Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Thymoglobuline 5 mg/ml, 25 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera: Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom.....................25 mg Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 0,171 mmol sodu, co odpowiada 4 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Immunosupresja w transplantologii – zapobieganie i leczenie odrzucania przeszczepu. Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u dorosłych. Leczenie ostrej, sterydoopornej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Leczenie niedokrwistości aplastycznej.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie zależy od wskazania, schematu podawania i jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych. Przedstawione dawkowanie może być traktowane, jako zalecane. Leczenie można przerwać bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki. Immunosupresja w transplantologii: Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu: 1,0 do 1,5 mg/kg mc./dobę przez 2 do 9 dni po przeszczepieniu nerki, trzustki lub wątroby, oraz przez 2 do 5 dni po przeszczepieniu serca, co odpowiada dawce sumarycznej od 2,0 do 7,5 mg/kg mc. po przeszczepieniu serca i od 2,0 do 13,5 mg/kg mc. po przeszczepieniu innych narządów. Leczenie można przerwać bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki. Leczenie ostrego odrzucenia: 1,5 mg/kg mc./dobę przez 3 do 14 dni, co odpowiada sumarycznej dawce 4,5 do 21 mg/kg mc.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Dawkowanie

Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi: Przeszczepiając komórki (szpiku kostnego lub macierzyste komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej) od dawcy niezgodnego spokrewnionego lub zgodnego niespokrewnionego u pacjentów dorosłych zaleca się profilaktyczne podanie produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę od dnia –4 do dnia –2 lub dnia –1, co odpowiada sumarycznej dawce 7,5 – 10 mg/kg mc. Niedokrwistość aplastyczna: 2,5 do 3,5 mg/kg mc./dobę przez 5 kolejnych dni, co odpowiada dawce sumarycznej 12,5 do 17,5 mg/kg mc. Stosowanie tego produktu w leczeniu niedokrwistości aplastycznej nie zostało ustalone na podstawie kontrolowanych badań klinicznych. Leczenie ostrej, sterydoopornej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi: Dawkowanie powinno być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Zazwyczaj jest to od 2 do 5 mg/kg mc./dobę przez 5 dni.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dostępne dane wskazują że schemat dawkowania stosowany u pacjentów dorosłych nie wymaga modyfikacji w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania: Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom jest zazwyczaj stosowana, jako jeden z leków wchodzących w skład schematu złożonego z kilku produktów immunosupresyjnych. Przed podaniem immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom należy zastosować dobowe dawki leków przeciwgorączkowych, dożylnych kortykosteroidów i (lub) leków przeciwhistaminowych. Immunoglobulinę króliczą przeciw ludzkim tymocytom podaje się w postaci infuzji dożylnej po rozcieńczeniu w izotonicznym (0,9%) roztworze soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy. Podaje się w powolnej infuzji do dużej żyły. Szybkość infuzji należy ustawić w taki sposób, aby całkowity czas infuzji był nie krótszy niż 4 godziny.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Dawkowanie

Ze względu na naturę białkową produktu leczniczego w odtworzonym roztworze i docelowych workach do infuzji mogą powstawać cząstki stałe. Dlatego podczas podawania należy stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 µm i niskiej zdolności wiązania białek. Wykazano, że zastosowanie filtra o średnicy porów 0,2 µm usuwa widoczne cząstki stałe i nie wpływa na istotną utratę białek lub ich aktywność. Dawkowanie produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml różni się od dawkowania innych produktów zawierających immunoglobulinę przeciw tymocytom, ponieważ różnią się one rodzajem i stężeniem białka. Lekarz powinien zachować ostrożność i upewnić się, że przepisana dawka produktu jest odpowiednia.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (białko królicze) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywne ostre lub przewlekłe zakażenia, które stanowią bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania jakiegokolwiek dodatkowego leczenia immunosupresyjnego.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml należy podawać w szpitalu pod ścisłym nadzorem lekarza. Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml musi być podawany zgodnie z zaleceniami lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym pacjentów otrzymujących przeszczep. Pacjentów należy uważnie monitorować w trakcie podawania wlewu oraz po zakończeniu wlewu do czasu stabilizacji stanu pacjenta. Bezwzględne przestrzeganie zalecanej dawki i czasu wlewu może zmniejszyć częstość występowania i ciężkość działań związanych z wlewem. Dodatkowo, zmniejszenie szybkości wlewu może zmniejszyć nasilenie wielu działań niepożądanych. Premedykacja lekami przeciwgorączkowymi, kortykosteroidami i/lub lekami przeciwhistaminowymi może zmniejszyć częstość występowania i ciężkość działań niepożądanych. Należy szczególnie uważać na pacjentów pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów wstrząsu anafilaktycznego.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml wskazane jest, aby określić, czy pacjent jest uczulony na białko królicze. Personel medyczny i wyposażenie itp. muszą być łatwo dostępne w pierwszych dniach leczenia w celu umożliwienia zastosowania leczenia doraźnego, gdyby było ono konieczne. Specjalne ostrzeżenia Choroby wątroby: Tymoglobulinę należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z chorobami wątroby, gdyż może dojść do zaostrzenia wcześniej występujących zaburzeń krzepnięcia. Zalecana jest uważna kontrola trombocytów i parametrów krzepnięcia. Reakcje związane z układem immunologicznym: Po podaniu produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml w rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie ciężkich reakcji immunologicznych, takich jak reakcja anafilaktyczna lub ciężki zespół uwalniania cytokin (CRS, ang. Cytokine Release Syndrome).

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie. Sprzęt umożliwiający leczenie doraźne wstrząsu anafilaktycznego powinien być łatwo dostępny. Decyzja o ponownym podaniu produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła reakcja anafilaktyczna po podaniu tego produktu powinna być dokładnie rozważona. Ciężkie, ostre reakcje związane z infuzją (IAR, ang. Infusion Associated Reactions) mają związek z zespołem uwalniania cytokin, którego powstawanie przypisywane jest procesowi uwolnienia cytokin przez pobudzone monocyty i limfocyty. W rzadkich przypadkach te zgłaszane reakcje były związane z poważnymi zdarzeniami sercowo-oddechowymi i (lub) ze zgonem (patrz podpunkt „Środki ostrożności” i punkt 4.8).

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie: Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml jest zwykle stosowany w skojarzeniu z wieloma lekami immunosupresyjnymi. Po podaniu tego produktu leczniczego w skojarzeniu z różnymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki zakażeń (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), wznowy zakażeń [zwłaszcza wirusem cytomegalii (ang. CMV)] oraz posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenia te zakończyły się zgonem.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne podanie immunoglobuliny króliczej: z cyklosporyną, takrolimusem, mykofenolanem mofetylu ze względu na ryzyko nadmiernej immunosupresji wiąże się z ryzykiem choroby limfoproliferacyjnej, ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane mikroorganizmy wiąże się z ryzykiem uogólnionego zakażenia, zagrażającego życiu. Szczególnie narażeni są pacjenci, którzy mają obniżoną odporność z powodu choroby podstawowej (niedokrwistość aplastyczna). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Interakcje z jedzeniem i piciem są mało prawdopodobne. Nie wykazano, aby produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml wykazywał interakcje z jakimikolwiek rutynowymi, klinicznymi testami laboratoryjnymi wykorzystującymi immunoglobuliny.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Interakcje

Jednak produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml może indukować wytwarzanie ludzkich przeciwciał przeciwkróliczych, które mogą wykazywać interakcje z testami immunologicznymi opartymi na przeciwciałach króliczych, jak też próbami krzyżowymi oraz testami cytotoksyczności przy użyciu przeciwciał PRA. Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml może wykazywać interakcje z testami ELISA. Przez dwa miesiące po podaniu króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom mogą być nieprawidłowe wyniki badań surowicy wykonanych za pomocą testów ELISA w skład, których wchodzą przeciwciała królicze.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących wpływu produktu leczniczego Thymoglobuline 5mg/ml na reprodukcję. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Thymoglobuline 5mg/ml może powodować uszkodzenia płodu. Produkt leczniczy Thymoglobuline 5 mg/ml można podawać kobietom w ciąży tylko w razie bezwzględnej konieczności. Nie badano wpływu produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml na przebieg akcji porodowej lub porodu. Karmienie piersi? Nie badano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo czy ten produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ inne immunoglobuliny przenikają do mleka ludzkiego, należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml. Płodność Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących wpływu produktu leczniczego Thymoglobuline 5mg/ml na reprodukcję.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Thymoglobuline 5mg/ml może wpływać na zdolność do reprodukcji.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwe działania niepożądane, w szczególności zespół uwalniania cytokin, które mogą wystąpić podczas infuzji i po infuzji produktu leczniczego Thymoglobuline 5 mg/ml zaleca się, aby pacjenci nie prowadzili pojazdów ani obsługiwali maszyn.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Niżej podano działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych jest określona zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zdarzenia niepożądane z francuskiego wieloośrodkowego badania nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu (ang. Adverse events from French Multi-centre Post-marketing Surveillance Study) są również uwzględnione w poniższej tabeli. Między czerwcem 1997 r. a marcem 1998 r. 18 francuskich ośrodków transplantologicznych uczestniczyło we francuskim wieloośrodkowym badaniu nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu – 00PTF0.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Działania niepożądane

Łącznie w tym prospektywnym, prowadzonym w pojedynczej grupie, obserwacyjnym badaniu kohortowym uczestniczyło 240 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali tymoglobulinę profilaktycznie przed ostrym odrzuceniem przeszczepu nerki. Działania niepożądane uznane za związane z tymoglobuliną, zgłoszone w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu produktu do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: limfopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość Często: gorączka neutropeniczna Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, dysfagia, nudności, wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka Często: dreszcze Niezbyt często: reakcje związane z infuzją (infusion associated reactions (IAR)) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost aktywności transaminaz Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność, niewydolność wątroby Częstość nieznana: hiperbilirubinemia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: choroba posurowicza, zespół uwalniania cytokin (CRS), reakcja anafilaktyczna Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenie (w tym reaktywacja zakażenia) Często: posocznica Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: nowotwory złośliwe, chłoniaki (które mogą być wywołane przez wirusy), nowotwory złośliwe (guzy lite) Niezbyt często: zaburzenia limfoproliferacyjne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersi Często: duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świąd, wysypka Zaburzenia naczyniowe Często: hipotonia

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe przedawkowanie może powodować leukopenię (w tym limfopenię i neutropenię) i małopłytkowość. Przedłużone stosowanie (powyżej 3 tygodni) immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom może sprzyjać ciężkim zakażeniom i zwiększać ryzyko chłoniaków.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunoglobulina przeciw tymocytom (królicza); kod ATC: L04AA04. Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom jest selektywnym czynnikiem immunosupresyjnym (działa na limfocyty T). Mechanizm działania immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom jest następujący: Prawdopodobnie podstawowy mechanizm działania immunosupresyjnego immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom polega na deplecji limfocytów. Thymoglobuline 5 mg/ml rozpoznaje większość z komórek z antygenami CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR i HLA klasy I biorących udział w kaskadzie aktywacji komórek T podczas odrzucania przeszczepu. Komórki T są eliminowane z krwioobiegu poprzez lizę zależną od dopełniacza i opsonizację zależną od fragmentu Fc przy udziale układu monocytów i fagocytów.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oprócz deplecji komórek T, immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom aktywuje inne funkcje limfocytów związane z działaniem immunosupresyjnym. In vitro w stężeniu 0,1 mg/ml Thymoglobuline 5 mg/ml aktywuje limfocyty T i stymuluje ich proliferację (w takim samym stopniu CD4+ i CD8+) z syntezą IL-2 i IFN-γ i ekspresją CD25. Początkowo to działanie mitogenne obejmuje szlak CD2. W wyższych stężeniach, immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom hamuje odpowiedź proliferacyjną limfocytów na inne czynniki mitogenne z posttranskrypcyjną blokadą syntezy IFN- γ i CD25, ale nie zmniejszania wydzielania IL-2. In vitro, Thymoglobuline 5 mg/ml nie aktywuje komórek B. Niewielkie ryzyko wystąpienia chłoniaka z komórek B obserwowane u pacjentów leczonych Thymoglobuline 5 mg/ml może wyjaśniać następujący mechanizm: brak aktywacji komórek B i w wyniku tego brak różnicowania plazmocytów; działanie antyproliferacyjne na komórki B i pewne linie komórek limfoblastycznych.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie terapii immunosupresyjnej biorców narządów leczonych immunoglobuliną króliczą przeciw ludzkim tymocytom, już od pierwszego dnia po zakończeniu leczenia może wystąpić głęboka limfopenia (określana, jako obniżenie o więcej niż o 50% w porównaniu do wartości początkowej). Limfopenia może utrzymywać się przez całe leczenie i po jego zakończeniu. Średnio u około 40% pacjentów w ciągu 3 miesięcy liczba limfocytów wzrasta o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Monitorowanie populacji limfocytów (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 i CD25) potwierdziło szerokie spektrum działania Thymoglobuline 5 mg/ml wobec limfocytów T. Przez pierwsze dwa tygodnie leczenia wykazano znaczne obniżenie bezwzględnej liczby limfocytów z wyjątkiem limfocytów B i monocytów (ponad 85% dla CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 i CD57). Na początku leczenia monocyty nie ulegają tak znaczącej deplecji. Działanie na limfocyty B prawie nie występuje.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed końcem drugiego miesiąca odnawia się większość subpopulacji limfocytów o więcej niż 50% w porównaniu do wartości początkowej. Deplecja komórek CD4 jest długotrwała i utrzymuje się przez 6 miesięcy powodując odwrócenie współczynnika CD4/CD8. Retrospektywne badania kliniczne dostarczyły dowodów wskazujących na korzystne zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Aczkolwiek nie udowodniły korzystnego wpływu na czas przeżycia pacjentów. Dzieci i młodzież Opublikowano wiele raportów dotyczących stosowania produktu leczniczego Thymoglobuline 5mg/ml u dzieci. Raporty te przedstawiają bogate doświadczenie kliniczne w stosowaniu tego produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży. Sugerują one, że profil bezpieczeństwa i skuteczność stosowania nie różnią się zasadniczo od obserwowanych u pacjentów dorosłych. Jednakże, brak jest jednoznacznych zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak u pacjentów dorosłych dawkowanie u dzieci i młodzieży zależy od wskazania, schematu podawania i jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych. Wszystkie te czynniki powinny być uwzględnione przez lekarzy podczas ustalania dawkowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W następstwie pierwszej infuzji Thymoglobuline 5 mg/ml w dawce 1,25 mg/kg mc. (u biorców nerki), w surowicy krwi uzyskuje się stężenia króliczej IgG pomiędzy 10 i 40 μg/ml. Stężenie w surowicy krwi zmniejsza się stopniowo aż do kolejnego podania produktu, a oszacowany okres półtrwania wynosi 2 - 3 dni. Poziomy króliczej IgG wzrastają stopniowo osiągając pod koniec 11 dnia leczenia stężenie od 20 do 170 μg/ml. Następnie obserwuje się stopniowe obniżenie spowodowane zakończeniem leczenia immunoglobuliną króliczą przeciw ludzkim tymocytom. Mimo to, po 2 miesiącach królicza IgG jest wykrywana u 80% pacjentów. U 40% pacjentów obserwuje się znaczną immunizację przeciw króliczej IgG. W większości przypadków, immunizacja rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów, u których dochodzi do immunizacji obserwuje się szybkie obniżenie stężenia króliczej IgG.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności podanie pojedynczej i kolejnych dawek nie wykazały żadnego szczególnego działania toksycznego produktu Thymoglobuline 5 mg/ml. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na mutagenność, rozród ani genotoksyczność.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicyna Sodu chlorek Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z innymi produktami leczniczymi i (lub) lekami poza podanymi w punkcie 6.6. W pojedynczym badaniu zgodności stwierdzono, że łączenie Thymoglobuline 5 mg/ml oraz heparyny i hydrokortyzonu w roztworze glukozy prowadziło do wytrącania się osadu. Dlatego nie należy mieszać tych produktów leczniczych. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C (w lodówce). Nie zamrażać. Po odtworzeniu zużyć natychmiast, jakkolwiek wykazano, że przygotowany roztwór jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 20°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 mg proszku w fiolce ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytym warstwą kauczuku z fluorobutylu w tekturowym pudełku.

CHPL leku Thymoglobuline 5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 5 mg/ml; 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania rozpuścić proszek za pomocą 5 ml wody do wstrzykiwań; rozcieńczyć dobową dawkę w roztworze izotonicznym (0,9% chlorku sodu lub 5% glukozie), tak, aby otrzymać roztwór do infuzji o całkowitej objętości od 50 do 500 ml (zazwyczaj 50 ml na fiolkę). Ze względu na naturę białkową produktu leczniczego w odtworzonym roztworze i docelowych workach do infuzji mogą powstawać cząstki stałe. Dlatego podczas podawania należy stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 µm i niskiej zdolności wiązania białek. Wykazano, że zastosowanie filtra o średnicy porów 0,2 µm usuwa widoczne cząstki stałe i nie wpływa na istotną utratę białek lub ich aktywność. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Grafalon 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu zawiera 20 mg immunoglobuliny króliczej przeciwko ludzkim limfocytom T. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty do nieznacznie opalizującego i bezbarwny do jasnożółtego roztwór, pH = 3,4 – 4,0.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Grafalon jest wskazany w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi do supresji komórek immunokompetentnych, będących przyczyną ostrego odrzucenia lub choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease - GVHD). Zazwyczaj jest on podawany w następujących wskazaniach: Zapobieganie ostremu odrzuceniu przeszczepu u biorców allogenicznego przeszczepu narządu miąższowego. Produkt Grafalon jest wskazany w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi (np. glikokortykosteroidami, antagonistami puryn, inhibitorami kalcyneuryny lub inhibitorami mTOR) w celu nasilenia immunosupresji po alogenicznym przeszczepie narządu miąższowego. Leczenie ostrego odrzucenia przeszczepu opornego na kortykosteroidy po allogenicznym przeszczepie narządu miąższowego.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Grafalon jest wskazany do leczenia ostrych epizodów odrzucenia opornych na kortykosteroidy po allogenicznym przeszczepie narządu miąższowego, jeśli skutek leczenia metyloprednizolonem okazał się niesatysfakcjonujący. Zapobieganie chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi u dorosłych po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (ang. stem cell transplantation - SCT). Produkt Grafalon jest wskazany do zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) u dorosłych z nowotworami złośliwymi krwi po przeszczepie komórek macierzystych od dopasowanych niespokrewnionych dawców w skojarzeniu ze standardową profilaktyką cyklosporyną A/ metotreksatem.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Grafalon powinien być przepisywany tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów lub w odniesieniu do leczenia kondycjonującego przed przeszczepem komórek macierzystych. Produkt Grafalon musi być podawany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza. Dawkowanie Dawkowanie produktu Grafalon zależy od wskazania. Zalecenia odnośnie dawki są podane w oparciu o masę ciała. Zapobieganie ostremu odrzuceniu przeszczepu u biorców allogenicznego przeszczepu narządu miąższowego: Zalecany zakres dawek to 2-5 mg/kg/dobę produktu Grafalon. Najczęściej stosowane dawki są w zakresie 3-4 mg/kg/dobę. Leczenie należy zacząć w dniu przeszczepu, przed, w czasie lub niezwłocznie po operacji. W zależności od stanu pacjenta, wybranego dawkowania na dobę i schematu równoczesnego leczenia immunosupresyjnego zalecany czas trwania leczenia wynosi 5-14 dni.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie ostrego odrzucenia przeszczepu opornego na kortykosteroidy po allogenicznym przeszczepie narządu miąższowego: Zalecany zakres dawek to 3-5 mg/kg/dobę produktu Grafalon. Najczęściej stosowane dawkowanie jest w zakresie 3-4 mg/kg/dobę. Czas trwania leczenia jest różny w zależności od stanu przeszczepionego narządu i odpowiedzi klinicznej, zazwyczaj wynosi 5-14 dni. Zapobieganie chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) u dorosłych po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (SCT): Jako część mieloablacyjnego leczenia kondycjonującego przed przeszczepem komórek macierzystych, zalecana dawka produktu Grafalon to 20 mg/kg/dobę, podawana od -3 do -1 dnia przed SCT. Dzieci i młodzież: Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Z dostępnych informacji wynika, że dzieci i młodzież nie wymagają innego dawkowania niż dorośli pacjenci.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Grafalon jest hipotonicznym koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji o pH 3,7 ± 0,3 i nie jest on przeznaczony do bezpośredniego wstrzykiwania. Przed podaniem dożylnym pacjentowi, konieczne jest rozcieńczenie koncentratu w roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Zalecane są proporcje rozcieńczenia 1:7 (na 1 ml produktu Grafalon należy dodać 6 ml roztworu chlorku sodu) w celu zachowania wymaganego poziomu osmolalności. Większe proporcje rozcieńczenia z oczekiwanymi wyższymi poziomami pH mogą prowadzić do tworzenia się cząstek. Nie wolno używać roztworów zawierających widoczne cząstki stałe. Standardowy czas wlewu w przeszczepach narządów wynosi 4 godziny, a w przeszczepie komórek macierzystych zalecany czas wlewu wynosi 4-12 godzin. W przypadku podawania podczas operacji zazwyczaj stosowano wlew w ciągu 0,5 – 2 godziny. Należy dokładnie obserwować pacjenta podczas podawania pod kątem objawów nadwrażliwości lub anafilaksji.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pierwszą dawkę produktu Grafalon należy podawać ze zmniejszoną szybkością przez pierwsze 30 minut. Jeśli nie wystąpią objawy nietolerancji, można zwiększyć szybkość wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych, lekarz odpowiedzialny musi być przygotowany do szybkiego postępowania z takimi zdarzeniami i konieczne jest wprowadzenie odpowiedniego leczenia medycznego. Jako alternatywę do wlewu przez cewnik umieszczony w żyle głównej można wybrać obwodową dużą żyłę o dużym przepływie. Przed infuzją zalecane jest podanie metyloprednizolonu i (lub) leków przeciwhistaminowych w celu poprawy tolerancji układowej i miejscowej. Należy wziąć pod uwagę standardową higienę miejsca wstrzyknięcia, zmniejszenie szybkości wlewu i (lub) zmianę miejsca dostępu żylnego. Do roztworu do infuzji Grafalon nie wolno dodawać heparyny sodowej ani podawać jej taką samą drogą.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u pacjentów z infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi i pasożytniczymi, które nie są pod odpowiednią kontrolą terapeutyczną. Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u biorców przeszczepów narządów miąższowych z ciężką trombocytopenią, tzn. poniżej 50 000 płytek/ml, ponieważ produkt Grafalon może nasilać trombocytopenię i tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u pacjentów z nowotworami złośliwymi z wyjątkiem przypadków, w których przeszczep komórek macierzystych wykonywany jest jako część leczenia.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów otrzymujących produkt Grafalon należy leczyć w placówkach z odpowiednim personelem i wyposażeniem w odpowiednie laboratoryjne i wspomagające środki medyczne w celu zapewnienia leczenia doraźnego w nagłym przypadku, jeśli jest to konieczne. Produkt Grafalon musi być podawany i kontrolowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza. Reakcje nadwrażliwości Podczas podawania produktu Grafalon zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości. Przed pierwszym podaniem produktu Grafalon zalecane jest ustalenie podczas wywiadu, czy pacjent ma predyspozycje do alergii, szczególnie na białka królicze. W przypadku ponownej ekspozycji, przy następnym leczeniu produktem Grafalon lub leczenia produktami immunoglobulin króliczych innych wytwórców ryzyko rozwoju reakcji anafilaktycznej jest zwiększone z powodu możliwej sensybilizacji podczas poprzedniej terapii.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka trombocytopenia Leczenie produktem Grafalon należy przerwać lub zaprzestać u biorców przeszczepów narządów miąższowych, u których rozwija się ciężka trombocytopenia (tzn. poniżej 50 000 płytek/ml), ponieważ produkt Grafalon może nasilać trombocytopenię i tym samym zwiększać ryzyko krwotoku. Personel kliniczny powinien być przygotowany na odpowiednie działania w nagłych przypadkach. Zaburzenia wątroby Produkt Grafalon należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Mogą się nasilić uprzednio występujące zaburzenia krzepnięcia. Zalecane jest ścisłe kontrolowanie trombocytów i parametrów krzepnięcia. Zaburzenia sercowo-naczyniowe Produkt Grafalon należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi. U pacjentów z niedociśnieniem lub dekompensacją serca z objawami ortostatycznymi (np.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

utrata przytomności, osłabienie, wymioty, nudności) należy rozważyć spowolnienie/przerwanie wlewu. Infekcje Terapia immunosupresyjna ogólnie zwiększa ryzyko infekcji. U pacjentów leczonych produktem Grafalon występuje zwiększone ryzyko rozwoju infekcji bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i (lub) pasożytniczych. Wskazane są odpowiednie działania kontrolne i terapeutyczne. Szczepienie W czasie leczenia produktem Grafalon należy poinformować pacjentów, że szczepionki nieżywe mogą być mniej skuteczne. Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy są przeciwwskazane u pacjentów poddanych immunosupresji. Ostrzeżenie dotyczące czynników zakaźnych Standardowe działania w celu zapobiegnięcia infekcjom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych przygotowanych ze składników pochodzenia ludzkiego obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu wytwarzania w celu inaktywacji/usunięcia wirusów.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowanych ze składników pochodzenia ludzkiego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub pojawiających się od niedawna wirusów i innych patogenów. Środki podjęte w przypadku produktu Grafalon są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak i bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym Oprócz produktu Grafalon na ogół podawane są równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym. Nie obserwowano bezpośrednich interakcji między produktem Grafalon i kortykosteroidami, antagonistami puryn, inhibitorami kalcyneuryny lub inhibitorami mTOR. Jednak równoczesne podawanie tych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko infekcji, trombocytopenii i niedokrwistości. Z tego względu należy dokładnie obserwować pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie immunosupresyjne i zalecane jest odpowiednie dostosowanie schematu leczenia. Szczepienie Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy są przeciwwskazane u pacjentów poddanych immunosupresji. Odpowiedź przeciwciał na inne szczepionki może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie są dostępne dane dotyczące zwierząt. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Ciąża Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Ludzka immunoglobulina może potencjalnie przenikać barierę łożyskową lub być wydzielana do mleka kobiecego. Z tego względu decyzję o leczeniu kobiet w ciąży lub karmiących piersią powinien podjąć lekarz prowadzący w oparciu o ocenę stosunku korzyści i ryzyka. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Grafalon jest produktem zawierającym immunoglobuliny o właściwościach immunosupresyjnych. Powszechnie znane, związane z klasą produktu działania niepożądane obejmują objawy związane z uwalnianiem cytokin, reakcje nadwrażliwości takie jak anafilaksja i inne zjawiska alergiczne, zwiększoną podatność na infekcje i występowanie nowotworów złośliwych. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych opisanych w niniejszym punkcie analizowano w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa na podstawie 6 badań klinicznych z udziałem 242 pacjentów, w takich wskazaniach jak zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u biorców przeszczepu nerki (136 pacjentów) i leczenie kondycjonujące przed przeszczepem komórek macierzystych (106 pacjentów). U 94% analizowanych pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Rodzaj zgłaszanych działań niepożądanych odzwierciedla częściowo częste powikłania typowo występujące po poszczególnych zabiegach, przeszczepie nerki (zakażenia dróg moczowych, niewydolność nerek) i allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (pancytopenia, zapalenie błon śluzowych). Działania niepożądane produktu Grafalon Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenie wirusem cytomegalii*, infekcja dróg moczowych* Często: posocznica bakteryjna**, zapalenie płuc**, odmiedniczkowe zapalenie nerek*, zakażenie wirusem Herpes, grypa, kandydoza jamy ustnej, zapalenie oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, zakażenie skóry Niezbyt często: infekcja w miejscu założenia cewnika, zakażenie wirusem Epsteina-Barr, infekcja żołądkowo-jelitowa, róża, zakażenie rany Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: choroba limfoproliferacyjna* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: niedokrwistość Często: pancytopenia**, trombocytopenia, leukopenia Niezbyt często: policytemia Zaburzenia układu immunologicznego Często: wstrząs anafilaktyczny**, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperlipidemia Niezbyt często: zatrzymanie płynów, hipercholesterolemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, drżenie Często: parestezje Zaburzenia oka Często: światłowstręt Zaburzenia serca Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: nagłe zaczerwienienie twarzy Często: niedociśnienie*, choroba zarostowa żył, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: wstrząs**, torbiel limfatyczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: duszność Często: kaszel, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka, bóle brzucha Często: zapalenie jamy ustnej Niezbyt często: przepuklina pachwinowa*, refluksowe zapalenie przełyku, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: rumień, świąd, wysypka Niezbyt często: wysypka polekowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: mialgia, artralgia, ból pleców, sztywność mięśniowo-szkieletowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: martwica kanalików nerkowych*, krwiomocz Niezbyt często: niewydolność nerek**, martwica nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka**, dreszcze Często: astenia, ból w klatce piersiowej, hipertermia, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy Niezbyt często: obrzęk Badania diagnostyczne Często: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi*, antygen wirusa cytomegalii dodatni, zwiększone białko C-reaktywne Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych * ciężka reakcja ** ciężka reakcja, w pojedynczych przypadkach zakończona zgonem Działania niepożądane ważne pod względem medycznym Objawy związane z uwalnianiem cytokin.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Takie reakcje występują z powodu uwalniania cytokin i obejmują gorączkę, dreszcze, ból głowy, nudności, wymioty, tachykardię i zmiany krążeniowe. Reakcje takie można podsumować pod jednostką kliniczną zespołu uwalniania cytokin. Są one często obserwowane w czasie i po podaniu produktu Grafalon. Objawy zazwyczaj dobrze poddają się leczeniu. Możliwe jest podanie leków profilaktycznych w celu złagodzenia takich objawów. Reakcje nadwrażliwości. Reakcje takie jak nagłe zaczerwienienie twarzy, wysypka, rumień, obrzęk, bezdech ze skurczem oskrzeli lub bez skurczu oskrzeli i kaszel są często obserwowane w czasie podawania i po podaniu. Reakcje te zazwyczaj dobrze reagują na leczenie. Podanie odpowiednich leków profilaktycznych może złagodzić takie objawy. Wystąpienie anafilaksji/wstrząsu anafilaktycznego wymaga niezwłocznego zakończenia wlewu.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Choroba posurowicza, obserwowana w przypadku podawania produktu Grafalon przez długi czas leczenia i w mniejszych dawkach, ma rzadko ciężką postać i zazwyczaj dobrze reaguje na leczenie objawowe. Zmiany hematologiczne. Przemijające zmiany liczby trombocytów i leukocytów, inaczej trombocytopenia i leukopenia, są często obserwowane po podaniu produktu Grafalon. Po podaniu produktu Grafalon bardzo często obserwowana jest niedokrwistość. Infekcje. Pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu mają zwiększoną podatność na infekcje. W pierwszym roku po przeszczepie narządu miąższowego u większości pacjentów, którzy otrzymali produkt Grafalon, rozwinęły się infekcje pochodzenia bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego. Infekcja dróg moczowych jest bardzo częstą infekcją bakteryjną, a bardzo często występujące infekcje wirusowe są wywołane wirusem cytomegalii (CMV).

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Często zgłaszane infekcje obejmują posocznicę bakteryjną, bakteryjne zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenia wirusem Herpes i kandydozę jamy ustnej. Zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV), zapalenie płuc wywołane CMV i zapalenie żołądka i jelit wywołane CMV są niezbyt często występującymi infekcjami wirusowymi. Kandydoza ogólnoustrojowa jest niezbyt częstą infekcją grzybiczą. Większość infekcji zazwyczaj reaguje na leczenie. Zgłaszano pojedyncze przypadki infekcji zagrażających życiu lub nawet zakończonych zgonem. Odpowiednia obserwacja i leczenie profilaktyczne mogą zmniejszyć częstość występowania infekcji. Nowotwory złośliwe. Częstość występowania nowotworów złośliwych po leczeniu produktem Grafalon jest ogólnie mała w badaniach i publikacjach i jest porównywalna z częstością występowania obserwowaną w przypadku stosowania innych skojarzonych leków immunosupresyjnych.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Potransplantacyjną chorobę limfoproliferacyjną zgłaszano wyłącznie u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (1,7%). Inne reakcje o znaczeniu medycznym. W powiązaniu z podawaniem produktu Grafalon rzadko zgłaszano przypadki (mniej niż u 1 na 1 000 pacjentów) hemolizy. W pojedynczych przypadkach hemolizy dochodziło do zgonu pacjenta. Dzieci i młodzież Aktualne dane są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Grafalon u dzieci i młodzieży zasadniczo nie różni się od profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zalecane jest natychmiastowe zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, leczenia przeciwgrzybiczego i antywirusowego. Należy przerwać leczenie produktem Grafalon i dostosować równoczesne leczenie immunosupresyjne zgodnie z hemogramem (zwłaszcza leukocyty i limfocyty). Należy ściśle kontrolować liczbę płytek i w razie konieczności rozpocząć terapię substytucyjną.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek immunosupresyjny, immunoglobulina przeciw ludzkim limfocytom T (królicza). Kod ATC: L04AA04 Grafalon jest immunoglobuliną o działaniu immunosupresyjnym, zawierającą w wysokim mianie przeciwciała przeciw ludzkim limfocytom T. Produkt uzyskuje się z surowicy królików immunizowanych ludzkimi limfoblastami T linii komórkowej Jurkat. Poliklonalne przeciwciała obecne w Grafalon wiążą się z antygenami na powierzchni ludzkich limfocytów T powodując spadek ich liczby. Głównymi mechanizmami niszczenia limfocytów T są: opsonizacja i rozpad pod wpływem aktywacji dopełniacza. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że efekt działania Grafalon oparty jest m.in. na wiązaniu z receptorami CD2+, CD3+, CD4+/CD 28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ i ICAM-1+ limfocytów. Receptory te charakteryzują zwłaszcza limfocyty T, chociaż CD5 obecny jest także na powierzchni proliferujących limfocytów B.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poza tym, Grafalon hamuje samoistne tworzenie się rozetek ludzkich limfocytów T w obecności krwinek czerwonych barana. Stosowanie Grafalon pozwala na przedłużenie allogenicznych przeszczepów skóry u małp Rhesus. Produkt Grafalon jest w zasadzie pozbawiony przeciwciał powodujących reakcje krzyżowe z krwinkami czerwonymi, białkami osocza ludzkiego i błonami podstawnymi kłębuszków nerkowych. Badanie dotyczące przeszczepu komórek macierzystych Wyniki dwuletniego badania obserwacyjnego dotyczącego przeszczepu komórek macierzystych od dopasowanych niespokrewnionych dawców wykazały, że częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (aGVHD), przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (cGVHD) i śmiertelności z powodu GVHD była zmniejszona u pacjentów otrzymujących produkt Grafalon dodatkowo do standardowej profilaktyki GVHD.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metody Badanie, przeprowadzone w 10 krajach i 31 ośrodkach w Europie, było prospektywne, wieloośrodkowe i prowadzone metodą otwartej próby. 202 dorosłych pacjentów z nowotworami złośliwymi krwi było centralnie randomizowanych do grup terapeutycznych, otrzymujących cyklosporynę i metotreksat lub cyklosporynę, metotreksat i dodatkowo produkt Grafalon. 20 mg/kg produktu Grafalon podawano w dniu -3, dniu -2 i dniu -1 przed przeszczepem komórek macierzystych. Pełną analizą, zgodnie z przyporządkowanym losowo leczeniem, objęto 201 pacjentów poddanych przeszczepowi komórek macierzystych z krwi obwodowej (n=164; 82%) lub ze szpiku kostnego (n=37, 18%) od niespokrewnionych dawców, po mieloablacyjnym leczeniu kondycjonującym (Grafalon n=103, kontrola n=98). Pierwszorzędowym punktem końcowym było wczesne niepowodzenie leczenia: ciężka aGVHD stopnia III-IV lub zgon w ciągu 100 dni od przeszczepu.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Dodanie produktu Grafalon do standardowej profilaktyki GVHD z zastosowaniem CsA i MTX prowadziło do zmniejszenia częstości występowania wszystkich postaci GVHD: aGVHD (grupy ciężkości, I-IV, II-IV i III-IV) i cGVHD (grupy ciężkości, ograniczona i rozległa). Nie zaobserwowano różnic między grupami terapeutycznymi odnośnie nawrotu, umieralności niezwiązanej z nawrotem i całkowitego przeżycia. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Częstość występowania wczesnego niepowodzenia leczeniem wynosiła 21,4% wobec 34,7% w grupie kontrolnej (skorygowany iloraz szans 0,56; CI [0,28-1,11]: p=0,0983). Skumulowana częstość występowania aGVHD stopnia III-IV wynosiła 11,7% w grupie otrzymującej produkt Grafalon wobec 25,5% w grupie kontrolnej (skorygowany współczynnik ryzyka {HR] 0,48; CI [0,24-0,96]: p=0,0392). Skumulowana częstość występowania aGVHD stopnia II-IV wynosiła 33,0% w grupie otrzymującej produkt Grafalon wobec 52,0% w grupie kontrolnej (skorygowany HR 0,55; CI [0,35-0,85]: p=0,0077).

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

2-letnia skumulowana częstość występowania rozległej przewlekłej GVHD wynosiła 12,2% wobec 45,0% (skorygowany HR 0,196; CI [0,10-0,39]: p<0,0001). Ryc. 1. Ryzyko względne produktu Grafalon w porównaniu z grupą kontrolną dla pierwszorzędowych i drugorzędowych parametrów skuteczności, skorygowane dla źródła komórek macierzystych i stanu choroby (estymator punktowy i 95% CI). Dzieci i młodzież Opublikowano wiele raportów dotyczących stosowania produktu leczniczego Grafalon u dzieci. Te raporty odzwierciedlają duże doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży oraz sugerują, że profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży nie różnią się zasadniczo od profili bezpieczeństwa stosowania i skuteczności obserwowanych u dorosłych. Niemniej nie ma wyraźnej zgody w zakresie dawkowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak u pacjentów dorosłych, dawkowanie u dzieci i młodzieży zależy od wskazania, schematu podawania oraz stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Te informacje powinny być brane pod uwagę przez lekarza przed podejmowaniem decyzji o dawkowaniu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Grafalon podaje się drogą dożylną i dlatego jego biodostępność wynosi 100%. Grafalon podlega przemianie metabolicznej takiej, jak białka ustroju. Nie są znane żadne niefizjologiczne metabolity. Okres półtrwania Grafalon wynosi około 14 dni (w przypadku dawki 4mg/kg masy ciała przez okres ponad 7 dni).

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania ostrej toksyczności zostały przeprowadzone na królikach i małpach Rhesus. Nawet po dożylnym podaniu królikom dawki 900 mg/kg masy ciała nie obserwowano patologicznych zmian w obrazie klinicznym ani w badaniach hematologicznych. Stosując dawkę 100 mg/kg masy ciała u małp Rhesus, tylko w pierwszych trzech dniach obserwowano lekkie zaburzenie ruchowe, przesunięcie w rozmazie granulocytów obojętnochłonnych oraz przejściowy spadek liczby retikulocytów i płytek krwi. Badania toksyczności podostrej (przewlekłej) przeprowadzono na małpach Rhesus. Podawanie dożylne 300 i 500 mg/kg masy ciała/dobę, doprowadziło po 7 dniach (po dawce 300 mg) lub 5 dniach (po dawce 500 mg) do śmierci zwierząt. Objawy wskazywały na wstrząs anafilaktyczny z zapaścią krążeniową jako przyczynę śmierci. W porównaniu z grupą kontrolną, obserwowano wstrząs anafilaktyczny z zapaścią krążeniową.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W porównaniu z grupą kontrolną, obserwowano spadek liczby limfocytów we wszystkich grupach otrzymujących różne dawki. Badania histologiczne oraz pozostałe badania hematologiczne były prawidłowe. Nie obserwowano aktywacji układu chłonnego u żadnego z doświadczalnych zwierząt. W doświadczeniach na kotach w stanie czuwania wykluczono wpływ produktu Grafalon na ośrodkowy układ nerwowy. Badania na kotach poddanych narkozie nie wykazały niepożądanych działań na układ krążenia. Poza tym, Grafalon nie wykazał żadnego działania mutagennego w przypadku 3 różnych badań in vitro, zarówno z aktywacją metaboliczną jak i bez niej.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan dwuwodny Kwas fosforowy (85%) (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Grafalon koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie wolno mieszać z glukozą, krwią, produktami krwiopochodnymi, roztworami zawierającymi lipidy ani heparyną sodową. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Jednak pod względem mikrobiologicznym rozcieńczony produkt powinien być podany bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio, podający lek odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Grafalon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 4.2. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie z 1 fiolką lub 10 fiolkami zawierające 5 ml roztworu. Opakowanie z 1 fiolką lub 10 fiolkami zawierające 10 ml roztworu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LEMTRADA 12 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 12 mg alemtuzumabu w 1,2 ml (10 mg/ml). Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym w zawiesinie zmodyfikowanych metodą rekombinacji DNA komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego) hodowanych w podłożu odżywczym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego koncentrat o pH mieszczącym się w zakresie 7,0–7,4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LEMTRADA jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby u dorosłych pacjentów z wysoce aktywną, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z wysoce aktywną chorobą, pomimo pełnego i odpowiedniego cyklu leczenia za pomocą co najmniej jednego leku modyfikującego przebieg choroby (ang. disease modifying treatments, DMT) lub  pacjenci z szybko rozwijającą się ciężką, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzuty powodujące niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu rezonansem magnetycznym mózgu lub znaczący wzrost liczby zmian w T2-zależnych obrazach w porównaniu z poprzednim niedawno wykonanym badaniem rezonansem magnetycznym.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym LEMTRADA powinno być rozpoczynane i prowadzone wyłącznie pod nadzorem neurologa mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM), w warunkach szpitalnych z łatwym dostępem do intensywnej opieki medycznej. Należy zapewnić dostęp do specjalistów i sprzętu potrzebnego do przeprowadzenia w odpowiednim czasie diagnostyki i leczenia działań niepożądanych, zwłaszcza niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego, niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych, chorób autoimmunologicznych i zakażeń. Konieczne jest zabezpieczenie środków umożliwiających reagowanie na zespół uwalniania cytokin, reakcje nadwrażliwości i (lub) anafilaktyczne. Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Ponadto należy ich poinformować o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego LEMTRADA (patrz również ulotka dla pacjenta).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka alemtuzumabu to 12 mg na dobę podawane w postaci wlewu dożylnego w 2 początkowych cyklach leczenia z dodatkowymi dwoma cyklami leczenia, w razie potrzeby. Początkowe dwa cykle leczenia:  Pierwszy cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 5 kolejnych dni (całkowita dawka 60 mg).  Drugi cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg) podawane 12 miesięcy po pierwszym cyklu leczenia. W razie potrzeby można rozważyć do dwóch dodatkowych cyklów leczenia (patrz punkt 5.1):  Trzeci lub czwarty cykl: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (całkowita dawka 36 mg) podawane najwcześniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu leczenia (patrz punkt 4.1, 5.1). Pominiętych dawek nie należy podawać tego samego dnia, w którym podawana jest dawka planowa. Obserwacja pacjentów Zaleca się terapię składającą się z 2 początkowych cyklów leczenia oraz, w razie potrzeby, do 2 dodatkowych cyklów leczenia (patrz dawkowanie) z zastosowaniem okresu monitorowania bezpieczeństwa pacjenta, trwającego od rozpoczęcia pierwszego cyklu leczenia przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu w ramach drugiego cyklu leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy trzeci oraz czwarty cykl leczenia, okres monitorowania bezpieczeństwa pacjenta powinien być kontynuowany przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu (patrz punkt 4.4). Premedykacja Przez wszystkie 3 pierwsze dni każdego cyklu leczenia, bezpośrednio przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA, należy stosować u pacjentów premedykację kortykosteroidami. W badaniach klinicznych u pacjentów stosowano premedykację z użyciem 1000 mg metyloprednizolonu przez pierwsze 3 dni każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA można również rozważyć zastosowanie premedykacji z użyciem leków przeciwhistaminowych i (lub) przeciwgorączkowych. U wszystkich pacjentów, od pierwszego dnia każdego cyklu leczenia, należy wprowadzić doustną profilaktykę zakażenia wirusem herpes i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA (patrz również część „Zakażenia” w punkcie 4.4).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie uwzględniono pacjentów powyżej 61. roku życia. Nie określono, czy w ich wypadku odpowiedź na produkt leczniczy jest odmienna od tej obserwowanej u młodszych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LEMTRADA u dzieci w wieku od 0 do 18 lat chorujących na stwardnienie rozsiane. Nie powinno się stosować alemtuzumabu u dzieci w wieku od urodzenia do 10 roku życia do leczenia stwardnienia rozsianego. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Przed wykonaniem wlewu konieczne jest rozcieńczenie produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego około 4 godziny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem, do czasu jego całkowitego ustąpienia. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci z przebytym rozwarstwieniem tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej. Pacjenci z przebytym udarem mózgu. Pacjenci z przebytą dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego. Pacjenci z rozpoznaną koagulopatią podczas leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego. Pacjenci z innymi współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi, innymi niż stwardnienie rozsiane.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy LEMTRADA nie jest rekomendowany do leczenia pacjentów z nieaktywną postacią choroby ani tych, którzy są stabilni w trakcie aktualnego leczenia. Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Ulotkę dla pacjenta, Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poinformować o zagrożeniach i korzyściach związanych z leczeniem, a także o konieczności poddania się monitoringowi od momentu rozpoczęcia leczenia, aż do upływu co najmniej 48 miesięcy po ostatnim wlewie w ramach drugiego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy cykl leczenia, monitorowanie bezpieczeństwa pacjenta powinno być kontynuowane aż do upływu co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Autoimmunizacja Leczenie może skutkować wytworzeniem autoprzeciwciał i zwiększeniem ryzyka wystąpienia choroby autoimmunologicznej, która może być ciężka i zagrażająca życiu. Zgłaszano choroby autoimmunologiczne, w tym choroby tarczycy, immunologiczną plamicę małopłytkową (ang. immune thrombocytopenic purpura, ITP), nefropatie (np. chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), nabytą hemofilię A, zakrzepową plamicę małopłytkową (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP), sarkoidozę oraz autoimmunologiczne zapalenie mózgu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego LEMTRADA do obrotu, u leczonych nim pacjentów obserwowano wystąpienie licznych zaburzeń autoimmunologicznych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których rozwinie się autoimmunizacja, należy zbadać pod kątem innych chorób autoimmunologicznych (patrz punkt 4.3). Pacjenci i lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia zaburzeń autoimmunologicznych później niż po 48-miesięcznym okresie monitorowania. Nabyta hemofilia A Przypadki nabytej hemofilii A (przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII) zgłaszano zarówno w badaniu klinicznym, jak i po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów pojawiają się zwykle samoistne krwiaki podskórne i rozległe siniaki, chociaż może także wystąpić krwiomocz, krwawienie z nosa, z przewodu pokarmowego lub inne rodzaje krwawień. U wszystkich pacjentów z takimi objawami należy wykonać koagulogram, uwzględniający czas kaolinowo-kefalinowy (ang. activated partial thromboplastin time, aPTT). W przypadku przedłużonego aPTT pacjent powinien zostać skierowany do lekarza hematologa.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych nabytej hemofilii A i konieczności natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, w razie zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki TTP, w tym zakończone zgonem. TTP to ciężki stan, który wymaga pilnej oceny i natychmiastowego leczenia, i może rozwinąć się dopiero kilka miesięcy po ostatnim wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. TTP może charakteryzować się małopłytkowością, mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, objawami neurologicznymi, gorączką i zaburzeniami czynności nerek. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki autoimmunologicznego zapalenia mózgu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu charakteryzuje się podostrym początkiem (z szybkim postępem w ciągu miesięcy) zaburzeń pamięci, zmienionym stanem psychicznym lub objawami psychicznymi, zwykle w połączeniu z nowo pojawiającymi się ogniskowymi objawami neurologicznymi i napadami padaczkowymi. U pacjentów z podejrzeniem autoimmunologicznego zapalenia mózgu należy wykonać badanie neuroobrazowe (MRI), EEG, punkcję lędźwiową i testy serologiczne pod kątem odpowiednich biomarkerów (np. autoprzeciwciał przeciwneuronalnych) w celu potwierdzenia rozpoznania i wykluczenia innych etiologii. Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP) W ramach badań klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego u 12 (1%) leczonych pacjentów zaobserwowano ciężkie przypadki immunologicznej plamicy małopłytkowej (co odpowiada rocznemu wskaźnikowi 4,7 przypadków/1000 pacjentolat).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaobserwowano też 12 kolejnych ciężkich przypadków immunologicznej plamicy małopłytkowej w ciągu (mediana) 6,1 lat obserwacji (maksymalnie 12 lat; skumulowany roczny wskaźnik: 2,8 przypadków/1000 pacjentolat). U jednego pacjenta doszło do rozwoju immunologicznej plamicy małopłytkowej, która nie została rozpoznana do momentu wykonania wymaganych comiesięcznych badań krwi i doprowadziła do zgonu pacjenta z powodu krwotoku śródmózgowego. W 79,5% przypadków immunologiczna plamica małopłytkowa ujawniała się w okresie 4 lat po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy. Jednak w niektórych przypadkach immunologiczna plamica małopłytkowa rozwijała się dopiero po latach. Do objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej mogą należeć (choć nie tylko one): łatwe powstawanie zasinień, wybroczyny, samoistne krwawienie z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, krwioplucie), krwawienia miesiączkowe nieregularne lub o nasileniu większym niż zwykle.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Krwioplucie może również wskazywać na chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (patrz niżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o konieczności zachowania czujności pod kątem możliwych objawów oraz niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badanie morfologiczne krwi z rozmazem. Po tym okresie należy przeprowadzić badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność immunologicznej plamicy małopłytkowej. W razie podejrzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy niezwłocznie wykonać badanie morfologiczne krwi. W sytuacji potwierdzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy natychmiast podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym niezwłocznie skierować pacjenta do specjalisty.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Dane pochodzące z badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego wykazały, że przestrzeganie zaleceń odnośnie monitorowania krwi i edukacja w zakresie objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej umożliwiają wczesne jej wykrycie i rozpoczęcie leczenia, które w większości przypadków było skuteczne po zastosowaniu terapii pierwszej linii. Nefropatie Nefropatie, w tym chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (choroba anty-GBM), zaobserwowano u 6 (0,4%) pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w okresie 6,1 lat obserwacji (mediana, maksymalnie 12 lat). Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu 39 miesięcy po ostatnim podaniu produktu leczniczego LEMTRADA. W badaniach klinicznych stwierdzono 2 przypadki choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Oba te przypadki miały ciężki przebieg, zostały wykryte wcześnie dzięki obserwacji klinicznej oraz monitorowaniu wyników badań laboratoryjnych i zakończyły się pomyślnie po zastosowaniu leczenia. Do objawów klinicznych nefropatii mogą należeć zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, krwiomocz i (lub) białkomocz. Chociaż nie zaobserwowano tego podczas badań klinicznych, skutkiem choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może być krwotok pęcherzykowy objawiający się krwiopluciem. Krwioplucie może również wskazywać na immunologiczną plamicę małopłytkową lub nabytą hemofilię A (patrz wyżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o zachowaniu czujności na możliwe objawy oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może prowadzić do niewydolności nerek wymagającej dializy i (lub) przeszczepu, jeśli szybko nie zostanie podjęte leczenie, i zagrażającej życiu w wypadku zaniechania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu należy badać stężenie kreatyniny w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać mikroskopowe badanie osadu moczu. Stwierdzenie klinicznie istotnych zmian stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu z poziomem wyjściowym, wystąpienie niewyjaśnionego krwiomoczu i (lub) białkomoczu powinno skłonić do dalszej oceny w kierunku nefropatii, w tym do niezwłocznego skierowania do specjalisty. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia nefropatii może zmniejszyć ryzyko niepomyślnych następstw.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Po tym okresie należy przeprowadzać badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność nefropatii. Choroby tarczycy W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u około 36,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zaobserwowano zaburzenia układu dokrewnego związane z tarczycą, w tym autoimmunologiczne choroby tarczycy, w ciągu 6,1 lat (mediana) okresu obserwacji (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA. Zdarzenia związane z tarczycą występowały częściej u pacjentów z chorobami tarczycy w wywiadzie zarówno w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA, jak i w grupie leczonej interferonem beta 1a (IFNB- 1a). Obserwowane autoimmunologiczne choroby tarczycy obejmowały nadczynność lub niedoczynność tego gruczołu. Większość zdarzeń miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Poważne zdarzenia wystąpiły u 4,4% pacjentów.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba Gravesa-Basedowa, nadczynność tarczycy i niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz powiększenie tarczycy (wole) wystąpiły u więcej niż 1 pacjenta. Większość przypadków dotyczących gruczołu tarczowego leczono konwencjonalnymi metodami, jednak u niektórych pacjentów wymagana była interwencja chirurgiczna. Po wprowadzeniu do obrotu u kilku pacjentów, u których biopsja potwierdziła autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), wcześniej rozwinęły się autoimmunologiczne choroby tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące przez 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badania czynności tarczycy, takie jak oznaczenie stężenia tyreotropiny. Po tym czasie badania należy wykonywać w oparciu o dane kliniczne sugerujące nieprawidłową czynność tarczycy lub w przypadku ciąży. Choroba tarczycy stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zdarzenia związane z tarczycą wystąpiły u 74% pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO) na początku badania oraz u 38% pacjentów z wynikiem ujemnym na początku badania. Zdecydowana większość (około 80%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z tarczycą po leczeniu, miała wyjściowo ujemny wynik testu na obecność przeciwciał anty-TPO. Wynika z tego, że niezależnie od wyniku testu na obecność przeciwciał anty-TPO przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane związane z tarczycą. Należy zatem u wszystkich pacjentów okresowo wykonywać badania zgodnie z harmonogramem przedstawionym powyżej. Cytopenie W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego rzadko zgłaszano podejrzenie cytopenii autoimmunologicznych, takich jak neutropenia, niedokrwistość hemolityczna czy pancytopenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu monitorowania cytopenii, w tym neutropenii, należy wykonywać badania morfologiczne krwi (patrz powyższy punkt poświęcony immunologicznej plamicy małopłytkowej). W razie potwierdzenia cytopenii należy niezwłocznie podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym skierowanie do specjalisty. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA obserwowano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby (w tym również przypadki zgonów i przypadki wymagające przeszczepienia wątroby) oraz uszkodzenia wątroby związanego z zakażeniami (patrz punkt 4.3). Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu, co najmniej do 48 miesięcy po ostatnim dożylnym podaniu leku. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby, a także o towarzyszących temu objawach. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (w tym zakończone zgonem). HLH jest zagrażającym życiu zespołem patologicznej aktywacji immunologicznej, charakteryzującym się klinicznymi objawami skrajnie ciężkiego procesu zapalnego o charakterze ogólnoustrojowym. HLH cechuje gorączka, powiększenie wątroby i cytopenie. Stan ten wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu, jeśli nie zostanie wcześnie rozpoznany i leczony. Występowanie objawów choroby zgłaszano w ciągu kilku miesięcy do czterech lat po rozpoczęciu leczenia. Pacjentów należy poinformować o objawach HLH i czasie, kiedy mogą wystąpić. Pacjentów, u których wystąpią wczesne objawy patologicznej aktywacji układu odpornościowego, należy niezwłocznie poddać ocenie i wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem W badaniach klinicznych reakcje związane z wlewem definiowano jako dowolne działanie niepożądane występujące w trakcie wlewu produktu leczniczego LEMTRADA lub w ciągu 24 godzin od jej zakończenia. Większość z tych reakcji może być spowodowana uwalnianiem cytokin w czasie wlewu. U większości pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg i (lub) w ciągu 24 godzin po podaniu występowały reakcje związane z wlewem o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Częstość reakcji związanych z wlewem była najwyższa podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu obserwacji, obejmującego też pacjentów otrzymujących dodatkowy cykl leczenia, do najczęstszych reakcji związanych z wlewem należały: ból głowy, wysypka, gorączka, nudności, pokrzywka, świąd, bezsenność, dreszcze, zaczerwienienie, zmęczenie, duszność, zaburzenia smaku, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólniona wysypka, tachykardia, bradykardia, niestrawność, zawroty głowy i ból.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Poważne reakcje wystąpiły u 3% pacjentów i obejmowały przypadki bólu głowy, gorączki, pokrzywki, tachykardii, migotania przedsionków, nudności, dyskomfortu w klatce piersiowej i niedociśnienia. Objawy kliniczne reakcji anafilaktycznych mogą wydawać się podobne do objawów klinicznych reakcji związanych z wlewem, jednak charakteryzują się wyższym stopniem ciężkości i mogą zagrażać życiu. Reakcje anafilaktyczne zgłaszano rzadziej niż reakcje związane z wlewem. W celu złagodzenia reakcji związanych z wlewem zaleca się stosowanie premedykacji (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną większość pacjentów otrzymała leki przeciwhistaminowe i (lub) przeciwgorączkowe przed co najmniej jednym wlewem produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić u pacjentów niezależnie od wcześniejszego leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA oraz przez co najmniej 2 godziny po podaniu. W razie potrzeby należy rozważyć wydłużenie czasu obserwacji (hospitalizacji). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem, należy natychmiast przerwać wlew. Należy zapewnić odpowiednie środki na wypadek wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego lub ciężkich reakcji (patrz poniżej). Choroba Stilla u dorosłych (ang. Adult Onset Still’s disease , AOSD) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki choroby Stilla u dorosłych (AOSD). Choroba ta jest rzadkim stanem zapalnym, który wymaga pilnej oceny i leczenia. U pacjentów z AOSD mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowe lub podmiotowe: gorączka, zapalenie stawów, wysypka i leukocytoza przy braku infekcji, nowotwory złośliwe, a także inne choroby reumatyczne.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, jeżeli nie można ustalić alternatywnej etiologii tych objawów. Inne ciężkie reakcje powiązane czasowo z wlewem produktu leczniczego LEMTRADA Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie, niekiedy zakończone zgonem i nieprzewidziane działania niepożądane ze strony różnych układów narządów. W większości przypadków objawy występowały 1-3 dni po podaniu we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje występowały po zastosowaniu którejkolwiek dawki leku, a także po 2. cyklu leczenia. Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach oraz czasie ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Udar krwotoczny Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie udaru, kilku było w wieku poniżej 50 lat i nie mieli oni w przeszłości nadciśnienia, zaburzeń krzepnięcia ani nie przyjmowali jednocześnie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. U niektórych pacjentów przed wystąpieniem krwotoku obserwowano podwyższoną wartość ciśnienia tętniczego krwi. Niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie niedokrwienia lub zawału, kilku było w wieku poniżej 40 lat i nie mieli oni czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Zauważono, że u niektórych pacjentów ciśnienie tętnicze krwi i (lub) częstość tętna były czasowo nieprawidłowe w trakcie wlewu dożylnego. Rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej Przypadki rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej, w tym rozwarstwienia wielokrotnego, zgłaszano zarówno w ciągu pierwszych dni po dożylnym podaniu produktu leczniczego LEMTRADA, jak i w późniejszym czasie, w ciągu pierwszego miesiąca po wlewie.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Krwawienie do światła pęcherzyków płucnych Zgłoszone przypadki reakcji powiązanych czasowo z wlewem nie były związane z chorobą związaną z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej (anty-GBM; zespół Goodpasture’a). Małopłytkowość Zgłaszana małopłytkowość występowała w ciągu pierwszych dni po wlewie dożylnym (w przeciwieństwie do ITP). Często była samoograniczająca się i stosunkowo łagodna, chociaż w wielu przypadkach jej nasilenie i zakończenie były nieznane. Zapalenie osierdzia Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i innych zdarzeń dotyczących osierdzia, zarówno w ramach ostrej, jak i później reakcji na wlew. Zapalenie płuc U pacjentów po podaniu wlewu produktu leczniczego LEMTRADA zgłaszano przypadki zapalenia płuc. Większość przypadków wystąpiła w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić zgłaszanie lekarzowi objawów zapalenia płuc, które mogą obejmować skrócenie oddechu (duszność), kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej i krwioplucie. Instrukcje dotyczące wlewu w celu zmniejszenia występowania ciężkich reakcji niedługo po podaniu wlewu dożylnego produktu leczniczego Lemtrada  Ocena przed wlewem dożylnym: o Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG i sprawdzić parametry życiowe, w tym częstość tętna i wartość ciśnienia tętniczego krwi. o Należy wykonać badania laboratoryjne (pełna morfologia krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy, stężenie kreatyniny w surowicy, badanie czynności tarczycy i badanie moczu z oceną mikroskopową).  Ocena w trakcie wlewu dożylnego: o Należy wykonywać ciągłe/częste (przynajmniej co godzinę) monitorowanie częstości tętna, ciśnienia tętniczego krwi i ogólnego stanu klinicznego pacjentów  Przerwać wlew dożylny  W przypadku ciężkiego zdarzenia niepożądanego  Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne sugerujące rozwój ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej lub krwawienie do światła pęcherzyków płucnych)  Ocena po wlewie dożylnym: o Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem przez co najmniej 2 godziny po wlewie dożylnym produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami klinicznymi sugerującymi wystąpienie ciężkiego zdarzenia niepożądanego czasowo związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej i krwawienie do światła pęcherzyków płucnych) powinni być uważnie obserwowani aż do całkowitego ustąpienia objawów. Czas obserwacji powinien zostać odpowiednio przedłużony (hospitalizacja). Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej. o Liczbę płytek krwi należy oznaczyć natychmiast po wlewie dożylnym w dniach 3. i 5. pierwszego cyklu wlewu dożylnego, a także natychmiast po wlewie dożylnym w dniu 3. każdego kolejnego cyklu. Klinicznie istotną małopłytkowość należy obserwować do momentu ustąpienia. Należy rozważyć skierowanie pacjenta do konsultacji lekarza hematologa.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia W trwających przez maksymalnie 2 lata badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego, zakażenia wystąpiły u 71% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg i u 53% pacjentów leczonych podawanym podskórnie interferonem beta-1a [IFNB 1a] (44 mikrogramy 3 razy w tygodniu). Zakażenia te miały przeważnie nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Zakażenia, które występowały częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA niż u pacjentów leczonych IFNB 1a, obejmowały zapalenie nosogardzieli, zakażenia układu moczowego, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, opryszczkowe zapalenie jamy ustnej, grypę i zapalenie oskrzeli. W ramach badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego ciężkie zakażenia wystąpiły u 2,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA i u 1% pacjentów leczonych IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia o ciężkim przebiegu stwierdzone w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA obejmowały: zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, półpasiec i zakażenia w obrębie zębów. Czas trwania zakażeń był zazwyczaj standardowy, a objawy ustępowały po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia. Skumulowany roczny wskaźnik zakażeń wyniósł 0,99 w ciągu 6,1 lat obserwacji (mediana) (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA, w porównaniu z 1,27 w badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, obejmujące zakażenie pierwotne i reaktywację wirusa, występowały podczas badań klinicznych częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg (0,4%) niż u pacjentów przyjmujących IFNB-1a (0%).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

U 2% pacjentek leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zgłaszano również zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w obrębie szyjki macicy, w tym dysplazję szyjki macicy i kłykciny kończyste (brodawki okolicy odbytowej). W przypadku pacjentek zalecane jest przeprowadzanie raz w roku badania przesiewowego pod kątem zakażenia wirusem HPV. Wśród osób leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), w tym przypadki reaktywacji wirusa. Większość z nich wystąpiła w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia można rozważyć ocenę statusu serologicznego pacjenta zgodnie z miejscowymi wytycznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), w tym reaktywację oraz ciężkie, a czasami śmiertelne, przypadki zapalenia wątroby wywołanego przez wirusa EBV.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA oraz IFNB-1a zgłaszano występowanie gruźlicy. Czynną i utajoną gruźlicę, w tym kilka przypadków gruźlicy rozsianej, stwierdzono u 0,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, częściej na obszarach endemicznych. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania pod kątem zarówno aktywnego, jak i nieaktywnego (utajonego) zakażenia gruźliczego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano występowanie listeriozy (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria ), zwykle w ciągu miesiąca po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Aby ograniczyć ryzyko zakażenia, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy LEMTRADA powinni unikać spożywania surowych lub niedopieczonych mięs, serów pleśniowych oraz niepasteryzowanych produktów mlecznych przez dwa tygodnie przed wlewem, w trakcie oraz co najmniej miesiąc po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego powierzchowne zakażenia grzybicze, w szczególności kandydoza jamy ustnej i pochwy, częściej występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (12%) niż u pacjentów otrzymujących IFNB-1a (3%). U pacjentów z ciężkim, czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LEMTRADA należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Profilaktykę z zastosowaniem doustnych leków przeciw wirusowi herpes należy wprowadzić od pierwszego dnia leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu każdego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy LEMTRADA nie był podawany w celu leczenia stwardnienia rozsianego jednocześnie z produktami przeciwnowotworowymi i immunosupresyjnymi ani po podaniu tych produktów. Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozważając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy wziąć pod uwagę możliwy złożony wpływ produktów leczniczych na układ immunologiczny pacjenta. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego LEMTRADA z każdym z tych produktów może zwiększać ryzyko rozwoju immunosupresji. Brak danych dotyczących powiązania produktu leczniczego LEMTRADA z reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B) lub zapalenia wątroby typu C (WZW C), gdyż z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z objawami czynnego lub przewlekłego zakażenia. Należy rozważyć wykonanie przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA badania przesiewowego u pacjentów z wysokim ryzykiem zakażenia wirusem WZW B i (lub) WZW C, a także należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy LEMTRADA pacjentom będącym nosicielami wirusa WZW B i (lub) WZW C, gdyż w ich przypadku może istnieć ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia wątroby na skutek potencjalnej reaktywacji wirusa wynikającej z ich wcześniejszego stanu zdrowia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) U pacjentów z SM, po leczeniu alemtuzumabem, zgłaszano rzadkie przypadki (w tym śmiertelne) postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjentów leczonych alemtuzumabem należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na PML. Czynniki ryzyka o szczególnym znaczeniu obejmują wcześniejsze leczenie immunosupresyjne, zwłaszcza inne terapie stosowane w leczeniu SM, o których wiadomo, że wiążą się z ryzykiem wywoływania PML. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed ujawnieniem się objawów klinicznych. Przed rozpoczęciem i ponownym podaniem leczenia alemtuzumabem należy wykonać badanie MRI i ocenić pod kątem objawów związanych z PML. W razie potrzeby należy przeprowadzić dalszą diagnostykę, w tym badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. cerebrospinal fluid, CSF) na obecność DNA wirusa JC i powtórne badanie neurologiczne.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu krewnych lub opiekunów, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM przyjmującego alemtuzumab z objawami neurologicznymi i (lub) nowymi zmianami w mózgu w badaniu MRI. Jeśli rozpoznano PML, nie należy rozpoczynać ani wznawiać leczenia alemtuzumabem. Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego Produkt leczniczy LEMTRADA może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. W kontrolowanych badaniach klinicznych ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego występowało u 0,2% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano dodatkowe przypadki ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Czas do wystąpienia objawów po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA wynosił od mniej niż 24 godziny do 2 miesięcy. Większość pacjentów leczono zachowawczo antybiotykami i wyzdrowiała bez interwencji chirurgicznej, inni zostali poddani zabiegowi cholecystektomii. Objawy ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego obejmują ból brzucha, tkliwość brzucha, gorączkę, nudności i wymioty. Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego, niezdiagnozowane odpowiednio wcześnie i nieleczone, może być związane z wysokimi wskaźnikami zachorowalności i umieralności. W razie podejrzenia wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego, należy postawić diagnozę i niezwłocznie podjąć leczenie.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozpoczynając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy zachować ostrożność u pacjentów z występującym wcześniej i (lub) aktywnym nowotworem złośliwym. Obecnie nie wiadomo, czy produkt leczniczy LEMTRADA zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych tarczycy, jednak sama tylko autoimmunologiczna choroba tarczycy może być czynnikiem ryzyka nowotworów złośliwych tarczycy. Antykoncepcja U myszy w czasie ciąży i po porodzie obserwowano przenikanie przez łożysko produktu leczniczego LEMTRADA i jego potencjalną aktywność farmakologiczną. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w czasie leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Szczepionki Zaleca się, aby pacjenci spełnili lokalne wymagania dotyczące szczepień na co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano możliwości wytworzenia odpowiedzi immunologicznej na jakąkolwiek szczepionkę po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Po cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA nie przeprowadzono oficjalnych badań klinicznych z grupą kontrolną dotyczących bezpieczeństwa immunizacji pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy, w związku z czym nie należy podawać tego typu szczepionek pacjentom ze stwardnieniem rozsianym, którzy niedawno przeszli taki cykl leczenia. Wykrywanie przeciwciał przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca/szczepienie Podobnie jak w przypadku każdego produktu leczniczego o działaniu immunomodulacyjnym, przed rozpoczęciem cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA pacjenci, którzy nie chorowali na ospę wietrzną lub którzy nie zostali zaszczepieni przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV), powinni zostać przebadani pod kątem obecności przeciwciał przeciw wirusowi VZV.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których nie wykryto tych przeciwciał, należy rozważyć wykonanie szczepienia przeciw wirusowi VZV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Aby umożliwić wystąpienie pełnego działania szczepionki przeciw wirusowi VZV, należy odłożyć leczenie produktem leczniczym LEMTRADA na okres 6 tygodni po szczepieniu. Zalecane badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów Przez co najmniej 48 miesięcy po ostatnim cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy okresowo wykonywać badania lekarskie i badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów pod kątem wczesnych objawów choroby autoimmunologicznej:  Pełne badanie morfologiczne krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy i oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).  Badanie moczu z mikroskopową oceną osadu (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).  Badanie czynności tarczycy, np.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

oznaczenie stężenia tyreotropiny (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące). Informacje dotyczące stosowania alemtuzumabu uzyskane przed wprowadzeniem  produktu leczniczego LEMTRADA  do obrotu, pochodzące ze źródeł  innych niż badania sponsorowane przez firmę Poniżej przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane przed rejestracją produktu leczniczego LEMTRADA, zgłaszane podczas stosowania alemtuzumabu w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (PBL-B), jak również innych chorób, na ogół z wykorzystaniem wyższych i częściej podawanych dawek (np. 30 mg) niż zalecana w leczeniu stwardnienia rozsianego. Działania te były zgłaszane dobrowolnie przez pacjentów z populacji o zmiennej wielkości, dlatego nie zawsze było możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania lub związku przyczynowego z ekspozycją na alemtuzumab.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba autoimmunologiczna Do zdarzeń autoimmunologicznych zgłaszanych przez pacjentów leczonych alemtuzumabem należały: neutropenia, niedokrwistość hemolityczna (w tym przypadek śmiertelny), nabyta hemofilia, choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych i choroba tarczycy. U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, stwierdzono ciężkie i czasem śmiertelne zdarzenia autoimmunologiczne, w tym autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, autoimmunologiczną małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczną, zespół Guillaina-Barrégo oraz przewlekłą zapalną poliradikuloneuropatię demielinizacyjną. U pacjenta onkologicznego leczonego alemtuzumabem zgłoszono dodatni odczyn Coombsa. Inny pacjent onkologiczny leczony alemtuzumabem zmarł w wyniku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne reakcje związane z wlewem, w tym skurcz oskrzeli, hipoksja, utrata przytomności, nacieki płucne, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zatrzymanie oddechu, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, ostra niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Zgłaszano również ciężkie reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne zakażenia wirusowe, bakteryjne, pierwotniakowe i grzybicze, w tym wynikające z reaktywacji utajonych zakażeń.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia krwi i układu chłonnego U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, zgłaszano przypadki ciężkich krwawień. Zaburzenia serca U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i którym podawano wcześniej środki o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym, zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca, kardiomiopatii oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr W ramach badań sponsorowanych przez inne firmy obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Produkt leczniczy LEMTRADA zawiera sód i potas Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego LEMTRADA stosowanego w zalecanej dawce z innymi lekami u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane i leczonych ostatnio interferonem beta i octanem glatirameru, wymagane było przerwanie leczenia na 28 dni przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Stężenia w surowicy były niskie lub niewykrywalne po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu leczenia. Z tego powodu podczas każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i do 4 miesięcy po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania alemtuzumabu u kobiet w okresie ciąży. Produkt leczniczy LEMTRADA może być podawany w czasie ciąży jedynie, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika przez barierę łożyska; alemtuzumab również może przenikać przez łożysko i w związku z tym stwarzać zagrożenie dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy alemtuzumab podawany kobietom w okresie ciąży może wpływać na płodność kobiet oraz doprowadzić do uszkodzeń płodu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Choroba tarczycy (patrz punkt 4.4 Choroby tarczycy ) stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży. W razie braku leczenia niedoczynności tarczycy w trakcie ciąży istnieje zwiększone ryzyko poronienia i negatywnego wpływu na płód, obejmującego opóźnienie umysłowe i karłowatość. U kobiet z chorobą Gravesa-Basedowa matczyne przeciwciała przeciw tyreotropinie mogą zostać przekazane rozwijającemu się płodowi, co może prowadzić do rozwoju przejściowej noworodkowej postaci choroby Gravesa-Basedowa. Karmienie piersią Alemtuzumab był obecny w mleku oraz w organizmie potomstwa samic myszy w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy alemtuzumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Z tego powodu należy przerwać karmienie piersią na czas trwania każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA oraz na 4 miesiące po ostatnim wlewie w każdym cyklu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak korzyści wynikające z nabycia odporności wraz z mlekiem matki mogą przeważać nad ryzykiem potencjalnej ekspozycji na alemtuzumab u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Płodność Brak odpowiednich danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa na temat wpływu produktu leczniczego LEMTRADA na płodność. W badaniu cząstkowym przeprowadzonym u 13 mężczyzn leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (w dawce 12 mg lub 24 mg) nie stwierdzono aspermii, azoospermii, stale obniżonej liczby plemników, zaburzeń motoryki czy zwiększenia nieprawidłowości w budowie morfologicznej plemników. Wiadomo, że antygen CD52 jest obecny na powierzchni komórek układu rozrodczego ludzi i gryzoni. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność u humanizowanych myszy (patrz punkt 5.3), jednak na podstawie dostępnych danych potencjalny wpływ na płodność u ludzi w czasie ekspozycji nie jest znany.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy LEMTRADA ma mały wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U większości pacjentów wystąpiły reakcje związane z wlewem podczas podawania lub w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego LEMTRADA. Niektóre z reakcji związanych z wlewem (np. zawroty głowy) mogą przejściowo zaburzać zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy zachować ostrożność, aż do ich ustąpienia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach klinicznych Populacja objęta oceną bezpieczeństwa w łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych nad stwardnieniem rozsianym liczyła 1486 pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (w dawce 12 mg lub 24 mg). Z medianą okresu obserwacji wynoszącą 6,1 lat (maksymalnie 12 lat) dało to 8635 pacjentolat okresu obserwacji. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były choroby autoimmunologiczne (immunologiczna plamica małopłytkowa, choroby tarczycy, nefropatie, cytopenie), reakcje związane z wlewem i zakażenia. Opisano je w punkcie 4.4 . Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego LEMTRADA (u ≥20% pacjentów) były: wysypka, ból głowy, gorączka i zakażenia dróg oddechowych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Informacje przedstawione w poniższej tabeli uzyskano na podstawie łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg we wszystkich dostępnych okresach obserwacji w ramach badań klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z terminologią MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000 ); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniu 1., 2., 3. i 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

zaobserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg oraz zebrane z obserwacji po dopuszczeniu produktu do obrotu

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusem opryszczki1	Zakażenie wirusem półpaśca2, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamy ustnej, kandydoza sromu i pochwy, grypa, zapalenie ucha, zapalenie płuc, zakażenie pochwy, zakażeniew obrębie zębów	Grzybica paznokci, zapalenie dziąseł, grzybicze infekcje skóry, zapalenie migdałków, ostre zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, gruźlica, zakażenie wirusem cytomegalii		Listerioza (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria), zakażenie wirusem Epsteina- Barr (EBV) (w tym reaktywacja)
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Brodawczak skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia, leukopenia, w tym neutropenia	Limfadenopatia, immunologiczna plamica małopłytkowa, małopłytkowość, niedokrwistość, obniżony hematokryt,leukocytoza	Pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, nabyta hemofilia A	Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH),zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)
Zaburzenia układu immunologi- cznego		Zespół uwolnienia cytokin*, nadwrażliwość,w tym reakcje anafilaktyczne*	Sarkoidoza

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynolo- giczne	Choroba Gravesa- Basedowa, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy	Autoimmunologic zne zapalenie tarczycy, w tym podostrezapalenie tarczycy, wole, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwtarczycowych
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Zmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność*, lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*	Nawrót stwardnienia rozsianego, zawroty głowy*, niedoczulica, parestezja, drżenie, zaburzeniasmaku*, migrena*	Zaburzenia czucia, przeczulica, napięciowy ból głowy, autoimmunologi czne zapalenie mózgu		Udar krwotoczny**, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej**
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek, orbitopatia tarczycowa, niewyraźne widzenie	Podwójne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Ból ucha
Zaburzenia serca	Tachykardia*	Bradykardia*, kołatanie serca*	Migotanie przedsionków*		Niedokrwienie mięśnia sercowego,**zawał mięśnia sercowego**
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienie- nie*	Niedociśnienie*, nadciśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność*, kaszel, krwawieniez nosa, czkawka,ból jamy ustnej i gardła, astma	Uciskw gardle*, podrażnienie gardła, zapalenie płuc		Krwawienie do światła pęcherzyków płucnych**

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności*	Ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność*, zapalenie jamy ustnej	Zaparcie, refluks żołądkowo- przełykowy, krwawienie z dziąseł,uczucie suchości w ustach, dysfagia, zaburzenia żołądkowo- jelitowe,hematochezja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Zapalenie pęcherzyka żółciowego, w tym niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego i ostre niekamicze zapalenie pęcherzykażółciowego		Autoimmu- nologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby (związane z zakażeniem EBV)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka*, wysypka*, świąd*, uogólniona wysypka*	Rumień*, wybroczyny, łysienie, nadmierna potliwość, trądzik, zmiany skórne, zapalenie skóry	Pęcherze, nocne poty, obrzęk twarzy, egzema, bielactwo nabyte, łysienie plackowate
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		Ból mięśni, osłabienie mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kończyn, skurcze mięśni, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy	Sztywność mięśniowo- szkieletowa, dyskomfort w obrębie kończyn		Choroba Stilla u dorosłych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz, krwiomocz	Kamica nerkowa, ketonuria, nefropatie,w tym zespółGoodpasture’a
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe	Dysplazja szyjki macicy, brak miesiączki

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka*, zmęczenie*, dreszcze*	Dyskomfort w klatcepiersiowej*, ból*, obrzęk obwodowy, astenia, choroba grypopodobna, złe samopoczucie, ból w miejscuwlewu
Badania diagnostyczne		Podwyższony poziom kreatyniny we krwi	Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zmniejszona liczba czerwonych krwinek, dodatni wynik testów bakteryjnych, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższonywskaźnik MCV
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach		Stłuczenia,reakcje związane z wlewem

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

1. Na zakażenie wirusem opryszczki składają się: opryszczka jamy ustnej ( Oral herpes ), opryszczka pospolita ( Herpes simplex ), opryszczka narządów płciowych ( Genital herpes ), zakażenie wirusem opryszczki ( Herpes virus infection ), opryszczka pospolita narządów płciowych ( Genital herpes simplex ), opryszczka skórna ( Herpes dermatitis ), opryszczka pospolita oczna ( Ophthalmic herpes simplex ), opryszczka pospolita serologicznie dodatnia ( Herpes simplex serology positive ). 2. Na zakażenie półpaścem składają się: półpasiec ( Herpes zoster ), półpasiec skórny rozsiany ( Herpes zoster cutaneous disseminated ), półpasiec oczny ( Ophthalmic herpes zoster, Herpes ophthalmic ), zakażenie wirusem herpes z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego ( Herpes zoster infection neurological ), zapalenie opon mózgowych ( Herpes zoster meningitis ).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Terminy oznaczone w Tabeli 1 gwiazdką (*) obejmują działania niepożądane zgłoszone jako reakcje związane z wlewem. Terminy oznaczone w Tabeli 1 dwiema gwiazdkami (**) obejmują działania niepożądane obserwowane po dopuszczeniu produktu do obrotu, które w większości przypadków występowały 1-3 dni po podaniu we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA, po zastosowaniu którejkolwiek dawki w trakcie cyklu leczenia. Neutropenia Zgłaszano przypadki ciężkiej (w tym śmiertelnej) neutropenii w ciągu 2 miesięcy od podania we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Profil bezpieczeństwa w długoterminowym okresie obserwacji Rodzaje działań niepożądanych, z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia i ciężkości, zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA podczas wszystkich dostępnych okresów obserwacji, w tym u pacjentów, którzy otrzymali dodatkowy cykl leczenia, były podobne do tych odnotowanych w ramach badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z wlewem występowały częściej w 1. cyklu leczenia niż w kolejnych cyklach. U pacjentów kontynuujących leczenie po zakończeniu badań klinicznych z grupą kontrolną, którzy nie otrzymywali produktu leczniczego LEMTRADA po przyjęciu dwóch początkowych cyklach leczenia, wskaźnik najbardziej niepożądanych działań (liczba zdarzeń niepożądanych/osoborok), które wystąpiły w ciągu 3 do 6 lat był porównywalny lub niższy niż wskaźnik odnotowany w 1. i 2. roku. Wskaźnik działań niepożądanych związanych z tarczycą był najwyższy w 3. roku, a w późniejszym okresie malał. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dwóm pacjentom chorującym na stwardnienie rozsiane podano przypadkowo w jednym wlewie 60 mg produktu leczniczego LEMTRADA (tj. dawkę całkowitą dla całego początkowego cyklu leczenia), co wywołało u nich poważne reakcje (ból głowy, wysypkę oraz niedociśnienie lub częstoskurcz zatokowy). Dawki produktu leczniczego LEMTRADA większe od przetestowanych w badaniach klinicznych mogą zwiększać natężenie i (lub) wydłużać czas utrzymywania się działań niepożądanych związanych z wlewem lub jej wpływ immunologiczny. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania alemtuzumabu. Postępowanie obejmuje przerwanie podawania produktu leczniczego i zastosowanie leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA34. Mechanizm działania Alemtuzumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne wytwarzane metodą rekombinacji DNA i skierowane przeciw glikoproteinie błony komórkowej CD52 o masie 21–28 kD. Alemtuzumab to przeciwciało IgG1 kappa zawierające regiony zmienne oraz stałe ludzkiego przeciwciała, a także regiony determinujące dopasowanie z mysiego (szczurzego) przeciwciała monoklonalnego. Przybliżona masa cząsteczkowa przeciwciała to 150 kD. Alemtuzumab wiąże się z antygenem CD52 obecnym w dużych ilościach na powierzchni limfocytów T (CD3 + ) oraz B (CD19 + ), a także, w mniejszych ilościach, na powierzchni komórek NK , monocytów i makrofagów. Ilość antygenu CD52 na powierzchni neutrofilów, komórek plazmatycznych i komórek macierzystych szpiku kostnego jest niewielka lub niewykrywalna.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Alemtuzumab działa poprzez cytolizę komórkową zależną od przeciwciał oraz lizę zależną od układu dopełniacza następujące po związaniu z powierzchnią limfocytów T oraz B. Mechanizm działania terapeutycznego produktu leczniczego LEMTRADA w przypadku stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony. Jednakże badania wskazują na oddziaływanie o charakterze immunomodulacyjnym w drodze zmniejszenia liczebności i odtworzenia populacji limfocytów, w tym: - zmianę liczebności, odsetka i właściwości niektórych podgrup limfocytów po leczeniu - zwiększenie udziału podgrupy limfocytów T regulatorowych - zwiększenie udziału limfocytów T oraz B pamięci - przejściowy wpływ na składniki odporności wrodzonej (tj. neutrofile, makrofagi, komórki NK) Zmniejszenie liczby limfocytów T oraz B w krwioobiegu wywoływane przez produkt leczniczy LEMTRADA i następujące po tym odtworzenie populacji może zmniejszać ryzyko nawrotu choroby, co ostatecznie opóźnia jej progresję.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy LEMTRADA powoduje zmniejszenie liczby limfocytów T oraz B w krwioobiegu po każdym cyklu leczenia, przy czym najniższa liczebność tych komórek występuje 1 miesiąc po zakończeniu cyklu leczenia (najwcześniejszy punkt czasowy po zakończeniu leczenia w badaniach fazy III). Liczebność limfocytów wzrasta ponownie w miarę upływu czasu, a odtworzenie populacji limfocytów B zostaje zwykle osiągnięte w ciągu 6 miesięcy. Liczba limfocytów CD3 + i CD4 + rośnie znacznie wolniej, jednak zazwyczaj nie powraca do wartości początkowych przed upływem 12 miesięcy od zakończenia leczenia. U około 40% pacjentów całkowita liczba limfocytów osiągała dolną granicę normy (DGN) w ciągu 6 miesięcy po każdym cyklu leczenia, a u około 80% pacjentów całkowita liczba limfocytów osiągała DGN w ciągu 12 miesięcy po każdym cyklu leczenia. Wpływ produktu leczniczego LEMTRADA na neutrofile, monocyty, eozynofile, bazofile i komórki NK ma jedynie charakter przejściowy.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność alemtuzumabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oceniano w 3 randomizowanych badaniach klinicznych z użyciem czynnego produktu porównawczego prowadzonych metodą zaślepienia badacza oceniającego oraz w 1 przedłużonym badaniu klinicznym prowadzonym metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza oraz bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów chorujących na RRMS. Dla badania 1., 2., 3., i 4. założenia/dane demograficzne przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Projekt badania i charakterystyka w punkcie wyjściowym badania 1. 2., 3. i 4.
	Badanie 1.	Badanie 2.	Badanie 3.
Nazwa badania	CAMMS323 (CARE-MS I)	CAMMS32400507 (CARE-MS II)	CAMMS223
Założenia badania	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza i zaślepienia dawki	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wywiad chorobowy	Pacjenci z aktywnym stwardnieniem rozsianym definiowanym jako wystąpienie co najmniej 2 nawrotów choroby w ciągu ostatnich 2 lat.	Pacjenci z aktywnym stwardnieniem rozsianym definiowanym jako wystąpienie co najmniej 2 nawrotów choroby w ciągu ostatnich 2 lat oraz z 1 lub więcej ogniskami wzmocnienia po podaniu kontrastu
Czas trwania	2 lata	3 lata
Populacja badania	Pacjenci wcześniej nieleczeni	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie*	Pacjenci wcześniej nieleczeni
Charakterystyka w punkcie wyjściowym badania
Średni wiek (lata)	33	35	32
Średni czas/mediana czasu trwania choroby	2 /1,6 lat	4,5/3,8 lat	1,5/1,3 lat
Średni czas trwania wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego (stosowany ≥1 lek)	Brak leczenia	36 miesięcy	Brak leczenia
Odsetek pacjentów, którzy odbyli ≥2 wcześniejsze leczenia stwardnienia rozsianego	Nie dotyczy	28%	Nie dotyczy
Średni wynik w skali EDSS w punkcie początkowym badania	2,0	2,7	1,9
	Badanie 4.
Nazwa badania	CAMMS03409
Założenia badania	Przedłużone badanie kliniczne prowadzone metodą zaślepienia badacza i bez grupy kontrolnej
Badana populacja	Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniach: CAMMS223, CAMMS323 lub CAMMS32400507(patrz Charakterystyka wyjściowa badania powyżej)
Czas trwania przedłużonego badania	4 lata

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Określani jako pacjenci, u których w trakcie leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru, po co najmniej 6 miesiącach terapii, doszło do co najmniej 1 nawrotu choroby. ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy badania został oceniony po 3 latach. Mediana dodatkowego okresu obserwacji, podczas którego gromadzono dane, wynosiła 4,8 roku (maksymalnie 6,7 roku). Wyniki badania 1. i 2. przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Kluczowe punkty kliniczne i końcowe stwierdzane w ramach NMR w badaniach 1. i 2.
	Badanie 1.	Badanie 2.
Nazwa badania	CAMMS323 (CARE-MS I)	CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Kliniczne punkty końcowe	LEMTRADA12 mg(N = 376)	Podawany podskórnie IFNB-1a (N = 187)	LEMTRADA12 mg(N = 426)	Podawany podskórnie IFNB-1a (N = 202)
Częstość występowania nawrotów choroby1Roczny wskaźnik nawrotów (ARR) (95% CI)	0,18(0,13; 0,23)	0,39(0,29; 0,53)	0,26(0,21; 0,33)	0,52(0,41; 0,66)
Współczynnik częstości (95% CI) Redukcja ryzyka	0,45 (0,32; 0,63)54,9(p <0,0001)	0,51 (0,39; 0,65)49,4(p <0,0001)
Niepełnosprawność1 (potwierdzona progresja niepełnosprawności [CDW])2Liczba pacjentów z CDW trwającym 6 miesięcy (%) (95% CI)	8,0%(5,7; 11,24)	11,1%(7,3; 16,7)	12,7%(9,9; 16,3)	21,1%(15,9; 27,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,40; 1,23)(p = 0,22)	0,58 (0,38; 0,87)(p = 0,0084)
Pacjenci, u których w roku 2. nie doszło do nawrotu choroby(95% CI)	77,6%(72,9; 81,6)(p <0,0001)	58,7%(51,1; 65,5)	65,4%(60,6; 69,7)(p <0,0001)	46,7%(39,5; 53,5)
Zmiana wyniku w skali EDSS w roku 2. w porównaniu z punktem początkowym badania3(95% CI)	-0,14 (-0,25; -0,02)(p = 0,42)	-0,14 (-0,29;0,01)	-0,17 (-0,29; -0,05)(p <0,0001)	0,24 (0,07;0,41)
Punkty końcowe stwierdzane w badaniu NMR (0–2 lat)
Mediana % zmiany objętości zmiany chorobowej w sekwencji T2 badania NMR	-9,3 (-19,6; -0,2)(p = 0,31)	-6,5 (-20,7; 2,5)	-1,3(p = 0,14)	-1,2
Pacjenci z nowymi lub powiększającymi się zmianami chorobowymi w sekwencji T2 w roku 2.	48,5%(p = 0,035)	57,6%	46,2%(p <0,0001)	67,9%
Pacjenci ze zmianami chorobowymi pochłaniającymi gadolin w roku 2.	15,4%(p = 0,001)	27,0%	18,5%(p <0,0001)	34,2%
Pacjenci z nowymi hipointensywnymi zmianami chorobowymi w sekwencji T1 w roku 2.	24,0%(p = 0,055)	31,4%	19,9%(p <0,0001)	38,0%
Mediana % zmiany w miąższowej frakcji mózgu	-0,867(p <0,0001)	-1,488	-0,615(p = 0,012)	-0,810

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: roczny wskaźnik nawrotów (ARR) i potwierdzona progresja niepełnosprawności (CDW). Badanie uznawano za zakończone sukcesem, jeśli co najmniej jeden z równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych został osiągnięty. 2. CDW definiowano jako wzrost o co najmniej 1 punkt na rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS) od wartości bazowej ≥1,0 (wzrost o 1,5 punktu u pacjentów z wynikiem w punkcie początkowym badania wynoszącym 0), który utrzymał się przez co najmniej 6 miesięcy. 3. Zmiana szacowana przy użyciu modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami. Alemtuzumab SC IFNB-1a

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z CDW Rycina 1: Czas do wystąpienia potwierdzonej progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w badaniu 2. Nasilenie nawrotów choroby Analizy dodatkowe danych z badania 1. (CAMMS323) łącznie z wpływem na częstość występowania nawrotów choroby wykazały, że w porównaniu ze stosowaniem IFNB-1a, po podaniu produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę u znacznie mniejszej liczby pacjentów (obniżenie o 61%, p = 0,0056) wystąpiły ciężkie nawroty choroby oraz znacząco mniejsza liczba nawrotów wymagała leczenia steroidami (obniżenie o 58%, p <0,0001). Analizy dodatkowe danych z badania 2. (CAMMS32400507) wykazały, że w porównaniu ze stosowaniem IFNB-1a po podaniu produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę u znacznie mniejszej liczby pacjentów (obniżenie o 48%, p = 0,0121) wystąpiły ciężkie nawroty choroby oraz znacznie mniej nawrotów wymagało leczenia steroidami (obniżenie o 56%, p <0,0001) lub hospitalizacji (obniżenie o 55%, p = 0,0045).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzone zmniejszenie niepełnosprawności (CDI) Czas do wystąpienia CDI (potwierdzonego zmniejszenia niepełnosprawności) definiowano jako spadek o co najmniej jeden punkt na rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS) od wartości bazowej ≥2 utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy. Wartość CDI to miara utrzymującego się zmniejszenia niepełnosprawności. U 29% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w badaniu 2. uzyskano CDI, natomiast w przypadku pacjentów, którym podawano podskórnie IFNB-1a, ten punkt końcowy osiągnęło zaledwie 13% pacjentów. Różnica była statystycznie istotna (p= 0,0002). W badaniu 3. (badanie CAMMS223 fazy II) przez 3 lata oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z RRMS. W momencie włączenia do badania pacjenci uzyskali wynik na skali EDSS mieszczący się w przedziale 0–3,0, stwierdzono u nich co najmniej dwa epizody kliniczne stwardnienia rozsianego w ostatnich 2 latach i ≥1 zmianę chorobową pochłaniającą gadolin.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli wcześniej leczeni z powodu stwardnienia rozsianego. Zastosowano u nich leczenie produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę (N = 108) lub 24 mg na dobę (N = 108), który podawano raz dziennie przez 5 dni w miesiącu 0. oraz przez 3 dni w miesiącu 12., lub podawanym podskórnie IFNB-1a w dawce 44 µg (N = 107) 3 razy w tygodniu przez 3 lata. U czterdziestu sześciu pacjentów przeprowadzono trzeci cykl leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, który podawano w dawce 12 mg na dobę lub 24 mg na dobę przez 3 dni w miesiącu 24. Po upływie 3 lat produkt leczniczy LEMTRADA spowodował obniżenie ryzyka wystąpienia potwierdzonej progresji niepełnosprawności trwającej 6 miesięcy o 76% (współczynnik ryzyka 0,24 [95% CI: 0,110; 0,545], p <0,0006) i rocznego wskaźnika nawrotów (ARR) o 67% (współczynnik częstości 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p <0,0001) w porównaniu z podawanym podskórnie IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy LEMTRADA podawany w dawce 12 mg na dobę prowadził do znacząco niższych wyników na skali EDSS (poprawy w porównaniu z wynikami w punkcie początkowym badania) w czasie 2 lat obserwacji w porównaniu z IFNB-1a (p <0,0001). W podgrupie pacjentów z RRMS z 2 lub więcej rzutami w poprzednim roku i co najmniej 1 zmianą T1 ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu w punkcie początkowym, roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,26 (95% CI: 0,20; 0,34) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lemtrada (n = 205) i 0,51 (95% CI: 0,40; 0,64) w grupie IFNB-1a (n = 102) (p <0,0001). Analiza obejmuje wyłącznie dane z badań fazy III (CAMMS324 i CAMMS323) ze względu na różnice w algorytmach rezonansu magnetycznego między badaniami fazy II i fazy III. Wyniki uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować z ostrożnością. Dane na temat długotrwałej skuteczności Badanie 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby z zaślepieniem oceniającego wyniki badacza, przedłużonym badaniem skuteczności i bezpieczeństwa fazy III mającym na celu ocenę długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli wcześniej w badaniu 1., 2., lub 3. (wcześniejsze badania fazy III i II). Badanie to dostarczyło danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa w okresie, którego mediana wynosiła 6 lat od momentu rozpoczęcia udziału w badaniu 1 i 2. Pacjenci biorący udział w badaniu przedłużonym (badanie 4.) zostali zakwalifikowani do dodatkowego(-wych) cyklu(-ów) leczenia produktem leczniczym LEMTRADA doraźnie na podstawie udokumentowanej wznowionej aktywności choroby, zdefiniowanej jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu stwardnienia rozsianego i (lub) pojawienie się co najmniej dwóch nowych lub powiększających się zmian w mózgowiu lub kręgosłupie widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowy(-e) cykl(e) leczenia produktem leczniczym LEMTRADA obejmował(y) podanie leku w dawce 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg) co najmniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu leczenia. 91,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg w ramach badania 1. i 2. wzięło udział w badaniu 4., a 82,7% z nich ukończyło badanie. Około połowa (51,2%) pacjentów przyjmujących wstępnie produkt leczniczy LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę w badaniu 1. i 2. i którzy uczestniczyli w badaniu 4., otrzymała tylko 2 początkowe cykle leczenia produktem LEMTRADA i nie otrzymała żadnego innego rodzaju leczenia modyfikującego przebieg choroby przez 6 lat okresu obserwacji. 46,6% pacjentów początkowo leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę w ramach badania 1. i 2. otrzymało dodatkowy cykl leczenia na podstawie udokumentowanej oznaki wznowionej aktywacji choroby (kolejny rzut lub wynik badania MRI) oraz decyzji podjętej przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia badania żadna cecha nie była wyznacznikiem tego, którzy pacjenci otrzymają później jeden lub więcej dodatkowych cyklów leczenia. Przez 6 lat od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym LEMTRADA u pacjentów, u których kontynuowano obserwację, wykazano, że współczynniki nawrotu stwardnienia rozsianego, powstawania uszkodzeń mózgu widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI) i utraty objętości tkanki mózgowej są zgodne z efektami leczenia produktem leczniczym LEMTRADA w ramach badania 1. i 2., podobnie jak przeważnie stabilne lub poprawione wyniki oceny niepełnosprawności. Uwzględniając dalszą obserwację w badaniu 4, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy LEMTRADA w badaniu 1. i 2. roczny wskaźnik nawrotów (ARR) wynosił, odpowiednio, 0,17 i 0,23, potwierdzona progresja niepełnosprawności (CDW) 22,3% i 29,7%, a u 32,7% i 42,5% pacjentów uzyskano potwierdzone zmniejszenie niepełnosprawności (CDI). W każdym roku badania 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci biorący udział w obydwu badaniach stale wykazywali niskie ryzyko powstawania nowych ognisk podwyższonego sygnału w obrazach T2-zależnych (27,4-33,2%) lub zmian chorobowych pochłaniających gadolin (9,4-13,5%), a mediana rocznej procentowej zmiany frakcji miąższu mózgu wynosiła od 0,19% do -0,09%. U pacjentów, którzy otrzymali jeden lub dwa dodatkowe cykle leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, zaobserwowano poprawę współczynnika nawrotu choroby, aktywności mózgu w badaniu MRI i średnich wyników niepełnosprawności w wyniku pierwszego lub drugiego ponownego podania produktu leczniczego LEMTRADA (cykle leczenia 3. i 4.), w porównaniu do wyników z roku poprzedzającego. U tych pacjentów roczny wskaźnik nawrotów (ARR) zmalał z 0,79 w roku poprzedzającym 3. cykl leczenia do 0,18 w kolejnym roku. Średni wynik w skali EDSS zmniejszył się z 2,89 do 2,69. Odsetek pacjentów z nowymi lub powiększającymi się zmianami w obrazach T2-zależnych zmniejszył się z 50,8% w roku poprzedzającym 3.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

cykl leczenia do 35,9% rok później. Odsetek pacjentów z nowymi lub powiększającymi się zmianami pochłaniającymi gadolin zmniejszył się z 32,2% do 11,9%. Podobną poprawę rocznego wskaźnika nawrotów (ARR), średniego wyniku w skali EDSS oraz zmian w obrazach T2-zależnych i zmian pochłaniających gadolin odnotowano po 4. cyklu leczenia w porównaniu z rokiem go poprzedzającym. Te wyniki utrzymywały się w późniejszym czasie, ale nie można wyciągnąć żadnych zdecydowanych wniosków dotyczących długotrwałego stosowania (np. 3 lub 4 lata po dodatkowych cyklach leczenia), ponieważ wielu pacjentów zakończyło badanie przed osiągnięciem tych punktów czasowych. Nie określono w pełni korzyści i zagrożeń związanych ze stosowaniem 5 lub więcej cyklów leczenia. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, może wystąpić immunogenność.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane odzwierciedlają odsetek pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciw alemtuzumabowi wykonanego metodą testu immunoabsorpcji enzymatycznej (ELISA) i potwierdzonego testem wiązania kompetycyjnego. Próbki z wynikami dodatnimi oceniano dalej z wykorzystaniem cytometrii przepływowej pod kątem obecności dowodów na hamowanie aktywności in vitro . Od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym biorących udział w badaniach klinicznych pobrano próbki surowicy w 1., 3. i 12. miesiącu po każdym cyklu leczenia w celu wykrycia przeciwciał przeciw alemtuzumabowi. U około 85% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LEMTRADA stwierdzono w trakcie badania dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw alemtuzumabowi, a u ≥90% z nich uzyskano również dodatni wynik na obecność przeciwciał hamujących wiązanie alemtuzumabu in vitro .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw alemtuzumabowi, nastąpiło to w ciągu 15 miesięcy po początkowej ekspozycji. Podczas dwóch cyklów leczenia nie stwierdzono związku między obecnością przeciwciał przeciw alemtuzumabowi lub przeciwciał przeciw alemtuzumabowi hamujących jego wiązanie a zmniejszeniem skuteczności działania produktu leczniczego, zmianą właściwości farmakodynamicznych lub wystąpieniem działań niepożądanych, w tym reakcji związanych z wlewem. Wysokie miano przeciwciał przeciw alemtuzumabowi zaobserwowane u niektórych pacjentów miało związek z niecałkowitym zmniejszeniem liczby limfocytów po 3. lub 4. cyklu leczenia, ale nie wykazano wyraźnego wpływu przeciwciał przeciw alemtuzumabowi na kliniczną skuteczność i profil bezpieczeństwa produktu leczniczego LEMTRADA. Występowanie przeciwciał jest bardzo uzależnione od czułości i swoistości badania.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo na obserwowane w badaniu występowanie dodatnich wyników na obecność przeciwciał (w tym przeciwciał hamujących) może wpływać kilka czynników, w tym metodologia badania, obchodzenie się z próbką, moment pobrania próbki, jednocześnie stosowane produkty lecznicze i choroby współwystępujące. Z tego powodu porównywanie występowania przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu LEMTRADA z występowaniem przeciwciał przeciw innym produktom może być mylące. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań alemtuzumabu u dzieci w wieku od urodzenia do 10 roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2) . Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LEMTRADA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży leczonych z powodu RRMS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2) .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne alemtuzumabu oceniono w grupie 216 pacjentów z RRMS, którzy otrzymywali dożylne wlewy zawierające produkt leczniczy w dawce 12 mg na dobę lub 24 mg na dobę przez 5 kolejnych dni, a następnie przez 3 kolejne dni po 12 miesiącach od początkowego cyklu leczenia. Stężenia w surowicy rosły wraz z każdą kolejną dawką w ramach cyklu leczenia, a najwyższe stężenia obserwowano po ostatnim wlewie w cyklu. Podanie dawki 12 mg na dobę skutkowało uzyskaniem średniej wartości C max wynoszącej 3014 ng/ml w 5. dniu początkowego cyklu leczenia oraz 2276 ng/ml w 3. dniu drugiego cyklu leczenia. Okres połowicznego rozpadu alfa oszacowano na 4–5 dni. Wartość ta była porównywalna pomiędzy cyklami leczenia i skutkowała niskimi lub niewykrywalnymi stężeniami w surowicy po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Alemtuzumab to białko, którego oczekiwana ścieżka przemian metabolicznych obejmuje degradację do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów w drodze działania szeroko rozpowszechnionych enzymów proteolitycznych. Nie przeprowadzono klasycznych badań dotyczących biotransformacji. Na postawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu rasy ani płci na właściwości farmakokinetyczne alemtuzumabu. Nie badano właściwości farmakokinetycznych alemtuzumabu u pacjentów w wieku 55 lat ani starszych chorujących na RRMS.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza Nie przeprowadzono badań w celu oceny potencjału rakotwórczego i mutagennego alemtuzumabu. Płodność i reprodukcja Leczenie alemtuzumabem podawanym dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę przez 5 kolejnych dni (wartość AUC o 7,1 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej) nie miało wpływu na płodność i reprodukcję u samców transgenicznych myszy huCD52. Liczba prawidłowo zbudowanych plemników była znacznie mniejsza (<10%) niż w grupie kontrolnej, a odsetek nieprawidłowych plemników (z odłączoną główką lub bez główki) uległ znacznemu zwiększeniu (do 3%). Jednak te zmiany nie miały wpływu na płodność i z tego powodu nie zostały uznane za niekorzystne. U samic myszy, którym podawano alemtuzumab dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę (wartość AUC o 4,7 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej) przez 5 kolejnych dni przed dopuszczeniem samca typu dzikiego, średnia liczba ciałek żółtych i miejsc implantacji na mysz uległa znacznemu zmniejszeniu w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano jedynie nośnik.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 10 mg/kg na dobę, obserwowano zmniejszony przyrost masy ciążowej w porównaniu z grupą kontrolną, w której podawano jedynie nośnik. Badanie toksyczności reprodukcyjnej u ciężarnych myszy, którym podawano alemtuzumab dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę (wartość AUC o 2,4 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej wynoszącej 12 mg na dobę) przez 5 kolejnych dni ciąży, ujawniło znaczny wzrost liczby samic, u których doszło do obumarcia lub resorpcji wszystkich zarodków, z jednoczesnym zmniejszeniem liczby samic z żywymi płodami. Po dawkach do 10 mg/kg na dobę nie obserwowano żadnych nieprawidłowości ani zmian budowy zewnętrznej, a także w obrębie tkanek miękkich czy szkieletu. U myszy w czasie ciąży i po porodzie obserwowano przenikanie przez łożysko i potencjalną aktywność farmakologiczną alemtuzumabu .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach prowadzonych na myszach u młodych wystawionych w okresie płodowym na działanie alemtuzumabu w dawce 3 mg/kg na dobę przez 5 kolejnych dni (wartość AUC 0,6 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej wynoszącej 12 mg na dobę) obserwowano zmiany liczby limfocytów. Rozwój poznawczy, fizyczny i płciowy młodych wystawionych na działanie alemtuzumabu w czasie laktacji nie był zakłócany przy dawkach do 10 mg/kg na dobę.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny (E339) Disodu edetynian dwuwodny Potasu chlorek (E508) Potasu diwodorofosforan (E340) Polisorbat 80 (E433) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie dotyczy to produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Koncentrat 4 lata Roztwór rozcieńczony Stabilność chemiczna i fizyczna produktu leczniczego jest zachowywana przez 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe wykorzystanie produktu leczniczego. Jeśli nie zostanie on wykorzystany od razu, za warunki i czas przechowywania do momentu jego zastosowania odpowiada osoba podająca lek. Nie należy jednak przechowywać roztworu dłużej niż 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C, w miejscu chronionym przed światłem.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Koncentrat Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy LEMTRADA jest dostarczany w przezroczystej szklanej fiolce o pojemności 2 ml z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem zabezpieczającym ze zrywalną częścią plastikową. Wielkość opakowań: pudełko tekturowe z 1 fiolką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawartość fiolki należy przed podaniem sprawdzić pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia. Nie należy stosować produktu leczniczego w przypadku stwierdzenia obecności cząstek lub zmiany barwy koncentratu. Fiolek nie należy wstrząsać przed użyciem.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku podania dożylnego należy pobrać z fiolki do strzykawki z zachowaniem zasad aseptyki 1,2 ml produktu leczniczego LEMTRADA. Następnie należy dodać go do 100 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy (5%) do infuzji. Tego produktu leczniczego nie wolno rozcieńczać innymi rozpuszczalnikami. Worek należy delikatnie odwrócić w celu wymieszania roztworu. Należy zwrócić szczególną uwagę na zapewnienie jałowych warunków przygotowywania roztworu. Zaleca się natychmiastowe podanie rozcieńczonego produktu. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Simulect 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 10 mg bazyliksymabu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 4 mg bazyliksymabu*. * rekombinowane mysie/ludzkie chimeryczne przeciwciało monoklonalne, wyprodukowane w linii komórkowej mysiego szpiczaka przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA, skierowane przeciwko łańcuchowi α (antygenowi CD25) receptora dla interleukiny 2. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Biały proszek

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Simulect jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania ostremu odrzucaniu przeszczepu po de novo allogenicznej transplantacji nerki u dorosłych i dzieci (1-17 lat) (patrz punkt 4.2). Jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z leczeniem immunosupresyjnym cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami u pacjentów z panelem przeciwciał reaktywnych poniżej 80% lub w trójlekowej podtrzymującej terapii immunosupresyjnej, w skład której wchodzą: cyklosporyna w postaci mikroemulsji, kortykosteroidy oraz azatiopryna lub mykofenolan mofetylu.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Simulect powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządu. Podawanie produktu leczniczego Simulect powinno być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Produktu leczniczego Simulect nie wolno podawać dopóki nie ma całkowitej pewności, że pacjent zostanie poddany transplantacji i równoczesnej immunosupresji. Simulect jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z leczeniem immunosupresyjnym cyklosporyną w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami. Może być stosowany w trójlekowej terapii immunosupresyjnej w skład której wchodzą: cyklosporyna w postaci mikroemulsji, kortykosteroidy, oraz azatiopryna lub mykofenolan mofetylu. Dawkowanie Dzieci i młodzież (1 – 17 lat) U dzieci ważących mniej niż 35 kg zalecana dawka całkowita wynosi 20 mg, podana w dwóch dawkach po 10 mg.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów pediatrycznych ważących 35 kg i więcej zalecaną dawką jest dawka stosowana u dorosłych, tj. dawka całkowita 40 mg, podana w dwóch dawkach po 20 mg. Pierwszą dawkę powinna zostać podana w ciągu 2 godzin przed zabiegiem transplantacji. Druga dawka powinna być podana 4 dni po transplantacji. Nie należy podawać drugiej dawki leku w przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości na Simulect lub powikłań pooperacyjnych, takich jak utrata przeszczepu (patrz punkt 4.4). Dorośli Całkowita dawka standardowa wynosi 40 mg, podana w dwóch dawkach po 20 mg. Pierwsza dawka 20 mg powinna zostać podana w ciągu 2 godzin przed zabiegiem transplantacji. Druga dawka 20 mg powinna być podana 4 dni po transplantacji. Nie należy podawać drugiej dawki leku w przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości na Simulect lub powikłań pooperacyjnych, takich jak utrata przeszczepu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Dostępne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Simulect u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Jednak brak jest przesłanek wskazujących na to, aby osoby starsze wymagały odmiennego dawkowania niż inni dorośli pacjenci. Sposób podawania Roztwór produktu leczniczego Simulect może być podawany jako wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub w 20–30 minutowej infuzji dożylnej. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Simulect muszą być leczeni w odpowiednio przygotowanych ośrodkach (personel i wyposażenie) mających laboratorium oraz oddział intensywnej opieki wyposażony w środki do leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości. Leczenie immunosupresyjne, włączając leczenie z zastosowaniem kombinacji leków zwiększa skłonność do zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, zakażeń prowadzących do zgonów oraz posocznic: ryzyko zwiększa się wraz z całkowitą siłą immunosupresji. Produktu leczniczego Simulect nie wolno podawać dopóki nie ma całkowitej pewności, że pacjent zostanie poddany transplantacji i równoczesnej immunosupresji.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Ciężkie, ostre (występujące w ciągu 24 godzin) reakcje nadwrażliwości obserwowano zarówno po pierwszym jak i po powtórnym podaniu produktu leczniczego Simulect. Były to reakcje anafilaktoidalne, takie jak: wysypka, pokrzywka, świąd, kichanie, sapanie, niedociśnienie, tachykardia, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, niewydolność serca, niewydolność oddechowa i zespół przesiąkania włośniczek. Jeśli wystąpi reakcja ciężkiej nadwrażliwości, leczenie produktem leczniczym Simulect musi być przerwane i nie należy podawać kolejnych dawek tego produktu. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Simulect u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali ten lek. Narastająca liczba dowodów wskazuje, że w pewnej podgrupie pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy tej należą pacjenci, u których po pierwszym podaniu produktu leczniczego Simulect, przedwcześnie przerwano podawanie drugiego leku immunosupresyjnego z powodu, na przykład, zaniechania transplantacji lub ze względu na wczesną utratę przeszczepu. U niektórych z tych pacjentów, po ponownym podaniu produktu leczniczego Simulect przed kolejnym przeszczepieniem obserwowano ostre reakcje nadwrażliwości. Nowotwory i zakażenia Pacjenci po transplantacji otrzymujący leczenie immunosupresyjne będące skojarzeniem leków, w tym bazyliksymab lub bez bazyliksymabu, są w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju chorób proliferacyjnych układu chłonnego (LPDs) (takich jak chłoniak) oraz zakażeń oportunistycznych (takich jak zakażenie wirusem cytomegalii [CMV], BK wirusem). W badaniach klinicznych częstość występowania zakażeń oportunistycznych była podobna u pacjentów stosujących schematy leczenia immunosupresyjnego z produktem leczniczym Simulect lub bez niego.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W analizie zbiorczej dwóch przedłużonych do pięciu lat badań nie odnotowano różnic w częstości występowania nowotworów złośliwych i LPDs między schematami leczenia immunosupresyjnego w skojarzeniu z bazyliksymabem lub bez (patrz punkt 4.8). Szczepienia Brak jest dostępnych danych zarówno o wpływie żywych i nieaktywnych szczepionek, jak i przenoszeniu zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Simulect. Mimo to, nie zaleca się stosowania żywych szczepionek u pacjentów z zahamowaniem czynności układu immunologicznego. Z tego względu, u pacjentów stosujących produkt leczniczy Simulect należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek. Szczepionki nieaktywne mogą być podawane pacjentom z immunosupresją, jednak odpowiedź na szczepienie może zależeć od stopnia immunosupresji u danego pacjenta, dlatego szczepienie podczas terapii produktem leczniczym Simulect może być mniej skuteczne.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w transplantacji serca Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Simulect w zapobieganiu ostrego odrzucenia allogenicznych transplantacji narządów litych z wyjątkiem nerek. W kilku małych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepie serca poważne zdarzenia niepożądane dotyczące serca, takie jak zatrzymanie serca (2,2%), trzepotanie przedsionków (1,9%) i kołatania serca (1,4%) były zgłaszane częściej po zastosowaniu produktu leczniczego Simulect niż innych leków indukcyjnych. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy oczekiwać żadnych interakcji metabolicznych z innymi lekami, ponieważ bazyliksymab jest immunoglobuliną. W trakcie badań klinicznych oprócz cyklosporyny w postaci mikroemulsji, steroidów, azatiopryny i mykofenolanu mofetylu podawano inne leki, standardowo stosowane w przypadku transplantacji narządów, bez zwiększenia ilości działań niepożądanych. Do tych równocześnie podawanych leków należały: działające układowo leki przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, leki przeciwbólowe, leki przeciwnadciśnieniowe z grupy leków beta-adrenolitycznych lub antagonistów wapnia i leków moczopędnych. Obecność ludzkich przeciwciał przeciwko antygenom mysim (human antimurine antibody, HAMA), stwierdzona w badaniu klinicznym w grupie 172 pacjentów leczonych bazyliksymabem, nie miała istotnego znaczenia dla klinicznej tolerancji produktu.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Interakcje

U pacjentów bez ekspozycji na muromonab- CD3 (OKT3), częstość występowania HAMA wynosiła 2/138, a u pacjentów, którzy równocześnie otrzymali muromonab-CD3 - 4/34. Zastosowanie bazyliksymabu nie wyklucza późniejszego leczenia za pomocą produktów zawierających mysie przeciwciała antylimfocytowe. W oryginalnym badaniu III fazy, podczas pierwszych 3 miesięcy po transplantacji u 14% pacjentów otrzymujących bazyliksymab i u 27% pacjentów z grupy placebo, wystąpiło ostre odrzucanie przeszczepu leczone za pomocą przeciwciał (OKT3 lub globulina antytymocytarna/globulina antylimfocytarna [ATG/ALG]), bez zwiększenia częstości działań niepożądanych lub zakażeń w grupie otrzymującej bazyliksymab w porównaniu z grupą placebo. W trzech badaniach klinicznych oceniano zastosowanie bazyliksymabu w połączeniu z trójlekową terapią immunosupresyjną, zawierającą azatioprynę lub mykofenolan mofetylu.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Interakcje

Całkowity klirens bazyliksymabu był zmniejszony średnio o 22% kiedy do cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidów dołączono azatioprynę. Całkowity klirens bazyliksymabu był zmniejszony średnio o 51% kiedy do cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidów dołączono mykofenolan mofetylu. Zastosowanie bazyliksymabu z trójlekową terapią immunosupresyjną, w skład której wchodziła azatiopryna lub mykofenolan mofetylu nie spowodowało zwiększenia ilości działań niepożądanych lub zakażeń w grupie otrzymującej bazyliksymab w porównaniu z grupą, której podawano placebo (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Simulect jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Bazyliksymab może wywierać niebezpieczne działanie imminosupresyjne w okresie ciąży oraz na noworodki karmione piersią przez matki, których mleko zawiera bazyliksymab. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 16 tygodni po okresie leczenia. Brak danych dotyczących przenikania bazyliksymabu do mleka zwierząt i ludzi. Jednakże, biorąc pod uwagę, że bazyliksymab jest IgG 1 , należy oczekiwać, że będzie on przenikał do mleka. Dlatego nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym Simulect.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Simulect nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Bazyliksymab był oceniany w 4 kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów po transplantacji nerki jako lek indukcyjny w skojarzeniu z następującymi schematami leczenia immunosupresyjnego: cyklosporyna w postaci emulsji i kortykosteroidy w dwóch badaniach (346 i 380 pacjentów); cyklosporyna w postaci mikroemulsji, azatiopryna i kortykosteroidy w jednym badaniu (340 pacjentów) i cyklosporyna w postaci emulsji, mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy w kolejnym badaniu (123 pacjentów). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci zostały uzyskane w jednym otwartym badaniu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym u pacjentów po przeszczepie nerki (41 pacjentów). Częstość występowania działań niepożądanych : W powyższych 4 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych profil działań niepożądanych u 590 pacjentów leczonych bazyliksymabem w zalecanych dawkach, był porównywalny do obserwowanego u 595 pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w całkowitej ilości działań niepożądanych związanych z leczeniem, wśród wszystkich pacjentów w poszczególnych badaniach między grupą otrzymującą bazyliksymab (7,1% - 40%) i grupą otrzymującą placebo (7,6% - 39%). Pacjenci dorośli W wyniku stosowania dwulekowej lub trójlekowej terapii najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 20%) w obu badanych grupach (bazyliksymab vs. placebo) były: zaparcie, zakażenia układu moczowego, ból, nudności, obrzęki obwodowe, nadciśnienie, niedokrwistość, bóle głowy, hiperkaliemia, hipercholesterolemia, powikłania ze strony rany pooperacyjnej, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny w krwi, hipofosfatemia, biegunka i zakażenia górnych dróg oddechowych. Dzieci i młodzież W wyniku dwulekowej terapii w obu (< 35 kg mc.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

vs  35 kg mc.) badanych grupach najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 20%) były: zakażenia układu moczowego, nadmierne owłosienie, zapalenie błony śluzowej nosa, podwyższona temperatura ciała, nadciśnienie, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusowe, posocznica i zaparcie. Częstość występowania nowotworów złośliwych: Całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych wśród pacjentów biorących udział w poszczególnych badaniach była podobna w grupie otrzymującej bazyliksymab i grupie kontrolnej. Ogólnie zanotowano wystąpienie chłoniaka/choroby rozrostowej układu chłonnego u 0,1% (1/701) pacjentów otrzymujących bazyliksymab w porównaniu z 0,3% (2/595) pacjentów w grupie otrzymującej placebo, zarówno w skojarzeniu z dwu- i trójlekową terapią immunosupresyjną. Inne nowotwory występowały z częstością 1,0% (7/701) u pacjentów otrzymujących bazyliksymab w porównaniu z 1,2% (7/595) u pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

W analizie porównawczej z dwóch pięcioletnich badań klinicznych, częstość występowania LPDs i raka były takie same tzn. w grupie bazyliksymabu 7% (21/295) i placebo 7% (21/291) (patrz punkt 4.4). Częstość występowania zakażeń: Całkowita częstość występowania i stopień ciężkości zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych wśród pacjentów leczonych bazyliksymabem lub placebo w skojarzeniu z dwu- lub trójlekową terapią immunosupresyjną były porównywalne między obiema grupami. Całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła 75,9% w grupie bazyliksymabu i 75,6% w grupie placebo, a częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła odpowiednio 26,1% i 24,8%. Częstość zakażeń CMV była podobna w obu grupach (14,6% i 17,3%) po terapii dwu- lub trójlekowej (patrz punkt 4.4). Częstość i przyczyna zgonów w następstwie dwulekowej lub trójlekowej terapii były podobne w grupie otrzymującej bazyliksymab (2,9%) i placebo (2,6%).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęstszą przyczyną śmierci w obu grupach badanych było zakażenie (bazyliksymab = 1,3%, placebo = 1,4%). W analizie porównawczej z dwóch pięcioletnich badań klinicznych, częstość i przyczyna zgonów były podobne w obydwu grupach (bazyliksymab 15%, placebo 11%), a główną przyczyną zgonów były zaburzenia serca, takie jak niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego (bazyliksymab 5%, placebo 4%). Wykaz działań niepożądanych na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu Poniżej wymieniono działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, które ułożono zgodnie z klasyfikacją układów narządowych. Ponieważ działania te zostały zgłoszone dobrowolnie w populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze istnieje możliwość rzetelnej oceny częstości ich występowania.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości/anafilaktoidalne, takie jak wysypka, pokrzywka, świąd, kichanie, sapanie, skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk płucny, niewydolność serca, niedociśnienie tętnicze, tachykardia, niewydolność oddechowa, zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4). Zespół uwalniania cytokin. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, bazyliksymab był podawany pacjentom w pojedynczej dawce do 60 mg oraz w dawkach wielokrotnych do łącznej dawki 150 mg w ciągu 24 dni, bez żadnych ostrych działań niepożądanych. Informacje dotyczące przedklinicznych danych toksykologicznych patrz punkt 5.3.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC02 Mechanizm działania Bazyliksymab jest mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG 1κ ) (chimerą), skierowanym przeciwko łańcuchowi  receptora dla interleukiny-2 (antygen CD25), który w czasie odpowiedzi na działanie antygenu ulega ekspresji na powierzchni limfocytów T. Bazyliksymab z dużym powinowactwem wybiórczo wiąże się (wartość K D 0,1 nM) z antygenem CD25 na aktywowanych limfocytach T, przejawiając wysokie powinowactwo do receptora dla interleukiny-2 (IL-2R). W ten sposób blokuje przyłączenie interleukiny-2, stanowiące decydujący sygnał do proliferacji limfocytów T w komórkowej odpowiedzi immunologicznej towarzyszącej odrzucaniu aloprzeszczepu. Całkowite i stałe blokowanie receptora dla interleukiny-2 utrzymuje się tak długo, jak długo stężenie bazyliksymabu w surowicy jest większe niż 0,2  g/ml (co zwykle następuje do 4–6 tygodni po podaniu).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeżeli stężenie leku zmniejszy się poniżej tego poziomu, ekspresja antygenu CD25 w ciągu 1–2 tygodni wraca do wartości sprzed leczenia. Bazyliksymab nie działa supresyjnie na szpik kostny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność bazyliksymabu w zapobieganiu odrzucania przeszczepu po de novo transplantacji nerki , została wykazana w badaniach kontrolowanych z użyciem placebo wykonanych metodą podwójnie ślepej próby. Wyniki dwóch podstawowych, 12-miesięcznych badań wieloośrodkowych (całkowita liczba pacjentów 722), porównujących bazyliksymab z placebo dowodzą, że bazyliksymab zastosowany jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami, statystycznie znamiennie zmniejsza częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 6 (31% vs. 45%, p<0,001) i 12 (33% vs. 48%, p<0,001) miesięcy po transplantacji.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano istotnych różnic w odniesieniu do przeżycia pacjentów w ciągu 6 i 12 miesięcy po transplantacji (32 przypadki utraty przeszczepu (9%) w okresie 12 miesięcy wśród pacjentów przyjmujących bazyliksymab oraz 37 przypadków utraty przeszczepu (10%) w grupie placebo). Częstość występowania przypadków ostrego odrzucania była znacznie mniejsza u pacjentów otrzymujących bazyliksymab i trójlekową terapię immunosupresyjną. Wyniki dwóch wieloośrodkowych badań wykonanych metodą podwójnie ślepej próby porównujących bazyliksymab z placebo (całkowita liczba pacjentów 463) wykazały, że bazyliksymab zmniejsza statystycznie istotnie częstość występowania przypadków ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 6 miesięcy po transplantacji, kiedy równocześnie stosowano cyklosporynę w postaci mikroemulsji, kortykosteroidy i azatioprynę (21% vs 35%) lub mykofenolan mofetylu (15% vs 27%).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 6 miesięcy utrata przeszczepu wystąpiła u 6% pacjentów leczonych bazyliksymabem i u 10% pacjentów otrzymujących placebo. Profil działań niepożądanych pozostał w obu grupach porównywalny. Analiza porównawcza z dwóch pięcioletnich otwartych badań klinicznych (586 pacjentów) nie wykazała statystycznie istotnej różnicy współczynnika przeżycia u pacjentów po transplantacji i utrzymania przeszczepu w grupie pacjentów, którym podawano bazyliksymab i w grupie placebo. Wykazano także, że wśród pacjentów z ostrym odrzuceniem przeszczepu w ciągu pierwszego roku po transplantacji było więcej przypadków utraty przeszczepu i zgonów po okresie następnych 5 lat niż u pacjentów bez odrzucenia. Bazyliksymab nie wpływał na te przypadki. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bazyliksymabu u dzieci i młodzieży były oceniane w dwóch badaniach klinicznych.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bazyliksymab stosowano równocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i steroidami w niekotrolowanym badaniu klinicznym u 41 pacjentów pediatrycznych poddanych de novo transplantacji nerki. Reakcja ostrego odrzucania wystąpiła u 14,6% pacjentów w ciągu 6 miesięcy po wykonaniu transplantacji i u 24,3% pacjentów po 12 miesiącach. Całkowity profil działań niepożądanych był zgodny z profilem występującym zwykle w grupie pacjentów pediatrycznych po transplantacji nerki oraz z profilem działań niepożądanych występujących u dorosłych w kontrolowanych badaniach po przeszczepie. W 12-miesięcznym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, badano bazyliksymab w skojarzeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji, mykofenolanem mofetylu i steroidami w populacji dzieci i młodzieży, będących biorcami alogenicznych przeszczepów nerek.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym celem badania było wykazanie przewagi takiego skojarzenia w porównaniu do skojarzenia cyklosporyny w postaci mikroemulsji, mykofenolanu mofetylu i steroidów w leczeniu zapobiegawczym ostrego odrzucania. Spośród 202 pacjentów 104 zrandomizowano do grupy bazyliksymabu, a 98 do grupy placebo. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do pierwszego epizodu ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji (BPAR) lub do niepowodzenia leczenia rozumianego jako utrata przeszczepu, zgon lub przypuszczalne odrzucanie przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy po transplantacji stwierdzono u 16,7% pacjentów otrzymujących bazyliksymab oraz u 21,7% pacjentów otrzymujących placebo. Po włączeniu granicznych przypadków odrzucania do pierwszorzędowego punktu końcowego, częstość jego występowania wyniosła odpowiednio 26,0% i 23,9% bez istotnych statystycznie różnic między bazyliksymabem a grupami placebo (HR: 1,04, 90% CI: [0,64; 1,68]).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania BPAR wyniosła 9,4% w grupie bazyliksymabu i 17,4% w grupie placebo (HR: 0,50, 90% CI: [0,25; 0,99]). Po włączeniu granicznych przypadków odrzucania, częstości te wyniosły odpowiednio 20,8% i 19,6% (HR: 1,01, 90% CI: [0,59; 1,72]). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych oraz ich rodzaj były porównywalne w obu grupach oraz zgodne z przewidywaniami dla poszczególnych schematów leczenia i choroby podstawowej. Immunogenność Wśród 339 pacjentów po transplantacji nerki leczonych bazyliksymabem i badanych w kierunku występowania przeciwciał antyidiotypowych, u 4 (1,2%) wystąpiła odpowiedź immunologiczna z wytworzeniem przeciwciał antyidiotypowych. W badaniu klinicznym, w grupie 172 pacjentów po transplantacji nerki otrzymujących bazyliksymab, częstość występowania ludzkich przeciwciał przeciwko antygenom mysim (HAMA) wynosiła 2/138 u pacjentów bez ekspozycji na muromonab- CD3, natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie muromonab-CD3 - 4/34.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane kliniczne dotyczące zastosowania muromonabu-CD3, u pacjentów uprzednio leczonych bazyliksymabem sugerują, że nie jest wykluczone późniejsze stosowanie muromonabu-CD3 lub innych produktów zawierających mysie przeciwciała przeciwlimfocytowe.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dorośli U dorosłych pacjentów, poddanych zabiegowi transplantacji nerki, przeprowadzono badania farmakokinetyki po podaniu jednej dawki oraz dawek wielokrotnych. Łączna dawka wynosiła od 20 mg do 60 mg. Największe stężenie w surowicy, po podaniu 20 mg leku w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut, wynosi 7,1±5,1 mg/l. Wraz ze zwiększeniem podawanej dawki, od 20 mg do 60 mg, stwierdzono proporcjonalne zwiększenie C max oraz AUC. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 8,6±4,1 l. Wielkość oraz stopień dystrybucji do różnych kompartmentów ustroju, nie zostały całkowicie zbadane. Badania z użyciem ludzkich tkanek in vitro wykazują, że bazyliksymab wiąże się tylko z aktywowanymi limfocytami oraz makrofagami/monocytami. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 7,2±3,2 dnia. Całkowity klirens wynosi 41±19 ml/h. U dorosłych pacjentów nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu masy ciała oraz płci na objętość dystrybucji i klirens.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji nie był zależny od wieku, płci ani rasy. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bazyliksymabu badano u 39 pacjentów pediatrycznych po de novo transplantacji nerki . U niemowląt i dzieci (1–11 lat, n=25) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 4,8±2,1 l, okres półtrwania wynosił 9,5±4,5 dnia, a klirens - 17±6 ml/h. Objętość dystrybucji i klirens były zmniejszone o około 50% w porównaniu z osobami dorosłymi po transplantacji nerki. Oznaczane parametry farmakokinetyczne nie były w sposób istotny klinicznie zależne od wieku (1–11 lat), masy ciała (9–37 kg), ani powierzchni ciała (0,44–1,20 m 2 ) w tej grupie wiekowej. U młodocianych (w wieku 12–16 lat, n = 14), objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 7,8±5,1 l, okres półtrwania 9,1±3,9 dni, a klirens 31±19 ml/h. W przypadku młodocianych, wartości oznaczonych parametrów farmakokinetycznych były podobne do obserwowanych u osób dorosłych po transplantacji nerki.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 13 pacjentów badano związek pomiędzy stężeniem w surowicy a wysyceniem receptorów, zależność była podobna do obserwowanej u osób dorosłych po transplantacji nerki.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano żadnych objawów toksycznych, kiedy bazyliksymab był podawany dożylnie małpom rhesus, zarówno w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy w tygodniu, przez 4 tygodnie, po których następował 8-tygodniowy okres odstawienia leku, jak też w dawce 24 mg/kg mc. raz na tydzień przez 39 tygodni, po których następował 13-tygodniowy okres odstawienia leku. W 39-tygodniu badania, największe dawki prowadziły do około 1 000-krotnie większej wartości AUC w porównaniu do obserwowanych u pacjentów po transplantacji nerki, którym podawano zaleconą dawkę kliniczną w połączeniu z leczeniem immunosupresyjnym. U małp cynomolgous nie stwierdzono wpływu toksycznego na ciężarne samice, działania embriotoksycznego ani teratogennego, gdy bazyliksymab podawano podczas okresu organogenezy we wstrzyknięciu dożylnym w dawkach do 5 mg/kg mc. dwa razy w tygodniu. W badaniach in vitro nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Potasu diwodorofosforan Disodu fosforan, bezwodny Sodu chlorek Sacharoza Mannitol (E421) Glicyna Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Proszek: 3 lata Chemiczne i fizyczne właściwości roztworu są zachowane przez 24 godziny w temperaturze 2  C - 8  C lub przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C - 8  C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Simulect proszek Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z szarym, pokrytym fluorowaną żywicą korkiem z gumy butylowej, utrzymywanym przy pomocy aluminiowej taśmy w formie kryzy z niebieskim, polipropylenowym wieczkiem, zawierająca 10 mg bazyliksymabu w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczalnik Ampułka z bezbarwnego szkła typu I zawierająca 5 ml wody do wstrzykiwań. Simulect jest dostępny także we fiolkach zawierających 20 mg bazyliksymabu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja W celu przygotowania roztworu do infuzji lub wstrzyknięcia, należy pobrać w warunkach aseptycznych 2,5 ml wody do wstrzykiwań z załączonej ampułki 5 ml i dodać do fiolki zawierającej produkt leczniczy Simulect proszek. W celu rozpuszczenia proszku, należy wstrząsnąć delikatnie fiolkę unikając spienienia. Zaleca się podanie przygotowanego bezbarwnego, klarownego do opalizującego roztworu natychmiast po przygotowaniu. Zaleca się, aby rozpuszczony produkt był sprawdzony metodą wizualną pod względem braku zanieczyszczeń nierozpuszczalnych przed podaniem. Nie należy stosowć, jeśli widoczne są zanieczyszczenia.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu roztwór zachowuje chemiczne i fizyczne właściwości przez 24 godziny w temperaturze 2  C - 8  C lub przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór powinien zostać zuzyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada stosujący. Jeśli przygotowany roztwór nie został użyty w ciągu 24 godzin, należy go wyrzucić. Przygotowany roztwór jest izotoniczny i może być podawany jako wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub po rozcieńczeniu do objętości 25 ml lub większej roztworem soli fizjologicznej lub glukozy 50 mg/ml (5%) w postaci infuzji dożylnej. Ponieważ brak jest danych dotyczących zgodności produktu leczniczego Simulect z innymi produktami leczniczymi podawanymi dożylnie, produkt leczniczy Simulect nie powinien być mieszany z innymi produktami leczniczymi i powinien być zawsze podawany przez osobny zestaw infuzyjny. Potwierdzono zgodność z wieloma zestawami infuzyjnymi.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Simulect 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 20 mg bazyliksymabu*. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 4 mg bazyliksymabu. * rekombinowane mysie/ludzkie chimeryczne przeciwciało monoklonalne, wyprodukowane w linii komórkowej mysiego szpiczaka przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA, skierowane przeciwko łańcuchowi α (antygenowi CD25) receptora dla interleukiny 2. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Biały proszek

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Simulect jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania ostremu odrzucaniu przeszczepu po de novo allogenicznej transplantacji nerki u dorosłych i dzieci (1-17 lat) (patrz punkt 4.2). Jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z leczeniem immunosupresyjnym cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami u pacjentów z panelem przeciwciał reaktywnych poniżej 80% lub w trójlekowej podtrzymującej terapii immunosupresyjnej, w skład której wchodzą: cyklosporyna w postaci mikroemulsji, kortykosteroidy oraz azatiopryna lub mykofenolan mofetylu.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Simulect powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządu. Podawanie produktu leczniczego Simulect powinno być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Produktu leczniczego Simulect nie wolno podawać dopóki nie ma całkowitej pewności, że pacjent zostanie poddany transplantacji i równoczesnej immunosupresji. Simulect jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z leczeniem immunosupresyjnym cyklosporyną w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami. Może być stosowany w trójlekowej terapii immunosupresyjnej w skład której wchodzą: cyklosporyna w postaci mikroemulsji, kortykosteroidy, oraz azatiopryna lub mykofenolan mofetylu. Dawkowanie Dorośli Całkowita dawka standardowa wynosi 40 mg, podana w dwóch dawkach po 20 mg. Pierwsza dawka 20 mg powinna zostać podana w ciągu 2 godzin przed zabiegiem transplantacji.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Druga dawka 20 mg powinna być podana 4 dni po transplantacji. Nie należy podawać drugiej dawki leku w przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości na Simulect lub powikłań pooperacyjnych, takich jak utrata przeszczepu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (1 – 17 lat) U dzieci ważących mniej niż 35 kg zalecana dawka całkowita wynosi 20 mg, podana w dwóch dawkach po 10 mg. U pacjentów pediatrycznych ważących 35 kg i więcej zalecaną dawką jest dawka stosowana u dorosłych, tj. dawka całkowita 40 mg, podana w dwóch dawkach po 20 mg. Pierwszą dawkę należy podać w ciągu 2 godzin przed zabiegiem transplantacji. Drugą dawkę należy podać 4 dni po transplantacji. Nie należy podawać drugiej dawki leku w przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości na Simulect lub powikłań pooperacyjnych, takich jak utrata przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Dostępne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Simulect u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Jednak brak jest przesłanek wskazujących na to, aby osoby starsze wymagały odmiennego dawkowania niż inni dorośli pacjenci. Sposób podawania Roztwór produktu leczniczego Simulect może być podawany jako wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub w 20–30 minutowej infuzji dożylnej. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Simulect muszą być leczeni w odpowiednio przygotowanych ośrodkach (personel i wyposażenie) mających laboratorium oraz oddział intensywnej opieki wyposażony w środki do leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości. Leczenie immunosupresyjne, włączając leczenie z zastosowaniem kombinacji leków zwiększa skłonność do zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, zakażeń prowadzących do zgonów oraz posocznic: ryzyko zwiększa się wraz z całkowitą siłą immunosupresji. Produktu leczniczego Simulect nie wolno podawać dopóki nie ma całkowitej pewności, że pacjent zostanie poddany transplantacji i równoczesnej immunosupresji.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcie nadwrażliwości Ciężkie, ostre (występujące w ciągu 24 godzin) reakcje nadwrażliwości obserwowano zarówno po pierwszym jak i po powtórnym podaniu produktu leczniczego Simulect. Były to reakcje anafilaktoidalne, takie jak: wysypka, pokrzywka, świąd, kichanie, sapanie, niedociśnienie, tachykardia, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, niewydolność serca, niewydolność oddechowa i zespół przesiąkania włośniczek. Jeśli wystąpi reakcja ciężkiej nadwrażliwości, leczenie produktem leczniczym Simulect musi być przerwane i nie należy podawać kolejnych dawek tego produktu. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Simulect u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali ten lek. Narastająca liczba dowodów wskazuje, że w pewnej podgrupie pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy tej należą pacjenci, u których po pierwszym podaniu produktu leczniczego Simulect, przedwcześnie przerwano podawanie drugiego leku immunosupresyjnego z powodu, na przykład, zaniechania transplantacji lub ze względu na wczesną utratę przeszczepu. U niektórych z tych pacjentów, po ponownym podaniu produktu leczniczego Simulect przed kolejnym przeszczepieniem obserwowano ostre reakcje nadwrażliwości. Nowotwory i zakażenia Pacjenci po transplantacji otrzymujący leczenie immunosupresyjne będące skojarzeniem leków, w tym bazyliksymab lub bez bazyliksymabu, są w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju chorób proliferacyjnych układu chłonnego (LPDs) (takich jak chłoniak) oraz zakażeń oportunistycznych (takich jak zakażenie wirusem cytomegalii [CMV], BK wirusem). W badaniach klinicznych częstość występowania zakażeń oportunistycznych była podobna u pacjentów stosujących schematy leczenia immunosupresyjnego z produktem leczniczym Simulect lub bez niego.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W analizie zbiorczej dwóch przedłużonych do pięciu lat badań nie odnotowano różnic w częstości występowania nowotworów złośliwych i LPDs między schematami leczenia immunosupresyjnego w skojarzeniu z bazyliksymabem lub bez (patrz punkt 4.8). Szczepienia Brak jest dostępnych danych zarówno o wpływie żywych i nieaktywnych szczepionek, jak i przenoszeniu zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Simulect. Mimo to, nie zaleca się stosowania żywych szczepionek u pacjentów z zahamowaniem czynności układu immunologicznego. Z tego względu, u pacjentów stosujących produkt leczniczy Simulect należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek. Szczepionki nieaktywne mogą być podawane pacjentom z immunosupresją, jednak odpowiedź na szczepienie może zależeć od stopnia immunosupresji u danego pacjenta, dlatego szczepienie podczas terapii produktem leczniczym Simulect może być mniej skuteczne.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w transplantacji serca Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Simulect w zapobieganiu ostrego odrzucenia allogenicznych transplantacji narządów litych z wyjątkiem nerek. W kilku badaniach klinicznych z udziałem niewielkiej grupy pacjentów po przeszczepie serca ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące serca, takie jak zatrzymanie serca (2,2%), trzepotanie przedsionków (1,9%) i kołatania serca (1,4%) były zgłaszane częściej po zastosowaniu produktu leczniczego Simulect niż innych leków indukcyjnych. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy oczekiwać żadnych interakcji metabolicznych z innymi lekami, ponieważ bazyliksymab jest immunoglobuliną. W trakcie badań klinicznych oprócz cyklosporyny w postaci mikroemulsji, steroidów, azatiopryny i mykofenolanu mofetylu podawano inne leki, standardowo stosowane w przypadku transplantacji narządów, bez zwiększenia ilości działań niepożądanych. Do tych równocześnie podawanych leków należały: działające układowo leki przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, leki przeciwbólowe, leki przeciwnadciśnieniowe z grupy leków beta-adrenolitycznych lub antagonistów wapnia i leków moczopędnych. Obecność ludzkich przeciwciał przeciwko antygenom mysim (human antimurine antibody, HAMA), stwierdzona w badaniu klinicznym w grupie 172 pacjentów leczonych bazyliksymabem, nie miała istotnego znaczenia dla klinicznej tolerancji produktu.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Interakcje

U pacjentów bez ekspozycji na muromonab- CD3 (OKT3), częstość występowania HAMA wynosiła 2/138, a u pacjentów, którzy równocześnie otrzymali muromonab-CD3 - 4/34. Zastosowanie bazyliksymabu nie wyklucza późniejszego leczenia za pomocą produktów zawierających mysie przeciwciała antylimfocytowe. W oryginalnym badaniu III fazy, podczas pierwszych 3 miesięcy po transplantacji u 14% pacjentów otrzymujących bazyliksymab i u 27% pacjentów z grupy placebo, wystąpiło ostre odrzucanie przeszczepu leczone za pomocą przeciwciał (OKT3 lub globulina antytymocytarna/globulina antylimfocytarna [ATG/ALG]), bez zwiększenia częstości działań niepożądanych lub zakażeń w grupie otrzymującej bazyliksymab w porównaniu z grupą placebo. W trzech badaniach klinicznych oceniano zastosowanie bazyliksymabu w połączeniu z trójlekową terapią immunosupresyjną, zawierającą azatioprynę lub mykofenolan mofetylu.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Interakcje

Całkowity klirens bazyliksymabu był zmniejszony średnio o 22% kiedy do cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidów dołączono azatioprynę. Całkowity klirens bazyliksymabu był zmniejszony średnio o 51% kiedy do cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidów dołączono mykofenolan mofetylu. Zastosowanie bazyliksymabu z trójlekową terapią immunosupresyjną, w skład której wchodziła azatiopryna lub mykofenolan mofetylu nie spowodowało zwiększenia ilości działań niepożądanych lub zakażeń w grupie otrzymującej bazyliksymab w porównaniu z grupą, której podawano placebo (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Simulect jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Bazyliksymab może wywierać niebezpieczne działanie imminosupresyjne w okresie ciąży oraz na noworodki karmione piersią przez matki, których mleko zawiera bazyliksymab. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 16 tygodni po okresie leczenia. Brak danych dotyczących przenikania bazyliksymabu do mleka zwierząt i ludzi. Jednakże, biorąc pod uwagę, że bazyliksymab jest IgG 1 , należy oczekiwać, że będzie on przenikał do mleka. Dlatego nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym Simulect.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Simulect nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Bazyliksymab był oceniany w 4 kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów po transplantacji nerki jako lek indukcyjny w skojarzeniu z następującymi schematami leczenia immunosupresyjnego: cyklosporyna w postaci emulsji i kortykosteroidy w dwóch badaniach (346 i 380 pacjentów); cyklosporyna w postaci mikroemulsji, azatiopryna i kortykosteroidy w jednym badaniu (340 pacjentów) i cyklosporyna w postaci emulsji, mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy w kolejnym badaniu (123 pacjentów). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci zostały uzyskane w jednym otwartym badaniu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym u pacjentów po przeszczepie nerki (41 pacjentów). Częstość występowania działań niepożądanych : W powyższych 4 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych profil działań niepożądanych u 590 pacjentów leczonych bazyliksymabem w zalecanych dawkach, był porównywalny do obserwowanego u 595 pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w całkowitej ilości działań niepożądanych związanych z leczeniem, wśród wszystkich pacjentów w poszczególnych badaniach między grupą otrzymującą bazyliksymab (7,1% - 40%) i grupą otrzymującą placebo (7,6% - 39%). Pacjenci dorośli W wyniku stosowania dwulekowej lub trójlekowej terapii najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 20%) w obu badanych grupach (bazyliksymab vs. placebo) były: zaparcie, zakażenia układu moczowego, ból, nudności, obrzęki obwodowe, nadciśnienie, niedokrwistość, bóle głowy, hiperkaliemia, hipercholesterolemia, powikłania ze strony rany pooperacyjnej, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny w krwi, hipofosfatemia, biegunka i zakażenia górnych dróg oddechowych. Dzieci i młodzież W wyniku dwulekowej terapii w obu (< 35 kg mc.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

vs  35 kg mc.) badanych grupach najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 20%) były: zakażenia układu moczowego, nadmierne owłosienie, zapalenie błony śluzowej nosa, podwyższona temperatura ciała, nadciśnienie, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusowe, posocznica i zaparcie. Częstość występowania nowotworów złośliwych: Całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych wśród pacjentów biorących udział w poszczególnych badaniach była podobna w grupie otrzymującej bazyliksymab i grupie kontrolnej. Ogólnie zanotowano wystąpienie chłoniaka/choroby rozrostowej układu chłonnego u 0,1% (1/701) pacjentów otrzymujących bazyliksymab w porównaniu z 0,3% (2/595) pacjentów w grupie otrzymującej placebo, zarówno w skojarzeniu z dwu- i trójlekową terapią immunosupresyjną. Inne nowotwory występowały z częstością 1,0% (7/701) u pacjentów otrzymujących bazyliksymab w porównaniu z 1,2% (7/595) u pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

W analizie porównawczej z dwóch pięcioletnich badań klinicznych, częstość występowania LPDs i raka były takie same tzn. w grupie bazyliksymabu 7% (21/295) i placebo 7% (21/291) (patrz punkt 4.4). Częstość występowania zakażeń: Całkowita częstość występowania i stopień ciężkości zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych wśród pacjentów leczonych bazyliksymabem lub placebo w skojarzeniu z dwu- lub trójlekową terapią immunosupresyjną były porównywalne między obiema grupami. Całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła 75,9% w grupie bazyliksymabu i 75,6% w grupie placebo, a częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła odpowiednio 26,1% i 24,8%. Częstość zakażeń CMV była podobna w obu grupach (14,6% i 17,3%) po terapii dwu- lub trójlekowej (patrz punkt 4.4). Częstość i przyczyna zgonów w następstwie dwulekowej lub trójlekowej terapii były podobne w grupie otrzymującej bazyliksymab (2,9%) i placebo (2,6%).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Najczęstszą przyczyną śmierci w obu grupach badanych było zakażenie (bazyliksymab = 1,3%, placebo = 1,4%). W analizie porównawczej z dwóch pięcioletnich badań klinicznych, częstość i przyczyna zgonów były podobne w obydwu grupach (bazyliksymab 15%, placebo 11%), a główną przyczyną zgonów były zaburzenia serca, takie jak niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego (bazyliksymab 5%, placebo 4%). Wykaz działań niepożądanych na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu Poniżej wymieniono działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, które ułożono zgodnie z klasyfikacją układów narządowych. Ponieważ działania te zostały zgłoszone dobrowolnie w populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze istnieje możliwość rzetelnej oceny częstości ich występowania.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości/anafilaktoidalne, takie jak wysypka, pokrzywka, świąd, kichanie, sapanie, skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk płucny, niewydolność serca, niedociśnienie tętnicze, tachykardia, niewydolność oddechowa, zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4). Zespół uwalniania cytokin. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, bazyliksymab był podawany pacjentom w pojedynczej dawce do 60 mg oraz w dawkach wielokrotnych do łącznej dawki 150 mg w ciągu 24 dni, bez żadnych ostrych działań niepożądanych. Informacje dotyczące przedklinicznych danych toksykologicznych patrz punkt 5.3.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC02 Mechanizm działania Bazyliksymab jest mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG 1κ ) (chimerą), skierowanym przeciwko łańcuchowi  receptora dla interleukiny-2 (antygen CD25), który w czasie odpowiedzi na działanie antygenu ulega ekspresji na powierzchni limfocytów T. Bazyliksymab z dużym powinowactwem wybiórczo wiąże się (wartość K D 0,1 nM) z antygenem CD25 na aktywowanych limfocytach T, przejawiając wysokie powinowactwo do receptora dla interleukiny-2 (IL-2R). W ten sposób blokuje przyłączenie interleukiny-2, stanowiące decydujący sygnał do proliferacji limfocytów T w komórkowej odpowiedzi immunologicznej towarzyszącej odrzucaniu aloprzeszczepu. Całkowite i stałe blokowanie receptora dla interleukiny-2 utrzymuje się tak długo, jak długo stężenie bazyliksymabu w surowicy jest większe niż 0,2  g/ml (co zwykle następuje do 4–6 tygodni po podaniu).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeżeli stężenie leku zmniejszy się poniżej tego poziomu, ekspresja antygenu CD25 w ciągu 1–2 tygodni wraca do wartości sprzed leczenia. Bazyliksymab nie działa supresyjnie na szpik kostny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność bazyliksymabu w zapobieganiu odrzucania przeszczepu po de novo transplantacji nerki , została wykazana w badaniach kontrolowanych z użyciem placebo wykonanych metodą podwójnie ślepej próby. Wyniki dwóch podstawowych, 12-miesięcznych badań wieloośrodkowych (całkowita liczba pacjentów 722), porównujących bazyliksymab z placebo dowodzą, że bazyliksymab zastosowany jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami, statystycznie znamiennie zmniejsza częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 6 (31% vs. 45%, p<0,001) i 12 (33% vs. 48%, p<0,001) miesięcy po transplantacji.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano istotnych różnic w odniesieniu do przeżycia pacjentów w ciągu 6 i 12 miesięcy po transplantacji (32 przypadki utraty przeszczepu (9%) w okresie 12 miesięcy wśród pacjentów przyjmujących bazyliksymab oraz 37 przypadków utraty przeszczepu (10%) w grupie placebo). Częstość występowania przypadków ostrego odrzucania była znacznie mniejsza u pacjentów otrzymujących bazyliksymab i trójlekową terapię immunosupresyjną. Wyniki dwóch wieloośrodkowych badań wykonanych metodą podwójnie ślepej próby porównujących bazyliksymab z placebo (całkowita liczba pacjentów 463) wykazały, że bazyliksymab zmniejsza statystycznie istotnie częstość występowania przypadków ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 6 miesięcy po transplantacji, kiedy równocześnie stosowano cyklosporynę w postaci mikroemulsji, kortykosteroidy i azatioprynę (21% vs 35%) lub mykofenolan mofetylu (15% vs 27%).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 6 miesięcy utrata przeszczepu wystąpiła u 6% pacjentów leczonych bazyliksymabem i u 10% pacjentów otrzymujących placebo. Profil działań niepożądanych pozostał w obu grupach porównywalny. Analiza porównawcza z dwóch pięcioletnich otwartych badań klinicznych (586 pacjentów) nie wykazała statystycznie istotnej różnicy współczynnika przeżycia u pacjentów po transplantacji i utrzymania przeszczepu w grupie pacjentów, którym podawano bazyliksymab i w grupie placebo. Wykazano także, że wśród pacjentów z ostrym odrzuceniem przeszczepu w ciągu pierwszego roku po transplantacji było więcej przypadków utraty przeszczepu i zgonów po okresie następnych 5 lat niż u pacjentów bez odrzucenia. Bazyliksymab nie wpływał na te przypadki. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bazyliksymabu u dzieci i młodzieży były oceniane w dwóch badaniach klinicznych.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bazyliksymab stosowano równocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i steroidami w niekotrolowanym badaniu klinicznym u 41 pacjentów pediatrycznych poddanych de novo transplantacji nerki. Reakcja ostrego odrzucania wystąpiła u 14,6% pacjentów w ciągu 6 miesięcy po wykonaniu transplantacji i u 24,3% pacjentów po 12 miesiącach. Całkowity profil działań niepożądanych był zgodny z profilem występującym zwykle w grupie pacjentów pediatrycznych po transplantacji nerki oraz z profilem działań niepożądanych występujących u dorosłych w kontrolowanych badaniach po przeszczepie. W 12-miesięcznym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, badano bazyliksymab w skojarzeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji, mykofenolanem mofetylu i steroidami w populacji dzieci i młodzieży, będących biorcami alogenicznych przeszczepów nerek.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym celem badania było wykazanie przewagi takiego skojarzenia w porównaniu do skojarzenia cyklosporyny w postaci mikroemulsji, mykofenolanu mofetylu i steroidów w leczeniu zapobiegawczym ostrego odrzucania. Spośród 202 pacjentów 104 zrandomizowano do grupy bazyliksymabu, a 98 do grupy placebo. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do pierwszego epizodu ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji (BPAR) lub do niepowodzenia leczenia rozumianego jako utrata przeszczepu, zgon lub przypuszczalne odrzucanie przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy po transplantacji stwierdzono u 16,7% pacjentów otrzymujących bazyliksymab oraz u 21,7% pacjentów otrzymujących placebo. Po włączeniu granicznych przypadków odrzucania do pierwszorzędowego punktu końcowego, częstość jego występowania wyniosła odpowiednio 26,0% i 23,9% bez istotnych statystycznie różnic między bazyliksymabem a grupami placebo (HR: 1,04, 90% CI: [0,64; 1,68]).

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania BPAR wyniosła 9,4% w grupie bazyliksymabu i 17,4% w grupie placebo (HR: 0,50, 90% CI: [0,25; 0,99]). Po włączeniu granicznych przypadków odrzucania, częstości te wyniosły odpowiednio 20,8% i 19,6% (HR: 1,01, 90% CI: [0,59; 1,72]). Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych oraz ich rodzaj były porównywalne w obu grupach oraz zgodne z przewidywaniami dla poszczególnych schematów leczenia i choroby podstawowej. Immunogenność Wśród 339 pacjentów po transplantacji nerki leczonych bazyliksymabem i badanych w kierunku występowania przeciwciał antyidiotypowych, u 4 (1,2%) wystąpiła odpowiedź immunologiczna z wytworzeniem przeciwciał antyidiotypowych. W badaniu klinicznym, w grupie 172 pacjentów po transplantacji nerki otrzymujących bazyliksymab, częstość występowania ludzkich przeciwciał przeciwko antygenom mysim (HAMA) wynosiła 2/138 u pacjentów bez ekspozycji na muromonab- CD3, natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie muromonab-CD3 - 4/34.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane kliniczne dotyczące zastosowania muromonabu-CD3, u pacjentów uprzednio leczonych bazyliksymabem sugerują, że nie jest wykluczone późniejsze stosowanie muromonabu-CD3 lub innych produktów zawierających mysie przeciwciała przeciwlimfocytowe.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dorośli U dorosłych pacjentów, poddanych zabiegowi transplantacji nerki, przeprowadzono badania farmakokinetyki po podaniu jednej dawki oraz dawek wielokrotnych. Łączna dawka wynosiła od 20 mg do 60 mg. Największe stężenie w surowicy, po podaniu 20 mg leku w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut, wynosi 7,1±5,1 mg/l. Wraz ze zwiększeniem podawanej dawki, od 20 mg do 60 mg, stwierdzono proporcjonalne zwiększenie C max oraz AUC. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 8,6±4,1 l. Wielkość oraz stopień dystrybucji do różnych kompartmentów ustroju, nie zostały całkowicie zbadane. Badania z użyciem ludzkich tkanek in vitro wykazują, że bazyliksymab wiąże się tylko z aktywowanymi limfocytami oraz makrofagami/monocytami. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 7,2±3,2 dnia. Całkowity klirens wynosi 41±19 ml/h. U dorosłych pacjentów nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu masy ciała oraz płci na objętość dystrybucji i klirens.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji nie był zależny od wieku, płci ani rasy. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bazyliksymabu badano u 39 pacjentów pediatrycznych po de novo transplantacji nerki . U niemowląt i dzieci (1–11 lat, n=25) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 4,8±2,1 l, okres półtrwania wynosił 9,5±4,5 dnia, a klirens - 17±6 ml/h. Objętość dystrybucji i klirens były zmniejszone o około 50% w porównaniu z osobami dorosłymi po transplantacji nerki. Oznaczane parametry farmakokinetyczne nie były w sposób istotny klinicznie zależne od wieku (1–11 lat), masy ciała (9–37 kg), ani powierzchni ciała (0,44–1,20 m 2 ) w tej grupie wiekowej. U młodocianych (w wieku 12–16 lat, n=14), objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 7,8±5,1 l, okres półtrwania 9,1±3,9 dni, a klirens 31±19 ml/h. W przypadku młodocianych, wartości oznaczonych parametrów farmakokinetycznych były podobne do obserwowanych u osób dorosłych po transplantacji nerki.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 13 pacjentów badano związek pomiędzy stężeniem w surowicy a wysyceniem receptorów, zależność była podobna do obserwowanej u osób dorosłych po transplantacji nerki.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano żadnych objawów toksycznych, kiedy bazyliksymab był podawany dożylnie małpom rhesus, zarówno w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy w tygodniu, przez 4 tygodnie, po których następował 8-tygodniowy okres odstawienia leku, jak też w dawce 24 mg/kg mc. raz na tydzień przez 39 tygodni, po których następował 13-tygodniowy okres odstawienia leku. W 39-tygodniu badania, największe dawki prowadziły do około 1 000-krotnie większej wartości AUC w porównaniu do obserwowanych u pacjentów po transplantacji nerki, którym podawano zaleconą dawkę kliniczną w połączeniu z leczeniem immunosupresyjnym. U małp cynomolgous nie stwierdzono wpływu toksycznego na ciężarne samice, działania embriotoksycznego ani teratogennego, gdy bazyliksymab podawano podczas okresu organogenezy we wstrzyknięciu dożylnym w dawkach do 5 mg/kg mc. dwa razy w tygodniu. W badaniach in vitro nie obserwowano działania mutagennego.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Potasu diwodorofosforan Disodu fosforan, bezwodny Sodu chlorek Sacharoza Mannitol (E421) Glicyna Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Proszek: 3 lata Chemiczne i fizyczne właściwości roztworu są zachowane przez 24 godziny w temperaturze 2  C - 8  C lub przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C - 8  C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Simulect proszek Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z szarym, pokrytym fluorowaną żywicą korkiem z gumy butylowej, utrzymywanym przy pomocy aluminiowej taśmy w formie kryzy z niebieskim, polipropylenowym wieczkiem, zawierająca 20 mg bazyliksymabu w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczalnik Ampułka z bezbarwnego szkła typu I, zawierająca 5 ml wody do wstrzykiwań. Simulect jest dostępny także w fiolkach zawierających 10 mg bazyliksymabu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja Aby przygotować roztwór do infuzji lub wstrzyknięcia, do fiolki produktu leczniczego Simulect zawierającej proszek, należy w warunkach aseptycznych dodać 5 ml wody do wstrzykiwań z ampułki załączonej do opakowania. W celu rozpuszczenia proszku, należy wstrząsnąć delikatnie fiolkę unikając spienienia. Zaleca się podanie przygotowanego bezbarwnego, klarownego do opalizującego roztworu natychmiast po przygotowaniu. Zaleca się, aby rozpuszczony produkt był sprawdzony metodą wizualną pod względem braku zanieczyszczeń nierozpuszczalnych przed podaniem. Nie należy stosowć, jeśli widoczne są zanieczyszczenia.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu roztwór zachowuje chemiczne i fizyczne właściwości przez 24 godziny w temperaturze 2  C - 8  C lub przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór powinien zostać zuzyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada stosujący. Jeśli przygotowany roztwór nie został użyty w ciągu 24 godzin, należy go wyrzucić. Przygotowany roztwór jest izotoniczny i może być podawany jako wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub po rozcieńczeniu do objętości 50 ml lub większej roztworem soli fizjologicznej lub glukozy 50 mg/ml (5%) w postaci infuzji dożylnej. Ponieważ brak jest danych dotyczących zgodności produktu leczniczego Simulect z innymi produktami leczniczymi podawanymi dożylnie, produkt leczniczy Simulect nie powinien być mieszany z innymi produktami leczniczymi i powinien być zawsze podawany przez osobny zestaw infuzyjny. Potwierdzono zgodność z wieloma zestawami infuzyjnymi.

CHPL leku Simulect, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.