Insulina degludec – dawkowanie leku

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny degludec w 3 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* (odpowiadających 3,66 mg insuliny degludec). Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 600 jednostek insuliny degludec w 3 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 200 jednostek insuliny degludec* (odpowiadających 7,32 mg insuliny degludec).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Jeden wkład zawiera 300 jednostek insuliny degludec w 3 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* (odpowiadających 3,66 mg insuliny degludec). *Otrzymywana w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań (FlexTouch). Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań (FlexTouch). Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Roztwór do wstrzykiwań (Penfill). Przejrzysty, bezbarwny, obojętny roztwór.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest insuliną bazową przeznaczoną do podskórnego podawania raz na dobę o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Siła działania analogów insulin, w tym insuliny degludec, wyrażana jest w jednostkach. Jedna (1) jednostka insuliny degludec odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej, 1 jednostce insuliny glargine (100 jednostek/ml) lub 1 jednostce insuliny detemir. U pacjentów z cukrzycą typu 2, ten produkt leczniczy może być stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu z doustnymi produktami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP-1 i insuliną szybkodziałającą (bolus) (patrz punkt 5.1). W cukrzycy typu 1 produkt leczniczy Tresiba jest stosowany w skojarzeniu z insuliną krótko i (lub) szybkodziałającą w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową. Produkt leczniczy Tresiba należy podawać zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem pacjenta.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Zaleca się optymalizację kontroli glikemii za pomocą dostosowania dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu mierzonej na czczo. Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub w czasie współistniejących chorób. Tresiba 100 jednostek/ml i Tresiba 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Tresiba jest dostępny w dwóch stężeniach. Dla każdego stężenia odpowiednia dawka ustawiana jest w jednostkach. Stopnie zwiększania dawek są różne dla obu stężeń produktu leczniczego. • Dla produktu Tresiba 100 jednostek/ml, dawkę od 1 do 80 jednostek na wstrzyknięcie można ustawić w odstępie co jedną jednostkę. • Dla produktu Tresiba 200 jednostek/ml, dawkę od 2 do 160 jednostek na wstrzyknięcie można ustawić w odstępie co dwie jednostki. Dawka jest zawarta w połowie objętości dawki insuliny bazowej 100 jednostek/ml.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Licznik dawki wskazuje ilość jednostek niezależnie od stężenia. Podczas zmiany stężenia leku nie należy przeliczać dawek. Elastyczność czasu podawania dawki W przypadkach, kiedy podanie leku o tej samej porze nie jest możliwe, produkt Tresiba umożliwia elastyczne dawkowanie (patrz punkt 5.1). Zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego elastyczności czasu podawania produktu leczniczego Tresiba u dzieci i młodzieży. Pacjentom, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego harmonogramu podawania dawek. Dawka inicjująca Pacjenci z cukrzycą typu 2 Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 10 jednostek, po czym dawki dostosowywane są indywidualnie. Pacjenci z cukrzycą typu 1 Produkt leczniczy Tresiba powinien być stosowany raz na dobę jednocześnie z insuliną posiłkową i wymaga indywidualnego dostosowania dawki.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych W czasie zmiany rodzaju insuliny i kilka tygodni po zmianie zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawek i czasu podawania równocześnie stosowanych szybko i krótkodziałających produktów insulinowych lub innego uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego. Pacjenci z cukrzycą typu 2 Pacjenci z cukrzycą typu 2 zmieniający leczenie z podawanej raz na dobę insuliny bazowej, insuliny w schemacie baza-bolus lub mieszanek insulin na produkt leczniczy Tresiba mogą przeliczyć jednostki jeden do jednego, na podstawie poprzedniej dawki insuliny bazowej następnie dostosowując ją do indywidualnych potrzeb. Zmniejszenie dawki o 20% w stosunku do poprzedniej dawki insuliny bazowej uwzględniające indywidualne dostosowanie dawki należy rozważyć podczas: - zmiany na produkt leczniczy Tresiba z insuliny bazowej podawanej dwa razy na dobę, - zmiany na produkt leczniczy Tresiba z insuliny glargine (300 jednostek/ml).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Pacjenci z cukrzycą typu 1 U pacjentów z cukrzycą typu 1 zmniejszenie dawki o 20% w stosunku do poprzedniej dawki insuliny bazowej lub bazowego składnika podawanego w ciągłym podskórnym wlewie insuliny, powinno być rozważone z uwzględnieniem indywidualnej odpowiedzi glikemicznej. Stosowanie produktu Tresiba w skojarzeniu z agonistami receptora GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2 W przypadku dodawania produktu Tresiba do leczenia agonistami receptora GLP-1 zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 10 jednostek, po czym dawki dostosowywane są indywidualnie. W przypadku dodawania agonisty receptora GLP-1 do leczenia produktem Tresiba zaleca się zmniejszenie dawki produktu Tresiba o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) Produkt leczniczy Tresiba może być stosowany u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produkt leczniczy Tresiba może być stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Ten produkt leczniczy może być stosowany u młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1). Podczas zmiany leczenia z insuliny bazowej na produkt leczniczy Tresiba należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej i bolusowej, w zależności od indywidualnych potrzeb, w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Wyłącznie do podawania podskórnego.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Tresiba nie można podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Tego produktu leczniczego nie można podawać domięśniowo, gdyż może to wpłynąć na wchłanianie. Tego produktu leczniczego nie można stosować w pompach insulinowych. Produktu leczniczego Tresiba nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Tresiba podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Tresiba 100 jednostek/ml i Tresiba 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Tresiba w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu (FlexTouch) przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist. – Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz 100 jednostek/ml dostarcza od 1 do 80 jednostek w odstępie co 1 jednostkę. – Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz 200 jednostek/ml dostarcza od 2 do 160 jednostek w odstępie co 2 jednostki. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Produkt leczniczy Tresiba we wkładzie (Penfill) przeznaczony jest do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk i igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę (patrz punkty 4.5, 4.8 i 4.9). U dzieci należy ostrożnie dostosowywać dawki insuliny (szczególnie w schemacie baza-bolus) do spożywanych posiłków i aktywności fizycznej, w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie poprawiła się (np. w wyniku intensywnej insulinoterapii), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Równocześnie występujące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Współistniejące choroby nerek, wątroby lub choroby mające wpływ na nadnercza, przysadkę lub tarczycę mogą powodować konieczność zmiany dawki insuliny. Tak, jak w przypadku innych insulin bazowych, przedłużone działanie produktu leczniczego Tresiba może opóźnić ustąpienie hipoglikemii. Hiperglikemia W przypadku ciężkiej hiperglikemii zaleca się podawanie szybkodziałającej insuliny . Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia u pacjentów wymagających podawania insuliny może prowadzić do hiperglikemii i ewentualnie do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Ponadto, choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia, mogą doprowadzić do hiperglikemii i zwiększenia zapotrzebowania na insulinę. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach i utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu, rodzaju lub wytwórcy insuliny musi odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza i może spowodować konieczność zmiany dawki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Tresiba. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów sercowych. Zaburzenia narządu wzroku Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z czasowym nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy powolna poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Unikanie błędów w leczeniu Aby uniknąć pomylenia dwóch stężeń produktu leczniczego Tresiba, jak również innych produktów insulinowych, pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety insuliny przed każdym wstrzyknięciem. Pacjenci muszą sprawdzić nastawione jednostki na liczniku dawki wstrzykiwacza. Aby pacjenci mogli samodzielnie wstrzykiwać lek, muszą być w stanie samodzielnie odczytać licznik dawki na wstrzykiwaczu. Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą być poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie posługiwania się wstrzykiwaczem insuliny. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, ani pacjenci ani fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Przeciwciała skierowane przeciwko insulinie Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki insuliny w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za ”wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać następujące leki: doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać następujące leki: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zarówno zmniejszać jak i zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przeprowadzono badanie interwencyjne dotyczące stosowania produktu Tresiba w okresie ciąży u kobiet z cukrzycą (patrz punkt 5.1). Na podstawie umiarkowanej ilości danych pochodzących z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu (dotyczących ponad 400 ciąż) nie wykazano wpływu na powstawanie wad rozwojowych ani toksycznego wpływu na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Stosowanie produktu Tresiba w okresie ciąży można rozważyć w uzasadnionych przypadkach klinicznych. Zwykle w okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą zalecana jest wzmożona kontrola i monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze ciąży i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Zalecane jest dokładne monitorowanie kontroli glikemii i dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Karmienie piersią Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Tresiba w okresie karmienia piersią. U szczurów insulina degludec była wydzielana do mleka; stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Nie wiadomo, czy insulina degludec przenika do mleka ludzkiego. Nie przewiduje się wpływu na metabolizm u noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią. Płodność Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludec nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, w przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone albo nie występują lub, u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia jest hipoglikemia (patrz poniżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są sklasyfikowane zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	rzadko	nadwrażliwość pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	hipoglikemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	lipodystrofia
częstość nieznana	amyloidoza skórna†
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia
niezbyt często	obrzęk obwodowy

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

† na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Produkty insulinowe mogą powodować reakcje uczuleniowe. Natychmiastowe reakcje uczuleniowe na samą insulinę lub substancje pomocnicze mogą stanowić zagrożenie życia. Po zastosowaniu produktu leczniczego Tresiba rzadko występowała nadwrażliwość (objawiająca się obrzękiem języka i warg, biegunką, nudnościami, uczuciem zmęczenia i swędzeniem) oraz pokrzywka. Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwiak, ból, krwawienie, rumień, guzki, obrzęk, przebarwienia, świąd, uczucie ciepła i zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia) pojawiały się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tresiba. Reakcje te są zwykle łagodne i przemijające oraz ustępują zazwyczaj w czasie trwania leczenia.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W celu badania właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) produkt leczniczy Tresiba stosowano u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność produktu leczniczego Tresiba zostały wykazane w długoterminowym badaniu, przeprowadzonym wśród dzieci w wieku powyżej 1. roku życia do poniżej 18 lat. Częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych wśród dzieci nie wykazują różnic w stosunku do doświadczenia wynikającego ze stosowania produktu w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie informacji pochodzących z badań klinicznych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do przedawkowania. Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli pacjent przyjmuje zbyt dużą dawkę insuliny w stosunku do zapotrzebowania pacjenta. • Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające glukozę. • Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem (0,5 do 1 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez pracownika służby zdrowia. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające. Kod ATC: A10AE06. Mechanizm działania Insulina degludec wiąże się swoiście z ludzkimi receptorami insuliny i daje ten sam efekt farmakologiczny co insulina ludzka. Działanie insuliny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych ułatwiając wychwyt glukozy i hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. Działanie farmakodynamiczne Insulina bazowa Tresiba po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, przez co powstaje źródło, z którego insulina degludec jest nieprzerwanie i powoli wchłaniana do krwiobiegu. Daje to jednolite i stabilne zmniejszenie stężenia glukozy za pomocą produktu leczniczego Tresiba (patrz rysunek 1).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-godzinnym okresie po podaniu raz na dobę zmniejszenie stężenia glukozy produktem leczniczym Tresiba w przeciwieństwie do insuliny glargine było równo rozłożone pomiędzy pierwszymi i drugimi 12 godzinami (AUC GIR,0-12h,SS /AUC GIR,suma,SS = 0,5). Czas od momentu wstrzyknięcia (w godzinach) Leczenie IDeg 0,6 jednostki/kg mc.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szybkość wlewu glukozy (mg/(kg mc.*min)) Rysunek 1 Profil szybkości wlewu glukozy, zrównoważony stan równowagi dynamicznej - średni profil 0-24 h - IDeg 100 jednostek/ml 0,6 jednostki/kg mc. - badanie 1987. Czas działania produktu leczniczego Tresiba przekracza 42 godziny w zakresie dawek terapeutycznych. Stan równowagi jest osiągany po 2–3 dniach podawania. Wyrażona jako współczynnik zmienności, zmienność dobowa w zakresie zmniejszania przez insulinę degludec stężenia glukozy w czasie 0–24 godzin od podania pojedynczej dawki w stanie równowagi (AUC GIR,τ,SS ) wynosi 20%, co jest znacząco mniejszą wartością w porównaniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Całkowite zmniejszenie stężenia glukozy po zastosowaniu produktu leczniczego Tresiba rośnie liniowo wraz ze zwiększeniem dawek. Całkowite zmniejszenie stężenia glukozy jest porównywalne po podaniu takich samych dawek produktu leczniczego Tresiba 100 jednostek/ml i 200 jednostek/ml .

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ma klinicznie istotnej różnicy w farmakodynamice tego produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych dorosłych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono 11 międzynarodowych, kontrolowanych, otwartych, randomizowanych, z grupami równoległymi, prowadzonych do osiągnięcia zakładanego celu badań klinicznych trwających 26 lub 52 tygodnie, w których 4275 pacjentom podawano produkt leczniczy Tresiba (1102 z cukrzycą typu 1 i 3173 z cukrzycą typu 2). Działanie produktu leczniczego Tresiba zostało zbadane w otwartych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 (Tabela 2), pacjentów nieprzyjmujących wcześniej insuliny (rozpoczęcie leczenia insuliną w cukrzycy typu 2, Tabela 3) oraz u pacjentów wcześniej przyjmujących insulinę (intensyfikacja leczenia insuliną w cukrzycy typu 2, Tabela 4), zarówno przy stałym jak i zmiennym czasie podawania leku (Tabela 5).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzono, że obniżenie HbA 1c od punktu wyjściowego do zakończenia badania, było równoważne we wszystkich badaniach w odniesieniu do wszystkich produktów porównywanych (insulina detemir i insulina glargine (100 jednostek/ml)). O ile poprawa HbA 1c była równoważna w porównaniu do innych produktów insulinowych, produkt leczniczy Tresiba był statystycznie istotnie lepszy w obniżaniu poziomu HbA 1c w stosunku do sitagliptyny (Tabela 4). W prospektywnie planowanej metaanalizie obejmującej siedem otwartych badań prowadzonych do osiągnięcia zakładanego celu u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 produkt leczniczy Tresiba okazał się lepszy pod względem mniejszej liczby potwierdzonych epizodów hipoglikemii wynikającej z leczenia (na podstawie poprawy w cukrzycy typu 2, patrz Tabela 1) i nocnych potwierdzonych hipoglikemii w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml) (podawanej zgodnie ze wskazaniem).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby hipoglikemii zostało osiągnięte przy mniejszym średnim stężeniu glukozy w osoczu podczas podawania produktu leczniczego Tresiba niż podczas podawania insuliny glargine. Tabela 1 Wyniki metaanalizy hipoglikemii

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Potwierdzona hipoglikemiaa
Szacowany współczynnik ryzyka (insulina degludec/insulinaglargine)	Suma	Nocna
Cukrzyca typu 1 + typu 2 (łącznie)	0,91*	0,74*
Okres badania b	0,84*	0,68*
Pacjenci geriatryczni 65 lat	0,82	0,65*
Cukrzyca typu 1	1,10	0,83
Okres badania b	1,02	0,75*
Cukrzyca typu 2	0,83*	0,68*
Okres badania b	0,75*	0,62*
Tylko leczenie bazowe u wcześniej nieleczonych insuliną	0,83*	0,64*

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Statystycznie istotne a Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. b Epizody od 16. tygodnia. Nie stwierdzono występowania istotnie klinicznego wytwarzania przeciwciał przeciwko insulinie w wyniku długotrwałego leczenia produktem leczniczym Tresiba. Tabela 2 Wyniki pochodzące z otwartych badań klinicznych dotyczących cukrzycy typu 1

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	52 tygodnie leczenia	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba1	Insulina detemir1
N	472	157	302	153
HbA1c (%)
Koniec badania	7,3	7,3	7,3	7,3
Średnia zmiana	-0,40	-0,39	-0,73	-0,65
	Różnica: -0,01 [-0,14; 0,11]	Różnica: -0,09[-0,23; 0,05]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	7,8	8,3	7,3	8,9
Średnia zmiana	-1,27	-1,39	-2,60	-0,62
	Różnica: -0,33 [-1,03; 0,36]	Różnica: -1,66 [-2,37; -0,95]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka	0,21	0,16	0,31	0,39
Potwierdzona2	42,54	40,18	45,83	45,69
	Stosunek: 1,07 [0,89; 1,28]	Stosunek: 0,98 [0,80; 1,20]
Nocna potwierdzona2	4,41	5,86	4,14	5,93
	Stosunek: 0,75 [0,59; 0,96]	Stosunek: 0,66 [0,49; 0,88]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową. 2. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 3 Wyniki pochodzące z otwartych badań klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej insuliny (rozpoczęcie leczenia insuliną)

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	52 tygodnie leczenia	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1
N	773	257	228	229
HbA1c (%)
Koniec badania	7,1	7,0	7,0	6,9
Średnia zmiana	-1,06	-1,19	-1,30	-1,32
	Różnica: 0,09 [-0,04; 0,22]	Różnica: 0,04 [-0,11; 0,19]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	5,9	6,4	5,9	6,3
Średnia zmiana	-3,76	-3,30	-3,70	-3,38
	Różnica: -0,43 [-0,74; -0,13]	Różnica: -0,42 [-0,78; -0,06]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka	0	0,02	0	0
Potwierdzona2	1,52	1,85	1,22	1,42
	Stosunek: 0,82 [0,64; 1,04]	Stosunek: 0,86 [0,58; 1,28]
Nocna potwierdzona2	0,25	0,39	0,18	0,28
	Stosunek: 0,64 [0,42; 0,98]	Stosunek: 0,64 [0,30; 1,37]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1. Schemat raz na dobę + metformina  inhibitor DPP-IV. 2. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 4 Wyniki pochodzące z otwartych badań klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 – po lewej - u pacjentów wcześniej przyjmujących insulinę bazową, po prawej - u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej insuliny

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	52 tygodnie leczenia	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba2	Sitagliptyna2
N	744	248	225	222
HbA1c (%)
Koniec badania	7,1	7,1	7,2	7,7
Średnia zmiana	-1,17	-1,29	-1,56	-1,22
	Różnica: 0,08 [-0,05; 0,21]	Różnica: -0,43 [-0,61; -0,24]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	6,8	7,1	6,2	8,5
Średnia zmiana	-2,44	-2,14	-3,22	-1,39
	Różnica: -0,29 [-0,65; 0,06]	Różnica: -2,17 [-2,59; -1,74]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka hipoglikemia	0,06	0,05	0,01	0
Potwierdzona3	11,09	13,63	3,07	1,26
	Stosunek: 0,82 [0,69; 0,99]	Stosunek: 3,81 [2,40; 6,05]
Nocna potwierdzona3	1,39	1,84	0,52	0,30
	Stosunek: 0,75 [0,58; 0,99]	Stosunek: 1,93 [0,90; 4,10]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową  metformina  pioglitazon 2. Schemat raz na dobę  metformina SU/glinidy  pioglitazon 3. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 5 Wyniki pochodzące z otwartego badania klinicznego dotyczącego zmiennego czasu podawania produktu Tresiba w cukrzycy typu 2

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Tresiba Flex2	Insulina glargine (100jednostek/ml)3
N	228	229	230
HbA1c (%)
Koniec badania	7,3	7,2	7,1
Średnia zmiana	-1,07	-1,28	-1,26
	Różnica: -0,13 [-0,29; 0,03]5	Różnica: 0,04 [-0,12;0,20]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	5,8	5,8	6,2
Średnia zmiana od punktu wyjściowego	-2,91	-3,15	-2,78
	Różnica: -0,05 [-0,45; 0,35]5	Różnica: -0,42 [-0,82; -0,02]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka	0,02	0,02	0,02
Potwierdzona4	3,63	3,64	3,48
	Stosunek: 1,10 [0,79; 1,52]6	Stosunek: 1,03 [0,75;1,40]
Nocna potwierdzona4	0,56	0,63	0,75
	Stosunek: 1,18 [0,66; 2,12]6	Stosunek: 0,77 [0,44;1,35]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę (z głównym posiłkiem wieczorem) + jeden lub dwa z następujących doustnych środków przeciwcukrzycowych: SU, metformina lub inhibitor DPP-4. 2. Elastyczny schemat podawania raz na dobę (odstępy ok. 8-40 godzin między dawkami) + jeden lub dwa z następujących doustnych środków przeciwcukrzycowych: SU, metformina lub inhibitor DPP-4. 3. Schemat raz na dobę + jeden lub dwa z następujących doustnych środków przeciwcukrzycowych: SU, metformina lub inhibitor DPP-4. 4. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. 5. Różnica dla produktu leczniczego Tresiba Flex – Tresiba 6.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosunek dla produktu leczniczego Tresiba Flex/Tresiba W 104-tygodniowym badaniu klinicznym, 57% pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych produktem Tresiba (insuliną degludec) w skojarzeniu z metforminą osiągnęło docelową wartość HbA 1c <7,0%. Pozostali pacjenci zostali włączeni do 26-tygodniowego, otwartego, randomizowanego badania oceniającego skojarzone leczenie z liraglutydem lub pojedynczą dawką insuliny aspart (przyjmowanej z największym posiłkiem). W grupie otrzymującej insulinę degludec w skojarzeniu z liraglutydem, dawka insuliny została zmniejszona o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Dodanie liraglutydu skutkowało statystycznie istotnym zmniejszeniem stężenia HbA 1c (-0,73 % dla liraglutydu w porównaniu do -0,40% dla komparatora, szacunkowe średnie) oraz masy ciała (-3,03 w porównaniu do 0,72 kg, szacunkowe średnie).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji) była statystycznie istotnie niższa po dodaniu liraglutydu niż po dodaniu pojedynczej dawki insuliny aspart (1,0 w porównaniu do 8,15; współczynnik: 0,13; 95% CI: od 0,08 do 0,21). Ponadto, przeprowadzono dwa 64-tygodniowe, kontrolowane, podwójnie zaślepione, randomizowane, w układzie naprzemiennym, prowadzone do osiągnięcia zakładanego celu badania kliniczne z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1 (501 pacjentów) lub typu 2 (721 pacjentów), u których występował przynajmniej jeden czynnik ryzyka hipoglikemii. Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy leczonej produktem Tresiba lub insuliną glargine (100 jednostek/ml), a następnie leczenie pacjentów przebiegało w układzie naprzemiennym. Badania oceniały wskaźnik wystąpienia hipoglikemii podczas leczenia produktem Tresiba w porównaniu do leczenia insuliną glargine (100 jednostek/ml) (Tabela 6).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Wyniki pochodzące z podwójnie zaślepionych, prowadzonych w układzie naprzemiennym badań klinicznych w cukrzycy typu 1 i cukrzycy typu 2

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cukrzyca typu 1	Cukrzyca typu 2
	Tresiba1	Insulina glargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba2	Insulina glargine (100 jednostek/ml)2
N	501	721
HbA1c (%)
Punkt wyjściowy	7,6	7,6
Koniec leczenia	6,9	6,9	7,1	7,0
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Punkt wyjściowy	9,4	7,6
Koniec leczenia	7,5	8,4	6,0	6,1
Wskaźnik ciężkiej hipoglikemii3
Okres badania4	0,69	0,92	0,05	0,09
Stosunek: 0,65 [0,48; 0,89]	Stosunek: 0,54 [0,21; 1,42]
Wskaźnik ciężkiej lub objawowej hipoglikemii potwierdzonej na podstawie stężenia glukozy we krwi3,5
Okres badania4	22,01	24,63	1,86	2,65
Stosunek: 0,89 [0,85; 0,94]	Stosunek: 0,70 [0,61; 0,80]
Wskaźnik ciężkiej lub objawowej nocnej hipoglikemii potwierdzonej na podstawie stężenia glukozy we krwi3.5
Okres badania4	2,77	4,29	0,55	0,94
Stosunek: 0,64 [0,56; 0,73]	Stosunek: 0,58 [0,46; 0,74]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową. 2. Schemat raz na dobę ± doustne leki przeciwcukrzycowe (dowolne skojarzone leczenie z metforminą, inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), inhibitorem alfa-glukozydazy, tiazolidynedionami oraz inhibitorem sodowo-glukozowego kotransportera-2). 3. Na pacjento-rok ekspozycji. 4. Epizody pojawiające się od 16 tygodnia w każdym z okresów leczenia 5. Objawowa hipoglikemia potwierdzona na podstawie stężenia glukozy we krwi („blood glucose”, BG) zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l z objawami odpowiadającymi hipoglikemii. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego DEVOTE to randomizowane, podwójnie zaślepione oraz zależne od wystąpienia incydentu badanie kliniczne z medianą czasu trwania wynoszącą 2 lata, porównujące bezpieczeństwo sercowo- naczyniowe produktu leczniczego Tresiba versus insulina glargine (100 jednostek/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (3-składowe MACE): zgonu sercowo-naczyniowego, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgu. Badanie to zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności produktu leczniczego Tresiba w porównaniu do insuliny glargine w zakresie wykluczenia określonego marginesu ryzyka (1,3) dla współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wystąpienia MACE. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe produktu leczniczego Tresiba w porównaniu do insuliny glargine zostało potwierdzone (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Rysunek 2). Wyniki analizy przeprowadzonej w podgrupach (uwzględniono np. płeć, czas trwania cukrzycy, sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka oraz wcześniejszy schemat dawkowania insuliny) były zgodne z pierwotnym założeniem.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

(95% CI)	N (%)	N (%)
0,91 (0,78-1,06)	325 (8,51)	356 (9,32)
0,96 (0,76-1,21)	136 (3,56)	142 (3,72)
0,90 (0,65-1,23)	71 (1,86)	79 (2,07)
0,85 (0,68-1,06)	144 (3,77)	169 (4,43)
0,91 (0,75-1,11)	202 (5,29)	221 (5,79)

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka Insulina degludec Insulina glargine Pierwszorzędowy punkt końcowy (3 składowe MACE) Zgon sercowo-naczyniowy Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Zgon z jakiegokolwiek powodu

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

0,7 0,9 1 1,1 1,3 Przewaga insuliny degludec Przewaga insuliny glargine N: Liczba uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem, który wystąpił w czasie trwania badania. %: Procent uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem w stosunku do liczby zrandomizowanych uczestników badania. EAC: Komisja oceniająca incydent. CV: Sercowo-naczyniowy. MI: Zawał serca. CI: 95% przedział ufności. Rysunek 2 Wykres drzewkowy uwzględniający analizę 3 składowego MACE oraz poszczególnych punktów końcowych (incydenty sercowo-naczyniowe) w badaniu DEVOTE Wyjściowa wartość HbA 1c w obu grupach wynosiła 8,4%, a po 2 latach wartość HbA 1c w obu grupach (pacjenci leczeni produktem leczniczym Tresiba oraz insuliną glargine) wynosiła 7,5 %. Produkt leczniczy Tresiba wykazał przewagę nad insuliną glargine poprzez niższy wskaźnik wystąpienia ciężkich przypadków hipoglikemii oraz niższy odsetek pacjentów doświadczających ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik wystąpienia ciężkiej hipoglikemii nocnej był znacznie niższy dla produktu leczniczego Tresiba w porównaniu do insuliny glargine (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki badania klinicznego DEVOTE

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Tresiba1	Insulina glargine (100 jednostek/ml)1
N	3818	3819
Wskaźnik hipoglikemii (na 100 pacjento-lat obserwacji)
Ciężka	3,70	6,25
	Stosunek: 0,60 [0,48; 0,76]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ciężka nocna2	0,65	1,40
	Stosunek: 0,47 [0,31; 0,73]
Odsetek pacjentów z hipoglikemią (procent pacjentów)
Ciężka	4,9	6,6
	Iloraz szans: 0,73 [0,60; 0,89]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Dodatkowo do standardowego leczenia cukrzycy oraz chorób sercowo-naczyniowych. 2. Ciężka hipoglikemia nocna została zdefiniowana jako zdarzenie, które wystąpiło pomiędzy północą a 6 rano. Ciąża Produkt Tresiba badano w trakcie otwartego, randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie; w trakcie badania kobiety z cukrzycą typu 1 będące w ciąży leczono w schemacie baza-bolus z zastosowaniem produktu Tresiba (92 kobiety) lub insuliny detemir (96 kobiet) jako insuliny bazowej, oba produkty w skojarzeniu z insuliną aspart jako insuliną posiłkową (EXPECT). Produkt Tresiba był równoważny w porównaniu z insuliną detemir, co określono na podstawie pomiaru stężenia HbA 1c dokonanego podczas ostatniej przed porodem planowej wizyty związanej z pomiarem HbA 1c , która miała miejsce po 16 tygodniu ciąży.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, nie zaobserwowano różnic między grupami terapeutycznymi w zakresie kontroli glikemii w czasie ciąży (zmiana stężenia HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i stężenia glukozy w osoczu po posiłku). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic dotyczących produktu Tresiba i insuliny detemir w zakresie punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u matki: hipoglikemia, poród przedwczesny i zdarzenia niepożądane podczas ciąży. Stan przedrzucawkowy zgłoszono u 12 pacjentek leczonych produktem Tresiba (13,2%) i u 7 pacjentek (7,4%) leczonych insuliną detemir. Nieplanowane cięcie cesarskie przeprowadzono u 23 pacjentek (25,3%) leczonych produktem Tresiba i u 15 pacjentek (16,0%) leczonych insuliną detemir. Większość zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w obu grupach miała charakter nieciężki, umiarkowane nasilenie i mało prawdopodobny związek z badanym produktem, a ich wynik określono jako „wyzdrowienie/ustąpienie”.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zgłoszono żadnych zgonów u pacjentek zrandomizowanych do udziału w badaniu. Nie zgłoszono żadnego przypadku śmierci okołoporodowej ani śmierci w okresie noworodkowym. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic pomiędzy produktem Tresiba a insuliną detemir w zakresie punktów końcowych związanych z ciążą (wczesna śmierć płodu, obecność poważnych wad płodu, hipoglikemia u noworodka, śmierć okołoporodowa, śmierć w okresie noworodkowym, makrosomia płodu, większa masa ciała płodu niż wskazywałby na to wiek ciążowy oraz działania niepożądane u niemowląt w okresie 30 dni od urodzenia). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tresiba dla:  noworodków i niemowląt w wieku od urodzenia do 12 miesięcy z cukrzycą typu 1 i dzieci w wieku od urodzenia do 10 lat z cukrzycą typu 2, pod warunkiem, że choroba lub stan, do leczenia którego przeznaczony jest konkretny produkt leczniczy, nie wystąpił w określonej podgrupie dzieci (patrz punkt 4.2, który zawiera informacje na temat zastosowań w pediatrii); Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tresiba badano w 26- tygodniowym, kontrolowanym, randomizowanym w stosunku 1:1 badaniu klinicznym, przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 (liczba pacjentów, n=350) i przedłużonym o kolejne 26 tygodni (n=280).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Tresiba stosowano u 43 dzieci w wieku od 1 do 5 lat, 70 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 61 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat. Podawanie produktu leczniczego Tresiba raz na dobę spowodowało podobne obniżenie HbA 1c w 52. tygodniu oraz większe obniżenie glikemii na czczo w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu do leku porównawczego, insuliny detemir podawanej raz lub dwa razy na dobę. Wyniki te osiągnięto po obniżeniu o 30% dawki dobowej produktu leczniczego Tresiba w stosunku do insuliny detemir. Częstość występowania (na pacjento-rok ekspozycji) ciężkiej hipoglikemii (definicja ISPAD; 0,51 w porównaniu do 0,33), potwierdzonej hipoglikemii (57,71 w porównaniu do 54,05) oraz nocnej potwierdzonej hipoglikemii (6,03 w porównaniu do 7,60) była porównywalna dla produktu leczniczego Tresiba i insuliny detemir. W obu grupach terapeutycznych, u dzieci w wieku od 6 do 11 lat stwierdzono większy wskaźnik potwierdzonej hipoglikemii niż w innych grupach wiekowych.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród dzieci w wieku od 6 do 11 lat leczonych produktem leczniczym Tresiba stwierdzono większy wskaźnik ciężkiej hipoglikemii. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii z ketozą była znacząco niższa w grupie leczonej produktem leczniczym Tresiba, w porównaniu do grupy leczonej insuliną detemir (0,68 i 1,09, odpowiednio). Nie odnotowano kwestii bezpieczeństwa dotyczących produktu leczniczego Tresiba w odniesieniu do zdarzeń niepożądanych i standardowych parametrów bezpieczeństwa. Rozwój przeciwciał był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u nastoletnich pacjentów z cukrzycą typu 2 zostały ekstrapolowane z danych dotyczących młodzieży i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Uzyskane wyniki uzasadniają stosowanie produktu leczniczego Tresiba u nastoletnich pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym formowane są rozpuszczalne i stabilne multiheksamery, tworzące źródło insuliny w tkance podskórnej. Monomery insuliny degludec stopniowo oddzielają się od multiheksamerów, co powoduje powolne i ciągłe dostarczanie insuliny degludec do krwiobiegu. Osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej w osoczu następuje po 2–3 dniach podawania produktu leczniczego Tresiba raz na dobę. Przy podawaniu raz na dobę w czasie 24-godzin stężenie insuliny degludec było równo rozłożone w pierwszych i drugich 12 godzinach. Stosunek między AUC IDeg,0-12h,SS i AUC IDeg,τ,SS wynosił 0,5. Dystrybucja Powinowactwo insuliny degludec do albuminy surowicy odpowiada wiązaniu białek osocza >99% w ludzkim osoczu. Metabolizm Rozpad insuliny degludec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Okres półtrwania produktu leczniczego Tresiba po podaniu pod skórę zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej. Okres półtrwania produktu leczniczego Tresiba wynosi 25 godzin niezależnie od dawki. Liniowość Obserwuje się proporcjonalną całkowitą ekspozycję po podaniu podskórnym w zakresie dawek terapeutycznych. W bezpośrednim porównaniu wymagania biorównoważności są spełnione dla produktu leczniczego Tresiba 100 jednostek/ml oraz Tresiba 200 jednostek/ml (na podstawie AUC IDeg,τ,SS oraz C maks.,IDeg,SS ). Płeć Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych tego produktu leczniczego w zależności od płci. Podeszły wiek, rasa, zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi, między pacjentami różnych ras oraz między pacjentami z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby a osobami zdrowymi.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne insuliny degludec u dzieci (1–11 lat) i młodzieży (12–18 lat) po osiągnięciu stanu równowagi były równoważne z tymi zaobserwowanymi u dorosłych z cukrzycą typu 1. Całkowita ekspozycja po podaniu jednej dawki była jednakże większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych z cukrzycą typu 1.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. Stosunek potencjału mitogenicznego do metabolicznego dla insuliny degludec jest podobny jak dla insuliny ludzkiej.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Metakrezol Fenol Octan cynku Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Substancje dodawane do produktu leczniczego Tresiba mogą spowodować rozkład insuliny degludec. Nie wolno dodawać produktu leczniczego Tresiba do płynów infuzyjnych. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie 8 tygodni. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie 8 tygodni.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie 8 tygodni. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać wkłady w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Przechowywać wkłady w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1 (z igłami lub bez), 5 (bez igieł) i opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1 (z igłami lub bez), 2 (bez igieł), 3 (bez igieł), 5 (bez igieł) i opakowanie zbiorcze zawierające 6 (2 opakowania po 3) (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w kartonowym opakowaniu. Wielkości opakowań: 5 i 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie wolno go ponownie napełniać. Nie wolno stosować produktu leczniczego Tresiba, jeśli roztwór nie jest przejrzysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Tresiba, jeśli był on zamrożony. Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w załączonej do opakowania ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania, patrz ulotka dla pacjenta. Produkt leczniczy Tresiba w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu jest dostępny w dwóch mocach.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Informacja „Tresiba 100 jednostek/ml” lub „Tresiba 200 jednostek/ml” jest w sposób czytelny umieszczona na etykiecie oraz opakowaniu zewnętrznym wstrzykiwacza. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Opakowanie zewnętrzne oraz etykieta produktu leczniczego Tresiba 100 jednostek/ml jest w kolorze jasnozielonym. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz (FlexTouch) przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Dostarcza od 1 do 80 jednostek w odstępie co 1 jednostkę. Należy przestrzegać szczegółowych instrukcji stosowania dołączonych do fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Opakowanie zewnętrzne oraz etykieta produktu leczniczego Tresiba 200 jednostek/ml jest w kolorze ciemnozielonym z motywem pasków.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Na opakowaniu zewnętrznym oraz etykiecie tego produktu leczniczego w czerwonym polu została umieszczona informacja o jego mocy. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz (FlexTouch) przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Dostarcza od 2 do 160 jednostek w odstępie co 2 jednostki. Należy przestrzegać szczegółowych instrukcji stosowania dołączonych do fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład (Penfill) jest przeznaczony do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk (urządzenia do wielokrotnego stosowania, niedołączone do opakowania) i igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Należy przestrzegać szczegółowych instrukcji stosowania dołączonych do opakowania systemu do podawania insuliny.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny degludec w 3 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* (odpowiadających 3,66 mg insuliny degludec). Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 600 jednostek insuliny degludec w 3 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 200 jednostek insuliny degludec* (odpowiadających 7,32 mg insuliny degludec).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Jeden wkład zawiera 300 jednostek insuliny degludec w 3 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* (odpowiadających 3,66 mg insuliny degludec). *Otrzymywana w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań (FlexTouch). Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań (FlexTouch). Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Roztwór do wstrzykiwań (Penfill). Przejrzysty, bezbarwny, obojętny roztwór.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest insuliną bazową przeznaczoną do podskórnego podawania raz na dobę o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Siła działania analogów insulin, w tym insuliny degludec, wyrażana jest w jednostkach. Jedna (1) jednostka insuliny degludec odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej, 1 jednostce insuliny glargine (100 jednostek/ml) lub 1 jednostce insuliny detemir. U pacjentów z cukrzycą typu 2, ten produkt leczniczy może być stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu z doustnymi produktami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP-1 i insuliną szybkodziałającą (bolus) (patrz punkt 5.1). W cukrzycy typu 1 produkt leczniczy Tresiba jest stosowany w skojarzeniu z insuliną krótko i (lub) szybkodziałającą w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową. Produkt leczniczy Tresiba należy podawać zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem pacjenta.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

Zaleca się optymalizację kontroli glikemii za pomocą dostosowania dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu mierzonej na czczo. Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub w czasie współistniejących chorób. Tresiba 100 jednostek/ml i Tresiba 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Tresiba jest dostępny w dwóch stężeniach. Dla każdego stężenia odpowiednia dawka ustawiana jest w jednostkach. Stopnie zwiększania dawek są różne dla obu stężeń produktu leczniczego. • Dla produktu Tresiba 100 jednostek/ml, dawkę od 1 do 80 jednostek na wstrzyknięcie można ustawić w odstępie co jedną jednostkę. • Dla produktu Tresiba 200 jednostek/ml, dawkę od 2 do 160 jednostek na wstrzyknięcie można ustawić w odstępie co dwie jednostki. Dawka jest zawarta w połowie objętości dawki insuliny bazowej 100 jednostek/ml.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

Licznik dawki wskazuje ilość jednostek niezależnie od stężenia. Podczas zmiany stężenia leku nie należy przeliczać dawek. Elastyczność czasu podawania dawki W przypadkach, kiedy podanie leku o tej samej porze nie jest możliwe, produkt Tresiba umożliwia elastyczne dawkowanie (patrz punkt 5.1). Zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego elastyczności czasu podawania produktu leczniczego Tresiba u dzieci i młodzieży. Pacjentom, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego harmonogramu podawania dawek. Dawka inicjująca Pacjenci z cukrzycą typu 2 Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 10 jednostek, po czym dawki dostosowywane są indywidualnie. Pacjenci z cukrzycą typu 1 Produkt leczniczy Tresiba powinien być stosowany raz na dobę jednocześnie z insuliną posiłkową i wymaga indywidualnego dostosowania dawki.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych W czasie zmiany rodzaju insuliny i kilka tygodni po zmianie zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawek i czasu podawania równocześnie stosowanych szybko i krótkodziałających produktów insulinowych lub innego uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego. Pacjenci z cukrzycą typu 2 Pacjenci z cukrzycą typu 2 zmieniający leczenie z podawanej raz na dobę insuliny bazowej, insuliny w schemacie baza-bolus lub mieszanek insulin na produkt leczniczy Tresiba mogą przeliczyć jednostki jeden do jednego, na podstawie poprzedniej dawki insuliny bazowej następnie dostosowując ją do indywidualnych potrzeb. Zmniejszenie dawki o 20% w stosunku do poprzedniej dawki insuliny bazowej uwzględniające indywidualne dostosowanie dawki należy rozważyć podczas: - zmiany na produkt leczniczy Tresiba z insuliny bazowej podawanej dwa razy na dobę, - zmiany na produkt leczniczy Tresiba z insuliny glargine (300 jednostek/ml).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

Pacjenci z cukrzycą typu 1 U pacjentów z cukrzycą typu 1 zmniejszenie dawki o 20% w stosunku do poprzedniej dawki insuliny bazowej lub bazowego składnika podawanego w ciągłym podskórnym wlewie insuliny, powinno być rozważone z uwzględnieniem indywidualnej odpowiedzi glikemicznej. Stosowanie produktu Tresiba w skojarzeniu z agonistami receptora GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2 W przypadku dodawania produktu Tresiba do leczenia agonistami receptora GLP-1 zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 10 jednostek, po czym dawki dostosowywane są indywidualnie. W przypadku dodawania agonisty receptora GLP-1 do leczenia produktem Tresiba zaleca się zmniejszenie dawki produktu Tresiba o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) Produkt leczniczy Tresiba może być stosowany u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

Zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produkt leczniczy Tresiba może być stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Ten produkt leczniczy może być stosowany u młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1). Podczas zmiany leczenia z insuliny bazowej na produkt leczniczy Tresiba należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej i bolusowej, w zależności od indywidualnych potrzeb, w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Wyłącznie do podawania podskórnego.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Tresiba nie można podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Tego produktu leczniczego nie można podawać domięśniowo, gdyż może to wpłynąć na wchłanianie. Tego produktu leczniczego nie można stosować w pompach insulinowych. Produktu leczniczego Tresiba nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Tresiba podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dawkowanie

W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Tresiba 100 jednostek/ml i Tresiba 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Tresiba w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu (FlexTouch) przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist. – Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz 100 jednostek/ml dostarcza od 1 do 80 jednostek w odstępie co 1 jednostkę. – Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz 200 jednostek/ml dostarcza od 2 do 160 jednostek w odstępie co 2 jednostki. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Produkt leczniczy Tresiba we wkładzie (Penfill) przeznaczony jest do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk i igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę (patrz punkty 4.5, 4.8 i 4.9). U dzieci należy ostrożnie dostosowywać dawki insuliny (szczególnie w schemacie baza-bolus) do spożywanych posiłków i aktywności fizycznej, w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie poprawiła się (np. w wyniku intensywnej insulinoterapii), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Równocześnie występujące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Współistniejące choroby nerek, wątroby lub choroby mające wpływ na nadnercza, przysadkę lub tarczycę mogą powodować konieczność zmiany dawki insuliny. Tak, jak w przypadku innych insulin bazowych, przedłużone działanie produktu leczniczego Tresiba może opóźnić ustąpienie hipoglikemii. Hiperglikemia W przypadku ciężkiej hiperglikemii zaleca się podawanie szybkodziałającej insuliny . Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia u pacjentów wymagających podawania insuliny może prowadzić do hiperglikemii i ewentualnie do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Ponadto, choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia, mogą doprowadzić do hiperglikemii i zwiększenia zapotrzebowania na insulinę. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach i utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Specjalne środki ostrozności

W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu, rodzaju lub wytwórcy insuliny musi odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza i może spowodować konieczność zmiany dawki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Tresiba. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów sercowych. Zaburzenia narządu wzroku Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z czasowym nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy powolna poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Unikanie błędów w leczeniu Aby uniknąć pomylenia dwóch stężeń produktu leczniczego Tresiba, jak również innych produktów insulinowych, pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety insuliny przed każdym wstrzyknięciem. Pacjenci muszą sprawdzić nastawione jednostki na liczniku dawki wstrzykiwacza. Aby pacjenci mogli samodzielnie wstrzykiwać lek, muszą być w stanie samodzielnie odczytać licznik dawki na wstrzykiwaczu. Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą być poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie posługiwania się wstrzykiwaczem insuliny. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, ani pacjenci ani fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Przeciwciała skierowane przeciwko insulinie Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki insuliny w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za ”wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać następujące leki: doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać następujące leki: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zarówno zmniejszać jak i zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przeprowadzono badanie interwencyjne dotyczące stosowania produktu Tresiba w okresie ciąży u kobiet z cukrzycą (patrz punkt 5.1). Na podstawie umiarkowanej ilości danych pochodzących z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu (dotyczących ponad 400 ciąż) nie wykazano wpływu na powstawanie wad rozwojowych ani toksycznego wpływu na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Stosowanie produktu Tresiba w okresie ciąży można rozważyć w uzasadnionych przypadkach klinicznych. Zwykle w okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą zalecana jest wzmożona kontrola i monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze ciąży i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Zalecane jest dokładne monitorowanie kontroli glikemii i dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Karmienie piersią Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Tresiba w okresie karmienia piersią. U szczurów insulina degludec była wydzielana do mleka; stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Nie wiadomo, czy insulina degludec przenika do mleka ludzkiego. Nie przewiduje się wpływu na metabolizm u noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią. Płodność Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludec nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, w przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone albo nie występują lub, u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia jest hipoglikemia (patrz poniżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są sklasyfikowane zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	rzadko	nadwrażliwość pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	hipoglikemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	lipodystrofia
częstość nieznana	amyloidoza skórna†
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia
niezbyt często	obrzęk obwodowy

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Działania niepożądane

† na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Produkty insulinowe mogą powodować reakcje uczuleniowe. Natychmiastowe reakcje uczuleniowe na samą insulinę lub substancje pomocnicze mogą stanowić zagrożenie życia. Po zastosowaniu produktu leczniczego Tresiba rzadko występowała nadwrażliwość (objawiająca się obrzękiem języka i warg, biegunką, nudnościami, uczuciem zmęczenia i swędzeniem) oraz pokrzywka. Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Działania niepożądane

Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwiak, ból, krwawienie, rumień, guzki, obrzęk, przebarwienia, świąd, uczucie ciepła i zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia) pojawiały się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tresiba. Reakcje te są zwykle łagodne i przemijające oraz ustępują zazwyczaj w czasie trwania leczenia.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W celu badania właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) produkt leczniczy Tresiba stosowano u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność produktu leczniczego Tresiba zostały wykazane w długoterminowym badaniu, przeprowadzonym wśród dzieci w wieku powyżej 1. roku życia do poniżej 18 lat. Częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych wśród dzieci nie wykazują różnic w stosunku do doświadczenia wynikającego ze stosowania produktu w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie informacji pochodzących z badań klinicznych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do przedawkowania. Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli pacjent przyjmuje zbyt dużą dawkę insuliny w stosunku do zapotrzebowania pacjenta. • Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające glukozę. • Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem (0,5 do 1 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez pracownika służby zdrowia. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające. Kod ATC: A10AE06. Mechanizm działania Insulina degludec wiąże się swoiście z ludzkimi receptorami insuliny i daje ten sam efekt farmakologiczny co insulina ludzka. Działanie insuliny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych ułatwiając wychwyt glukozy i hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. Działanie farmakodynamiczne Insulina bazowa Tresiba po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, przez co powstaje źródło, z którego insulina degludec jest nieprzerwanie i powoli wchłaniana do krwiobiegu. Daje to jednolite i stabilne zmniejszenie stężenia glukozy za pomocą produktu leczniczego Tresiba (patrz rysunek 1).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-godzinnym okresie po podaniu raz na dobę zmniejszenie stężenia glukozy produktem leczniczym Tresiba w przeciwieństwie do insuliny glargine było równo rozłożone pomiędzy pierwszymi i drugimi 12 godzinami (AUC GIR,0-12h,SS /AUC GIR,suma,SS = 0,5). Czas od momentu wstrzyknięcia (w godzinach) Leczenie IDeg 0,6 jednostki/kg mc.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szybkość wlewu glukozy (mg/(kg mc.*min)) Rysunek 1 Profil szybkości wlewu glukozy, zrównoważony stan równowagi dynamicznej - średni profil 0-24 h - IDeg 100 jednostek/ml 0,6 jednostki/kg mc. - badanie 1987. Czas działania produktu leczniczego Tresiba przekracza 42 godziny w zakresie dawek terapeutycznych. Stan równowagi jest osiągany po 2–3 dniach podawania. Wyrażona jako współczynnik zmienności, zmienność dobowa w zakresie zmniejszania przez insulinę degludec stężenia glukozy w czasie 0–24 godzin od podania pojedynczej dawki w stanie równowagi (AUC GIR,τ,SS ) wynosi 20%, co jest znacząco mniejszą wartością w porównaniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Całkowite zmniejszenie stężenia glukozy po zastosowaniu produktu leczniczego Tresiba rośnie liniowo wraz ze zwiększeniem dawek. Całkowite zmniejszenie stężenia glukozy jest porównywalne po podaniu takich samych dawek produktu leczniczego Tresiba 100 jednostek/ml i 200 jednostek/ml .

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ma klinicznie istotnej różnicy w farmakodynamice tego produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych dorosłych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono 11 międzynarodowych, kontrolowanych, otwartych, randomizowanych, z grupami równoległymi, prowadzonych do osiągnięcia zakładanego celu badań klinicznych trwających 26 lub 52 tygodnie, w których 4275 pacjentom podawano produkt leczniczy Tresiba (1102 z cukrzycą typu 1 i 3173 z cukrzycą typu 2). Działanie produktu leczniczego Tresiba zostało zbadane w otwartych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 (Tabela 2), pacjentów nieprzyjmujących wcześniej insuliny (rozpoczęcie leczenia insuliną w cukrzycy typu 2, Tabela 3) oraz u pacjentów wcześniej przyjmujących insulinę (intensyfikacja leczenia insuliną w cukrzycy typu 2, Tabela 4), zarówno przy stałym jak i zmiennym czasie podawania leku (Tabela 5).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzono, że obniżenie HbA 1c od punktu wyjściowego do zakończenia badania, było równoważne we wszystkich badaniach w odniesieniu do wszystkich produktów porównywanych (insulina detemir i insulina glargine (100 jednostek/ml)). O ile poprawa HbA 1c była równoważna w porównaniu do innych produktów insulinowych, produkt leczniczy Tresiba był statystycznie istotnie lepszy w obniżaniu poziomu HbA 1c w stosunku do sitagliptyny (Tabela 4). W prospektywnie planowanej metaanalizie obejmującej siedem otwartych badań prowadzonych do osiągnięcia zakładanego celu u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 produkt leczniczy Tresiba okazał się lepszy pod względem mniejszej liczby potwierdzonych epizodów hipoglikemii wynikającej z leczenia (na podstawie poprawy w cukrzycy typu 2, patrz Tabela 1) i nocnych potwierdzonych hipoglikemii w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml) (podawanej zgodnie ze wskazaniem).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby hipoglikemii zostało osiągnięte przy mniejszym średnim stężeniu glukozy w osoczu podczas podawania produktu leczniczego Tresiba niż podczas podawania insuliny glargine. Tabela 1 Wyniki metaanalizy hipoglikemii

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Potwierdzona hipoglikemiaa
Szacowany współczynnik ryzyka (insulina degludec/insulinaglargine)	Suma	Nocna
Cukrzyca typu 1 + typu 2 (łącznie)	0,91*	0,74*
Okres badania b	0,84*	0,68*
Pacjenci geriatryczni 65 lat	0,82	0,65*
Cukrzyca typu 1	1,10	0,83
Okres badania b	1,02	0,75*
Cukrzyca typu 2	0,83*	0,68*
Okres badania b	0,75*	0,62*
Tylko leczenie bazowe u wcześniej nieleczonych insuliną	0,83*	0,64*

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Statystycznie istotne a Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. b Epizody od 16. tygodnia. Nie stwierdzono występowania istotnie klinicznego wytwarzania przeciwciał przeciwko insulinie w wyniku długotrwałego leczenia produktem leczniczym Tresiba. Tabela 2 Wyniki pochodzące z otwartych badań klinicznych dotyczących cukrzycy typu 1

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	52 tygodnie leczenia	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba1	Insulina detemir1
N	472	157	302	153
HbA1c (%)
Koniec badania	7,3	7,3	7,3	7,3
Średnia zmiana	-0,40	-0,39	-0,73	-0,65
	Różnica: -0,01 [-0,14; 0,11]	Różnica: -0,09[-0,23; 0,05]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	7,8	8,3	7,3	8,9
Średnia zmiana	-1,27	-1,39	-2,60	-0,62
	Różnica: -0,33 [-1,03; 0,36]	Różnica: -1,66 [-2,37; -0,95]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka	0,21	0,16	0,31	0,39
Potwierdzona2	42,54	40,18	45,83	45,69
	Stosunek: 1,07 [0,89; 1,28]	Stosunek: 0,98 [0,80; 1,20]
Nocna potwierdzona2	4,41	5,86	4,14	5,93
	Stosunek: 0,75 [0,59; 0,96]	Stosunek: 0,66 [0,49; 0,88]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową. 2. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 3 Wyniki pochodzące z otwartych badań klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej insuliny (rozpoczęcie leczenia insuliną)

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	52 tygodnie leczenia	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1
N	773	257	228	229
HbA1c (%)
Koniec badania	7,1	7,0	7,0	6,9
Średnia zmiana	-1,06	-1,19	-1,30	-1,32
	Różnica: 0,09 [-0,04; 0,22]	Różnica: 0,04 [-0,11; 0,19]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	5,9	6,4	5,9	6,3
Średnia zmiana	-3,76	-3,30	-3,70	-3,38
	Różnica: -0,43 [-0,74; -0,13]	Różnica: -0,42 [-0,78; -0,06]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka	0	0,02	0	0
Potwierdzona2	1,52	1,85	1,22	1,42
	Stosunek: 0,82 [0,64; 1,04]	Stosunek: 0,86 [0,58; 1,28]
Nocna potwierdzona2	0,25	0,39	0,18	0,28
	Stosunek: 0,64 [0,42; 0,98]	Stosunek: 0,64 [0,30; 1,37]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1. Schemat raz na dobę + metformina  inhibitor DPP-IV. 2. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 4 Wyniki pochodzące z otwartych badań klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 – po lewej - u pacjentów wcześniej przyjmujących insulinę bazową, po prawej - u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej insuliny

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	52 tygodnie leczenia	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Insulinaglargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba2	Sitagliptyna2
N	744	248	225	222
HbA1c (%)
Koniec badania	7,1	7,1	7,2	7,7
Średnia zmiana	-1,17	-1,29	-1,56	-1,22
	Różnica: 0,08 [-0,05; 0,21]	Różnica: -0,43 [-0,61; -0,24]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	6,8	7,1	6,2	8,5
Średnia zmiana	-2,44	-2,14	-3,22	-1,39
	Różnica: -0,29 [-0,65; 0,06]	Różnica: -2,17 [-2,59; -1,74]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka hipoglikemia	0,06	0,05	0,01	0
Potwierdzona3	11,09	13,63	3,07	1,26
	Stosunek: 0,82 [0,69; 0,99]	Stosunek: 3,81 [2,40; 6,05]
Nocna potwierdzona3	1,39	1,84	0,52	0,30
	Stosunek: 0,75 [0,58; 0,99]	Stosunek: 1,93 [0,90; 4,10]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową  metformina  pioglitazon 2. Schemat raz na dobę  metformina SU/glinidy  pioglitazon 3. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 5 Wyniki pochodzące z otwartego badania klinicznego dotyczącego zmiennego czasu podawania produktu Tresiba w cukrzycy typu 2

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	26 tygodni leczenia
	Tresiba1	Tresiba Flex2	Insulina glargine (100jednostek/ml)3
N	228	229	230
HbA1c (%)
Koniec badania	7,3	7,2	7,1
Średnia zmiana	-1,07	-1,28	-1,26
	Różnica: -0,13 [-0,29; 0,03]5	Różnica: 0,04 [-0,12;0,20]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	5,8	5,8	6,2
Średnia zmiana od punktu wyjściowego	-2,91	-3,15	-2,78
	Różnica: -0,05 [-0,45; 0,35]5	Różnica: -0,42 [-0,82; -0,02]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji)
Ciężka	0,02	0,02	0,02
Potwierdzona4	3,63	3,64	3,48
	Stosunek: 1,10 [0,79; 1,52]6	Stosunek: 1,03 [0,75;1,40]
Nocna potwierdzona4	0,56	0,63	0,75
	Stosunek: 1,18 [0,66; 2,12]6	Stosunek: 0,77 [0,44;1,35]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę (z głównym posiłkiem wieczorem) + jeden lub dwa z następujących doustnych środków przeciwcukrzycowych: SU, metformina lub inhibitor DPP-4. 2. Elastyczny schemat podawania raz na dobę (odstępy ok. 8-40 godzin między dawkami) + jeden lub dwa z następujących doustnych środków przeciwcukrzycowych: SU, metformina lub inhibitor DPP-4. 3. Schemat raz na dobę + jeden lub dwa z następujących doustnych środków przeciwcukrzycowych: SU, metformina lub inhibitor DPP-4. 4. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. 5. Różnica dla produktu leczniczego Tresiba Flex – Tresiba 6.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosunek dla produktu leczniczego Tresiba Flex/Tresiba W 104-tygodniowym badaniu klinicznym, 57% pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych produktem Tresiba (insuliną degludec) w skojarzeniu z metforminą osiągnęło docelową wartość HbA 1c <7,0%. Pozostali pacjenci zostali włączeni do 26-tygodniowego, otwartego, randomizowanego badania oceniającego skojarzone leczenie z liraglutydem lub pojedynczą dawką insuliny aspart (przyjmowanej z największym posiłkiem). W grupie otrzymującej insulinę degludec w skojarzeniu z liraglutydem, dawka insuliny została zmniejszona o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Dodanie liraglutydu skutkowało statystycznie istotnym zmniejszeniem stężenia HbA 1c (-0,73 % dla liraglutydu w porównaniu do -0,40% dla komparatora, szacunkowe średnie) oraz masy ciała (-3,03 w porównaniu do 0,72 kg, szacunkowe średnie).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji) była statystycznie istotnie niższa po dodaniu liraglutydu niż po dodaniu pojedynczej dawki insuliny aspart (1,0 w porównaniu do 8,15; współczynnik: 0,13; 95% CI: od 0,08 do 0,21). Ponadto, przeprowadzono dwa 64-tygodniowe, kontrolowane, podwójnie zaślepione, randomizowane, w układzie naprzemiennym, prowadzone do osiągnięcia zakładanego celu badania kliniczne z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1 (501 pacjentów) lub typu 2 (721 pacjentów), u których występował przynajmniej jeden czynnik ryzyka hipoglikemii. Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy leczonej produktem Tresiba lub insuliną glargine (100 jednostek/ml), a następnie leczenie pacjentów przebiegało w układzie naprzemiennym. Badania oceniały wskaźnik wystąpienia hipoglikemii podczas leczenia produktem Tresiba w porównaniu do leczenia insuliną glargine (100 jednostek/ml) (Tabela 6).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Wyniki pochodzące z podwójnie zaślepionych, prowadzonych w układzie naprzemiennym badań klinicznych w cukrzycy typu 1 i cukrzycy typu 2

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cukrzyca typu 1	Cukrzyca typu 2
	Tresiba1	Insulina glargine (100 jednostek/ml)1	Tresiba2	Insulina glargine (100 jednostek/ml)2
N	501	721
HbA1c (%)
Punkt wyjściowy	7,6	7,6
Koniec leczenia	6,9	6,9	7,1	7,0
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Punkt wyjściowy	9,4	7,6
Koniec leczenia	7,5	8,4	6,0	6,1
Wskaźnik ciężkiej hipoglikemii3
Okres badania4	0,69	0,92	0,05	0,09
Stosunek: 0,65 [0,48; 0,89]	Stosunek: 0,54 [0,21; 1,42]
Wskaźnik ciężkiej lub objawowej hipoglikemii potwierdzonej na podstawie stężenia glukozy we krwi3,5
Okres badania4	22,01	24,63	1,86	2,65
Stosunek: 0,89 [0,85; 0,94]	Stosunek: 0,70 [0,61; 0,80]
Wskaźnik ciężkiej lub objawowej nocnej hipoglikemii potwierdzonej na podstawie stężenia glukozy we krwi3.5
Okres badania4	2,77	4,29	0,55	0,94
Stosunek: 0,64 [0,56; 0,73]	Stosunek: 0,58 [0,46; 0,74]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę posiłkową. 2. Schemat raz na dobę ± doustne leki przeciwcukrzycowe (dowolne skojarzone leczenie z metforminą, inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), inhibitorem alfa-glukozydazy, tiazolidynedionami oraz inhibitorem sodowo-glukozowego kotransportera-2). 3. Na pacjento-rok ekspozycji. 4. Epizody pojawiające się od 16 tygodnia w każdym z okresów leczenia 5. Objawowa hipoglikemia potwierdzona na podstawie stężenia glukozy we krwi („blood glucose”, BG) zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l z objawami odpowiadającymi hipoglikemii. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego DEVOTE to randomizowane, podwójnie zaślepione oraz zależne od wystąpienia incydentu badanie kliniczne z medianą czasu trwania wynoszącą 2 lata, porównujące bezpieczeństwo sercowo- naczyniowe produktu leczniczego Tresiba versus insulina glargine (100 jednostek/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (3-składowe MACE): zgonu sercowo-naczyniowego, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgu. Badanie to zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności produktu leczniczego Tresiba w porównaniu do insuliny glargine w zakresie wykluczenia określonego marginesu ryzyka (1,3) dla współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wystąpienia MACE. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe produktu leczniczego Tresiba w porównaniu do insuliny glargine zostało potwierdzone (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Rysunek 2). Wyniki analizy przeprowadzonej w podgrupach (uwzględniono np. płeć, czas trwania cukrzycy, sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka oraz wcześniejszy schemat dawkowania insuliny) były zgodne z pierwotnym założeniem.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

(95% CI)	N (%)	N (%)
0,91 (0,78-1,06)	325 (8,51)	356 (9,32)
0,96 (0,76-1,21)	136 (3,56)	142 (3,72)
0,90 (0,65-1,23)	71 (1,86)	79 (2,07)
0,85 (0,68-1,06)	144 (3,77)	169 (4,43)
0,91 (0,75-1,11)	202 (5,29)	221 (5,79)

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka Insulina degludec Insulina glargine Pierwszorzędowy punkt końcowy (3 składowe MACE) Zgon sercowo-naczyniowy Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Zgon z jakiegokolwiek powodu

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

0,7 0,9 1 1,1 1,3 Przewaga insuliny degludec Przewaga insuliny glargine N: Liczba uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem, który wystąpił w czasie trwania badania. %: Procent uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem w stosunku do liczby zrandomizowanych uczestników badania. EAC: Komisja oceniająca incydent. CV: Sercowo-naczyniowy. MI: Zawał serca. CI: 95% przedział ufności. Rysunek 2 Wykres drzewkowy uwzględniający analizę 3 składowego MACE oraz poszczególnych punktów końcowych (incydenty sercowo-naczyniowe) w badaniu DEVOTE Wyjściowa wartość HbA 1c w obu grupach wynosiła 8,4%, a po 2 latach wartość HbA 1c w obu grupach (pacjenci leczeni produktem leczniczym Tresiba oraz insuliną glargine) wynosiła 7,5 %. Produkt leczniczy Tresiba wykazał przewagę nad insuliną glargine poprzez niższy wskaźnik wystąpienia ciężkich przypadków hipoglikemii oraz niższy odsetek pacjentów doświadczających ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik wystąpienia ciężkiej hipoglikemii nocnej był znacznie niższy dla produktu leczniczego Tresiba w porównaniu do insuliny glargine (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki badania klinicznego DEVOTE

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Tresiba1	Insulina glargine (100 jednostek/ml)1
N	3818	3819
Wskaźnik hipoglikemii (na 100 pacjento-lat obserwacji)
Ciężka	3,70	6,25
	Stosunek: 0,60 [0,48; 0,76]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ciężka nocna2	0,65	1,40
	Stosunek: 0,47 [0,31; 0,73]
Odsetek pacjentów z hipoglikemią (procent pacjentów)
Ciężka	4,9	6,6
	Iloraz szans: 0,73 [0,60; 0,89]

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Dodatkowo do standardowego leczenia cukrzycy oraz chorób sercowo-naczyniowych. 2. Ciężka hipoglikemia nocna została zdefiniowana jako zdarzenie, które wystąpiło pomiędzy północą a 6 rano. Ciąża Produkt Tresiba badano w trakcie otwartego, randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie; w trakcie badania kobiety z cukrzycą typu 1 będące w ciąży leczono w schemacie baza-bolus z zastosowaniem produktu Tresiba (92 kobiety) lub insuliny detemir (96 kobiet) jako insuliny bazowej, oba produkty w skojarzeniu z insuliną aspart jako insuliną posiłkową (EXPECT). Produkt Tresiba był równoważny w porównaniu z insuliną detemir, co określono na podstawie pomiaru stężenia HbA 1c dokonanego podczas ostatniej przed porodem planowej wizyty związanej z pomiarem HbA 1c , która miała miejsce po 16 tygodniu ciąży.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, nie zaobserwowano różnic między grupami terapeutycznymi w zakresie kontroli glikemii w czasie ciąży (zmiana stężenia HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i stężenia glukozy w osoczu po posiłku). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic dotyczących produktu Tresiba i insuliny detemir w zakresie punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u matki: hipoglikemia, poród przedwczesny i zdarzenia niepożądane podczas ciąży. Stan przedrzucawkowy zgłoszono u 12 pacjentek leczonych produktem Tresiba (13,2%) i u 7 pacjentek (7,4%) leczonych insuliną detemir. Nieplanowane cięcie cesarskie przeprowadzono u 23 pacjentek (25,3%) leczonych produktem Tresiba i u 15 pacjentek (16,0%) leczonych insuliną detemir. Większość zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w obu grupach miała charakter nieciężki, umiarkowane nasilenie i mało prawdopodobny związek z badanym produktem, a ich wynik określono jako „wyzdrowienie/ustąpienie”.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zgłoszono żadnych zgonów u pacjentek zrandomizowanych do udziału w badaniu. Nie zgłoszono żadnego przypadku śmierci okołoporodowej ani śmierci w okresie noworodkowym. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic pomiędzy produktem Tresiba a insuliną detemir w zakresie punktów końcowych związanych z ciążą (wczesna śmierć płodu, obecność poważnych wad płodu, hipoglikemia u noworodka, śmierć okołoporodowa, śmierć w okresie noworodkowym, makrosomia płodu, większa masa ciała płodu niż wskazywałby na to wiek ciążowy oraz działania niepożądane u niemowląt w okresie 30 dni od urodzenia). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tresiba dla:  noworodków i niemowląt w wieku od urodzenia do 12 miesięcy z cukrzycą typu 1 i dzieci w wieku od urodzenia do 10 lat z cukrzycą typu 2, pod warunkiem, że choroba lub stan, do leczenia którego przeznaczony jest konkretny produkt leczniczy, nie wystąpił w określonej podgrupie dzieci (patrz punkt 4.2, który zawiera informacje na temat zastosowań w pediatrii); Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tresiba badano w 26- tygodniowym, kontrolowanym, randomizowanym w stosunku 1:1 badaniu klinicznym, przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 (liczba pacjentów, n=350) i przedłużonym o kolejne 26 tygodni (n=280).

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Tresiba stosowano u 43 dzieci w wieku od 1 do 5 lat, 70 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 61 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat. Podawanie produktu leczniczego Tresiba raz na dobę spowodowało podobne obniżenie HbA 1c w 52. tygodniu oraz większe obniżenie glikemii na czczo w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu do leku porównawczego, insuliny detemir podawanej raz lub dwa razy na dobę. Wyniki te osiągnięto po obniżeniu o 30% dawki dobowej produktu leczniczego Tresiba w stosunku do insuliny detemir. Częstość występowania (na pacjento-rok ekspozycji) ciężkiej hipoglikemii (definicja ISPAD; 0,51 w porównaniu do 0,33), potwierdzonej hipoglikemii (57,71 w porównaniu do 54,05) oraz nocnej potwierdzonej hipoglikemii (6,03 w porównaniu do 7,60) była porównywalna dla produktu leczniczego Tresiba i insuliny detemir. W obu grupach terapeutycznych, u dzieci w wieku od 6 do 11 lat stwierdzono większy wskaźnik potwierdzonej hipoglikemii niż w innych grupach wiekowych.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród dzieci w wieku od 6 do 11 lat leczonych produktem leczniczym Tresiba stwierdzono większy wskaźnik ciężkiej hipoglikemii. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii z ketozą była znacząco niższa w grupie leczonej produktem leczniczym Tresiba, w porównaniu do grupy leczonej insuliną detemir (0,68 i 1,09, odpowiednio). Nie odnotowano kwestii bezpieczeństwa dotyczących produktu leczniczego Tresiba w odniesieniu do zdarzeń niepożądanych i standardowych parametrów bezpieczeństwa. Rozwój przeciwciał był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u nastoletnich pacjentów z cukrzycą typu 2 zostały ekstrapolowane z danych dotyczących młodzieży i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Uzyskane wyniki uzasadniają stosowanie produktu leczniczego Tresiba u nastoletnich pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym formowane są rozpuszczalne i stabilne multiheksamery, tworzące źródło insuliny w tkance podskórnej. Monomery insuliny degludec stopniowo oddzielają się od multiheksamerów, co powoduje powolne i ciągłe dostarczanie insuliny degludec do krwiobiegu. Osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej w osoczu następuje po 2–3 dniach podawania produktu leczniczego Tresiba raz na dobę. Przy podawaniu raz na dobę w czasie 24-godzin stężenie insuliny degludec było równo rozłożone w pierwszych i drugich 12 godzinach. Stosunek między AUC IDeg,0-12h,SS i AUC IDeg,τ,SS wynosił 0,5. Dystrybucja Powinowactwo insuliny degludec do albuminy surowicy odpowiada wiązaniu białek osocza >99% w ludzkim osoczu. Metabolizm Rozpad insuliny degludec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Okres półtrwania produktu leczniczego Tresiba po podaniu pod skórę zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej. Okres półtrwania produktu leczniczego Tresiba wynosi 25 godzin niezależnie od dawki. Liniowość Obserwuje się proporcjonalną całkowitą ekspozycję po podaniu podskórnym w zakresie dawek terapeutycznych. W bezpośrednim porównaniu wymagania biorównoważności są spełnione dla produktu leczniczego Tresiba 100 jednostek/ml oraz Tresiba 200 jednostek/ml (na podstawie AUC IDeg,τ,SS oraz C maks.,IDeg,SS ). Płeć Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych tego produktu leczniczego w zależności od płci. Podeszły wiek, rasa, zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi, między pacjentami różnych ras oraz między pacjentami z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby a osobami zdrowymi.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne insuliny degludec u dzieci (1–11 lat) i młodzieży (12–18 lat) po osiągnięciu stanu równowagi były równoważne z tymi zaobserwowanymi u dorosłych z cukrzycą typu 1. Całkowita ekspozycja po podaniu jednej dawki była jednakże większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych z cukrzycą typu 1.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. Stosunek potencjału mitogenicznego do metabolicznego dla insuliny degludec jest podobny jak dla insuliny ludzkiej.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Metakrezol Fenol Octan cynku Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Substancje dodawane do produktu leczniczego Tresiba mogą spowodować rozkład insuliny degludec. Nie wolno dodawać produktu leczniczego Tresiba do płynów infuzyjnych. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie 8 tygodni. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie 8 tygodni.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dane farmaceutyczne

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie 8 tygodni. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać wkłady w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dane farmaceutyczne

W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Przechowywać wkłady w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1 (z igłami lub bez), 5 (bez igieł) i opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dane farmaceutyczne

Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1 (z igłami lub bez), 2 (bez igieł), 3 (bez igieł), 5 (bez igieł) i opakowanie zbiorcze zawierające 6 (2 opakowania po 3) (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w kartonowym opakowaniu. Wielkości opakowań: 5 i 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie wolno go ponownie napełniać. Nie wolno stosować produktu leczniczego Tresiba, jeśli roztwór nie jest przejrzysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Tresiba, jeśli był on zamrożony. Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w załączonej do opakowania ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania, patrz ulotka dla pacjenta. Produkt leczniczy Tresiba w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu jest dostępny w dwóch mocach.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dane farmaceutyczne

Informacja „Tresiba 100 jednostek/ml” lub „Tresiba 200 jednostek/ml” jest w sposób czytelny umieszczona na etykiecie oraz opakowaniu zewnętrznym wstrzykiwacza. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Opakowanie zewnętrzne oraz etykieta produktu leczniczego Tresiba 100 jednostek/ml jest w kolorze jasnozielonym. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz (FlexTouch) przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Dostarcza od 1 do 80 jednostek w odstępie co 1 jednostkę. Należy przestrzegać szczegółowych instrukcji stosowania dołączonych do fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. Tresiba, 200 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Opakowanie zewnętrzne oraz etykieta produktu leczniczego Tresiba 200 jednostek/ml jest w kolorze ciemnozielonym z motywem pasków.

CHPL leku Tresiba, roztwór do wstrzykiwań, 200 j./ml

Dane farmaceutyczne

Na opakowaniu zewnętrznym oraz etykiecie tego produktu leczniczego w czerwonym polu została umieszczona informacja o jego mocy. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz (FlexTouch) przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Dostarcza od 2 do 160 jednostek w odstępie co 2 jednostki. Należy przestrzegać szczegółowych instrukcji stosowania dołączonych do fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. Tresiba, 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład (Penfill) jest przeznaczony do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk (urządzenia do wielokrotnego stosowania, niedołączone do opakowania) i igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Należy przestrzegać szczegółowych instrukcji stosowania dołączonych do opakowania systemu do podawania insuliny.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec/insuliny aspart* w stosunku 70/30 (odpowiadających 2,56 mg insuliny degludec i 1,05 mg insuliny aspart). Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny degludec/insuliny aspart w 3 ml roztworu. Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Jeden wkład zawiera 300 jednostek insuliny degludec/insuliny aspart w 3 ml roztworu. *Otrzymywana w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań (FlexTouch).

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Roztwór do wstrzykiwań (Penfill). Przejrzysty, bezbarwny, obojętny roztwór.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest roztworem insulin, w skład którego wchodzi insulina bazowa degludec i szybkodziałająca doposiłkowa insulina aspart. Siła działania analogów insulin, w tym produktu leczniczego Ryzodeg, wyrażana jest w jednostkach. Jedna (1) jednostka tej insuliny odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej, 1 jednostce insuliny glargine, 1 jednostce insuliny detemir i 1 jednostce dwufazowej insuliny aspart. Ryzodeg należy podawać zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się dostosowanie dawki na podstawie pomiarów stężenia glukozy w osoczu na czczo. Dostosowanie dawki może być konieczne, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub w czasie równocześnie występujących chorób.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Pacjenci z cukrzycą typu 2 Produkt leczniczy Ryzodeg może być stosowany samodzielnie raz lub dwa razy na dobę z głównym(i) posiłkiem(ami), w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i w skojarzeniu z insuliną szybkodziałającą (bolus) (patrz punkt 5.1). Jeśli produkt leczniczy Ryzodeg jest stosowany raz na dobę i niezbędne jest zwiększenie dawki, należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Ryzodeg dwa razy na dobę, np. by uniknąć hipoglikemii. Podzielenie dawki powinno uwzględniać indywidualne potrzeby pacjenta, a produkt leczniczy należy stosować z głównymi posiłkami. Pacjenci z cukrzycą typu 1 Produkt leczniczy Ryzodeg może być stosowany raz na dobę w czasie posiłku, w skojarzeniu z krótko- i (lub) szybkodziałającą insuliną podawaną z pozostałymi posiłkami. Elastyczność czasu podawania dawki Ryzodeg pozwala zachować elastyczność czasu podawania insuliny, o ile jest stosowany z głównym(i) posiłkiem(ami).

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

W razie pominięcia dawki produktu leczniczego pacjent może przyjąć tę dawkę z kolejnym głównym posiłkiem w tym dniu, a następnie kontynuować dotychczasowy harmonogram dawkowania. Pacjenci nie powinni przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dawka inicjująca Pacjenci z cukrzycą typu 2 Zalecana całkowita dobowa dawka początkowa wynosi 10 jednostek w czasie posiłku(ów), po czym podaje się dawki dostosowane indywidualnie. Pacjenci z cukrzycą typu 1 Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Ryzodeg wynosi 60–70% całkowitego dobowego zapotrzebowania na insulinę. Produkt leczniczy powinien być stosowany raz na dobę w czasie posiłku, w skojarzeniu z krótko- i (lub) szybkodziałającą insuliną podawaną z pozostałymi posiłkami, po czym podaje się dawki dostosowane indywidualnie.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Zmiana stosowanych rodzajów insulinowych produktów leczniczych W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i kilka tygodni po zmianie zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawek i czasu podawania równocześnie stosowanych szybko- i krótkodziałających insulinowych produktów leczniczych lub innego uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego. Pacjenci z cukrzycą typu 2 Pacjenci zmieniający leczenie z podawanej raz na dobę insuliny bazowej lub mieszaniny insulin na podawany raz lub dwa razy na dobę produkt leczniczy Ryzodeg mogą przeliczyć jednostki jeden do jednego, zachowując taką samą całkowitą dawkę insuliny, jak poprzednio. Pacjenci zmieniający leczenie z podawanej więcej niż raz na dobę insuliny bazowej lub mieszaniny insulin na podawany raz lub dwa razy na dobę produkt leczniczy Ryzodeg mogą przeliczyć jednostki jeden do jednego, zachowując taką samą całkowitą dawkę insuliny jak poprzednio.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Pacjenci zmieniający leczenie z insuliny bazowej i (lub) szybkodziałającej (bolus) na leczenie produktem leczniczym Ryzodeg będą musieli przeliczyć dawkę na podstawie indywidualnych potrzeb. Zazwyczaj, rozpoczęcie leczenia odbywa się z tą samą liczbą jednostek insuliny bazowej. Pacjenci z cukrzycą typu 1 Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Ryzodeg wynosi 60–70% całkowitego dobowego zapotrzebowania na insulinę w skojarzeniu z krótko- i (lub) szybkodziałającą insuliną podawaną z pozostałymi posiłkami, po czym podaje się dawki dostosowane indywidualnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ryzodeg może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ryzodeg może być stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Ten produkt leczniczy może być stosowany u młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat (patrz punkt 5.1). Podczas zmiany leczenia z innej insuliny na Ryzodeg należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki insuliny, w zależności od indywidualnych potrzeb, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Ryzodeg powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, gdyż dane uzyskane z badania klinicznego wskazują, że jego stosowanie może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii u dzieci w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4, 4.8 oraz 5.1). Sposób podawania Wyłącznie do podawania podskórnego.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Tego produktu leczniczego nie można podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Tego produktu leczniczego nie można podawać domięśniowo, gdyż może to wpłynąć na wchłanianie. Tego produktu leczniczego nie można stosować w pompach insulinowych. Tego produktu leczniczego nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4). Ryzodeg podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w okolicę brzucha, ramię lub udo. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ryzodeg w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu (FlexTouch) przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza 1 – 80 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Ryzodeg we wkładzie (Penfill) przeznaczony jest do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk i igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę (patrz punkty 4.5, 4.8 i 4.9). U dzieci należy zachować szczególną ostrożność podczas dostosowywania dawek insuliny do przyjmowanych posiłków i wysiłku fizycznego w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. W porównaniu do schematu leczenia baza-bolus stosowanie produktu leczniczego Ryzodeg może mieć związek z częstszym występowaniem ciężkiej hipoglikemii u dzieci i młodzieży, szczególnie u dzieci w wieku od 2 do 5 lat (patrz punkt 5.1). Stosowanie produktu Ryzodeg w tej grupie wiekowej powinno być rozważone indywidualnie dla każdego pacjenta. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie poprawiła się (np.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

w wyniku intensywnej insulinoterapii), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Równocześnie występujące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Współistniejące choroby nerek, wątroby lub choroby mające wpływ na nadnercza, przysadkę lub tarczycę mogą powodować konieczność zmiany dawki insuliny. Tak, jak w przypadku innych insulin bazowych lub produktów insulinowych zawierających w składzie insulinę bazową, przedłużone działanie produktu leczniczego Ryzodeg może opóźnić ustąpienie hipoglikemii. Hiperglikemia W przypadkach ciężkiej hiperglikemii zaleca się podawanie szybkodziałającej insuliny.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia u pacjentów wymagających podawania insuliny może prowadzić do hiperglikemii i ewentualnie do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Ponadto, choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia, mogą doprowadzić do hiperglikemii i zwiększenia zapotrzebowania na insulinę. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach i utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Zmiana stosowanych rodzajów insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu, rodzaju lub wytwórcy insuliny musi odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza i może spowodować konieczność zmiany dawki.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Ryzodeg. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów sercowych. Zaburzenia narządu wzroku Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z czasowym nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy powolna poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Unikanie pomyłek W celu uniknięcia pomylenia produktu leczniczego Ryzodeg z innymi produktami insulinowymi, pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety insuliny przed każdym wstrzyknięciem. Pacjenci muszą sprawdzać nastawione jednostki na liczniku dawki wstrzykiwacza.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Aby pacjenci mogli samodzielnie wstrzykiwać lek, muszą być w stanie samodzielnie odczytać licznik dawki na wstrzykiwaczu. Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą być poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie posługiwania się wstrzykiwaczem insuliny. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, ani pacjenci ani fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Przeciwciała skierowane przeciwko insulinie Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki insuliny w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za ”wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać następujące leki: doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać następujące leki: doustne leki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zarówno zmniejszać jak i zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały różnic w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Zwykle w okresie ciąży lub jej planowania zalecana jest wzmożona kontrola i monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentek z cukrzycą. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze ciąży i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Karmienie piersią Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ryzodeg w okresie karmienia piersią. U szczurów insulina degludec była wydzielana do mleka; stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Nie wiadomo, czy insulina degludec/insulina aspart przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przewiduje się wpływu metabolitów na organizm noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią. Płodność Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludec nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, w przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone albo nie występują lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia jest hipoglikemia (patrz poniżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są sklasyfikowane zgodnie z MedDRA - klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	rzadko	nadwrażliwość pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	hipoglikemia

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	nieznana	lipodystrofia amyloidoza skórna†
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	reakcje w miejscuwstrzyknięcia
niezbyt często	obrzęk obwodowy

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

† na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Produkty insulinowe mogą powodować reakcje uczuleniowe. Natychmiastowe reakcje uczuleniowe na insulinę lub substancje pomocnicze mogą stanowić zagrożenie życia. Po zastosowaniu produktu leczniczego Ryzodeg rzadko występowała nadwrażliwość (objawiająca się obrzękiem języka i warg, biegunką, nudnościami, uczuciem zmęczenia i swędzeniem) oraz pokrzywka. Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwiak, ból, krwotok, rumień, guzki, obrzęk, przebarwienia, świąd, uczucie ciepła, zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia) pojawiały się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ryzodeg. Reakcje te są zwykle łagodne i przemijające oraz ustępują zazwyczaj w czasie trwania leczenia.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W celu badania właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) Ryzodeg stosowano u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wykazano w badaniu z udziałem dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Częstość, rodzaj oraz ciężkość działań niepożądanych wśród dzieci i młodzieży nie wskazuje na różnice w stosunku do doświadczeń wynikających ze stosowania produktu leczniczego w ogólnej populacji osób chorych na cukrzycę, z wyjątkiem sygnałów dotyczących częstszego występowania ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do schematu leczenia baza-bolus u dzieci i młodzieży, szczególnie u dzieci w wieku od 2 do 5 lat (patrz punkt 4.2, 4.4 oraz 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie informacji pochodzących z badań klinicznych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do przedawkowania. Hipoglikemia jednakże może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę insuliny w stosunku do zapotrzebowania pacjenta. • Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające glukozę. • Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem (0,5 do 1 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez pracownika służby zdrowia. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta, zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań o pośrednim czasie działania lub długodziałające w skojarzeniu z szybkodziałającymi. Kod ATC: A10AD06. Mechanizm działania Insulina degludec i insulina aspart wiążą się swoiście z ludzkimi receptorami insuliny i dają te same efekty farmakologiczne co insulina ludzka. Działanie insuliny polega na zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi, które występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, ułatwiając wychwyt glukozy, oraz jednoczesnym hamowaniu uwalniania glukozy z wątroby. Działanie farmakodynamiczne Na działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Ryzodeg składają się profile działania poszczególnych jego składników (Rysunek 1), a wspólny efekt farmakodynamiczny jest odzwierciedleniem profilu działania szybkodziałającej insuliny aspart i bazowej insuliny degludec.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Insulina degludec, składnik bazowy produktu leczniczego Ryzodeg, tworzy po wstrzyknięciu podskórnym rozpuszczalne multiheksamery, stanowiące źródło, z którego insulina degludec jest powoli i w sposób ciągły wchłaniana do krwiobiegu. Umożliwia to stabilne zmniejszenie stężenia glukozy utrzymujące się na jednakowym poziomie. Efekt jest utrzymany mimo zestawienia z insuliną aspart i nie koliduje z jej szybkodziałającymi monomerami. Początek działania produktu leczniczego Ryzodeg pojawia się zaraz po wstrzyknięciu, już w trakcie posiłku. Składnik podstawowy (insulina bazowa) zapewnia stabilne i ciągłe dostarczanie potrzebnej insuliny bazowej. Pojedyncza dawka produktu leczniczego Ryzodeg działa dłużej niż 24 godziny. Czas od momentu wstrzyknięcia (w godzinach) Leczenie IDegAsp 0,8 j./kg mc.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szybkość wlewu glukozy (mg/(kg mc.*min)) Rysunek 1: Farmakodynamika, pojedyncza dawka – średni profil szybkości wlewu glukozy – pacjenci z cukrzycą typu 1 – 0,8 j./kg mc. Ryzodeg – badanie 3539. Całkowity i maksymalny efekt zmniejszenia stężenia glukozy przez Ryzodeg rośnie liniowo wraz ze zwiększeniem dawek. Stan równowagi następuje po 2–3 dniach podawania. Nie ma różnicy w działaniu farmakodynamicznym tego produktu leczniczego między grupami pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono siedem międzynarodowych, randomizowanych, kontrolowanych, otwartych badań klinicznych prowadzonych do osiągnięcia zakładanego celu, trwających od 26 do 52 tygodni, z całkowitą liczbą 1761 pacjentów z cukrzycą (do 1 badania włączono 362 pacjentów z cukrzycą typu 1, a do 6 pozostałych badań włączono 1399 pacjentów z cukrzycą typu 2), którym podawano Ryzodeg.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skutek działania produktu leczniczego Ryzodeg podawanego raz na dobę porównywano ze skutkami działania insuliny glargine (100 jednostek/ml) (IGlar) podawanej raz na dobę w dwóch badaniach dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 1). Działanie produktu leczniczego Ryzodeg podawanego dwa razy na dobę porównywano z działaniem dwufazowej insuliny aspart 30 (BIAsp 30) podawanej dwa razy na dobę w dwóch badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 2) oraz porównywano z działaniem insuliny degludec (IDeg) podawanej raz na dobę jednocześnie z insuliną aspart (IAsp) podawaną 2-4 razy na dobę w jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Także w jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 Ryzodeg podawany raz na dobę porównywano z działaniem insuliny glargine (IGlar) podawanej raz na dobę jednocześnie z IAsp podawaną raz na dobę. Po 26 tygodniach leczenia dawka Ryzodeg mogła zostać podzielona na dwie dawki, podawane dwa razy na dobę.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich badaniach dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 było możliwe leczenie skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (ang. Oral Anti- diabetic Drugs - OADs). Działanie produktu leczniczego Ryzodeg podawanego raz na dobę jednocześnie z insuliną aspart (IAsp) porównywano z działaniem insuliny detemir (IDet) podawanej raz na dobę lub dwa razy na dobę jednocześnie z IAsp w cukrzycy typu 1 (Tabela 3). W 6 na 7 badań potwierdzono równoważność produktu leczniczego Ryzodeg w odniesieniu do zmiany stężenia HbA 1c mierzonego od punktu wyjściowego do końca badania względem wszystkich produktów porównywanych, gdy badanie było prowadzone do osiągnięcia zakładanego celu, natomiast w jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 równoważność nie została potwierdzona (porównanie IDegAsp podawanej dwa razy na dobę z IDeg podawaną raz na dobę jednocześnie z IAsp podawaną 2–4 razy na dobę).

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono występowania istotnie klinicznego wytwarzania przeciwciał przeciwko insulinie w wyniku długotrwałego leczenia produktem leczniczym Ryzodeg. Pacjenci z cukrzycą typu 2 W dwóch badaniach, w przypadku schematu leczenia insulina-OAD obejmującego zarówno nieleczonych insuliną (rozpoczęcie leczenia), jak i stosujących insulinę (intensyfikacja leczenia) pacjentów z cukrzycą typu 2, stosowanie produktu leczniczego Ryzodeg raz na dobę powodowało podobną kontrolę glikemii (HbA 1c ) jak IGlar (podawanej zgodnie z informacją na oznakowaniu) (Tabela 1). Posiłkowa kontrola glikemii była lepsza dla produktu Ryzodeg niż samej insuliny bazowej, ponieważ Ryzodeg zawiera szybkodziałającą insulinę posiłkową (insulina aspart); wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Przy stosowaniu produktu Ryzodeg obserwowano mniejszy wskaźnik nocnej hipoglikemii (definiowanej jako epizody między północą a 6 rano, potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi) w porównaniu z insuliną IGlar (Tabela 1).

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzodeg podawany dwa razy na dobę powodował podobną kontrolę glikemii (HbA 1c ) jak BIAsp 30 podawany dwa razy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie tego produktu leczniczego prowadzi do lepszej poprawy stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu z BIAsp 30. Ryzodeg powoduje mniej przypadków hipoglikemii ogółem i nocnej hipoglikemii (Tabela 2). Ryzodeg podawany dwa razy na dobę porównano z IDeg podawaną raz na dobę z IAsp (2–4 wstrzyknięcia/dobę) u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazową, u których stwierdzono potrzebę intensyfikacji leczenia insuliną doposiłkową. Protokół badania przewidywał prowadzenie standardowego leczenia, ale zezwalał w pewnym zakresie na indywidualne jego dostosowanie. Oba sposoby leczenia poprawiły kontrolę glikemii z szacowanym średnim obniżeniem HbA1c (-1,23%) uzyskanym przy leczeniu produktem leczniczym Ryzodeg w porównaniu do IDeg w skojarzeniu z IAsp (-1,42%), mierzonej od wartości wyjściowej w ciągu 26 tygodni, co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria zdefiniowanej wcześniej równoważności dotyczącej zmiany HbA1c o 0,4% [0,18 (-0,04; 0,41)] nie zostały spełnione. Nie było istotnych statystycznie różnic pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi. W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazową, u których stwierdzono potrzebę intensyfikacji leczenia insuliną doposiłkową, przez 26 tygodni porównywano Ryzodeg podawany raz na dobę z IGlar podawaną raz na dobę jednocześnie z IAsp podawaną raz na dobę. Po 26 tygodniach leczenia, w ramieniu badania, w którym podawano Ryzodeg, dawka Ryzodeg mogła zostać podzielona na dwie dawki, do podawania dwa razy na dobę, a w ramieniu, w którym podawano IGlar, dodatkowe dawki IAsp mogły być podawane do dodatkowych posiłków (do 3 razy na dobę). Protokół badania przewidywał prowadzenie standardowego leczenia, ale zezwalał w pewnym zakresie na indywidualne jego dostosowanie.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach leczenia produktem leczniczym Ryzodeg podawanym raz na dobę uzyskano podobną kontrolę glikemii (HbA1c) w porównaniu do IGlar podawanej raz na dobę jednocześnie z IAsp podawaną raz na dobę (szacowane średnie obniżenie wynosiło -1.01% w porównaniu do -1,09%). Po 38 tygodniach leczenia produktem leczniczym Ryzodeg podawanym raz lub dwa razy na dobę uzyskano podobną kontrolę glikemii (HbA1c) w porównaniu do IGlar podawanej raz na dobę jednocześnie z IAsp podawaną 1–3 razy na dobę (szacowane średnie obniżenie wynosiło -1.17% w porównaniu do -1,26%). Stosowanie produktu leczniczego Ryzodeg cechowało się niższym wskaźnikiem wystąpienia nocnych hipoglikemii w porównaniu do IGlar podawanej raz na dobę jednocześnie z IAsp w ciągu 26 tygodni leczenia (0,42 w porównaniu do 0,76 szacowanego wskaźnika na pacjentorok ekspozycji) oraz 38 tygodni leczenia (0,51 w porównaniu do 0,83 szacowanego wskaźnika na pacjentorok ekspozycji).

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z cukrzycą typu 1 U pacjentów z cukrzycą typu 1 za pomocą produktu leczniczego Ryzodeg podawanego raz na dobę jednocześnie z IAsp do pozostałych posiłków uzyskano podobną kontrolę glikemii (HbA 1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo) przy mniejszym odsetku nocnej hipoglikemii w porównaniu ze schematem leczenia baza-bolus za pomocą IDet wraz z IAsp do wszystkich posiłków (Tabela 3). Nie stwierdzono występowania istotnie klinicznego wytwarzania przeciwciał przeciwko insulinie w wyniku długotrwałego leczenia produktem leczniczym Ryzodeg. Tabela 1 Wyniki dwóch 26-tygodniowych badań w cukrzycy typu 2 z produktem Ryzodeg podawanym raz na dobę

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ryzodeg (raz nadobę)1Pacjenci nieleczeniinsuliną	IGlar (raz na dobę)1 Pacjenci nieleczeniinsuliną	Ryzodeg (raz nadobę)2Pacjenci stosujący insulinę	IGlar (raz na dobę)2 Pacjencistosujący insulinę
N	266	263	230	233
Średnia HbA1c (%)
Koniec badaniaŚrednia zmiana	7,2-1,65	7,2-1,72	7,3-0,98	7,4-1,00
	Różnica: 0,03 [-0,14;0,20]	Różnica: -0,03 [-0,20;0,14]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) (mmol/l)
Koniec badaniaŚrednia zmiana	6,8-3,32	6,3-4,02	6,3-1,68	6,0-1,88
	Różnica: 0,51 [0,09;0,93]	Różnica: 0,33 [-0,11;0,77]
Przyrost posiłkowego stężenia glukozy we krwi (osocze) po 90 minutach (mmol/l)
Koniec badaniaŚrednia zmiana	1,9-1,5	3,4-0,3	1,2-1,5	2,6-0,6
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjentorok ekspozycji)
Ciężka	0,01	0,01	0,00	0,04
Potwierdzona3	4,23	1,85	4,31	3,20
	Stosunek: 2,17 [1,59;2,94]	Stosunek: 1,43 [1,07;1,92]
Nocnapotwierdzona3	0,19	0,46	0,82	1,01
	Stosunek: 0,29 [0,13;0,65]	Stosunek: 0,80 [0,49;1,30]

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + metformina 2. Schemat raz na dobę + metformina ± pioglitazon ± inhibitor DPP-4 3. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 2 Wyniki dwóch 26-tygodniowych badań w cukrzycy typu 2 z produktem Ryzodeg podawanym dwa razy na dobę

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ryzodeg (dwa razy na dobę)1 Pacjenci stosujący insulinę	BIAsp 30(dwa razy na dobę)1 Pacjencistosujący insulinę	Ryzodeg (dwa razy na dobę)2 Pacjenci stosujący insulinę	BIAsp 30 (dwa razy na dobę)2 Pacjenci stosujący insulinę
N	224	222	280	142
Średnia HbA1c (%)
Koniec badania	7,1	7,1	7,1	7,0
Średnia zmiana	-1,28	-1,30	-1,38	-1,42
	Różnica: -0,03 [-0,18;0,13]	Różnica: 0,05 [-0,10;0,20]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badania	5,8	6,8	5,4	6,5
Średnia zmiana	-3,09	-1,76	-2,55	-1,47
	Różnica: -1,14 [-1,53;-0,76]	Różnica: -1,06 [-1,43;-0,70]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjentorok ekspozycji)
Ciężka	0,09	0,25	0,05	0,03
Potwierdzona3	9,72	13,96	9,56	9,52

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Stosunek: 0,68 [0,52;0,89]*	Stosunek: 1,00 [0,76;1,32]
Nocna potwierdzona3	0,74	2,53	1,11	1,55
	Stosunek: 0,27 [0,18;0,41]	Stosunek: 0,67 [0,43;1,06]

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat dwa razy na dobę + metformina ± pioglitazon ± inhibitor DPP-4 2. Schemat dwa razy na dobę + metformina 3. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Tabela 3 Wyniki 26-tygodniowego badania z produktem Ryzodeg podawanym raz na dobę w cukrzycy typu 1

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ryzodeg (raz na dobę)1	IDet (raz lub dwa razy nadobę)2
N	366	182
Średnia HbA1c (%)
Koniec badaniaŚrednia zmiana	7,6-0,73	7,6-0,68
	Różnica: -0,05 [-0,18;0,08]
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Koniec badaniaŚrednia zmiana	8,7-1,61	8,6-2,41
	Różnica: 0,23 [-0,46;0,91]
Wskaźnik hipoglikemii (na pacjentorok ekspozycji)
Ciężka	0,33	0,42
Potwierdzona3	39,2	44,3
	Stosunek: 0,91 [0,76;1,09]
Nocna potwierdzona3	3,71	5,72
	Stosunek: 0,63 [0,49;0,81]

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Schemat raz na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę w czasie posiłku 2. Schemat raz lub dwa razy na dobę + insulina aspart w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę w czasie posiłku 3. Potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu <3,1 mmol/l lub na podstawie konieczności udzielenia pomocy pacjentowi. Nocną potwierdzoną hipoglikemię zdefiniowano jako epizody między północą a 6 rano. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe DEVOTE to randomizowane, podwójnie zaślepione oraz zależne od wystąpienia incydentu badanie kliniczne badające insulinę degludec, długodziałającą składową produktu leczniczego Ryzodeg. Mediana czasu trwania badania wynosiła 2 lata, w badaniu porównywano bezpieczeństwo sercowo- naczyniowe insuliny degludec vs insulina glargine (100 jednostek/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (3-składowe MACE): zgonu sercowo-naczyniowego, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgu. Badanie to zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine w zakresie wykluczenia określonego marginesu ryzyka (1,3) dla współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wystąpienia MACE. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine zostało potwierdzone (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Rysunek 2). Wyniki analizy przeprowadzonej w podgrupach (uwzględniono np. płeć, czas trwania cukrzycy, sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka oraz wcześniejszy schemat dawkowania insuliny) były zgodne z pierwotnym założeniem.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA 1c w obu grupach wynosiła 8,4%, a po 2 latach wartość HbA 1c w obu grupach (pacjenci leczeni insuliną degludec oraz insuliną glargine) wynosiła 7,5%. Współczynnik ryzyka Insulina degludec Insulina glargine (95% CI) N (%) N (%) Pierwszorzędowy punkt końcowy (3 składowe MACE) Zgon sercowo-naczyniowy (CV) Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca (MI) Zgon z jakiegokolwiek powodu 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) 0,91 (0,76-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79)

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

0,7 0,9 1 1,1 1,3 Przewaga insuliny degludec Przewaga insuliny glargine N: Liczba uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem, który wystąpił w czasie trwania badania. %: Procent uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem w stosunku do liczby zrandomizowanych uczestników badania. EAC: Komisja oceniająca incydent. CV: Sercowo-naczyniowy. MI: Zawał serca. CI: 95% przedział ufności. Rysunek 2 Wykres drzewkowy uwzględniający analizę 3 składowego MACE oraz poszczególnych punktów końcowych w badaniu DEVOTE Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ryzodeg dla: • noworodków i niemowląt w wieku od urodzenia do 12 miesięcy z cukrzycą typu 1; • wszystkich podgrup w populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.2, który zawiera informacje na temat zastosowań w pediatrii).

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ryzodeg wykazano w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1, trwającym 16 tygodni (n=362). W grupie leczonej produktem Ryzodeg znalazło się 40 dzieci w wieku 2–5 lat, 61 dzieci w wieku 6–11 lat oraz 80 osób w wieku 12–17 lat. Stosowanie produktu leczniczego Ryzodeg podawanego raz na dobę wraz z głównym posiłkiem oraz insuliny aspart podawanej do pozostałych posiłków wykazało podobne obniżenie HbA 1c oceniane w 16 tygodniu leczenia oraz brak różnic w FPG oraz SMPG w porównaniu do leczenia lekiem porównawczym, insuliną detemir podawaną raz lub dwa razy na dobę wraz z doposiłkową insuliną aspart. W 16 tygodniu leczenia średnia dawka dobowa insuliny wynosiła 0,88 jednostek/kg w grupie leczonej produktem Ryzodeg w porównaniu do 1,01 jednostek/kg w grupie leczonej insuliną detemir.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki występowania (zdarzenia na pacjentorok ekspozycji) potwierdzonej hipoglikemii (definicja ISPAD 2009: 46,23 w porównaniu do 49,55) i potwierdzonej nocnej hipoglikemii (5,77 w porównaniu do 5,40) były porównywalne dla produktu leczniczego Ryzodeg i insuliny detemir, podczas gdy wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii (0,26 w porównaniu do 0,07) był wyższy w ramieniu badania, w którym podawano Ryzodeg, chociaż różnica ta nie była statystycznie znacząca. W każdej grupie zgłoszono kilka przypadków ciężkiej hipoglikemii; zaobserwowany wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii w ramieniu badania, w którym podawano Ryzodeg był wyższy wśród uczestników w wieku 2–5 lat w porównaniu do uczestników w wieku 6–11 lat lub 12–17 lat (0,42 w porównaniu do odpowiednio 0,21 oraz 0,21). Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa u młodzieży z cukrzycą typu 2 przeprowadzono wykorzystując dane pochodzące od młodzieży i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1oraz dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena ta uzasadnia stosowanie produktu leczniczego Ryzodeg u młodzieży z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym formowane są rozpuszczalne i stabilne multiheksamery insuliny degludec, tworzące źródło insuliny w tkance podskórnej, które nie ma wpływu na szybkie uwalnianie do krwiobiegu monomerów insuliny aspart. Monomery insuliny degludec stopniowo oddzielają się od multiheksamerów, co powoduje powolne i ciągłe dostarczanie insuliny degludec do krwiobiegu. Osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej w osoczu bazowego składnika (insuliny degludec) następuje po 2 – 3 dniach podawania produktu leczniczego Ryzodeg. Produkt leczniczy Ryzodeg utrzymuje potwierdzoną cechę insuliny aspart, polegającą na szybkim wchłanianiu. Profil farmakokinetyczny dla insuliny aspart pojawia się po 14 minutach od wstrzyknięcia, a maksymalne stężenie po 72 minutach. Dystrybucja Powinowactwo insuliny degludec do albuminy surowicy odpowiada wiązaniu białek osocza > 99% w ludzkim osoczu.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Insulina aspart cechuje się niskim wiązaniem z białkami osocza (< 10%), podobnie jak zwykła insulina ludzka. Metabolizm Rozpad insuliny degludec i insuliny aspart przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Eliminacja Okres półtrwania po podaniu podskórnym produktu leczniczego Ryzodeg zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej. Okres półtrwania składnika bazowego (insuliny degludec) w stanie stabilnym wynosi 25 godzin niezależnie od dawki. Liniowość Całkowita ekspozycja w przypadku produktu leczniczego Ryzodeg rośnie proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki składnika bazalnego (insuliny degludec) i składnika posiłkowego (insuliny aspart) w cukrzycy typu 1 i typu 2. Płeć Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych produktu leczniczego Ryzodeg w zależności od płci.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podeszły wiek, rasa, zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych produktu leczniczego Ryzodeg między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi, między pacjentami różnych ras oraz między pacjentami z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby a osobami zdrowymi. Dzieci i młodzież Badano właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ryzodeg w cukrzycy typu 1 u dzieci (6 – 11 lat) i młodzieży (12 – 18 lat) i porównano z wynikami u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki. Właściwości farmakokinetyczne insuliny degludec, składnika Ryzodeg, w stanie ustalonej równowagi badano z wykorzystaniem populacyjnych analiz farmakokinetycznych u dzieci poniżej 1 roku życia. Całkowita ekspozycja i maksymalne stężenie insuliny aspart były większe u dzieci niż u dorosłych i podobne u młodzieży i dorosłych.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne insuliny degludec w stanie ustalonej równowagi u dzieci (1–11 lat) i młodzieży (12–18 lat) były porównywalne do obserwowanych u dorosłych z cukrzycą typu 1. Całkowita ekspozycja insuliny degludec po podaniu pojedynczej dawki była jednakże większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych z cukrzycą typu 1.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. Stosunek potencjału mitogenicznego do metabolicznego dla insuliny degludec jest porównywalny ze stosunkiem dla insuliny ludzkiej.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Metakrezol Fenol Chlorek sodu Octan cynku Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Substancje dodawane do produktu leczniczego Ryzodeg mogą spowodować rozkład insuliny degludec i (lub) insuliny aspart. Nie dodawać produktu leczniczego Ryzodeg do płynów infuzyjnych. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Po pierwszym użyciu lub doraźny zapas: przechowywać maksymalnie przez 4 tygodnie. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Po pierwszym użyciu lub doraźny zapas: przechowywać maksymalnie przez 4 tygodnie.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać wkłady w kartonowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Przed pierwszym użyciem: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przed pierwszym użyciem: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. W celu ochrony przed światłem, wkłady przechowywać w kartonowym opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego podczas stosowania, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu jednorazowego użytku, wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1 (z igłami lub bez), 5 (bez igieł) i opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) w opakowaniu kartonowym. Wielkości opakowań: 5 i 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie wolno go ponownie napełniać. Nie wolno stosować produktu leczniczego Ryzodeg, jeśli roztwór nie jest przejrzysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Ryzodeg, jeśli był on zamrożony. Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w załączonej do opakowania ulotce dla pacjenta. Wszelkie odpady produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Szczegółowa instrukcja użytkowania znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ryzodeg, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz (FlexTouch) jest przeznaczony do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Wstrzykiwacz dostarcza 1 – 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Należy przestrzegać szczegółowej instrukcji obsługi dołączonej do fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. Ryzodeg 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład (Penfill) jest przeznaczony do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk (wstrzykiwacze wielorazowego użytku nie są dołączone do opakowania) i igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Należy przestrzegać szczegółowej instrukcji obsługi dołączonej do opakowania systemu do podawania insuliny.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xultophy 100 jednostek/ml + 3,6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* i 3,6 mg liraglutydu*. *Otrzymywane w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny degludec i 10,8 mg liraglutydu w 3 ml roztworu. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny, izotoniczny roztwór.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xultophy jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, w skojarzeniu z innymi doustnymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Xultophy jest podawany raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt Xultophy może być podawany o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Dawkowanie produktu Xultophy ustalane jest indywidualnie zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowanie dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo. Dostosowanie dawki produktu może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub z powodu chorób współistniejących. Pacjentom, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na dobę. Zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami. Dotyczy to również przypadków, gdy podanie produktu leczniczego o tej samej porze dnia nie jest możliwe.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Xultophy podawany jest w dawkach jednostkowych. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Za pomocą fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza można podać od 1 do 50 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępie co 1 dawkę jednostkową. Maksymalna dawka dobowa produktu Xultophy to 50 dawek jednostkowych (50 jednostek insuliny degludec i 1,8 mg liraglutydu). Licznik dawki na wstrzykiwaczu pokazuje liczbę dawek jednostkowych. Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi Zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny degludec i 0,36 mg liraglutydu). Produkt Xultophy może być dołączony do dotychczasowego doustnego leczenia przeciwcukrzycowego. W przypadku dołączenia produktu Xultophy do leczenia pochodną sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy zaprzestać leczenia agonistami receptora GLP-1. W przypadku zmiany z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkt 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej. W przypadku zmiany leczenia z długodziałającego agonisty receptora GLP-1 (np. podawanego raz w tygodniu), należy wziąć pod uwagę jego przedłużone działanie. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Xultophy powinno nastąpić w momencie planowanego przyjęcia następnej dawki długodziałającego agonisty receptora GLP-1. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi w czasie zmiany i przez kilka tygodni po zmianie leczenia.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zmiana z dotychczasowego jakiegokolwiek schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy przerwać leczenie innymi insulinami. W przypadku zmiany z jakiegokolwiek dotychczasowego schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej, a w wybranych przypadkach można ją zmniejszyć, aby uniknąć hipoglikemii. W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i przez kilka tygodni po zmianie zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku stosowania produktu Xultophy u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Produkt Xultophy nie może być zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zintensyfikować monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosować dawkę insuliny indywidualnie. Ze względu na zawartość liraglutydu, stosowanie produktu leczniczego Xultophy nie jest wskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt leczniczy Xultophy należy podawać tylko podskórnie.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Produktu Xultophy nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Xultophy podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dalsze wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w punkcie 6.6. Produktu leczniczego Xultophy nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4). Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na jedną lub obydwie substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Xultophy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka produktu Xultophy jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Do hipoglikemii może doprowadzić pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny. W przypadku skojarzonego leczenia z pochodną sulfonylomocznika ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika. W przypadku współistniejących chorób nerek, wątroby lub chorób mających wpływ na nadnercza, przysadkę albo tarczycę, może być konieczna zmiana dawki produktu Xultophy. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacząco się poprawiła (np. w wyniku intensyfikacji leczenia), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować (patrz punkt 4.8). Przedłużone działanie produktu leczniczego Xultophy może opóźnić ustąpienie hipoglikemii. Hiperglikemia Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia przeciwcukrzycowego może prowadzić do hiperglikemii i potencjalnie do śpiączki hiperosmolarnej. W przypadku przerwania leczenia produktem Xultophy należy upewnić się, że zalecenia dotyczące rozpoczęcia alternatywnego leczenia przeciwcukrzycowego są przestrzegane przez pacjenta. Ponadto, do wystąpienia hiperglikemii, a tym samym do zwiększenia zapotrzebowania na leki przeciwcukrzycowe mogą przyczynić się choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach i utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W przypadku ciężkiej hiperglikemii należy rozważyć podanie szybko działającej insuliny. Nieleczona hiperglikemia może prowadzić do wystąpienia śpiączki hiperosmolarnej i (lub) cukrzycowej kwasicy ketonowej, która zagraża życiu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi Zgłaszane były przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi, które dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy brać to pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Xultophy. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów niepożądanych ze strony serca.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia narządu wzroku Intensyfikacja leczenia insuliną, która jest jednym ze składników produktu Xultophy, w połączeniu z szybką poprawą kontroli glikemii może powodować czasowe nasilenie objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu Xultophy może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec i (lub) liraglutydowi. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki produktu Xultophy w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. U bardzo nielicznych pacjentów leczonych produktem Xultophy doszło do wytworzenia swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec, przeciwciał wchodzących w reakcje krzyżowe z insuliną ludzką lub przeciwciał przeciwko liraglutydowi.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wytworzenie przeciwciał nie miało związku ze zmniejszeniem skuteczności produktu leczniczego Xultophy. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania produktu Xultophy; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie produktem Xultophy nie powinno być wznawiane. Zdarzenia niepożądane związane z tarczycą W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, odnotowano działania niepożądane związane z tarczycą, takie jak powiększenie tarczycy, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Xultophy.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nieswoiste zapalenie jelit i gastropareza cukrzycowa Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit i gastroparezą cukrzycową. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Xultophy u tych pacjentów. Odwodnienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu będącego składnikiem produktu leczniczego Xultophy, odnotowano przypadki występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrej niewydolności nerek. Pacjenci leczeni produktem Xultophy powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi żołądka i jelit oraz o konieczności zapobiegania niedoborom płynów w organizmie. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć przypadkowego pomylenia produktu Xultophy z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi podawanymi we wstrzyknięciach.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą sprawdzić ilość wybranych jednostek na liczniku dawki wstrzykiwacza. Dlatego, aby samodzielnie podać lek, pacjenci muszą być w stanie odczytać licznik dawek na wstrzykiwaczu. Osoby niewidome lub niedowidzące muszą zostać poinformowane, że zawsze podczas korzystania ze wstrzykiwacza powinny uzyskać pomoc osoby dobrze widzącej i przeszkolonej w zakresie używania fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza z lekiem. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, ani pacjenci ani fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niebadane grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań dotyczących zmiany leczenia insuliną bazową podawaną w dawkach mniejszych niż 20 i większych niż 50 jednostek na leczenie produktem Xultophy. Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania produktu Xultophy w tej grupie pacjentów. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Xultophy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że właściwie „nie zawiera sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Xultophy. Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu Xultophy. Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zmniejszać następujące leki: leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zwiększać następujące leki: doustne leki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na produkt Xultophy.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie produktu Xultophy. Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wskazują, że zarówno w przypadku liraglutydu, jak i insuliny degludec, możliwość interakcji farmakokinetycznych związanych z izoenzymami CYP i wiązaniem z białkami jest niewielka. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji nie wykazały klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Xultophy u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

International Normalised Ratio, INR). Paracetamol Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się do 15 min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem. Po zastosowaniu liraglutydu wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, natomiast średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny ani innych leków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) digoksyny wydłużyła się z 1 godziny do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%. Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość t max lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Doustne leki antykoncepcyjne Liraglutyd powodował zmniejszenie wartości C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego produktu antykoncepcyjnego. W przypadku obu substancji wartość t max zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu liraglutydu. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym nie przewiduje się pogorszenia działania antykoncepcyjnego podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Xultophy, insuliny degludec lub liraglutydu u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka planuje ciążę lub zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Xultophy. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy insulina degludec lub liraglutyd przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na brak doświadczenia w stosowaniu, produktu Xultophy nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U szczurów insulina degludec przenikała do mleka; stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne liraglutydu wykazały zmniejszenie wzrostu osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Xultophy na płodność. Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludec dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność, poza nieznacznym zmniejszeniem liczby zagnieżdżonych żywych zarodków.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i wydłużenia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone lub nie występują, lub u pacjentów, u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy wskazane jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W programie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Xultophy wzięło udział około 1900 pacjentów leczonych produktem Xultophy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem Xultophy były: hipoglikemia i działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (patrz poniżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Xultophy zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach III fazy z grupą kontrolną

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	niezbyt często	pokrzywka
niezbyt często	nadwrażliwość
częstość nieznana	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	bardzo często	hipoglikemia
często	zmniejszenie apetytu
niezbyt często	odwodnienie
Zaburzenia układunerwowego	często	zawroty głowy
niezbyt często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit	często	nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, niestrawność, zapalenie żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha
niezbyt często	odbijanie się, wzdęcia
częstość nieznana	zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)opóźnione opróżnianie żołądka
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	niezbyt często	kamica żółciowa
niezbyt często	zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	wysypka
niezbyt często	świąd
niezbyt często	nabyta lipodystrofia
częstość nieznana	amyloidoza skórna†
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia
częstość nieznana	obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność lipazy
często	zwiększona aktywność amylazy
niezbyt często	przyspieszenie akcji serca

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

† na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu Xultophy jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego zaburzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, nerwowość lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, trudności z koncentracją, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Częstość występowania hipoglikemii opisano w punkcie 5.1. Reakcje alergiczne W związku ze stosowaniem produktu Xultophy zgłaszano występowanie reakcji alergicznych [w postaci objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak pokrzywka (0,3% pacjentów leczonych produktem Xultophy), wysypka (0,7%), świąd (0,5%) i (lub) obrzęk twarzy (0,2%)].

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu zostało zgłoszonych kilka przypadków reakcji anafilaktycznych z towarzyszącymi dodatkowymi objawami, jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęki. Potencjalnie, reakcje alergiczne mogą stanowić zagrożenie życia. Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej na początku leczenia produktem Xultophy i zazwyczaj ich nasilenie zmniejsza się w ciągu kilku dni lub tygodni nieprzerwanej terapii. Nudności zgłaszano u 7,8% pacjentów, ale w większości przypadków te dolegliwości były przemijające. Odsetek pacjentów zgłaszających występowanie nudności, na tydzień, w dowolnym momencie w trakcie leczenia był mniejszy niż 4%. Biegunkę i wymioty zgłaszano odpowiednio u 7,5% i 3,9% pacjentów. Nudności i biegunka występowały często podczas stosowania produktu Xultophy i bardzo często w czasie stosowania liraglutydu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Poza tym, u nie więcej niż 3,6% pacjentów leczonych produktem Xultophy zgłaszano zaparcia, niestrawność, zapalenie żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha, odbijanie się, wzdęcia oraz zmniejszenie łaknienia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwiak, ból, krwotok, rumień, guzki, obrzęk, przebarwienia, świąd, uczucie ciepła i zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia) zgłaszano u 2,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xultophy. Reakcje te były zwykle łagodne oraz przemijające i zazwyczaj ustępowały w czasie trwania leczenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Przyspieszenie akcji serca W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu Xultophy obserwowano przyspieszenie akcji serca średnio o 2 do 3 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej. W badaniu LEADER prowadzonym z zastosowaniem liraglutydu (składnika produktu Xultophy) nie zaobserwowano długotrwałego klinicznego wpływu przyspieszonego rytmu serca na ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ilość dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Xultophy jest ograniczona. W przypadku podania pacjentowi zbyt dużej dawki produktu Xultophy w stosunku do zapotrzebowania, może wystąpić hipoglikemia. • Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. • Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem podanym domięśniowo, podskórnie lub donosowo przez osobę przeszkoloną albo glukozą podaną dożylnie przez fachowy personel medyczny. W przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu, należy podać dożylnie glukozę. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające. Kod ATC: A10AE56 Mechanizm działania Xultophy jest produktem złożonym zawierającym insulinę degludec i liraglutyd o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii. Insulina degludec jest insuliną bazową, która po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, przez co powstaje źródło, z którego insulina degludec jest nieprzerwanie i powoli wchłaniana do krwiobiegu. Powoduje to równomierne i stabilne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, przy czym zmienność działania insuliny z dnia na dzień jest niewielka. Insulina degludec wiąże się swoiście z ludzkimi receptorami insuliny i daje ten sam efekt farmakologiczny co insulina ludzka.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie insuliny degludec zmniejszające stężenie glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, ułatwiając wychwyt glukozy i jednocześnie hamując uwalnianie glukozy z wątroby. Liraglutyd to analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Liraglutyd wiąże się z receptorem GLP-1 (GLP-1R), aktywując go. Profil wydłużonego działania leku po podaniu podskórnym opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu pomiędzy cząsteczkami, dzięki czemu lek wolno się wchłania; wiązaniu z albuminą oraz zwiększonej odporności na działanie enzymów, takich jak peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-IV) i neutralna endopeptydaza (NEP), co skutkuje długim okresem półtrwania w osoczu. Działanie liraglutydu jest związane ze swoistą interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której dochodzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi na czczo oraz po posiłku, a w następstwie do poprawy kontroli glikemii.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liraglutyd pobudza wydzielanie insuliny i zmniejsza nadmierne wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka. L iraglutyd zmniejsza masę ciała i ilość tkanki tłuszczowej poprzez zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie ilości przyjmowanych kalorii. GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożywania pokarmu, ale dokładny mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że podawanie obwodowe liraglutydu prowadzi do jego wychwytu w określonych obszarach mózgu biorących udział w regulacji apetytu, gdzie liraglutyd poprzez specyficzną aktywację GLP-1R, zwiększa kluczowe sygnały sytości i zmniejsza kluczowe sygnały głodu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych na myszach liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki. Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w przypadku stabilnej miażdżycy. Działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Xultophy cechuje się stabilnym profilem farmakodynamicznym, przy czym czas działania produktu odzwierciedla skojarzone profile działania poszczególnych składników – insuliny degludec i liraglutydu. Umożliwia to podawanie produktu Xultophy raz na dobę o dowolnej porze dnia, z posiłkami lub niezależnie od posiłków. Produkt Xultophy poprawia kontrolę glikemii w wyniku długotrwałego zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu na czczo i po wszystkich posiłkach.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poposiłkowe zmniejszenie stężenia glukozy potwierdzono w 4-godzinnym badaniu wykonanym po spożyciu standardowego posiłku u pacjentów z cukrzycą niekontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem. Produkt leczniczy Xultophy zmniejszał wahania stężenia glukozy w osoczu po posiłku (wartość średnia w okresie 4 godzin) istotnie skuteczniej niż insulina degludec. Podczas stosowania produktu Xultophy i liraglutydu uzyskano podobne wyniki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Xultophy oceniano w siedmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III, prowadzonych w grupach równoległych, w różnych populacjach pacjentów z cukrzycą typu 2, z zastosowanym wcześniej leczeniem przeciwcukrzycowym. Jako leczenie porównawcze stosowano insulinę bazową, agonistę receptora GLP-1, placebo lub schemat baza-bolus.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach trwających 26 tygodni, zrandomizowano od 199 do 833 pacjentów przyjmujących Xultophy. Jedno z badań zostało przedłużone do 52 tygodni. We wszystkich badaniach dawkę początkową Xultophy podawano zgodnie z informacją o produkcie i dostosowywano ją dwa razy w tygodniu (patrz tabela 2). Ten sam schemat dostosowania dawki zastosowano dla insuliny bazowej, będącej lekiem porównawczym. W sześciu badaniach produkt Xultophy powodował klinicznie i statystycznie istotną, w porównaniu z lekami porównawczymi, poprawę kontroli glikemii, ocenioną na podstawie pomiarów hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ), a w jednym badaniu wykazano podobną redukcję HbA 1c w obu ramionach leczenia. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu Xultophy

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy w osoczu przedśniadaniem*	Dostosowanie dawki (dwa razyw tygodniu)
mmol/l	mg/dl	Xultophy (w dawkachjednostkowych)
< 4,0	< 72	-2
4,0-5,0	72-90	0
> 5,0	> 90	+2

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Stężenie glukozy w osoczu mierzone samodzielnie przez pacjenta. W badaniu oceniającym Xultophy jako produkt dołączony do terapii sulfonylomocznikiem, wartość docelową określono jako 4,0-6,0 mmol/l. • Kontrola glikemii Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi W trwającym 26 tygodni, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym metodą otwartej próby, po dodaniu produktu Xultophy do leczenia metforminą stosowaną w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, 60,4% pacjentów leczonych produktem Xultophy po 26 tygodniach leczenia osiągnęło docelową wartość HbA 1c < 7% bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie większy niż odsetek obserwowany wśród pacjentów leczonych insuliną degludec (40,9%, iloraz szans 2,28, p< 0,0001) i podobny, jak w grupie leczonej liraglutydem (57,7%, iloraz szans 1,13, p= 0,3184). Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 1 i w tabeli 3.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii była mniejsza w grupie leczonej produktem Xultophy niż w grupie stosującej insulinę degludec, niezależnie od stopnia kontroli glikemii, rysunek 1. Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość (odsetek pacjentów) występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii, zdefiniowanej jako epizod wymagający pomocy innej osoby, wyniosła 0,01 (2 na 825 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy, 0,01 (2 na 412 pacjentów) w grupie leczonej insuliną degludec i 0,00 (0 na 412 pacjentów) w grupie stosującej liraglutyd. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była podobna w grupie leczonej produktem Xultophy i w grupie leczonej insuliną degludec. U pacjentów leczonych produktem Xultophy odnotowano ogółem mniej działań niepożądanych dotyczących układu pokarmowego niż u pacjentów leczonych liraglutydem.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Może to wynikać z wolniejszego zwiększania dawki liraglutydu wchodzącego w skład produktu Xultophy na początku leczenia w porównaniu z sytuacją, gdy liraglutyd stosowano w monoterapii. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Xultophy pozostawały zachowane w czasie przedłużonego do 52 tygodni leczenia. W grupie leczonej produktem Xultophy przez okres do 52 tygodni, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c o 1,84% w porównaniu z wartością wyjściową, przy czym oszacowana różnica wyniosła -0,65% w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem (p< 0,0001) i -0,46% w porównaniu z grupą leczoną insuliną degludec (p< 0,0001). Masa ciała zmniejszyła się o 0,4 kg, przy czym oszacowana różnica między grupą leczoną produktem Xultophy a grupą leczoną insuliną degludec wyniosła -2,80 kg (p< 0,0001), a częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii była na poziomie 1,8 epizodu na pacjento-rok ekspozycji, co świadczy o utrzymaniu istotnego zmniejszenia całkowitego ryzyka występowania potwierdzonej hipoglikemii w porównaniu z leczeniem insuliną degludec.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira IDeg Lira Czas od randomizacji (tygodnie) CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira obs. rate IDegLira IDeg IDeg obs. rate HbA1c (%) w momencie zakończenia leczenia Krzywe przedstawiają średnią częstość hipoglikemii określoną w modelu ujemnego rozkładu dwumianowego z unikatowym przebiegiem leczenia, a symbole oznaczają obserwowane średnie częstości hipoglikemii w zależności od kwantyli średnich wartości HbA1c. HbA1c (%) Częstość hipoglikemii (liczba zdarzeń/PYE) IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutyd, obs. rate (ang. observed rate) — obserwowana częstość, PYE (ang. patient year of exposure) — liczba pacjento-lat ekspozycji Rysunek 1. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia (po lewej) oraz częstość występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii przypadających na pacjento-rok ekspozycji w porównaniu ze średnią wartością (%) HbA 1c (po prawej) u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem Produkt Xultophy dołączony do leczenia pochodną sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 3. IDegLira Placebo CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne HbA1c (%) Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy Rysunek 2. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość (odsetek pacjentów) występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,02 (2 na 288 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 146 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo. Tabela 3. Wyniki w tygodniu 26. badania - Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą z pioglitazonem lub bez pioglitazonu Uzupełnienie leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminąlub bez metforminy Xultophy Insulina degludec Liraglutyd Xultophy Placebo N 833 413 414 289 146 HbA1c (%)Wartość wyjściowa→wartość na koniec badania 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4 Średnia zmiana -1,91 -1,44 -1,28 -1,45 -0,46 Oszacowana różnica -0,47AB[-0,58; -0,36] -0,64AB[-0,75; -0,53] -1,02AB[-1,18; -0,87] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą z pioglitazonem lub bez pioglitazonu Uzupełnienie leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminąlub bez metforminy Xultophy Insulina degludec Liraglutyd Xultophy Placebo N 833 413 414 289 146 Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7% Wszyscy pacjenci 80,6 65,1 60,4 79,2 28,8 Oszacowany iloraz szans 2,38B [1,78; 3,18] 3,26B [2,45; 4,33] 11,95B [7,22; 19,77] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c  6,5% Wszyscy pacjenci 69,7 47,5 41,1 64,0 12,3 Oszacowany iloraz szans 2,82B [2,17; 3,67] 3,98B [3,05; 5,18] 16,36B [9,05; 29,56] Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów)Oszacowana częstość 1,80 (31,9%) 2,57 (38,6%)0,68AC [0,53; 0,87] 0,22 (6,8%)7,61B [5,17; 11,21] 3,52 (41,7%) 1,35 (17,1%)3,74B [2,28; 6,13] Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa→wartość na koniec badaniaŚrednia zmianaOszacowana różnica 87,2→86,7-0,5 87,4→89,01,6-2,22AB [-2,64; -1,80] 87,4→84,4-3,02,44B [2,02; 2,86] 87,2→87,70,5 89,3→88,3-1,01,48B [0,90; 2,06] Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)Wartość wyjściowa→wartość na koniec badania 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8 Średnia zmianaOszacowana różnica -3,62 -3,61-0,17 [-0,41; 0,07] -1,75-1,76B [2,0; -1,53] -2,60 -0,31-2,30B [-2,72; -1,89] Dawka na koniec badania Insulina degludec (jednostki) Liraglutyd (mg) Oszacowana różnica,dawka insuliny degludec 381,4 53--14,90AB [-17,14; -12,66] -1,8 281,0 --- CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,0001 C p< 0,05 W otwartym badaniu porównującym skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Xultophy oraz insuliny glargine 100 jednostek/ml, jako leczenia dodanego do terapii inhibitorem SGLT2 z lub bez doustnego leku przeciwcukrzycowego, wykazano przewagę produktu Xultophy w stosunku do insuliny glargine w zmniejszaniu średniej wartości HbA 1c po 26 tygodniach o 1,9% (z 8,2% do 6,3%) w porównaniu z 1,7% (z 8,4% do 6,7%), przy czym oszacowana różnica wyniosła -0,36% [-0,50; -0,21]. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W porównaniu do wartości wyjściowej, Xultophy nie spowodowal zmiany średniej masy ciała w porównaniu do zwiększenia średniej masy ciała o 2,0 kg u pacjentów leczonych insuliną glargine (oszacowana różnica wyniosła -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, wyniósł 12,9% w grupie leczonej produktem Xultophy i 19,5% w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]). Na końcu badania średnia dobowa dawka insuliny wyniosła 36 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy oraz 54 jednostki u pacjentów leczonych insuliną glargine. Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 Zmianę z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 na leczenie produktem Xultophy w porównaniu z przedłużonym leczeniem agonistą receptora GLP-1 (dawkowanym zgodnie z informacją o produkcie) oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym, otwartym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistą receptora GLP-1 i samą metforminą (74,2%) lub w skojarzeniu z pioglitazonem (2,5%), sulfonylomocznikiem (21,2%) lub z obydwoma tymi lekami (2,1%). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne HbA1c (%) Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 3 i w tabeli 4. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira Niezmieniony GLP-1 RA Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista receptora GLP-1 Rysunek 3. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistami receptora GLP-1 Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 291 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej agonistami receptora GLP-1. Tabela 4. Wyniki w tygodniu 26. badania - Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistami receptora GLP-1 CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 Xultophy agonista receptora GLP-1 N 292 146 HbA1c (%) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 7,8→6,4 7,7→7,4 Średnia zmiana -1,3 -0,3 Oszacowana różnica -0,94AB[-1,11; -0,78] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7%Wszyscy pacjenci 75,3 35,6 Oszacowany iloraz szans 6,84B [4,28; 10,94] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c  6,5%Wszyscy pacjenci 63,0 22,6 Oszacowany iloraz szans 7,53B [4,58; 12,38] Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów) 2,82 (32,0%) 0,12 (2,8%) Oszacowana częstość 25,36B [10,63; 60,51] Masa ciała (kg)Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 95,6→97,5 95,5→94,7 Średnia zmiana 2,0 -0,8 Oszacowana różnica 2,89B [2,17; 3,62] Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 9,0→6,0 9,4→8,8 Średnia zmiana -2,98 -0,60 Oszacowana różnica -2,64B [-3,03;-2,25] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 Xultophy agonista receptora GLP-1 N 292 146 Dawka na koniec badania Insulina degludec (jednostki) Liraglutyd (mg)Oszacowana różnica, dawka insuliny degludec 431,6 dawka agonisty receptora GLP-1 była kontynuowana bez zmian od momentu wyjściowego CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,001 Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową W trwającym 26 tygodni badaniu oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną glargine (100 jednostek/ml) na leczenie produktem Xultophy lub intensyfikację leczenia insuliną glargine u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine (20-50 jednostek) i metforminą. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Maksymalna dopuszczalna dawka produktu Xultophy wynosiła 50 dawek jednostkowych, natomiast maksymalna dawka insuliny glargine nie została określona. 54,3% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskało docelową wartość HbA 1c < 7%, bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii, w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine, których odsetek wynosił 29,4% (iloraz szans 3,24, p< 0,001). HbA1c (%) Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 4 i w tabeli 5. IDegLira IGlar Czas od randomizacji (tygodnie) CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargine Rysunek 4. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,00 (0 na 278 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,01 (1 na 279 pacjentów) w grupie leczonej insuliną glargine. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była istotnie mniejsza w grupie leczonej produktem Xultophy niż w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,17, p< 0,001). W kolejnym, trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową (20–40 jednostek) i metforminą w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika/glinidami, oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną bazową na leczenie produktem Xultophy lub insuliną degludec. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W momencie randomizacji przerwano stosowanie insuliny bazowej i pochodnej sulfonylomocznika/glinidów. Maksymalna dopuszczalna dawka wynosiła 50 dawek jednostkowych produktu Xultophy i 50 jednostek insuliny degludec. U 48,7% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskano docelową wartość HbA 1c < 7% bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie większy niż w grupie leczonej insuliną degludec (15,6%, iloraz szans 5,57, p< 0,0001). Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 5 i w tabeli 5. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne HbA1c (%) IDegLira IDeg Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec Rysunek 5. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 199 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej insuliną degludec. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była podobna w grupie leczonej produktem Xultophy i w grupie leczonej insuliną degludec. Tabela 5. Wyniki w tygodniu 26. badania - Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną insuliną glargine (100 jednostek/ml) bazową (NPH, insulina detemir, insulina glargine) Xultophy Insulina glargine, Xultophy Insulina degludec, bez ograniczeń dozwolona dawka dawki maksymalna 50 jednostek N 278 279 199 199 HbA1c (%) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0 Średnia zmiana -1,81 -1,13 -1,90 -0,89 Oszacowana różnica -0,59AB[-0,74; -0,45] -1,05AB[-1,25; -0,84] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7% Wszyscy pacjenci 71,6 47,0 60,3 23,1 Oszacowany iloraz szans 3,45B [2,36; 5,05] 5,44B [3,42; 8,66] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c  6,5% Wszyscy pacjenci 55,4 30,8 45,2 13,1 Oszacowany iloraz szans 3,29B [2,27; 4,75] 5,66B [3,37; 9,51] Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento- rok ekspozycji (odsetek pacjentów) 2,23 (28,4%) 5,05 (49,1%) 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%) Oszacowana częstość 0,43AB[0,30; 0,61] 0,66 [0,39; 1,13] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną insuliną glargine (100 jednostek/ml) bazową (NPH, insulina detemir, insulina glargine) Xultophy Insulina glargine, Xultophy Insulina degludec, bez ograniczeń dozwolona dawka dawki maksymalna 50 jednostek N 278 279 199 199 Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 88,3→86,9 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5 Średnia zmiana -1,4 1,8 -2,7 0,0 Oszacowana różnica -3,20AB[-3,77; -2,64] -2,51B [-3,21; -1,82] Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 8,9→6,1 8,9→6,1 9,7→6,2 9,6→7,0 Średnia zmiana -2,83 -2,77 -3,46 -2,58 Oszacowana różnica -0,01 [-0,35; 0,33] -0,73C [-1,19; -0,27] Dawka na koniec badania Insulina (jednostki) 41 66D 45 45 Liraglutyd (mg) 1,5 - 1,7 - Oszacowana różnica, dawka -25,47B [-28,90; - -0,02 [-1,88; 1,84] insuliny bazowej 22,05] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu <3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,0001 C p< 0,05 D Średnia dawka insuliny glargine przed rozpoczęciem badania wynosiła 32 jednostki Leczenie produktem Xultophy w porównaniu do leczenia insuliną w schemacie baza-bolus składającym się z insuliny bazowej (insulina glargine 100 jednostek/ml) oraz insuliny podawanej w bolusie (insulina aspart), oceniane w trwającym 26 tygodni badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną glargine i metforminą, wykazało podobne zmniejszenie wartości HbA 1c w dwóch grupach (średnia wartość od 8,2% do 6,7% w obu grupach). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu grupach 66%-67% pacjentów osiągnęło wartość HbA 1c < 7%. W porównaniu do wartości wyjściowej, w grupie przyjmującej produkt Xultophy nastąpiło zmniejszenie masy ciała średnio o 0,9 kg, a w grupie leczonej insuliną w schemacie baza-bolus, nastąpiło zwiększenie masy ciała średnio o 2,6 kg. Oszacowana różnica wynosiła -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, w grupie leczonej produktem Xultophy wyniósł 19,8%, a 52,6% w grupie leczonej insuliną w schemacie baza-bolus. Oszacowany współczynnik częstości wyniósł 0,11 [95% CI: 0,08 -0,17]. Całkowita dobowa dawka insuliny na koniec badania wynosiła 40 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy a 84 jednostki (52 jednostki insuliny bazowej i 32 jednostki insuliny podawanej w bolusie) u pacjentów leczonych insuliną w schemacie baza-bolus. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne • Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających incydenty sercowo-naczyniowe dla produktu Xultophy. Liraglutyd (Victoza) Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. Zrandomizowano 9340 pacjentów do grupy leczonej liraglutydem (4668) lub placebo (4672), w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia z uwzględnieniem HbA 1c oraz sercowo-naczyniowych (CV) czynników ryzyka. Główny punkt końcowy oraz stan zdrowia w punkcie końcowym badania zostały ocenione u odpowiednio 99,7% i 99,6% uczestników zrandomizowanych do grupy z liraglutydem i placebo. Czas obserwacji wynosił od minimum 3,5 roku do maksymalnie 5 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥ 65 lat (N=4329) i ≥ 75 lat (N=836) oraz pacjenci z łagodną (N=3907), umiarkowaną (N=1934) lub ciężką (N=224) niewydolnością nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka (95% CI) Liraglutyd N(%) Placebo N(%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0.78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0.89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0.95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z ciężkich niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Liraglutyd wykazał przewagę w zapobieganiu MACE w porównaniu do placebo (Rysunek 6). FAS Główny punkt końcowy – MACE Składowe MACE: Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Niezakończony zgonem zawał serca Niezakończony zgonem udar mózgu Rozszerzone MACE Dodatkowe składowe w rozszerzonym MACE: Niestabilna dławica piersiowa (hospitalizacja) Rewaskularyzacja tętnic wieńcowych Niewydolność serca (hospitalizacja) Inne drugorzędowe punkty końcowe: Wszystkie incydenty powodujące śmierć Śmierć z innych powodów niż sercowo- naczyniowe FAS: ogół pacjentów w populacji badanej CI: przedział ufności MACE: ciężki niepożądany incydent sercowo-naczyniowy %: procentowa proporcja pacjentów, u których wystąpił incydent N: liczba pacjentów Przewaga liraglutydu Przewaga placebo Rysunek 6. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wykres drzewkowy uwzględniający analizę poszczególnych rodzajów incydentów sercowo-naczyniowych – populacja FAS Od początku badania do 36 miesiąca terapii liraglutydem obserwowane było zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu do placebo, podawanych jako uzupełnienie standardowego leczenia (-1,16% w porównaniu do -0,77%; szacowana różnica pomiędzy terapiami (ang. estimated treatment difference [ETD]) -0,40% [-0,45; -0,34]). Insulina degludec (Tresiba) DEVOTE to randomizowane, podwójnie zaślepione oraz zależne od wystąpienia incydentu badanie kliniczne z medianą czasu trwania wynoszącą 2 lata, porównujące bezpieczeństwo sercowo- naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (3-składowe MACE): zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgu. Badanie to zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine w zakresie wykluczenia określonego marginesu ryzyka (1,3) dla współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wystąpienia MACE. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine zostało potwierdzone (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Rysunek 7). Wyjściowa wartość HbA 1c w obu grupach wynosiła 8,4%, a po 2 latach wartość HbA 1c w obu grupach (pacjenci leczeni insuliną degludec oraz insuliną glargine) wynosiła 7,5 %. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka Insulina degludec Insulina glargine Pierwszorzędowy punkt końcowy (3 składowe MACE) Zgon z przyczyn sercowo – naczyniowych (CV) Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca (MI) Zgon z jakiegokolwiek powodu CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne (95% CI) N (%) N (%) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0,9 1 1,1 1,3 CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 0,7 Przewaga insuliny degludec Przewaga insuliny glargine N: Liczba uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem, który wystąpił w czasie trwania badania. %: Procent uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem w stosunku do liczby zrandomizowanych uczestników badania. EAC: Komisja oceniająca incydent. CV: Sercowo-naczyniowy. MI: Zawał serca. CI: 95% przedział ufności. Rysunek 7. Wykres drzewkowy uwzględniający analizę 3-składowego MACE oraz poszczególnych punktów końcowych (incydenty sercowo-naczyniowe) w badaniu DEVOTE • Wydzielanie insuliny/czynność komórek beta Na podstawie wyników badania w homeostatycznym modelu oceny funkcji komórek beta (HOMA-β), produkt leczniczy Xultophy poprawiał czynność komórek beta trzustki w porównaniu z insuliną degludec. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U 260 pacjentów z cukrzycą typu 2 po 52 tygodniach leczenia wykazano zwiększenie wydzielania insuliny w odpowiedzi na spożycie standardowego posiłku w porównaniu z osobami stosującymi insulinę degludec. Brak dostępnych danych z okresu leczenia dłuższego niż 52 tygodnie. • Ciśnienie krwi U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, leczenie produktem leczniczym Xultophy pozwoliło uzyskać obniżenie średniego skurczowego ciśnienia krwi o 1,8 mmHg, w porównaniu do leczenia insuliną degludec, gdzie uzyskano obniżenie o 0,7 mmHg i do leczenia liraglutydem, gdzie uzyskano obniżenie o 2,7 mmHg. U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, w grupie leczonej produktem Xultophy uzyskano obniżenie o 3,5 mmHg, a o 3,2 mmHg w grupie otrzymującej placebo. Różnice te nie są statystycznie istotne. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trzech badaniach, u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazowej, skurczowe ciśnienie krwi obniżyło się o 5,4 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy i o 1,7 mmHg w grupie leczonej insuliną degludec, z istotną statystycznie oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,71 mmHg (p=0,0028), o 3,7 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do grupy leczonej insuliną glargine, gdzie wartość obniżenia ciśnienia wynosiła 0,2 mmHg, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą w leczeniu, wynoszącą -3,57 mmHg (p<0,001) oraz o 4,5 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do 1,16 mmHg w grupie leczonej insuliną glargine U100 oraz insuliną aspart, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,70 mmHg (p=0,0003). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xultophy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (patrz punkt 4.2, informujący o stosowaniu u dzieci i młodzieży). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu produktu Xultophy farmakokinetyka insuliny degludec i liraglutydu nie zmieniła się w sposób klinicznie istotny w porównaniu do farmakokinetyki insuliny degludec i liraglutydu podanych w osobnych wstrzyknięciach. Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Xultophy opisują wymienione poniżej parametry, o ile nie podano, że przedstawione dane dotyczą podania samej insuliny degludec lub samego liraglutydu. Wchłanianie Całkowita ekspozycja na insulinę degludec była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samej insuliny degludec, natomiast wartość C max była wyższa o 12%. Całkowita ekspozycja na liraglutyd była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samego liraglutydu, natomiast wartość C max była mniejsza o 23%. Uznano, że różnice te nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ początkowa dawka produktu Xultophy jest ustalana, a następnie modyfikowana, w zależności od ustalonych indywidualnie docelowych wartości stężenia glukozy u pacjentów. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że poziom ekspozycji na insulinę degludec i liraglutyd zwiększył się proporcjonalnie do dawki produktu Xultophy w pełnym zakresie dawek. Profil farmakokinetyczny produktu Xultophy odpowiada schematowi dawkowania raz na dobę, a stężenie insuliny degludec i liraglutydu w stanie równowagi występuje po 2-3 dniach codziennego podawania. Dystrybucja Insulina degludec i liraglutyd są w znacznym stopniu wiązane przez białka osocza (odpowiednio w > 99% i > 98%). Metabolizm Insulina degludec Rozpad insuliny degludec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Liraglutyd W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, głównym składnikiem w osoczu był liraglutyd w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa podrzędne metabolity (≤ 9% i ≤ 5% całkowitej radioaktywności osocza). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Liraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego narządu stanowiącego główną drogę eliminacji. Eliminacja Okres półtrwania insuliny degludec wynosi około 25 godzin, a liraglutydu około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z analizy danych farmakokinetycznych w populacji obejmującej dorosłych pacjentów w wieku do 83 lat leczonych produktem Xultophy wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy. Płeć Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Hindusi, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę Xultophy. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Insulina degludec Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek. Liraglutyd Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny, CrCl 50-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30-50 ml/min) oraz ciężkimi (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek i w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy. Podobnie, w trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym, ekspozycja na liraglutyd była mniejsza o 26% u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30-59 ml/min) w porównaniu do pacjentów w odrębnym badaniu, z cukrzycą typu 2 oraz prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby Insulina degludec Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby. Liraglutyd Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu, z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13-23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 według skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Program badań nieklinicznych insuliny degludec/liraglutydu obejmował zestawienie kluczowych badań toksyczności u jednego gatunku zwierząt (szczury szczepu Wistar) trwających do 90 dni i prowadzonych w ramach wsparcia programu badań klinicznych. Tolerancję miejscową oceniano u królików i świń. Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego zagrożenia dla człowieka. W dwóch badaniach u królików i świń występowały miejscowe odczyny tkankowe w postaci łagodnych reakcji zapalnych. Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem insuliny degludec w skojarzeniu z liraglutydem dotyczących działania rakotwórczego i mutagennego ani dotyczących zaburzenia płodności. Podane niżej dane pochodzą z badań prowadzonych z zastosowaniem insuliny degludec i liraglutydu podawanych osobno. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Insulina degludec Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. Stosunek potencjału mitogennego do metabolicznego dla insuliny degludec jest niezmieniony w porównaniu z wartością tego stosunku dla insuliny ludzkiej. Liraglutyd Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów nie określono największej dawki niewywołującej szkodliwych objawów (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. W odniesieniu do ludzi związek ten jest prawdopodobnie niewielki, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć wykazano nieznacznie zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie liraglutydu w środkowym okresie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmiany w układzie kostnym u królików. Podczas stosowania liraglutydu wzrost szczurów w okresie noworodkowym ulegał spowolnieniu, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem matki. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę spowodowanego mniejszą podażą kalorii. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Fenol Cynku octan Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Xultophy mogą spowodować rozkład substancji czynnych. Nie wolno dodawać produktu leczniczego Xultophy do płynów infuzyjnych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania produkt leczniczy można przechowywać przez 21 dni w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Po upływie 21 dni od daty pierwszego otwarcia opakowania produkt leczniczy należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed pierwszym otwarciem: przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne Po pierwszym otwarciu: przechowywać w temperaturze wynoszącej maksymalnie 30 °C lub przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitryl-butadien-styren. Opakowania zawierające 1, 3, 5 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm i grubości 32G. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli był zamrożony. Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Aby uzyskać dokładne informacje dotyczące stosowania, patrz ulotka dla pacjenta. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levemir Penfill 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Levemir FlexPen 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Levemir InnoLet 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Levemir FlexTouch 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Levemir Penfill 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny detemir* (równoważne 14,2 mg). 1 wkład zawiera 3 ml odpowiadające 300 jednostkom. Levemir FlexPen/Levemir InnoLet/Levemir FlexTouch 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny detemir* (równoważne 14,2 mg). 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml odpowiadające 300 jednostkom. *Insulina detemir otrzymywana jest w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Przejrzysty, bezbarwny i wodnisty roztwór. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Levemir jest wskazany w leczeniu cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Siła działania analogów insulin, w tym insuliny detemir, wyrażana jest w jednostkach, natomiast siła działania ludzkich insulin wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych. 1 jednostka insuliny detemir odpowiada 1 jednostce międzynarodowej ludzkiej insuliny. Levemir może być stosowany samodzielnie, jako insulina bazowa (baza) lub w skojarzeniu z insuliną szybkodziałającą (bolus). Może także być stosowany w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i (lub) agonistami receptora GLP-1. Podczas stosowania produktu leczniczego Levemir w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub po dołączeniu do leczenia agonistami receptora GLP-1, u dorosłych zalecane jest stosowanie raz na dobę w dawce początkowej 0,1–0,2 jednostki/kg lub 10 jednostek. Dawka produktu Levemir powinna być dostosowywana indywidualnie do potrzeb pacjenta. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Podczas dołączania agonisty receptora GLP-1 do leczenia produktem leczniczym Levemir zalecane jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego Levemir o 20%, w celu obniżenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Następnie, dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. W celu ustalenia dawki dla dorosłych , dostosowanej do indywidualnych potrzeb pacjenta zalecane są dwa następujące schematy. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2: CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Średnie SMPG* przed śniadaniem Dostosowanie dawki produktu Levemir >10,0 mmol/l (180 mg/dl) +8 jednostek 9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) +6 jednostek 8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) +4 jednostki 7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) +2 jednostki 6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) +2 jednostki 4,1-6,0 mmol/l (73-108 mg/dl) Bez zmiany dawki (glikemia docelowa) Jeśli jeden pomiar SMPG 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) -2 jednostki <3,1 mmol/l (<56 mg/dl) -4 jednostki CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie SMPG* – Self Monitored Plasma Glucose – samodzielny pomiar stężenia glukozy w osoczu. Zalecenia dotyczące uproszczonego, samodzielnego dostosowywania dawki dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2: CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Średnie SMPG*przed śniadaniem Dostosowanie dawki produktu Levemir >6,1 mmol/l (>110 mg/dl) +3 jednostki 4,4-6,1 mmol/l (80-110 mg/dl) Bez zmiany dawki (glikemia docelowa) <4,4 mmol/l (<80 mg/dl) -3 jednostki CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie SMPG*–Self Monitored Plasma Glucose – samodzielny pomiar stężenia glukozy w osoczu. Jeżeli Levemir stosowany jest jako insulina bazowa w schemacie baza–bolus, powinien być podawany raz lub dwa razy na dobę w zależności od zapotrzebowania pacjenta. Dawkę produktu Levemir należy dostosowywać indywidualnie. Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub w czasie równocześnie występujących chorób. Podczas dostosowywania dawki w celu poprawy kontroli glikemii, pacjenci powinni zostać poinformowani i wyczuleni na możliwe objawy hipoglikemii. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Levemir może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki produktu Levemir do indywidualnych potrzeb. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek i wątroby Zaburzenia czynności nerek lub wątroby mogą zmniejszać zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki produktu Levemir do indywidualnych potrzeb. Dzieci i młodzież Levemir może być stosowany u młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1). W przypadku zmiany insuliny bazowej na Levemir, należy rozważyć, indywidualnie dla każdego pacjenta, zmniejszenie dawki insuliny bazowej (baza) i insuliny podawanej jako bolus, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży zaleca się zintensyfikowane monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki produktu Levemir do indywidualnych potrzeb. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Levemir u dzieci poniżej 1. roku życia nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Zmiana stosowanych rodzajów insulinowych produktów leczniczych Podczas zmiany z insulinowych produktów leczniczych o pośrednim lub długim czasie działania może być konieczne dostosowanie dawki i czasu podawania (patrz punkt 4.4). W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i kilka tygodni po zmianie, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Może zaistnieć konieczność dostosowania uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego (dawki i (lub) czasu podawania doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych lub stosowanych krótko/szybkodziałających insulinowych produktów leczniczych). Sposób podawania Levemir jest długodziałającym analogiem insuliny stosowanym jako insulina bazowa. Levemir jest podawany tylko podskórnie. Produktu Levemir nie wolno podawać dożylnie, gdyż może spowodować ciężką hipoglikemię. Należy także unikać podania domięśniowego. Levemir nie może być stosowany w pompach insulinowych. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Levemir podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w okolicę brzucha, udo, ramię, okolicę mięśnia naramiennego lub okolicę pośladkową. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Długość działania będzie się różnić w zależności od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury i poziomu aktywności fizycznej. Wstrzyknięcie może być wykonane o dowolnej porze dnia, ale każdego dnia o tej samej porze. Pacjentom wymagającym dwóch dawek w celu osiągnięcia optymalnej kontroli stężenia glukozy we krwi na dobę, wieczorną dawkę można podawać wieczorem lub przed snem. Szczegółowa instrukcja użycia, patrz ulotka dla użytkownika. Levemir Penfill Podawanie za pomocą systemu podawania insuliny Levemir Penfill jest przeznaczony do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk i igłami NovoFine lub NovoTwist. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Levemir Penfill przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy korzystać z fiolki. Levemir FlexPen Podawanie za pomocą wstrzykiwacza FlexPen Levemir FlexPen jest fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczem (oznaczonym kolorem) przeznaczonym do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Wstrzykiwacz FlexPen umożliwia nastawienie dawki w zakresie od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Levemir FlexPen przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy korzystać z fiolki. Levemir InnoLet Podawanie za pomocą wstrzykiwacza InnoLet Levemir InnoLet jest fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczem przeznaczonym do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dawkowanie Wstrzykiwacz InnoLet umożliwia nastawienie dawki w zakresie od 1 do 50 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Levemir InnoLet przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy korzystać z fiolki. Levemir FlexTouch Podawanie za pomocą wstrzykiwacza FlexTouch Levemir FlexTouch jest fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczem (oznaczonym kolorem) przeznaczonym do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. Wstrzykiwacz FlexTouch umożliwia nastawienie dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Levemir FlexTouch przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy korzystać z fiolki. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 6.1). CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed podróżą pomiędzy różnymi strefami czasowymi, gdyż może być konieczne przyjmowanie insuliny i posiłków o innych porach. Hiperglikemia Nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia, szczególnie w cukrzycy typu 1, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii pojawiają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni, są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W cukrzycy typu 1, nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Specjalne środki ostrozności U dzieci, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (szczególnie podczas stosowania leczenia w schemacie baza-bolus) należy zachować uwagę w doborze dawek insulin, dostosowując je do przyjmowanych posiłków i wykonywanego wysiłku fizycznego. Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę. W przypadku wystąpienia hipoglikemii lub podejrzenia wystąpienia hipoglikemii nie należy podawać produktu Levemir. Po ustabilizowaniu stężenia glukozy we krwi pacjenta należy rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkty 4.8 i 4.9). U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie poprawiła się, np. w wyniku intensywnej insulinoterapii, mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym powinni zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Specjalne środki ostrozności Współistniejące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Współistniejące choroby nerek, wątroby lub choroby mające wpływ na nadnercza, przysadkę lub tarczycę mogą wymagać zmiany dawek insuliny. Jeśli pacjent zmienia leczenie z jednego typu insulinowego produktu leczniczego na inny, wczesne objawy zapowiadające hipoglikemię mogą ulec zmianie lub stać się mniej nasilone w porównaniu do objawów występujących podczas stosowania poprzedniego typu insuliny. Zmiana stosowanych rodzajów insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiany stężenia, rodzaju (wytwórca), typu, pochodzenia (insulina zwierzęca, insulina ludzka lub analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania (rekombinowane DNA lub insulina pochodzenia zwierzęcego) mogą wymagać zmiany dawki. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci zmieniający leczenie z innej insuliny na Levemir mogą wymagać zmiany dawki w porównaniu z dotychczas przyjmowanymi insulinowymi produktami leczniczymi. Jeśli dostosowanie dawki jest konieczne, może to nastąpić podczas podania pierwszej dawki lub w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Tak, jak w przypadku leczenia każdą insuliną, mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia: ból, zaczerwienienie, wysypka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i swędzenie. Zmiany miejsc wstrzyknięć w obrębie jednego obszaru mogą zmniejszyć występowanie tych reakcji lub im zapobiec. Reakcje zwykle ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni. W rzadkich przypadkach reakcje w miejscu wstrzyknięcia mogą wymagać przerwania leczenia produktem Levemir. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Specjalne środki ostrozności Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Hipoalbuminemia Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężką hipoalbuminemią. U tych pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie. Stosowanie insuliny Levemir w skojarzeniu z pioglitazonem Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności krążenia z przyczyn sercowych. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Specjalne środki ostrozności Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem Levemir. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, pacjentów należy obserwować, czy nie pojawią się u nich oznaki i objawy niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów sercowych. Unikanie przypadkowego podania niewłaściwego rodzaju insuliny/błędu medycznego Pacjenci muszą zostać poinstruowani, że zawsze przed każdym wstrzyknięciem muszą sprawdzić etykietę w celu uniknięcia przypadkowego podania innej insuliny niż Levemir. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie pacjenta na insulinę mogą zmniejszać następujące produkty: doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie pacjenta na insulinę mogą zwiększać następujące produkty: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd/lanreotyd mogą zmniejszać lub zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu Levemir u ciężarnych pacjentek z cukrzycą oceniono w badaniu klinicznym oraz w prospektywnym nieinterwencyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące stosowania produktu Levemir u kobiet w ciąży uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące ponad 4500 ciąż, nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych lub toksyczności dla płodu/noworodka. Jeśli to klinicznie uzasadnione, można rozważyć stosowanie produktu Levemir w okresie ciąży. Zwykle, w okresie ciąży lub jej planowania, u pacjentek z cukrzycą zalecana jest wzmożona kontrola i monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze ciąży i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Nie wiadomo czy insulina detemir przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano żadnego wpływu stosowanej insuliny detemir na metabolizm noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią. Insulina detemir jako peptyd trawiona jest do aminokwasów w ludzkim przewodzie pokarmowym. Podczas karmienia piersią może zaistnieć konieczność dostosowania dawek insuliny oraz diety. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do upośledzenia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci powinni być odpowiednio poinstruowani, aby mogli podjąć odpowiednie środki ostrożności na wypadek wystąpienia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone albo nie występują lub, u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących Levemir spowodowane są głównie działaniem farmakologicznym insuliny. Szacuje się, że całkowity odsetek leczonych pacjentów, u których można spodziewać się działań niepożądanych wynosi 12%. Działaniem niepożądanym najczęściej obserwowanym w trakcie leczenia jest hipoglikemia, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. Z badań klinicznych wynika, że ciężka hipoglikemia, zdefiniowana jako stan wymagający interwencji osób trzecich, zdarza się w przybliżeniu u 6% pacjentów leczonych produktem Levemir. W trakcie leczenia produktem Levemir obserwuje się zwiększenie częstości występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu z ludzką insuliną. Do reakcji tych zalicza się ból, zaczerwienienie, pokrzywkę, stan zapalny, zasinienie, obrzęk oraz świąd w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia najczęściej są łagodne i przemijające, tj. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Działania niepożądane ustępują podczas dalszego leczenia, w ciągu kilku dni lub tygodni. Na początku leczenia insuliną mogą wystąpić zaburzenia refrakcji i obrzęk, reakcje te są zwykle przemijające. Szybka poprawa kontroli glikemii może być związana ze stanem określanym jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija. Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są sklasyfikowane zgodnie z częstością według MedDRA i klasyfikacją układowo-narządową. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często – reakcje uczuleniowe, reakcje potencjalnie uczuleniowe, pokrzywka, wysypka, wykwity skórne* Bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często – hipoglikemia* Zaburzenia układu nerwowego Rzadko – neuropatia obwodowa (bolesna neuropatia) Zaburzenia oka Niezbyt często – zaburzenia refrakcji Niezbyt często – retinopatia cukrzycowa Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Niezbyt często – lipodystrofia* Częstość nieznana – amyloidoza skórna*† Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia Niezbyt często – obrzęk CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Działania niepożądane * patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych † na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje uczuleniowe, reakcje potencjalnie uczuleniowe, pokrzywka, wysypka, wykwity skórne Reakcje uczuleniowe, reakcje potencjalnie uczuleniowe, pokrzywka, wysypka i wykwity skórne występują niezbyt często, gdy Levemir jest stosowany w schemacie baza-bolus. Jednakże, kiedy jest stosowany w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w trzech badaniach klinicznych wykazano, że występowały często (zaobserwowano 2,2% reakcji uczuleniowych i reakcji potencjalnie uczuleniowych). Reakcje anafilaktyczne Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości (włączając uogólnioną wysypkę skórną, swędzenie, poty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obrzęk naczynioworuchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia krwi) jest bardzo rzadkie, ale może być potencjalnym zagrożeniem życia. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Działania niepożądane Hipoglikemia Hipoglikemia jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym. Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenie, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Działania niepożądane Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w ogólnej populacji chorych na cukrzycę. Inne szczególne grupy pacjentów W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki powodującej przedawkowanie insuliny, jednak hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: • łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier; • ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (0,5 do 1,0 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez osobę wykonującą zawód medyczny. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie mu węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające. Kod ATC: A10AE05. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Levemir jest rozpuszczalnym, długodziałającym analogiem insuliny o wydłużonym czasie działania, stosowanym jako insulina bazowa. Działanie produktu Levemir polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, ułatwiając wychwyt glukozy i hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. W porównaniu z insuliną NPH (Obojętna Protamina Hagedorna) profil czasu działania produktu Levemir jest statystycznie istotnie mniej zmienny, a zatem bardziej przewidywalny, co potwierdzono porównując wewnątrzosobnicze współczynniki zmienności (CV) całkowitego i maksymalnego efektu farmakodynamicznego (patrz Tabela 1). Tabela 1. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Zmienność wewnątrzgrupowa profili czasu działania produktu Levemir i insuliny NPH CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Farmakodynamiczny punkt końcowy LevemirCV (%) InsulinaNPH CV (%) AUCGIR,0-24h* 27 68 GIRmax** 23 46 CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne *Pole pod krzywą **Tempo wlewu glukozy, współczynnik p<0,001 dla wszystkich porównań względem produktu Levemir Wydłużenie czasu działania produktu Levemir jest możliwe dzięki powstaniu silnych połączeń pomiędzy cząsteczkami insuliny detemir w miejscu wstrzyknięcia oraz wiązaniu albumin poprzez łańcuch boczny kwasu tłuszczowego. Dystrybucja insuliny detemir do tkanek docelowych na obwodzie przebiega wolniej w porównaniu do insuliny NPH. Połączenie powyższych mechanizmów wydłużających zapewnia bardziej odtwarzalną absorpcję oraz profil działania insuliny detemir w porównaniu do insuliny NPH. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Rysunek 1: Profile aktywności produktu Levemir u pacjentów z cukrzycą typu 1 Czas działania, który wynosi do 24 godzin w zależności od dawki, umożliwia podawanie raz lub dwa razy na dobę. W przypadku podawania dwa razy na dobę osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej nastąpi po 2-3 dawkach. W przypadku dawek 0,2-0,4 jednostki/kg (j./kg) produkt Levemir osiąga ponad 50% maksymalnego działania w czasie od 3-4 godzin do maksymalnie 14 godzin po wstrzyknięciu. Po podaniu podskórnym obserwuje się proporcjonalną zależność pomiędzy dawką a odpowiedzią farmakodynamiczną (efekt maksymalny, czas działania, efekt całkowity). W długoterminowych badaniach klinicznych wykazano mniejszą zmienność glikemii na czczo w trakcie leczenia produktem Levemir, w porównaniu z leczeniem insuliną NPH. W badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazową w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, wykazano porównywalną kontrolę glikemii (HbA 1c ) uzyskaną po zastosowaniu produktu Levemir i insulin NPH i glarginy oraz mniejszy przyrost masy ciała po zastosowaniu produktu Levemir, patrz Tabela 2 poniżej. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu, w którym porównywano Levemir do insuliny glarginy, Levemir mógł być podawany raz lub dwa razy na dobę, podczas gdy insulina glargina podawana była raz na dobę. W badaniu tym 55% pacjentów otrzymujących Levemir ukończyło 52 tygodniowe leczenie stosując Levemir dwa razy na dobę. Tabela 2. Zmiana masy ciała po leczeniu insuliną CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Czas trwania badania Levemir raz nadobę Levemir dwarazy na dobę Insulina NPH Insulina glargina 20 tygodni +0,7 kg +1,6 kg 26 tygodni +1,2 kg +2,8 kg 52 tygodnie +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach oceniających stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych w skojarzeniu z produktem Levemir, wykazano o 61-65% mniejsze ryzyko wystąpienia łagodnej nocnej hipoglikemii w porównaniu z insuliną NPH. U pacjentów z cukrzycą typu 2 nieosiągających założonych celów leczenia podczas stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych przeprowadzono otwarte randomizowane badanie kliniczne. Badanie rozpoczęło się 12 tygodniowym okresem wprowadzającym z zastosowanym leczeniem liraglutydem wraz z metforminą, w którym 61% pacjentów osiągnęło HbA 1c < 7%. 39% pacjentów, którzy nie osiągnęli celu, zostało zrandomizowanych do leczenia dodatkowo produktem Levemir podawanym raz na dobę lub kontynuowania leczenia liraglutydem wraz z metforminą przez 52 tygodnie. Dołączenie produktu Levemir pozwoliło na dalsze zmniejszenie wartości HbA 1c z 7,6% do 7,1% po 52 tygodniach. Nie wystąpiły ciężkie hipoglikemie. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Ciężka hipoglikemia definiowana jest następująco: pacjent nie jest w stanie samodzielnie sobie poradzić, wymaga pomocy i podania glukagonu lub glukozy dożylnie. Patrz Tabela 3. Tabela 3. Dane z badania klinicznego – dołączenie produktu Levemir do leczenia liraglutydem wraz z metforminą CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Tygodniebadania Pacjenci zrandomizowani Levemir + liraglutyd + metforminan=160 Pacjenci zrandomizowani liraglutyd + metformina n=149 Wartość p Zmiana poziomu HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%) 0-26tygodni -0,51 0,02 <0,0001 0-52tygodni -0,50 0,01 <0,0001 Odsetek pacjentów osiągających cel - poziom HbA1c <7% (%) 0-26tygodni 43,1 16,8 <0,0001 0-52tygodni 51,9 21,5 <0,0001 Zmiana masy ciaław stosunku do wartości początkowej (kg) 0-26tygodni -0,16 -0,95 0,0283 0-52tygodni -0,05 -1,02 0,0416 Łagodne hipoglikemie (napacjento-rok) 0-26tygodni 0,286 0,029 0,0037 0-52tygodni 0,228 0,034 0,0011 CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo po wprowadzeniu do leczenia liraglutydu (1,8 mg) w porównaniu z placebo oceniono w trwającym 26 tygodni, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną leczeniem insuliną bazową z metforminą lub bez niej. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii, dawka insuliny została zmniejszona o 20% u pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≤8,0%. Następnie pacjenci mogli stopniowo zwiększać dawkę insuliny, jednak dawka nie mogła być większa, niż dawka stosowana przed randomizacją. Produkt leczniczy Levemir był stosowany jako insulina bazowa u 33% (n=147) pacjentów (97,3% stosowało metforminę). U tych pacjentów wprowadzenie liraglutydu do leczenia, skutkowało większym obniżeniem wartości HbA 1c w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (do 6,93% w porównaniu do 8,24%), większym obniżeniem poziomu glukozy w osoczu na czczo (do 7,20 mmol/l w porównaniu do 8,13 mmol/l) oraz większym obniżeniem masy ciała (-3,47 kg w porównaniu do -0,43 kg). CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Wartości wyjściowe badanych parametrów były porównywalne w obu grupach. Zaobserwowany wskaźnik występowania łagodnej hipoglikemii w obu grupach był podobny. W żadnej z grup nie zaobserwowano ciężkiej hipoglikemii. W badaniach długoterminowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 w trakcie intensywnej insulinoterapii (w schemacie baza-bolus) produkt Levemir dawał korzystniejsze wyniki glikemii na czczo w porównaniu z insuliną NPH. Leczenie produktem Levemir umożliwia kontrolę glikemii (HbA 1c ) porównywalną z insuliną NPH, wiąże się również z mniejszym ryzykiem wystąpienia nocnej hipoglikemii i nie powoduje przyrostu masy ciała. W badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia insuliną w schemacie baza-bolus obserwowano podobną całkowitą częstość występowania hipoglikemii w trakcie leczenia produktem Levemir i insuliną NPH. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Analizy nocnych hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały znacząco mniejsze ryzyko wystąpienia łagodnej nocnej hipoglikemii (rozumianej jako zachowanie zdolności do samodzielnego leczenia i potwierdzonej stężeniem glukozy mniejszym od 2,8 mmol/l we krwi kapilarnej lub od 3,1 mmol/l w osoczu) w porównaniu z insuliną NPH, natomiast nie wykazały różnic w cukrzycy typu 2. Zaobserwowano pojawianie się przeciwciał podczas stosowania produktu Levemir. Jednak nie miało to wpływu na kontrolę glikemii. Ciąża W prospektywnym nieinterwencyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu, obserwowano będące w ciąży kobiety z cukrzycą typu 1 lub 2 stosujące produkt Levemir (n=727, 680 żywych urodzeń) lub inne insuliny bazowe (n=730, 668 żywych urodzeń). Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między produktem Levemir a innymi insulinami bazowymi w odniesieniu do składowych punktu końcowego dotyczącego wad rozwojowych (aborcja z powodu dużych wrodzonych wad rozwojowych, duże wrodzone wady rozwojowe lub małe wrodzone wady rozwojowe). CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Uzyskane w badaniu wyniki wskazują, że stosowanie produktu Levemir u kobiet z rozpoznaną wcześniej cukrzycą nie jest związane z większym, w porównaniu z innymi insulinami bazowymi, ryzykiem wystąpienia nieprawidłowości w przebiegu ciąży. Produkt Levemir badano u ciężarnych pacjentek z cukrzycą typu 1 (n=310) w otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem leczenia w schemacie baza- bolus produktem Levemir (n=152) lub insuliną bazową NPH (n=158), obie w skojarzeniu z produktem NovoRapid. Leczenie produktem Levemir umożliwia porównywalną z insuliną NPH kontrolę glikemii (HbA 1c ) w 36 tygodniu ciąży oraz porównywalne zmniejszenie średniej wartości HbA 1c w okresie ciąży. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo insuliny Levemir było badane przez 12 miesięcy w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych u młodzieży i dzieci (łącznie n=1 045). W badaniach brało udział 167 dzieci w wieku od 1 do 5 lat. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Badania wykazały, że kontrola glikemii (HbA 1c ) podczas leczenia insuliną Levemir jest porównywalna z leczeniem insuliną NPH oraz insuliną degludec, stosowaną w schemacie baza-bolus, stosując margines równoważności 0,4%. W badaniu porównującym Levemir z insuliną degludec wskaźnik występowania hiperglikemii z kwasicą ketonową był znacznie wyższy dla insuliny Levemir i wynosił odpowiednio 1,09 oraz 0,68 zdarzeń na pacjento-rok ekspozycji. Zaobserwowano mniejszy przyrost masy ciała (odchylenie standardowe, waga skorygowana względem płci i wieku) podczas stosowania insuliny Levemir niż insuliny NPH. Badanie z udziałem dzieci w wieku powyżej 2 lat zostało przedłużone o dodatkowe 12 miesięcy (dane łącznie z 24 miesięcy leczenia), aby oszacować powstawanie przeciwciał w trakcie długotrwałego leczenia insuliną Levemir. Po wzroście stężenia przeciwciał insulinowych w ciągu pierwszego roku, w drugim roku ich stężenie spada do wartości nieznacznie wyższej niż przed rozpoczęciem badania. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakodynamiczne Rezultaty wskazują, że rozwój przeciwciał nie ma negatywnego wpływu na kontrolę glikemii i dawkę insuliny Levemir. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u młodzieży z cukrzycą typu 2 zostały uzyskane przez ekstrapolację danych uzyskanych z grupy dzieci, młodzieży i dorosłych z cukrzycą typu 1 oraz dorosłych z cukrzycą typu 2. Uzyskane wyniki potwierdzają zasadność stosowania produktu leczniczego Levemir u młodzieży z cukrzycą typu 2. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu występuje między 6 a 8 godziną po podaniu. W przypadku podawania dwa razy na dobę stan równowagi dynamicznej w osoczu występuje po 2-3 dawkach. Zmienność wchłaniania produktu Levemir pomiędzy poszczególnymi dawkami u tego samego pacjenta jest mniejsza w porównaniu z innymi insulinami bazowymi. Całkowita biodostępność insuliny detemir po podaniu podskórnym wynosi około 60%. Dystrybucja Wartość pozornej objętości dystrybucji dla produktu Levemir (w przybliżeniu 0,1 l/kg) wskazuje, że duża frakcja insuliny detemir krąży we krwi. Wyniki badań in vitro i in vivo dotyczących wiązania z białkami sugerują, że nie zachodzą istotne klinicznie interakcje pomiędzy insuliną detemir a kwasami tłuszczowymi lub innymi lekami wiążącymi się z białkami. Metabolizm Rozpad insuliny detemir przebiega podobnie do rozpadu ludzkiej insuliny; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Końcowy okres półtrwania po podaniu podskórnym zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej. Końcowy okres półtrwania wynosi, w zależności od dawki, od 5 do 7 godzin. Liniowość Obserwuje się proporcjonalną zależność pomiędzy dawką a stężeniami (stężenie maksymalne, stopień absorpcji) po podskórnym podaniu w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji pomiędzy liraglutydem i produktem Levemir podczas podawania pojedynczej dawki produktu Levemir 0,5 jednostki/kg mc. w skojarzeniu z liraglutydem 1,8 mg w stanie równowagi pacjentom z cukrzycą typu 2. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych produktu Levemir pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodymi. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych produktu Levemir pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby a zdrowymi. Farmakokinetyka produktu Levemir nie została gruntownie przebadana w tych grupach, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie glikemii u tych pacjentów. Płeć Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych produktu Levemir pomiędzy pacjentami o różnej płci. Dzieci i młodzież Badano właściwości farmakokinetyczne produktu Levemir u małych dzieci (1-5 lat), dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat). Wyniki porównano z wynikami badań u dorosłych z cukrzycą typu 1. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych leku pomiędzy małymi dziećmi, dziećmi, młodzieżą i osobami dorosłymi. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane dotyczące powinowactwa receptorowego oraz badania właściwości mitogennych in vitro nie dostarczają dowodów świadczących o większym potencjale mitogennym w porównaniu z ludzką insuliną. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Fenol Metakrezol Cynku octan Disodu fosforan dwuwodny Chlorek sodu Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu Levemir mogą spowodować degradację insuliny detemir np. jeśli zawierają związki tiolowe lub siarczyny. Nie należy dodawać produktu Levemir do płynów infuzyjnych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 30 miesięcy. Podczas stosowania lub doraźny zapas: produkt należy przechowywać maksymalnie przez 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania W celu uzyskania informacji o warunkach przechowywania, patrz punkt 6.3. Przed otwarciem: przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Trzymać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać. Levemir Penfill Podczas stosowania lub doraźny zapas: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dane farmaceutyczne Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem wkład przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Levemir FlexPen/Levemir FlexTouch Podczas stosowania lub doraźny zapas: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem należy nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Levemir InnoLet Podczas stosowania lub doraźny zapas: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem należy nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Levemir Penfill 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (bromobutyl) i gumowe zamknięcie (bromobutyl/poliizopren). Wielkości opakowań: 1, 5 lub 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dane farmaceutyczne Levemir FlexPen 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (bromobutyl) i gumowe zamknięcie (bromobutyl/poliizopren) w fabrycznie napełnionym, wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1 (z lub bez igieł), 5 (bez igieł) i 10 (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Levemir InnoLet 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (bromobutyl) i gumowe zamknięcie (bromobutyl/poliizopren) w fabrycznie napełnionym, wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1, 5 lub 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Levemir FlexTouch 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (bromobutyl) i gumowe zamknięcie (bromobutyl/poliizopren) w fabrycznie napełnionym, wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. CHPL leku Levemir, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml Dane farmaceutyczne Wielkości opakowań: 1 (z lub bez igieł), 5 (bez igieł) i opakowanie zbiorcze 2 x 5 (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy po 3 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie stosować tego produktu leczniczego, jeśli roztwór nie jest przejrzysty, bezbarwny i wodnisty. Nie wolno stosować produktu Levemir, jeśli był on zamrożony. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności wyrzucenia igły po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Igieł, wkładów ani fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy nie wolno udostępniać innym osobom. Wkładu nie należy ponownie napełniać. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lantus 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce Lantus 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Lantus SoloStar 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine* (co odpowiada 3,64 mg). Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 5 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 500 jednostkom lub 10 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 1000 jednostkom. Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Lantus SoloStar 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wkład lub wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 300 jednostkom. *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Lantus zawiera insulinę glargine, analog insuliny o przedłużonym czasie działania. Produkt leczniczy Lantus przeznaczony jest do stosowania raz na dobę o dowolnej, ale zawsze o tej samej porze. Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie. U pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt leczniczy można stosować również w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Moc produktu jest wyrażona w jednostkach. Jednostki te odnoszą się do produktu leczniczego Lantus i nie są tym samym co jednostki międzynarodowe lub jednostki wyrażające moc innych analogów insuliny (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U osób w podeszłym wieku postępujące pogorszenie czynności nerek może prowadzić do zmniejszania zapotrzebowania na insulinę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu zmniejszonego procesu glukoneogenezy oraz z powodu zaburzeń metabolizmu insuliny. Dzieci i młodzież  Młodzież oraz dzieci w wieku od 2 lat i starsze Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Lantus została wykazana dla młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie dla każdego pacjenta.  Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Lantus u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak danych. Zamiana z innych produktów insuliny na produkt leczniczy Lantus Po zmianie schematu dawkowania z zastosowaniem insuliny o pośrednim czasie działania lub insuliny o długim czasie działania na schemat z użyciem produktu leczniczego Lantus może być konieczna zmiana dawki insuliny bazalnej oraz towarzyszącego leczenia przeciwcukrzycowego (dawka i czas podawania dodatkowych insulin zwykłych lub szybko działających analogów insuliny albo zmiana dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych). CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Zamiana z insuliny NPH podawanej dwa razy na dobę na produkt leczniczy Lantus W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii w nocy lub we wczesnych godzinach rannych, u pacjentów, u których następuje zamiana dotychczasowego schematu leczenia insuliną z insuliny izofanowej (NPH) dwa razy na dobę na schemat stosowania produktu leczniczego Lantus raz na dobę należy zmniejszyć dotychczasową dawkę dobową insuliny bazalnej o około 20 - 30% w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Zamiana z insuliny glargine 300 jednostek/ml na produkt leczniczy Lantus Produkt leczniczy Lantus oraz produkt leczniczy Toujeo (insulina glargine 300 jednostek/ml) nie są biorównoważne i nie są bezpośrednio wymienne. U pacjentów, u których następuje zamiana schematu dawkowania z zastosowaniem insuliny bazalnej, ze schematu z użyciem insuliny glargine 300 jednostek/ml raz na dobę na schemat z użyciem produktu leczniczego Lantus raz na dobę, należy zmniejszyć dawkę o około 20%. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Ma to na celu zmniejszenie ryzyka hipoglikemii. Podczas pierwszych tygodni po zamianie, zmniejszenie dawki insuliny bazalnej powinno być wyrównane, przynajmniej częściowo, przez zwiększenie dawki insuliny podawanej bezpośrednio przed posiłkiem. Po tym okresie należy indywidualnie ustalić schemat leczenia. Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów metabolicznych w okresie zmiany leku oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia. W miarę poprawy parametrów metabolicznych i zwiększonej wrażliwości na insulinę może być konieczna dalsza korekta dawkowania. Weryfikacja dawki insuliny może okazać się także niezbędna w przypadku zmiany masy ciała pacjenta, jego trybu życia, zmiany pory stosowania insuliny lub wystąpienia innych okoliczności, które mogą mieć wpływ na częstość występowania hipoglikemii lub hiperglikemii (patrz punkt 4.4). CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie U pacjentów, którzy otrzymywali duże dawki insuliny ze względu na występowanie przeciwciał przeciw insulinie ludzkiej, po zastosowaniu produktu leczniczego Lantus może nastąpić poprawa reakcji na insulinę. Sposób podawania Produkt leczniczy Lantus podaje się podskórnie. Nie należy podawać produktu leczniczego Lantus dożylnie, gdyż przedłużone działanie produktu zależy od podania go do tkanki podskórnej. Dożylne wstrzyknięcie produktu leczniczego Lantus może spowodować wystąpienie ciężkiej hipoglikemii. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic dotyczących stężenia insuliny lub glukozy w surowicy krwi po wstrzyknięciu produktu podskórnie w powłoki brzuszne, mięsień naramienny lub udo. Kolejne miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać w obrębie określonego pola wstrzykiwania produktu w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produktu leczniczego Lantus nie wolno mieszać z innymi produktami insuliny ani rozcieńczać. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę profilu działania produktu, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Dodatkowe informacje o sposobie podawania, patrz punkt 6.6. Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Produkt leczniczy Lantus 100 jednostek/ml we wkładzie jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.4). W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. Lantus SoloStar 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Lantus SoloStar 100 jednostek/ml we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.4). Przed użyciem wstrzykiwacza SoloStar należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia wstrzykiwacza zawartą w ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Produkt leczniczy Lantus nie jest lekiem z wyboru do leczenia kwasicy ketonowej. W takich przypadkach należy podawać dożylnie zwykłą (ang. regular) insulinę ludzką. W przypadku niezadowalającej kontroli glikemii lub jeżeli u pacjenta występuje skłonność do hiper- lub hipoglikemii należy najpierw sprawdzić, czy pacjent przestrzega zaleconego schematu leczenia, gdzie i w jaki sposób wstrzykiwany jest produkt, a także uwzględnić inne, istotne dla skuteczności leczenia czynniki, zanim rozważy się weryfikację dawki insuliny. Zmiana insuliny na inny typ lub markę powinna odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Zmiana mocy, marki (wytwórca), typu (zwykła, NPH, lente, długo działająca itp.), pochodzenia (ludzka, zwierzęca, analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania może powodować konieczność zmiany dawki. Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Hipoglikemia Czas występowania hipoglikemii zależy od profilu działania stosowanych insulin i może ulec zmianie po weryfikacji schematu leczenia. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Ze względu na bardziej stabilny profil insulinemii podczas stosowania produktu leczniczego Lantus, można się spodziewać ograniczenia występowania hipoglikemii w godzinach nocnych, ale częstszego występowania hipoglikemii we wczesnych godzinach rannych. Szczególnie wnikliwą obserwację oraz monitorowanie glikemii zaleca się u pacjentów, u których wystąpienie hipoglikemii może mieć szczególne znaczenie kliniczne (chorzy z istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych i chorobą naczyniową mózgu - zagrożenie komplikacjami kardiologicznymi lub mózgowymi spowodowanymi hipoglikemią), jak również u pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie jeśli nie stosowano u nich fotokoagulacji (ryzyko przejściowej utraty wzroku związanej z hipoglikemią). Pacjenci powinni być poinformowani o tym, że objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być mniej wyraziste. U niektórych pacjentów objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być zmienione, słabiej zaznaczone, bądź mogą w ogóle nie wystąpić. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Należą do nich pacjenci:  u których uzyskano lepszą kontrolę glikemii,  u których hipoglikemia rozwija się stopniowo,  w podeszłym wieku,  u których nastąpiła zamiana insuliny zwierzęcej na insulinę ludzką  u których występuje neuropatia układu autonomicznego,  z wieloletnią cukrzycą,  z zaburzeniami psychicznymi,  stosujących jednocześnie inne leki o podobnym działaniu (patrz punkt 4.5). W wymienionych sytuacjach może dojść do ciężkiej hipoglikemii (niekiedy z utratą przytomności), zanim pacjent uświadomi sobie jej wystąpienie. Wydłużone działanie podanej podskórnie insuliny glargine może opóźniać ustąpienie hipoglikemii. Prawidłowe lub obniżone wartości stężenia hemoglobiny glikowanej wskazywać mogą na możliwość występowania (zwłaszcza w porze nocnej) nawracającej, nierozpoznanej hipoglikemii. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących dawki leku oraz diety, właściwe podawanie insuliny oraz obserwacja objawów początkowych hipoglikemii mają podstawowe znaczenie dla zmniejszenia ryzyka jej wystąpienia. Czynniki zwiększające zagrożenie wystąpienia hipoglikemii wymagają prowadzenia szczególnie ścisłej kontroli metabolicznej cukrzycy i mogą powodować konieczność skorygowania stosowanej dawki insuliny. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia hipoglikemii należą:  zmiana miejsca wstrzykiwania leku,  poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres),  inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny,  współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka),  nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków,  opuszczenie posiłku,  spożycie alkoholu,  niektóre niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej, niewydolność kory nadnerczy),  jednoczesne stosowanie niektórych innych leków (patrz punkt 4.5). Współistniejące choroby Współistniejące choroby wymagają intensywnej kontroli metabolicznej. W wielu przypadkach wskazane jest wykonanie badania moczu na obecność ciał ketonowych i często konieczne jest zwiększenie dawki insuliny, gdyż zapotrzebowanie na insulinę w takich sytuacjach zwykle wzrasta. Pacjenci z cukrzycą typu 1, jeśli są w stanie spożywać tylko niewielkie ilości pokarmów, lub w ogóle nie przyjmują pokarmów (mają wymioty, itp.) powinni przyjmować regularnie chociażby małe ilości węglowodanów, jako że nie wolno całkowicie zrezygnować z podawania insuliny. Przeciwciała przeciwko insulinie Stosowanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia tendencji do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii (patrz punkt 5.1). Wstrzykiwacze do stosowania z wkładami zawierającymi insulinę Lantus 100 jednostek/ml Produkt leczniczy Lantus 100 jednostek/ml we wkładzie jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce. Wkłady zawierające insulinę Lantus powinny być stosowane wyłącznie we wstrzykiwaczach: - JuniorSTAR, który dostarcza dawkę insuliny Lantus z dokładnością do 0,5 jednostki; - ClikStar, Tactipen, Autopen 24, AllStar i AllStar PRO, które dostarczają dawkę insuliny Lantus z dokładnością do 1 jednostki. Wkłady te nie powinny być stosowane w innych wstrzykiwaczach wielokrotnego użytku. Dokładność podawania dawek insuliny została ustalona wyłącznie dla wymienionych wstrzykiwaczy. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Nie wszystkie z wymienionych wstrzykiwaczy muszą znajdować się w obrocie w danym kraju (patrz punkty 4.2. i 6.6). Postępowanie ze wstrzykiwaczem SoloStar Produkt leczniczy Lantus SoloStar 100 jednostek/ml we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2). Przed użyciem wstrzykiwacza SoloStar należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacza SoloStar należy używać zgodnie z instrukcją użycia (patrz punkt 6.6). Błędy związane ze stosowaniem insulin Odnotowano przypadki błędnego zastosowania insulin, w szczególności insulin krótkodziałających, które zostały przypadkowo podane, zamiast insuliny glargine. Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny glargine i innych insulin. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lantus z pioglitazonem Zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca, w czasie stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z insuliną, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy o tym pamiętać, przed jednoczesnym zastosowaniem insuliny Lantus z pioglitazonem. W przypadku jednoczesnego stosowania insuliny Lantus z pioglitazonem, pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków. W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego, należy przerwać podawanie pioglitazonu. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele substancji ma wpływ na metabolizm glukozy. Ich przyjmowanie może wymagać zmiany dawki insuliny glargine. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny (zmniejszyć stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii należą: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i sulfonamidy. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące insuliny należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. adrenalina, salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina, olanzapina) i inhibitory proteazy . CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Interakcje Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna spowodować może hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina wyrównawcze reakcje adrenergiczne mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dotychczas nie ma danych klinicznych dotyczących zastosowania produktu u kobiet w ciąży w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w ciąży wskazują, że insulina glargine nie wywyołuje specyficznych działań niepożądanych na ciążę oraz nie wywołuje specyficznych wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego działania na płodność. Jeśli wymaga tego stan kliniczny można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Lantus w okresie ciąży. Dla pacjentek z cukrzycą istniejącą przed ciążą lub pacjentek z cukrzycą ciężarnych, szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej kontroli metabolicznej przez cały okres ciąży, aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych związanych z hiperglikemią. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację W pierwszym trymestrze ciąży zapotrzebowanie na insulinę ulega na ogół zmniejszeniu, natomiast w drugim i trzecim trymestrze wzrasta. Bezpośrednio po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko maleje (wzrasta ryzyko wystąpienia hipoglikemii). Duże znaczenie ma w tym okresie dokładna kontrola poziomu glukozy we krwi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine przenika do mleka matki. Nie należy spodziewać się działania na metabolizm połkniętej insuliny glargine u karmionych piersią noworodków lub dzieci, ponieważ insulina glargine jako białko jest trawiona w przewodzie pokarmowym do aminokwasów. U kobiet karmiących piersią dawkowanie insuliny i dieta mogą wymagać zmian. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich szkodliwych działań na płodność. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu pogorszenia widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działania zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu. Ma to szczególne znaczenie dla pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu oraz dla pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Hipoglikemia (bardzo często), jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym w leczeniu insuliną, może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane System klasyfikacji układówi narządów MedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana Zaburzenia układu immunologicznego reakcje alergiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układunerwowego zaburzeniasmaku Zaburzenia oka zaburzeniawidzeniaretinopatia Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej lipohypertrofia lipoatrofia amyloidoza skórna Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej bóle mięśniowe Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania odczyny w miejscuwstrzyknięcia obrzęki CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Ciężka hipoglikemia, zwłaszcza nawracająca, może prowadzić do ciężkich uszkodzeń neurologicznych. Długotrwała ciężka hipoglikemia może stanowić zagrożenie życia. U wielu pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe neuroglikopenii są poprzedzone przez objawy wyrównawcze ze strony układu adrenergicznego. Na ogół, im większe i szybsze jest obniżenie stężenia glukozy we krwi, tym objawy te są bardziej zaznaczone (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości typu wczesnego na insulinę występują rzadko. Tego typu reakcjom na insulinę (w tym na insulinę glargine) lub na substancje pomocnicze mogą towarzyszyć np.: uogólnione reakcje skórne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, hipotonia oraz wstrząs i mogą stanowić one zagrożenie dla życia. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane Zaburzenia oka Znaczne zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, spowodowane zmianami turgoru oraz wskaźnika refrakcji soczewki. Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej. Jednakże intensyfikacja leczenia insuliną z nagłą poprawą kontroli glikemii może wiązać się z przemijającym nasileniem retinopatii cukrzycowej. U pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie u osób nieleczonych metodą fotokoagulacji, ciężka hipoglikemia może stać się przyczyną przemijającej ślepoty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna w miejscu wstrzyknięcia, która opóźnia miejscowe wchłanianie insuliny. Ciągłe zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić: zaczerwienienie, ból, świąd, pokrzywka, obrzęki lub stan zapalny. Większość odczynów w miejscu wstrzyknięcia produktów insuliny ustępuje zwykle w ciągu kilku dni lub kilku tygodni. Insulina może powodować rzadko zatrzymanie sodu w organizmie i obrzęki, szczególnie gdy wcześniej występujące zaburzenia metaboliczne zostały wyrównane intensywną insulinoterapią. Dzieci i młodzież W większości przypadków profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (w wieku ≤ 18 lat) jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych Raporty dotyczące działań niepożądanych, otrzymywane podczas stałego nadzoru nad monitorowaniem bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu leku do obrotu, zawierają doniesienia o stosunkowo częstszym występowaniu zmian w miejscu wstrzyknięcia (ból w miejscu wstrzyknięcia, odczyn w miejscu wstrzyknięcia) i zaburzeń skóry (wysypka, pokrzywka) u dzieci i młodzieży (w wieku ≤ 18 lat) w porównaniu z dorosłymi. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane Brak wyników badań bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci poniżej 2 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, niekiedy długotrwałej i zagrażającej życiu. Postępowanie w przedawkowaniu Łagodne objawy hipoglikemii można leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność zmiany dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. W ciężkiej hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi należy podać domięśniowo lub podskórnie glukagon lub dożylnie stężony roztwór glukozy. Pacjent powinien być obserwowany i otrzymać posiłek zawierający węglowodany, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, mimo widocznej poprawy klinicznej. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, produkty długo działające. Kod ATC: A10AE04. Mechanizm działania Insulina glargine jest analogiem insuliny ludzkiej o słabej rozpuszczalności w obojętnym pH. Rozpuszcza się całkowicie w kwaśnym pH roztworu do wstrzykiwań produktu leczniczego Lantus (pH 4). Po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej kwaśny roztwór jest neutralizowany, powstaje mikroprecypitat, z którego uwalniane w sposób ciągły małe ilości insuliny glargine umożliwiają utrzymanie na stałym poziomie przewidywalnego stężenia leku z przedłużonym czasem działania. Insulina glargine jest metabolizowana do 2 aktywnych metabolitów, M1 i M2 (patrz punkt 5.2). Powinowactwo do receptora insulinowego: badania in vitro wskazują na to, że powinowactwo insuliny glargine oraz jej metabolitów M1 i M2 do ludzkiego receptora insulinowego jest zbliżone do powinowactwa insuliny ludzkiej. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Powinowactwo do receptora IGF-1: powinowactwo insuliny glargine do ludzkiego receptora IGF-1 jest około 5 do 8 razy większe niż powinowactwo insuliny ludzkiej (ale około 70 do 80 razy mniejsze niż powinowactwo IGF-1), natomiast metabolity M1 i M2 wiążą się z receptorem IGF-1 z powinowactwem nieco mniejszym niż w przypadku insuliny ludzkiej. Całkowite terapeutyczne stężenie insuliny (insulina glargine i jej metabolity) obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 1 było wyraźnie niższe od wymaganego do osiągnięcia połowy maksymalnego wysycenia receptorów IGF-1 oraz następczej aktywacji szlaku mitogenno- proliferacyjnego inicjowanego przez receptor IGF-1. Fizjologiczne stężenia endogennego czynnika IGF-1 mogą aktywować szlak mitogenno-proliferacyjny; jednak stężenia terapeutyczne występujące w insulinoterapii, w tym także podczas leczenia produktem leczniczym Lantus, są znacznie niższe niż stężenia farmakologiczne wymagane do aktywacji szlaku IGF-1. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Podstawowe działanie insuliny, także insuliny glargine polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę w komórkach tłuszczowych, hamuje proteolizę i nasila syntezę białek. W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że po dożylnym podaniu insuliny glargine i insuliny ludzkiej w takich samych dawkach uzyskuje się równie silne działanie. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych insulin, aktywność fizyczna i inne czynniki mogą mieć wpływ na przebieg działania insuliny glargine w czasie. W badaniach przeprowadzonych metodą euglikemicznej klamry metabolicznej u osób zdrowych lub pacjentów z cukrzycą typu 1, początek działania insuliny glargine po podaniu podskórnym występował później w porównaniu do ludzkiej insuliny NPH. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Przebieg krzywej przedstawiającej stężenie insuliny glargine we krwi był równomierny, bez szczytów stężenia, a czas trwania działania był wydłużony. Poniższy wykres przedstawia wyniki badania w grupie pacjentów z cukrzycą. Rycina 1. Profil aktywności insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 1 CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne * określono jako ilość glukozy podanej w infuzji dla utrzymania stałego stężenia glukozy w surowicy (wartości średnie w odstępach godzinnych). Dłuższy czas działania podawanej podskórnie insuliny glargine jest bezpośrednio związany z mniejszą szybkością jej wchłaniania i uzasadnia podawanie leku raz na dobę. Czas działania insuliny i jej analogów, takich jak insulina glargine, może w dużym stopniu różnić się pomiędzy poszczególnymi osobami, a także u danej osoby. W badaniu klinicznym stwierdzono, że objawy hipoglikemii lub wyrównawczych odpowiedzi hormonów przeciwregulacyjnych były podobne po podaniu dożylnym insuliny glargine oraz insuliny ludzkiej, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 1. Przeciwciała o krzyżowej reakcji w stosunku do insuliny ludzkiej oraz do insuliny glargine obserwowano w badaniach klinicznych z tą samą częstością w grupach pacjentów otrzymujących insulinę NPH, jak i u pacjentów otrzymujących insulinę glargine. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Wpływ insuliny glargine (podawanej raz dobę) na retinopatię cukrzycową był oceniany, z zastosowaniem insuliny NPH jako leku porównawczego (insulina NPH podawana dwa razy na dobę), w pięcioletnim otwartym badaniu obejmującym 1024 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których badano progresję retinopatii o 3 lub więcej stopni w skali ETDRS (ang. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) za pomocą fotografii dna oka. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do progresji retinopatii cukrzycowej po porównaniu insuliny glargine z insuliną NPH. W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu ORIGIN (ang. Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention), przeprowadzonym według schematu 2x2 z udziałem 12 537 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz nieprawidłową glikemią na czczo (ang. impaired fasting glucose, IFG) lub nieprawidłową tolerancją glukozy (ang. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne impaired glucose tolerance, IGT) (12% uczestników badania) lub z cukrzycą typu 2 leczonych ≤ 1 doustnym lekiem przeciwcukrzycowym (88% uczestników badania). Pacjentów zrandomizowano (1:1) do grupy otrzymującej insulinę glargine (n=6264) podawanej w takiej dawce, aby stężenie glukozy na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) wynosiło ≤95 mg/dl (5,3 mM) lub do grupy otrzymującej standardowe leczenie (n=6273). Jednym z pierwszorzędowych punktów końcowych, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, drugim pierwszorzędowym punktem końcowym, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek pierwszorzędowego zdarzenia lub procedury rewaskularyzacji (naczyń wieńcowych, szyjnych lub obwodowych) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz złożony punkt końcowy dotyczący małych naczyń krwionośnych. Podawanie insuliny glargine nie wpływało na zmianę względnego ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu ze standardowym leczeniem. Nie zaobserwowano różnic, pomiędzy podawaniem insuliny glargine a standardowym leczeniem dla dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych, dla żadnego złożonego punktu końcowego zawierającego te dwa kryteria skuteczności, dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny lub dla złożonego punktu końcowego dotyczącego małych naczyń krwionośnych. Średnia dawka insuliny glargine na koniec badania wynosiła 0,42 jednostki/kg mc. W punkcie wyjściowym badania mediana stężenia HbA 1c u pacjentów wynosiła 6,4%, natomiast mediana HbA 1c podczas leczenia wynosiła od 5,9% do 6,4% w grupie otrzymującej insulinę glargine oraz od 6,2% do 6,6% w grupie otrzymującej standardowe leczenie przez cały okres trwania obserwacji. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik występowania ciężkiej hipoglikemii (liczba pacjentów na 100 pacjento-lat ekspozycji) wynosił 1,05 w grupie otrzymującej insulinę glargine i 0,3 w grupie otrzymującej standardowe leczenie natomiast współczynnik występowania potwierdzonej nieciężkiej hipoglikemii wynosił 7,71 w grupie otrzymującej insulinę glargine oraz 2,44 w grupie otrzymującej standardowe leczenie. W ciągu 6 lat trwania badania 42% pacjentów otrzymujących insulinę glargine w ogóle nie doświadczyło hipoglikemii. Podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia średnie zwiększenie masy ciała w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 1,4 kg w grupie otrzymującej insulinę glargine, natomiast w grupie otrzymującej standardowe leczenie średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło 0,8 kg. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym dzieci (w wieku od 6 do 15 lat) z cukrzycą typu 1 (n=349) były leczone przez 28 tygodni według schematu baza-bolus z zastosowaniem ludzkiej insuliny szybkodziałającej do każdego posiłku. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Insulinę glargine podawano jeden raz na dobę przed snem, a insulinę NPH raz lub dwa razy na dobę.W obu leczonych grupach zaobserwowano podobny wpływ na poziom hemoglobiny glikowanej oraz częstość występowania hipoglikemii, jednak glikemia na czczo obniżyła się bardziej w grupie leczonej insuliną glargine niż w grupie leczonej insuliną NPH. Również częstość ciężkich hipoglikemii była mniejsza w grupie leczonej insuliną glargine. Stu czterdziestu trzech pacjentów z grupy leczone insuliną glargine kontynuowało leczenie insuliną glargine w niekontrolowanej przedłużonej fazie tego badania z obserwacją trwającą średnio 2 lata. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa podczas wydłużonego okresu leczenia insuliną glargine. Przeprowadzono także skrzyżowane badanie z zastosowaniem insuliny glargine z insuliną lispro w porównaniu ze skojarzeniem insuliny NPH ze zwykłą insuliną ludzką (każda terapia stosowana w losowej kolejności przez 16 tygodni) u 26 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 12 do 18 lat. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Tak jak w badaniu u dzieci opisanym powyżej, obniżenie glikemii na czczo w porównaniu do wartości wyjściowych było większe w grupie leczonej insuliną glargine w porównaniu do grupy insuliny NPH. Zmiana HbA 1c w porównaniu do wartości wyjściowych była podobna w obu grupach, chociaż wartości glikemii rejestrowanej w nocy były istotnie wyższe w grupie leczonej insuliną glarine/lispro niż w grupie leczonej NPH/zwykła insulina ludzka ze średnim najniższym poziomem 5,4 mM w porównaniu do 4,1 mM w odpowiednich grupach. Częstość występowania nocnych hipoglikemii wynosiła 32% w grupie leczonej insuliną glargine/lispro w porównaniu do 52% w grupie insuliny NPH/zwykłej ludzkiej. U 125 dzieci w wieku od 2 do 6 lat, z cukrzycą typu 1, przeprowadzono 24 tygodniowe badanie w grupach równoległych, porównujące insulinę glargine podawaną jeden raz na dobę rano z insuliną NPH podawaną jeden lub dwa razy na dobę, jako insulinę bazową. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Obydwie grupy otrzymywały szybkie wstrzyknięcie insuliny (bolus), przed posiłkami. Główny cel, którym było wykazanie, że insulina glargine nie jest gorsza niż insulina NPH pod względem liczby hipoglikemii ogółem nie został osiągnięty. Wykazano tendencję do większej liczby przypadków hipoglikemii u pacjentów przyjmujących insulinę glargine [insulina glargine: wskaźnik częstości vs NPH (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)]. Hemoglobina glikowana oraz zmienność glikemii były porównywalne w obydwu grupach. W badaniu tym nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym insuliny glargine zdrowym ochotnikom i pacjentom z cukrzycą, stężenia insuliny w surowicy krwi wskazywały na wolniejsze i znacznie bardziej wydłużone wchłanianie oraz brak szczytu stężenia w porównaniu do ludzkiej insuliny NPH. Stężenia w surowicy krwi były zgodne z profilem aktywności farmakodynamicznej insuliny glargine. Powyższa rycina przedstawia profile aktywności insuliny glargine oraz insuliny NPH w czasie. Przy wstrzykiwaniu insuliny glargine raz na dobę stan równowagi stężeń uzyskuje się po 2-4 dniach od podania pierwszej dawki. Po podaniu dożylnym okres półtrwania insuliny glargine i insuliny ludzkiej były porównywalne. Po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Lantus u pacjentów z cukrzycą insulina glargine jest szybko metabolizowana na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne Głównym związkiem występującym w osoczu jest metabolit M1. Ekspozycja na M1 zwiększa się wraz z podaną dawką produktu leczniczego Lantus. Wyniki badań farmakokinetyki i farmakodynamiki wskazują na to, że skutek podskórnego wstrzyknięcia produktu leczniczego Lantus wynika głównie z ekspozycji na metabolit M1. Insulina glargine i metabolit M2 nie były wykrywalne u przeważającej większości pacjentów, a w przypadkach, gdy zostały wykryte, ich stężenie było niezależne od podanej dawki produktu leczniczego Lantus. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych ustalono, że bezpieczeństwo i skuteczność działania insuliny glargine nie zależy od wieku i płci pacjenta. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat z cukrzycą typu 1 oceniono w jednym badaniu klinicznym (patrz punkt 5.1). CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne „Minimalne” poziomy insuliny glargine i jej głównych metabolitów M1 i M2 w osoczu mierzone u dzieci leczonych insuliną, wykazywały przebieg stężeń w osoczu podobny jak u dorosłych oraz nie dostarczyły dowodów na kumulację insuliny glargine lub jej metabolitów podczas długotrwałego stosowania. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki nieklinicznych badań ogólnych, właściwości farmakologicznych, badań toksyczności przewlekłej, a także badań wpływu na reprodukcję, genotoksyczność i karcynogenność nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka 5 ml, wkład, wstrzykiwacz SoloStar Cynku chlorek Metakrezol Glicerol Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek(do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań Fiolka 10 ml: Cynku chlorek Metakrezol Glicerol Kwas solny (do dostosowania pH) Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek(do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Należy zwrócić szczególną uwagę, aby strzykawka nie zawierała śladowych ilości jakiejkolwiek substancji. 6.3 Okres ważności Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Fiolka 5 ml 2 lata. Fiolka 10 ml 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu fiolki Fiolka 5 ml Produkt może być przechowywany maksymalnie 4 tygodnie w temperaturze nieprzekraczającej 25°C, z daleka od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Fiolka 10 ml Produkt może być przechowywany maksymalnie 4 tygodnie w temperaturze nieprzekraczającej 30°C, z daleka od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Zaleca się zanotowanie na opakowaniu daty pierwszego użycia fiolki. Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Lantus SoloStar 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata Okres ważności po pierwszym użyciu wkładu lub wstrzykiwacza Produkt może być przechowywany maksymalnie 4 tygodnie w temperaturze nieprzekraczającej 30°C, z daleka od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Wstrzykiwacza z umieszczonym wkładem lub wstrzykiwaczy będących w użyciu nie wolno przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem, po każdej wykonanej iniekcji należy nakładać na wstrzykiwacz nasadkę wstrzykiwacza. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki zamknięte, wkłady nieużywane, wstrzykiwacze Solostar nieużywane Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. Przechowywać fiolkę, wkład, wstrzykiwacz SoloStar w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Fiolki otwarte, wkłady i wstrzykiwacze SoloStar będące w użyciu W celu zapoznania się z warunkami przechowywania po pierwszym otwarciu opakowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Fiolka 5 ml Fiolka ze szkła bezbarwnego typu 1 z otoczonym nasadką (aluminiową), korkiem (z gumy chlorobutylowej (typu 1)) i zdejmowanym wieczkiem (polipropylenowym) zawierająca 5 ml roztworu. Opakowania zawierają 1, 2, 5 i 10 fiolek. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Fiolka 10 ml Fiolka ze szkła bezbarwnego typu 1 z otoczonym nasadką (aluminiową) korkiem (typu 1, z gumy bromobutylowej i warstwy poliizoprenu) i zdejmowanym wieczkiem (polipropylenowym) zawierająca 10 ml roztworu. Opakowanie z 1 fiolką. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład ze szkła bezbarwnego typu 1, z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej), a z drugiej strony, otoczonym nasadką (aluminiową) korkiem (z gumy bromobutylowej lub z gumy bromobutylowej i warstwy poliizoprenu) zawierający 3 ml roztworu. Opakowanie zawiera 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 lub 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Lantus SoloStar 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wkład ze szkła bezbarwnego typu 1, z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej), a z drugiej strony, otoczonym nasadką (aluminiową) korkiem (z gumy bromobutylowej lub z gumy bromobutylowej i warstwy poliizoprenu) zawierający 3 ml roztworu. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Igły nie są dołączone do opakowania. Opakowania zawierają 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 lub 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć produkt Lantus. Produkt leczniczy Lantus można stosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produkt leczniczy Lantus jest roztworem i nie wymaga dodania rozpuszczalnika przed użyciem. Produktu leczniczego Lantus nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę działania produktu, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny glargine i innych insulin (patrz punkt 4.4). Lantus 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wstrzykiwacz do insuliny Produkt leczniczy Lantus 100 jednostek/ml we wkładzie jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce. Wkłady zawierające insulinę Lantus należy używać wyłącznie we wstrzykiwaczach: ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar, AllStar PRO lub JuniorSTAR (patrz punkt 4.2 i 4.4). Nie wszystkie z wymienionych wstrzykiwaczy muszą znajdować się w obrocie w danym kraju. Należy postępować zgodnie z zaleceniami wytwórcy wstrzykiwacza. Zakładając wkład i igłę oraz podając insulinę należy postępować zgodnie z instrukcjami obsługi wstrzykiwaczy. CHPL leku Lantus, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Jeżeli wstrzykiwacz do insuliny jest uszkodzony lub nie działa prawidłowo (z powodu uszkodzeń mechanicznych) nie należy go używać. Należy użyć nowego wstrzykiwacza. Wkład Przed włożeniem do wstrzykiwacza wkład należy przechowywać przez 1 do 2 godzin w temperaturze pokojowej. Przed wstrzyknięciem insuliny należy usunąć pęcherzyki powietrza (patrz instrukcja użycia wstrzykiwacza). Nie napełniać ponownie zużytych wkładów. Lantus SoloStar 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Lantus 100 jednostek/ml we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2 i 4.4). Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy przechować przez 1 do 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nie napełniać ponownie zużytych wstrzykiwaczy. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób, wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Toujeo SoloStar 300 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Toujeo DoubleStar 300 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 300 jednostek insuliny glargine* (co odpowiada 10,91 mg). Wstrzykiwacz SoloStar Każdy wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 450 jednostkom. Wstrzykiwacz DoubleStar Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 900 jednostkom. *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Klarowny, bezbarwny roztwór. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Toujeo jest insuliną bazalną przeznaczoną do stosowania raz na dobę, o dowolnej, ale najlepiej zawsze o tej samej porze. Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie. U pacjentów z cukrzycą typu 1 produkt leczniczy Toujeo musi być stosowany w skojarzeniu z krótko i (lub) szybko działającą insuliną w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę w czasie posiłków. U pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt leczniczy Toujeo można stosować również w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Moc produktu leczniczego jest wyrażona w jednostkach. Jednostki te odnoszą się do produktu leczniczego Toujeo i nie są tym samym co jednostki międzynarodowe lub jednostki wyrażające moc innych analogów insuliny (patrz punkt 5.1). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Elastyczność pory podawania W razie potrzeby istnieje możliwość zmiany czasu podawania produktu leczniczego Toujeo, do 3 godzin przed lub po ustalonej porze podawania produktu leczniczego (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego zaleca się pomiar stężenia cukru we krwi, a następnie postępowanie według ustalonego schematu dawkowania raz na dobę. Należy poinformować pacjentów, że nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Rozpoczęcie leczenia Pacjenci z cukrzycą typu 1 Produkt leczniczy Toujeo należy stosować raz na dobę wraz z insuliną podawaną bezpośrednio przed posiłkami. Wymagane jest indywidualne ustalenie dawki. Pacjenci z cukrzycą typu 2 Zalecana początkowa dawka dobowa to 0,2 jednostki/kg mc. Następnie wymagane jest indywidualne ustalenie dawki. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zamiana pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek/ml oraz produktem leczniczym Toujeo Insulina glargine 100 jednostek/ml oraz produkt leczniczy Toujeo nie są biorównoważne i nie są bezpośrednio wymienne. - Zamiana z insuliny glargine 100 jednostek/ml na produkt leczniczy Toujeo może być przeprowadzona jednostka za jednostkę insuliny, ale w celu osiągnięcia zamierzonego stężenia glukozy w osoczu, może być konieczne podanie większej (o około 10 do 18%) dawki produktu leczniczego Toujeo. - W przypadku zamiany z produktu leczniczego Toujeo na insulinę glargine 100 jednostek/ml, dawka powinna być zmniejszona (o około 20%), w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów metabolicznych w okresie zamiany produktu leczniczego oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zamiana z innej insuliny bazalnej na produkt leczniczy Toujeo Po zamianie schematu dawkowania z zastosowaniem insuliny o pośrednim czasie działania lub insuliny o długim czasie działania na schemat z użyciem produktu leczniczego Toujeo, może być konieczna zmiana dawki insuliny bazalnej oraz dostosowanie dawki jednocześnie stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego (dawka i czas podawania dodatkowych insulin krótko działających lub szybko działających analogów insuliny albo zmiana dawki innych stosowanych leków przeciwcukrzycowych). - Zamiana z insuliny bazalnej podawanej raz na dobę na produkt leczniczy Toujeo podawany raz na dobę może być przeprowadzona jednostka za jednostkę insuliny, na podstawie dawki poprzednio stosowanej insuliny bazalnej. - Zamiana z insuliny bazalnej podawanej dwa razy na dobę na produkt leczniczy Toujeo podawany raz na dobę. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Toujeo wynosi 80% całkowitej dawki dobowej insuliny bazalnej, której stosowanie jest przerywane. U pacjentów otrzymujących wcześniej duże dawki insuliny po zastosowaniu produktu leczniczego Toujeo, ze względu na występowanie przeciwciał insuliny ludzkiej, może nastąpić poprawa reakcji na insulinę. Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów metabolicznych w okresie zamiany produktu leczniczego oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia. W miarę poprawy parametrów metabolicznych i zwiększonej wrażliwości na insulinę może być konieczna dalsza korekta dawkowania. Weryfikacja dawki insuliny może okazać się także niezbędna w przypadku zmiany masy ciała pacjenta, jego trybu życia, zmiany pory stosowania insuliny lub wystąpienia innych okoliczności, które mogą mieć wpływ na częstość występowania hipoglikemii lub hiperglikemii (patrz punkt 4.4). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zamiana produktu leczniczego Toujeo na inną insulinę bazalną W okresie zamiany leku oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia zaleca się nadzór lekarski oraz ścisłe monitorowanie parametrów metabolicznych. W przypadku zamiany produktu leczniczego Toujeo na inny produkt leczniczy, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi tego produktu. Szczególne grupy pacjentów Produkt leczniczy Toujeo może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U osób w podeszłym wieku postępujące pogorszenie czynności nerek może prowadzić do stałego zmniejszania zapotrzebowania na insulinę (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny (patrz punkty 4.8). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone wskutek osłabionego procesu glukoneogenezy oraz w wyniku wolniejszego metabolizmu insuliny. Dzieci i młodzież Leczenie produktem leczniczym Toujeo można stosować u młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat, na takich samych zasadach jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). Przy zmianie insuliny bazalnej na produkt leczniczy Toujeo należy indywidualnie rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazalnej i doposiłkowej, aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Toujeo u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Toujeo podaje się tylko podskórnie. Produkt leczniczy Toujeo należy podawać podskórnie przez wstrzyknięcie w powłoki brzuszne, okolice mięśnia naramiennego lub udo. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Kolejne miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie określonego pola wstrzykiwania produktu leczniczego w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produktu leczniczego Toujeo nie wolno podawać dożylnie, gdyż przedłużone działanie produktu zależy od podania go do tkanki podskórnej. Dożylne wstrzyknięcie zazwyczaj stosowanej dawki podawanej podskórnie może spowodować wystąpienie ciężkiej hipoglikemii. Produktu leczniczego Toujeo nie wolno podawać w pompach insulinowych. Produkt leczniczy Toujeo jest dostępny w dwóch wstrzykiwaczach. Okienko dawki wskazuje liczbę jednostek insuliny gotowych do wstrzyknięcia. Wstrzykiwacze Toujeo SoloStar i Toujeo DoubleStar zostały specjalnie zaprojektowane dla produktu leczniczego Toujeo, dlatego nie jest wymagane ponowne przeliczanie dawki dla każdego wstrzykiwacza. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Przed użyciem wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar należy uważnie zapoznać się z instrukcją użycia wstrzykiwacza zawartą w ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Za pomocą wstrzykiwacza Toujeo SoloStar można wstrzyknąć jednorazowo dawkę insuliny od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Za pomocą wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar można wstrzyknąć jednorazowo dawkę insuliny od 2 do 160 jednostek z dokładnością do 2 jednostek. W przypadku zmiany wstrzykiwacza Toujeo SoloStar na wstrzykiwacz Toujeo DoubleStar, jeśli poprzednia dawka pacjenta była liczbą nieparzystą (na przykład 23 jednostki), wówczas dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o jedną jednostkę (w tym przypadku 24 lub 22 jednostki). Wstrzykiwacz Toujeo DoubleStar jest zalecany dla pacjentów potrzebujących co najmniej 20 jednostek na dobę (patrz punkt 6.6). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Produktu leczniczego Toujeo nie wolno pobierać z wkładu wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar przy użyciu strzykawki, ponieważ może to spowodować ciężkie przedawkowanie (patrz punkty 4.4, 4.9 i 6.6). Należy założyć nową sterylną igłę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia. Ponowne użycie igły powoduje zwiększenie ryzyka jej zatkania, co może skutkować podaniem za małej dawki lub przedawkowaniem (patrz punkt 4.4 i 6.6). Aby zapobiegać ewentualnemu przenoszeniu chorób, wstrzykiwacz do insuliny musi być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła jest wymieniana (patrz punkt 6.6). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu Produkt leczniczy Toujeo nie jest lekiem z wyboru do leczenia kwasicy ketonowej. W takich przypadkach należy podawać dożylnie krótko działającą (ang. regular) insulinę ludzką. W przypadku niezadowalającej kontroli glikemii lub jeżeli u pacjenta występuje skłonność do hiper- lub hipoglikemii, należy najpierw sprawdzić, czy pacjent przestrzega zaleconego schematu leczenia, gdzie i w jaki sposób wstrzykuje produkt leczniczy, a także uwzględnić inne, istotne dla skuteczności leczenia czynniki, zanim rozważy się weryfikację dawki insuliny. Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Hipoglikemia Czas występowania hipoglikemii zależy od profilu działania stosowanych insulin i może ulec zmianie po zmianie schematu leczenia. Szczególnie wnikliwą obserwację oraz monitorowanie glikemii zaleca się u pacjentów, u których wystąpienie hipoglikemii może mieć szczególne znaczenie kliniczne (pacjenci z istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych i chorobą naczyniową mózgu – zagrożenie powikłaniami kardiologicznymi lub mózgowymi spowodowanymi hipoglikemią), jak również u pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie jeśli nie stosowano u nich fotokoagulacji (ryzyko przejściowej utraty wzroku związanej z hipoglikemią). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci powinni być poinformowani o sytuacjach, w których objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być mniej wyraziste. U niektórych pacjentów objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być zmienione, słabiej zaznaczone, bądź mogą w ogóle nie wystąpić. Należą do nich pacjenci: - u których uzyskano istotną poprawę kontroli glikemii, - u których hipoglikemia rozwija się stopniowo, - w podeszłym wieku, - u których nastąpiła zamiana z insuliny zwierzęcej na insulinę ludzką, - u których występuje neuropatia układu autonomicznego, - z wieloletnią cukrzycą, - z zaburzeniami psychicznymi, - stosujących jednocześnie inne leki wpływające na poziom glikemii (patrz punkt 4.5). W wymienionych sytuacjach może dojść do ciężkiej hipoglikemii (niekiedy z utratą przytomności), zanim pacjent uświadomi sobie jej wystąpienie. Wydłużone działanie insuliny glargine może opóźniać ustąpienie hipoglikemii. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Prawidłowe lub obniżone wartości stężenia hemoglobiny glikowanej mogą wskazywać na możliwość występowania (zwłaszcza w porze nocnej) nawracającej, nierozpoznanej hipoglikemii. Przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących dawki leku oraz diety, właściwe podawanie insuliny oraz obserwacja początkowych objawów hipoglikemii mają podstawowe znaczenie dla zmniejszenia ryzyka jej wystąpienia. Czynniki zwiększające zagrożenie wystąpienia hipoglikemii wymagają prowadzenia szczególnie ścisłej kontroli metabolicznej cukrzycy i mogą powodować konieczność skorygowania stosowanej dawki insuliny. Do czynników zwiększających ryzyko hipoglikemii należą: - zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego, - poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres), - inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny, - współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności wymioty, biegunka), - nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków, - opuszczenie posiłku, - spożycie alkoholu, - niektóre niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej, niewydolność kory nadnerczy), - jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych wpływających na poziom glikemii (patrz punkt 4.5). Zamiana pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek/ml oraz produktem leczniczym Toujeo Ponieważ insulina glargine 100 jednostek/ml oraz produkt leczniczy Toujeo nie są biorównoważne i nie można ich stosować wymiennie, zamiana może spowodować konieczność zmiany dawki i może być przeprowadzona wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza (patrz punkt 4.2). Zamiana pomiędzy innymi insulinami oraz produktem leczniczym Toujeo Zamiana insuliny na inny typ lub markę i na produkt leczniczy Toujeo powinna odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana mocy, marki (wytwórcy), typu (krótko działająca, NPH, lente, długo działająca itp.), pochodzenia (ludzka, zwierzęca, analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania może powodować konieczność zmiany dawkowania (patrz punkt 4.2). Współistniejące choroby Choroby współistniejące wymagają intensywnej kontroli metabolicznej. W wielu przypadkach wskazane jest wykonanie badania moczu na obecność ciał ketonowych i często konieczne jest zwiększenie dawki insuliny, gdyż zapotrzebowanie na insulinę w takich sytuacjach zwykle wzrasta. Pacjenci z cukrzycą typu 1, jeśli są w stanie spożywać tylko niewielkie ilości pokarmów lub w ogóle nie przyjmują pokarmów (mają wymioty itp.) powinni przyjmować regularnie chociażby małe ilości węglowodanów, jako że nie wolno nigdy całkowicie zrezygnować z podawania insuliny. Przeciwciała przeciwko insulinie Stosowanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Toujeo z pioglitazonem Zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca w czasie stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z insuliną, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy o tym pamiętać, przed jednoczesnym zastosowaniem produktu leczniczego Toujeo z pioglitazonem. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Toujeo z pioglitazonem, pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków. W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu sercowo- naczyniowego, należy przerwać podawanie pioglitazonu. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Zapobieganie błędom związanym ze stosowaniem insulin Zgłaszano przypadki błędnego stosowania leków w których inne insuliny, a szczególnie szybko działające insuliny, były przypadkowo podawane zamiast długo działających insulin. Przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu produktu leczniczego Toujeo i innych insulin (patrz punkt 6.6). W celu uniknięcia pomyłek w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania należy poinformować pacjenta aby nigdy nie używał strzykawki do pobrania Toujeo (insulina glargine 300 jednostek/ml) ze wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar (patrz punkt 4.9 i 6.6). Przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową sterylną igłę. Należy poinformować pacjenta by nie używał igieł ponownie. Ponowne użycie igieł powoduje zwiększenie ryzyka ich zatkania, co może skutkować podaniem za małej dawki lub przedawkowaniem. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności W przypadku zatkania igły pacjent powinien postępować według zaleceń opisanych w Kroku 3 Instrukcji użycia dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Pacjenci powinni zawsze sprawdzić liczbę wybranych jednostek w okienku dawki wstrzykiwacza. Pacjenci niewidomi oraz pacjenci z zaburzeniami widzenia powinni zostać poinformowani, że należy uzyskać pomoc ze strony drugiej osoby, która ma dobry wzrok i jest przeszkolona w użyciu wstrzykiwacza do insuliny. Patrz również punkt 4.2 „Sposób podawania”. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele substancji ma wpływ na metabolizm glukozy. Ich przyjmowanie może wymagać zmiany dawki insuliny glargine. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące insuliny należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina, olanzapina) i inhibitory proteazy. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Interakcje Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina wyrównawcze reakcje adrenergiczne mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma doświadczenia klinicznego w zastosowaniu produktu leczniczego Toujeo u kobiet w ciąży. Dotychczas nie ma danych klinicznych dotyczących zastosowania insuliny glargine u kobiet w ciąży w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży stosujących produkt leczniczy zawierający insulinę glargine 100 jednostek/ml) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że nie wywołuje on specyficznych działań niepożądanych w ciąży oraz nie wywołuje specyficznych wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jeśli wymaga tego stan kliniczny, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Toujeo w okresie ciąży. Dla pacjentek z cukrzycą istniejącą przed ciążą lub pacjentek z cukrzycą ciężarnych, szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej kontroli metabolicznej przez cały okres ciąży, aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych związanych z hiperglikemią. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację W pierwszym trymestrze ciąży zapotrzebowanie na insulinę ulega zmniejszeniu, natomiast w drugim i trzecim trymestrze na ogół zwiększa się. Bezpośrednio po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko maleje (zwiększa się ryzyko hipoglikemii). Duże znaczenie ma w tym okresie dokładna kontrola stężenia glukozy we krwi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine przenika do mleka ludzkiego. Nie należy się spodziewać wpływu na metabolizm przyjętej doustnie insuliny glargine na organizm nowowordków lub dzieci karmionych piersią, ponieważ insulina glargine jako białko jest trawiona w przewodzie pokarmowym do aminokwasów. U kobiet karmiących piersią dawkowanie insuliny i dieta mogą wymagać zmian. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą mogą ulec zaburzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu lub obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działania zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują o nieznacznym nasileniu oraz dla pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Następujące działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego Toujeo (patrz punkt 5.1) oraz w czasie obserwacji klinicznych podczas stosowania insuliny glargine 100 jednostek/ml. Hipoglikemia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym podczas leczenia insuliną, może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układuimmunologicznego reakcjealergiczne Zaburzeniametabolizmu i odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego zaburzenia smaku Zaburzenia oka zaburzenia widzeniaretinopatia Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej lipohipertrofia lipoatrofia amyloidoza skórna Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej bóle mięśniowe Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania odczyny w miejscuwstrzyknięcia obrzęki CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Ciężka hipoglikemia, zwłaszcza nawracająca, może prowadzić do ciężkich uszkodzeń neurologicznych. Długotrwała lub ciężka hipoglikemia może stanowić zagrożenie życia. U wielu pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe neuroglikopenii są poprzedzone przez objawy wyrównawcze ze strony układu adrenergicznego. Na ogół, im większe i szybsze jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, tym objawy te są bardziej zaznaczone. Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości typu wczesnego na insulinę występują rzadko. Tego typu reakcjom na insulinę (w tym na insulinę glargine) lub na substancje pomocnicze mogą towarzyszyć np.: uogólnione reakcje skórne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, niedociśnienie oraz wstrząs i mogą stanowić one zagrożenie dla życia. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych produktu leczniczego Toujeo u dorosłych pacjentów, częstość występowania reakcji nadwrażliwości była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo (5,3%) i u pacjentów leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml (4,5%). Zaburzenia oka Znaczne zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, spowodowane zmianami turgoru oraz wskaźnika refrakcji soczewki. Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej. Jednakże intensyfikacja leczenia insuliną z nagłą poprawą kontroli glikemii może wiązać się z przemijającym nasileniem retinopatii cukrzycowej. U pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie u osób nieleczonych metodą fotokoagulacji, ciężka hipoglikemia może stać się przyczyną przemijającej ślepoty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, która opóźnia miejscowe wchłanianie insuliny. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić: zaczerwienienie, ból, świąd, pokrzywka, obrzęki lub stan zapalny. Większość odczynów w miejscu wstrzyknięcia insuliny ustępuje zwykle w ciągu kilku dni lub kilku tygodni. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Toujeo u dorosłych pacjentów, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo (2,5%) i u pacjentów leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml (2,8%). Insulina może rzadko powodować obrzęki, szczególnie gdy wcześniej występujące zaburzenia metaboliczne zostały wyrównane intensywną insulinoterapią. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Toujeo wykazano w badaniu u dzieci w wieku od 6 do poniżej 18 lat. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie wskazują na różnice w doświadczeniach w ogólnej populacji chorych na cukrzycę (patrz punkt 5.1). Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dla dzieci w wieku poniżej 6 lat. Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań klinicznych określono, że profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Toujeo u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu bezpieczeństwa dla ogółu populacji (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, niekiedy długotrwałej i zagrażającej życiu. Postępowanie w przedawkowaniu Łagodne objawy hipoglikemii można leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność zmiany dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. W ciężkiej hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi należy podać domięśniowo lub podskórnie glukagon lub dożylnie stężony roztwór glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i otrzymać posiłek zawierający węglowodany, ponieważ hipoglikemia może powrócić, mimo widocznej poprawy klinicznej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, produkty długo działające. Kod ATC: A10AE04 Mechanizm działania Podstawowe działanie insuliny, także insuliny glargine polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę w komórkach tłuszczowych, hamuje proteolizę białek i nasila syntezę białek. Działanie farmakodynamiczne Insulina glargine jest analogiem insuliny ludzkiej o słabej rozpuszczalności w obojętnym pH. W roztworze o pH 4 insulina glargine jest całkowicie rozpuszczalna. Po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej kwaśny roztwór jest neutralizowany, co prowadzi do powstania precypitatu, z którego uwalniane są w sposób ciągły małe ilości insuliny glargine. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach przeprowadzonych metodą klamry euglikemicznej u pacjentów z cukrzycą typu 1 zaobserwowano, że po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej działanie zmniejszające stężenie cukru produktu leczniczego Toujeo było bardziej stabilne i przedłużone w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. Rysunek 1 przedstawia wyniki z badania skrzyżowanego przeprowadzonego u 18 pacjentów z cukrzycą typu 1 przez 36 godzin po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej. Działanie produktu leczniczego Toujeo było widoczne przez ponad 24 godziny (do 36 godzin) po podaniu dawek istotnych klinicznie. Bardziej stabilne uwalnianie insuliny glargine z precypitatu produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml jest związane ze zmniejszeniem objętości wstrzyknięcia o 2/3, czego wynikiem jest mniejsza powierzchnia precypitatu. Rysunek 1: Profil działania w stanie stacjonarnym u pacjentów z cukrzycą typu 1 w 36-godzinnym badaniu klamry euglikemicznej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne * GIR (szybkość infuzji glukozy, ang. glucose infusion rate, GIR): określono jako ilość glukozy podanej dla utrzymania stałego stężenia glukozy w osoczu (wartości średnie w odstępach godzinnych). Obserwacja trwała 36 godzin. Insulina glargine jest metabolizowana do dwóch czynnych metabolitów, M1 i M2 (patrz punkt 5.2). Wiązanie z receptorem insulinowym: badania in vitro wskazują na to, że powinowactwo insuliny glargine oraz jej metabolitów M1 i M2 do ludzkiego receptora insulinowego jest zbliżone do powinowactwa insuliny ludzkiej. Wiązanie z receptorem dla IGF - 1: powinowactwo insuliny glargine do ludzkiego receptora IGF - 1 jest od około 5 do 8 razy większe niż powinowactwo insuliny ludzkiej (ale od około 70 do 80 razy mniejsze niż powinowactwo IGF - 1), natomiast metabolity M1 i M2 wiążą się z receptorem IGF - 1 z powinowactwem nieco mniejszym niż w przypadku insuliny ludzkiej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Całkowite terapeutyczne stężenie insuliny (insulina glargine i jej metabolity) obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 1 było wyraźnie mniejsze od wymaganego do osiągnięcia połowy maksymalnego wysycenia receptorów IGF - 1 oraz następczej aktywacji szlaku mitogenno- proliferacyjnego inicjowanego przez receptor IGF - 1. Fizjologiczne stężenia endogennego czynnika IGF - 1 mogą aktywować szlak mitogenno-proliferacyjny; jednak stężenia terapeutyczne występujące w insulinoterapii, w tym także podczas leczenia produktem Toujeo, są znacznie mniejsze niż stężenia farmakologiczne wymagane do aktywacji szlaku IGF - 1. W badaniu z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że po dożylnym podaniu insuliny glargine i insuliny ludzkiej w takich samych dawkach uzyskuje się równie silne działanie. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych insulin, aktywność fizyczna i inne czynniki mogą mieć wpływ na przebieg działania insuliny glargine w czasie. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Toujeo (insuliny glargine 300 jednostek/ml) podawanego raz na dobę w celu kontroli glikemii została porównana z insuliną glargine 100 jednostek/ml podawaną raz na dobę. Przeprowadzono otwarte, randomizowane badania porównawcze z kontrolą aktywną trwające maksymalnie do 26 tygodni, w których wzięło udział 546 pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2474 pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 1 i 2). Wyniki wszystkich badań klinicznych produktu leczniczego Toujeo wskazują na równoważność w obniżeniu wartości HbA1c od wartości wyjściowych aż do momentu zakończenia badania w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. Na zakończenie badania zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu przez produkt leczniczy Toujeo było zbliżone do insuliny glargine 100 jednostek/ml, a łagodniejsze obniżenie tych wartości osiągnięto podczas okresu dostosowywania dawki produktu leczniczego Toujeo. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Kontrola glikemii była podobna, gdy produkt leczniczy Toujeo był podawany raz na dobę rano lub wieczorem. Na poprawę wartości HbA1c nie miały wpływu takie czynniki jak płeć, pochodzenie etniczne, wiek, okres trwania cukrzycy (<10 lat i ≥10 lat), wartości wyjściowe HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wartości wyjściowe wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI). Na koniec badań, przeprowadzonych w modelu leczenie-do-celu (ang. trat-to-target trials), w zależności od populacji pacjentów i terapii skojarzonej, obserwowano zwiększenie dawki od 10% do 18% u pacjentów z grupy produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do pacjentów z grupy porównawczej (Tabela 1 oraz 2). Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazały, że częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii (występującej o dowolnej porze dnia oraz hipoglikemii nocnej) była mniejsza u pacjentów stosujących produkt leczniczy Toujeo niż u leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml, oba w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną podawaną bezpośrednio przed posiłkami. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Przewaga produktu leczniczego Toujeo nad insuliną glargine 100 jednostek/ml w zmniejszaniu ryzyka potwierdzonej nocnej hipoglikemii została wykazana u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazalną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (zmniejszenie ryzyka o 18%) lub z insuliną podawaną bezpośrednio przed posiłkami (zmniejszenie ryzyka o 21%) podczas okresu od 9 tygodnia badania do końca jego trwania. Działanie zmniejszające ryzyko hipoglikemii było stale obserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine100 jednostek/ml niezależnie od wieku, płci, BMI i czasu trwania cukrzycy (<10 lat i ≥10 lat). U pacjentów z cukrzycą typu 1 częstość występowania hipoglikemii była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml (Tabela 3). Tabela 1: Wyniki badań klinicznych uzyskane u pacjentów z cukrzycą typu 1. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 26-tygodniowy okres leczenia Toujeo IGlar Leczenie skojarzone z Analog insuliny podawanej bezpośrednio przed posiłkami Liczba leczonych pacjentów (mITTa) 273 273 HbA1c Średnia wartość wyjściowa 8,13 8,12 Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych -0,40 -0,44 Skorygowana średnia różnicab 0,04 [-0,098 do 0,185] Całkowita dawka insulinyc (jednostki/kg mc.) Średnia wartość wyjściowa 0,32 0,32 Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 0,15 0,09 Masa ciaład (kg) Średnia wartość wyjściowaŚrednia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 81,890,46 81,801,02 CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne IGlar: Insulina glargine 100 jednostek/ml a mITT: zmodyfikowana populacja oceniana według zamiaru leczenia (ang. modified intention-to-treat) b Różnica w leczeniu: Toujeo– insulina glargine 100 jednostek/ml; [95% przedział ufności] c Zmiana od wartości wyjściowych do 6 miesiąca obserwacji (zaobserwowany przypadek) d Zmiana od wartości wyjściowych do ostatniej wartości w czasie 6 miesięcy głównego okresu leczenia Tabela 2: Wyniki badań klinicznych uzyskane u pacjentów z cukrzycą typu 2. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 26-tygodniowy okres leczenia Pacjenci leczeni wcześniej insuliną bazalną Pacjenci leczeni wcześniej insuliną bazalną Pacjenci nieleczeni wcześniej insuliną Leczenie skojarzone z Analog insuliny podawany bezpośrednio przed posiłkami +/- metformina Inne leki przeciwcukrzycowe Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar Liczba leczonych pacjentówa 404 400 403 405 432 430 HbA1c Średnia wartość wyjściowa 8,13 8,14 8,27 8,22 8,49 8,58 Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych -0,90 -0,87 -0,73 -0,70 -1,42 -1,46 Skorygowana średnia różnicab -0,03 -0,03 0,04 [-0,144 do 0,083] [-0,168 do 0,099] [-0,090 do 0,174] Dawka insuliny bazalnejc (jednostki/kg mc.) Średnia wartość wyjściowa 0,67 0,67 0,64 0,66 0,19 0,19 Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 0,31 0,22 0,30 0,19 0,43 0,34 Masa ciaład (kg) Średnia wartość wyjściowa 106,11 106,50 98,73 98,17 95,14 95,65 Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 0,93 0,90 0,08 0,66 0,50 0,71 CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne IGlar: Insulina glargine 100 jednostek/ml a mITT: zmodyfikowana populacja oceniana według zamiaru leczenia (ang. modified intention-to-treat) b Rożnica w leczeniu: Toujeo– insulina glargine 100 jednostek/ml; [95% przedział ufności] c Zmiana od wartości wyjściowych do 6 miesiąca obserwacji (zaobserwowany przypadek) d Zmiana od wartości wyjściowych do ostatniej wartości w czasie 6 miesięcy głównego okresu leczenia Tabela 3: Podsumowanie zdarzeń hipoglikemii w badaniu klinicznym u pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz cukrzycą typu 2. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Populacja pacjentów z cukrzycą Cukrzyca typu 1Pacjenci leczeni wcześniej insulinąbazalną Cukrzyca typu 2Pacjenci leczeni wcześniej insulinąbazalną Cukrzyca typu 2Pacjenci nieleczeni wcześniej insuliną lubleczeni insuliną bazalną Leczenie skojarzone z Analog insuliny podawany bezpośrednio przed posiłkami Analog insuliny podawanej bezpośrednio przed posiłkami +/-metformina Inne leki przeciwcukrzycowe Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar Częstość występowania (%) ciężkieja hipoglikemii (n/Total N) 6,6 9,5 5,0 5,7 1,0 1,2 Całkowity okres badaniad (18/274) (26/275) (20/404) (23/402) (8/838) (10/844) RR*: 0,69 [0,39;1,23] RR: 0,87 [0,48;1,55] RR: 0,82 [0,33;2,00] Częstość występowania (%) potwierdzonejb hipoglikemii (n/Total N) 93,1 93,5 81,9 87,8 57,6 64,5 Całkowity okres badania (255/274) (257/275) (331/404) (353/402) (483/838) (544/844) RR: 1,00 [0,95;1,04] RR: 0,93 [0,88; 0,99] RR: 0,89 [0,83; 0,96] Częstość występowania (%) potwierdzonej nocnejc hipoglikemii (n/Total N) Okres od 9 59,3 56,0 36,1 46,0 18,4 22,5 tygodnia do (162/273) (153/273) (146/404) (184/400) (154/835) (188/835) końca badania RR: 1,06 [0,92;1,23] RR: 0,79 [0,67;0,93] RR: 0,82 [0,68;0,99] CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne IGlar: Insulina glargine 100 jednostek/ml a Ciężka hipoglikemia: zdarzenia wymagające pomocy ze strony drugiej osoby w podaniu węglowodanów, glukagonu lub podjęcia innych czynności resuscytacyjnych. b Potwierdzona hipoglikemia: jakiekolwiek zdarzenie ciężkiej hipoglikemii i (lub) hipoglikemii potwierdzonej przez stężenie glukozy w osoczu ≤3,9 mmol/l. c Hipoglikemia nocna: zdarzenia występujące w porze od godziny 00:00 do 05:59 d 6-miesięczny okres leczenia *RR: oszacowany wskaźnik ryzyka; [95% przedział ufności] Elastyczność pory podawania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Toujeo podawanego o stałej porze lub według elastycznego czasu podawania badano również w dwóch randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych trwających 3 miesiące. Pacjenci z cukrzycą typu 2 (n = 194) otrzymywali produkt leczniczy Toujeo raz na dobę wieczorem albo o tej samej porze każdego dnia (ustalony czas podawania) albo w ciągu 3 godzin przed lub po ustalonej porze podawania (elastyczny czas podawania). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Podawanie produktu leczniczego według elastycznego czasu podawania nie miało wpływu na stężenie glukozy we krwi i częstość występowania hipoglikemii. Przeciwciała Wyniki badań porównujących produkt leczniczy Toujeo z insuliną glargine 100 jednostek/ml nie wykazały żadnych różnic w rozwoju przeciwciał przeciwko insulinie, skuteczności, bezpieczeństwie stosowania lub dawki insuliny bazalnej. Masa ciała U pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo zaobserwowano średnią zmianę masy ciała mniejszą niż 1 kg na koniec 6-miesięcznego okresu badania (patrz Tabela 1 oraz Tabela 2). Wyniki badania rozwoju retinopatii cukrzycowej Wpływ insuliny glargine 100 jednostek/ml (podawanej raz na dobę) na retinopatię cukrzycową był oceniany z zastosowaniem insuliny NPH jako leku porównawczego (insulina NPH podawana dwa razy na dobę), w pięcioletnim otwartym badaniu z udziałem 1024 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których badano rozwój retinopatii o 3 lub więcej stopni w skali ETDRS (ang. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) za pomocą fotografii dna oka. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do rozwoju retinopatii cukrzycowej po porównaniu insuliny glargine 100 jednostek/ml z insuliną NPH. Wyniki badania długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu ORIGIN (ang. Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention), przeprowadzonym według schematu 2x2 z udziałem 12 537 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz nieprawidłową glikemią na czczo (ang. impaired fasting glucose, IFG) lub nieprawidłową tolerancją glukozy (ang. impaired glucose tolerance, IGT) (12% uczestników badania) lub z cukrzycą typu 2 (leczonych ≤ 1 doustnym lekiem przeciwcukrzycowym)(88% uczestników badania). Pacjentów randomizowano (1:1) do grupy otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml (n=6264) podawanej w takiej dawce, aby stężenie glukozy na czczo (ang. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne fasting plasma glucose, FPG) wynosiło ≤95 mg/dl (5,3 mM) lub do grupy otrzymującej standardowe leczenie (n=6273). Jednym z pierwszorzędowych punktów końcowych, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem. Drugim pierwszorzędowym punktem końcowym, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek pierwszorzędowego zdarzenia lub procedury rewaskularyzacji (naczyń wieńcowych, szyjnych lub obwodowych) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz złożony punkt końcowy dotyczący powikłań mikronaczyniowych. Podawanie insuliny glargine 100 jednostek/ml nie wpływało na zmianę względnego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu ze standardowym leczeniem. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Nie zaobserwowano różnic, pomiędzy podawaniem insuliny glargine, a standardowym leczeniem dla dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych oraz dla żadnego złożonego punktu końcowego zawierającego te dwa kryteria skuteczności ani dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny lub dla złożonego punktu końcowego dotyczącego powikłań mikronaczyniowych. Średnia dawka insuliny glargine 100 jednostek/ml na koniec badania wynosiła 0,42 jednostki/kg mc. W punkcie wyjściowym badania mediana stężenia HbA 1c u pacjentów wynosiła 6,4%, natomiast mediana HbA 1c podczas leczenia wynosiła od 5,9% do 6,4% w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml oraz od 6,2% do 6,6% w grupie otrzymującej standardowe leczenie przez cały okres trwania obserwacji. Współczynnik występowania ciężkiej hipoglikemii (liczba pacjentów na 100 pacjento-lat ekspozycji) wynosił 1,05 w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml i 0,3 w grupie otrzymującej standardowe leczenie, natomiast współczynnik występowania potwierdzonej nieciężkiej hipoglikemii wynosił 7,71 w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml oraz 2,44 w grupie otrzymującej standardowe leczenie. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne W ciągu 6 lat trwania badania 42% pacjentów otrzymujących insulinę glargine 100 jednostek/ml w ogóle nie doświadczyło hipoglikemii. Podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia średnie zwiększenie masy ciała w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 1,4 kg w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml, natomiast w grupie otrzymującej standardowe leczenie średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło 0,8 kg. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Toujeo badano w randomizowanym w stosunku 1:1, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 przez 26 tygodni (n = 463). Pacjenci w ramieniu produktu leczniczego Toujeo to 73 dzieci w wieku <12 lat i 160 dzieci w wieku ≥12 lat. Produkt leczniczy Toujeo podawany raz na dobę wykazywał podobne zmniejszenie HbA1c i FPG od wartości wyjściowej do 26 tygodnia, w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza zależności dawka-odpowiedź kliniczna wykazała, że po początkowej fazie dostosowywania dawkowania, dawki dostosowane do masy ciała u dzieci są większe niż u dorosłych w stanie stacjonarnym. Ogólnie częstość występowania hipoglikemii u pacjentów w dowolnej kategorii była podobna w obu grupach leczenia, przy czym 97,9% pacjentów w grupie produktu leczniczego Toujeo i 98,2% w grupie insuliny glargine 100 jednostek/ml zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie. Podobnie nocna hipoglikemia była porównywalna w grupach leczonych produktem leczniczym Toujeo i insuliną glargine 100 jednostek/ml. Odsetek pacjentów zgłaszających ciężką hipoglikemię był niższy u pacjentów w grupie produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do pacjentów w grupie insuliny glargine 100 jednostek/ml, odpowiednio 6% i 8,8%. Odsetek pacjentów z epizodami hiperglikemii z ketozą był niższy dla produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml, odpowiednio 6,4% i 11,8%. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Podczas stosowania produktu leczniczego Toujeo nie stwierdzono zastrzeżeń związanych z bezpieczeństwem w odniesieniu do działań niepożądanych i standardowych parametrów bezpieczeństwa. Rozwój przeciwciał był sporadyczny i nie miał znaczenia klinicznego. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 zostały ekstrapolowane z danych dotyczących młodzieży i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Wyniki potwierdzają zastosowanie produktu leczniczego Toujeo u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja U zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą, stężenia insuliny w surowicy wskazywały na wolniejsze i znacznie bardziej wydłużone wchłanianie produktu leczniczego Toujeo po podaniu podskórnym, skutkujące stabilniejszym profilem stężenia produktu w czasie w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. Profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Toujeo był zgodny z działaniem farmakodynamicznym. Stan stacjonarny w zakresie dawek terapeutycznych jest osiągany po 3 - 4 dniach codziennego stosowania produktu leczniczego Toujeo. Zmienność wewnątrzosobnicza określona jako współczynnik zmienności ekspozycji na insulinę w czasie 24 godzin była mała w stanie stacjonarnym (17,4%), po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Toujeo. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Po wstrzyknięciu podskórnym insuliny glargine jest ona szybko metabolizowana na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly- insulina) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Głównym związkiem występującym w osoczu jest metabolit M1. Ekspozycja na M1 zwiększa się wraz z podaną dawką insuliny glargine. Wyniki badań farmakokinetyki i farmakodynamiki wskazują na to, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Insulina glargine i metabolit M2 nie były wykrywalne u przeważającej większości pacjentów, a w przypadkach, gdy zostały wykryte, ich stężenie było niezależne od podanej dawki oraz postaci insuliny glargine. Eliminacja Po podaniu dożylnym okres półtrwania insuliny glargine oraz insuliny ludzkiej były porównywalne. Po wstrzyknięciu podskórnym okres półtrwania produktu leczniczego Toujeo jest określony przez stopień wchłaniania z tkanek podskórnych. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania produktu leczniczego Toujeo po wstrzyknięciu podskórnym wynosi od 18 do 19 godzin niezależnie od dawki. Dzieci i młodzież Analizę farmakokinetyki w tej populacji, dla produktu leczniczego Toujeo, przeprowadzono w oparciu o dane dotyczące stężenia jego głównego metabolitu M1, pochądzące od 75 pacjentów (dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat) z cukrzycą typu 1. Masa ciała wpływa na klirens produktu leczniczego Toujeo w sposób nieliniowy. W rezultacie ekspozycja (AUC) u dzieci i młodzieży jest nieco mniejsza w porównaniu do pacjentów dorosłych, otrzymujących tę samą dawkę dostosowaną do masy ciała. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cynku chlorek Metakrezol Glicerol Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Toujeo nie wolno mieszać ani rozcieńczać z jakimikolwiek innymi insulinami lub z innymi produktami leczniczymi. Mieszanie lub rozcieńczanie produktu leczniczego Toujeo zmienia jego czas i (lub) profil działania, ponadto mieszanie insulin powoduje wytrącanie się osadu. 6.3 Okres ważności Toujeo SoloStar 30 miesięcy. Toujeo DoubleStar 24 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu wstrzykiwacza Produkt może być przechowywany maksymalnie 6 tygodni w temperaturze poniżej 30°C, z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Wstrzykiwaczy będących w użyciu nie wolno przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem, po każdym wykonanym wstrzyknięciu należy nakładać na wstrzykiwacz nasadkę. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po pierwszym użyciu lub w przypadku noszenia jako produkt zapasowy W celu zapoznania się z warunkami przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacz SoloStar Roztwór we wkładzie (ze szkła bezbarwnego typu 1) z szarym tłokiem (z gumy bromobutylowej), a z drugiej strony, otoczonym nasadką (aluminiową) korkiem (laminowanym izoprenem i gumą bromobutylową). Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wkład zawiera 1,5 ml roztworu. Opakowania zawierają 1, 3, 5 lub 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Igły nie są dołączone do opakowania. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz DoubleStar Roztwór we wkładzie (ze szkła bezbarwnego typu 1) z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej), a z drugiej strony, otoczonym nasadką (aluminiową) korkiem (laminowanym izoprenem i gumą bromobutylową). Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wkład zawiera 3 ml roztworu. Opakowania zawierają 1, 3, 6 (2 opakowania po 3), 9 (3 opakowania po 3) i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Igły nie są dołączone do opakowania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy przechować przynajmniej przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Przed użyciem wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub Toujeo DoubleStar należy dokładnie przeczytać Instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwaczy Toujeo należy używać zgodnie z Instrukcją użycia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Pacjenta należy poinformować, że ma wykonać test bezpieczeństwa zgodnie z opisem w Kroku 3 Instrukcji użycia. Jeśli tego nie zrobi, pełna dawka może nie zostać wstrzyknięta. W takim przypadku pacjenci powinni zwiększyć częstotliwość kontroli stężenia glukozy we krwi i mogą potrzebować dodatkowej dawki insuliny. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć i zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produkt leczniczy Toujeo jest klarownym roztworem i nie wymaga dodania rozpuszczalnika przed użyciem. Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu produktu leczniczego Toujeo i innych insulin. Moc produktu leczniczego „300” jest umieszczona na jego etykiecie wytłuszczonym drukiem w kolorze miodowo-złotym (patrz punkt 4.4). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Pacjentów należy poinformować, że okienko dawki wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub Toujeo DoubleStar wskazuje liczbę jednostek insuliny gotowych do wstrzyknięcia. Nie jest wymagane ponowne przeliczanie dawki.  Wstrzykiwacz Toujeo SoloStar zawiera 450 jednostek produktu leczniczego Toujeo. Umożliwia podanie jednorazowo dawki insuliny od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.  Wstrzykiwacz Toujeo DoubleStar zawiera 900 jednostek produktu leczniczego Toujeo. Umożliwia podanie jednorazowo dawki insuliny od 2 do 160 jednostek z dokładnością do 2 jednostek. o W celu zmniejszenia ryzyka wstrzyknięcia niedostatecznej dawki, produkt leczniczy Toujeo DoubleStar jest zalecany dla pacjentów potrzebujących co najmniej 20 jednostek na dobę.  Wstrzyknięcie niedostatecznej dawki insuliny może wystąpić w przypadku nie przeprowadzenia testu bezpieczeństwa przed pierwszym użyciem nowego wstrzykiwacza. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego Toujeo nie wolno pobierać z wkładu wstrzykiwacza przy użyciu strzykawki, ponieważ może to spowodować ciężkie przedawkowanie (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.9). Przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową sterylną igłę. Igły należy wyrzucić natychmiast po użyciu. Nie należy używać igieł ponownie. Ponowne użycie igły powoduje zwiększenie ryzyka jej zatkania, co może skutkować podaniem za małej dawki lub przedawkowaniem. Użycie nowej sterylnej igły do każdego wstrzyknięcie również zmniejsza ryzyko zanieczyszczenia i zakażenia. W przypadku zatkania igły pacjent powinien postępować według zaleceń opisanych w Kroku 3 Instrukcji użycia dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zużyte igły należy wyrzucić do pojemnika odpornego na przebicie lub zgodnie ze wskazaniami lokalnych władz. Pustych wstrzykiwaczy nigdy nie wolno ponownie używać. Należy je usunąć w odpowiedni sposób. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Aby zapobiegać możliwemu przenoszeniu chorób, wstrzykiwacze do insuliny nigdy nie mogą być używane przez więcej niż jednego pacjenta, nawet jeśli igła jest wymieniana (patrz punkt 4.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine* i 150 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 50 mikrogramów liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,5 mikrograma liksysenatydu. Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine i 100 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 33 mikrogramy liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,33 mikrograma liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Okienko dawki na wstrzykiwaczu wskazuje liczbę dawek jednostkowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 2,7 miligrama metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (SoloStar). Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Suliqua jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Wyniki badań dotyczących wpływu na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4 i 5.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua jest dostępny w dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczach, tj. odpowiednio Suliqua wstrzykiwacz (10-40) i Suliqua wstrzykiwacz (30-60), które zapewniają inne opcje dawkowania. Różnice pomiędzy mocami dawek wstrzykiwaczy wynikają z ich zakresów dawkowania.  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 10-40 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 5- 20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (10-40)).  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 30-60 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 10-20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (30-60)). Aby uniknąć błędów w leczeniu, lekarz musi upewnić się, że na recepcie podano prawidłową moc i liczbę dawek jednostkowych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Dawka liksysenatydu jest zwiększana lub zmniejszana łącznie z dawką insuliny glargine i zależy również od tego, który wstrzykiwacz jest stosowany. Dawka początkowa Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Suliqua należy przerwać leczenie insuliną bazalną lub agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) lub doustnego produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy, innego niż metformina i inhibitory SGLT-2. Dawka początkowa produktu leczniczego Suliqua zależy od dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, przy czym nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej 10 µg liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Dotychczasowe leczenie Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną (doustne leczenie przeciwcukrzycowe lub leczenie agonistą receptora GLP-1) Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥20 do <30 jednostek Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥30 do ≤60 jednostek Suliqua 10 dawek 20 dawek jednostkowych Dawkapoczątkowa wstrzykiwacz(10-40) jednostkowych(10 jednostek/5 µg)* (20 jednostek/10 µg)* i wstrzykiwacz Suliquawstrzykiwacz 30 dawek jednostkowych(30 jednostek/10 µg)* (30-60) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie * Jednostki insuliny glargine (100 jednostek/ml)/µg liksysenatydu Pacjentów przyjmujących mniej niż 20 jednostek insuliny glargine można uznać za podobnych do pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną. ** Jeżeli była stosowana inna insulina bazalna:  W przypadku insuliny bazalnej stosowanej dwa razy na dobę lub insuliny glargine (300 jednostek/ml) dotychczas stosowaną całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o 20%, w celu ustalenia dawki początkowej produktu leczniczego Suliqua.  W przypadku każdej innej insuliny bazalnej należy zastosować tę samą zasadę, jak w odniesieniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Maksymalna dawka dobowa wynosi 60 jednostek insuliny glargine i 20 mikrogramów liksysenatydu, co odpowiada 60 dawkom jednostkowym. Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej posiłek. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Dostosowywanie dawki Dawkowanie produktu leczniczego Suliqua należy dostosowywać do indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowywanie dawki w zależności od stężenia glukozy w osoczu na czczo (patrz punkt 5.1). Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii w czasie zmiany leczenia i w trakcie kilku kolejnych tygodni. • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (10-40), umożliwia on zwiększenie dawki do 40 dawek jednostkowych. • W przypadku dawek >40 dawek jednostkowych na dobę dostosowywanie dawki należy kontynuować wstrzykiwaczem Suliqua (30-60). • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (30-60), umożliwia on zwiększenie dawki do 60 dawek jednostkowych. • W przypadku zapotrzebowania >60 dawek jednostkowych na dobę produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Zmiana wielkości dawki lub godziny podawania leku przez pacjenta możliwa jest wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza i odpowiednim kontrolowaniem stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka  W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Suliqua, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny przed kolejnym posiłkiem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Suliqua może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie, na podstawie kontroli stężenia glukozy. U osób w podeszłym wieku postępujące pogarszanie się czynności nerek może prowadzić do stopniowego zmniejszania się zapotrzebowania na insulinę. W przypadku liksysenatydu nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Suliqua pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u nich liksysenatydu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki liksysenatydu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone, wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stosujących produkt leczniczy Suliqua może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki liksysenatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i wolniejszy metabolizm insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawek . Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, w okolicę mięśnia naramiennego lub uda. Kolejne miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać każdego dnia w obrębie określonego pola wstrzykiwania leku (brzuch, okolica mięśnia naramiennego lub uda), w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy zalecić pacjentom, aby zawsze używali nowej igły. Ponowne użycie igieł do wstrzykiwacza insuliny zwiększa ryzyko ich zatkania, co może spowodować podanie za małej lub zbyt dużej dawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Suliqua nie należy pobierać z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki, aby nie dopuścić do błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 Produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zmiana miejsca wstrzyknięcia Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Hipoglikemia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, które obserwowano w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua była hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu leczniczego Suliqua jest większa niż wymagana. Należy szczególnie starannie monitorować u pacjenta czynniki zwiększające jego podatność na hipoglikemię, które mogą wymagać korekty dawkowania. Należą do nich:  zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego  poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres)  inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny  współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka)  nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków  opuszczenie posiłków  spożycie alkoholu  określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy)  jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)  skojarzenie liksysenatydu i (lub) insuliny z pochodną sulfonylomocznika może powodować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Z tego względu produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Wielkość dawki produktu leczniczego Suliqua należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest wiązane z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Gdy istnieje podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem. Należy zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego Suliqua nie badano u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężką gastroparezą, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Suliqua w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Nie jest zalecane stosowanie produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Produkt leczniczy Suliqua należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. Odwodnienie Pacjenci stosujący produkt leczniczy Suliqua powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć pomylenia dwóch różnych mocy dawki produktu leczniczego Suliqua i pomylenia tego produktu z innymi iniekcyjnymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania, ani pacjenci ani personel medyczny nie powinni nigdy pobierać produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze niebadane w skojarzeniu z produktem Suliqua Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami i pioglitazonem. Podróże Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Suliqua. Informacje podane poniżej wynikają z badań przeprowadzonych z użyciem składników produktu podawanych pojedynczo. Interakcje farmakodynamiczne Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii, należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące, należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy. Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, objawy wyrównawczych reakcji adrenergicznych mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. Interakcje farmakokinetyczne Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro liksysenatyd nie wpływał na aktywność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Nie są znane interakcje farmakokinetyczne insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Wpływ opróżniania żołądka na doustne produkty lecznicze Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu. W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, należy poinformować pacjentów, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Dojelitowe postacie leków, zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku, należy podawać 1 godzinę przed wstrzyknięciem lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Kiedy podano paracetamol 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu wartość C max paracetamolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godziny. Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Kiedy podano paracetamol 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na wartości C max i t max paracetamolu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania, należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godziny po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg/lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie. Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego 1 godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na wartości AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy wartość C max etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Zmniejszenie wartości C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, ekspozycja na atorwastatynę nie uległa zmianie, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max kiedy atorwastatynę podawano wieczorem, a liksysenatyd rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%. Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny stosowanej równocześnie z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Podczas równoczesnego podawania 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu nie zaobserwowano wpływu na wartość AUC lub INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje International Normalised Ratio), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na wartość AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Podczas równoczesnego podawania 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni wartość AUC ramiprylu uległa zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Wartości AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godziny. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Dotychczas nie uzyskano danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua, insuliny glargine czy liksysenatydu u kobiet w ciąży. Duża ilość danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotyczących stosowania insuliny glargine w ciąży wskazuje, że insulina glargine nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód czy noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu insuliny glargine na reprodukcję. Brak lub ograniczona ilość danych dotyczących stosowania liksysenatydu u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ liksysenatydu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine lub liksysenatyd przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Suliqua. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu liksysenatydu czy insuliny glargine na płodność. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Suliqua nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działanie zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu i obsługiwania maszyn. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu, oraz u pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua były hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Zgłoszone działania niepożądane CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie jamy nosowo- gardłowej zakażenie Zaburzenia układu immunologiczneg pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy ból głowy zaburzenia smaku Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka wymioty niestrawność ból brzucha opóźnienie opróżniania żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej amyloidoza skórna lipodystrofia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcjew miejscu wstrzyknięcia zmęczenie CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W poniższej tabeli podano wskaźniki częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii (≤3,9 mmol/l) i ciężkiej hipoglikemii po stosowaniu produktu leczniczego Suliqua i leku porównawczego***. Tabela 2: Udokumentowane działania niepożądane w postaci objawowej lub ciężkiej hipoglikemii CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Zmiana z agonisty receptora GLP-1*** Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Suliqua Insulina glargine Suliqua Agonista receptora GLP- 1*** N 469 467 233 365 365 255 256 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Udokumentowana objawowa hipoglikemia* Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 120(25,6%) 110(23,6%) 15 (6,4%) 146(40,0%) 155(42,5%) 71(27,8%) 6(2,3%) Zdarzenia na pacjentorok, n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Ciężka hipoglikemia** Zdarzenia na pacjentorok, n 0 <0,01 0 0,02 <0,01 <0,01 0 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane * Za udokumentowaną objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie, w trakcie którego typowym objawom hipoglikemii towarzyszyło stężenie glukozy oznaczone w osoczu ≤3,9 mmol/l. ** Za ciężką objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie wymagające pomocy drugiej osoby w celu czynnego podania węglowodanów, glukagonu bądź też podjęcia innych działań resuscytacyjnych. *** Liraglutyd, eksenatyd (dwa razy na dobę) lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie okresu leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Suliqua częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów wynosiła odpowiednio 8,4%, 2,2% i 2,2%. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego miały w większości charakter łagodny i przemijający. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego U 0,3% pacjentów opisywano reakcje alergiczne (pokrzywkę), które mogły być związane z podawaniem produktu leczniczego Suliqua. Opisywano przypadki uogólnionych reakcji alergicznych, w tym reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego, podczas stosowania insuliny glargine i liksysenatydu po wprowadzeniu ich do obrotu. Immunogenność Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko insulinie glargine wynosiła 21% i 26,2%. U około 93% pacjentów przeciwciała przeciwko insulinie glargine wykazywały reakcję krzyżową z insuliną ludzką. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko liksysenatydowi wynosiła około 43%. Stan obecności przeciwciał przeciwko insulinie glargine i przeciwciał przeciwko liksysenatydowi nie miał istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo czy skuteczność leczenia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, które opóźniają miejscowe wchłanianie insuliny. Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U niektórych pacjentów (1,7%) używających insuliny, w tym produktu leczniczego Suliqua, występował rumień, miejscowy obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Częstość rytmu serca Obserwowano przyspieszenie częstości rytmu serca podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 oraz jego przemijające przyspieszenie w niektórych badaniach nad stosowaniem liksysenatydu. W żadnym z badań fazy III oceniających produkt leczniczy Suliqua nie stwierdzono przyspieszenia średniej częstości rytmu serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W przypadku podania pacjentowi większych niż wymagane dawek produktu leczniczego Suliqua może wystąpić hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Łagodne epizody hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność dostosowania dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. Cięższe epizody hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi mogą być leczone podaniem glukagonu lub dożylnym podaniem stężonego roztworu glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i przyjmować posiłki zawierające węglowodany, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, pomimo widocznej poprawy klinicznej. W przypadku działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, długo działające, kod ATC: A10AE54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Suliqua stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: insuliny glargine, analogu insuliny bazalnej (wpływającej głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo) i liksysenatydu, agonisty receptora GLP-1 (wpływającego głównie na poposiłkowe stężenie glukozy). Insulina glargine Podstawowe działanie insuliny, w tym insuliny glargine, polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liksysenatyd Liksysenatyd jest agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od stężenia glukozy i hamującego wydzielanie glukagonu z komórek alfa wysp trzustkowych. Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest zwiększone, lecz nie podczas normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Przedposiłkowe podanie liksysenatydu powoduje również spowolnienie opróżniania żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy pochodzącej z posiłku i pojawiania się jej we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Suliqua Stosowanie skojarzenia insuliny glargine i liksysenatydu nie ma wpływu na farmakodynamikę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach fazy I nie oceniano wpływu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem na farmakodynamikę liksysenatydu. Insulina glargine podawana pojedynczo wykazuje względnie stały profil zależności stężenia od czasu w okresie 24 godzin, bez wyraźnego piku, podobny profil zależności wykorzystania glukozy od czasu, stwierdzono po podawaniu skojarzenia insulina glargine/liksysenatyd. Przebieg działania insulin, w tym produktu leczniczego Suliqua, w czasie może wykazywać różnice międzyosobnicze i wewnątrzosobnicze. Insulina glargine W badaniach klinicznych oceniających insulinę glargine (100 jednostek/ml) działanie zmniejszające stężenie glukozy w przeliczeniu na mole (tj. po podaniu w tych samych dawkach) dożylnej insuliny glargine jest w przybliżeniu takie samo, jak insuliny ludzkiej. Liksysenatyd W trwającym 28 dni, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 podawanie liksysenatydu w dawce od 5 do 20 mikrogramów prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi po śniadaniu, obiedzie i kolacji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Opróżnianie żołądka W badaniu, o którym mowa powyżej, po podaniu standardowego, znakowanego posiłku testowego potwierdzono, że liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy po posiłku. Działanie spowalniające opróżnianie żołądka utrzymywało się do zakończenia badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Suliqua w kontroli glikemii oceniano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z cukrzycą typu 2, u których:  leczenie uzupełniono metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną].  zmieniano leczenie z insuliny bazalnej.  zmieniano leczenie z agonisty receptora GLP-1. W każdym z badań klinicznych z kontrolą aktywną, leczenie produktem leczniczym Suliqua prowadziło do klinicznie i statystycznie istotnej poprawy stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Osiągnięcie niższych wartości stężenia HbA1c i uzyskanie większego zmniejszenia wartości HbA1c nie powodowało zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w leczeniu skojarzonym w porównaniu z insuliną glargine w monoterapii (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym leczenie uzupełniono metforminą, rozpoczynano od 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny glargine i 5 mikrogramów liksysenatydu). W badaniu klinicznym, w którym dokonywano zmiany leczenia z insuliny bazalnej, dawka początkowa wynosiła 20 dawek jednostkowych (20 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu) lub 30 dawek jednostkowych (30 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu), patrz punkt 4.2, w zależności od wcześniej stosowanej dawki insuliny. W obu badaniach dawkę korygowano raz na tydzień, na podstawie wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo oznaczanych samodzielnie przez pacjentów. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną] Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP) Łącznie 1170 pacjentów z cukrzycą typu 2 przydzielono w sposób losowy do otwartego, trwającego 30 tygodni badania z aktywną kontrolą, mającego na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z jego poszczególnymi składnikami, insuliną glargine (100 jednostek/ml) i liksysenatydem (20 mikrogramów). Pacjenci z cukrzycą typu 2, których leczono tylko metforminą lub metforminą i drugim DLP, którym mogła być pochodna sulfonylomocznika, glinid, inhibitor SGLT-2 lub inhibitor dipeptydylo- peptydazy-4 (DPP-4), u których leczenie to nie zapewniało wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% u pacjentów leczonych wcześniej samą metforminą i od 7% do 9% u pacjentów leczonych wcześniej metforminą i drugim doustnym lekiem przeciwcukrzycowym), rozpoczęli okres wstępny trwający 4 tygodnie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trakcie tej fazy wstępnej optymalizowano leczenie metforminą i przerwano podawanie wszelkich innych DLP. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów, u których dalej nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c od 7% do 10%), przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua, do grupy leczonej insuliną glargine lub do grupy leczonej liksysenatydem. Randomizacji poddano 1170 z 1479 pacjentów, którzy rozpoczęli fazę wstępną. Głównymi przyczynami nierozpoczęcia przez pacjentów fazy randomizowanej były wartość stężenia glukozy w osoczu (ang. Fasting Plasma Glucose, FPG) >13,9 mmol/l i wartość stężenia HbA1c <7% lub >10% pod koniec fazy wstępnej. Populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 poddana randomizacji miała następujące cechy: średni wiek wynosił 58,4 lat, przy czym większość z nich (57,1%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 50,6 procent było płci męskiej. Średnia początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Body Mass Index, BMI) wynosiła 31,7 kg/m 2 pc., przy czym u 63,4% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 9 lat. Metformina była obowiązkowym lekiem podstawowym, a 58% pacjentów otrzymało drugi DLP podczas fazy przesiewowej, u 54% pacjentów była to pochodna sulfonylomocznika. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z jego pojedynczymi składnikami. W zdefiniowanej z góry analizie tego pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano zgodne różnice pod względem wyjściowego stężenia HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wyjściowego stosowania DLP (metformina w monoterapii lub metformina z drugim DLP). Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 3: Wyniki po 30 tygodniach – badanie kliniczne, w którym leczenie uzupełniono metforminą (populacja mITT (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne modified Intention to Treat Analysis)) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 468 466 233 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 8,1 Na zakończenie badania (średnia) 6,5 6,8 7,3 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -1,6 -1,3 -0,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,3[-0,4, -0,2] (<0,0001) Różnica vs liksysenatyd [95% przedział ufności](wartość p) -0,8[-0,9, -0,7] (<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% po 30 tygodniach* 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,88 9,75 9,79 Na zakończenie badania (średnia) 6,32 6,53 8,27 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -3,46 -3,27 -1,50 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine[95% przedział ufności] (wartość p) -0,19[-0,420 do 0,038](0,1017) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd[95% przedział ufności] (wartość p) -1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 15,19 14,61 14,72 Na zakończenie badania (średnia) 9,15 11,35 9,99 Zmiana wartości obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -5,68 -3,31 -4,58 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -2,38(-2,79 do -1,96) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd [95% przedział ufności] -1,10(-1,63 do -0,57) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 89,4 89,8 90,8 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -0,3 1,1 -2,3 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) -1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001) Porównanie vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 2,01 [1,4 do 2,6] Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po 30 tygodniach 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 18,1[12,2 do 24,0](<0,0001) Różnica odsetków vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 15,2[8,1 do 22,4] Dawka dobowa insuliny glargine (Średnia) dawka insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 39,8 40,5 nie dotyczy CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 1: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua odnotowano istotnie większe zmniejszenie średniego wyniku 7-punktowego profilu samodzielnego monitorowania stężenia glukozy w osoczu (ang. self-monitored plasma glucose, SMPG) po 30 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (-3,35 mmol/l) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej insulinę glargine (- 2,66 mmol/l; różnica -0,69 mmol/l) i z pacjentami w grupie liksysenatydu (-1,95 mmol/l; różnica - 1,40 mmol/l) (p<0,0001 w odniesieniu do obu porównań). Po 30 tygodniach średnie wartości stężenia glukozy w osoczu oznaczane we wszystkich punktach w czasie były mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua niż w grupach otrzymujących insulinę glargine i liksysenatyd, przy czym jedyny wyjątek stanowiła wartość oznaczona przed śniadaniem, która była podobna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua i grupie otrzymującej insulinę glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazalnej Łącznie 736 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, trwającym 30 tygodni, otwartym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniu z kontrolą aktywną, prowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml). Pacjenci poddani ocenie przesiewowej mieli cukrzycę typu 2 leczoną insuliną bazalną od co najmniej 6 miesięcy, w stałej, podawanej raz na dobę dawce od 15 do 40 jednostek, w monoterapii lub w połączeniu z 1 lub 2 DLP (metforminą lub sulfonylomocznikiem lub glinidem bądź też inhibitorem SGLT-2 lub inhibitorem DPP-4), wykazywali wartości stężenia HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% (średnie wartości stężenia HbA1c w trakcie oceny przesiewowej wynosiły 8,5%) i FPG mniejsze lub równe 10,0 mmol/l lub 11,1 mmol/l, w zależności od wcześniej stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po ocenie przesiewowej zakwalifikowani do badania pacjenci (n=1018) przystąpili do trwającej 6 tygodni fazy wstępnej, w trakcie której kontynuowano u nich leczenie insuliną glargine lub zmieniono leczenie na insulinę glargine, jeśli przyjmowali inną insulinę bazalną, i dostosowywano i (lub) stabilizowano u nich dawkę insuliny, kontynuując leczenie metforminą (jeśli była wcześniej przyjmowana). Wszystkie inne DLP odstawiono. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów z wartościami stężenia HbA1c w zakresie od 7 do 10%, z FPG ≤7,77 mmol/l i z dawką dobową insuliny glargine od 20 do 50 jednostek, przydzielono losowo do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua (n=367) lub insuliną glargine (n=369). Ta populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 miała następujące cechy: średni wiek pacjentów wynosił 60,0 lat, przy czym większość z nich (56,3%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 53,3 procent było płci żeńskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia początkowa wartość BMI wynosiła 31,1 kg/m 2 pc., przy czym u 57,3% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 12 lat, a średni czas trwania wcześniejszego leczenia insuliną bazalną wynosił około 3 lat. Podczas oceny przesiewowej 64,4% pacjentów otrzymywało insulinę glargine jako insulinę bazalną, 95% pacjentów otrzymywało równocześnie co najmniej 1 DLP. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z insuliną glargine. Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 4: Wyniki po 30 tygodniach – badanie dotyczące cukrzycy typu 2 niekontrolowanej podczas stosowania insuliny bazalnej, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 366 365 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 Zakończenie leczenia (średnia) 6,9 7,5 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,1 -0,6 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,5[-0,6, -0,4](<0,0001) Pacjenci [n (%)], u których uzyskano stężenie HbA1c<7% po 30 tygodniach* 201 (54,9%) 108 (29,6%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 7,33 7,32 Na zakończenie badania (średnia) 6,78 6,69 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,35 -0,46 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] 0,11(-0,21 do 0,43) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 14,85 14,97 Na zakończenie badania (średnia) 9,91 13,41 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,72 -1,39 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -3,33(-3,89 do -2,77) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 87,8 87,1 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,7 0,7 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po30 tygodniach 125 (34,2%) 49 (13,4%) Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 20,8[15,0 do 26,7](<0,0001) Dawka dobowa insuliny glargine Wartość początkowa (średnia) 35,0 35,2 Punkt końcowy (średnia) 46,7 46,7 (Średnia) zmiana dawki insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 10,6 10,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 2: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z agonisty receptora GLP-1 Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1 W 26-tygodniowym, randomizowanym, otwartym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z prowadzonym przed badaniem, niezmienionym leczeniem agonistą receptora GLP-1. Badanie obejmowało 514 pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 (stężenie HbA1c od 7% do 9% włącznie), leczonych przez co najmniej 4 miesiące liraglutydem lub eksenatydem, lub przez co najmniej 6 miesięcy dulaglutydem, albiglutydem lub eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie leki stosowano w maksymalnej tolerowanej dawce z metformią w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, inhibitorem SGLT-2 lub jednym i drugim. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zakwalifikowani pacjenci, stosujący wcześniej doustne leczenie przeciwcukrzycowe, zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Suliqua albo do grupy pacjentów kontynuujących leczenie dotychczasowym agonistą receptora GLP-1. Podczas badań przesiewowych 59,7% pacjentów otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz lub dwa razy na dobę, a 40,3% otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz w tygodniu. Podczas badań przesiewowych 6,6% badanych otrzymało pioglitazon, a 10,1% inhibitor SGLT-2 w połączeniu z metforminą. Badana populacja spełniała następujące kryteria: średni wiek wynosił 59,6 lat a 52,5% badanych stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 11 lat, średni czas wcześniejszego leczenia agonistą receptora GLP-1 wynosił 1,9 lat, średni BMI wynosiło około 32,9 kg /m 2 , średni szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) wynosił 87,3 ml/min/1,73 m 2 , a 90,7% pacjentów miało eGFR ≥60 ml/min. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po 26 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001). Wstępnie określona analiza podtypu agonisty receptora GLP-1 (produkt podawany raz/dwa razy na dobę lub co tydzień) zastosowana w badaniu przesiewowym wykazała, że zmiana HbA1c w tygodniu 26 była podobna dla każdej podgrupy i spójna z pierwotną analizą dla całej populacji. Średnia dobowa dawka produktu leczniczego Suliqua w 26 tygodniu wynosiła 43,5 dawki jednostkowe. Informacje dotyczące innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 5: Wyniki po 26 tygodniach - badanie dotyczące niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Agonista receptora GLP-1* Liczba uczestników (mITT) 252 253 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 7,8 7,8 Zakończenie leczenia (średnia) 6,7 7,4 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,0 -0,4 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -0,6[-0,8; -0,5](<0,0001) Pacjenci [n (%)] osiągający HbA1c <7% w 26 tygodniu 156 (61,9%) 65 (25,7%) Różnica proporcji (95% przedział ufności) w porównaniu z agonistą receptora GLP-1 36,1% (28,1% do 44%) Wartość p <0,0001 Glukoza w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,06 9,45 Zakończenie leczenia (średnia) 6,86 8,66 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -2,28 -0,60 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 13,60 13,78 Zakończenie leczenia (średnia) 9,68 12,59 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,0 -1,11 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do agonisty receptora GLP-1[95% przedział ufności] (wartość p) -2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 93,01 95,49 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej 1,89 -1,14 Porównanie z agonistą receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -3,03(2,417 do 3,643)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne * Liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd ** Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus wartość glukozy przed posiłkiem Rycina 3: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 26 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT-2 (SGLT2i) Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT2 jest poparte analizami podgrup z trzech randomizowanych badań klinicznych trzeciej fazy [119 pacjentom podawano insulinę glargine w skojarzeniu z liksysenatydem w stałym stosunku (ang. Fixed Ratio Combination, FRC); pacjenci otrzymywali również inhibitory SGLT2]. Badanie przeprowadzono w Europie i Ameryce Północnej obejmowało dane od 26 pacjentów (10,1%), którzy jednocześnie otrzymywali insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC, metforminę i inhibitory SGLT2. Dwa kolejne badania trzeciej fazy japońskiego programu klinicznego, zostały przeprowadzone u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną glikemią, poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP), dostarczając danych odpowiednio dla 59 pacjentów (22,7%) i 34 pacjentów (21,1%), którzy jednocześnie otrzymywali inhibitory SGLT2 oraz insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dane z trzech badań wykazały, że rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących inhibitory SGLT2, doprowadziło do poprawy wartości stężenia HbA1c w porównaniu z lekami porównawczymi (insulina glargine, liksysenatyd, liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd). Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka hipoglikemii ani istotnych różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2 w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali inhibitorów SGLT2. Badania oceniające następstwa sercowo-naczyniowe Bezpieczeństwo stosowania insuliny glargine i liksysenatydu pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy potwierdzono odpowiednio w badaniach klinicznych ORIGIN i ELIXA. Nie przeprowadzono badania ukierunkowanego na ocenę następstw sercowo-naczyniowych z użyciem produktu leczniczego Suliqua. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Insulina glargine Badanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, obejmującym 12537 pacjentów, badaniem porównującym insulinę glargine 100 jednostek ze standardowym leczeniem w chwili pierwszego wystąpienia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca i nieprowadzący do zgonu udar mózgu. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 6,2 lat. W badaniu ORIGIN częstość występowania MACE była podobna pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek a standardowym leczeniem [współczynnik ryzyka dla MACE (95% CI): 1,02 (0,94; 1,11)]. Liksysenatyd Badanie ELIXA było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem oceniającym następstwa sercowo-naczyniowe w trakcie leczenia liksysenatydem u pacjentów (n=6068) z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca, nieprowadzący do zgonu udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 25,8 i 25,7 miesięcy odpowiednio w grupie otrzymującej liksysenatyd i w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w grupach otrzymujących liksysenatyd (13,4%) i placebo (13,2%): współczynnik ryzyka (HR) dla liksysenatydu vs placebo wynosił 1,017, a odpowiedni 2-stronny 95% przedział ufności (CI) wynosił od 0,886 do 1,168. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Suliqua we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stosunek zawartości insuliny glargine do zawartości liksysenatydu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę obu tych substancji podawanych w postaci produktu leczniczego Suliqua. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 nie występował wyraźny skok stężenia insuliny glargine. Ekspozycja na insulinę glargine po podawaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem wynosiła 86–88% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 mediana t max liksysenatydu wahała się od 2,5 do 3,0 godzin. Wartość AUC była porównywalna i stwierdzono niewielkie zmniejszenie C max liksysenatydu o 22–34% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu, co nie powinno być istotne klinicznie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie istnieją klinicznie istotne różnice w szybkości wchłaniania, gdy liksysenatyd w monoterapii jest podawany podskórnie w okolicy brzucha, mięśnia naramiennego czy uda. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji insuliny glargine po podaniu podskórnym skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem (Vss/F) wynosi około 1700 l. Liksysenatyd wiąże się z białkami osocza ludzkiego w małym stopniu (55%). Pozorna objętość dystrybucji liksysenatydu po podaniu podskórnym skojarzeń liksysenatydu z insuliną glargine (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm Badanie oceniające metabolizm u pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali insulinę glargine w monoterapii, wskazuje, że lek ten jest szybko metabolizowany na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des- 30B-Thr-insulina). Głównym związkiem krążącym w osoczu jest metabolit M1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań farmakokinetycznych i farmakodynamiczych wskazują, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i kolejno degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek. Eliminacja Po pojedynczym podskórnym podaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem średni pozorny klirens (CL/F) insuliny glargine wynosił około 120 l/h. Po wielokrotnym podskórnym podaniu liksysenatydu pacjentom z cukrzycą typu 2, średni końcowy okres półtrwania wynosił około 3 godzin, a średni pozorny klirens (CL/F) około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta 60–90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC liksysenatydu była zwiększona odpowiednio o 46%, 51% i 87%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie badano stosowania insuliny glargine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być jednak zmniejszone ze względu na zwolniony metabolizm tej substancji. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Nie badano stosowania insuliny glargine u chorych na cukrzycę z zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i zwolniony metabolizm insuliny. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Insulina glargine Nie oceniano wpływu wieku, rasy i płci na farmakokinetykę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących osoby dorosłe otrzymujące insulinę glargine (100 jednostek/ml) analizy w podgrupach wyodrębnionych według wieku, rasy i płci nie wykazały różnic w bezpieczeństwie i skuteczności. Liksysenatyd Wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym osoby w podeszłym wieku, niechorujące na cukrzycę podawanie 20 mikrogramów liksysenatydu prowadziło do średniego zwiększenia wartości AUC tego leku o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku od 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu z 18 osobami w wieku od 18 do 45 lat, co wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszoną wydolnością nerek w grupie osób w starszym wieku. Pochodzenie etniczne nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. Masa ciała nie ma istotnego klinicznie wpływu na wartość AUC liksysenatydu. Immunogenność W obecności przeciwciał przeciwko liksysenatydowi dochodzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na liksysenatyd i zmienności ekspozycji, niezależnie od poziomu dawkowania. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, karcynogenezy, genotoksyczności czy toksycznego wpływu na reprodukcję skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem. Insulina glargine Dane niekliniczne insuliny glargine, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Liksysenatyd W 2-letnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym obserwowano występowanie nowotworów wywodzących się z komórek C tarczycy niewywołujących zgonu u szczurów i myszy, uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozrost (hiperplazję) komórek C i gruczolaka obserwowano, gdy podawano szczurom produkt leczniczy we wszystkich dawkach, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie, opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu leku na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu leku na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi) i w dużych dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Metionina Metakrezol Cynku chlorek Stężony kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata. Po pierwszym użyciu 28 dni. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Wstrzykiwacz przechowywać z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Po każdym wstrzyknięciu należy nałożyć nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej) i wieczkiem z kryzą (z aluminium) zaopatrzonym w laminowane krążki uszczelniające (z gumy bromobutylowej po stronie produktu leczniczego i poliizoprenu po stronie zewnętrznej), zawierający 3 ml roztworu. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Opakowania zawierają 3, 5 i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez 1 do 2 godzin. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne Zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produktu leczniczego Suliqua nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Przed każdym użyciem wstrzykiwacza należy założyć nową igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po wykonaniu każdego wstrzyknięcia. Igły nie są dołączone do opakowania. W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta. Pustych wkładów nie wolno używać ponownie i należy je odpowiednio usunąć. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne Należy zawsze sprawdzić etykietę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek pomiędzy produktem leczniczym Suliqua a innymi iniekcyjnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, w tym pomiędzy 2 różnymi wstrzykiwaczami produktu leczniczego Suliqua (patrz punkt 4.4). Przed użyciem produktu leczniczego Suliqua należy uważnie przeczytać instrukcję użycia umieszczoną w ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine* i 150 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 50 mikrogramów liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,5 mikrograma liksysenatydu. Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine i 100 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 33 mikrogramy liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,33 mikrograma liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Okienko dawki na wstrzykiwaczu wskazuje liczbę dawek jednostkowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 2,7 miligrama metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (SoloStar). Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Suliqua jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Wyniki badań dotyczących wpływu na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4 i 5.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua jest dostępny w dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczach, tj. odpowiednio Suliqua wstrzykiwacz (10-40) i Suliqua wstrzykiwacz (30-60), które zapewniają inne opcje dawkowania. Różnice pomiędzy mocami dawek wstrzykiwaczy wynikają z ich zakresów dawkowania.  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 10-40 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 5- 20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (10-40)).  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 30-60 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 10-20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (30-60)). Aby uniknąć błędów w leczeniu, lekarz musi upewnić się, że na recepcie podano prawidłową moc i liczbę dawek jednostkowych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Dawka liksysenatydu jest zwiększana lub zmniejszana łącznie z dawką insuliny glargine i zależy również od tego, który wstrzykiwacz jest stosowany. Dawka początkowa Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Suliqua należy przerwać leczenie insuliną bazalną lub agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) lub doustnego produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy, innego niż metformina i inhibitory SGLT-2. Dawka początkowa produktu leczniczego Suliqua zależy od dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, przy czym nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej 10 µg liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Dotychczasowe leczenie Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną (doustne leczenie przeciwcukrzycowe lub leczenie agonistą receptora GLP-1) Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥20 do <30 jednostek Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥30 do ≤60 jednostek Suliqua 10 dawek 20 dawek jednostkowych Dawkapoczątkowa wstrzykiwacz(10-40) jednostkowych(10 jednostek/5 µg)* (20 jednostek/10 µg)* i wstrzykiwacz Suliquawstrzykiwacz 30 dawek jednostkowych(30 jednostek/10 µg)* (30-60) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie * Jednostki insuliny glargine (100 jednostek/ml)/µg liksysenatydu Pacjentów przyjmujących mniej niż 20 jednostek insuliny glargine można uznać za podobnych do pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną. ** Jeżeli była stosowana inna insulina bazalna:  W przypadku insuliny bazalnej stosowanej dwa razy na dobę lub insuliny glargine (300 jednostek/ml) dotychczas stosowaną całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o 20%, w celu ustalenia dawki początkowej produktu leczniczego Suliqua.  W przypadku każdej innej insuliny bazalnej należy zastosować tę samą zasadę, jak w odniesieniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Maksymalna dawka dobowa wynosi 60 jednostek insuliny glargine i 20 mikrogramów liksysenatydu, co odpowiada 60 dawkom jednostkowym. Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej posiłek. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Dostosowywanie dawki Dawkowanie produktu leczniczego Suliqua należy dostosowywać do indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowywanie dawki w zależności od stężenia glukozy w osoczu na czczo (patrz punkt 5.1). Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii w czasie zmiany leczenia i w trakcie kilku kolejnych tygodni. • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (10-40), umożliwia on zwiększenie dawki do 40 dawek jednostkowych. • W przypadku dawek >40 dawek jednostkowych na dobę dostosowywanie dawki należy kontynuować wstrzykiwaczem Suliqua (30-60). • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (30-60), umożliwia on zwiększenie dawki do 60 dawek jednostkowych. • W przypadku zapotrzebowania >60 dawek jednostkowych na dobę produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Zmiana wielkości dawki lub godziny podawania leku przez pacjenta możliwa jest wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza i odpowiednim kontrolowaniem stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka  W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Suliqua, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny przed kolejnym posiłkiem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Suliqua może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie, na podstawie kontroli stężenia glukozy. U osób w podeszłym wieku postępujące pogarszanie się czynności nerek może prowadzić do stopniowego zmniejszania się zapotrzebowania na insulinę. W przypadku liksysenatydu nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Suliqua pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u nich liksysenatydu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki liksysenatydu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone, wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stosujących produkt leczniczy Suliqua może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki liksysenatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i wolniejszy metabolizm insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawek . Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, w okolicę mięśnia naramiennego lub uda. Kolejne miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać każdego dnia w obrębie określonego pola wstrzykiwania leku (brzuch, okolica mięśnia naramiennego lub uda), w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy zalecić pacjentom, aby zawsze używali nowej igły. Ponowne użycie igieł do wstrzykiwacza insuliny zwiększa ryzyko ich zatkania, co może spowodować podanie za małej lub zbyt dużej dawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Suliqua nie należy pobierać z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki, aby nie dopuścić do błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 Produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zmiana miejsca wstrzyknięcia Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Hipoglikemia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, które obserwowano w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua była hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu leczniczego Suliqua jest większa niż wymagana. Należy szczególnie starannie monitorować u pacjenta czynniki zwiększające jego podatność na hipoglikemię, które mogą wymagać korekty dawkowania. Należą do nich:  zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego  poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres)  inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny  współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka)  nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków  opuszczenie posiłków  spożycie alkoholu  określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy)  jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)  skojarzenie liksysenatydu i (lub) insuliny z pochodną sulfonylomocznika może powodować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Z tego względu produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Wielkość dawki produktu leczniczego Suliqua należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest wiązane z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Gdy istnieje podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem. Należy zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego Suliqua nie badano u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężką gastroparezą, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Suliqua w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Nie jest zalecane stosowanie produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Produkt leczniczy Suliqua należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. Odwodnienie Pacjenci stosujący produkt leczniczy Suliqua powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć pomylenia dwóch różnych mocy dawki produktu leczniczego Suliqua i pomylenia tego produktu z innymi iniekcyjnymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania, ani pacjenci ani personel medyczny nie powinni nigdy pobierać produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze niebadane w skojarzeniu z produktem Suliqua Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami i pioglitazonem. Podróże Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Suliqua. Informacje podane poniżej wynikają z badań przeprowadzonych z użyciem składników produktu podawanych pojedynczo. Interakcje farmakodynamiczne Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii, należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące, należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy. Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, objawy wyrównawczych reakcji adrenergicznych mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. Interakcje farmakokinetyczne Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro liksysenatyd nie wpływał na aktywność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Nie są znane interakcje farmakokinetyczne insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Wpływ opróżniania żołądka na doustne produkty lecznicze Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu. W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, należy poinformować pacjentów, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Dojelitowe postacie leków, zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku, należy podawać 1 godzinę przed wstrzyknięciem lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Kiedy podano paracetamol 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu wartość C max paracetamolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godziny. Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Kiedy podano paracetamol 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na wartości C max i t max paracetamolu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania, należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godziny po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg/lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie. Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego 1 godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na wartości AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy wartość C max etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Zmniejszenie wartości C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, ekspozycja na atorwastatynę nie uległa zmianie, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max kiedy atorwastatynę podawano wieczorem, a liksysenatyd rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%. Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny stosowanej równocześnie z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Podczas równoczesnego podawania 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu nie zaobserwowano wpływu na wartość AUC lub INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje International Normalised Ratio), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na wartość AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Podczas równoczesnego podawania 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni wartość AUC ramiprylu uległa zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Wartości AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godziny. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Dotychczas nie uzyskano danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua, insuliny glargine czy liksysenatydu u kobiet w ciąży. Duża ilość danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotyczących stosowania insuliny glargine w ciąży wskazuje, że insulina glargine nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód czy noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu insuliny glargine na reprodukcję. Brak lub ograniczona ilość danych dotyczących stosowania liksysenatydu u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ liksysenatydu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine lub liksysenatyd przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Suliqua. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu liksysenatydu czy insuliny glargine na płodność. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Suliqua nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działanie zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu i obsługiwania maszyn. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu, oraz u pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua były hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Zgłoszone działania niepożądane CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie jamy nosowo- gardłowej zakażenie Zaburzenia układu immunologiczneg pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy ból głowy zaburzenia smaku Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka wymioty niestrawność ból brzucha opóźnienie opróżniania żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej amyloidoza skórna lipodystrofia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcjew miejscu wstrzyknięcia zmęczenie CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W poniższej tabeli podano wskaźniki częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii (≤3,9 mmol/l) i ciężkiej hipoglikemii po stosowaniu produktu leczniczego Suliqua i leku porównawczego***. Tabela 2: Udokumentowane działania niepożądane w postaci objawowej lub ciężkiej hipoglikemii CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Zmiana z agonisty receptora GLP-1*** Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Suliqua Insulina glargine Suliqua Agonista receptora GLP- 1*** N 469 467 233 365 365 255 256 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Udokumentowana objawowa hipoglikemia* Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 120(25,6%) 110(23,6%) 15 (6,4%) 146(40,0%) 155(42,5%) 71(27,8%) 6(2,3%) Zdarzenia na pacjentorok, n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Ciężka hipoglikemia** Zdarzenia na pacjentorok, n 0 <0,01 0 0,02 <0,01 <0,01 0 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane * Za udokumentowaną objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie, w trakcie którego typowym objawom hipoglikemii towarzyszyło stężenie glukozy oznaczone w osoczu ≤3,9 mmol/l. ** Za ciężką objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie wymagające pomocy drugiej osoby w celu czynnego podania węglowodanów, glukagonu bądź też podjęcia innych działań resuscytacyjnych. *** Liraglutyd, eksenatyd (dwa razy na dobę) lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie okresu leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Suliqua częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów wynosiła odpowiednio 8,4%, 2,2% i 2,2%. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego miały w większości charakter łagodny i przemijający. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego U 0,3% pacjentów opisywano reakcje alergiczne (pokrzywkę), które mogły być związane z podawaniem produktu leczniczego Suliqua. Opisywano przypadki uogólnionych reakcji alergicznych, w tym reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego, podczas stosowania insuliny glargine i liksysenatydu po wprowadzeniu ich do obrotu. Immunogenność Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko insulinie glargine wynosiła 21% i 26,2%. U około 93% pacjentów przeciwciała przeciwko insulinie glargine wykazywały reakcję krzyżową z insuliną ludzką. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko liksysenatydowi wynosiła około 43%. Stan obecności przeciwciał przeciwko insulinie glargine i przeciwciał przeciwko liksysenatydowi nie miał istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo czy skuteczność leczenia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, które opóźniają miejscowe wchłanianie insuliny. Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U niektórych pacjentów (1,7%) używających insuliny, w tym produktu leczniczego Suliqua, występował rumień, miejscowy obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Częstość rytmu serca Obserwowano przyspieszenie częstości rytmu serca podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 oraz jego przemijające przyspieszenie w niektórych badaniach nad stosowaniem liksysenatydu. W żadnym z badań fazy III oceniających produkt leczniczy Suliqua nie stwierdzono przyspieszenia średniej częstości rytmu serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W przypadku podania pacjentowi większych niż wymagane dawek produktu leczniczego Suliqua może wystąpić hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Łagodne epizody hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność dostosowania dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. Cięższe epizody hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi mogą być leczone podaniem glukagonu lub dożylnym podaniem stężonego roztworu glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i przyjmować posiłki zawierające węglowodany, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, pomimo widocznej poprawy klinicznej. W przypadku działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, długo działające, kod ATC: A10AE54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Suliqua stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: insuliny glargine, analogu insuliny bazalnej (wpływającej głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo) i liksysenatydu, agonisty receptora GLP-1 (wpływającego głównie na poposiłkowe stężenie glukozy). Insulina glargine Podstawowe działanie insuliny, w tym insuliny glargine, polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liksysenatyd Liksysenatyd jest agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od stężenia glukozy i hamującego wydzielanie glukagonu z komórek alfa wysp trzustkowych. Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest zwiększone, lecz nie podczas normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Przedposiłkowe podanie liksysenatydu powoduje również spowolnienie opróżniania żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy pochodzącej z posiłku i pojawiania się jej we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Suliqua Stosowanie skojarzenia insuliny glargine i liksysenatydu nie ma wpływu na farmakodynamikę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach fazy I nie oceniano wpływu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem na farmakodynamikę liksysenatydu. Insulina glargine podawana pojedynczo wykazuje względnie stały profil zależności stężenia od czasu w okresie 24 godzin, bez wyraźnego piku, podobny profil zależności wykorzystania glukozy od czasu, stwierdzono po podawaniu skojarzenia insulina glargine/liksysenatyd. Przebieg działania insulin, w tym produktu leczniczego Suliqua, w czasie może wykazywać różnice międzyosobnicze i wewnątrzosobnicze. Insulina glargine W badaniach klinicznych oceniających insulinę glargine (100 jednostek/ml) działanie zmniejszające stężenie glukozy w przeliczeniu na mole (tj. po podaniu w tych samych dawkach) dożylnej insuliny glargine jest w przybliżeniu takie samo, jak insuliny ludzkiej. Liksysenatyd W trwającym 28 dni, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 podawanie liksysenatydu w dawce od 5 do 20 mikrogramów prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi po śniadaniu, obiedzie i kolacji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Opróżnianie żołądka W badaniu, o którym mowa powyżej, po podaniu standardowego, znakowanego posiłku testowego potwierdzono, że liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy po posiłku. Działanie spowalniające opróżnianie żołądka utrzymywało się do zakończenia badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Suliqua w kontroli glikemii oceniano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z cukrzycą typu 2, u których:  leczenie uzupełniono metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną].  zmieniano leczenie z insuliny bazalnej.  zmieniano leczenie z agonisty receptora GLP-1. W każdym z badań klinicznych z kontrolą aktywną, leczenie produktem leczniczym Suliqua prowadziło do klinicznie i statystycznie istotnej poprawy stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Osiągnięcie niższych wartości stężenia HbA1c i uzyskanie większego zmniejszenia wartości HbA1c nie powodowało zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w leczeniu skojarzonym w porównaniu z insuliną glargine w monoterapii (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym leczenie uzupełniono metforminą, rozpoczynano od 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny glargine i 5 mikrogramów liksysenatydu). W badaniu klinicznym, w którym dokonywano zmiany leczenia z insuliny bazalnej, dawka początkowa wynosiła 20 dawek jednostkowych (20 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu) lub 30 dawek jednostkowych (30 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu), patrz punkt 4.2, w zależności od wcześniej stosowanej dawki insuliny. W obu badaniach dawkę korygowano raz na tydzień, na podstawie wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo oznaczanych samodzielnie przez pacjentów. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną] Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP) Łącznie 1170 pacjentów z cukrzycą typu 2 przydzielono w sposób losowy do otwartego, trwającego 30 tygodni badania z aktywną kontrolą, mającego na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z jego poszczególnymi składnikami, insuliną glargine (100 jednostek/ml) i liksysenatydem (20 mikrogramów). Pacjenci z cukrzycą typu 2, których leczono tylko metforminą lub metforminą i drugim DLP, którym mogła być pochodna sulfonylomocznika, glinid, inhibitor SGLT-2 lub inhibitor dipeptydylo- peptydazy-4 (DPP-4), u których leczenie to nie zapewniało wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% u pacjentów leczonych wcześniej samą metforminą i od 7% do 9% u pacjentów leczonych wcześniej metforminą i drugim doustnym lekiem przeciwcukrzycowym), rozpoczęli okres wstępny trwający 4 tygodnie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trakcie tej fazy wstępnej optymalizowano leczenie metforminą i przerwano podawanie wszelkich innych DLP. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów, u których dalej nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c od 7% do 10%), przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua, do grupy leczonej insuliną glargine lub do grupy leczonej liksysenatydem. Randomizacji poddano 1170 z 1479 pacjentów, którzy rozpoczęli fazę wstępną. Głównymi przyczynami nierozpoczęcia przez pacjentów fazy randomizowanej były wartość stężenia glukozy w osoczu (ang. Fasting Plasma Glucose, FPG) >13,9 mmol/l i wartość stężenia HbA1c <7% lub >10% pod koniec fazy wstępnej. Populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 poddana randomizacji miała następujące cechy: średni wiek wynosił 58,4 lat, przy czym większość z nich (57,1%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 50,6 procent było płci męskiej. Średnia początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Body Mass Index, BMI) wynosiła 31,7 kg/m 2 pc., przy czym u 63,4% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 9 lat. Metformina była obowiązkowym lekiem podstawowym, a 58% pacjentów otrzymało drugi DLP podczas fazy przesiewowej, u 54% pacjentów była to pochodna sulfonylomocznika. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z jego pojedynczymi składnikami. W zdefiniowanej z góry analizie tego pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano zgodne różnice pod względem wyjściowego stężenia HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wyjściowego stosowania DLP (metformina w monoterapii lub metformina z drugim DLP). Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 3: Wyniki po 30 tygodniach – badanie kliniczne, w którym leczenie uzupełniono metforminą (populacja mITT (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne modified Intention to Treat Analysis)) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 468 466 233 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 8,1 Na zakończenie badania (średnia) 6,5 6,8 7,3 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -1,6 -1,3 -0,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,3[-0,4, -0,2] (<0,0001) Różnica vs liksysenatyd [95% przedział ufności](wartość p) -0,8[-0,9, -0,7] (<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% po 30 tygodniach* 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,88 9,75 9,79 Na zakończenie badania (średnia) 6,32 6,53 8,27 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -3,46 -3,27 -1,50 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine[95% przedział ufności] (wartość p) -0,19[-0,420 do 0,038](0,1017) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd[95% przedział ufności] (wartość p) -1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 15,19 14,61 14,72 Na zakończenie badania (średnia) 9,15 11,35 9,99 Zmiana wartości obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -5,68 -3,31 -4,58 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -2,38(-2,79 do -1,96) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd [95% przedział ufności] -1,10(-1,63 do -0,57) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 89,4 89,8 90,8 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -0,3 1,1 -2,3 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) -1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001) Porównanie vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 2,01 [1,4 do 2,6] Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po 30 tygodniach 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 18,1[12,2 do 24,0](<0,0001) Różnica odsetków vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 15,2[8,1 do 22,4] Dawka dobowa insuliny glargine (Średnia) dawka insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 39,8 40,5 nie dotyczy CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 1: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua odnotowano istotnie większe zmniejszenie średniego wyniku 7-punktowego profilu samodzielnego monitorowania stężenia glukozy w osoczu (ang. self-monitored plasma glucose, SMPG) po 30 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (-3,35 mmol/l) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej insulinę glargine (- 2,66 mmol/l; różnica -0,69 mmol/l) i z pacjentami w grupie liksysenatydu (-1,95 mmol/l; różnica - 1,40 mmol/l) (p<0,0001 w odniesieniu do obu porównań). Po 30 tygodniach średnie wartości stężenia glukozy w osoczu oznaczane we wszystkich punktach w czasie były mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua niż w grupach otrzymujących insulinę glargine i liksysenatyd, przy czym jedyny wyjątek stanowiła wartość oznaczona przed śniadaniem, która była podobna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua i grupie otrzymującej insulinę glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazalnej Łącznie 736 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, trwającym 30 tygodni, otwartym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniu z kontrolą aktywną, prowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml). Pacjenci poddani ocenie przesiewowej mieli cukrzycę typu 2 leczoną insuliną bazalną od co najmniej 6 miesięcy, w stałej, podawanej raz na dobę dawce od 15 do 40 jednostek, w monoterapii lub w połączeniu z 1 lub 2 DLP (metforminą lub sulfonylomocznikiem lub glinidem bądź też inhibitorem SGLT-2 lub inhibitorem DPP-4), wykazywali wartości stężenia HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% (średnie wartości stężenia HbA1c w trakcie oceny przesiewowej wynosiły 8,5%) i FPG mniejsze lub równe 10,0 mmol/l lub 11,1 mmol/l, w zależności od wcześniej stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po ocenie przesiewowej zakwalifikowani do badania pacjenci (n=1018) przystąpili do trwającej 6 tygodni fazy wstępnej, w trakcie której kontynuowano u nich leczenie insuliną glargine lub zmieniono leczenie na insulinę glargine, jeśli przyjmowali inną insulinę bazalną, i dostosowywano i (lub) stabilizowano u nich dawkę insuliny, kontynuując leczenie metforminą (jeśli była wcześniej przyjmowana). Wszystkie inne DLP odstawiono. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów z wartościami stężenia HbA1c w zakresie od 7 do 10%, z FPG ≤7,77 mmol/l i z dawką dobową insuliny glargine od 20 do 50 jednostek, przydzielono losowo do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua (n=367) lub insuliną glargine (n=369). Ta populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 miała następujące cechy: średni wiek pacjentów wynosił 60,0 lat, przy czym większość z nich (56,3%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 53,3 procent było płci żeńskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia początkowa wartość BMI wynosiła 31,1 kg/m 2 pc., przy czym u 57,3% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 12 lat, a średni czas trwania wcześniejszego leczenia insuliną bazalną wynosił około 3 lat. Podczas oceny przesiewowej 64,4% pacjentów otrzymywało insulinę glargine jako insulinę bazalną, 95% pacjentów otrzymywało równocześnie co najmniej 1 DLP. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z insuliną glargine. Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 4: Wyniki po 30 tygodniach – badanie dotyczące cukrzycy typu 2 niekontrolowanej podczas stosowania insuliny bazalnej, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 366 365 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 Zakończenie leczenia (średnia) 6,9 7,5 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,1 -0,6 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,5[-0,6, -0,4](<0,0001) Pacjenci [n (%)], u których uzyskano stężenie HbA1c<7% po 30 tygodniach* 201 (54,9%) 108 (29,6%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 7,33 7,32 Na zakończenie badania (średnia) 6,78 6,69 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,35 -0,46 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] 0,11(-0,21 do 0,43) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 14,85 14,97 Na zakończenie badania (średnia) 9,91 13,41 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,72 -1,39 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -3,33(-3,89 do -2,77) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 87,8 87,1 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,7 0,7 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po30 tygodniach 125 (34,2%) 49 (13,4%) Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 20,8[15,0 do 26,7](<0,0001) Dawka dobowa insuliny glargine Wartość początkowa (średnia) 35,0 35,2 Punkt końcowy (średnia) 46,7 46,7 (Średnia) zmiana dawki insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 10,6 10,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 2: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z agonisty receptora GLP-1 Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1 W 26-tygodniowym, randomizowanym, otwartym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z prowadzonym przed badaniem, niezmienionym leczeniem agonistą receptora GLP-1. Badanie obejmowało 514 pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 (stężenie HbA1c od 7% do 9% włącznie), leczonych przez co najmniej 4 miesiące liraglutydem lub eksenatydem, lub przez co najmniej 6 miesięcy dulaglutydem, albiglutydem lub eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie leki stosowano w maksymalnej tolerowanej dawce z metformią w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, inhibitorem SGLT-2 lub jednym i drugim. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zakwalifikowani pacjenci, stosujący wcześniej doustne leczenie przeciwcukrzycowe, zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Suliqua albo do grupy pacjentów kontynuujących leczenie dotychczasowym agonistą receptora GLP-1. Podczas badań przesiewowych 59,7% pacjentów otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz lub dwa razy na dobę, a 40,3% otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz w tygodniu. Podczas badań przesiewowych 6,6% badanych otrzymało pioglitazon, a 10,1% inhibitor SGLT-2 w połączeniu z metforminą. Badana populacja spełniała następujące kryteria: średni wiek wynosił 59,6 lat a 52,5% badanych stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 11 lat, średni czas wcześniejszego leczenia agonistą receptora GLP-1 wynosił 1,9 lat, średni BMI wynosiło około 32,9 kg /m 2 , średni szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) wynosił 87,3 ml/min/1,73 m 2 , a 90,7% pacjentów miało eGFR ≥60 ml/min. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po 26 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001). Wstępnie określona analiza podtypu agonisty receptora GLP-1 (produkt podawany raz/dwa razy na dobę lub co tydzień) zastosowana w badaniu przesiewowym wykazała, że zmiana HbA1c w tygodniu 26 była podobna dla każdej podgrupy i spójna z pierwotną analizą dla całej populacji. Średnia dobowa dawka produktu leczniczego Suliqua w 26 tygodniu wynosiła 43,5 dawki jednostkowe. Informacje dotyczące innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 5: Wyniki po 26 tygodniach - badanie dotyczące niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Agonista receptora GLP-1* Liczba uczestników (mITT) 252 253 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 7,8 7,8 Zakończenie leczenia (średnia) 6,7 7,4 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,0 -0,4 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -0,6[-0,8; -0,5](<0,0001) Pacjenci [n (%)] osiągający HbA1c <7% w 26 tygodniu 156 (61,9%) 65 (25,7%) Różnica proporcji (95% przedział ufności) w porównaniu z agonistą receptora GLP-1 36,1% (28,1% do 44%) Wartość p <0,0001 Glukoza w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,06 9,45 Zakończenie leczenia (średnia) 6,86 8,66 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -2,28 -0,60 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 13,60 13,78 Zakończenie leczenia (średnia) 9,68 12,59 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,0 -1,11 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do agonisty receptora GLP-1[95% przedział ufności] (wartość p) -2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 93,01 95,49 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej 1,89 -1,14 Porównanie z agonistą receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -3,03(2,417 do 3,643)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne * Liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd ** Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus wartość glukozy przed posiłkiem Rycina 3: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 26 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT-2 (SGLT2i) Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT2 jest poparte analizami podgrup z trzech randomizowanych badań klinicznych trzeciej fazy [119 pacjentom podawano insulinę glargine w skojarzeniu z liksysenatydem w stałym stosunku (ang. Fixed Ratio Combination, FRC); pacjenci otrzymywali również inhibitory SGLT2]. Badanie przeprowadzono w Europie i Ameryce Północnej obejmowało dane od 26 pacjentów (10,1%), którzy jednocześnie otrzymywali insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC, metforminę i inhibitory SGLT2. Dwa kolejne badania trzeciej fazy japońskiego programu klinicznego, zostały przeprowadzone u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną glikemią, poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP), dostarczając danych odpowiednio dla 59 pacjentów (22,7%) i 34 pacjentów (21,1%), którzy jednocześnie otrzymywali inhibitory SGLT2 oraz insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dane z trzech badań wykazały, że rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących inhibitory SGLT2, doprowadziło do poprawy wartości stężenia HbA1c w porównaniu z lekami porównawczymi (insulina glargine, liksysenatyd, liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd). Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka hipoglikemii ani istotnych różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2 w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali inhibitorów SGLT2. Badania oceniające następstwa sercowo-naczyniowe Bezpieczeństwo stosowania insuliny glargine i liksysenatydu pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy potwierdzono odpowiednio w badaniach klinicznych ORIGIN i ELIXA. Nie przeprowadzono badania ukierunkowanego na ocenę następstw sercowo-naczyniowych z użyciem produktu leczniczego Suliqua. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Insulina glargine Badanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, obejmującym 12537 pacjentów, badaniem porównującym insulinę glargine 100 jednostek ze standardowym leczeniem w chwili pierwszego wystąpienia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca i nieprowadzący do zgonu udar mózgu. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 6,2 lat. W badaniu ORIGIN częstość występowania MACE była podobna pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek a standardowym leczeniem [współczynnik ryzyka dla MACE (95% CI): 1,02 (0,94; 1,11)]. Liksysenatyd Badanie ELIXA było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem oceniającym następstwa sercowo-naczyniowe w trakcie leczenia liksysenatydem u pacjentów (n=6068) z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca, nieprowadzący do zgonu udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 25,8 i 25,7 miesięcy odpowiednio w grupie otrzymującej liksysenatyd i w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w grupach otrzymujących liksysenatyd (13,4%) i placebo (13,2%): współczynnik ryzyka (HR) dla liksysenatydu vs placebo wynosił 1,017, a odpowiedni 2-stronny 95% przedział ufności (CI) wynosił od 0,886 do 1,168. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Suliqua we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stosunek zawartości insuliny glargine do zawartości liksysenatydu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę obu tych substancji podawanych w postaci produktu leczniczego Suliqua. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 nie występował wyraźny skok stężenia insuliny glargine. Ekspozycja na insulinę glargine po podawaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem wynosiła 86–88% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 mediana t max liksysenatydu wahała się od 2,5 do 3,0 godzin. Wartość AUC była porównywalna i stwierdzono niewielkie zmniejszenie C max liksysenatydu o 22–34% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu, co nie powinno być istotne klinicznie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie istnieją klinicznie istotne różnice w szybkości wchłaniania, gdy liksysenatyd w monoterapii jest podawany podskórnie w okolicy brzucha, mięśnia naramiennego czy uda. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji insuliny glargine po podaniu podskórnym skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem (Vss/F) wynosi około 1700 l. Liksysenatyd wiąże się z białkami osocza ludzkiego w małym stopniu (55%). Pozorna objętość dystrybucji liksysenatydu po podaniu podskórnym skojarzeń liksysenatydu z insuliną glargine (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm Badanie oceniające metabolizm u pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali insulinę glargine w monoterapii, wskazuje, że lek ten jest szybko metabolizowany na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des- 30B-Thr-insulina). Głównym związkiem krążącym w osoczu jest metabolit M1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań farmakokinetycznych i farmakodynamiczych wskazują, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i kolejno degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek. Eliminacja Po pojedynczym podskórnym podaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem średni pozorny klirens (CL/F) insuliny glargine wynosił około 120 l/h. Po wielokrotnym podskórnym podaniu liksysenatydu pacjentom z cukrzycą typu 2, średni końcowy okres półtrwania wynosił około 3 godzin, a średni pozorny klirens (CL/F) około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta 60–90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC liksysenatydu była zwiększona odpowiednio o 46%, 51% i 87%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie badano stosowania insuliny glargine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być jednak zmniejszone ze względu na zwolniony metabolizm tej substancji. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Nie badano stosowania insuliny glargine u chorych na cukrzycę z zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i zwolniony metabolizm insuliny. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Insulina glargine Nie oceniano wpływu wieku, rasy i płci na farmakokinetykę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących osoby dorosłe otrzymujące insulinę glargine (100 jednostek/ml) analizy w podgrupach wyodrębnionych według wieku, rasy i płci nie wykazały różnic w bezpieczeństwie i skuteczności. Liksysenatyd Wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym osoby w podeszłym wieku, niechorujące na cukrzycę podawanie 20 mikrogramów liksysenatydu prowadziło do średniego zwiększenia wartości AUC tego leku o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku od 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu z 18 osobami w wieku od 18 do 45 lat, co wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszoną wydolnością nerek w grupie osób w starszym wieku. Pochodzenie etniczne nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. Masa ciała nie ma istotnego klinicznie wpływu na wartość AUC liksysenatydu. Immunogenność W obecności przeciwciał przeciwko liksysenatydowi dochodzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na liksysenatyd i zmienności ekspozycji, niezależnie od poziomu dawkowania. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, karcynogenezy, genotoksyczności czy toksycznego wpływu na reprodukcję skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem. Insulina glargine Dane niekliniczne insuliny glargine, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Liksysenatyd W 2-letnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym obserwowano występowanie nowotworów wywodzących się z komórek C tarczycy niewywołujących zgonu u szczurów i myszy, uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozrost (hiperplazję) komórek C i gruczolaka obserwowano, gdy podawano szczurom produkt leczniczy we wszystkich dawkach, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie, opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu leku na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu leku na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi) i w dużych dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Metionina Metakrezol Cynku chlorek Stężony kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata. Po pierwszym użyciu 28 dni. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Wstrzykiwacz przechowywać z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Po każdym wstrzyknięciu należy nałożyć nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej) i wieczkiem z kryzą (z aluminium) zaopatrzonym w laminowane krążki uszczelniające (z gumy bromobutylowej po stronie produktu leczniczego i poliizoprenu po stronie zewnętrznej), zawierający 3 ml roztworu. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Opakowania zawierają 3, 5 i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez 1 do 2 godzin. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne Zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produktu leczniczego Suliqua nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Przed każdym użyciem wstrzykiwacza należy założyć nową igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po wykonaniu każdego wstrzyknięcia. Igły nie są dołączone do opakowania. W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta. Pustych wkładów nie wolno używać ponownie i należy je odpowiednio usunąć. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne Należy zawsze sprawdzić etykietę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek pomiędzy produktem leczniczym Suliqua a innymi iniekcyjnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, w tym pomiędzy 2 różnymi wstrzykiwaczami produktu leczniczego Suliqua (patrz punkt 4.4). Przed użyciem produktu leczniczego Suliqua należy uważnie przeczytać instrukcję użycia umieszczoną w ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Semglee 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine* (co odpowiada 3,64 mg). Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 300 jednostkom. *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Pichia pastoris . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Semglee zawiera insulinę glargine, analog insuliny o przedłużonym czasie działania. Przeznaczony jest do stosowania raz na dobę o dowolnej, ale zawsze o tej samej porze. Wstrzykiwacz umożliwia podanie insuliny w zakresie od 1 do 80 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie. U pacjentów z cukrzycą typu 2, Semglee można stosować również w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Moc produktu leczniczego jest wyrażona w jednostkach. Jednostki te odnoszą się do produktu leczniczego Semglee i nie są tym samym co jednostki międzynarodowe lub jednostki wyrażające moc innych analogów insuliny (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U osób w podeszłym wieku postępujące pogorszenie czynności nerek może prowadzić do zmniejszania zapotrzebowania na insulinę. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu zmniejszonego procesu glukoneogenezy oraz zmniejszonego metabolizmu insuliny. Dzieci i młodzież  Młodzież oraz dzieci w wieku 2 lat i starsze Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność insuliny glargine została wykazana dla młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie dla każdego pacjenta.  Dzieci w wieku poniżej 2 lat Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność insuliny glargine nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Zamiana z innych produktów insuliny na produkt leczniczy Semglee Po zmianie schematu leczenia insuliną o średnim czasie działania lub insuliną długo działającą na schemat z użyciem produktu leczniczego Semglee może być konieczna zmiana dawki insuliny podstawowej oraz jednocześnie stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego (dawka i czas podawania dodatkowych insulin zwykłych lub szybko działających analogów insuliny albo zmiana dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych). Zamiana z insuliny NPH podawanej dwa razy na dobę na produkt leczniczy Semglee W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii w nocy lub we wczesnych godzinach rannych, u pacjentów, u których następuje zamiana dotychczasowego sposobu leczenia insuliną z insuliny izofanowej (NPH) dwa razy na dobę na schemat stosowania produktu leczniczego Semglee raz na dobę należy zmniejszyć dotychczasową dawkę dobową insuliny podstawowej o około 20 - 30% w ciągu pierwszych tygodni leczenia. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Zamiana z insuliny glargine 300 jednostek/ml na produkt leczniczy Semglee Produkt leczniczy Semglee oraz insulina glargine 300 jednostek/ml nie są biorównoważne i nie są bezpośrednio wymienne. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii pacjentom, u których następuje zamiana sposobu leczenia insuliną podstawową ze schematu z użyciem insuliny glargine 300 jednostek/ml raz na dobę na schemat z użyciem produktu leczniczego Semglee raz na dobę, należy zmniejszyć dawkę o około 20%. Podczas pierwszych tygodni po zamianie, zmniejszenie dawki insuliny podstawowej powinno zostać wyrównane, przynajmniej częściowo, przez zwiększenie dawki insuliny podawanej bezpośrednio przed posiłkiem. Po tym okresie, schemat dawkowania należy ustalić indywidualnie. Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów metabolicznych w okresie zmiany leku oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie W miarę poprawy parametrów metabolicznych i zwiększonej wrażliwości na insulinę może być konieczna dalsza korekta dawkowania. Dostosowanie dawki insuliny może okazać się także niezbędne na przykład w razie zmiany masy ciała pacjenta lub jego trybu życia, zmiany pory stosowania insuliny lub wystąpienia innych okoliczności, które mogą mieć wpływ na częstość występowania hipo- lub hiperglikemii (patrz punkt 4.4). U pacjentów, którzy otrzymywali duże dawki insuliny ze względu na występowanie przeciwciał przeciw insulinie ludzkiej, po zastosowaniu produktu leczniczego Semglee może nastąpić poprawa reakcji na insulinę. Sposób podawania Produkt leczniczy Semglee podaje się podskórnie. Nie należy podawać produktu leczniczego Semglee dożylnie. Przedłużone działanie produktu leczniczego Semglee jest zależne od podania go do tkanki podskórnej. Podanie dożylne zwykle stosowanej podskórnie dawki, może spowodować wystąpienie ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic stężenia insuliny lub glukozy w surowicy krwi po podskórnym podaniu w powłoki brzuszne, mięsień naramienny czy udo. Kolejne miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie określonego regionu wstrzykiwania produktu w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produktu leczniczego Semglee nie wolno mieszać z innymi produktami insuliny ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę profilu działania produktu, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącenie się osadu. Produkt leczniczy Semglee we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.4). Przed użyciem wstrzykiwacza należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia wstrzykiwacza zawartą w ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja W celu lepszego identyfikowania biologicznych produktów leczniczych, należy zapisywać dokładne dane o nazwie i numerze serii podawanego produktu leczniczego. Ostrzeżenia Produkt leczniczy Semglee nie jest insuliną z wyboru do leczenia kwasicy ketonowej. W takich przypadkach należy podawać dożylnie zwykłą (ang. regular ) insulinę ludzką. W razie niezadowalającej kontroli glikemii lub jeżeli u pacjenta występuje skłonność do hiper- lub hipoglikemii należy najpierw sprawdzić, czy pacjent przestrzega zaleconego schematu leczenia, gdzie i w jaki sposób wstrzykiwany jest produkt, a także uwzględnić inne, istotne dla skuteczności leczenia czynniki, zanim rozważy się weryfikację dawki insuliny. Zmiana insuliny na inny typ lub markę powinna odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana mocy, marki (wytwórca), typu (zwykła, NPH, lente, długo działająca itp.), pochodzenia (ludzka, zwierzęca, analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania może powodować konieczność zmiany dawki. Hipoglikemia Czas występowania hipoglikemii zależy od profilu działania stosowanych insulin i dlatego może ulec zmianie, gdy schemat leczenia zostanie zmieniony. Ze względu na bardziej stabilny profil insulinemii podczas stosowania produktu leczniczego Semglee, można się spodziewać ograniczenia występowania hipoglikemii w godzinach nocnych, ale częstszego występowania hipoglikemii we wczesnych godzinach rannych. Szczególnie wnikliwą obserwację oraz monitorowanie glikemii zaleca się u pacjentów, u których wystąpienie hipoglikemii może mieć szczególne znaczenie kliniczne (chorzy z istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych i chorobą naczyniową mózgu - zagrożenie komplikacjami kardiologicznymi lub mózgowymi spowodowanymi hipoglikemią), jak również u pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie jeśli nie stosowano u nich fotokoagulacji (ryzyko przejściowej utraty wzroku związanej z hipoglikemią). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci powinni zostać poinformowani o tym, że objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być mniej wyraźne. U niektórych pacjentów objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być zmienione, słabiej zaznaczone bądź mogą w ogóle nie wystąpić. Dotyczy to pacjentów: - u których uzyskano lepszą kontrolę glikemii, - u których hipoglikemia rozwija się stopniowo, - w podeszłym wieku, - u których nastąpiła zamiana insuliny zwierzęcej na insulinę ludzką, - u których występuje neuropatia układu autonomicznego, - z wieloletnią cukrzycą, - z zaburzeniami psychicznymi, - stosujących jednocześnie leczenie niektórymi innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). W wymienionych sytuacjach może dojść do ciężkiej hipoglikemii (niekiedy z utratą przytomności), zanim pacjent uświadomi sobie jej wystąpienie. Wydłużone działanie podanej podskórnie insuliny glargine może opóźniać ustąpienie hipoglikemii. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Występowanie prawidłowych lub obniżonych wartości stężenia hemoglobiny glikowanej mogą wskazywać na możliwość występowania nawracającej, nierozpoznanej (zwłaszcza w porze nocnej) hipoglikemii. Przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących dawki leku oraz diety, właściwe podawanie insuliny oraz obserwacja objawów początkowych hipoglikemii mają podstawowe znaczenie dla zmniejszenia ryzyka jej wystąpienia. Czynniki zwiększające zagrożenie wystąpienia hipoglikemii wymagają prowadzenia szczególnie ścisłej kontroli metabolicznej cukrzycy i mogą powodować konieczność skorygowania stosowanej dawki insuliny. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia hipoglikemii należą: - zmiana miejsca wstrzykiwania leku. Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłaniania insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, - poprawa wrażliwości na insulinę (np. poprzez usunięcie czynników wywołujących stres), - inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny, - współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka), - nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków, - opuszczenie posiłku, - spożycie alkoholu, - niektóre niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy), - jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Współistniejące choroby Występowanie współistniejących chorób wymaga intensywnej kontroli metabolicznej. W wielu przypadkach wskazane jest wykonanie badania moczu na obecność ciał ketonowych i często konieczne jest zwiększenie dawki insuliny, gdyż zapotrzebowanie na insulinę w takich sytuacjach zwykle wzrasta. Pacjentom z cukrzycą typu 1 nie wolno całkowicie zrezygnować z podawania insuliny, dlatego powinni oni kontynuować regularne przyjmowanie chociażby małych ilości węglowodanów, jeśli są w stanie spożywać tylko niewielkie ilości pokarmów lub w ogóle nie przyjmują pokarmów lub mają wymioty, itp. Przeciwciała przeciwko insulinie Stosowanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Obecność tych przeciwciał rzadko powoduje konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia tendencji do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii (patrz punkt 5.1). Postępowanie ze wstrzykiwaczem Produkt leczniczy Semglee we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2). Przed użyciem Semglee we wstrzykiwaczu należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacza należy używać zgodnie z instrukcją użycia (patrz punkt 6.6). Błędy medyczne Odnotowano przypadki błędnego zastosowania innych insulin, w szczególności insulin krótko działających, które zostały podane przypadkowo zamiast insuliny glargine. W celu uniknięcia pomylenia insuliny glargine z innymi insulinami, zawsze przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia należy sprawdzić oznakowanie stosowanej insuliny Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Semglee z pioglitazonem Zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca, w czasie stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z insuliną, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Należy o tym pamiętać, gdy rozważane jest jednoczesnym stosowaniem insuliny Semglee z pioglitazonem. W razie jednoczesnego zastosowania insuliny glargine z pioglitazonem, pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków. Gdy wystąpią objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, podawanie pioglitazonu należy przerwać. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się zasadniczo jako „wolny od sodu”. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy i może być wymagane dostosowanie dawki insuliny glargine. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny (zmniejszyć stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii należą: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i sulfonamidy. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące insuliny należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. adrenalina, salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy . CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Interakcje Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Ponadto, pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, wyrównawcze reakcje adrenergiczne mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących zastosowania insuliny glargine u kobiet w ciąży. Duża liczba danych pochodzących ze stosowania przez kobiety w ciąży (ponad 1000 zakończonych ciąż) nie wskazuje na występowanie specyficznych działań niepożądanych insuliny glargine w ciąży oraz nie wskazuje na wywoływanie specyficznych wad rozwojowych ani na toksyczne działanie insuliny glargine na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego działania na płodność. Można rozważyć stosowanie insuliny glargine w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Dla pacjentek z cukrzycą istniejącą przed ciążą lub ciężarnych pacjentek z cukrzycą, szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej kontroli metabolicznej przez cały okres ciąży, aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych związanych z hiperglikemią. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację W pierwszym trymestrze ciąży zapotrzebowanie na insulinę może ulec zmniejszeniu, natomiast w drugim i trzecim trymestrze ulega na ogół wzrasta. Bezpośrednio po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko maleje (wzrasta ryzyko wystąpienia hipoglikemii). Duże znaczenie w tym okresie ma dokładna kontrola poziomu glukozy we krwi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine przenika do mleka matki. Nie należy spodziewać się działania przyjętej insuliny glargine na metabolizm karmionych piersią noworodków lub dzieci, ponieważ insulina glargine jako białko jest trawiona w przewodzie pokarmowym ludzi do aminokwasów. U kobiet karmiących piersią dawki insuliny i dieta mogą wymagać zmian. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich szkodliwych działań na płodność. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz na przykład z powodu pogorszenia widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działania zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu. Ma to szczególne znaczenie dla pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu oraz dla pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Hipoglikemia (bardzo często), jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym w leczeniu insuliną, może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100; rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000; bardzo rzadko: < 1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane System klasyfikacjiukładówi narządówMedDRA Bardzoczęsto Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana Zaburzenia układuimmunologicznego reakcje alergiczne Zaburzenia metabolizmui odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smaku Zaburzenia oka zaburzenia widzeniaretinopatia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej lipohipertrofia lipoatrofia amyloidoza skórna Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bólemięśniowe Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcjew miejscuwstrzyknięcia obrzęk CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Ciężka hipoglikemia, zwłaszcza nawracająca, może prowadzić do ciężkich uszkodzeń neurologicznych. Długotrwała lub ciężka hipoglikemia może stanowić zagrożenie życia. U wielu pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe neuroglikopenii są poprzedzone przez objawy wyrównawcze ze strony układu adrenergicznego. Na ogół, im większe i szybsze jest obniżenie stężenia glukozy we krwi, tym objawy te są bardziej zaznaczone (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości typu wczesnego na insulinę występują rzadko. Tego typu reakcjom na insulinę (w tym na insulinę glargine) lub na substancje pomocnicze mogą towarzyszyć na przykład uogólnione reakcje skórne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, hipotonia oraz wstrząs i mogą one stanowić zagrożenie dla życia. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Zaburzenia oka Znaczne zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, spowodowane przejściowymi zmianami turgoru oraz wskaźnika refrakcji soczewki. Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej. Jednakże intensyfikacja leczenia insuliną z nagłą poprawą kontroli glikemii może wiązać się z przemijającym nasileniem retinopatii cukrzycowej. U pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie u osób nieleczonych metodą fotokoagulacji, ciężka hipoglikemia może stać się przyczyną przemijającej ślepoty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić: zaczerwienienie, ból, swędzenie, pokrzywka, obrzęk lub stan zapalny. Większość reakcji na insuliny w miejscu wstrzyknięcia ustępuje zwykle w ciągu kilku dni lub kilku tygodni. Insulina może rzadko powodować zatrzymanie sodu w organizmie i obrzęk, szczególnie gdy wcześniej występujące zaburzenia metaboliczne zostały wyrównane intensywną insulinoterapią. Dzieci i młodzież Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (w wieku ≤ 18 lat) jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Zgłoszenia działań niepożądanych, otrzymywane podczas stałego nadzoru nad monitorowaniem bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu leku do obrotu, zawierają doniesienia o stosunkowo częstszym występowaniu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia) i reakcji skórnych (wysypka, pokrzywka) u dzieci i młodzieży (w wieku ≤ 18 lat) niż u dorosłych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Brak wyników badań bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci poniżej 2 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, niekiedy długotrwałej i zagrażającej życiu. Postępowanie Łagodne przypadki hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność zmiany dawki produktu leczniczego, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. W cięższych przypadkach hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi należy podać domięśniowo/podskórnie glukagon lub dożylnie stężony roztwór glukozy. Może być potrzebne podanie pacjentowi posiłku zawierającego węglowodany i obserwacja pacjenta, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, mimo widocznej poprawy klinicznej. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, produkty długo działające. Kod ATC: A10AE04. Semglee jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agenci Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Insulina glargine jest analogiem insuliny ludzkiej o słabej rozpuszczalności w obojętnym pH. Rozpuszcza się całkowicie w kwaśnym pH roztworu do wstrzykiwań produktu leczniczego Semglee (pH 4). Po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej kwaśny roztwór jest neutralizowany co powoduje powstanie mikroprecypitatu, z którego w sposób ciągły uwalniane są małe ilości insuliny glargine co umożliwia utrzymanie na stałym poziomie przewidywalnego stężenia leku w przedłużonym czasie działania. Insulina glargine jest metabolizowana do 2 aktywnych metabolitów, M1 i M2 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Powinowactwo do receptora insulinowego: badania in vitro wskazują na to, że powinowactwo insuliny glargine oraz jej metabolitów M1 i M2 do ludzkiego receptora insulinowego jest zbliżone do powinowactwa insuliny ludzkiej. Powinowactwo do receptora IGF-1: powinowactwo insuliny glargine do ludzkiego receptora IGF-1 jest około 5 do 8 razy większe niż powinowactwo insuliny ludzkiej (ale około 70 do 80 razy mniejsze niż powinowactwo IGF-1), natomiast metabolity M1 i M2 wiążą się z receptorem IGF-1 z powinowactwem nieco mniejszym niż w przypadku insuliny ludzkiej. Całkowite terapeutyczne stężenie insuliny (insulina glargine i jej metabolity) obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 1 było wyraźnie niższe od wymaganego do osiągnięcia połowy maksymalnego wysycenia receptorów IGF-1 oraz następczej aktywacji szlaku mitogenno-proliferacyjnego inicjowanego przez receptor IGF-1. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Fizjologiczne stężenia endogennego czynnika IGF-1 mogą aktywować szlak mitogenno-proliferacyjny; jednak stężenia terapeutyczne występujące w insulinoterapii, w tym także podczas leczenia insuliną glargine, są znacznie niższe niż stężenia farmakologiczne wymagane do aktywacji szlaku IGF-1. Podstawowe działanie insuliny, także insuliny glargine polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego wychwytu glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę w komórkach tłuszczowych, hamuje proteolizę i nasila syntezę białek. W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że po dożylnym podaniu insuliny glargine i insuliny ludzkiej w takich samych dawkach uzyskuje się równie silne działanie. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Podobnie jak w przypadku wszystkich innych insulin, aktywność fizyczna i inne czynniki mogą mieć wpływ na przebieg działania insuliny glargine w czasie. W badaniach przeprowadzonych metodą euglikemicznej klamry metabolicznej u osób zdrowych lub pacjentów z cukrzycą typu 1, początek działania insuliny glargine po podaniu podskórnym występował później w porównaniu z ludzką insuliną NPH. Przebieg krzywej przedstawiającej stężenie insuliny glargine we krwi był równomierny, bez szczytów stężenia, a czas trwania działania był wydłużony. Poniższy wykres przedstawia wyniki badania w grupie pacjentów z cukrzycą. Rycina 1. Profil aktywności insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 1 CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne * określono jako ilość glukozy podanej we wlewie dla utrzymania stałego stężenia glukozy w surowicy (średnie wartości w odstępach godzinnych) Dłuższy czas działania podawanej podskórnie insuliny glargine jest bezpośrednio związany z mniejszą szybkością jej wchłaniania i uzasadnia podawanie leku raz na dobę. Czas działania insuliny i jej analogów, takich jak insulina glargine, może w dużym stopniu różnić się pomiędzy poszczególnymi osobami, a także u danej osoby. W badaniu klinicznym stwierdzono, że objawy hipoglikemii lub wyrównawczych odpowiedzi hormonów przeciwregulacyjnych były podobne po dożylnym podaniu insuliny glargine oraz insuliny ludzkiej, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 1. Przeciwciała o krzyżowej reakcji w stosunku do insuliny ludzkiej oraz do insuliny glargine obserwowano w badaniach klinicznych z tą samą częstością w grupach pacjentów otrzymujących insulinę NPH, jak i u pacjentów otrzymujących insulinę glargine. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Wpływ insuliny glargine (podawanej raz dobę) na retinopatię cukrzycową oceniano z zastosowaniem insuliny NPH jako leku porównawczego (insulina NPH podawana dwa razy na dobę) w 5-letnim otwartym badaniu kontrolowanym obejmującym 1024 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których badano progresję retinopatii o 3 lub więcej stopni w skali ETDRS (ang. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ) za pomocą fotografii dna oka. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do progresji retinopatii cukrzycowej po porównaniu grupy otrzymującej insulinę glargine z grupą insuliny NPH. Wieloośrodkowe, randomizowane badanie ORIGIN (ang. Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention ) przeprowadzono według schematu 2x2 z udziałem 12 537 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz nieprawidłową glikemią na czczo (ang. impaired fasting glucose , IFG) lub nieprawidłową tolerancją glukozy (ang. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne impaired glucose tolerance , IGT) (12% uczestników badania) lub z cukrzycą typu 2 leczonych ≤ 1 doustnym lekiem przeciwcukrzycowym (88% uczestników badania). Pacjentów randomizowano (1:1) do grupy otrzymującej insulinę glargine (n=6264) podawanej w takiej dawce, aby stężenie glukozy na czczo (ang. Fasting Plasma Glucose , FPG) wynosiło ≤95 mg/dl (5,3 mM) lub do grupy otrzymującej standardowe leczenie (n=6273). Jednym z pierwszorzędowych punktów końcowych, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, drugim pierwszorzędowym punktem końcowym, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek pierwszorzędowego zdarzenia lub procedury rewaskularyzacji (naczyń wieńcowych, szyjnych lub obwodowych) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz złożony punkt końcowy dotyczący małych naczyń krwionośnych. Podawanie insuliny glargine nie wpływało na zmianę względnego ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu ze standardowym leczeniem. Nie zaobserwowano różnic, pomiędzy podawaniem insuliny glargine a standardowym leczeniem dla dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych, dla żadnego złożonego punktu końcowego zawierającego te dwa kryteria skuteczności, dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny lub dla złożonego punktu końcowego dotyczącego małych naczyń krwionośnych. Średnia dawka insuliny glargine na koniec badania wynosiła 0,42 jednostki/kg mc. W punkcie wyjściowym badania mediana stężenia HbA1c wynosiła u uczestników badania 6,4%, natomiast podczas leczenia od 5,9% do 6,4% w grupie otrzymującej insulinę glargine oraz od 6,2% do 6,6% w grupie otrzymującej standardowe leczenie przez cały okres trwania obserwacji. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik występowania ciężkiej hipoglikemii (liczba pacjentów na 100 pacjento-lat ekspozycji) wynosił 1,05 w grupie otrzymującej insulinę glargine i 0,3 w grupie otrzymującej standardowe leczenie, natomiast współczynnik występowania potwierdzonej nieciężkiej hipoglikemii wynosił 7,71 w grupie otrzymującej insulinę glargine oraz 2,44 w grupie otrzymującej standardowe leczenie. W ciągu 6 lat trwania badania 42% pacjentów otrzymujących insulinę glargine w ogóle nie doświadczyło hipoglikemii. Podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia, średnie zwiększenie masy ciała w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 1,4 kg w grupie otrzymującej insulinę glargine, natomiast w grupie otrzymującej standardowe leczenie średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło 0,8 kg. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym dzieci (w wieku od 6 do 15 lat) z cukrzycą typu 1 (n=349) były leczone przez 28 tygodni według schematu z zastosowaniem podstawowej insuliny ludzkiej szybkodziałającej podawanej we szybkim wstrzyknięciu (bolus) do każdego posiłku. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Insulinę glargine podawano jeden raz na dobę przed snem, a insulinę NPH raz lub dwa razy na dobę. W obu leczonych grupach zaobserwowano podobny wpływ na poziom hemoglobiny glikowanej oraz częstość występowania hipoglikemii, jednak glikemia na czczo zmniejszyła się bardziej w grupie leczonej insuliną glargine niż w grupie leczonej insuliną NPH. Również częstość występowania ciężkich hipoglikemii była mniejsza w grupie leczonej insuliną glargine. Stu czterdziestu trzech pacjentów z grupy leczonej insuliną glargine kontynuowało leczenie insuliną glargine w niekontrolowanej przedłużonej fazie tego badania z obserwacją trwającą średnio 2 lata. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa podczas wydłużonego okresu leczenia insuliną glargine. Przeprowadzono także skrzyżowane badanie z zastosowaniem insuliny glargine z insuliną lispro w porównaniu ze skojarzeniem insuliny NPH ze zwykłą insuliną ludzką (każda terapia stosowana w losowej kolejności przez 16 tygodni) u 26 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 12 do 18 lat. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Tak jak w badaniu u dzieci opisanym powyżej, zmniejszenie glikemii na czczo w porównaniu do wartości wyjściowych, było częstsze w grupie leczonej insuliną glargine w porównaniu z grupą otrzymującą insulinę NPH. Zmiana HBA1c w porównaniu do wartości wyjściowych była podobna w obu grupach, chociaż wartości glikemii rejestrowanej w nocy były istotnie większe w grupie leczonej insuliną glarine/lispro niż w grupie leczonej NPH/zwykła insulina ludzka ze średnim najniższym poziomem 5,4 mM w porównaniu do 4,1 mM w odpowiednich grupach. Częstość występowania nocnych hipoglikemii wynosiła 32% w grupie leczonej insuliną glargine/lispro w porównaniu do 52% w grupie otrzymującej insulinę NPH/zwykłą ludzką. U 125 dzieci w wieku od 2 do 6 lat, z cukrzycą typu 1, przeprowadzono 24 tygodniowe badanie w grupach równoległych, porównujące insulinę glargine podawaną jeden raz na dobę rano z insuliną NPH podawaną jeden lub dwa razy na dobę, jako insulinę podstawową. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Obydwie grupy otrzymywały szybkie wstrzyknięcie insuliny (bolus), przed posiłkami. Główny cel, którym było wykazanie, że insulina glargine nie jest gorsza niż insulina NPH pod względem liczby hipoglikemii ogółem nie został osiągnięty. Wykazano tendencję do większej liczby przypadków hipoglikemii u pacjentów przyjmujących insulinę glargine [insulina glargine: wskaźnik częstości vs NPH (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)]. Hemoglobina glikowana oraz zmienność glikemii były porównywalne w obydwu grupach. W badaniu tym nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym insuliny glargine zdrowym ochotnikom i pacjentom z cukrzycą, stężenia insuliny w surowicy krwi wskazywały na wolniejsze i znacznie bardziej wydłużone wchłanianie oraz brak szczytu stężenia w porównaniu do ludzkiej insuliny NPH. Stężenia w surowicy krwi były zgodne z profilem aktywności farmakodynamicznej insuliny glargine. Powyższa rycina przedstawia profile aktywności insuliny glargine oraz insuliny NPH w czasie. Przy wstrzykiwaniu insuliny glargine raz na dobę stan równowagi stężeń uzyskuje się po 2-4 dniach od podania pierwszej dawki. Po podaniu dożylnym okres półtrwania insuliny glargine i insuliny ludzkiej były porównywalne. Po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Semglee u pacjentów z cukrzycą insulina glargine jest szybko metabolizowana na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Głównym związkiem występującym w osoczu jest metabolit M1. Ekspozycja na M1 zwiększa się wraz z podaną dawką insuliny glargine. Wyniki badań farmakokinetyki i farmakodynamiki wskazują na to, że skutek podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine wynika głównie z ekspozycji na metabolit M1. Insulina glargine i metabolit M2 nie były wykrywane u przeważającej większości osób, a w przypadkach, gdy zostały wykryte, ich stężenie było niezależne od podanej dawki insuliny glargine. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych ustalono, że bezpieczeństwo i skuteczność działania insuliny glargine nie zależy od wieku i płci pacjenta. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat z cukrzycą typu 1 oceniono w jednym badaniu klinicznym (patrz punkt 5.1). „Minimalne” poziomy insuliny glargine i jej głównych metabolitów M1 i M2 mierzone w osoczu dzieci leczonych insuliną, wykazywały poziomy stężeń w osoczu jak u dorosłych oraz nie dostarczyły dowodów na kumulację insuliny glargine lub jej metabolitów podczas długotrwałego stosowania. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki nieklinicznych badań ogólnych, właściwości farmakologicznych, badań toksyczności przewlekłej, a także badań wpływu na reprodukcję, genotoksyczność i karcynogenność nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cynku chlorek Metakrezol Glicerol Kwas solny (do dostosowania pH) E507 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) E524 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu wstrzykiwacza Produkt leczniczy może być przechowywany maksymalnie 4 tygodnie w temperaturze poniżej 25°C, z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Wstrzykiwaczy w użyciu nie wolno przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem, po każdej wykonanej iniekcji należy nakładać na wstrzykiwacz nasadkę wstrzykiwacza. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieużywane wstrzykiwacze Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wstrzykiwacze będące w użyciu W celu zapoznania się z warunkami przechowywania po pierwszym otwarciu opakowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z tłokiem (z gumy bromobutylowej), zamknięty uszczelniającym korkiem (z gumy bromobutylowej pokrytej warstwą poliizoprenu). Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu. Opakowania zawierające 1, 3, 5, 10 wstrzykiwaczy lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Igły nie są dołączone do opakowania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy przechowywać przez 1 do 2 godzin w temperaturze pokojowej. Należy obejrzeć wkład przed użyciem. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Można go stosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, bez widocznych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produkt leczniczy Semglee jest roztworem i nie wymaga przygotowywania przed użyciem. Produktu leczniczego Semglee nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania produktu, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Pustych wstrzykiwaczy nigdy nie wolno używać ponownie oraz należy je usuwać w odpowiedni sposób. Ze względu na możliwe ryzyko przeniesienia chorób, wstrzykiwacz może być używany tylko przez jednego pacjenta. Przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, zawsze należy sprawdzić etykietę na opakowaniu insuliny, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny glargine i innych insulin (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Semglee we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2 i 4.4). Przed użyciem wstrzykiwacza Semglee należy dokładnie zapoznać się z instrukcją użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Rozmiary igieł pasujących do wstrzykiwacza: - 31G, 5 mm, - 32G, 4-6 mm, - 34G, 4 mm. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję