	5	2	1	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwestionariusze wyników ocenianych przez pacjentów obejmowały EORTC QLQ C30/LC13, LCSS i EQ-5D-5L. Siedemdziesiąt pięć procent (75%) lub więcej pacjentów w grupach leczonych cerytynibem i chemioterapią wypełniło kwestionariusze LCSS w większości punktów czasowych w czasie trwania badania. Zgłoszono istotną poprawę większości objawów właściwych dla raka płuc w grupie otrzymującej produkt leczniczy Zykadia w porównaniu z chemioterapią (cztery z sześciu wyników dotyczących objawów w skali LCSS i 10 z 12 wyników dotyczących objawów w skali QLQ-LC13). Cerytynib istotnie wydłużał czas do nasilenia objawów właściwych dla raka płuca będących przedmiotem zainteresowania, tj. kaszlu, bólu i duszności (złożony punkt końcowy LCSS: HR=0,40; 95% CI: 0,25; 0,65, mediana czasu do pogorszenia [TTD] 18,0 miesięcy [95% CI: 13,4; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 4,4 miesiącami [95% CI: 1,6; 8,6] w grupie chemioterapii; LC13: HR=0,34; 95% CI: 0,22; 0,52, mediana TTD 11,1 miesiąca [95% CI: 7,1; 14,2] w grupie cerytynibu w porównaniu z 2,1 miesiąca [95% CI: 1,0; 5,6] w grupie chemioterapii).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kwestionariusza EQ-5D wykazały istotną poprawę ogólnego stanu zdrowia w przypadku produktu leczniczego Zykadia w porównaniu z chemioterapią. W badaniu A2303 u 133 pacjentów z przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu (66 pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia i 67 pacjentów z grupy leczonej chemioterapią) przeprowadzono ocenę odpowiedzi w obrębie czaszki przez neuroradiologia z BIRC na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 (tj. do 5 zmian w mózgu). Wśród pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu w badaniu początkowym i przynajmniej jednym po rozpoczęciu udziału w badaniu, ORR w obrębie czaszki (OIRR) był wyższy w grupie cerytynibu (35,3%; 95% CI: 14,2; 61,7) w porównaniu z grupą chemioterapii (5%; 95% CI: 0,1; 24,9). Mediana PFS w ocenie BIRC według kryteriów RECIST 1.1 była dłuższa w grupie stosującej cerytynib w porównaniu z chemioterapią w obu podgrupach pacjentów z przerzutami do mózgu i bez przerzutów do mózgu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS u pacjentów z przerzutami do mózgu wyniosła 4,4 miesiąca (95% CI: 3,4; 6,2) w porównaniu z 1,5 miesiąca (95% CI: 1,3; 1,8) w grupie stosującej odpowiednio cerytynib i chemioterapię przy HR=0,54 (95% CI: 0,36; 0,80). Mediana PFS u pacjentów bez przerzutów do mózgu wyniosła 8,3 miesiąca (95% CI: 4,1; 14) w porównaniu z 2,8 miesiąca (95% CI: 1,4; 4,1) w grupie stosującej odpowiednio cerytynib i chemioterapię przy HR=0,41 (95% CI: 0,24; 0,69). Badania z jedną grupą leczenia X2101 i A2201 Stosowanie produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, wcześniej leczonych inhibitorem ALK było badane w dwóch wieloośrodkowych, otwartych badaniach I/II fazy o zasięgu globalnym, z jedną grupą leczenia (badanie X2101 i badanie A2201). W badaniu X2101 ogółem 246 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP otrzymywało produkt leczniczy Zykadia w dawce 750 mg: 163 z nich stosowało wcześniej leczenie inhibitorem ALK, a 83 pacjentów nie otrzymywało wcześniej takiego leczenia.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie 163 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem ALK, mediana wieku wyniosła 52 lata (zakres: 24-80 lat); 86,5% było w wieku poniżej 65 lat, a 54% stanowiły kobiety. Większość pacjentów było rasy białej (66,3%) lub żółtej (28,8%). U 93,3% pacjentów występował gruczolakorak i w 96,9% były to albo osoby nigdy niepalące, albo osoby palące w przeszłości. Wszyscy pacjenci byli leczeni przynajmniej jednym schematem leczenia przed włączeniem do badania, a 84,0% otrzymywało dwa lub więcej schematów leczenia. W badaniu A2201 uczestniczyło 140 pacjentów, których wcześniej leczono 1-3 schematami chemioterapii cytotoksycznej, a następnie kryzotynibem i doszło u nich do progresji choroby podczas leczenia kryzotynibem. Mediana wieku wyniosła 51 lat (zakres: 29-80 lat); 87,1% pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 50% stanowiły kobiety. Większość pacjentów była rasy białej (60,0%) lub żółtej (37,9%). U 92,1% pacjentów występował gruczolakorak.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 zawiera zestawienie danych dotyczących skuteczności dla obydwóch badań. Ostateczne dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) są przedstawione dla badania A2201. Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie były jeszcze ostateczne w czasie analiz w badaniu X2101. Tabela 5 ALK-dodatni NDRP - przegląd danych dotyczących skuteczności w Badaniach X2101 i A2201

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie X2101 cerytynib 750 mg	Badanie A2201 cerytynib 750 mg
	n=163	n=140
Czas trwania obserwacjiMediana (miesiące) (min. – maks.)	10,2(0,1 – 24,1)	14,1(0,1 – 35,5)
Całkowity wskaźnik odpowiedzi(ORR)
Badacz (95% CI)	56,4% (48,5; 64,2)	40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95% CI)	46,0% (38,2; 54,0)	35,7% (27,8; 44,2)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)*
Badacz (miesiące 95% CI)	8,3 (6,8; 9,7)	10,6 (7,4; 14,7)
BIRC (miesiące, 95% CI)	8,8 (6,0; 13,1)	12,9 (9,3; 18,4)
Przeżycie bez progresji choroby(PFS)
Badacz (miesiące, 95% CI)	6,9 (5,6; 8,7)	5,8 (5,4; 7,6)
BIRC (miesiące, 95% CI)	7,0 (5,7; 8,7)	7,4 (5,6; 10,9)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące,95% CI)	16,7 (14,8; NE)	15,6 (13,6; 24,2)
NE = niemożliwy do oszacowaniaBadanie X2101: Odpowiedź oceniana wg kryteriów RECIST 1.0 Badania A2201: Odpowiedź oceniana wg kryteriów RECIST 1.1*Obejmuje tylko pacjentów z potwierdzoną CR, PR

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach X2101 i A2201, przerzuty do mózgu obserwowano odpowiednio u 60,1%, i 71,4% pacjentów. Wartości ORR, DOR oraz PFS (po ocenie zaślepionej niezależnej komisji (BIRC)) u pacjentów z przerzutami do mózgu na początku badania były zgodne z wartościami zgłaszanymi dla populacji całkowitej w tych badaniach. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne informacje dotyczące pacjentów z ALK-dodatnim NDRP i rozpoznaniem histologicznym innym niż gruczolakorak są ograniczone. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma danych dotyczących skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zykadia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku płuc (raku drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie cerytynibu w osoczu (C max ) jest osiągane po około 4 do 6 godzinach od doustnego podania leku pacjentom. Na podstawie odsetka metabolitów w kale oszacowano, że wchłanianie po podaniu doustnym wynosi ≥25%. Bezwzględna biodostępność cerytynibu nie została określona. Ekspozycja ogólnoustrojowa na cerytynib wzrasta, gdy lek jest podawany z pokarmem. Wartości AUC inf cerytynibu były o około 58% i 73% większe (wartości C max były o około 43% i 41% większe), gdy lek był podawany odpowiednio z niskotłuszczowym i wysokotłuszczowym posiłkiem. Nie ma precyzyjnych informacji o wpływie pokarmu, gdy pokarm jest spożywany 1 godzinę po podaniu cerytynibu. Po pojedynczym doustnym podaniu cerytynibu pacjentom ekspozycja na cerytynib w osoczu, wyrażona wartościami C max i AUC last , wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 750 mg.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do danych po zastosowaniu pojedynczej dawki leku, jego stężenia przed podaniem dawki (C min ) po wielokrotnym codziennym stosowaniu wydawały się wzrastać w większym stopniu niż proporcjonalnie do dawki. Dystrybucja Wiązanie cerytynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi około 97% i jest niezależne od stężenia, w zakresie stężeń od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml. Cerytynib wykazuje także niewielką preferencyjność dystrybucji do krwinek czerwonych w porównaniu z osoczem, przy średnim stosunku stężenia we krwi do stężenia w osoczu in vitro wynoszącym 1,35. Badania in vitro sugerują, że cerytynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest nim dla białka oporności raka piersi (BCRP) lub białka multioporności 2 (MRP2). Ustalono, że wykrywalna bierna przenikalność cerytynibu in vitro była mała. U szczurów cerytynib przenika przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg, a stosunek ekspozycji mózgu do ekspozycji krwi (AUC inf ) wynosi około 15%.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma danych dotyczących stosunku ekspozycji mózgu do ekspozycji krwi u ludzi. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A był głównym enzymem odpowiedzialnym za klirens metaboliczny cerytynibu. Po pojedynczym doustnym podaniu cerytynibu znakowanego radioaktywnie w dawce 750 mg, cerytynib był głównym składnikiem krążącym w osoczu krwi człowieka. Łącznie stwierdzono 11 metabolitów krążących w osoczu w małych stężeniach, a średni udział każdego z nich w AUC radioaktywności wynosił ≤2,3%. Główne szlaki przemian metabolicznych zidentyfikowane u osób zdrowych obejmowały monooksygenację, O-dealkilację i N-formylację. Do szlaków wtórnej biotransformacji z udziałem produktów pierwotnych przemian metabolicznych należała glukuronidacja i dehydrogenacja. Obserwowano również przyłączanie grupy tiolowej do O-dealkilowanego cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczych doustnych dawek cerytynibu średnia geometryczna pozornego okresu półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji (T ½ ) cerytynibu wahała się od 31 do 41 godzin u pacjentów przyjmujących dawki z zakresu 400 do 750 mg. Podczas codziennego doustnego podawania cerytynibu stan stacjonarny osiągany jest po około 15 dobach i następnie pozostaje stabilny, przy średniej geometrycznej wskaźnika kumulacji wynoszącej 6,2 po 3 tygodniach codziennego podawania. Średnia geometryczna pozornego klirensu (CL/F) cerytynibu była mniejsza w stanie stacjonarnym (33,2 litry/godzinę) po codziennym doustnym przyjmowaniu dawki 750 mg niż po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 750 mg (88,5 litrów/godzinę), co sugeruje, że cerytynib wykazuje farmakokinetykę nieliniową w miarę upływu czasu. Cerytynib i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. Średnio 68% doustnej dawki cerytynibu było obecne w kale w postaci niezmienionej.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaledwie 1,3% podanej dawki doustnej było odzyskiwane z moczu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cerytynib jest wydalany głównie przez wątrobę. Z tego względu zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać stężenie cerytynibu w osoczu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u 140 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 razy GGN i dowolna wartość AspAT) oraz u 832 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN i aktywność AspAT ≤GGN) wykazała, że ekspozycja na cerytynib była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaleca się dostosowywania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki cerytynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu umiarkowanym do ciężkiego. Cerytynib nie jest zaleceny u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak dostępne dane wskazują, że wydalanie cerytynibu przez nerki jest znikome (1,3% pojedynczej dawki podanej doustnie). Analiza farmakokinetyki populacyjnej u 345 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do <90 ml/min), 82 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do <60 ml/min) i 546 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (≥90 ml/min) wykazała, że ekspozycja na cerytynib była podobna u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, sugerując brak konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zykadia nie uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.2). Wpływ wieku, płci i rasy Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że wiek, płeć i rasa pacjentów nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na cerytynib. Elektrofizjologia serca Ryzyko wydłużenia odstępu QT pod wpływem cerytynibu oceniano w czterech badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zykadia. Wykonywano seryjne zapisy EKG po podaniu pojedynczej dawki leku oraz w stanie stacjonarnym, aby ocenić wpływ cerytynibu na odstęp QT. Centralna analiza danych z EKG wykazała wystąpienie nowego przypadku odstępu QTc >500 ms u 12 pacjentów (1,3%). U 58 pacjentów (6,3%) nastąpiło wydłużenie QTc o >60 ms względem wartości początkowych.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Centralna analiza tendencji w danych dotyczących QTc przy przeciętnych stężeniach w stanie stacjonarnym z badania A2301 wykazała, że górna granica 2-stronnego 90% CI dla wydłużenia odstępu QTc względem wartości początkowych wyniosła 15,3 ms po podaniu produktu leczniczego Zykadia w dawce 750 mg. Z analizy farmakokinetyki wynika, że cerytynib powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologiczne badania bezpieczeństwa wskazują, że wpływ cerytynibu na najważniejsze funkcje układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego jest mało prawdopodobny. Dane in vitro wykazują, że wartość IC50 dla hamującego działania cerytynibu na kanał potasowy hERG wyniosła 0,4  M. Badanie telemetryczne in vivo prowadzone na małpach wykazało niewielkie wydłużenie odstępu QT u 1 z 4 zwierząt po podaniu największej dawki cerytynibu. Badania EKG u małp po podawaniu cerytynibu przez 4 lub 13 tygodni nie wykazały wydłużenia odstępu QT, ani nieprawidłowych zapisów EKG. Test mikrojądrowy na komórkach TK6 dał wynik dodatni. Nie obserwowano oznak działania mutagennego lub klastogennego w innych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo z cerytynibem. Z tego względu nie należy spodziewać się ryzyka genotoksyczności u ludzi. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczym działaniem cerytynibu. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję (tj.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

badania rozwoju zarodka i płodu) u ciężarnych samic szczura i królika wskazywały na brak toksycznego działania na płód i działań teratogennych po tym, jak cerytynib podawano zwierzętom w okresie organogenezy; jednak ekspozycja na lek w osoczu matki była mniejsza niż analogiczna ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 750 mg w badaniach klinicznych. Nie przeprowadzono formalnych badań nieklinicznych nad możliwym wpływem cerytynibu na płodność. Najważniejszym objawem toksyczności związanej z podawaniem cerytynibu szczurom i myszom było zapalenie zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, któremu towarzyszyło zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej. Po podaniu większych dawek leku zapalenie zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych z udziałem mieszanej populacji komórek /neutrofilów rozszerzało się na trzustkę i (lub) dwunastnicę.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U obu gatunków obserwowano objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego charakteryzujące się utratą masy ciała, zmniejszonym spożyciem pokarmu, wymiotami (małpy), biegunką i, po większych dawkach, zmianami histopatologicznymi obejmującymi nadżerkę, zapalenie śluzówki i piankowate makrofagi w kryptach dwunastniczych i błonie podśluzowej. U obu gatunków objawy toksyczności dotyczyły także wątroby, po ekspozycji w przybliżeniu klinicznej ekspozycji zalecanej dawki750 mg i obejmowały one minimalne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych występujące u kliku zwierząt oraz wakuolizację nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Makrofagi piankowate w pęcherzykach płucnych (potwierdzające fosfolipidozę) obserwowano w płucach szczurów, ale nie u małp, a w węzłach chłonnych szczurów i małp stwierdzano skupienia makrofagów. Działania w narządach docelowych były częściowo lub całkowicie odwracalne.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania na tarczycę były obserwowane zarówno u szczurów (łagodny wzrost stężenia hormonu tyreotropowego i trójjodotyroniny/tyroksyny T3/T4 bez korelujących z nim zmian w obrazie mikroskopowym), jak i u małp (zmniejszenie ilości koloidu w pęcherzykach u samców w badaniu trwającym 4 tygodnie, oraz u jednej małpy, której podawano dużą dawkę leku, występowanie rozlanej hiperplazji komórek pęcherzykowych tarczycy i wzrost stężenia hormonu tyreotropowego w badaniu trwającym 13 tygodni). Ponieważ te działania niekliniczne były łagodne, zmienne i niespójne, związek pomiędzy stosowaniem cerytynibu a zmianami w tarczycy u zwierząt jest niejasny.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Osłonka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak (wybielony i odwoskowany) polewa 45% Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek 28% 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – aluminium, zawierające 10 twardych kapsułek Opakowania zbiorcze zawierające 150 (3 opakowania po 50) twardych kapsułek oraz opakowania jednostkowe zawierające 40 twardych kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.