Inotuzumab ozogamycyny -przedawkowanie substancji

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BESPONSA 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1 mg inotuzumabu ozogamycyny. Po rozpuszczeniu (patrz punkt 6.6) 1 ml roztworu zawiera 0,25 mg inotuzumabu ozogamycyny. Inotuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) składającym się z rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG4 kappa skierowanego przeciwko antygenowi CD22 (wytworzonego w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA), które jest kowalencyjnie związane z dimetylohydrazydem N-acetylo-gamma- kalicheamycyny (CalichDMH). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Liofilizat w postaci krążka lub proszku o barwie białej lub prawie białej.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy BESPONSA jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. acute lymphoblastic leukaemia) wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B, z ekspresją antygenu CD22. W przypadku dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B z chromosomem Philadelphia (Ph+) powinno wystąpić niepowodzenie leczenia co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI, ang. tyrosine kinase inhibitor).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy BESPONSA należy podawać pod nadzorem lekarza specjalizującego się w stosowaniu leków przeciwnowotworowych oraz w miejscu, w którym istnieje możliwość natychmiastowego skorzystania z pełnego wyposażenia reanimacyjnego. Leczenie produktem BESPONSA pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B można rozważać, jeśli wynik ekspresji antygenu CD22 przed rozpoczęciem terapii, uzyskany po przeprowadzeniu oznaczenia zwalidowaną i czułą metodą, wynosi > 0% (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których stwierdzono krążące limfoblasty, przed podaniem pierwszej dawki zaleca się przeprowadzenie cytoredukcji z zastosowaniem skojarzonego leczenia hydroksymocznikiem, steroidami i (lub) winkrystyną do uzyskania liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej ≤ 10 000/mm 3 .

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się zastosowanie premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwgorączkowym oraz lekiem przeciwhistaminowym (patrz punkt 4.4). U pacjentów z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem podawania zaleca się zastosowanie premedykacji w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego i nawodnienia (patrz punkt 4.4). W trakcie wlewu oraz przez co najmniej 1 godzinę po jego zakończeniu pacjentów należy monitorować w kierunku reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt BESPONSA należy podawać w 3- lub 4-tygodniowych cyklach. U pacjentów, którzy zostaną poddani przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. haematopoietic stem cell transplantation) zaleca się zastosowanie 2 cykli leczenia. Trzeci cykl terapii można rozważyć u pacjentów, u których po 2 cyklach leczenia nie uzyskano całkowitej remisji (CR, ang. complete remission) ani całkowitej remisji z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi, ang.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

complete remission with incomplete haematological recovery) i stwierdzono minimalną chorobę resztkową (MRD, ang. minimal residual disease) (patrz punkt 4.4). U pacjentów, którzy nie będą poddawani HSCT, można zastosować maksymalnie 6 cykli. Leczenie pacjentów, którzy nie osiągnęli CR lub CRi po 3 cyklach terapii, należy przerwać. W tabeli 1 przedstawiono zalecane schematy dawkowania. W pierwszym cyklu leczenia zalecana całkowita dawka produktu BESPONSA dla wszystkich pacjentów wynosi 1,8 mg/m 2 pc. na cykl, podawana w 3 dawkach podzielonych: w dniu 1. (0,8 mg/m 2 pc.), dniu 8. (0,5 mg/m 2 pc.) i dniu 15. (0,5 mg/m 2 pc.). Pierwszy cykl leczenia powinien trwać 3 tygodnie, ale można go przedłużyć do 4 tygodni, jeśli u pacjenta wystąpi CR lub CRi oraz (albo) w celu umożliwienia ustąpienia objawów toksyczności. W kolejnych cyklach zalecana dawka produktu BESPONSA to 1,5 mg/m 2 pc. na cykl, podawana w 3 dawkach podzielonych: w dniu 1. (0,5 mg/m 2 pc.), dniu 8. (0,5 mg/m 2 pc.) i dniu 15.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

(0,5 mg/m 2 pc.) u pacjentów, którzy uzyskali CR lub CRi, lub 1,8 mg/m 2 pc. na cykl, podawana w 3 dawkach podzielonych: w dniu 1. (0,8 mg/m 2 pc.), dniu 8. (0,5 mg/m 2 pc.) i dniu 15. (0,5 mg/m 2 pc.) u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi. Kolejne cykle leczenia powinny trwać 4 tygodnie. Tabela 1. Schemat dawkowania w cyklu 1. i kolejnych cyklach w zależności od odpowiedzi na leczenie

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

	Dzień 1	Dzień 8a	Dzień 15a
Schemat dawkowania w cyklu 1
Wszyscy pacjenci:
Dawka (mg/m2 pc.)	0,8	0,5	0,5
Długość cyklu	21 dnib
Schemat dawkowania w kolejnych cyklach w zależności od odpowiedzi na leczenie
Pacjenci, którzy uzyskali CRc lub CRid:
Dawka (mg/m2 pc.)	0,5	0,5	0,5
Długość cyklu	28 dnie
Pacjenci, którzy nie uzyskali CRc lub CRid:
Dawka (mg/m2 pc.)	0,8	0,5	0,5
Długość cyklu	28 dnie

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Skróty: ANC = bezwzględna liczba neutrofili; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną a +/- 2 dni (zachować odstęp co najmniej 6 dni pomiędzy dawkami). b Długość cyklu można wydłużyć do 28 dni (tzn. zastosować 7-dniową przerwę w leczeniu, rozpoczynając od 21. dnia) u pacjentów, u których uzyskano CR lub CRi, i (lub) w celu umożliwienia ustąpienia objawów toksyczności. c CR definiuje się jako < 5% blastów w szpiku kostnym oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, pełna regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi ≥ 100 × 10 9 /l i ANC ≥ 1 × 10 9 /l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej. d CRi definiuje się jako < 5% blastów w szpiku kostnym oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, częściowa regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi < 100 × 10 9 /l i/lub ANC < 1 × 10 9 /l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej. e 7-dniowa przerwa w leczeniu, rozpoczynając od dnia 21.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki Może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki produktu BESPONSA ze względu na bezpieczeństwo i tolerancję u danego pacjenta (patrz punkt 4.4). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać przerwania i (lub) zmniejszenia dawkowania bądź całkowitego zaprzestania podawania produktu BESPONSA (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli dawka zostanie zmniejszona z powodu toksyczności związanej ze stosowaniem produktu BESPONSA, dawki tej nie należy ponownie zwiększać. W tabelach 2 i 3 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dla toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Nie ma konieczności przerywania dawkowania produktu BESPONSA w trakcie cyklu leczenia (w dniu 8. i (lub) 15.) z powodu neutropenii lub małopłytkowości, zaleca się jednak je przerwać w przypadku toksyczności niehematologicznej. Tabela 2. Modyfikacje dawki z powodu toksyczności hematologicznej na początku cyklu leczenia (w dniu 1.)

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Toksyczność hematologiczna	Toksyczność oraz modyfikacja(e) dawki
Poziomy przed rozpoczęciem leczenia produktem BESPONSA:
ANC ≥ 1 × 109/l	W przypadku zmniejszenia ANC należy przerwać kolejnycykl leczenia aż do powrotu do wartości ≥ 1 × 109/l.
Liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/la	W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi należy przerwać kolejny cykl leczenia aż do powrotu do wartości≥ 50 × 109/la.
ANC < 1 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi < 50 × 109/la	W przypadku zmniejszenia ANC i (lub) liczby płytek krwi należy przerwać kolejny cykl leczenia aż do chwili, gdy spełniony zostanie przynajmniej jeden z poniższych warunków:(w oparciu o ostatnie wyniki badania szpiku kostnego) oraz uzna się, że przyczyną zmniejszenia ANC i liczby płytek krwi jest choroba podstawowa (nie zaś toksycznośćzwiązana ze stosowaniem produktu BESPONSA).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

- ANC i liczba płytek krwi powrócą przynajmniej do wartości na poziomie wyjściowym z poprzedniego cyklu lub - ANC powróci do wartości ≥ 1 × 10 9 /l i liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 50 × 10 9 /l a lub - stan zdrowia pacjenta ustabilizuje się lub poprawi Skróty: ANC = bezwzględna liczba neutrofili a Liczba płytek krwi stosowana do ustalania schematu dawkowania musi być niezależna od transfuzji krwi. Tabela 3. Modyfikacje dawki z powodu toksyczności niehematologicznej w dowolnym punkcie czasowym w trakcie leczenia

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Toksyczność niehematologiczna	Modyfikacja(e) dawki
VOD/SOS lub inne ciężkie toksyczne uszkodzenie wątroby	Należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.4).
Bilirubina całkowita > 1,5 × GGN oraz AspAT/AlAT > 2,5 × GGN	Przerwać dawkowanie aż do powrotu bilirubiny całkowitej do wartości ≤ 1,5 × GGN i AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN przed podaniem każdej dawki, chyba że wartości te związane są z zespołem Gilberta lub hemolizą. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej nie powróci do wartości ≤ 1,5 × GGN lub AspAT/AlAT nie powrócą do wartości ≤ 2,5 × GGN, należycałkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.4).
Reakcje spowodowane infuzją	Przerwać infuzję i podjąć odpowiednie postępowanie.W zależności od nasilenia reakcji związanych z infuzją należy rozważyć zaprzestanie jej podawania lub zastosowanie steroidów i leków przeciwhistaminowych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji związanych z infuzjąnależy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.4).
Toksyczność niehematologiczna w stopniu ≥ 2a (związana z produktemBESPONSA)	Przerwać leczenie i odczekać do zmniejszenia objawów toksyczności do stopnia 1 lub powrotu zdrowia pacjentado stanu sprzed leczenia, przed podaniem każdej dawki.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy; VOD/SOS = choroba wenookluzyjna wątroby / zespół niewydolności zatokowej wątroby a Stopień nasilenia według kryteriów terminologii zdarzeń niepożądanych opracowanych przez Narodowy Instytut Nowotworów (NCI CTCAE, ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0. W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki w zależności od czasu trwania przerw w dawkowaniu z powodu toksyczności. Tabela 4. Modyfikacje dawki w zależności od czasu trwania przerwy w dawkowaniu z powodu toksyczności

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Czas trwania przerwy w dawkowaniu z powodu toksyczności	Modyfikacja(e) dawki
< 7 dni (w trakcie cyklu)	Przerwać kolejną dawkę (zachować odstęp co najmniej 6 dni między kolejnymi dawkami).
≥ 7 dni	Pominąć kolejną dawkę w trakcie cyklu.
≥ 14 dni	Po normalizacji stanu zdrowia pacjenta zmniejszyć całkowitą dawkę o 25% w kolejnym cyklu. Jeśli zajdzie konieczność dalszej modyfikacji dawki, należy zredukować liczbę dawek do 2 na cykl w kolejnych cyklach. Gdy zmniejszenie całkowitej dawki o 25% a następnie redukcja do 2 dawek nacykl nie będzie tolerowane, należy całkowicie zaprzestać leczenia.
≥ 28 dni	Rozważyć całkowite zaprzestanie podawania produktu BESPONSA.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 1,5 × GGN, a aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) ≤ 2,5 × GGN (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów, u których przed rozpoczęciem dawkowania stężenie bilirubiny całkowitej wynosiło > 1,5 × GGN i AspAT/AlAT > 2,5 × GGN, są ograniczone. Należy przerwać stosowanie produktu aż do powrotu bilirubiny całkowitej do wartości ≤ 1,5 × GGN i AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN przed podaniem każdej dawki, chyba że wartości te są związane z zespołem Gilberta lub hemolizą.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej nie powróci do wartości ≤ 1,5 × GGN lub AspAT/AlAT nie powrócą do wartości ≤ 2,5 × GGN, należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz tabela 3 i punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CL cr ] 60–89 ml/min, 30–59 ml/min lub 15–29 ml/min, odpowiednio) (patrz punkt 5.2). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu BESPONSA u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BESPONSA u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt BESPONSA przeznaczony jest do stosowania dożylnego. Infuzję należy podawać przez 1 godzinę. Produktu BESPONSA nie należy podawać we wstrzyknięciu ani bolusie dożylnym. Przed podaniem produkt BESPONSA należy rozpuścić i rozcieńczyć.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu BESPONSA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Potwierdzona ostra lub czynna choroba wenookluzyjna wątroby / zespół niewydolności zatokowej wątroby (VOD/SOS). - Ciężka czynna choroba wątroby (np. marskość wątroby, guzkowy przerost regeneracyjny, aktywne zapalenie wątroby).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS Hepatotoksyczność, w tym ciężkie, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki VOD/SOS, zgłaszano u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL otrzymujących produkt BESPONSA (patrz punkt 4.8). Produkt BESPONSA znacznie zwiększał ryzyko VOD/SOS w porównaniu ze standardowymi schematami chemioterapii stosowanymi w tej populacji pacjentów. Ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu terapii. Zgłaszana częstość VOD/SOS po HSCT wynosiła ≥ 50% w następujących podgrupach pacjentów: - u pacjentów, u których zastosowano schemat kondycjonowania HSCT zawierający 2 środki alkilujące, - u pacjentów w wieku ≥ 65 lat, oraz - u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy ≥ GGN przed HSCT.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać schematów kondycjonowania HSCT zawierających 2 środki alkilujące. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed podaniem produktu BESPONSA pacjentom, u których zastosowanie w przyszłości schematów kondycjonowania HSCT zawierających 2 środki alkilujące będzie prawdopodobnie nieuniknione. U pacjentów, u których przed HSCT stężenie bilirubiny w surowicy ≥ GGN można przeprowadzić HSCT po zakończeniu leczenia produktem BESPONSA jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Jeżeli pacjenci zostaną poddani HSCT, należy ich uważnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych VOD/SOS (patrz punkt 4.2). Do innych czynników, które wydają się zwiększać ryzyko VOD/SOS u pacjentów po HSCT należą: wcześniej przebyta HSCT, wiek ≥ 55 lat, choroba wątroby w wywiadzie i (lub) zapalenie wątroby przed rozpoczęciem leczenia, kolejne rzuty chemioterapii ratunkowej oraz większa liczba cykli leczenia.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie rozważyć, czy podać produkt BESPONSA pacjentom, którzy zostali wcześniej poddani HSCT. Żaden z pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL leczonych produktem BESPONSA w badaniach klinicznych nie został poddany HSCT w ciągu 4 miesięcy poprzedzających leczenie. U pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie przed rozpoczęciem leczenia produktem BESPONSA należy przeprowadzić dokładne badania (np. badanie USG, badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby) w celu wykluczenia ciężkiej czynnej choroby wątroby (patrz punkt 4.3). Ze względu na ryzyko VOD/SOS u pacjentów przygotowywanych do HSCT zaleca się zastosowanie 2 cykli leczenia inotuzumabem ozogamycyny; a zastosowanie trzeciego cyklu można rozważyć u pacjentów, uktórych po 2 cyklach nie osiągnięto CR lub CRi i nie wykluczono MRD (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów po HSCT należy ściśle monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych VOD/SOS, w tym zwiększonych wartości bilirubiny całkowitej, powiększenia wątroby (które może być bolesne), szybkiego zwiększenia masy ciała oraz wodobrzusza. Kontrolowanie wyłącznie parametru bilirubiny całkowitej może nie wystarczyć do zidentyfikowania wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem VOD/SOS. U wszystkich pacjentów przed podaniem oraz po podaniu każdej dawki produktu BESPONSA należy monitorować wyniki prób wątrobowych, w tym AlAT, AspAT, bilirubinę całkowitą oraz fosfatazę alkaliczną. W przypadku nieprawidłowych wartości prób wątrobowych należy częściej monitorować wyniki prób wątrobowych oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne hepatotoksyczności. U pacjentów, którzy są przygotowywani do HSCT, należy ściśle monitorować próby wątrobowe w pierwszym miesiącu po HSCT, a następnie rzadziej, zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie wartości parametrów prób wątrobowych może wymagać przerwania lub zmniejszenia dawkowania lub całkowitego zaprzestania podawania produktu BESPONSA (patrz punkt 4.2). Należy całkowicie zaprzestać leczenia, jeśli wystąpi VOD/SOS (patrz punkt 4.2). Jeżeli VOD/SOS będzie o ciężkim nasileniu, należy podjąć standardowe leczenie kliniczne. Mielosupresja/cytopenie U pacjentów, którzy otrzymywali inotuzumab ozogamycyny zgłaszano przypadki neutropenii, małopłytkowości, niedokrwistości, leukopenii, gorączki neutropenicznej, limfopenii i pancytopenii. Niektóre z nich stanowiły zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy otrzymywali inotuzumab ozogamycyny zgłaszano powikłania związane z neutropenią i małopłytkowością (w tym odpowiednio zakażenia i krwawienia /krwotoki) (patrz punkt 4.8). Przed podaniem każdej dawki produktu BESPONSA u pacjentów należy wykonać pełną morfologię krwi.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia należy monitorować pacjentów w kierunku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia w czasie leczenia i po HSCT (patrz punkt 5.1), krwawienia/krwotoku oraz innych objawów mielosupresji. W stosownych przypadkach należy podawać pacjentom profilaktyczne leki przeciwinfekcyjne i przeprowadzać badania kontrolne w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Leczenie ciężkich zakażeń, krwawienia/krwotoku oraz innych objawów mielosupresji, w tym ciężkiej neutropenii lub małopłytkowości, może wymagać przerwania dawkowania, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania leczenia (patrz punkt 4.2). Reakcje spowodowane infuzją U pacjentów, którzy otrzymywali inotuzumab ozogamycyny zgłaszano przypadki reakcji spowodowanych podaniem infuzji (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania zaleca się poddanie pacjentów premedykacji kortykosteroidami, lekami przeciwgorączkowymi oraz przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle monitorować w czasie wlewu i co najmniej przez 1 godzinę po jego zakończeniu w kierunku reakcji związanych z wlewem, w tym niedociśnienia tętniczego, uderzeń gorąca lub problemów z oddychaniem. W przypadku pojawienia się reakcji związanych z infuzją należy przerwać infuzję i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną. W zależności od nasilenia reakcji związanych z infuzją należy rozważyć przerwanie infuzji lub podanie steroidów i leków przeciwhistaminowych (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2). Zespół rozpadu guza (TLS, ang. tumor lysis syndrome) U pacjentów otrzymujących inotuzumab ozogamycyny zgłaszano TLS o nasileniu potencjalnie zagrażającym życiu lub śmiertelnym (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem dawkowania zaleca się zastosowanie premedykacji w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego i nawodnienia (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS i leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów otrzymujących inotuzumab ozogamycyny obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu BESPONSA pacjentom z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT, którzy przyjmują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5) oraz pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi. U osób tych należy wykonać EKG oraz badanie elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona aktywność amylazy i lipazy U pacjentów otrzymujących inotuzumab ozogamycyny zgłaszano zwiększoną aktywność amylazy i lipazy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku zwiększonej aktywności amylazy i lipazy oraz badać w kierunku choroby wątroby i dróg żółciowych, i leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Szczepienia Nie badano bezpieczeństwa stosowania żywych szczepionek wirusowych w trakcie leczenia produktem BESPONSA lub po jego zakończeniu. Szczepienie żywymi szczepionkami wirusowymi nie jest zalecane przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem BESPONSA, w trakcie leczenia oraz do czasu uzyskania regeneracji limfocytów B po ostatnim cyklu leczenia. Substancje pomocnicze Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 mg inotuzumabu ozogamycyny, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 i 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Opierając się na danych in vitro mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie inotuzumabu ozogamycyny z inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP) lub enzymami metabolizującymi leki z grupy UDP-glukuronylotransferazy (UGT) zmieniało ekspozycję na dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny. Mało prawdopodobne również jest, aby inotuzumab ozogamycyny i dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny zmieniały ekspozycję na substraty enzymów CYP oraz aby dimetylohydrazyd N-acetylo- gamma-kalicheamycyny zmieniał ekspozycję substratów enzymów UGT lub głównych transporterów leków. U pacjentów otrzymujących inotuzumab ozogamycyny obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Interakcje

W związku z tym należy dokładnie rozważyć jednoczesne stosowanie inotuzumabu ozogamycyny z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz komorowy torsades de pointes . U pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty lecznicze należy monitorować odstęp QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny nie zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu BESPONSA. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem BESPONSA i co najmniej przez 8 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem BESPONSA i co najmniej przez 5 miesięcy po podaniu jego ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania inotuzumabu ozogamycyny u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o dane z badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa inotuzumab ozogamycyny może wywierać szkodliwy wpływ na zarodek i płód podczas stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu BESPONSA nie stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w ciąży, pacjentki, które zajdą w ciążę podczas stosowania inotuzumabu ozogamycyny oraz leczonych mężczyzn mających ciężarne partnerki należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania inotuzumabu ozogamycyny lub jego metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu na dzieci karmione piersią ani wpływu na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem BESPONSA i przez co najmniej 2 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki (patrz punkt 5.3). Płodność Z badań nieklinicznych inotuzumabu ozogamycyny wynika, że może on zmniejszać płodność męską i żeńską (patrz punkt 5.3). Brak jest danych na temat płodności u pacjentów.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem leczenia zarówno kobiety, jak i mężczyźni powinni zasięgnąć informacji na temat metod zachowania płodności.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy BESPONSA wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem BESPONSA pacjenci mogą odczuwać zmęczenie (patrz punkt 4.8), dlatego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn powinni zachować ostrożność.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi były: małopłytkowość (51%), neutropenia (49%), zakażenia (48%), niedokrwistość (36%), leukopenia (35%), zmęczenie (35%), krwawienie (33%), gorączka (32%), nudności (31%), ból głowy (28%), gorączka neutropeniczna (26%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (26%), ból brzucha (23%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (21%) oraz hiperbilirubinemia (21%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt BESPONSA najczęstszymi (≥ 2%) ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (23%), gorączka neutropeniczna (11%), krwotok (5%), ból brzucha (3%), gorączka (3%), VOD/SOS (2%) i zmęczenie (2%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 5 wyszczególniono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL, którzy otrzymywali produkt BESPONSA.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następującej częstości występowania: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B, którzy otrzymywali produkt BESPONSA

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie (48%)a (w tym posocznica i bakteriemia [17%],zakażenia grzybicze [9%],zakażenia dolnych dróg oddechowych [12%], zakażenia górnych dróg oddechowych [12%], zakażenia bakteryjne [1%] zakażenia wirusowe [7%], zakażenia przewodupokarmowego [4%], zakażenia skóry [4%])
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna (26%)neutropenia (49%)małopłytkowość (51%)leukopenia (35%) limfopenia (18%)niedokrwistość (36%)	pancytopeniab (2%)
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwość (1%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	zmniejszony apetyt (12%)	zespół rozpadu guza (2%) hiperurykemia (4%)
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy (28%)
Zaburzenia naczyniowe	krwotokc (33%) (w tym krwawienie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [1%], krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego [6%], krwawienie z dolnej części przewodu pokarmowego [4%], krwawienie z nosa[15%])
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha (23%)wymioty (15%)biegunka (17%)nudności (31%)zapalenie jamy ustnej (13%) zaparcia (17%)	wodobrzusze (4%)wzdęcie brzucha (6%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	hiperbilirubinemia (21%)zwiększenie aktywności aminotransferaz (26%)zwiększenie aktywności GGT (21%)	VOD/SOS (3% [przed HSCT] d)
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania	gorączka (32%)zmęczenie (35%)dreszcze (11%)

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne	zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej (13%)	wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG (1%)zwiększona aktywność amylazy (5%)zwiększona aktywność lipazy (9%)
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach	reakcje spowodowane podaniem infuzji (10%)

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obejmowały zdarzenia niepożądane zaistniałe bez względu na przyczynę w trakcie leczenia, które wystąpiły w lub po 1. dniu 1. cyklu terapii w ciągu 42 dni po podaniu ostatniej dawki produktu BESPONSA, ale przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej (w tym HSCT). Preferowane terminy zastosowano na podstawie słownika Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) w wersji 19.1. Skróty: ALL = ostra białaczka limfoblastyczna; VOD/SOS = choroba wenookluzyjna / zespół niewydolności zatokowej; EKG = elektrokardiografia; GGT = gamma-glutamylotransferaza; HSCT = transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych a Do zakażenia zaliczono również inne typy infekcji (11%). Uwaga: u pacjentów mógł występować więcej niż jeden rodzaj zakażenia. b Do pancytopenii zaliczono następujące zgłoszone działania niepożądane (stosując preferowaną terminologię): niewydolność szpiku kostnego, aplazję szpiku kostnego z gorączką oraz pancytopenię.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

c Do krwotoku zaliczono również inne rodzaje krwawień (17%). Uwaga: u pacjentów mógł występować więcej niż jeden rodzaj krwawienia. d Przy VOD/SOS uwzględniono 1 dodatkowego pacjenta z VOD, która wystąpiła w 56. dniu bez interwencyjnej HSCT. VOD/SOS zgłoszono również u 18 pacjentów po późniejszej HSCT. Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS W głównym badaniu klinicznym (N = 164) VOD/SOS zgłoszono u 23 (14%) pacjentów, w tym u 5 (3%) pacjentów podczas terapii w ramach badania lub w okresie kontrolnym, u których nie przeprowadzano interwencyjnej HSCT. Spośród 79 pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu terapii (przy czym 8 z nich przed przystąpieniem do HSCT poddano dodatkowej terapii ratunkowej po zakończeniu leczenia produktem BESPONSA), VOD/SOS zgłoszono u 18 (23%) pacjentów. Pięć z 18 przypadków VOD/SOS, które wystąpiły po HSCT, zakończyło się zgonem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

VOD/SOS zgłaszano do 56 dni po podaniu ostatniej dawki inotuzumabu ozogamycyny pacjentom, u których nie przeprowadzono HSCT. Mediana czasu od przeprowadzenia HSCT do wystąpienia VOD/SOS wynosiła 15 dni (zakres: 3–57 dni). Spośród 5 pacjentów, u których wystąpiła VOD/SOS w trakcie leczenia inotuzumabem ozogamycyny, ale niepoddawanych interwencyjnej HSCT, u 2 pacjentów przeprowadzono HSCT przed rozpoczęciem terapii produktem BESPONSA. Spośród pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu leczenia produktem BESPONSA, przypadki VOD/SOS zgłoszono u 5/11 (46%) pacjentów poddanych HSCT zarówno przed rozpoczęciem leczenia produktem BESPONSA, jak i po jego zakończeniu oraz u 13/68 (19%) pacjentów poddanych HSCT jedynie po zakończeniu terapii produktem BESPONSA. Odnośnie innych czynników ryzyka, VOD/SOS zgłoszono u 6/11 (55%) pacjentów, u których zastosowano schematy kondycjonowania HSCT zawierające 2 środki alkilujące i 9/53 (17%) pacjentów, u których zastosowano schematy kondycjonowania HSCT zawierające 1 środek alkilujący, 7/17 (41%) pacjentów, którzy byli w wieku ≥ 55 lat i 11/62 (18%) pacjentów, którzy byli w wieku < 55 lat, 7/12 (58%) pacjentów, u których stężenie bilirubiny w surowicy przed HSCT było ≥ GGN i u 11/67 (16%) pacjentów, u których stężenie bilirubiny w surowicy przed HSCT było < GGN.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

W głównym badaniu (N = 164) przypadki hiperbilirubinemii i zwiększonej aktywności aminotransferaz wystąpiły u odpowiednio 35 (21%) i 43 (26%) pacjentów. Przypadki hiperbilirubinemii stopnia ≥ 3. i zwiększonej aktywności aminotransferaz zgłoszono u odpowiednio 9 (6%) oraz 11 (7%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia hiperbilirubinemii i zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła odpowiednio 73 dni i 29 dni. Informacje na temat klinicznego leczenia toksycznego uszkodzenia wątroby, w tym VOD/SOS, patrz punkt 4.4. Mielosupresja/cytopenie W głównym badaniu (N = 164) przypadki małopłytkowości i neutropenii zgłoszono u odpowiednio 83 (51%) i 81 (49%) pacjentów. Małopłytkowość i neutropenię 3. stopnia zgłoszono u odpowiednio 23 (14%) i 33 (20%) pacjentów. Małopłytkowość i neutropenię 4. stopnia zgłoszono u odpowiednio 46 (28%) i 45 (27%) pacjentów. Gorączkę neutropeniczną potencjalnie zagrażającą życiu zgłoszono u 43 (26%) pacjentów.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Informacje na temat klinicznego leczenia mielosupresji/cytopenii, patrz punkt 4.4. Zakażenia W głównym badaniu (N = 164) zakażenia, w tym ciężkie, z których niektóre mogą stanowić zagrożenie życia lub prowadzić do zgonu zgłoszono u 79 (48%) pacjentów. Częstość poszczególnych rodzajów zakażeń była następująca: posocznica i bakteriemia (17%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (12%), zakażenia górnych dróg oddechowych (12%), zakażenia grzybicze (9%), zakażenia wirusowe (7%), zakażenia przewodu pokarmowego (4%), zakażenia skóry (4%) i zakażenia bakteryjne (1%). Śmiertelne zakażenia, w tym zapalenie płuc, posocznicę neutropeniczną, posocznicę, wstrząs septyczny i posocznicę wywołaną przez pałeczkę ropy błękitnej zgłoszono u 8 (5%) pacjentów. Informacje na temat klinicznego leczenia zakażeń, patrz punkt 4.4. Krwawienie/krwotok W głównym badaniu klinicznym (N = 164) krwawienia/krwotoki, głównie o nasileniu łagodnym, zgłoszono u 54 (33%) pacjentów.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Częstość poszczególnych rodzajów krwawienia / krwotoków była następująca: krwawienie z nosa (15%), krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego (6%), krwawienie z dolnej części przewodu pokarmowego (4%) oraz krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (1%). Krwawienia / krwotoki 3./4. stopnia zgłoszono u 8/164 (5%) pacjentów. Zgłoszono jedno krwawienie / krwotok 5. stopnia (krwotok wewnątrzbrzuszny). Informacje na temat klinicznego leczenia krwawienia/krwotoków, patrz punkt 4.4. Reakcje spowodowane infuzją W głównym badaniu (N = 164) reakcje związane z podaniem infuzji zgłoszono u 17 (10%) pacjentów. Wszystkie przypadki były o nasileniu stopnia ≤ 2. Reakcje związane z infuzją zdarzały się głównie w cyklu 1 i ustępowały samoistnie wkrótce po zakończeniu wlewu inotuzumabu ozogamycyny lub pod wpływem leczenia farmakologicznego. Informacje na temat klinicznego leczenia reakcji związanych z infuzją, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza (TLS) W głównym badaniu (N = 164) przypadki TLS o przebiegu potencjalnie zagrażającym życiu lub śmiertelnym zgłoszono u 4/164 (2%) pacjentów. TLS o nasileniu 3./4. stopnia zgłoszono u 3 (2%) pacjentów. TLS występował wkrótce po zakończeniu wlewu inotuzumabu ozogamycyny i ustępował pod wpływem leczenia farmakologicznego. Informacje na temat klinicznego leczenia TLS, patrz punkt 4.4. Wydłużenie odstępu QT W głównym badaniu (N = 164) maksymalne wydłużenie odstępu QT skorygowane dla częstości akcji serca według wzoru Fridericia (QTcF) ≥ 30 ms i ≥ 60 ms w porównaniu do wartości wyjściowej odnotowano odpowiednio u 30/162 (19%) i 4/162 (3%) pacjentów. Wydłużenie odstępu QTcF > 450 ms stwierdzono u 26/162 (16%) pacjentów. U żadnego z pacjentów nie odnotowano wydłużenia odstępu QTcF > 500 ms. Wydłużenie odstępu QT o nasileniu 2. stopnia zgłoszono u 2/164 (1%) pacjentów. Nie zgłoszono wydłużenia odstępu QT o nasileniu ≥ 3. ani częstoskurczu torsades de pointes .

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Informacje na temat okresowych badań EKG oraz poziomu elektrolitów, patrz punkt 4.4. Zwiększona aktywność amylazy i lipazy W głównym badaniu (N = 164) zwiększona aktywność amylazy i lipazy zgłoszono u odpowiednio 8 (5%) i 15 (9%) pacjentów. Zwiększona aktywność amylazy i lipazy stopnia ≥ 3. zgłoszono u odpowiednio 3 (2%) oraz 7 (4%) pacjentów. Informacje na temat okresowych badań w kierunku zwiększonej aktywności amylazy i lipazy, patrz punkt 4.4. Immunogenność W badaniach klinicznych produktu BESPONSA z udziałem pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciw inotuzumabowi ozogamycyny odnotowano u 7/236 (3%) pacjentów. U żadnego z pacjentów nie odnotowano dodatniego wyniku na obecność przeciwciał neutralizujących przeciw inotuzumabowi ozogamycyny.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, u których dodatni wynik potwierdził obecność przeciwciał przeciwko inotuzumabowi ozogamycyny, nie zaobserwowano żadnego wpływu na klirens produktu BESPONSA na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej. Liczba pacjentów była zbyt mała, aby można było ocenić wpływ przeciwciał przeciw inotuzumabowi ozogamycyny na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL pacjenci otrzymywali inotuzumab ozogamycyny w dawkach pojedynczych i wielokrotnych wynoszących maksymalnie odpowiednio 0,8 mg/m 2 pc. oraz 1,8 mg/m 2 pc. na cykl i podzielonych na 3 dawki podawane w dniu 1. (0,8 mg/m 2 ), dniu 8. (0,5 mg/m 2 ) oraz dniu 15. (0,5 mg/m 2 ) (patrz punkt 4.2). Przedawkowanie może spowodować działania niepożądane, które obserwowano także przy zalecanych dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania infuzję należy tymczasowo przerwać, a pacjentów monitorować w kierunku toksycznego uszkodzenia wątroby i toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.2). Ponowne rozpoczęcie podawania produktu BESPONSA we właściwych dawkach terapeutycznych należy rozważyć po ustąpieniu wszelkich objawów toksyczności.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, pozostałe leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC26. Mechanizm działania Inotuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) składającym się z przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw antygenowi CD22, które jest kowalencyjnie związane z dimetylohydrazydem N -acetylo-gamma-kalicheamycyny (CalichDMH). Inotuzumab jest humanizowanym przeciwciałem - immunoglobuliną klasy G podklasy 4 (IgG4), które swoiście rozpoznaje ludzki antygen CD22. Mała cząsteczka N-acetylo-gamma-kalicheamicyna jest produktem cytotoksycznym. N-acetylo-gamma-kalicheamicyna jest kowalencyjnie przyłączona do przeciwciała za pomocą łącznika rozszczepialnego przez kwas. Na podstawie danych z badań nieklinicznych ustalono, że aktywność przeciwnowotworowa produktu BESPONSA wynika z wiązania się koniugatu przeciwciało-lek (ADC) z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję antygenu CD22, a następnie internalizacji kompleksu ADC-CD22 i wewnątrzkomórkowego uwalniania dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamicyny przez hydrolityczne rozszczepienie łącznika.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywacja dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamicyny wywołuje pęknięcia dwuniciowego DNA, a następnie zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptotyczną śmierć komórki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie ALL, którzy zostali poddani 1 lub 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL – badanie 1 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu BESPONSA u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z ekspresją antygenu CD22 badano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (badanie 1), w którym pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt BESPONSA (N = 164 [164 otrzymało leczenie]) lub chemioterapię wybraną przez badacza (N = 162 [143 otrzymało leczenie]), w szczególności fludarabinę w skojarzeniu z cytarabiną i czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (FLAG) (N = 102 [93 otrzymało leczenie]), mitoksantron/cytarabinę (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 otrzymało leczenie]) lub duże dawki cytarabiny (HIDAC) (N = 22 [17 otrzymało leczenie]).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat z nawracającą lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów linii limfocytów B, z ekspresją antygenu CD22, bez chromosomu Philadelphia (Ph-) lub z chromosomem Philadelphia (Ph+). Ekspresję antygenu CD22 analizowano za pomocą cytometrii przepływowej na podstawie aspiratu szpiku kostnego. U pacjentów z niedostateczną jakością aspiratu szpiku kostnego zbadano próbkę krwi obwodowej. Alternatywnie u pacjentów z nieodpowiednim aspiratem szpiku kostnego oraz niewystarczającą ilością krążących blastów ekspresję antygenu CD22 analizowano w badaniu immunohistochemicznym. W badaniu klinicznym okazało się, że czułość niektórych lokalnych metod była niższa niż metody stosowanej centralnie. Dlatego należy stosować wyłącznie zwalidowane metody wykazujące wysoką czułość.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich uczestników badania liczba blastów w szpiku kostnym musiała wynosić ≥ 5% i każdy z pacjentów musiał być wcześniej poddany 1 lub 2 schematom chemioterapii indukcyjnej z powodu ALL. Pacjenci z ALL wywodzącą się z prekursorów linii limfocytów B z Ph+ musieli być wcześniej poddani terapii co najmniej 1 TKI drugiej lub trzeciej generacji i standardowej chemioterapii, które się nie powiodły. W tabeli 1 (patrz punkt 4.2) przedstawiono schemat dawkowania, jaki zastosowano w leczeniu pacjentów. Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi były CR lub CRi oceniane przez niezależną, nieświadomą szczegółów badania komisję orzekającą o osiągnięciu punktów końcowych (EAC, ang. Endpoint Adjudication Committee) oraz ogólne przeżycie (OS, ang. overall survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi było niestwierdzenie (wykluczenie) minimalnej choroby resztkowej (MRD, ang. minimal residual disease), czas trwania remisji (DoR, ang.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

duration of remission), odsetek HSCT oraz czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival). Zasadniczą analizę CR lub CRi oraz wykluczenia MRD przeprowadzono u pierwszych 218 pacjentów poddanych randomizacji, natomiast analizę OS, PFS, DoR i odsetka HSCT przeprowadzono u wszystkich 326 pacjentów poddanych randomizacji. Wśród wszystkich 326 pacjentów poddanych randomizacji (populacja ITT) 215 (66%) pacjentów otrzymało 1 wcześniejszą terapię i 108 (33%) pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie z powodu ALL. Mediana wieku wynosiła 47 lat (zakres: 18-79 lat), u 206 (63%) pacjentów czas trwania pierwszej remisji < 12 miesięcy i 55 (17%) pacjentów zostało poddanych HSCT przed przyjęciem produktu BESPONSA lub chemioterapii wybranej przez badacza. Obie badane grupy były zasadniczo zrównoważone od początku pod względem parametrów demograficznych i charakterystyki choroby. Łącznie u 276 (85%) pacjentów występowała ALL Ph-.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 49 (15%) pacjentów z ALL Ph+, 4 pacjentów nie otrzymało wcześniej TKI, 28 pacjentów otrzymało wcześniej 1 TKI i 17 pacjentów otrzymało wcześniej 2 TKI. Najczęściej stosowanym TKI był dasatynib (42 pacjentów), a następnie imatynib (24 pacjentów). Wyjściowa charakterystyka była podobna u pierwszych 218 pacjentów poddanych randomizacji. Spośród 326 pacjentów (populacja ITT) próbki od 253 pacjentów zostały zbadane na obecność CD22 zarówno przez lokalne, jak i centralne laboratoria. Według testów wykonanych przez centralne i lokalne laboratoria odpowiednio u 231/253 (91,3%) pacjentów i 130/253 (51,4%) pacjentów wystąpił dodatni wynik ekspresji antygenu CD22, którą wykazywało ≥ 70% blastów białaczkowych na początku badania. W tabeli 6 przedstawiono wyniki skuteczności leczenia uzyskane w tym badaniu. Tabela 6.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1: Wyniki skuteczności leczenia u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów linii komórek B, którzy zostali poddani 1 lub 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	BESPONSA (N = 109)	HIDAC, FLAG lub MXN/Ara-C (N = 109)
CRa /CRib; n (%) [95% CI]	88 (80,7%)	32 (29,4%)
	[72,1%–87,7%]	[21,0%–38,8%]
	2-stronna wartość p < 0,0001
CRa; n (%) [95% CI]	39 (35,8%)	19 (17,4%)
	[26,8%–45,5%]	[10,8%–25,9%]
	2-stronna wartość p = 0,0022
CRib; n (%) [95% CI]	49 (45,0%)	13 (11,9%)
	[35,4%–54,8%]	[6,5%–19,5%]
	2-stronna wartość p < 0,0001
Niestwierdzenie MRDc u pacjentów	69/88 (78,4%)	9/32 (28,1%)
uzyskujących CR lub CRi; odsetekd	[68,4%–86,5%]	[13,7%–46,7%]
(%) [95% CI]	2-stronna wartość p < 0,0001

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	BESPONSA (N = 164)	HIDAC, FLAG lub MXN/Ara-C (N = 162)
Mediana OS; miesiące [95% CI]	7,7[6,0 do 9,2]	6,2[4,7 do 8,3]
Współczynnik ryzyka [95% CI] = 0,751 [0,588–0,959] 2-stronna wartość p = 0,0210
Mediana PFSe , f; miesiące [95% CI]	5,0[3,9–5,8]	1,7[1,4–2,1]
Współczynnik ryzyka [95% CI] = 0,450 [0,348–0,581] 2-stronna wartość p < 0,0001
Mediana DoRg; miesiące [95% CI]	3,7[2,8 do 4,6]	0,0[-,-]
Współczynnik ryzyka [95% CI] = 0,471 [0,366–0,606] 2-stronna wartość p < 0,0001

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ALL = ostra białaczka limfoblastyczna; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; Ara-C = cytarabina; CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną; DoR = czas trwania remisji; EAC = komisja orzekająca o osiągnięciu punktów końcowych; FLAG = fludarabina + cytarabina + czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; HIDAC = duże dawki cytarabiny; HSCT = transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych; ITT = pacjenci mający być leczeni; MRD = minimalna choroba resztkowa; MXN = mitoksantron; N/n = liczba pacjentów; OS = ogólne przeżycie; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby a CR przez EAC została zdefiniowana jako odsetek blastów w szpiku kostnym < 5% oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, pełna regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi ≥ 100 × 10 9 /l i ANC ≥ 1 × 10 9 /l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b CRi przez EAC została zdefiniowana jako odsetek blastów w szpiku kostnym < 5% oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, częściowa regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi < 100 × 10 9 /l i/lub ANC < 1 × 10 9 /l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej. c Niestwierdzenie (wykluczenie) MRD badano za pomocą cytometrii przepływowej poprzez określenie komórek białaczkowych zawierających < 1 × 10 -4 (< 0,01%) jądrzastych komórek szpiku kostnego. d Odsetek zdefiniowano jako liczbę pacjentów, u których nie stwierdzono MRD, podzieloną przez ogólną liczbę pacjentów, którzy uzyskali CR lub CRi według EAC. e PFS został zdefiniowany jako okres od daty randomizacji do najwcześniejszej daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: zgonu, progresji choroby (w tym obiektywnej progresji, nawrotu choroby u pacjentów z CR lub CRi, zaprzestania leczenia z powodu ogólnego pogorszenia stanu zdrowia) oraz rozpoczęcia nowej terapii indukcyjnej lub HSCT po zakończeniu leczenia bez uzyskania CR lub CRi.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Według standardowej definicji PFS to okres od daty randomizacji do najwcześniejszej daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: zgonu, progresji choroby (w tym obiektywnej progresji i nawrotu choroby u pacjentów z CR lub CRi), HR wyniósł 0,568 (2-stronna wartość p = 0,0002) i mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca i 3,7 miesiąca, odpowiednio w grupie przyjmującej produkt BESPONSA i otrzymującej chemioterapie wybraną przez badacza. g Czas trwania remisji został zdefiniowany jako okres od uzyskania pierwszej odpowiedzi w formie CR a lub CRi b według oceny badacza do daty zdarzenia PFS lub daty wyłączenia z obserwacji, jeżeli żadne zdarzenie PFS nie zostało udokumentowane. Analiza opierała się na populacji ITT, przy czym pacjentom bez remisji przypisano czas trwania remisji wynoszący zero i uznano to za zdarzenie.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pierwszych 218 pacjentów poddanych randomizacji u 64/88 (73%) i 21/88 (24%) pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie według oceny EAC, odnotowano CR lub CRi odpowiednio w cyklu 1 i 2 w grupie otrzymującej produkt BESPONSA. U żadnego dodatkowego pacjenta nie uzyskano CR lub CRi po 3. cyklu w grupie otrzymującej produkt BESPONSA. Wyniki CR lub CRi oraz dotyczące niestwierdzenia (wykluczenia) MRD w grupie początkowych 218 pacjentów poddanych randomizacji były zgodne z wynikami uzyskanymi w grupie wszystkich 326 randomizowanych pacjentów. Wśród 326 randomizowanych pacjentów prawdopodobieństwo przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 22,8% w grupie otrzymującej produkt BESPONSA oraz 10% w grupie otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza. Łącznie 79/164 (48,2%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt BESPONSA oraz 36/162 (22,2%) pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza zostali poddani późniejszemu HSCT.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obejmuje to 70 i 18 pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej produkt BESPONSA i w grupie otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza, którzy bezpośrednio zostali poddani HSCT. U pacjentów, którzy bezpośrednio zostali poddani HSCT, mediana czasu pomiędzy ostatnią dawką inotuzumabu ozogamycyny a HSCT wyniosła 4,8 tygodnia (zakres: 1-19 tygodni). Poprawę OS w grupie otrzymującej produkt BESPONSA w stosunku do grupy otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza zaobserwowano u pacjentów, którzy przebyli HSCT. Chociaż w grupie otrzymującej produkt BESPONSA wystąpiła wyższa częstość wczesnego zgonu po HSCT (w Dniu 100), korzyść z późnego przeżycia była ewidentna dla produktu BESPONSA. U pacjentów, którzy zostali poddani późniejszemu HSCT, mediana OS wyniosła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,2; 20,6) dla produktu BESPONSA wobec 19,8 miesiąca (95% CI: 14,6; 26,7) dla chemioterapii wybranej przez badacza. W 24.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu prawdopodobieństwo przeżycia wynosiło 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) wobec 35,5% (95% CI: 20,1; 51,3) odpowiednio dla produktu BESPONSA wobec chemioterapii wybranej przez badacza. Ponadto w 24. miesiącu prawdopodobieństwo przeżycia w grupie pacjentów otrzymujących produkt BESPONSA, którzy następnie zostali poddani HSCT wyniosło 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5), w porównaniu do 8,0% (95% CI: 3,3; 15,3) u pacjentów, którzy nie zostali poddani późniejszemu HSCT. Stwierdzono poprawę w wynikach OS u pacjentów leczonych produktem Besponsa w porównaniu do chemioterapii z wyboru badacza dla wszystkich czynników stratyfikacyjnych, w tym czasu trwania pierwszej remisji wynoszącym ≥ 12 miesięcy, pierwszej terapii ratunkowej i wieku < 55 lat podczas randomizacji. U pacjentów leczonych produktem BESPONSA, u których występowały inne czynniki prognostyczne (Ph-, brak wcześniejszej HSCT, dodatni wynik ekspresji antygenu CD22, którą wykazywało ≥ 90% blastów białaczkowych na początku badania, brak blastów we krwi obwodowej na początku badania oraz stężenie hemoglobiny na początku badania ≥ 10 g/dl w oparciu o analizę eksploracyjną) stwierdzono również trend w kierunku poprawy w wynikach OS.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z białaczką mieszanofenotypową, z rearanżacją w obrębie genu MLL (ang. mixed-lineage leukaemia), w tym (4;11), u których na ogół występowała mniejsza ekspresja antygenu CD22 przed rozpoczęciem leczenia, uzyskali gorsze wyniki OS po zakończeniu leczenia produktem BESPONSA lub chemioterapeutykami wybranymi przez badacza. W odniesieniu do oceny leczenia zgłaszanej przez pacjentów, większość wyników dotyczących funkcjonowania i objawów było bardziej korzystnych dla produktu BESPONSA w porównaniu do chemioterapii z wybru badacza. Wyniki oceny leczenia zgłaszane przez pacjentów, mierzonej za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 opracowanego przez Grupę Badawczą Jakości Życia powołaną przy Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów (ang. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire), były znacząco lepsze w przypadku produktu BESPONSA pod względem średniej szacowanej punktacji po rozpoczęciu badania (biorąc pod uwagę odpowiednio produkt BESPONSA oraz chemioterapię z wyboru badacza) w funkcjonowaniu w rolach społecznych i w pracy (64,7 wobec 53,4; mały stopień poprawy), funkcjonowaniu fizycznym (75,0 wobec 68,1; mały stopień poprawy), funkcjonowaniu społecznym (68,1 wobec 59,8; średni stopień poprawy) oraz utracie apetytu (17,6 wobec 26,3; mały stopień poprawy) w porównaniu z chemioterapią z wyboru badacza.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku produktu BESPONSA stwierdzono również trend w kierunku małego stopnia poprawy w średniej szacowanej punktacji po rozpoczęciu badania (porównując produkt BESPONSA oraz chemioterapię z wyboru badacza) pod względem ogólnego stanu zdrowia / jakości życia (62,1 wobec 57,8), funkcjonowania poznawczego (85,3 wobec 82,5), duszności (14,7 wobec 19,4), biegunki (5,9 wobec 8,9), zmęczenia (35,0 wobec 39,4 Lepsze wyniki średniej szacowanej punktacji po rozpoczęciu badania w analizie przeprowadzanej z wykorzystaniem kwestionariusza EQ-5D (ang. EuroQoL 5 Dimension) uzyskano u pacjentów leczonych produktem BESPONSA (porównując produkt BESPONSA oraz chemioterapię z wyboru badacza) dla wskaźnika EQ-5D (0,80 wobec 0,76; minimalna istotna różnica dla nowotworów = 0,06). Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie ALL, którzy zostali poddani co najmniej 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL – badanie 2 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu BESPONSA oceniano w jednoramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu I/II fazy (badanie 2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat z nawracającą lub oporną na leczenie ALL wywodząca się z prekursorów linii limfocytów B. 72 pacjentów spośród 93 pacjentów przydzielono do grupy leczonej produktem BESPONSA. Mediana wieku wyniosła 45 lat (zakres: 20-79); 76,4% pacjentów miało ≥ 2 terapie ratunkowe; 31,9% było poddanych wcześniej HSCT i 22,2% miało Ph+. Najczęstszym powodem przerwania leczenia były: progresja/ nawrót choroby (30 [41,7%]), choroba oporna na leczenie (4 [5,6%]); HSCT (18 [25,0%]) oraz działania niepożądane (13 [18,1%]). W fazie I badania 37 pacjentów otrzymywało produkt BESPONSA w całkowitej dawce 1,2 mg/m 2 pc. (n = 3), 1,6 mg/m 2 pc. (n = 12) lub 1,8 mg/m 2 pc. (n = 22). Ustalono, że zalecaną dawką produktu BESPONSA będzie 1,8 mg/m 2 pc./cykl podawane w dawkach: 0,8 mg/m 2 pc. w dniu 1. i 0,5 mg/m 2 pc. w dniu 8. i 15. 28-dniowego cyklu, ze zmniejszeniem dawki po uzyskaniu CR lub CRi.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zakwalifikowani do fazy II badania musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 schematy leczenia z powodu ALL, a u pacjentów z ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B z Ph+ musiało nastąpić niepowodzenie leczenia co najmniej jednym TKI. Spośród 9 pacjentów z ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B z Ph+, 1 pacjent otrzymał wcześniej 1 TKI i 1 pacjent nie otrzymał wcześniej żadnego TKI. W tabeli 7 przedstawiono wyniki skuteczności leczenia uzyskane w tym badaniu. Tabela 7. Badanie 2: Wyniki skuteczności leczenia u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B, którzy zostali poddani co najmniej 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	BESPONSA (N = 35)
CRa/CRib; n (%) [95% CI]	24 (68,6%)[50,7%–83,2%]
CRa; n (%) [95% CI]	10 (28,6%)[14,6%–46,3%]
CRib; n (%) [95% CI]	14 (40,0%)[23,9%–57,9%]
Mediana DoRf; miesiące [95% CI]	2,2[1,0 do 3,8]
Niestwierdzenie MRDc u pacjentów, u których uzyskano CR lub CRi; odsetekd (%) [95% CI]	18/24 (75%)[53,3%–90,2%]
Mediana PFSe; miesiące [95% CI]	3,7[2,6 do 4,7]
Mediana OS; miesiące [95% CI]	6,4[4,5 do 7,9]

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ALL = ostra białaczka limfoblastyczna; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną; DoR = czas trwania remisji; HSCT = przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych; MRD = minimalna choroba resztkowa; N/n = liczba pacjentów; OS = przeżycie całkowite; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby a ,b ,c ,d ,e ,f definicje, patrz Tabela 6 (poza CR/CRi, których nie określono według EAC dla badania 2) W fazie II badania 8/35 (22,9%) pacjentów zostało poddanych HSCT. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BESPONSA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących leczenia nawrotowej lub opornej na leczenie ALL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL leczonych inotuzumabem ozogamycyny w zalecanej dawce początkowej 1,8 mg/m 2 pc./cykl (patrz punkt 4.2) ekspozycję w stanie stacjonarnym osiągano przed cyklem 4. Średnie (SD) maksymalne stężenie (C max ) inotuzumabu ozogamycyny w surowicy wynosiło 308 ng/ml (362). Średnie (SD) symulowane całkowite pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) na cykl w stanie stacjonarnym wynosiło 100 µg  godz./ml (32,9). Dystrybucja W warunkach in vitro wiązanie dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny z białkami osocza ludzkiego wynosi około 97%. W warunkach in vitro dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma- kalicheamycyny jest substratem glikoproteiny P (P-gp). U ludzi całkowita objętość dystrybucji inotuzumabu ozogamycyny wynosiła około 12 l. Metabolizm W warunkach in vitro dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny był głównie metabolizowany w wyniku redukcji nieenzymatycznej.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ludzi stężenia dimetylohydrazydu N- acetylo-gamma-kalicheamycyny w surowicy były zazwyczaj poniżej granicy oznaczenia ilościowego (50 pg/ml), choć u niektórych pacjentów sporadycznie stwierdzano mierzalne stężenia nieskoniugowanej kalicheamycyny sięgające 276 pg /ml. Eliminacja Farmakokinetyka inotuzumabu ozogamycyny została dokładnie scharakteryzowana za pomocą modelu dwukompartmentowego z liniowymi oraz zależnymi od czasu komponentami klirensu. U 234 pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL klirens inotuzumabu ozogamycyny w stanie stacjonarnym wynosił 0,0333 l/godz., a biologiczny okres półtrwania (t ½ ) pod koniec cyklu 4. wynosił około 12,3 dnia. Po podaniu kilku dawek odnotowano 5,3-krotną kumulację inotuzumabu ozogamycyny pomiędzy cyklem 1. a 4. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na grupie 765 pacjentów ustalono, że powierzchnia ciała pacjenta znacząco wpływa na dystrybucję inotuzumabu ozogamycyny.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wielkość podawanej dawki inotuzumabu ozogamycyny jest zależna od powierzchni ciała pacjenta (patrz punkt 4.2). Wiek, rasa i płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że wiek, rasa i płeć pacjentów nie mają znaczącego wpływu na dystrybucję inotuzumabu ozogamycyny. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 765 pacjentów ustalono, że klirens inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby określonymi według kryteriów klasyfikacji zaburzeń wątroby National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) jako kategoria B1 (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN; n = 133) lub B2 (bilirubina całkowita > 1,0–1,5 × GGN i AspAT o dowolnym stężeniu; n = 17) był podobny do klirensu występującego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina całkowita / AspAT ≤ GGN; n = 611) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 3 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby kategorii C określonymi według kryteriów NCI ODWG (bilirubina całkowita > 1,5–3 × GGN i AspAT o dowolnym stężeniu) i u 1 pacjenta z zaburzeniami czynności wątroby kategorii D określonymi według tych samych kryteriów klasyfikacji (bilirubina całkowita > 3 × GGN i AspAT o dowolnym stężeniu) nie odnotowano zmniejszenia klirensu inotuzumabu ozogamycyny. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 765 pacjentów ustalono, że klirens inotuzumab ozogamycyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CL cr 60– 89 ml/min; n = 237), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CL cr 30–59 ml/min; n = 122) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL cr 15–29 ml/min; n = 4) był podobny do klirensu występującego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CL cr ≥ 90 ml/min, n = 402) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Elektrofizjologia serca Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna populacji sugeruje korelację między zwiększeniem stężenia inotuzumabu ozogamycyny w surowicy a wydłużeniem odstępów QTc u pacjentów z ALL i NHL. Mediana (górna granica 95% CI) dla zmiany w odstępie QTcF przy stężeniu C max przekraczającym maksymalne stężenie terapeutyczne wyniosła 3,87 ms (7,54 ms). W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL (badanie 1) maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o ≥ 30 ms i ≥ 60 ms w porównaniu do wartości wyjściowych odnotowano odpowiednio u 30/162 (19%) i 4/162 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej inotuzumab ozogamycyny oraz u 18/124 (15%) i 3/124 (2%) w grupie pacjentów poddawanych chemioterapii wybranej przez badacza.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydłużenie odstępu QTcF o > 450 ms i o > 500 ms zaobserwowano odpowiednio u 26/162 (16%) i u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej inotuzumab ozogamycyny, natomiast w grupie leczonej chemioterapeutykami wybranymi przez badacza przypadki takie odnotowano odpowiednio u 12/124 (10%) pacjentów i u 1/124 (1%) pacjenta (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym U zwierząt działania toksyczne obejmowały następujące główne narządy docelowe: wątrobę, szpik kostny i narządy limfatyczne z powiązanymi zmianami hematologicznymi, nerki i układ nerwowy. Do pozostałych zaobserwowanych zmian należał wpływ na męskie i żeńskie narządy rozrodcze (patrz poniżej) oraz występowanie przednowotworowych i nowotworowych zmian chorobowych w wątrobie (patrz poniżej). Większość działań była odwracalna lub częściowo odwracalna, z wyjątkiem działań niepożądanych występujących w wątrobie i układzie nerwowym. Znaczenie kliniczne nieodwracalnych zmian odnotowanych u zwierząt nie zostało określone. Genotoksyczność Inotuzumab ozogamycyny wykazywał działanie klastogenne w warunkach in vivo w szpiku kostnym samców myszy. Takie działanie jest zgodne ze znanymi przypadkami uszkodzeń DNA wywoływanymi przez kalicheamycynę.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny (substancja cytotoksyczna uwalniana z inotuzumabu ozogamycyny) wykazywał działanie mutagenne w teście odwrotnych mutacji w komórkach bakterii przeprowadzanym w warunkach in vitro (test Amesa). Możliwe działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących działania rakotwórczego inotuzumabu ozogamycyny. W badaniach toksyczności u szczurów odnotowano rozrost komórek owalnych, zmienione ogniska komórek wątrobowych i gruczolaki wątrobowokomórkowe po ekspozycji odpowiadającej około 0,3-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC. U jednej małpy zmiany ogniskowe w komórkach wątroby wykryto po ekspozycji około 3,1- krotnie większej od ekspozycji klinicznej niż u ludzi określonej na podstawie wartości AUC pod koniec 26-tygodniowego okresu dawkowania. Nie określono klinicznego znaczenia zmian odnotowanych u zwierząt.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność reprodukcyjna Podawanie inotuzumabu ozogamycyny samicom szczurów w dawkach toksycznych dla matek (na poziomie ekspozycji około 2,3-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC) przed kryciem i podczas pierwszego tygodnia ciąży powodowało szkodliwy wpływ na zarodek i płód, w tym zwiększenie resorpcji i zmniejszenie żywotności embrionów. Stosowanie dawek toksycznych dla matek (na poziomie ekspozycji około 2,3-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC) skutkowało również opóźnieniem rozwoju płodu, w tym zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnionym kostnieniem szkieletu. Nieznaczne opóźnienie wzrostu płodów szczurów odnotowano również przy ekspozycji odpowiadającej około 0,4-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie wyników badań nieklinicznych ustalono, że inotuzumab ozogamycyny potencjalnie powoduje zaburzenia funkcji rozrodczych i wpływa na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp odnotowano zmiany związane z zaburzeniami narządów rozrodczych u samic, w tym zanik jajników, macicy, pochwy i gruczołów sutkowych. Poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwego wpływu (NOAEL) w odniesieniu do żeńskich narządów rozrodczych szczurów i małp, był o około odpowiednio 2,2- krotnie i 3,1-krotnie większy niż poziom klinicznej ekspozycji u ludzi, określony na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów odnotowano zmiany związane z zaburzeniami narządów rozrodczych samców, w tym zwyrodnienie jąder związane z hipospermią oraz zanik gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie określono poziomu NOAEL dla wpływu na męskie narządy rozrodcze, który odnotowano przy ekspozycji odpowiadającej około 0,3-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Sodu chlorek Trometamina 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lat. Roztwór po rekonstytucji Produkt BESPONSA nie zawiera środków konserwujących o działaniu bakteriostatycznym. Roztwór po sporządzeniu należy natychmiast zużyć. Jeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, może być przechowywany w lodówce (2°C–8°C) przez maksymalnie 4 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać. Roztwór po rozcieńczeniu Rozcieńczony roztwór należy natychmiast zużyć lub przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C–25°C) lub w lodówce (2°C–8°C). Maksymalny okres od rekonstytucji do zakończenia podawania powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy czym okres od rekonstytucji do rozcieńczenia ≤ 4 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka wykonana ze szkła oranżowego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej zabezpieczonym kapslem z odrywanym wieczkiem zawierająca 1 mg proszku Każde pudełko zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące rekonstytucji, rozcieńczania i podawania Podczas rekonstytucji i rozcieńczania należy stosować odpowiednią technikę aseptyczną. Inotuzumab ozogamycyny (który w temperaturze 20°C ma gęstość 1,02 g/ml) jest wrażliwy na światło i podczas rekonstytucji, rozcieńczania i podawania należy go chronić przed światłem ultrafioletowym.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Maksymalny czas od rekonstytucji do zakończenia podawania powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy czym od rekonstytucji do rozcieńczenia ≤ 4 godziny. Rekonstytucja  Obliczyć dawkę (mg) oraz liczbę wymaganych fiolek z produktem BESPONSA.  Każdą fiolkę 1 mg rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania roztworu do jednorazowego użycia produktu BESPONSA o stężeniu 0,25 mg/ml.  Delikatnie obracać fiolką, aby ułatwić rozpuszczenie. Nie wstrząsać.  Roztwór sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Sporządzony roztwór musi być klarowny lub lekko mętny, bezbarwny i nie może zawierać widocznych ciał obcych. W przypadku zaobserwowania cząstek lub odbarwienia nie należy używać produktu.  Produkt BESPONSA nie zawiera środków konserwujących o działaniu bakteriostatycznym. Roztwór po sporządzeniu należy natychmiast zużyć. Jeżeli roztwór po sporządzeniu nie zostanie natychmiast zużyty, można go przechowywać w lodówce (2°C–8°C) przez okres nie dłuższy niż 4 godziny.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Chronić przed światłem i nie zamrażać. Rozcieńczanie  Obliczyć wymaganą objętość sporządzonego roztworu potrzebną do uzyskania odpowiedniej dawki w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Pobrać obliczoną objętość roztworu z fiolki(fiolek) za pomocą strzykawki. Chronić przed światłem. Niewykorzystaną resztę roztworu pozostałą w fiolce, należy wyrzucić.  Wlać sporządzony roztwór do worka/pojemnika infuzyjnego z roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości nominalnej 50 ml. Końcowe stężenie powinno wynosić od 0,01 do 0,1 mg/ml. Chronić przed światłem. Zaleca się korzystanie z worków/pojemników infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PVC) [zawierającego lub niezawierającego ftalan di(2-etyloheksylu) (DEHP)], poliolefin (polipropylenu i (lub) polietylenu) lub kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVA).  Ostrożnie odwrócić worek/pojemnik infuzyjny, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

 Rozcieńczony roztwór należy natychmiast zużyć, przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C–25°C) lub w lodówce (2°C–8°C). Maksymalny czas od rekonstytucji do zakończenia podawania powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy czym od rekonstytucji do rozcieńczenia ≤ 4 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać. Podawanie  Jeżeli rozcieńczony roztwór przechowywano w lodówce (2°C–8°C), przed podaniem należy go pozostawić na około 1 godzinę w temperaturze pokojowej (20°C–25°C) do uzyskania stanu równowagi.  Nie ma potrzeby filtrowania rozcieńczonego roztworu. Jeśli jednak będzie przeprowadzana filtracja rozcieńczonego roztworu, zaleca się zastosowanie filtrów z polieterosulfonu (PES), fluorku poliwinylidenu (PVDF) lub polisulfonu hydrofilowego (HPS). Nie należy stosować filtrów wykonanych z nylonu lub mieszanych estrów celulozy (MCE).  W czasie infuzji chronić worek infuzyjny przed światłem za pomocą osłony nieprzepuszczającej promieniowania ultrafioletowego (tj.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

bursztynowej, ciemnobrązowej lub zielonej torby albo folii aluminiowej). Linia infuzyjna nie musi być chroniona przed światłem.  Rozcieńczony roztwór należy podawać w infuzji dożylnej przez 1 godzinę z szybkością 50 ml/godz. w temperaturze pokojowej (20°C–25°C). Chronić przed światłem. Zaleca się stosowanie rurek infuzyjnych wykonanych z PVC (zawierającego lub niezawierającego DEHP), poliolefin (polipropylenu i/lub polietylenu) lub polibutadienu. Nie wolno mieszać produktu BESPONSA ani podawać go w infuzji razem z innymi produktami leczniczymi. W tabeli 8 przedstawiono okresy oraz warunki przechowywania produktu BESPONSA w przypadku rekonstytucji, rozcieńczania i podawania. Tabela 8. Okresy oraz warunki przechowywania sporządzonego i rozcieńczonego roztworu produktu BESPONSA

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Maksymalny okres od rekonstytucji do zakończenia podawania ≤ 8 godzina
Roztwór po rekonstytucji	Roztwór po rozcieńczeniu
Po rozpoczęciu rozcieńczania	Podawanie
Roztwór po	Roztwór po rozcieńczeniu należy	Jeżeli rozcieńczony roztwór
sporządzeniu należy	natychmiast zużyć lub	przechowywano w lodówce
natychmiast zużyć lub	przechowywać w temperaturze	(2°C–8°C), przed podaniem
przechowywać w	pokojowej (20°C–25°C) lub	należy go pozostawić na około 1
lodówce (2°C–8°C)	w lodówce (2°C–8°C).	godzinę do uzyskania temperatury
przez maksymalnie	Maksymalny czas od rekonstytucji	pokojowej (20°C–25°C).
4 godziny. Chronić	do zakończenia podawania	Rozcieńczony roztwór należy
przed światłem. Nie	powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy	podawać w 1-godzinnej infuzji z
zamrażać.	czym od rekonstytucji do	szybkością 50 ml/godz. w
	rozcieńczenia ≤ 4 godziny. Chronić	temperaturze pokojowej (20°C–
	przed światłem. Nie zamrażać.	25°C). Chronić przed światłem.

CHPL leku Besponsa, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

a łącznie z ≤ 4 godzinami pomiędzy rekonstytucją a rozcieńczeniem Usuwanie Produkt BESONSA przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BLINCYTO 38,5 mikrograma proszek do sporządzania koncentratu i roztwór do przygotowania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 38,5 mikrograma blinatumomabu. Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań końcowe stężenie blinatumomabu wynosi 12,5 mikrograma/ml. Blinatumomab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu i roztwór do przygotowania roztworu do infuzji. BLINCYTO proszek (proszek do sporządzania koncentratu): proszek barwy białej lub białawej. Roztwór stabilizujący: bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty roztwór o wartości pH 7,0.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy BLINCYTO jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte pod kierunkiem lekarza doświadczonego w leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i przez niego nadzorowane. Na początku leczenia zaleca się hospitalizację pacjenta w ciągu co najmniej 9 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w drugim cyklu. Zaleca się, aby pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości lub występują obecnie klinicznie istotne zmiany patologiczne ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.4), hospitalizować przez co najmniej 14 dni pierwszego cyklu leczenia. Zaleca się hospitalizację trwającą co najmniej 2 dni podczas drugiego cyklu leczenia. Oceny klinicznej należy dokonać na podstawie tolerancji leczenia produktem BLINCYTO podczas pierwszego cyklu. Należy zachować ostrożność, ponieważ u niektórych pacjentów, podczas drugiego cyklu leczenia, stwierdzono późne występowanie pierwszych, niepożądanych zdarzeń neurologicznych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zaleca się, aby we wszystkich kolejnych cyklach leczenie było rozpoczynane lub wznawiane (np. po przerwaniu terapii na co najmniej 4 godziny) pod nadzorem fachowego personelu medycznego lub w szpitalu. Worki infuzyjne z produktem BLINCYTO należy przygotowywać tak, by podanie trwało 24 godziny, 48 godzin, 72 godziny lub 96 godzin. Patrz sposób podawania. Dawkowanie Pacjenci mogą otrzymać 2 cykle leczenia. Jeden cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tygodni) podawania leku w ciągłej infuzji. Poszczególne cykle oddzielone są 14 dniowym (2-tygodniowym) okresem bez leczenia. Pacjentom, u których po 2 cyklach leczenia uzyskano całkowitą remisję (ang. complete remission/complete remission with partial haematological recovery, CR/CRh*), można podać maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej produktem BLINCYTO w zależności od wyników indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zalecana dawka (dla pacjentów ważących co najmniej 45 kg):

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Cykl 1.	2-tygodniowa przerwaw leczeniu (dni 29. - 42.)	Cykl 2. i cykle następne(dni 1. - 28.)
Dawka początkowa Dni 1. - 7.	Następna dawka Dni 8. - 28.
9 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji	28 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji	28 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków Deksametazon w dawce wynoszącej 20 mg należy podać dożylnie 1 godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia produktem BLINCYTO. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 godzin każdego cyklu leczenia. Przed i w trakcie leczenia produktem BLINCYTO zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w ośrodkowym układzie nerwowym. Faza wstępna leczenia u pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi U pacjentów, u których odsetek białaczkowych komórek blastycznych w szpiku kostnym wynosi ≥ 50% lub liczba białaczkowych komórek blastycznych we krwi obwodowej jest > 15 000/mikrolitr, należy zastosować deksametazon (w dawce nie większej niż 24 mg/dobę).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki W stosownych przypadkach należy rozważyć czasowe lub całkowite przerwanie podawania produktu BLINCYTO, jeśli wystąpią: ciężkie (stopnia 3.) lub groźne dla życia (stopnia 4.) objawy toksyczności (patrz punkt 4.4): zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza, objawy neurotoksyczności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wszelkie inne znaczące klinicznie objawy toksyczności. Jeśli po wystąpieniu zdarzenia niepożądanego leczenie przerwano na czas nieprzekraczający 7 dni, należy wznowić ten sam cykl leczenia tak, aby ukończyć podawanie infuzji w ciągu 28 dni łącznie, wliczając w to dni przed i po przerwaniu cyklu. Jeśli przerwa spowodowana zdarzeniem niepożądanym trwała dłużej niż 7 dni, należy rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO, chyba że w tabeli poniżej podano inne zalecenia.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Stopień*	Działanie
Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza	Stopnia 3.Stopnia 4.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 mikrogramów/dobę.Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO.
Objawy	Drgawki	Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO, jeśli
neurotoksyczności		wystąpi więcej niż jeden napad drgawek.
	Stopnia 3.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO na co najmniej 3 dni,
		dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia
		1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie produktem
		BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy
		toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do
		28 mikrogramów/dobę. W przypadku wznowienia leczenia należy
		zastosować premedykację deksametazonem w dawce 24 mg,
		zmniejszanej stopniowo po 4 dniach. Jeśli objawy toksyczności
		wystąpiły w czasie stosowania dawki 9 mikrogramów/dobę lub
		nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć
		podawanie produktu BLINCYTO.
	Stopnia 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO.
Zwiększenie	Stopnia 3.	Jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie
aktywności		produktu BLINCYTO, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się
enzymów		najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie
wątrobowych		produktem BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli
		objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do
		28 mikrogramów/dobę.
	Stopnia 4.	Rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu
		BLINCYTO.
Inne znaczące	Stopnia 3.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO, dopóki ich nasilenie
klinicznie		nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie
(według oceny		wznowić leczenie produktem BLINCYTO w dawce
lekarza		9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po
prowadzącego)		7 dniach zwiększyć dawkę do 28 mikrogramów/dobę.
działania
niepożądane	Stopnia 4.	Rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu
		BLINCYTO.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

*Na podstawie klasyfikacji stopnia ciężkości wg Powszechnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.0. Objawy stopnia 3. są ciężkie, a stopnia 4. groźne dla życia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), patrz punkt 5.1. Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy parametrów farmakokinetycznych ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej przewiduje się brak wpływu początkowego stanu czynności wątroby na poziom ekspozycji na blinatumomab i nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Ważne informacje: nie wolno przepłukiwać zestawu do przetoczeń w kierunku krwiobiegu pacjenta ze względu na możliwość nieumyślnego podania dawki uderzeniowej produktu BLINCYTO. BLINCYTO należy podawać przez oddzielny kanał w cewniku. Instrukcja dotycząca postępowania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Roztwór do infuzji BLINCYTO podawany jest za pomocą pompy infuzyjnej w ciągłym wlewie dożylnym ze stałą prędkością przepływu w okresie do 96 godzin. Roztwór do infuzji BLINCYTO musi być podawany przez cewnik dożylny z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym białka drobnocząsteczkowe o średnicy porów 0,2 mikrometra. Lek w dawce terapeutycznej 9 mikrogramów/dobę lub 28 mikrogramów/dobę należy podać pacjentowi we wlewie dożylnym, wstrzykując całą objętość roztworu do infuzji BLINCYTO wynoszącą 240 ml z jedną z 4 wymienionych niżej stałych prędkości i w dostosowanym do niej czasie:  10 ml/godz. w ciągu 24 godzin  5 ml/godz. w ciągu 48 godzin  3,3 ml/godz. w ciągu 72 godzin  2,5 ml/godz. w ciągu 96 godzin Czas trwania infuzji powinien określić lekarz prowadzący, uwzględniając częstość wymiany worków infuzyjnych. Podana docelowa dawka terapeutyczna produktu BLINCYTO nie zmienia się.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zmiana worków infuzyjnych Ze względu na konieczność zachowania jałowości, worek do infuzji musi być wymieniany przez fachowy personel medyczny co najmniej raz na 96 godzin.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdarzenia neurologiczne Obserwowano zdarzenia neurologiczne, w tym zakończone zgonem. Do neurologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. (wg klasyfikacji CTCAE wersja 4.0) lub cięższych (poważne lub groźne dla życia) występujących po rozpoczęciu podawania blinatumomabu zalicza się: encefalopatię, napady drgawkowe, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości, splątanie i dezorientację oraz zaburzenia koordynacji i równowagi. Czas upływający od rozpoczęcia podawania blinatumomabu do momentu wystąpienia zdarzenia neurologicznego wynosił średnio 9 dni. Większość tych zdarzeń ustąpiła po przerwaniu leczenia. Objawy neurotoksyczności, w tym zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z występującymi w przeszłości przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi (takimi jak: zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje, pogorszenie pamięci) wykazano wzrost częstości występowania incydentów neurologicznych (takich jak drżenie, zawroty głowy, stan splątania, encefalopatia i ataksja). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń neurologicznych u tych pacjentów wyniosła 12 dni. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów, u których w danym momencie lub w przeszłości występowały znaczące klinicznie, nieprawidłowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (np. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza), dlatego doświadczenia związane z leczeniem tych osób są ograniczone. W tej grupie pacjentów ryzyko wystąpienia incydentów neurologicznych może być zwiększone.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania BLINCYTO u tych pacjentów należy zachować większą ostrożność i starannie rozważyć stosunek korzyści wynikających z leczenia do ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych. Doświadczenia związane ze stosowaniem blinatumomabu u pacjentów z potwierdzonymi czynnymi zmianami w OUN lub płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) są ograniczone. Jednak w badaniach klinicznych pacjenci leczeni byli blinatumomabem po wyeliminowaniu komórek blastycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego w wyniku zastosowania wybiórczego leczenia zmian w OUN (np. chemioterapii dokanałowej). Dlatego możliwe jest rozpoczęcie leczenia produktem BLINCYTO po usunięciu komórek nowotworowych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii produktem BLINCYTO wykonać badanie neurologiczne u pacjentów i monitorować ich w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. wykonując próbę pisania).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych, aby osiągnąć ich ustąpienie może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub definitywne zakończenie podawania produktu (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia napadu drgawek zaleca się zastosowanie odpowiednich przeciwdrgawkowych produktów leczniczych (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki wtórnej. Zakażenia U pacjentów otrzymujących blinatumomab obserwowano występowanie poważnych zakażeń, w tym: posocznicy, zapalenia płuc, bakteriemii, zakażeń oportunistycznych oraz zakażeń w miejscu wprowadzenia cewnika. Niektóre z tych zakażeń były groźne dla życia lub śmiertelne. U pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił początkowo 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, których wynik oceny sprawności wg ECOG wynosił < 2.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów z czynnym, niekontrolowanym zakażeniem jest ograniczone. Pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku rozwoju zakażenia może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Zespół uwalniania cytokin i reakcja na infuzję Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków zespołu uwalniania cytokin (stopnia ≥ 4.) u pacjentów otrzymujących BLINCYTO (patrz punkt 4.8). Do ciężkich zdarzeń niepożądanych, które mogą być przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zespołu uwalniania cytokin, zalicza się: gorączkę, osłabienie, ból głowy, niedociśnienie, podwyższenie stężenia bilirubiny całkowitej oraz nudności; niezbyt często zdarzenia te powodowały konieczność definitywnej rezygnacji ze stosowania produktu BLINCYTO.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Czas upływający do momentu wystąpienia zespołu uwalniania cytokin wynosił średnio 2 dni. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń. Z zespołem uwalniania cytokin często wiązał się zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) i zespół przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome, CLS) (np. niedociśnienie, hipoalbuminemia, obrzęki i zagęszczenie krwi) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zespołem przesiąkania włośniczek należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Niezbyt często u osób z zespołem uwalniania cytokin zgłaszano również reaktywną postać limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespół aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocystosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Reakcje na infuzję mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje na infuzję zwykle występowały szybko, w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu wlewu. Jednak niektórzy pacjenci zgłaszali opóźnienie wystąpienia reakcji na infuzję lub jej wystąpienie w późniejszych cyklach leczenia. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów reakcji na infuzję, zwłaszcza na początku pierwszego i drugiego cyklu leczenia, a w razie wystąpienia reakcji zastosować odpowiednie leczenie. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) pomocniczo w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 godzin każdego cyklu leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin ważne jest, aby rozpocząć leczenie produktem BLINCYTO (1. cykl, dni 1.-7.) dawką początkową, zalecaną w punkcie 4.2. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków (stopnia ≥ 4.) zespołu rozpadu guza u pacjentów otrzymujących BLINCYTO. Aby uniknąć wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas leczenia produktem BLINCYTO, należy zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze i lecznicze, w tym intensywne nawodnienie pacjenta i podanie leków przeciwdnawych (takich jak allopurynol lub rasburykaza), zwłaszcza u pacjentów ze znaczną leukocytozą lub z rozległymi zmianami nowotworowymi. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu rozpadu guza, kontrolując między innymi czynność nerek i równowagę płynów w okresie pierwszych 48 godzin po zakończeniu pierwszego wlewu. W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie częstości występowania zespołu rozpadu guza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Neutropenia i gorączka neutropeniczna U pacjentów otrzymujących BLINCYTO obserwowano występowanie neutropenii i gorączki neutropenicznej, w tym także przypadków zagrażających życiu. Podczas podawania produktu BLINCYTO w infuzji, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 9 dni pierwszego cyklu, należy stale kontrolować parametry laboratoryjne (w tym m. in. liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych), a w przypadku nieprawidłowości zmian zastosować odpowiednie leczenie. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Leczenie produktem BLINCYTO wiązało się z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Większość zdarzeń tego rodzaju odnotowano w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu stosowania i nie było konieczności wstrzymania leczenia ani całkowitej rezygnacji z podawania leku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie stosowania produktu BLINCYTO należy kontrolować aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), gamma-glutamylotransferazy (GGT) i stężenia bilirubiny całkowitej, szczególnie w ciągu pierwszych 48 godzin w pierwszych 2 cyklach leczenia. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki, mogące zagrażać życiu lub być zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Leczenie wysokimi dawkami steroidów może przyczynić się, w niektórych przypadkach, do wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów zapalenia trzustki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Do oceny stanu pacjenta można zastosować badanie fizykalne, laboratoryjną ocenę aktywności amylazy i lipazy w surowicy, obrazowanie jamy brzusznej, np. badanie USG, oraz inne odpowiednie metody diagnostyczne. W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Leukoencefalopatia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia U pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO, a zwłaszcza u osób, u których wcześniej stosowano napromienianie czaszki i chemioterapię przeciwbiałaczkową (w tym ogólnoustrojowo metotreksat w wysokich dawkach lub cytarabinę dokanałowo), w badaniach obrazowych czaszki metodą rezonansu magnetycznego obserwowano zmiany wskazujące na leukoencefalopatię. Znaczenie kliniczne tych zmian w badaniach obrazowych jest nieznane. Ze względu na możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) należy monitorować pacjentów w celu wykrycia jej objawów podmiotowych i przedmiotowych. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zdarzeń należy rozważyć konsultację z neurologiem, wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu i badanie płynu mózgowo- rdzeniowego, patrz punkt 4.8. Szczepienia ochronne Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa szczepień ochronnych szczepionkami zawierającymi żywe wirusy w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem BLINCYTO. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy co najmniej przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO, w trakcie leczenia i do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych po ostatnim cyklu leczenia produktem BLINCYTO. Ze względu na możliwość zmniejszenia liczby komórek B u noworodków po ekspozycji na blinatumomab podczas życia płodowego, należy monitorować noworodki w tym zakresie i szczepienia ochronne szczepionkami zawierającymi żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba komórek B we krwi powróci do stanu prawidłowego (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganie ciąży Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia produktem BLINCYTO i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6). Błędne podanie leku Podczas leczenia produktem BLINCYTO zdarzały się przypadki błędnego podania leku. Aby zminimalizować ryzyko błędnego podania leku (w tym przedawkowania i podania za małej dawki), należy ściśle przestrzegać instrukcji przygotowywania (w tym rekonstytucji i rozcieńczania) oraz podawania leku (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy dostarcza mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w trakcie 24-godzinnej infuzji, co oznacza, że „w zasadzie nie zawiera sodu”.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Wyniki badań in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują na to, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów układu CYP450. W ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia produktem BLINCYTO obserwuje się krótkotrwałe uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów układu CYP450. U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze będące substratami CYP450 i nośnika o wąskim indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować występowanie objawów niepożądanych (np. po podaniu warfaryny) albo stężenie leku (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować dawkę przyjmowanego jednocześnie produktu leczniczego.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem blinatumomabu na rozrodczość. W badaniu nad toksycznym wpływem na zarodek i płód, przeprowadzonym u myszy wykazano, że zastosowany w badaniu mysi substytut cząsteczki przenikał przez łożysko, ale nie wywierał działania embriotoksycznego ani teratogennego (patrz punkt 5.3). U ciężarnych myszy obserwowano oczekiwane zmniejszenie liczby komórek B i T, jednakże nie badano u płodów działań hematologicznych. Nie ma danych dotyczących stosowania blinatumomabu u kobiet w ciąży. Blinatumomab nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku ekspozycji w okresie ciąży, można oczekiwać, że u niemowląt dojdzie do niedoboru limfocytów B spowodowanego farmakologicznymi właściwościami produktu. W konsekwencji należy skontrolować u noworodków liczbę limfocytów B, a podanie szczepionek zawierających żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba limfocytów B powróci do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity wydzielane są do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne produktu, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. W konsekwencji, zapobiegawczo, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia blinatumomabem i co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących oceny wpływu stosowania blinatumomabu na płodność.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trwających 13 tygodni badaniach toksyczności u myszy prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Blinatumomab wywiera poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić: splątanie i dezorientacja, zaburzenia równowagi i koordynacji, ryzyko napadów drgawkowych oraz zaburzenia świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość występowania zaburzeń neurologicznych pacjenci otrzymujący blinatumomab powinni w czasie podawania leku powstrzymać się od wykonywania niebezpiecznych prac i czynności, takich jak prowadzenie pojazdów albo obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn. Pacjentów należy bezwzględnie poinformować o możliwości wystąpienia zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane w tym punkcie działania niepożądane odnotowano w podstawowym badaniu klinicznym (n = 189). Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia blinatumomabem, zalicza się: zakażenia (31,7%), incydenty neurologiczne (16,4%), neutropenię/gorączkę neutropeniczną (15,3%), zespół uwalniania cytokin (0,5%) i zespół rozpadu guza (0,5%). Najczęściej występujące działania niepożądane to: działania niepożądane związane z infuzją leku (67,2%), zakażenia (63,0%), gorączka (59,8%), ból głowy (34,4%), gorączka neutropeniczna (28%), obrzęk obwodowy (25,9%), nudności (24,3%), hipokaliemia (23,8%), zaparcie (20,6%), niedokrwistość (20,1%), kaszel (18,5%), biegunka (18,0%), drżenie (17,5%), neutropenia (17,5%), ból brzucha (16,9%), bezsenność (15,3%), zmęczenie (15,3%) i dreszcze (15,3%).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Klasy częstości występowania określono na podstawie przybliżonej wartości wskaźnika zachorowalności podanego dla każdego rodzaju działań niepożądanych w podstawowym badaniu klinicznym (n = 189). W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia bakteryjnea, b Zakażenia grzybiczea, b Zakażenia wirusowea, b Zakażenia innymidrobnoustrojami chorobotwórczymib	Posocznica Zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna Niedokrwistość NeutropeniaMałopłytkowość Leukopenia	Leukocytoza Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytokina	Burza cytokinowa Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia Hipomagnezemia HiperglikemiaZmniejszenie łaknienia	Hipofosfatemia Hipoalbuminemia Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Stan splątaniaa Dezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżeniea Zawroty głowy	Encefalopatiaa Afazja Parestezje DrgawkiZaburzenia poznawcze Osłabienie pamięci
Zaburzenia serca		Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie		Zespół przesiąkania włośniczek
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Zaparcie Biegunka Ból brzucha Wymioty		Zapalenie trzustkia
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców Ból kończynyBóle stawów Ból kości

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	GorączkaObrzęki obwodowe Dreszcze ZmęczenieBól w klatce piersiowej	Obrzęk
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninoweja Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianoweja	Zmniejszenie stężenia immunoglobulin Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (gamma- glutamylotrasferazy)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje na infuzję (i związane z nimi objawy, w tym: świszczący oddech, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, duszność, niedociśnienie inadciśnienie)

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

a Dodatkowe informacje podano w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” b Określenia HLGT w słowniku MedDRA (słownik MedDRA wersja 16.1) Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia neurologiczne W głównym badaniu klinicznym (n = 189) u 51,9% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno neurologiczne zdarzenie niepożądane (w tym zaburzenia psychiczne), głównie związane z ośrodkowym układem nerwowym. Ciężkie neurologiczne zdarzenie niepożądane i zdarzenia stopnia ≥ 3. obserwowano odpowiednio u 16,4% i 12,7% pacjentów, przy czym najczęściej występowały: encefalopatia, drżenie i stan splątania. Zgłaszano śmiertelne przypadki encefalopatii, jednak zdarzenia neurologiczne były w większości (74,5%) odwracalne i ustępowały po przerwaniu podawania produktu BLINCYTO. Czas upływający do momentu wystąpienia zdarzenia neurologicznego wynosił średnio 9 dni. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia neurologicznych zdarzeń niepożądanych opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Zakażenia Wśród pacjentów leczonych produktem BLINCYTO zgłaszano przypadki groźnych dla życia lub śmiertelnych (stopnia ≥ 4.) zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych. Ponadto, obserwowano reaktywację zakażeń wirusowych (np. polioma-wirusem [BK]). Na początku leczenia, u pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynosił 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, u których wynik oceny sprawności wg ECOG wyniósł < 2. Postępowanie kliniczne w przypadku zakażeń opisano w punkcie 4.4. Zespół uwalniania cytokin W głównym badaniu klinicznym (n = 189) występowanie ciężkich reakcji w postaci zespołu uwalniania cytokin zgłoszono u 0,5% pacjentów, przy czym czas do wystąpienia reakcji wynosił średnio 2 dni. Postępowanie kliniczne w przypadku zespołu uwalniania cytokin opisano w punkcie 4.4. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W głównym badaniu klinicznym (n = 189) 27,5% pacjentów zgłaszało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane stopnia ≥ 3. (takie jak: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) obserwowano odpowiednio u 2,1% i 15,3% pacjentów. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosił średnio 3 dni, licząc od daty rozpoczęcia leczenia produktem BLINCYTO. Zasadniczo, hepatologiczne działania niepożądane utrzymywały się krótko i szybko ustępowały, często pomimo kontynuacji leczenia produktem BLINCYTO. Postępowanie kliniczne w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych opisano w punkcie 4.4. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki, mogące zagrażać życiu lub być zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 7,5 dnia. Postępowanie kliniczne w przypadku zapalenia trzustki opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Leukoencefalopatia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Zgłoszono przypadki leukoencefalopatii. U pacjentów, u których w badaniach za pomocą rezonansu magnetycznego/tomografii komputerowej mózgu wykryto zmiany odpowiadające leukoencefalopatii, występowały jednocześnie ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym: stan splątania, drżenie, zaburzenia poznawcze, encefalopatia i drgawki. Chociaż istnieje możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w badaniu głównym nie zgłoszono żadnego przypadku choroby. Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. BLINCYTO oceniano u dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B w badaniu fazy I/II dotyczącym zwiększania/oceny dawki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Po podaniu dawki większej niż zalecana u dorosłych pacjentów odnotowano śmiertelny przypadek niewydolności serca w przebiegu groźnego dla życia zespołu uwalniania cytokin i zespołu rozpadu guza, patrz punkt 4.4. Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone. Ogólnie bezpieczeństwo było zbliżone u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i u osób w wieku poniżej 65 lat leczonych produktem BLINCYTO. Jednak pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie poważnych neurologicznych zdarzeń niepożądanych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Immunogenność W głównym badaniu klinicznym (n = 189) dodatni wynik testów na obecność przeciwciał wiążących i neutralizujących przeciwko blinatumomabowi wykazano u mniej niż 1,4% pacjentów leczonych blinatumomabem. U wszystkich pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał wiążących stwierdzono również obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko blinatumomabowi. Obecność przeciwciał przeciwko blinatumomabowi może mieć wpływ na farmakokinetykę blinatumomabu. W przypadku podejrzenia rozwoju przeciwciał przeciwko blinatumomabowi o działaniu istotnym klinicznie, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu przedyskutowania sposobu wykonania badań tych przeciwciał. Szczegółowe dane kontaktowe podano w punkcie 6. ulotki dołączonej do opakowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Odnotowano przypadki przedawkowania produktu BLINCYTO, w tym u jednego pacjenta, który w krótkim czasie otrzymał lek w dawce przekraczającej 133-krotnie zalecaną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu występowały działania niepożądane odpowiadające objawom obserwowanym u osób przyjmujących produkt w zalecanej dawce terapeutycznej, takie jak gorączka, drżenie i ból głowy. W razie przedawkowania należy wstrzymać podawanie leku w infuzji i monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć wznowienie leczenia produktem BLINCYTO we właściwej dawce terapeutycznej po ustąpieniu wszystkich objawów toksyczności, ale nie wcześniej niż 12 godzin po przerwaniu podawania wlewu dożylnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01XC19 Mechanizm działania Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem wykorzystującym limfocyty T, które wiąże się swoiście z cząsteczką CD19, ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (ang. T-cell receptor, TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie zależy od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe. Blinatumomab jest przeciwciałem poliklonalnym, niezależnym od antygenów zgodności tkankowej (ang. human leukocyte antygen, HLA) obecnych na komórkach docelowych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie blinatumomabu wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+. Działanie farmakodynamiczne U badanych pacjentów obserwowano jednolitą odpowiedź immuno-farmakodynamiczną. W czasie trwającej 4 tygodnie ciągłej infuzji odpowiedź farmakodynamiczna charakteryzowała się aktywacją i początkową redystrybucją limfocytów T, szybkim zmniejszeniem liczby obwodowych limfocytów B oraz przemijającym wzrostem poziomu cytokin. Po rozpoczęciu podawania blinatumomabu w infuzji lub zwiększeniu dawki leku obserwowano redystrybucję obwodowych limfocytów T (tj.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

adhezję limfocytów T na powierzchni śródbłonka naczyń krwionośnych i (lub) ich transmigrację w głąb tkanek). W ciągu pierwszych 1-2 dni liczba limfocytów T zmniejszała się, a następnie u większości pacjentów powracała do poziomu początkowego w ciągu 7 do 14 dni. U nielicznych chorych obserwowano wzrost liczby limfocytów T powyżej poziomu początkowego (ekspansja limfocytów T). U większości pacjentów podczas leczenia dawką ≥ 5 µg/m 2 /dobę lub ≥ 9 mikrogramów/dobę liczba obwodowych limfocytów B gwałtownie się zmniejszała do niewykrywalnego poziomu. Nie wykazano ponownego wzrostu liczby obwodowych limfocytów B w trwającym 2 tygodnie okresie przerwy (bez leku) pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia blinatumomabem. Niepełne zmniejszenie liczby limfocytów B obserwowano w przypadku podawania leku w dawkach wynoszących 0,5 µg/m 2 /dobę i 1,5 µg/m 2 /dobę oraz u nielicznych osób nieodpowiadających na leczenie wyższymi dawkami.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczano poziom cytokin IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, a także TNF-α oraz IFN-γ i stwierdzono największy wzrost stężeń IL-6, IL-10 i IFN-γ. Przemijające zwiększenie stężenia cytokin odnotowano w okresie dwóch pierwszych dni po rozpoczęciu podawania blinatumomabu w infuzji. Podczas wlewu zwiększone stężenie cytokin powróciło do stanu początkowego w ciągu 24-48 godzin. W następnych cyklach leczenia zwiększenie stężenia cytokin wystąpił u mniejszej liczby pacjentów i był on słabiej zaznaczony niż w okresie pierwszych 48 godzin pierwszego cyklu leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 225 pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B otrzymywało produkt BLINCYTO w ramach badań klinicznych. W wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu fazy II produkt BLINCYTO oceniany był metodą otwartej próby u 189 pacjentów.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia (pacjenci u których wystąpił nawrót po pierwszej remisji utrzymującej się przez  12 miesięcy w przypadku pierwszej terapii ratującej lub nawrót albo choroba oporna na leczenie po pierwszej terapii ratującej, lub nawrót w ciągu 12 miesięcy po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) i posiadający  10% komórek blastycznych w szpiku kostnym). U pacjentów w ramach premedykacji stosowano obowiązkową profilaktykę płynu mózgowo rdzeniowego, polegającą na stosowaniu schematu dokanałowego wg zaleceń typowych dla instytucji lub wg zaleceń krajowych, w czasie tygodnia przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO. BLINCYTO podawany był w ciągłej infuzji.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym tygodniu pierwszego cyklu dawka początkowa wynosiła 9 mikrogramów/dobę, a następnie 28 mikrogramów/dobę przez pozostałe 3 tygodnie. W cyklu 2. i w następnych cyklach leczenia dawkę docelową wynoszącą 28 mikrogramów/dobę podawano począwszy od pierwszego dnia każdego cyklu. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa była modyfikacja dawki. Grupa leczona składała się ze 189 pacjentów, którym podano przynajmniej 1 wlew dożylny produktu BLINCYTO; średnio pacjent otrzymał 1,6 cyklu. Pacjenci odpowiadający na leczenie produktem BLINCYTO, u których później stwierdzono nawrót choroby, mogli zdecydować się na ponowną kurację produktem BLINCYTO. Mediana wieku leczonych pacjentów wynosiła 39 lat (zakres: od 18 do 79 lat, w tym 25 pacjentów w wieku ≥ 65 lat): u 64 spośród 189 (33,9%) osób wykonano HSCT przed podaniem produktu BLINCYTO, a u 32 spośród 189 (16,9%) osób zastosowano wcześniej leczenie ratujące więcej niż 2 razy.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek remisji całkowitych/remisji całkowitych z częściową regeneracją hematopoezy (CR/CRh*) odnotowanych w ciągu 2 cykli leczenia produktem BLINCYTO. U osiemdziesięciu jeden spośród 189 (42,9%) pacjentów uzyskano CR/CRh* w ciągu 2 pierwszych cykli leczenia, przy czym w większości przypadków (64 z 81) odpowiedź na leczenie wystąpiła już w 1. cyklu. W grupie osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w ciągu 2 pierwszych cykli leczenia uzyskano CR/CRh* u 11 spośród 25 pacjentów (44,0%) (dane dotyczące bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8). U czterech pacjentów uzyskano CR w cyklach terapii konsolidacyjnej, w związku z czym odsetek CR wyniósł łącznie 35,4% (67/189; 95% CI: 28,6% - 42,7%). U trzydziestu dwóch spośród 189 (17%) pacjentów wykonano alogeniczny HSCT po uzyskaniu CR/CRh* po leczeniu produktem BLINCYTO (patrz tabela 1.) Tabela 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	n (%) n = 189	95% CI
Remisja całkowita (CR)1/Remisja całkowita z częściową regeneracją hematopoezy (CRh*)2	81 (42,9%)	[35,7% – 50,2%]
CR	63 (33,3%)	[26,7% – 40,5%]
CRh*	18 (9,5%)	[5,7% – 14,6%]
Hipoplazja lub aplazja szpiku kostnego bez komórek blastycznych3	17 (9%)	[5,3% – 14,0%]
Remisja częściowa4	5 (2,6%)	[0,9% – 6,1%]
Czas przeżycia bez nawrotu choroby5 (RFS) w przypadku CR/CRh*	5,9 miesiąca	[od 4,8 do 8,3 miesiąca]
Całkowity czas przeżycia	6,1 miesiąca	[od 4,2 do 7,5 miesiąca]
1. CR zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych w szpiku kostnym, brak oznak choroby oraz całkowitą odnowę liczby komórek krwi obwodowej [płytki krwi > 100 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) > 1000/μl].2. CRh* zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych w szpiku kostnym, brak oznak choroby oraz częściową odnowę liczby komórek krwi obwodowej [płytki krwi > 50 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) > 500/μl].3. Szpik hipoplastyczny lub aplastyczny bez komórek blastycznych zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych, brak oznak choroby i niedostateczną odnowę liczby komórek krwi obwodowej: płytki krwi ≤ 50 000/μl i (lub) ANC ≤ 500/μl.4. Częściową remisję zdefiniowano jako obecność 6% do 25% komórek blastycznych w szpiku kostnym ze zmniejszeniem ich odsetka co najmniej o 50% w stosunku do wartości początkowej.5. Nawrót choroby zdefiniowano jako nawrót hematologiczny (większa niż 5% obecność komórek blastycznych w szpiku kostnym po CR) lub nawrót pozaszpikowy.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W określonej wcześniej analizie rozpoznawczej stwierdzono również odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (ang. minimal residual disease, MRD) (zdefiniowaną jako MRD na podstawie wyniku oznaczeń metodą PCR < 1 x 10 -4 ) u 60 spośród 73 pacjentów z CR/CRh* (82,2%) zakwalifikowanych do oceny MRD. U pacjentów, u których wcześniej wykonano alogeniczny HSCT, uzyskano podobne odsetki odpowiedzi, jak u osób bez wcześniejszego HSCT. Odsetki odpowiedzi na leczenie wśród pacjentów w podeszłym wieku były zbliżone do odsetek odpowiedzi stwierdzonych wśród pacjentów młodszych; nie stwierdzono znacznej różnicy między odsetkami remisji uzyskanymi przez pacjentów leczonych wcześniej różną liczbą linii terapii ratującej. U pacjentów z pozaszpikową postacią choroby bez zajęcia OUN/bez zajęcia jąder (zdefiniowaną jako obecność co najmniej 1 zmiany o wielkości ≥ 1,5 cm) stwierdzoną w fazie przesiewowej (n = 8/189) odsetek klinicznej odpowiedzi na leczenie [25% (95% CI: 3,2-65,1)] był niższy niż u pacjentów bez cech choroby pozaszpikowej [n = 181, 43,6% (95% CI: 36,3 - 51,2)] (patrz rysunek 1.).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z najbardziej rozległymi zmianami nowotworowymi, zidentyfikowanych na podstawie początkowego odsetka komórek blastycznych w szpiku kostnym (≥ 90%) wciąż wykazywano znaczącą klinicznie odpowiedź na leczenie, przy czym odsetek CR/CRh* wyniósł u nich 21,6% (CI 12,9 – 32,7) (patrz rysunek 1.). Najlepiej na leczenie produktem BLINCYTO odpowiadali pacjenci z mniej rozległymi zmianami nowotworowymi (< 50%), a odsetek CR/CRh* wynosił u nich 72,9% (CI 59,7 – 83,6). Rysunek 1. Wykres drzewkowy przedstawiający odsetek CR/CRh* w pierwszych dwóch cyklach leczenia w badaniu MT103-211 (podstawowa grupa pacjentów wyodrębniona do analizy statystycznej)

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów, którzy osiągneli CR lub CRh* w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia w określonej podgrupie. N = całkowita liczba pacjentów w określonej podgrupie. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu BLINCYTO oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II ze zwiększaną dawką, prowadzonym metodą otwartej próby, u 36 pacjentów (osoby w wieku ≥ 18 lat z nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B po zakończeniu co najmniej terapii indukującej remisję i terapii konsolidacyjnej albo z chorobą oporną na leczenie i odsetkiem komórek blastycznych w szpiku kostnym wynoszącym > 5%, stopniem sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynoszącym ≤ 2 i oczekiwaną długością życia ≥ 12 tygodni, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) w okresie 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO, alogenicznego HSCT w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO ani nie stosowano wcześniej produktu BLINCYTO).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U piętnastu spośród 36 (41,7%) pacjentów przed podaniem produktu BLINCYTO wykonano alogeniczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku kostnego. Odsetek CR/CRh* wyniósł 69,4% (25 spośród 36 pacjentów: 15 [41,7%; 95% CI: 25,5% - 59,2%] CR; 10 [27,8%; 95% CI: 14,2% - 45,2%] CRh*). W grupie osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) u 4 spośród 5 pacjentów (80,0%) uzyskano CR/CRh* w ciągu 2 cykli leczenia (dane dotyczące bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8). U 22 spośród 25 (88%) pacjentów z całkowitą remisją hematologiczną wykazano również odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (MRD) (zdefiniowanej jako MRD na podstawie wyniku oznaczeń metodą PCR < 1 x 10 -4 ). Mediana czasu trwania remisji wynosiła 8,9 miesiąca, a mediana czasu przeżycia bez nawrotu choroby (ang. relapse-free survival, RFS) - 7,6 miesiąca. Mediana całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) wyniosła 9,8 miesiąca.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Istnieje ograniczona ilość danych na temat pacjentów z późnym, pierwszym nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B, definiowanym jako nawrót po upływie ponad 12 miesięcy od pierwszej remisji lub ponad 12 miesięcy po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych podczas pierwszej remisji. W badaniach klinicznych 88,9% (8/9) pacjentów z późnym pierwszym nawrotem choroby, definiowanym tak samo jak w indywidualnych badaniach, uzyskało CR/CRh* w trakcie dwóch pierwszych cykli leczenia; 62,5% (6/9) uzyskało odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (MRD), a u 37,5% (3/9) wykonano alogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych krwiotwórczych po zakończeniu leczenia produktem BLINCYTO. Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 17,7 miesiąca (CI 3,1 - niemożliwe do oszacowania). Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu BLINCYTO u dzieci w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 18 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wydaje się, że u dorosłych pacjentów farmakokinetyka blinatumomabu jest liniowa w zakresie dawek od 5 do 90 µg/m 2 /dobę (co odpowiada w przybliżeniu dawce 9-162 mikrogramów/dobę). Po podaniu leku w ciągłej infuzji stężenie stanu stacjonarnego w surowicy krwi (Css) osiągane było w ciągu jednego dnia i nie zmieniało się z upływem czasu. Wzrost średnich wartości Css był mniej więcej proporcjonalny do dawki w ocenianym zakresie dawek. W przypadku stosowania dawek klinicznych wynoszących 9 mikrogramów/dobę i 28 mikrogramów/dobę w leczeniu nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej, średnia wartość Css wynosiła odpowiednio 211 (SD 258) pg/ml i 621 (SD 502) pg/ml. Dystrybucja Szacunkowa średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) wynosiła 4,52 (SD 2,89) L po podaniu blinatumomabu w ciągłym wlewie dożylnym. Metabolizm Nie określono szlaku metabolicznego blinatumomabu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że tak jak inne leki białkowe, blinatumomab rozkładany jest w procesach katabolicznych do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Eliminacja Szacunkowa średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego po podaniu blinatumomabu w ciągłej infuzji u pacjentów otrzymujących lek podczas badań klinicznych wyniosła 2,92 (SD 2,83) L/godz. Średni okres półtrwania produktu wynosił 2,11 (SD 1,42) godziny. W przypadku podawania blinatumomabu w badanych dawkach klinicznych tylko niewielka (pomijalna) ilość leku wydalana była z moczem. Masa ciała, pole powierzchni ciała, płeć i wiek Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji, aby ocenić wpływ danych demograficznych na farmakokinetykę blinatumomabu. Wyniki analizy wskazują na to, że wiek (od 18 do 80 lat), płeć, masa ciała (od 44 do 134 kg) i pole powierzchni ciała (od 1,39 do 2,57 m 2 ) nie mają wpływu na farmakokinetykę blinatumomabu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Doświadczenie z leczeniem blinatumomabem dorosłych pacjentów ważących mniej niż 45 kg jest bardzo ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących farmakokinetyki blinatumomabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetycznych wykazano mniej więcej dwukrotną różnicę średnich wartości klirensu blinatumomabu między pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności a osobami z prawidłową czynnością nerek. Stwierdzono jednak znaczną zmienność międzyosobniczą (CV% do 95,6%), a wartości klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieściły się zasadniczo w takim samym zakresie, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przewiduje się znaczącego klinicznie wpływu czynności nerek na wyniki leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących farmakokinetyki blinatumomabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens blinatumomabu oceniano na podstawie początkowych stężeń AlAT i AspAT. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak związku między stężeniami AlAT lub AspAT a klirensem blinatumomabu. Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania nad toksycznością blinatumomabu i jego mysiego substytutu, stosowanych w powtarzanych dawkach, ujawniły spodziewaną aktywność farmakologiczną (w tym uwalnianie cytokin, zmniejszenie liczby leukocytów, wyczerpanie zapasów limfocytów B, zmniejszenie liczby limfocytów T oraz komórkowości tkanki limfoidalnej). Zmiany te cofnęły się po zaprzestaniu leczenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu blinatumomabu na rozród. W przeprowadzonym u myszy badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu, mysi substytut cząsteczki przenikał przez łożysko w ograniczonym zakresie (stosunek stężenia w surowicy płodu do stężenia w surowicy matki wyniósł < 1%) i nie wywierał toksycznego wpływu na zarodek lub płód, ani działań teratogennych. U ciężarnych samic myszy obserwowano przewidywane zmniejszenie liczby limfocytów B i T, ale nie oceniano wpływu na układ krwiotwórczy u płodów.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących oceny związanego z leczeniem wpływu na płodność. W badaniach toksyczności prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze zwierząt.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Trehaloza dwuwodna Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Roztwór stabilizujący Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 4 lata Roztwór po rekonstytucji Wykazano, że w czasie użytkowania produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2  C – 8°C lub przez 4 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 27°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rekonstytucji produkt powinien być natychmiast rozcieńczony, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie rozcieńczony natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczony roztwór (przygotowany w worku infuzyjnym) Wykazano, że w czasie użytkowania produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 10 dni w temperaturze 2  C – 8°C lub przez 96 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 27°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowane worki infuzyjne powinny być użyte natychmiast. Jeśli nie zostaną użyte natychmiast, za czas i warunki ich przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zazwyczaj worki nie powinny być przechowywane dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2  C – 8°C, jeśli proces rozcieńczania nie odbywał się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w lodówce (od 2  C do 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie produktu BLINCYTO zawiera 1 fiolkę proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz 1 fiolkę roztworu stabilizującego:  38,5 mikrograma blinatumomabu w postaci proszku w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i uszczelnieniem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip off” oraz  10 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i uszczelnieniem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip off”. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie w warunkach aseptycznych Infuzja musi być przygotowana w warunkach aseptycznych. BLINCYTO powinien być przygotowany: - przez wykwalifikowanego pracownika w warunkach aseptycznych zgodnie z zasadami dobrej praktyki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Dotyczy to zwłaszcza aseptycznej techniki przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową; - w komorze z laminarnym przepływem powietrza lub w komorze bezpieczeństwa biologicznego przy zachowaniu standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego sposobu obchodzenia się z lekami podawanymi dożylnie. Aby zminimalizować ryzyko błędnego podania leku (w tym przedawkowania i podania zbyt małej dawki), ważne jest, aby ściśle przestrzegać zamieszczonej w tym punkcie instrukcji przygotowywania i podawania leku. Specjalne instrukcje ułatwiające prawidłowe przygotowanie  Roztwór stabilizujący znajduje się w opakowaniu leku BLINCYTO. Służy do stabilizacji zawartości napełnionego worka infuzyjnego przed dodaniem gotowego do podania roztworu BLINCYTO. Tego roztworu stabilizującego nie wolno używać do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Całkowita objętość roztworu BLINCYTO po rekonstytucji i rozcieńczeniu będzie większa od objętości do podawania pacjentowi (240 ml) ze względu na przewidywany ubytek roztworu w przestrzeni martwej zestawu do przetoczeń. Dzięki temu można mieć pewność, że pacjent otrzyma pełną dawkę leku BLINCYTO.  Przygotowując worek do infuzji, należy usunąć z niego całe powietrze. Jest to szczególnie istotne w przypadku użycia ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.  Aby zmniejszyć ryzyko błędnego obliczenia dawki, należy użyć określonych objętości opisanych poniżej w instrukcji rekonstytucji i rozcieńczania produktu. Inne instrukcje  Lek BLINCYTO nadaje się do użycia z workami infuzyjnymi/kasetami pompy infuzyjnej wykonanymi z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2- etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Parametry pompy infuzyjnej: pompa infuzyjna użyta do podania roztworu do infuzji BLINCYTO powinna być wyposażona w możliwość zaprogramowania, zablokowania oraz alarm. Nie należy używać pomp elastomerowych.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie roztworu do infuzji Poniżej podano specjalne instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania dla każdej dawki produktu i czasu trwania infuzji. Należy sprawdzić przepisaną dawkę leku BLINCYTO oraz czas trwania infuzji, a następnie wybrać odpowiedni sposób przygotowania produktu do podania spośród podanych niżej możliwości. Należy wykonać kolejne czynności procesu rekonstytucji leku BLINCYTO oraz przygotowania worka do infuzji. a) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. b) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

c) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. d) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. e) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. f) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. g) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. h) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. Przed przygotowaniem produktu należy upewnić się, że dostępne są wymienione niżej artykuły:

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Dawka	Czas trwania infuzji (godz.)	Prędkość infuzji (ml/godz.)	Liczba opakowań BLINCYTO
9 μg/dobę	24	10	1
48	5	1
72	3,3	1
96	2,5	2
28 μg/dobę	24	10	1
48	5	2
72	3,3	3
96	2,5	4

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Podane niżej artykuły również są wymagane, ale nie zostały uwzględnione w opakowaniu leku:  Jałowe strzykawki przeznaczone do jednorazowego użycia  Igła(-y) o rozmiarze 21-23 G (zalecane)  Woda do wstrzykiwań  Worek infuzyjny o pojemności 250 ml fabrycznie napełniony roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); o W celu maksymalnego ograniczenia liczby przeniesień roztworu w sposób aseptyczny należy używać fabrycznie napełnionych worków infuzyjnych o pojemności 250 ml. Dawkę leku BLINCYTO wylicza się na podstawie występującego zazwyczaj nadmiaru objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wynoszącej od 265 do 275 ml. o Należy używać wyłącznie worków infuzyjnych/kaset pompy infuzyjnej wykonanych z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2- etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Cewniki do infuzji wykonane z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2-etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA) z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym białka drobnocząsteczkowe o średnicy porów 0,2 μm. o Należy upewnić się, że cewnik jest zgodny z pompą infuzyjną. a) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 0,83 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. b) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 1,7 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. c) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 2,5 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. d) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć dwie fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 3,3 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać 2,0 ml z jednej fiolki, a pozostałe 1,3 ml z drugiej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. e) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 2,6 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. f) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć dwie fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,2 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać 2,7 ml z jednej fiolki, a pozostałe 2,5 ml z drugiej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. g) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Wziąć trzy fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 8 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać po 2,8 ml z każdej z dwóch pierwszych fiolek, a pozostałe 2,4 ml z trzeciej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. h) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć cztery fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 10,7 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać po 2,8 ml z każdej z trzech pierwszych fiolek, a pozostałe 2,3 ml z czwartej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. Zalecenia dotyczące podawania, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MYLOTARG 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 5 mg gemtuzumabu ozogamycyny. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) 1 ml stężonego roztworu zawiera 1 mg gemtuzumabu ozogamycyny. Gemtuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) składającym się z przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko antygenowi CD33 [hP67.6; rekombinowanej humanizowanej immunoglobuliny (Ig) G4, przeciwciała kappa wytwarzane przez hodowle komórek ssaków w komórkach NS0], które jest kowalencyjnie związane z substancją cytotoksyczną N-acetylo- gamma-kalicheamycyną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Bryła lub proszek o barwie białej lub prawie białej.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy MYLOTARG jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z daunorubicyną (DNR) i cytarabiną (AraC) w leczeniu pacjentów w wieku 15 lat i starszych z wcześniej nieleczoną ostrą białaczką szpikową z ekspresją antygenu CD-33 (AML, ang. acute myeloid leukaemia) de novo , z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej (APL, ang. acute promyelocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy MYLOTARG należy podawać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych oraz w miejscu umożliwiającym natychmiastowe wykonanie zabiegów resuscytacyjnych w pełnym zakresie. Produkt MYLOTARG należy stosować wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukującej. Na godzinę przed podaniem dawki produktu MYLOTARG zaleca się zastosowanie premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwhistaminowym i paracetamolem, aby złagodzić objawy reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.4). Należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające rozwojowi hiperurykemii związanej z zespołem rozpadu guza nowotworowego, na przykład nawadnianie, podawanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego lub innych leków stosowanych w leczeniu hiperurykemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Leczenie indukujące Zalecana dawka produktu MYLOTARG to 3 mg/m 2 pc./dawkę (do maksymalnej dawki - jedna fiolka 5 mg) podawane w 2-godzinnej infuzji w 1., 4. i 7. dniu leczenia w skojarzeniu z DNR w dawce 60 mg/m 2 pc./dobę podawaną w infuzji przez 30 minut w okresie od 1. do 3. dnia leczenia oraz AraC w dawce 200 mg/m 2 pc./dobę podawanym w ciągłej infuzji w okresie od 1. do 7. dnia leczenia. Jeżeli konieczny jest drugi cykl leczenia indukującego, produktu MYLOTARG nie należy podawać podczas tego cyklu. Podczas drugiego cyklu leczenia indukującego należy podawać wyłącznie DNR i AraC w następującym zalecanym schemacie dawkowania: DNR 35 mg/m 2 pc./dobę w okresie od 1. do 2. dnia oraz AraC 1 g/m 2 pc. co 12 godzin w okresie od 1. do 3. dnia. Leczenie konsolidujące U pacjentów, u których w wyniku leczenia indukującego uzyskano całkowitą remisję (CR) zdefiniowaną jako odsetek blastów w szpiku normokomórkowym poniżej 5% i bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) większą niż 1,0 × 10 9 komórek/l przy liczbie płytek krwi wynoszącej co najmniej 100 × 10 9 /l we krwi obwodowej bez transfuzji, zaleca się zastosowanie do 2 cykli leczenia konsolidującego w infuzji dożylnej w schemacie DNR [60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

przez 1 dobę (pierwszy cykl) lub 2 doby (drugi cykl)] w skojarzeniu z AraC w infuzji dożylnej (1 g/m 2 pc. na 12 godzin podanych przez 2 godziny w okresie od 1. do 4. dnia) oraz produktem MYLOTARG w infuzji dożylnej (3 mg/m 2 pc./dawkę przez 2 godziny do maksymalnej dawki równej jednej fiolce o mocy 5 mg w 1. dniu). Tabela 1. Schematy dawkowania produktu MYLOTARG w skojarzeniu z chemioterapią

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Cykl leczenia	MYLOTARG	daunorubicyna	cytarabina
Leczenie indukującea	3 mg/m2 pc./dawkę (maksymalnie jedna fiolka 5 mg) w 1., 4. i 7. dniu	60 mg/m2 pc./dobę w okresie od 1. do 3. dnia	200 mg/m2 pc./dobęw okresie od 1. do 7. dnia
Drugi cykl leczenia indukującego (jeśli konieczny)	Produktu MYLOTARG nie należy podawać podczas drugiego cyklu leczenia indukującego.	35 mg/m2 pc./dobę w okresie od 1. do 2. dnia	1 g/m2 pc. co 12 godzin w okresie od1. do 3. dnia
Pierwszy cykl leczenia konsolidującegoa, b	3 mg/m2 pc./dawkę (maksymalnie jedna fiolka 5 mg) w 1. dniu	60 mg/m2 pc./dobę w 1. dniu	1 g/m2 pc. co 12 godzin w okresie od1. do 4. dnia
Drugi cykl leczenia konsolidującegoa, b	3 mg/m2 pc./dawkę (maksymalnie jedna fiolka 5 mg) w 1. dniu	60 mg/m2 pc./dobę w okresie od 1. do 2. dnia	1 g/m2 pc. co 12 godzin w okresie od1. do 4. dnia

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

a Informacje na temat modyfikacji dawki znajdują się w Tabelach 3 i 4. b Dotyczy pacjentów, u których po zakończeniu leczenia indukującego uzyskano całkowitą remisję (CR). Modyfikacje dawki i schematu dawkowania Modyfikacja schematu dawkowania z powodu hiperleukocytozy U pacjentów, u których w przebiegu AML stwierdzono hiperleukocytozę (liczba leukocytów ≥ 30 000/mm 3 ), na 48 godzin przed podaniem produktu MYLOTARG zaleca się przeprowadzenie cytoredukcji za pomocą leukaferezy, hydroksymocznika w postaci doustnej lub AraC z lub bez hydroksymocznika w celu zmniejszenia liczby krwinek białych (WBC) we krwi obwodowej. Jeśli AraC jest stosowany do leukoredukcji z lub bez hydroksymocznika u pacjentów z wcześniej nieleczoną AML de novo ze stwierdzoną hiperleukocytozą otrzymujących MYLOTARG w leczeniu skojarzonym, należy zastosować następujący zmodyfikowany schemat dawkowania (Tabela 2): Tabela 2. Modyfikacja schematu dawkowania z powodu leczenia hiperleukocytozy cytarabiną

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Cykl leczenia	MYLOTARG	daunorubicyna	cytarabina	hydroksymocznik
Leczenie indukującea	3 mg/m2 pc./dawkę (maksymalnie jedna fiolka 5 mg) w 3., 6.i 9. dniu	60 mg/m2 pc./dobę w okresie od 3. do5. dnia	200 mg/m2 pc./dobę w okresie od 1. do 7. dnia	Dzień 1 (zgodnie ze standardami postępowania medycznego)

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawki podczas cyklu leczenia konsolidującego przedstawiono w Tabeli 1. a Dodatkowe informacje na temat modyfikacji dawki znajdują się w Tabelach 3 i 4. Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych produktu leczniczego Dawkę produktu MYLOTARG zaleca się modyfikować w oparciu o ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta (patrz punkt 4.4). Postępowanie w przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może wymagać przerw w podawaniu lub całkowitego przerwania stosowania produktu MYLOTARG (patrz punkty 4.4 i 4.8). W Tabelach 3 i 4 przedstawiono odpowiednio wytyczne dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Tabela 3. Modyfikacje dawki z powodu hematologicznych działań toksycznych

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Hematologiczne działania toksyczne	Modyfikacje dawki
Utrzymująca się małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 000/mm3 w dniu zaplanowanego rozpoczęcia cyklu leczenia konsolidującego)	< 50 000/mm3 przez ponad 14 dni: należy ponownie przeanalizować schemat leczenia konsolidującego iwykonać biopsję aspiracyjną szpiku kostnego (BMA) w celu oceny stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

 Odroczyć rozpoczęcie cyklu leczenia konsolidującego.  Jeśli w ciągu 14 dni od zaplanowanej daty rozpoczęcia cyklu leczenia konsolidującego liczba płytek krwi wzrośnie do wartości ≥ 100 000/mm 3 : rozpocząć leczenie konsolidujące (patrz informacje zamieszczone w Tabeli 1).  Jeśli w ciągu 14 dni od zaplanowanej daty rozpoczęcia cyklu leczenia konsolidującego liczba płytek krwi wzrośnie do wartości w przedziale od ≥ 50 000/mm 3 do < 100 000/mm 3 : nie należy ponownie włączać produktu MYLOTARG, a schemat leczenia konsolidującego powinien składać się wyłącznie z DNR i AraC.  Jeśli liczba płytek będzie utrzymywać się na poziomie

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Hematologiczne działania toksyczne	Modyfikacje dawki
Utrzymująca się neutropenia	konsolidującego)

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

 Jeśli w ciągu 14 dni od zaplanowanej daty rozpoczęcia cyklu leczenia konsolidującego (14 dni po powrocie wartości hematologicznych po wcześniejszym cyklu) liczba neutrofili nie wzrośnie do wartości większej niż 500/mm 3 : odstawić MYLOTARG (nie należy podawać produktu MYLOTARG w schemacie leczenia Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; AraC = cytarabina; DNR = daunorubicyna Tabela 4. Modyfikacje dawki z powodu niehematologicznych działań toksycznych

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Niehematologiczne działania toksyczne	Modyfikacje dawki
VOD/SOS	Odstawić MYLOTARG (patrz punkt 4.4).
Stężenie bilirubiny całkowitej> 2 × GGN i aktywność AspAT i (lub) AlAT > 2,5 × GGN	Odroczyć podanie produktu MYLOTARG do powrotu stężenia bilirubiny całkowitej do wartości ≤ 2 × GGN a aktywności AspAT i AlAT do wartości ≤ 2,5 × GGN przed podaniem każdej dawki.Jeżeli powrót wartości opóźniony jest o więcej niż 2 dnipomiędzy kolejnymi infuzjami należy rozważyć pominięcie planowanej dawki.
Reakcje związane z infuzją	Przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne w zależności od nasilenia objawów. Pacjentów należy monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów a następnie można wznowić infuzję.W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji nainfuzję należy rozważyć całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
Inne ciężkie lub zagrażające życiu toksyczności niehematologiczne	Opóźnić leczenie produktem MYLOTARG do powrotu stopnia ciężkości nie większego niż łagodny.Jeżeli powrót wartości opóźniony jest o więcej niż 2 dnipomiędzy kolejnymi infuzjami należy rozważyć pominięcie planowanej dawki.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; SOS = zespół niewydolności zatokowej wątroby; GGN = górna granica normy; VOD = choroba wenookluzyjna wątroby. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 2 × GGN (górna granica normy) a aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) / aminotransferazy alaninowej (AlAT) wynosi ≤ 2,5 × GGN. Podanie produktu MYLOTARG należy odroczyć do powrotu stężenia bilirubiny całkowitej do wartości ≤ 2 × GGN a aktywności AspAT i AlAT do wartości ≤ 2,5 × GGN przed podaniem każdej dawki (patrz Tabela 4, punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu MYLOTARG nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Produkt MYLOTARG nie jest usuwany z organizmu przez nerki, farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest znana (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MYLOTARG u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt MYLOTARG przeznaczony jest do stosowania dożylnego i przed podaniem należy go zrekonstytuować i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Po zrekonstytuowaniu do stężenia 1 mg/ml możliwa do pobrania zawartość jednej fiolki wynosi 4,5 mg (4,5 ml). Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór należy podawać dożylnie w postaci 2-godzinnej infuzji przy ścisłej kontroli parametrów klinicznych obejmujących tętno, ciśnienie tętnicze i temperaturę ciała.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dawkowanie

Produktu MYLOTARG nie należy podawać we wstrzyknięciu ani w bolusie (szybkim wstrzyknięciu) dożylnym (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Objawy hepatotoksyczności, w tym choroba wenookluzyjna wątroby/ zespół niewydolności zatokowej wątroby (VOD/SOS) U pacjentów leczonych produktem MYLOTARG zgłaszano występowanie objawów hepatotoksyczności, w tym zagrażające życiu, a niekiedy śmiertelne przypadki niewydolności wątroby oraz VOD/SOS (patrz punkt 4.8). W oparciu o analizę potencjalnych czynników ryzyka stwierdzono, że dorośli pacjenci, którzy otrzymywali produkt MYLOTARG w monoterapii zarówno przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. haematopoietic stem cell transplant) albo po ich przeszczepieniu, jak również pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby narażeni są na zwiększone ryzyko rozwoju VOD (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko VOD/SOS objawy przedmiotowe i podmiotowe VOD/SOS powinny być ściśle monitorowane; objawami tymi mogą być zwiększone wartości następujących parametrów: aktywności AlAT i AspAT, stężenia bilirubiny całkowitej oraz aktywności fosfatazy alkalicznej (parametry te należy kontrolować przed każdorazowym podaniem produktu MYLOTARG), a także powiększenie wątroby (które może być bolesne), szybki przyrost masy ciała oraz wodobrzusze. Kontrolowanie wyłącznie stężenia bilirubiny całkowitej może nie wystarczyć do zidentyfikowania wszystkich pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju VOD/SOS. U pacjentów z nieprawidłowymi wynikami parametrów czynnościowych wątroby zaleca się częstsze kontrolowanie tych parametrów, jak również monitorowanie tych pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddanych HSCT zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby w okresie po przeprowadzeniu HSCT, stosownie do przypadku. Nie ustalono w sposób definitywny związku pomiędzy rozwojem VOD a czasem przeprowadzania HSCT w przypadku większych dawek produktu MYLOTARG podawanego w monoterapii, jednak w badaniu ALFA-0701 zalecono odstęp 2 miesięcy pomiędzy podaniem ostatniej dawki produktu MYLOTARG a przeprowadzeniem HSCT. Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności może wymagać przerwania podawania lub całkowitego zaprzestania podawania produktu MYLOTARG (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wystąpi VOD/SOS, produkt MYLOTARG należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze standardami postępowania medycznego. Reakcje związane z infuzją (w tym anafilaksja) W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reakcji związanych z infuzją, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zakończonych zgonem reakcji związanych z infuzją. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją zalicza się między innymi: gorączkę i dreszcze, rzadziej niedociśnienie tętnicze krwi, częstoskurcz i objawy ze strony układu oddechowego, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu produktu. Infuzję produktu MYLOTARG należy przeprowadzać pod ścisłą kontrolą parametrów klinicznych obejmujących tętno, ciśnienie tętnicze i temperaturę ciała. Na godzinę przed podaniem produktu MYLOTARG zaleca się zastosowanie u pacjenta premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwhistaminowym i paracetamolem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wystąpią objawy ciężkich reakcji, zwłaszcza duszność, skurcz oskrzeli lub klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze, infuzję należy natychmiast przerwać. Pacjentów należy monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe anafilaksji, w tym ciężkie objawy ze strony układu oddechowego lub klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku kostnego W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki neutropenii, małopłytkowości, niedokrwistości, leukopenii, gorączki neutropenicznej, limfopenii i pancytopenii, przy czym niektóre z nich zagrażały życiu lub zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Powikłania neutropenii i małopłytkowości mogą obejmować, odpowiednio, zakażenia oraz krwawienia i (lub) krwotoki. Zgłaszano przypadki zakażeń oraz krwawień i (lub) krwotoków, przy czym niektóre z nich zagrażały życiu lub zakończyły się zgonem. Przed każdorazowym podaniem produktu MYLOTARG należy u pacjenta oznaczyć pełną morfologię krwi.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, krwawienia i (lub) krwotoku lub innych objawów mielosupresjii. Podczas leczenia i po jego zakończeniu zaleca się rutynowe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne stanu pacjenta. Leczenie pacjentów z ciężkimi zakażeniami, krwawieniem i (lub) krwotokiem lub innymi objawami zahamowania czynności szpiku kostnego, w tym z ciężką neutropenią lub utrzymującą się małopłytkowością, może wymagać opóźnienia w dawkowaniu lub stałego odstawienia produktu MYLOTARG (patrz punkt 4.2). Zespół rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki TLS (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano powikłane ostrą niewydolnością nerek przypadki TLS zakończone zgonem.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których w przebiegu AML stwierdzono hiperleukocytozę, przed podaniem produktu MYLOTARG zaleca się rozważenie przeprowadzenia leukoredukcji za pomocą hydroksymocznika lub leukaferezy w celu zmniejszenia WBC we krwi obwodowej do wartości poniżej 30 000/mm 3 , aby zmniejszyć ryzyko wywołania TLS (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS i leczyć zgodnie ze standardami postępowania medycznego. Należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające rozwojowi hiperurykemii w przebiegu zespołu rozpadu guza, na przykład nawadnianie, podawanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (np. allopurynolu) lub innych leków stosowanych w leczeniu hiperurykemii (np. rasburykazy). Leczenie AML w przypadku pacjentów z niekorzystnym obrazem cytogenetycznym Skuteczność produktu MYLOTARG została wykazana u pacjentów z AML z korzystnym i pośrednim obrazem cytogenetycznym, z niepewnością w odniesieniu do wielkości efektu u pacjentów z niekorzystnym obrazem cytogenetycznym (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów leczonych z powodu AML de novo produktem MYLOTARG w skojarzeniu z daunorubicyną i cytarabiną po uzyskaniu wyników badań cytogenetycznych należy rozważyć, czy potencjalne korzyści z kontynuowania leczenia produktem MYLOTARG przewyższają ryzyko zagrożeń dla danego pacjenta (patrz punkt 5.1). Antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym oraz pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem MYLOTARG przez co najmniej 7 miesięcy (w przypadku kobiet) i 4 miesiące (w przypadku mężczyzn) od przyjęcia ostatniej dawki produktu (patrz punkt 4.6). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 i 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji produktu leczniczego MYLOTARG z innymi produktami leczniczymi. Dostępne dane z badań in vitro znajdują się w punkcie 5.2.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym MYLOTARG. Kobietom w wieku rozrodczym oraz pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem MYLOTARG przez co najmniej 7 miesięcy (w przypadku kobiet) i 4 miesiące (w przypadku mężczyzn) od przyjęcia ostatniej dawki produktu. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania gemtuzumabu ozogamycyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego MYLOTARG nie wolno stosować u kobiet w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w ciąży lub pacjentki, które zajdą w ciążę podczas przyjmowania gemtuzumabu ozogamycyny, jak również leczeni mężczyźni, których partnerki są w ciąży, muszą zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania gemtuzumabu ozogamycyny lub jego metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu na organizm dzieci karmionych piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych produktu leczniczego u dzieci, które są karmione piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem MYLOTARG i przez co najmniej miesiąc po otrzymaniu ostatniej dawki tego produktu (patrz punkt 5.3). Płodność Brak jest informacji dotyczących wpływu na płodność pacjentów. Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona przez leczenie gemtuzumabem ozogamycyny (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem leczenia zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć informacji odnośnie metod zachowania płodności.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy MYLOTARG wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia produktem MYLOTARG mogą odczuwać zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy (patrz punkt 4.8). W związku z tym podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całościowy profil bezpieczeństwa produktu MYLOTARG ustalono w oparciu o dane uzyskane u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy uczestniczyli w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego ALFA-0701, w badaniach, w których produkt leczniczy stosowany był w monoterapii, oraz w oparciu o dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa uwzględniające wybrane zdarzenia niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (TEAE) uznane za najbardziej istotne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa produktu MYLOTARG, do których zaliczono krwotoki o dowolnym stopniu nasilenia, VOD o dowolnym stopniu nasilenia oraz ciężkie zakażenia. Ustalono, że wszystkie TEAE były działaniami niepożądanymi leku.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Ponieważ zbiór niniejszych danych jest ograniczony, w celu pełnego scharakteryzowania działań niepożądanych w Tabeli 5 przedstawiono dane laboratoryjne pozyskane w ramach badania dotyczącego leczenia skojarzonego, natomiast informacje dotyczące działań niepożądanych leku pozyskane z badań, w których produkt leczniczy podawany był w monoterapii z zastosowaniem niefrakcjonowanego schematu dawkowania (badania 201/202/203), i dane pozyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono w Tabeli 6. Ponadto w celu pełnego scharakteryzowania działań niepożądanych leku poniżej omówiono badanie B1761031, w którym produkt ten podawany był w monoterapii z zastosowaniem frakcjonowanego schematu dawkowania. W badaniu ALFA-0701 dotyczącym leczenia skojarzonego istotnymi klinicznie ciężkimi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były: objawy hepatotoksyczności, w tym VOD/SOS (3,8%), krwotok (9,9%), ciężkie zakażenia (41,2%) oraz zespół rozpadu guza (1,5%).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach, w których produkt podawany był w monoterapii (badania 201/202/203) do istotnych klinicznie ciężkich działań niepożądanych produktu leczniczego zaliczono również reakcje związane z infuzją (2,5%), małopłytkowość (21,7%) i neutropenię (34,3%). W badaniu B1761031, w którym produkt podawany był w monoterapii, do istotnych klinicznie ciężkich działań niepożądanych leku zaliczono: zakażenie (30,0%), gorączkę neutropeniczną (22,0%), gorączkę (6,0%), krwotok (4,0%), małopłytkowość (4,0%), niedokrwistość (2,0%) i tachykardię (2,0%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego (> 30%) w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego były krwotok i zakażenie. W badaniach, w których produkt podawany był w monoterapii (badania 201/202/203) do najczęściej występujących działań niepożądanych produktu leczniczego (> 30%) zaliczały się: gorączka, nudności, zakażenie, dreszcze, krwotok, wymioty, małopłytkowość, zmęczenie, ból głowy, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, ból brzucha i neutropenia.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu B1761031, w którym produkt podawany był w monoterapii, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego (> 30%) były: zakażenie (50,0%), gorączka neutropeniczna (40,0%) i krwotok (32,0%). Najczęściej występującymi (≥ 1%) działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania niniejszego produktu w ramach leczenia skojarzonego były: małopłytkowość, VOD, krwotok i zakażenie. Najczęściej występującymi (≥ 1%) działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania leczenia w badaniach, w których produkt podawany był w monoterapii (badania 201/202/203) były: zakażenie, krwotok, niewydolność wielonarządowa i VOD. Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania leczenia w badaniu B1761031, w którym produkt podawany był w monoterapii, były zakażenie i gorączka.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych produktu leczniczego Działania niepożądane produktu leczniczego zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następującej kategorii częstości występowania: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane produktu leczniczego przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5. Wybrane ** działania niepożądane produktu leczniczego u pacjentów, którzy otrzymywali produkt MYLOTARG w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego (ALFA-0701)

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

MYLOTARG + daunorubicyna Daunorubicyna + cytarabina Klasyfikacja układów i narządów          + cytarabina (N=131)                    (N=137)            Częstość występowania Wszystkie Stopień 3./4. Wszystkie Stopień 3./4.Określenie preferowane stopnie nasilenia % stopnie nasilenia %% %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często
Zakażenie*a	77,9	76,3	77,4	74,4
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często
Krwotok*b	90,1	20,6	78,1	8,8
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często
Choroba wenookluzyjna wątroby*c	4,6	2,3	1,5	1,5
Badania diagnostyczne***
Bardzo często
Zmniejszone stężenie hemoglobiny	100	86,2	100	89,7
Zmniejszona liczba płytek krwi	100	100	100	100
Zmniejszona liczba krwinek białych	100	100	99,3	99,3
Zmniejszona (bezwzględna) liczba	98,5	90,7	97,8	89,6
limfocytów
Zmniejszona liczba neutrofili	97,7	96,1	98,5	97,0
Hiperglikemia	92,0	19,2	91,1	17,8
Zwiększona aktywność	89,2	14,0	73,9	9,0
aminotransferazy asparaginianowej
(AspAT)
Wydłużony czas protrombinowy	84,8	3,3	89,1	0
Wydłużony czas kaolinowo-	80,0	6,4	57,5	5,5
kefalinowy (APTT)
Zwiększona aktywność fosfatazy	79,7	13,3	68,9	5,3
alkalicznej
Zwiększona aktywność	78,3	10,9	81,3	15,7
aminotransferazy alaninowej (AlAT)
Zwiększone stężenie bilirubiny we	51,6	7,1	50,8	3,8
krwi
Hiperurykemia	32,5	2,6	28,5	0

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Skróty: N = liczba pacjentów; OP = określenie preferowane. * W tym przypadki zakończone zgonem. ** W tym badaniu dotyczącym przypadków nowo rozpoznanej AML gromadzono wyłącznie wybrane dane dotyczące bezpieczeństwa. *** Częstość występowania oparta jest na wartościach wyników badań laboratoryjnych (stopień nasilenia według CTCAE w wersji 4.03 opracowanych przez NCI). a Do kategorii „zakażenie” zaliczono: posocznicę i bakteriemię (53,4%), zakażenia grzybicze (15,3%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (5,3%), zakażenia bakteryjne (9,2%), zakażenia przewodu pokarmowego (8,4%), zakażenia skóry (2,3%) i inne rodzaje zakażeń (28,4%). b Do kategorii „krwotok” zaliczono: krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (3,1%), krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego (33,6%), krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (17,6%), krwotok podskórny (60,3%), inne rodzaje krwotoku (64,9%) i krwotok z nosa (62,6%).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

c Do kategorii „choroba wenookluzyjna wątroby” zaliczono następujące zgłoszone OP: choroba wenookluzyjna i choroba wenookluzyjna wątroby*. Tabela 6. Działania niepożądane produktu leczniczego występujące u pacjentów, którzy otrzymywali w badaniach produkt MYLOTARG w monoterapii *** oraz po jego wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowaniaOkreślenie preferowane	Wszystkie stopnie nasilenia%	Stopień 3./4.%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często
Zakażenie*a	68,2	32,8
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często
Gorączka neutropeniczna	19,1	11,6
Małopłytkowośćb	48,4	48,0
Neutropeniac	30,3	29,2
Niedokrwistośćd	27,1	24,2
Leukopeniae	26,7	26,7
Często
Pancytopeniaf	5,0	4,3
Limfopeniag	3,6	3,2
Zaburzenia układu immunologicznego
Często
Reakcje związane z infuzjąh	7,6	3,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często
Hiperglikemiai	11,2	6,9
Zmniejszone łaknienie	27,1	6,1
Często
Zespół rozpadu guza**	2,5	1,8
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często
Ból głowy	38,3	12,3
Zaburzenia serca
Bardzo często
Częstoskurczj	13,0	4,3
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często
Krwotok*k	67,1	23,8
Niedociśnienie tętniczel	20,2	14,8
Nadciśnienie tętniczem	17,3	10,5
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Bardzo często
Dusznośćn	27,4	12,6
Częstość nieznana
Śródmiąższowe zapalenie płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często
Wymioty	60,6	33,6
Biegunka	33,9	14,8
Ból brzuchao	33,2	7,2
Nudności	71,1	39,3
Zapalenie jamy ustnejp	36,1	12,3
Zaparcia	25,3	5,0
Często
Wodobrzusze	2,9	0,4
Niestrawność	8,7	1,1
Zapalenie przełyku	1,8	0,7
Częstość nieznana
Neutropeniczne zapalenie jelita grubego*

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowaniaOkreślenie preferowane	Wszystkie stopnie nasilenia%	Stopień 3./4.%
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazq	24,5	18,8
Hiperbilirubinemiar	13,0	10,5
Często
Choroba wenookluzyjna wątroby*s	2,9	1,1
Hepatomegalia	2,5	0,7
Żółtaczka	2,2	1,1
Zaburzenia czynności wątrobyt	2,5	1,4
Zwiększona aktywność gamma-	1,8	0,7
glutamylotranspeptydazy
Niezbyt często
Niewydolność wątroby*#	0,4	0,4
Zespół Budda-Chiariego#	0,4	0,4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często
Wysypkau	19,9	5,8
Często
Rumieńv	9,4	2,2
Świąd	5,4	0,4
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana
Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często
Gorączkaw	82,7	52,3
Obrzękx	21,3	3,2
Zmęczeniey	41,2	11,2
Dreszcze	67,9	17,3
Często
Niewydolność wielonarządowa*	2,2	0,7
Badania diagnostyczne
Bardzo często
Zwiększona aktywność dehydrogenazy	16,6	7,2
mleczanowej we krwi
Często
Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we	8,7	6,1
krwi

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zakończone zgonem. ** W tym działania niepożądane produktu leczniczego zakończone zgonem w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. *** MYLOTARG stosowany w leczeniu nawrotu AML (9 mg/m 2 pc.) (badania 201/202/203). # Pojedyncze przypadki. Skróty: OP = określenie preferowane. a Do kategorii „zakażenie” zaliczono: posocznicę i bakteriemię (25,6%), zakażenia grzybicze (10,5%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (13,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (4,3%), zakażenia bakteryjne (3,6%), zakażenia wirusowe (24,2%), zakażenia przewodu pokarmowego (3,3%), zakażenia skóry (7,9%) i inne rodzaje zakażeń (19,5%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu (kategoria częstości występowania nieznana) zgłaszano również przypadki grzybiczego zapalenia płuc, w tym grzybicę płuc i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci *, oraz zakażenia bakteryjne, w tym zakażenie wywołane przez bakterie z rodzaju Stenotrophomonas .

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

b Do kategorii „małopłytkowość” zaliczono następujące zgłoszone OP: zmniejszoną liczbę płytek krwi i małopłytkowość * . c Do kategorii „neutropenia” zaliczono następujące zgłoszone OP: neutropenię, granulocytopenię i zmniejszoną liczbę neutrofili. d Do kategorii „niedokrwistość” zaliczono następujące zgłoszone OP: niedokrwistość i zmniejszone stężenie hemoglobiny. e Do kategorii „leukopenia” zaliczono następujące zgłoszone OP: leukopenię i zmniejszoną liczbę krwinek białych. f Do kategorii „pancytopenia” zaliczono następujące zgłoszone OP: pancytopenię i niewydolność szpiku kostnego. g Do kategorii „limfopenia” zaliczono następujące zgłoszone OP: limfopenię i zmniejszoną liczbę limfocytów. h Do kategorii „reakcje związane z infuzją” zaliczono następujące zgłoszone OP: reakcje związane z infuzją, pokrzywkę, nadwrażliwość, skurcz oskrzeli, nadwrażliwość na lek i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia # .

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

i Do kategorii „hiperglikemia” zaliczono następujące zgłoszone OP: hiperglikemię i zwiększone stężenie glukozy we krwi # . j Do kategorii „częstoskurcz” zaliczono następujące zgłoszone OP: częstoskurcz, częstoskurcz zatokowy, przyspieszoną akcję serca # i częstoskurcz nadkomorowy # . k Do kategorii „krwotok” zaliczono: krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (5,1%), krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego (21,3%), krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (15,2%), krwotok podskórny (28,5%), inne rodzaje krwotoku (32,9%) i krwotok z nosa (28,5%). l Do kategorii „niedociśnienie tętnicze” zaliczono następujące zgłoszone OP: niedociśnienie tętnicze i obniżone ciśnienie tętnicze. m Do kategorii „nadciśnienie tętnicze” zaliczono następujące zgłoszone OP: nadciśnienie tętnicze i podwyższone ciśnienie tętnicze. n Do kategorii „duszność” zaliczono następujące zgłoszone OP: duszność i duszność wysiłkową.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

o Do kategorii „ból brzucha” zaliczono następujące zgłoszone OP: ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i bolesność uciskową brzucha. p Do kategorii „zapalenie jamy ustnej” zaliczono następujące zgłoszone OP: zapalenie błony śluzowej, ból w obrębie jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w jamie ustnej, tworzenie się pęcherzy w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka, ból języka, rumień błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka # i tworzenie się pęcherzy w obrębie jamy ustnej i gardła # . q Do kategorii „zwiększona aktywność aminotransferaz” zaliczono następujące zgłoszone OP: zwiększoną aktywność aminotransferaz, uszkodzenie komórek wątroby, zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej oraz zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

r Do kategorii „hiperbilirubinemia” zaliczono następujące zgłoszone OP: zwiększone stężenie bilirubiny we krwi i hiperbilirubinemię. s Do kategorii „choroba wenookluzyjna wątroby” zaliczono następujące zgłoszone OP: chorobę wenookluzyjną i chorobę wenookluzyjną wątroby *# . t Do kategorii „zaburzenia czynności wątroby” zaliczono następujące zgłoszone OP: nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątrobowych oraz zaburzenia czynności wątroby. u Do kategorii „wysypka” zaliczono następujące zgłoszone OP: wysypkę, zapalenie skóry # , alergiczne zapalenie skóry # , pęcherzowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry # , rumień polekowy, świąd alergiczny # i wysypkę rumieniowatą # , wysypkę plamistą # , wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę pęcherzykową # . v Do kategorii „rumień” zaliczono następujące zgłoszone OP: rumień w miejscu założenia cewnika, rumień oraz rumień w miejscu infuzji # .

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

w Do kategorii „gorączka” zaliczono następujące zgłoszone OP: gorączkę, podwyższoną temperaturę ciała i hipertermię. x Do kategorii „obrzęk” zaliczono następujące zgłoszone OP: obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, opuchliznę twarzy, obrzęk uogólniony i obrzęk okołooczodołowy. y Do kategorii „zmęczenie” zaliczono następujące zgłoszone OP: zmęczenie, astenię, ospałość i złe samopoczucie. Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego zebrano dane dotyczące VOD oraz nieprawidłowych wyników laboratoryjnych parametrów wątrobowych. Dodatkowy opis hepatotoksyczności opracowano na podstawie danych uzyskanych z badań, w których produkt leczniczy stosowany był w monoterapii. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego (N=131) przypadki VOD zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów w czasie trwania leczenia lub po jego zakończeniu, przy czym 2 (1,5%) z nich zakończyły się zgonem (patrz Tabela 5).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Pięć (3,8%) opisywanych przypadków VOD wystąpiło w okresie 28 dni od podania dawki gemtuzumabu ozogamycyny. Jeden przypadek VOD wystąpił w okresie dłuższym niż 28 dni od podania ostatniej dawki gemtuzumabu ozogamycyny; w tym 1 z tych przypadków wystąpił kilka dni po rozpoczęciu kondycjonowania przed HSCT. Mediana czasu od podania ostatniej dawki gemtuzumabu ozogamycyny do wystąpienia VOD wyniosła 9 dni (zakres: 2–298 dni). VOD zgłoszono również u 2 pacjentów, którzy otrzymywali produkt MYLOTARG w ramach kontynuacji leczenia po nawrocie AML po zakończeniu chemioterapii w grupie kontrolnej badania dotyczącego leczenia skojarzonego. U obu tych pacjentów VOD wystąpiła w okresie ponad 28 dni po podaniu ostatniej dawki gemtuzumabu ozogamycyny. U jednego z tych pacjentów VOD wystąpiła 25 dni po późniejszym HSCT. W badaniu B1761031, w którym produkt leczniczy podawany był w monoterapii, nie zgłoszono żadnych zdarzeń VOD u żadnego pacjenta.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Jednakże u 1 (2,0%) pacjenta wystąpił zespół przesiąkania włośniczek z objawami podobnymi do objawów obserwowanych w przypadku VOD (wodobrzusze i hiperbilirubinemia), który zakończył się zgonem. Zdarzenia dotyczące hepatotoksyczności 3. stopnia obejmowały: zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (4,0%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,0%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,0%), hipoalbuminemię (2,0%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (2,0%). U żadnego z pacjentów nie wystąpiła hepatotoksyczność 4. ani 5. stopnia. Na podstawie analizy potencjalnych czynników ryzyka stwierdzono, że spośród dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali w monoterapii produkt MYLOTARG w dawkach niefrakcjonowanych, u pacjentów poddanych HSCT przed ekspozycją na gemtuzumab ozogamycyny występowało 2,6- krotnie większe prawdopodobieństwo [95% przedział ufności (CI): 1,448; 4,769] rozwoju VOD niż u pacjentów, którzy nie zostali poddani HSCT przed rozpoczęciem leczenia gemtuzumabem ozogamycyny; u pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu leczenia gemtuzumabem ozogamycyny występowało 2,9-krotnie większe prawdopodobieństwo (95% CI: 1,502; 5,636) rozwoju VOD niż u pacjentów, którzy nie zostali poddani HSCT po zakończeniu leczenia gemtuzumabem ozogamycyny; natomiast u pacjentów z umiarkowanymi/ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia występowało 8,7-krotnie większe prawdopodobieństwo (95% CI: 1,879; 39,862) rozwoju VOD niż u pacjentów, u których nie występowały umiarkowane/ciężkie zaburzenia czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów hepatotoksyczności zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.4. Leczenie objawów podmiotowych i przedmiotowych hepatotoksyczności może wymagać przerwania podawania lub całkowitego zaprzestania podawania produktu MYLOTARG (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku kostnego W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego u pacjentów z uprzednio nieleczoną AML de novo , którzy otrzymywali frakcjonowane dawki gemtuzumabu ozogamycyny w skojarzeniu z chemioterapią, zmniejszenie liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi 3./4. stopnia obserwowano u, odpowiednio, 131 (100%), 124 (96,1%) i 131 (100%) pacjentów. W fazie leczenia indukującego u 109 (83,2%) i 99 (75,6%) pacjentów liczba płytek krwi wzrosła do wartości, odpowiednio, 50 000/mm 3 i 100 000/mm 3 . Mediana czasu do zwiększenia liczby płytek krwi do wartości 50 000/mm 3 oraz 100 000/mm 3 wyniosła, odpowiednio, 34 i 35 dni. W 1.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

fazie leczenia konsolidującego u 92 (94,8%) i 71 (73,2%) pacjentów liczba płytek krwi wzrosła do wartości, odpowiednio, 50 000/mm 3 i 100 000/mm 3 . Mediana czasu do zwiększenia liczby płytek krwi do wartości 50 000/mm 3 oraz 100 000/mm 3 wyniosła, odpowiednio, 32 i 35 dni. W 2. fazie leczenia konsolidującego u 80 (97,6%) i 70 (85,4%) pacjentów liczba płytek krwi wzrosła do wartości, odpowiednio, 50 000/mm 3 i 100 000/mm 3 . Mediana czasu do zwiększenia liczby płytek krwi do wartości 50 000/mm 3 oraz 100 000/mm 3 wyniosła, odpowiednio, 36,5 dnia i 43 dni. Małopłytkowość z liczbą płytek krwi < 50 000/mm 3 utrzymująca się przez 45 dni od rozpoczęcia leczenia u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź [CR z niepełną regeneracją płytek krwi (CRp)], wystąpiła u 22 (20,4%) pacjentów. Liczba pacjentów z utrzymującą się małopłytkowością była podobna we wszystkich cyklach leczenia [8 (7,4%) pacjentów w fazie leczenia indukującego, 8 (8,5%) pacjentów w 1.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

fazie leczenia konsolidującego i 10 (13,2%) pacjentów w 2. fazie leczenia konsolidującego]. W fazie leczenia indukującego u 121 (92,4%) i 118 (90,1%) pacjentów potwierdzono zwiększenie liczby neutrofili ANC do wartości, odpowiednio, 500/mm 3 i 1 000/mm 3 . Mediana czasu do zwiększenia liczby neutrofilii ANC do wartości 500/mm 3 i 1 000/mm 3 wyniosła 25 dni. W 1. fazie leczenia konsolidującego u 94 (96,9%) pacjentów liczba neutrofili wzrosła do wartości 500/mm 3 , a u 91 (94%) pacjentów — do wartości 1 000/mm 3 . Mediana czasu do zwiększenia liczby neutrofili ANC do wartości 500/mm 3 oraz 1 000/mm 3 wyniosła, odpowiednio, 21 i 25 dni. W 2. fazie leczenia konsolidującego u 80 (97,6%) pacjentów liczba neutrofili zwiększyła się do wartości 500/mm 3 , a u 79 (96,3%) pacjentów — do wartości 1 000/mm 3 . Mediana czasu do wzrostu liczby neutrofili ANC do wartości 500/mm 3 oraz 1 000/mm 3 wyniosła, odpowiednio, 22 i 27 dni.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego pacjentów z AML de novo , którzy otrzymywali frakcjonowane dawki gemtuzumabu ozogamycyny w skojarzeniu z chemioterapią (N=131), u 102 (77,9%) pacjentów wystąpiły ciężkie (≥ 3. stopnia) zakażenia o różnej etiologii. U 1 (0,8%) pacjenta nastąpił zgon z powodu wstrząsu septycznego, który rozwinął się w związku ze stosowanym leczeniem. Ciężkie zakażenia zakończone zgonem wystąpiły u 2 (1,53%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt MYLOTARG oraz u 4 (2,92%) pacjentów w grupie kontrolnej. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego (N=131) przypadki krwawienia/krwotoku o wszystkich stopniach nasilenia oraz 3./4. stopnia zgłoszono, odpowiednio, u 118 (90,1%) i 27 (20,6%) pacjentów. Najczęściej występującymi rodzajami krwawienia/krwotoku 3. stopnia były: krwawe wymioty (3,1%), krwioplucie (3,1%) i krwiomocz (2,3%). Przypadki krwawienia/krwotoku 4.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

stopnia zgłoszono u 4 (3,1%) pacjentów [krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok i krwawienie do pęcherzyków płucnych (2 pacjentów)]. Przypadki krwawienia/krwotoku zakończonego zgonem zgłoszono u 3 (2,3%) pacjentów (krwiak mózgu, krwiak śródczaszkowy i krwiak podtwardówkowy). W badaniu B1761031, w którym produkt podawany był w monoterapii (N=50), zakażenia 3. lub 4. stopnia zgłoszono u 10 (20%) pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami 3. lub 4. stopnia (≥ 5,0%) były posocznica i zapalenie płuc. Każde z tych zakażeń wystąpiło u 3 (6,0%) pacjentów. U 6 (12,0%) pacjentów wystąpiły zakażenia 5. stopnia [u 4 (8,0%) pacjentów posocznica, u 1 pacjenta atypowe zapalenie płuc i u 1 pacjenta zapalenie płuc związane z chorobą COVID-19 (2,0%)]. Krwawienia i krwotoki o wszystkich stopniach nasilenia zgłoszono u 16 (32,0%) pacjentów. Zdarzenia krwotoczne 3. lub 4. stopnia wystąpiły u 2 (4,0%) pacjentów (u 1 pacjenta krwawienie 3.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

stopnia z górnego odcinka przewodu pokarmowego i u 1 pacjenta urazowy krwotok śródczaszkowy 4. stopnia). Nie zgłoszono żadnych przypadków krwawienia ani krwotoku zakończonego zgonem. Leczenie pacjentów z ciężkimi zakażeniami, krwawieniem/krwotokiem lub innymi objawami zahamowania czynności szpiku kostnego, w tym z ciężką neutropenią lub utrzymującą się małopłytkowością, może wymagać odroczenia dawki produktu MYLOTARG lub całkowitego zaprzestania leczenia tym produktem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek podawanych w celach leczniczych, istnieje możliwość immunogenności. Przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. anti-drug antibody ) skierowane przeciwko produktowi MYLOTARG analizowano z zastosowaniem metody elektrochemiluminescencji (ECL). W przypadku pacjentów, u których wynik analizy próbek na obecność ADA był dodatni, opracowano badanie wykorzystujące hodowle komórkowe do pomiaru stężenia przeciwciał neutralizujących (NAb, ang.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

neutralizing antibody ), skierowanych przeciwko produktowi MYLOTARG. W badaniu B1761031, w którym produkt podawany był w monoterapii, u 50 dorosłych leczonych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie AML z ekspresją antygenu CD33 częstość występowania ADA i NAb wyniosła odpowiednio 12,0% (6/50) i 2,0% (1/50). Obecność ADA nie miała ani statystycznie, ani klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne przeciwciała całkowitego hP67.6 lub sprzężonej kalicheamycyny. U żadnego z pacjentów nie wystąpiły objawy anafilaksji, nadwrażliwości ani innych niekorzystnych następstw klinicznych związanych z ADA. Nie uzyskano żadnych dowodów na to, że obecność ADA ma bezpośredni związek z jakimikolwiek potencjalnymi kwestiami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania. W części badania MyeChild 01 dotyczącej ustalenia dawki u 54 leczonych dzieci i młodzieży w wieku ≥ 12 miesięcy z nowo zdiagnozowaną AML całkowita częstość występowania ADA we wszystkich kohortach wyniosła 2% (1/49).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

U pacjenta z dodatnim wynikiem na obecność ADA nie zgłoszono AESI związanych z infuzją. Wykrywanie ADA jest wysoce zależne od czułości i swoistości użytego testu. Na częstość występowania przeciwciał w teście może wpływać kilka czynników, w tym metodologia oznaczania, stężenie krążącego gemtuzumabu ozogamycyny, sposób postępowania z próbkami, czas pobierania próbek, jednoczesne stosowanie innych metod leczenia i obecność chorób towarzyszących. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko gemtuzumabowi ozogamycyny z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może wprowadzać w błąd. Dzieci i młodzież Pacjenci z wcześniej nieleczoną AML Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu MYLOTARG u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat z wcześniej nieleczoną AML (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

W zakończonym badaniu klinicznym III fazy z randomizacją AAML0531 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1), w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania gemtuzumabu ozogamycyny w skojarzeniu z intensywnym leczeniem pierwszego rzutu u 1 063 nowo zdiagnozowanych dzieci (93,7% pacjentów w wieku < 18 lat) i młodych osób dorosłych (6,3% pacjentów) w wieku od 0 do 29 lat z AML de novo , profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w innych badaniach gemtuzumabu ozogamycyny podawanego w skojarzeniu z intensywną chemioterapią u dorosłych pacjentów z AML de novo . Nie ustalono jednak optymalnej dawki gemtuzumabu ozogamycyny u dzieci i młodzieży, ponieważ w badaniu AAML0531 podczas drugiego okresu intensyfikacji leczenia po podaniu drugiej dawki gemtuzumabu ozogamycyny u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej gemtuzumab ozogamycyny występował wydłużony czas zwiększenia liczby neutrofili (> 59 dni) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących lek porównawczy (odpowiednio 21,0% i 11,5%) i więcej pacjentów zmarło podczas remisji (odpowiednio 5,5% i 2,8%).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

W części badania MyeChild 01 (patrz punkt 5.1) z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącej ustalenia dawki gemtuzumabu ozogamycyny podawanego w skojarzeniu z leczeniem indukującym (cytarabiną z mitoksantronem lub liposomalną daunorubicyną), u 54 dzieci w wieku ≥ 12 miesięcy z nowo zdiagnozowaną AML, profil bezpieczeństwa gemtuzumabu ozogamycyny podawanego w skojarzeniu z intensywną chemioterapią był podobny do obserwowanego w innych badaniach u dorosłych i dzieci z AML de novo . Odsetek zakażeń o dowolnym stopniu nasilenia wyniósł 57,4%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ≥ stopnia 3. we wszystkich kohortach były neutropenia z gorączką (92,6%), trombocytopenia (90,7%), neutropenia (87,0%) i niedokrwistość (83,3%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi we wszystkich kohortach były neutropenia z gorączką (29,6%) i zakażenie (14,8%). Ciężka neutropenia z gorączką wystąpiła odpowiednio u 13,3%, 15,0% i 57,9% pacjentów w kohortach 1, 2 i 3. Do 45.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

dnia po zakończeniu 1. lub 2. cyklu leczenia u 27,8% pacjentów liczba neutrofili nie wróciła do wartości 1 000/mm 3 , a u 11,1% pacjentów liczba płytek krwi niezależna od transfuzji nie wróciła do wartości 80 000/mm 3 z powodu udokumentowanej aplazji / hipoplazji szpiku kostnego. U 13% pacjentów w okresie po przeszczepieniu wystąpiła VOD. VOD zakończoną zgonem odnotowano u 1,9% pacjentów. Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie AML Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu MYLOTARG u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie AML (patrz punkty 4.1 i 4.2). Wyniki oceny bezpieczeństwa uzyskane w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa dotyczącego badań oceniających stosowanie produktu MYLOTARG u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Wyniki oceny bezpieczeństwa uzyskane w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie AML, którzy byli leczeni produktem MYLOTARG

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

	Monoterapia	Leczenie skojarzonea
	MYLOTARG podawanyw dawkach frakcjonowanychb	MYLOTARG podawanyw dawkach niefrakcjonowanychb	MYLOTARG podawanyw dawkach frakcjonowanychb	MYLOTARG podawanyw dawkach niefrakcjonowanychb
	Liczba badań	N w badaniu (zakres)	Częstość występo-waniac (%)	Liczba badań	N w badaniu (zakres)	Częstość występo-wania (%)	Liczba badań	N w badaniu (zakres)	Częstość występo-wania (%)	Liczba badań	N w badaniu (zakres)	Częstość występo-wania (%)
VOD	1	6	0	10	5, 30	6,8	2	3, 17	0	5	5, 84	4,4
VOD poHSCT	Nie zgłoszono	5	4, 14	19,1	2	3, 8	0	2	12, 28	14,7
Zgond	1	6	0	4	6, 29	10,8	Nie zgłoszono	3	5, 45	6,5
Zakażenia	5 badań; N w badaniu (zakres) 12-30; 28,4%	4 badania; N w badaniu (zakres) 12-84; 42,2%
Zahamowanie czynnościszpiku kostnegoe	U prawie wszystkich pacjentów (> 90%) we wszystkich badaniach klinicznych wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego
a: W przypadku leczenia skojarzonego w 8 z 9 badań produkt MYLOTARG podawano w skojarzeniu z cytarabiną.b: Dawkowanie frakcjonowane odnosi się do dawki produktu MYLOTARG wynoszącej 3 mg/m2 pc. podawanej w 1., 4. i 7. dniu. Dawkowanie niefrakcjonowane odnosi się do dawki produktu MYLOTARG (całkowita dawka w zakresie od 1,8 mg/m2 pc. do 9 mg/2 pc.) podawanej 2 razy podczas cyklu w odstępach co najmniej 14 dni.c: Częstości występowania w obrębie wszystkich badań oszacowano za pomocą modelu z efektem stałym, ważonego przy użyciu metody odwrotnej wariancji. Odsetki przekształcano za pomocą podwójnej transformacji arcusa sinusa Freemana-Tukeya przed połączeniem badań, a szacowaną łączną częstość występowania przekształcano z powrotem przy użyciu średniej harmonicznej wielkości badanej próby.d: W ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki produktu MYLOTARG.e: W przypadku analizy mediana powrotu do wartości wyjściowych (zdefiniowana jako 20 x 109/l lub 50 x 109/l dla płytek krwi i 0,5 x 109/l dla neutrofili) wahała się od 42 do 48 dni dla płytek krwi i od 30 do 37 dni dla neutrofili.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania produktu leczniczego MYLOTARG. Nie badano pojedynczych dawek większych od 9 mg/m 2 pc. u dorosłych pacjentów. Leczenie przedawkowania produktu MYLOTARG powinno polegać na podtrzymywaniu czynności życiowych.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami; Inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami; kod ATC: L01FX02. Mechanizm działania Gemtuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) skierowanym przeciwko antygenowi CD33. Gemtuzumab jest humanizowaną immunoglobuliną klasy G podklasy 4 (IgG4), która swoiście rozpoznaje ludzki antygen CD33. Przeciwciało wiąże się swoiście z antygenem CD33, zależnym od kwasu sialowego białkiem adhezyjnym występującym na powierzchni białaczkowych blastów szpikowych i niedojrzałych prawidłowych komórek linii mielomonocytowej, a nie na prawidłowych krwiotwórczych komórkach macierzystych. Niewielka cząsteczka, N-acetylo-gamma- kalicheamycyna, jest półsyntetycznym produktem naturalnym o właściwościach cytotoksycznych.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N-acetylo-gamma-kalicheamycyna jest kowalencyjnie przyłączona do przeciwciała za pomocą łącznika, kwasu 4-(4-acetylofenoksy)butanowego (AcBut). Na podstawie danych pochodzących z badań nieklinicznych ustalono, że za aktywność przeciwnowotworową gemtuzumabu ozogamycyny odpowiedzialne jest wiązanie się koniugatu ADC z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję antygenu CD33, po którym następuje internalizacja powstałego w ten sposób kompleksu ADC-CD33 i wewnątrzkomórkowe uwalnianie dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma- kalicheamycyny w wyniku rozkładu hydrolitycznego łącznika. Aktywacja dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny wywołuje dwuniciowe pęknięcia DNA i w efekcie zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptotyczną śmierć komórki. Uważa się, że do maksymalizacji dostarczania kalicheamicyny do białaczkowych komórek blastycznych konieczne jest wysycenie wysokiego odsetka miejsc antygenowych CD33.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach kilku pojedynczych substancji mierzono wysycenie miejsc docelowych (antygenu CD33) po podaniu produktu MYLOTARG pacjentom z nawrotową i oporną na leczenie AML. We wszystkich tych badaniach obserwowano prawie maksymalne wysycenie miejsc antygenowych CD33 po podaniu dawki produktu MYLOTARG przy wszystkich poziomach dawki równych co najmniej 2 mg/m 2 pc., co sugeruje, że do związania wszystkich dostępnych miejsc antygenowych CD33 wystarcza mała dawka gemtuzumabu ozogamycyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie ALFA-0701 z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z de novo AML Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MYLOTARG oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym III fazy z randomizacją, w którym MYLOTARG stosowany ze standardowym schematem chemioterapii indukującej daunorubicyna plus cytarabina (schemat DA) porównywano z samym schematem DA.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani do udziału w tym badaniu pacjenci byli pomiędzy 50 a 70 rokiem życia z wcześniej nieleczoną de novo AML (badanie ALFA-0701). Z badania zostali wykluczeni pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL, AML3) oraz pacjenci z AML będącego skutkiem zespołu mielodysplatycznego (MDS) lub wtórnego AML. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFS, ang. event-free survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek CR i CRp, czas przeżycia bez nawrotu choroby (RFS, ang. relapse-free survival), całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival) i bezpieczeństwo stosowania schematu DA z lub bez produktu MYLOTARG. Łącznie w badaniu randomizacji poddano 271 pacjentów, z czego 135 włączono do grupy poddawanej leczeniu indukującemu w schemacie 3+7 DA plus 3 frakcjonowane dawki produktu MYLOTARG wynoszące 3 mg/m 2 pc., a 136 — do grupy poddawanej samej chemioterapii w schemacie 3+7 DA (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej z grup leczenia pacjenci mogli być poddani drugiemu cyklowi leczenia indukującego w schemacie DA, ale bez podawania produktu MYLOTARG. Pacjenci z obu grup, którzy nie zostali poddani drugiemu cyklowi leczenia indukującego i u których nie uzyskano CR po zakończeniu leczenia indukującego, mogli zostać poddani cyklowi chemioterapii ratunkowej w schemacie idarubicyna + AraC + czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Pacjenci, u których uzyskano CR lub CRp, zostali poddani 2 cyklom leczenia konsolidującego w schemacie DNR i AraC z lub bez produktu MYLOTARG, zgodnie z ich pierwotną randomizacją. Pacjenci, u których wystąpiła remisja, kwalifikowali się również do otrzymania przeszczepu allogenicznego. Pomiędzy podaniem ostatniej dawki produktu MYLOTARG a transplantacją zalecano zachowanie co najmniej 2-miesięcznej przerwy.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie mediana wieku pacjentów wynosiła 62 lata (zakres od 50 do 70 lat), a większość pacjentów (87,8%) przed rozpoczęciem leczenia miała stopień sprawności na skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) określony na 0 lub 1 punkt. Wyjściowa charakterystyka pacjentów między badanymi grupami była zrównoważona z wyjątkiem płci, gdyż większy odsetek mężczyzn został przydzielony do grupy otrzymującej produkt MYLOTARG (54,8%) niż do grupy otrzymującej wyłącznie DA (44,1%). Ogółem, 59,0% i 65,3% pacjentów wykazywało korzystne/pośrednie ryzyko choroby według klasyfikacji ryzyka National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i European LeukaemiaNet (ELN) z 2010 r. Ekspresję antygenu CD33 na komórkach blastycznych AML analizowaną za pomocą cytometrii przepływowej na podstawie zharmonizowanych lokalnych wyników laboratoryjnych wykazano u 194/271 (71,6%) pacjentów. U niewielkiej grupy pacjentów (13,7%) wykazano niską ekspresję antygenu CD33 (na mniej niż 30% blastów).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło zakładany pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując, że włączenie produktu MYLOTARG podawanego we frakcjonowanych dawkach (3 mg/m 2 pc.× 3 dawki) do standardowego schematu chemioterapii indukującej u pacjentów z wcześniej nieleczoną de novo AML spowodowało istotną statystycznie i klinicznie znaczącą poprawę EFS. Mediana EFS wyniosła 17,3 miesiąca (95% CI: 13,4; 30,0) w grupie pacjentów otrzymujących produkt MYLOTARG i 9,5 miesiąca (95% CI: 8,1; 12,0) w grupie pacjentów leczonych wyłącznie schematem DA; współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio) 0,562 (95% CI: 0,415; 0,762); p=0,0002 w dwustronnym teście log-rank. Dane dotyczące skuteczności pochodzące z badania ALFA-0701 przedstawiono w Tabeli 8, a wykres Kaplana-Meiera dla EFS na Rysunku 1. Tabela 8. Wyniki oceny skuteczności w badaniu ALFA - 0701 (populacja mITT )

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MYLOTARG +daunorubicyna + cytarabina	daunorubicyna + cytarabina
Czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (w ocenie badacza)	N=135	N=136
Liczba zdarzeń, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
Mediana EFS w miesiącach [95% CI]a	17,3 [13,4–30,0]	9,5 [8,1–12,0]
Prawdopodobieństwo 2-letniego EFS [95% CI]b	42,1 [32,9–51,0]	18,2 [11,1–26,7]
Prawdopodobieństwo 3-letniego EFS [95% CI]b	39,8 [30,2–49,3]	13,6 [5,8–24,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]c	0,562 [0,415–0,762]
Wartość pd	0,0002
Czas przeżycia bez nawrotów choroby (w ocenie badacza)	N=110	N=100
Liczba zdarzeń, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
Mediana RFS w miesiącach [95% CI]a	28,0 [16,3; NE]	11,4 (10,0; 14,4)
Współczynnik ryzyka [95% CI]c	0,526 [0,362; 0,764]
Wartość pd	0,0006
Całkowity czas przeżycia	N=135	N=136
Liczba zgonów, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
Mediana OS w miesiącach [95% CI]a	27,5 [21,4; 45,6]	21,8 [15,5; 27,4]
Współczynnik ryzyka [95% CI]c	0,807 [0,596; 1,093]
Wartość pd	0,1646
Odsetek odpowiedzi (w ocenie badacza)	N=135	N=136
Całkowity % odpowiedzi [95% CI]e	81,5 [73,89; 87,64]	73,5 (65,28; 80,72)
CR	70,4	69,9
CRp	11,1	3,7
Różnica ryzyka [95% CI]f	7,95 [-3,79; 19,85]
Wartość pg	0,1457

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o podstawową definicję EFS: daty zdarzeń (niepowodzenie leczenia indukującego, nawrót choroby lub zgon) ustalone przez badacza. Populacja mITT obejmowała wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani (chyba że wycofali zgodę na udział w badaniu przed rozpoczęciem leczenia) i którzy zostali poddani analizie zgodnie z pierwotną randomizacją do badanych grup. Skróty: CR = całkowita remisja (ang. complete remission); CRp = całkowita remisja z niepełną regeneracją płytek

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MYLOTARG +daunorubicyna + cytarabina

daunorubicyna + cytarabina

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

krwi (ang. complete remission with incomplete platelet recovery); CI = przedział ufności; EFS = czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (ang. event-free survival); mITT = zmodyfikowana populacja ITT (ang. modified intent-to-treat); n = liczba; N = liczba; NE = wartość niemożliwa do oszacowania; OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival); RFS = czas przeżycia bez nawrotu choroby (ang. relapse-free survival) a Mediana oszacowana metodą Kaplana-Meiera; CI wyliczony metodą Brookmeyera-Crowleya z transformacją logarytmiczną. b Oszacowane z krzywej Kaplana-Meiera. Prawdopodobieństwo (%) obliczone za pomocą estymatora Kaplana- Meiera; CI obliczony z logarytmicznie przekształconych danych na temat prawdopodobieństwa przeżycia z zastosowaniem aproksymacji rozkładem normalnym i równania Greenwooda. c Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa w porównaniu ze schematem daunorubicyna + cytarabina. d Wartość p w dwustronnym teście log-rank.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Odpowiedź zdefiniowana jako CR + CRp. f Różnica całkowitego odsetka odpowiedzi; CI wyznaczony metodą Santnera i Snella. g Oparta na dokładnym teście Fishera. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Uwagi: Koła wskazują obserwacje cenzurowane D + C oznacza daunorubicyna + cytarabina Czas przeżycia (miesiące) Liczba osób z podwyższonym ryzykiem GO + D + C D + C GO + daunorubicyna + cytarabina daunorubicyna + cytarabina

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 1. Wykres Kaplana-Meiera dotyczący czasu przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń w ocenie badacza na podstawie danych pochodzących z badania ALFA - 0701 (populacja mITT) Skróty: C = cytarabina; D = daunorubicyna; GO = gemtuzumab ozogamycyny; mITT = zmodyfikowana populacja ITT Stosowanie w leczeniu AML w przypadku pacjentów z niekorzystnym obrazem cytogenetycznym W analizach podgrup badania ALFA-0701 stwierdzono, że dodanie produktu MYLOTARG do standardowego schematu chemioterapii skojarzonej nie spowodowało wydłużenia EFS w podgrupie pacjentów z niekorzystnym obrazem cytogenetycznym (HR 1,11; 95% CI: 0,63; 1,95). EFS i OS analizowane za pomocą klasyfikacji ryzyka w zależności od zmian cytogenetycznych i klasyfikacji ryzyka w zależności od zmian cytogenetyczno-molekularnych przedstawiono poniżej w Tabeli 9 oraz Tabeli 10. Tabela 9.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od zdarzeń w ocenie badacza w zależności od kategorii ryzyka AML w badaniu ALFA - 0701 (populacja mITT)

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MYLOTARG +daunorubicyna + cytarabina	daunorubicyna + cytarabina
Zmiany cytogenetyczne (korzystne/pośrednie), N	94	95
Liczba zdarzeń, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
Mediana EFS w miesiącach [95% CI]a	22,5 [15,5–NE]	11,6 [8,3–13,7]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	0,460 [0,313–0,676]
Wartość pc	< 0,0001
Zmiany cytogenetyczne (niekorzystne), N	27	30
Liczba zdarzeń, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
Mediana EFS w miesiącach [95% CI]a	4,5 [1,1–7,4]	2,8 [1,6–8,7]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	1,111 [0,633–1,949]
Wartość pc	0,7151
ELN (korzystne/pośrednie), N	86	91
Liczba zdarzeń, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
Mediana EFS w miesiącach [95% CI]a	22,5 [15,5–NE]	12,2 [8,5–14,3]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	0,485 [0,325–0,724]
Wartość pc	0,0003
ELN (złe/niekorzystne), N	37	36
Liczba zdarzeń, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
Mediana EFS w miesiącach [95% CI]a	7,4 [3,7–14,3]	4,0 [1,7–8,6]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	0,720 [0,430–1,205]
Wartość pc	0,2091

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ALFA-0701 nie zostało zaprojektowane w celu prospektywnej oceny korzyści stosowania produktu MYLOTARG w poszczególnych podgrupach; analizy przedstawione zostały wyłącznie w celach opisowych. W oparciu o podstawową definicję EFS: daty zdarzeń (niepowodzenie leczenia indukującego, nawrót choroby lub zgon) ustalone przez badacza. Populacja mITT obejmowała wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani (chyba że wycofali zgodę na udział w badaniu przed rozpoczęciem leczenia) i którzy zostali poddani analizie zgodnie z pierwotną randomizacją do badanych grup. Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; CI = przedział ufności; EFS = czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (ang. event-free survival); ELN = European LeukaemiaNet; mITT = zmodyfikowana populacja ITT (ang. modified intent-to-treat); n = liczba; N = liczba; NE = wartość niemożliwa do oszacowania a. Mediana oszacowana metodą Kaplana-Meiera; CI wyliczony metodą Brookmeyera-Crowleya z transformacją logarytmiczną. b.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa w porównaniu ze schematem daunorubicyna + cytarabina. c. Wartość p w dwustronnym teście log-rank. Tabela 10. Całkowity czas przeżycia w zależności od kategorii ryzyka AML w badaniu ALFA - 0701 (populacja mITT)

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MYLOTARG +daunorubicyna + cytarabina	daunorubicyna + cytarabina
Zmiany cytogenetyczne (korzystne/pośrednie), N	94	95
Liczba zgonów, n (%)	51 (54,3)	57 (60,0)
Mediana OS w miesiącach [95% CI]a	38,6 [24,4; NE]	26,0 [18,9; 39,7]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	0,747 [0,511; 1,091]
Wartość pc	0,1288
Zmiany cytogenetyczne (niekorzystne), N	27	30
Liczba zgonów, n (%)	24 (88,9)	24 (80,0)
Mediana OS w miesiącach [95% CI]a	12,0 [4,2; 14,2]	13,5 [9,4; 27,3]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	1,553 [0,878; 2,748]
Wartość pc	0,1267
ELN (korzystne/pośrednie), N	86	91
Liczba zgonów, n (%)	44 (51,2)	53 (58,2)
Mediana OS w miesiącach [95% CI]a	45,6 [25,5; NE]	26,9 [19,3; 46,5]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	0,730 [0,489; 1,089]
Wartość pc	0,1216
ELN (złe/niekorzystne), N	37	36
Liczba zgonów, n (%)	31 (83,8)	29 (80,6)

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS w miesiącach [95% CI]a	13,2 [7,0; 18,5]	13,5 [10,8; 19,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	1,124 [0,677; 1,867]
Wartość pc	0,6487

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ALFA-0701 nie zostało zaprojektowane w celu prospektywnej oceny korzyści stosowania produktu MYLOTARG w poszczególnych podgrupach; analizy przedstawione zostały wyłącznie w celach opisowych. Populacja mITT obejmowała wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani (chyba że wycofali zgodę na udział w badaniu przed rozpoczęciem leczenia) i którzy zostali poddani analizie zgodnie z pierwotną randomizacją do badanych grup. Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; CI = przedział ufności; ELN = European LeukaemiaNet; mITT = zmodyfikowana populacja ITT (ang. modified intent-to-treat); n = liczba; N = liczba; NE = wartość niemożliwa do oszacowania; OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival) a. Mediana oszacowana metodą Kaplana-Meiera; CI wyliczony metodą Brookmeyera-Crowleya z transformacją logarytmiczną. b. Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa w porównaniu ze schematem daunorubicyna + cytarabina. c. Wartość p w dwustronnym teście log-rank.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Pacjenci z wcześniej nieleczoną AML COG AAML0531 W badaniu z randomizacją (COG AAML0531), w którym oceniano stosowanie standardowego schematu chemioterapii samodzielnie lub w skojarzeniu z produktem MYLOTARG u 1 063 nowo zdiagnozowanych dzieci z AML (93,7% pacjentów w wieku < 18 lat) i młodych osób dorosłych (6,3% pacjentów), średnia wieku wynosiła 8,9 roku (zakres: 0–29 lat), a pacjenci z de novo AML zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wyłącznie standardowy schemat chemioterapii podawanej w 5 cyklach lub do grupy otrzymującej ten sam schemat chemioterapii w skojarzeniu z 2 dawkami produktu MYLOTARG (3 mg/m 2 pc./dawkę), które podawano podczas 1. cyklu leczenia indukującego (pierwsza dawka) i podczas 2. cyklu intensyfikacji leczenia (druga dawka). W badaniu wykazano, że dodanie produktu MYLOTARG do schematu intensywnej chemioterapii spowodowało wydłużenie EFS (3 lata: 50,6% w porównaniu z 44,0%; HR 0,838; 95% CI: 0,706; 0,995; p=0,0431) w leczeniu de novo AML ze względu na zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby oraz tendencję do wydłużenia OS w grupie pacjentów otrzymujących produkt MYLOTARG, co nie było jednak istotne statystycznie (3 lata: 72,4% w porównaniu z 67,6%; HR 0,904; 95% CI: 0,721; 1,133; p=0,3799).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym stwierdzono jednak również, że u pacjentów z AML o niskim ryzyku występowała zwiększona toksyczność (śmiertelność po remisji choroby z powodu działań toksycznych), co przypisano długotrwałej neutropenii, która wystąpiła po podaniu gemtuzumabu ozogamycyny podczas 2. cyklu intensyfikacji leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.8). Ogółem, 29 (5,5%) pacjentów w grupie pacjentów otrzymujących produkt MYLOTARG i 15 (2,8%) pacjentów w grupie pacjentów otrzymujących komparator zmarło w trakcie remisji. Nie ustalono jednak optymalnej dawki gemtuzumabu ozogamycyny u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). MyeChild 01 W głównej części badania MyeChild 01 z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącej ustalenia dawki, badano liczbę dawek produktu leczniczego MYLOTARG 3 mg/m 2 pc. (maksymalnie 3 dawki; każda dawka była ograniczona do jednej fiolki 5 mg/dawkę), które można bezpiecznie podać w skojarzeniu z cytarabiną oraz mitoksantronem lub liposomalną daunorubicyną w ramach leczenia indukującego.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów w wieku ≥ 12 miesięcy i < 18 lat w chwili rozpoczęcia badania oraz rozpoznanie AML / MDS wysokiego ryzyka (> 10% blastów w szpiku kostnym) / izolowanego mięsaka szpikowego u pacjentów wcześniej nieleczonych. Były 3 kohorty różniące się liczbą podanych infuzji produktu MYLOTARG w fazie leczenia indukującego: kohorta 1 (n = 15): pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę produktu MYLOTARG (3 mg/m 2 pc.) w 4. dniu pierwszego cyklu chemioterapii indukującej; kohorta 2 (n = 20): pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę produktu MYLOTARG (3 mg/m 2 pc.) w 4. i 7. dniu pierwszego cyklu chemioterapii indukującej; kohorta 3 (n = 19): pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę produktu MYLOTARG (3 mg/m 2 pc.) w 4., 7. i 10. dniu pierwszego cyklu chemioterapii indukującej.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 55 pacjentów włączonych do badania 30 (54,5%) było w wieku od 2 do < 12 lat, 32 (58,2%) było płci męskiej, a mediana wieku wszystkich pacjentów wyniosła 7,0 (zakres: 1, 17) lat. Chociaż skuteczność leczenia była drugorzędowym punktem końcowym, najlepszą ogólną odpowiedź (CR + CRi) wśród leczonych pacjentów (n = 54) uzyskano u 49 (90,7%; 95% CI: 79,7%, 96,9%) pacjentów (kohorta 1 80,0%, kohorta 2 95,0%, kohorta 3 94,7%). Ujemny wynik dotyczący choroby resztkowej zgłoszono u 35 (71,4%) pacjentów po zakończeniu 2. cyklu leczenia (kohorta 1 58,3%, kohorta 2 78,9%, kohorta 3 72,2%). Badanie MyeChild 01 jest kontynuowane. Nie ustalono jeszcze optymalnej dawki gemtuzumabu ozogamycyny w populacji dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie AML W celu oceny stosowania produktu MYLOTARG u dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie AML przeprowadzono systematyczny przegląd piśmiennictwa dotyczącego badań, który obejmował 454 pacjentów otrzymujących produkt MYLOTARG w monoterapii (w dawkach pojedynczych lub frakcjonowanych) lub leczeniu skojarzonym, opisanych w 16 publikacjach naukowych, jak również w ramach badania US Expanded Access (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczebności badanej próby wyniosła 15 pacjentów, a zakres — od 5 do 105 pacjentów. Ogólny minimalny i maksymalny wiek pacjentów wyniósł od 0 lat do 22,3 roku, a ogólna mediana wieku w momencie leczenia była równa 8,7 roku. Większość badań prowadzono w ramach programu leczenia typu „ compassionate use ”, czyli terapii z zastosowaniem niezarejestrowanego produktu leczniczego (70,6%). W przypadku 47,1% badań produkt MYLOTARG podawany był w monoterapii, w przypadku 23,5% badań — w ramach leczenia skojarzonego, a w przypadku 29,4% badań — w ramach obydwu rodzajów terapii. Całkowita dawka produktu MYLOTARG wahała się od 1,8 mg/m 2 pc. do 9 mg/m 2 pc. W przypadku leczenia skojarzonego w 8 z 9 badań produkt MYLOTARG podawano w skojarzeniu z cytarabiną. W przypadku 23,5% badań większość pacjentów otrzymywała dawki frakcjonowane (3 mg/m 2 pc. w 1., 4. i 7. dniu) produktu MYLOTARG, natomiast w przypadku 35,3% badań podawano dawki większe niż 3 mg/m 2 pc.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku większości badań (82,4%) produkt MYLOTARG podawano w ramach leczenia indukującego. U pacjentów otrzymujących produkt MYLOTARG w monoterapii odsetek odpowiedzi (CR/CRp/CRi; średnia ważona w obrębie badań) wyniósł 33,3% w przypadku dawkowania frakcjonowanego (1 badanie) i 24,3% w przypadku dawkowania niefrakcjonowanego (9 badań). U pacjentów otrzymujących produkt MYLOTARG w ramach leczenia skojarzonego odsetek odpowiedzi wyniósł 49,0% w przypadku dawkowania niefrakcjonowanego produktu MYLOTARG (3 badania) i 38,8% w przypadku dawkowania frakcjonowanego produktu MYLOTARG (2 badania). Dane dotyczące bezpieczeństwa w zakresie występowania znanych działań niepożądanych produktu MYLOTARG, którymi są: zahamowanie czynności szpiku kostnego, zakażenia, VOD (całkowita częstość występowania) i VOD po HSCT oraz zgon (patrz punkt 4.8 i tabela 7), uzyskano na podstawie piśmiennictwa.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ograniczenia tej analizy obejmują niewielki rozmiar próby w niektórych badaniach, heterogeniczność badań oraz brak danych kontrolnych w tym schemacie. Elektrofizjologia serca Wpływ produktu MYLOTARG na skorygowany odstęp QT oceniano w badaniu B1761031, w którym produkt ten podawany był w monoterapii, u 50 dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie AML z ekspresją antygenu CD33. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu największa średnia zmiana w odstępie QTcF względem wartości wyjściowej wyniosła 5,10 ms (90% CI: 2,15; 8,06 ms). U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano maksymalnego zwiększenia wartości QTcF względem wartości wyjściowej, wynoszącego > 60 ms i u żadnego z pacjentów wartość QTcF nie wynosiła > 480 ms. U jednego pacjenta wystąpiło 1 zdarzenie migotania przedsionków (o nasileniu 3. stopnia) i 1 zdarzenie częstoskurczu nadkomorowego (o nasileniu 3. stopnia). Nie zgłoszono żadnych przypadków zaburzeń przewodzenia serca o nasileniu 4. lub 5. stopnia.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie przeprowadzonej analizy zależności stężenie-odstęp QTc oczekiwana mediana zmiany wartości odstępu QTcF względem wartości wyjściowej dla przeciwciała całkowitego hP67.6 wyniosła 0,842 ms (95% CI: -1,93; 3,51 ms) przy średniej obserwowanej wartości C max w osoczu. W przypadku kalicheamycyny niesprzężonej oczekiwana mediana zmiany wartości odstępu QTcF względem wartości wyjściowej wyniosła 0,602 ms (95% CI: -2,17; 2,72 ms) przy przybliżonej obserwowanej wartości C max w osoczu po podaniu produktu MYLOTARG w zalecanym schemacie dawkowania.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Gemtuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) składającym się z przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko antygenowi CD33 (hP67.6), które jest kowalencyjnie związane z substancją cytotoksyczną N-acetylo-gamma-kalicheamycyną. Właściwości farmakokinetyczne gemtuzumabu ozogamycyny zostały opisane na podstawie pomiaru parametrów farmakokinetycznych przeciwciała (hP67.6), jak również pochodnych kalicheamycyny sprzężonej i niesprzężonej. Dane kliniczne dotyczące właściwości farmakokinetycznych zebrano po zastosowaniu schematu dawkowania produktu MYLOTARG podawanego w monoterapii [w dawce 3 mg/m 2 pc. do maksymalnie jednej fiolki 5 mg, w 1., 4. i 7. dniu] u dorosłych pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie AML. Ekspozycje, mierzone za pomocą wartości średniej geometrycznej AUC 336 i C max, po podaniu wielokrotnym, dla kalicheamycyny sprzężonej i przeciwciała całkowitego hP67.6 wyniosły odpowiednio: 461 500 pg·h/ml i 11 740 pg/ml; 26 820 ng·h/ml i 585,6 ng/ml.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przedstawiono danych farmakokinetycznych dla kalicheamycyny niesprzężonej ze względu na problemy z niestabilnością w osoczu. Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny z białkami ludzkiego osocza wynosi około 97%. W warunkach in vitro dimetylohydrazyd N-acetylo- gamma-kalicheamycyny jest substratem glikoproteiny P (P-gp). U pacjentów całkowita objętość dystrybucji przeciwciała hP67.6 [suma V 1 (13,0 l) i V 2 (6,91 l)] wynosiła około 20 l. Metabolizm Zakłada się, że główny szlak metaboliczny gemtuzumabu ozogamycyny obejmuje uwalnianie dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny w wyniku hydrolizy. W badaniach in vitro wykazano, że dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny jest intensywnie metabolizowany głównie w procesie nieenzymatycznej redukcji reszt disiarczkowych. Oczekuje się, że aktywność (cytotoksyczność) powstałych w ten sposób metabolitów ulega znacznemu osłabieniu.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ innych produktów leczniczych na gemtuzumab ozogamycyny W warunkach in vitro dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny jest głównie metabolizowany w reakcjach redukcji nieenzymatycznej. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie gemtuzumabu ozogamycyny z inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP) lub urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazą (UGT), które zalicza się do enzymów metabolizujących leki, wpływało na ekspozycję na dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma- kalicheamycyny. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej nie przewiduje się, aby skojarzenie gemtuzumabu ozogamycyny z hydroksymocznikiem, DNR i AraC powodowało istotne klinicznie zmiany w farmakokinetyce hP67.6 lub niesprzężonej kalicheamycyny.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ gemtuzumabu ozogamycyny na inne produkty lecznicze Wpływ na substraty CYP W badaniach in vitro wykazano, że dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny i gemtuzumab ozogamycyny cechują się niskim potencjałem hamowania aktywności CYP1A2, CYP2A6 (badania przeprowadzano wyłącznie z zastosowaniem gemtuzumabu ozogamycyny), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie. W badaniach in vitro wykazano, że dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny oraz gemtuzumab ozogamycyny cechują się niskim potencjałem indukowania aktywności CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Wpływ na substraty UGT W badaniach in vitro wykazano, że dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny cechuje się niskim potencjałem hamowania aktywności UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ na substraty transporterów leków W badaniach in vitro wykazano, że dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny cechuje się niskim potencjałem hamowania aktywności P-gp, białka oporności raka piersi (BCRP), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP), białka oporności wielolekowej MRP2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 i MATE2K, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, transportera kationów organicznych OCT1 i OCT2 oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3 w stężeniach istotnych klinicznie. Wpływ na podawane jednocześnie cytostatyki W oparciu o analizy farmakokinetyki populacyjnej (PK) nie przewiduje się, aby skojarzenie gemtuzumabu ozogamycyny z DNR i AraC powodowało istotne klinicznie zmiany w farmakokinetyce tych leków. Eliminacja Właściwości farmakokinetyczne gemtuzumabu ozogamycyny zostały dokładnie scharakteryzowane za pomocą modelu dwukompartmentowego z liniowymi oraz zależnymi od czasu komponentami klirensu.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 50 pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie AML, po zastosowaniu schematu dawkowania produktu MYLOTARG podawanego w monoterapii [w dawce 3 mg/m 2 pc. do maksymalnie jednej fiolki 5 mg, w 1., 4. i 7. dniu] klirens przeciwciała całkowitego hP67.6 wyniósł 0,288 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) oszacowano na 96,6 godziny. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, rasa i płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek, rasa i płeć pacjentów nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm ani eliminację gemtuzumabu ozogamycyny. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania gemtuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie przewiduje się, aby na klirens gemtuzumabu ozogamycyny (przeciwciała hP67.6 i niesprzężonej kalicheamycyny) miały wpływ łagodne zaburzenia czynności wątroby określone według kryteriów klasyfikacji zaburzeń wątroby National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do analizy włączono 405 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby określonymi według klasyfikacji NCI ODWG: łagodne (B1, n=58 i B2, n=19), umiarkowane (C, n=6) i prawidłowa czynność wątroby (n=322) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania gemtuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na grupie 406 pacjentów stwierdzono, że klirens gemtuzumabu ozogamycyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CL cr ] 60–89 ml/min; n=149) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CL cr 30–59 ml/min; n=47) był podobny do klirensu występującego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CL cr ≥ 90 ml/min; n=209). Nie badano farmakokinetyki gemtuzumabu ozogamycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Kliniczne dane farmakokinetyczne zebrano po zastosowaniu schematu dawkowania (3 mg/m 2 pc. do maksymalnie jednej fiolki 5 mg w 4., 7. i 10. dniu) produktu MYLOTARG podawanego w ramach leczenia indukującego u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 12 miesięcy z nowo zdiagnozowaną AML. Ekspozycje mierzone z zastosowaniem średniej geometrycznej AUC tau i C max po podaniu trzeciej dawki w przypadku sprzężonej kalicheamycyny i przeciwciała całkowitego hP67.6 wynosiły odpowiednio 777 300 pg∙h/ml i 24 340 pg/ml; 46 500 ng∙h/ml i 1 336 ng/ml.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne toksyczności dotyczyły wątroby, szpiku kostnego i narządów limfatycznych, parametrów hematologicznych (zmniejszenie masy krwinek czerwonych i liczby krwinek białych, głównie limfocytów), nerek, oczu oraz męskich i żeńskich narządów rozrodczych. Wpływ na wątrobę, nerki i narządy rozrodcze u samców szczurów oraz tkanki limfoidalne u małp był nieodwracalny (na poziomie ekspozycji około 18-krotnie większym u szczurów i 36-krotnie większym u małp od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 pc. określonej na podstawie wartości AUC 168 ). Szkodliwy wpływ na żeńskie narządy rozrodcze i oczy u małp obserwowano w 12- tygodniowym badaniu (na poziomie ekspozycji, odpowiednio, 193- i 322-krotnie większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 pc. określonej na podstawie wartości AUC 168 ).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie nieodwracalnych zmian odnotowanych u zwierząt nie zostało potwierdzone względem ludzi. Nie odnotowano wpływu stosowania produktu MYLOTARG na układ nerwowy zwierząt. Po podaniu innych koniugatów przeciwciała z kalicheamycyną szczurom zaobserwowano zmiany w układzie nerwowym. Genotoksyczność Gemtuzumab ozogamycyny wykazuje działanie klastogenne. Takie działanie jest zgodne ze znanymi przypadkami uszkodzeń DNA wywoływanymi przez kalicheamycynę i inne przeciwnowotworowe antybiotyki enediynowe. Dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny (uwolniona cytotoksyna) wykazuje działanie mutagenne i klastogenne. Rakotwórczość Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących rakotwórczego działania gemtuzumabu ozogamycyny. W badaniach toksyczności u szczurów zaobserwowano wystąpienie zmian przednowotworowych (minimalny lub nieznaczny rozrost komórek owalnych) w wątrobie na poziomie ekspozycji około 54-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 pc.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

określonej na podstawie wartości AUC 168 . U małp natomiast nie zaobserwowano żadnych zmian przednowotworowych ani nowotworowych na poziomie ekspozycji około 115-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 pc. określonej na podstawie wartości AUC 168 . Znaczenie zmian odnotowanych u zwierząt nie zostało potwierdzone względem ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu dotyczącym płodności u samic szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matek (na poziomie ekspozycji około 9,7-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 pc. określonej na podstawie wartości AUC 168 ) stwierdzono nieznacznie zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i zwiększoną śmiertelność zarodków. Szkodliwy wpływ na układ rozrodczy samic małp (atrofię jajników, jajowodów, macicy i szyjki macicy) zaobserwowano w badaniu trwającym 12 tygodni (na poziomie ekspozycji około 193-krotnie większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 pc.).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym płodności u samców szkodliwy wpływ na reprodukcję przejawiał się zmniejszeniem liczby spermatogonii i spermatocytów, zmniejszeniem liczby spermatyd w jądrach i plemników w najądrzach, wakuolizacją jąder komórkowych w spermatydach i (lub) wytworzeniem się komórek olbrzymich. Ponadto odnotowano również szkodliwy wpływ na jądra, najądrza, gruczoł mlekowy oraz na płodność. Po ponownym skojarzeniu samców szczurów po 9-tygodniowym okresie od podania ostatniej dawki produktu zaobserwowano nasilony wpływ na nasienie i płodność, ale jednocześnie odnotowano częściową normalizację liczby spermatogonii i spermatocytów w jądrach. Wpływ na narządy rozrodcze u samców szczurów był częściowo odwracalny lub nieodwracalny (patrz punkt 4.6). Szkodliwy wpływ na reprodukcję u samców (jądra, najądrza, pęcherzyki nasienne) małp obserwowano na poziomie ekspozycji około 66-krotnie większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 pc.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności dla zarodka i płodu obserwowano takie nieprawidłowości, jak zmniejszenie masy ciała płodu, jak również zwiększoną częstość występowania falistych żeber i zaburzonego kostnienia szkieletu u płodu. Odnotowano zwiększoną śmiertelność zarodków i nieprawidłowości morfologiczne płodu, do których zaliczały się: zniekształcenie palców, brak łuku aorty, wady w obrębie kości długich w kończynach przednich, zniekształcone łopatki, brak trzonów kręgów grzbietu i występowanie zespolenia segmentów mostka płodowego. Zwiększoną śmiertelność zarodków obserwowano również w przypadku występowania działań toksycznych w organizmie matczynym. Najmniejsza dawka, jaka wywierała szkodliwy wpływ na zarodek i płód, korelowała z 9,7-krotną ekspozycją kliniczną u ludzi po podaniu trzeciej dawki 3 mg/m 2 , w oparciu o wartości AUC 168 (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dekstran 40 Sacharoza Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu wodorofosforan bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lat Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwory produktu MYLOTARG należy chronić przed światłem. Roztwory te należy natychmiast zużyć. Roztworu uzyskanego w wyniku rekonstytucji lub rozcieńczenia nie zamrażać. Jeśli produktu nie można natychmiast zużyć:  Po rekonstytucji roztwór w oryginalnej fiolce można przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) przez maksymalnie 16 godzin lub w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C) przez maksymalnie 3 godziny.  Rozcieńczony roztwór można przechowywać przez maksymalnie 18 godzin w lodówce (2°C – 8°C) i przez maksymalnie 6 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C).

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Dozwolony czas przechowywania w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C) obejmuje czas potrzebny na sporządzenie rozcieńczonego roztworu, ekwilibrację, jeśli jest to konieczne i podanie pacjentowi. Maksymalny czas od przygotowania rozcieńczonego roztworu do podania nie powinien przekraczać 24 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka wykonana ze szkła oranżowego typu I z korkiem z kauczuku butylowego zabezpieczonym karbowaną uszczelką z kapslem z odrywanym wieczkiem zawierająca 5 mg gemtuzumabu ozogamycyny. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas rekonstytucji i rozcieńczania należy stosować odpowiednią technikę aseptyczną. Produkt leczniczy MYLOTARG jest wrażliwy na światło i podczas rekonstytucji, rozcieńczania i podawania należy go chronić przed światłem ultrafioletowym. Rekonstytucja  Obliczyć wymaganą dawkę produktu MYLOTARG (w mg).  Przed rekonstytucją należy odczekać około 5 minut, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową (poniżej 30°C). Każdą fiolkę 5 mg rozpuścić w 5 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania roztworu gemtuzumabu ozogamycyny o stężeniu 1 mg/ml do jednorazowego użycia.  Delikatnie obracać fiolką, aby ułatwić rozpuszczenie. Nie potrząsać.  Zrekonstytuowany roztwór sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Przygotowany roztwór może zawierać małe białe lub prawie białe, nieprzezroczyste lub przezroczyste oraz amorficzne lub włókniste cząstki.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

 Produkt MYLOTARG nie zawiera środków konserwujących o działaniu bakteriostatycznym.  Jeżeli zrekonstytuowany roztwór nie może zostać natychmiast zużyty, może być przechowywany w oryginalnej fiolce przez maksymalnie 16 godzin w lodówce (2°C – 8°C), lub w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C) przez maksymalnie 3 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać. Rozcieńczanie  Obliczyć wymaganą objętość zrekonstytuowanego roztworu potrzebną do uzyskania odpowiedniej dawki w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Pobrać obliczoną objętość roztworu z fiolki za pomocą strzykawki. Fiolki produktu leczniczego MYLOTARG zawierają 5 mg produktu leczniczego bez nadmiaru. Po rekonstytucji roztworu do uzyskania stężenia 1 mg/ml (wedle zaleceń) możliwa do pobrania zawartość fiolki jest równa 4,5 mg (4,5 ml). Chronić przed światłem. Wyrzucić wszelkie pozostałości niezużytego zrekonstytuowanego roztworu znajdującego się w fiolce.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

 Poszczególne dawki mieszać do uzyskania stężenia od 0,075 mg/ml do 0,234 mg/ml zgodnie z poniższymi instrukcjami: o Dawki mniejsze niż 3,9 mg należy przygotować do podania strzykawką. Dodać zrekonstytuowany roztwór produktu MYLOTARG do strzykawki z roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania ostatecznego stężenia od 0,075 mg/ml do 0,234 mg/ml. Chronić przed światłem. o Dawki większe lub równe 3,9 mg należy rozcieńczyć w strzykawce lub worku infuzyjnym w odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w celu uzyskania ostatecznego stężenia roztworu od 0,075 mg/ml do 0,234 mg/ml. Chronić przed światłem.  Ostrożnie odwrócić pojemnik infuzyjny, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie potrząsać.  Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór produktu MYLOTARG należy natychmiast podać w postaci infuzji.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, rozcieńczony roztwór można przechowywać przez maksymalnie 18 godzin w lodówce (2°C – 8°C) i przez maksymalnie 6 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C). Dozwolony czas przechowywania w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C) obejmuje czas potrzebny na sporządzenie rozcieńczonego roztworu, ekwilibrację, jeśli jest to konieczne i podanie pacjentowi. Maksymalny czas od przygotowania rozcieńczonego roztworu do podania nie powinien przekraczać 24 godzin. Chronić przed światłem i nie zamrażać.  Zaleca się korzystanie z worków infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PVC) zawierającego DEHP, kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVA) lub z poliolefin (polipropylenu i (lub) polietylenu). Podawanie  Rozcieńczony roztwór wymaga filtracji. Podczas infuzji produktu MYLOTARG należy używać wbudowanego filtra wykonanego z polieterosulfonu (PES) o średnicy porów 0,2 mikrometra o niskim stopniu wiązania białek.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

 W przypadku dawek podawanych za pomocą strzykawki należy korzystać z linii infuzyjnych o małej średnicy z wbudowanym filtrem wykonanym z polieterosulfonu (PES) o rozmiarze porów 0,2 mikrometra o niskim stopniu wiązania białek.  Podczas infuzji worek infuzyjny lub strzykawki należy chronić przed światłem, przykrywając je osłoną nieprzepuszczającą światła (w tym światła ultrafioletowego). Linia infuzyjna nie musi być chroniona przed światłem.  Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci 2-godzinnej infuzji. Wlew należy zakończyć przed upływem dozwolonego 6-godzinnego okresu przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C).  Zaleca się stosowanie linii infuzyjnych wykonanych z PVC (zawierającego lub niezawierającego DEHP), poliuretanu lub polietylenu. Nie wolno mieszać produktu MYLOTARG ani podawać go w postaci infuzji razem z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Mylotarg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Informacje dotyczące rozcieńczania, przechowywania i podawania produktu leczniczego w postaci infuzji znajdują się również w punkcie 6.3. Usuwanie Należy postępować zgodnie z procedurami dotyczącymi usuwania odpadów toksycznych zalecanymi w przypadku przeciwnowotworowych produktów leczniczych.