Idekabtagen wikleucel – stosowanie u dzieci

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abecma, 260–500 × 10 6 komórek, dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Abecma (idekabtagen wikleucel) to zmodyfikowany genetycznie autologiczny produkt na bazie komórek zawierający limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu niekompetentnego pod względem replikacji wektora lentiwirusowego (ang. lentiviral vector, LVV), kodującego chimeryczny receptor antygenu (ang. chimeric antigen receptor, CAR), który rozpoznaje antygen dojrzewania komórek B (ang. B cell maturation antigen, BCMA), obejmujący pochodzący od myszy, jednołańcuchowy fragment zmienny (ang. single-chain variable fragment, scFv) skierowany przeciwko ludzkiemu BCMA, połączony z domeną kostymulującą 4-1BB i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy przeznaczony dla konkretnego pacjenta worek infuzyjny produktu Abecma zawiera idekabtagen wikleucel o zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie w taki sposób, aby wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (żywe limfocyty T z ekspresją receptora CAR) skierowanego przeciwko antygenowi dojrzewania limfocytów B (ang.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

B cell maturation antigen, BCMA). Produkt leczniczy jest pakowany w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych łącznie zawierających dyspersję 260 do 500 × 10 6 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR, zawieszonych w roztworze kriokonserwującym. Każdy worek infuzyjny zawiera 10–30 ml, 30–70 ml lub 55–100 ml dyspersji do infuzji. Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek różnią się pomiędzy seriami pochodzącymi od poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T mogą być obecne komórki naturalnej cytotoksyczności (ang. natural killer, NK). Informacje ilościowe dotyczące produktu leczniczego, w tym liczba worków infuzyjnych, które należy podać, są przedstawione w certyfikacie dopuszczenia do infuzji (ang. release for infusion certificate, RfIC) znajdującym się na wewnętrznej stronie pokrywy kriopojemnika używanego do transportu.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 5% dimetylosulfotlenku (DMSO), maksymalnie 752 mg sodu i maksymalnie 274 mg potasu na dawkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Bezbarwna dyspersja.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Abecma jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej dwie metody leczenia, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i wykazano progresję choroby podczas ostatnio stosowanego leczenia.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Abecma należy podawać wyłącznie w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym. Leczenie produktem Abecma należy rozpocząć pod kierunkiem i prowadzić pod nadzorem pracownika służby zdrowia posiadającego doświadczenie w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego oraz przeszkolonego w zakresie podawania produktu Abecma i leczenia pacjentów z zastosowaniem tego produktu. Przed rozpoczęciem infuzji produktu Abecma muszą być dostępne: co najmniej jedna dawka tocilizumabu do zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) oraz wyposażenie ratunkowe. Ośrodek leczniczy musi być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym wypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, odpowiednie alternatywne środki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu muszą być dostępne przed rozpoczęciem infuzji.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Dawkowanie

Dawkowanie Produkt leczniczy Abecma jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4). Leczenie obejmuje infuzję jednej dawki dyspersji żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR zawartej w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych. Dawka docelowa wynosi 420 × 10 6 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR, przy czym zakres wynosi 260 do 500 × 10 6 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR. Dodatkowe informacje dotyczące dawki znajdują się w dołączonym do produktu certyfikacie dopuszczenia do infuzji (RfIC). Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) Należy podawać przez 3 dni chemioterapię limfodeplecyjną złożoną z cyklofosfamidu w dawce 300 mg/m 2 /dobę w podaniu dożylnym i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 /dobę w podaniu dożylnym. Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku zaburzenia czynności nerek znajdują się w Charakterystykach Produktów Leczniczych dotyczących cyklofosfamidu i fludarabiny.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Dawkowanie

Produkt Abecma należy podać po upływie 2 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej, najpóźniej po 9 dniach. Przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej należy potwierdzić dostępność produktu Abecma. W przypadku opóźnienia podania infuzji produktu Abecma o więcej niż 9 dni należy ponownie poddać pacjenta chemioterapii limfodeplecyjnej po upływie co najmniej 4 tygodni od ostatniej chemioterapii limfodeplecyjnej przed podaniem produktu Abecma. Premedykacja Zaleca się zastosować premedykację paracetamolem (500 do 1000 mg doustnie) i difenhydraminą (12,5 mg dożylnie albo 25 do 50 mg doustnie) albo innym lekiem przeciwhistaminowym H 1 na około 30 do 60 minut przed rozpoczęciem infuzji produktu Abecma, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji na infuzję. Należy unikać profilaktycznego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ mogą one wpływać na aktywność produktu Abecma.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Dawkowanie

Należy unikać stosowania terapeutycznych dawek kortykosteroidów na 72 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej oraz po infuzji produktu Abecma, z wyjątkiem stosowania ich w celu leczenia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS), toksyczności neurologicznych oraz w innych zagrażających życiu stanach nagłych (patrz punkt 4.4). Ocena kliniczna przed podaniem infuzji W niektórych grupach pacjentów narażonych na ryzyko należy opóźnić leczenie produktem Abecma (patrz punkt 4.4). Monitorowanie po zakończeniu infuzji - Przez pierwsze 10 dni po podaniu infuzji pacjentów należy monitorować w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. - Po upływie pierwszych 10 dni od podania infuzji pacjenta należy monitorować zgodnie z zaleceniami lekarza.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Dawkowanie

- Pacjentów należy poinformować, aby przez co najmniej 4 tygodnie po podaniu infuzji przebywali w pobliżu (w odległości maksymalnie 2 godzin podróży) wykwalifikowanego ośrodka leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z czynnym zakażeniem HIV, HBV ani HCV. Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu leczniczego należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zakażenia wirusem HBV, czynnego zakażenia wirusem HIV i czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany metodą leukaferezy od pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV albo czynnym zakażeniem wirusem HCV nie zostanie dopuszczony do wytwarzania produktu Abecma (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abecma u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Abecma jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Podanie  NIE stosować filtra antyleukocytarnego.  Przed rozpoczęciem infuzji i podczas rekonwalescencji należy zapewnić dostępność tocilizumabu lub – w wyjątkowym wypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków – odpowiednich alternatyw oraz wyposażenia ratunkowego.  Na potrzeby infuzji produktu Abecma można wykorzystać centralny dostęp żylny, przy czym jest on zalecany u pacjentów z niedostatecznym dostępem obwodowym.  Przed podaniem należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z unikalnymi danymi pacjenta podanymi na worku infuzyjnym z produktem Abecma i dołączonej dokumentacji.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Dawkowanie

Całkowitą liczbę worków infuzyjnych do podania należy także potwierdzić na podstawie konkretnych informacji dotyczących pacjenta zawartych w certyfikacie dopuszczenia do infuzji (ang. Release for Infusion Certificate, RfIC) (patrz punkt 4.4). Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania, podawania, postępowania w przypadku przypadkowej ekspozycji i utylizacji produktu Abecma, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko pacjenta przyjmującego produkt musi być przechowywany przez 30 lat od upłynięcia terminu ważności produktu. Zastosowanie autologiczne Produkt Abecma jest przeznaczony wyłącznie do zastosowania autologicznego i w żadnym wypadku nie może być podawany innym pacjentom. Nie wolno podawać produktu Abecma, jeżeli informacje na etykietach produktu i na certyfikacie dopuszczenia do infuzji (RfIC) nie są zgodne z danymi pacjenta, który ma otrzymać infuzję. Choroba szybko postępująca Przed kwalifikacją pacjentów do leczenia produktem Abecma lekarze powinni wziąć pod uwagę wpływ nieprawidłowości cytogenetycznych wysokiego ryzyka, stopnia 3.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

w zrewidowanej skali ISS (Revised International Staging System, R-ISS), obecność pozaszpikowej plazmocytomy lub dużą masę nowotworu, szczególnie u pacjentów z szybko postępującą chorobą, mogącą mieć wpływ na możliwość otrzymania infuzji limfocytów T z ekspresją CAR we właściwym czasie. U tych pacjentów szczególnie ważna może być optymalizacja terapii pomostowej. Niektórzy pacjenci mogą nie odnieść korzyści z leczenia produktem Abecma ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko przedwczesnej śmierci (patrz punkt 5.1). Powody opóźnienia leczenia Ze względu na ryzyko związane z leczeniem produktem Abecma należy opóźnić podanie infuzji o maksymalnie 7 dni w przypadku występowania u pacjenta któregokolwiek z poniższych stanów:  nieustępujące ciężkie zdarzenia niepożądane (w szczególności zdarzenia dotyczące płuc, zdarzenia dotyczące serca albo niedociśnienie tętnicze), w tym ciężkie działania niepożądane występujące po uprzednim zastosowaniu chemioterapii;  czynne zakażenia albo choroby zapalne (w tym zapalenie płuc, zapalenie mięśnia sercowego albo zapalenie wątroby);  czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

graft-versus-host disease, GVHD). Choroby współistniejące Pacjenci z czynnym zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) albo nieprawidłową czynnością nerek, wątroby, płuc albo serca są prawdopodobnie bardziej narażeni na następstwa opisanych poniżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi. Choroby ośrodkowego układu nerwowego Brak doświadczenia w zakresie stosowania produktu Abecma u pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka oraz innymi występującymi wcześniej, klinicznie istotnymi chorobami w obrębie OUN. Przebyte w przeszłości allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych Nie zaleca się podawania produktu Abecma pacjentom w ciągu 4 miesięcy po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) ze względu na potencjalne ryzyko zaostrzenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) przez produkt Abecma.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Leukaferezę na potrzeby wytwarzania produktu Abecma należy przeprowadzić po upływie co najmniej 12 tygodni od allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych. Wcześniejsze leczenie produktami skierowanymi przeciwko BCMA Doświadczenie w zakresie stosowania produktu Abecma u pacjentów wcześniej leczonych produktami ukierunkowanymi na BCMA jest ograniczone. Doświadczenie w zakresie ponownego leczenia pacjentów drugą dawką produktu Abecma jest ograniczone. Odpowiedzi po ponownym leczeniu produktem leczniczym Abecma były niezbyt częste i mniej trwałe niż w przypadku pierwszego leczenia. Ponadto u pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu obserwowano zgony. Zespół uwalniania cytokin Po podaniu infuzji produktu Abecma występowały przypadki zespołu uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje prowadzące do zgonu albo zagrażające życiu. U niemal wszystkich pacjentów wystąpił w pewnym stopniu CRS.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 1 dzień (zakres: 1 do 17) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie i postępowanie w przypadku CRS CRS należy stwierdzić na podstawie obrazu klinicznego. Pacjentów należy poddać ocenie pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego oraz zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano, że CRS jest związany z objawami limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)/zespołu aktywacji makrofagów (ang. macrophage activation syndrome, MAS), a przebieg obu tych zespołów może częściowo się pokrywać pod względem fizjologicznym. MAS jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu i należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy MAS. Leczenie MAS należy prowadzić zgodnie z wytycznymi instytucji. Przed rozpoczęciem infuzji produktu Abecma w ośrodku musi znajdować się i być dostępna do podania jedna dawka tocilizumabu dla każdego pacjenta.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Ośrodek leczniczy musi być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym wypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków zamiast tocilizumabu do leczenia CRS. Przez pierwsze 10 dni po podaniu infuzji produktu Abecma pacjentów należy monitorować w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS. Po upływie pierwszych 10 dni od podania infuzji pacjenta należy monitorować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zalecić pacjentom, aby przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji przebywali w pobliżu (w odległości maksymalnie 2 godzin podróży) wykwalifikowanego ośrodka leczniczego i aby w razie wystąpienia w dowolnym momencie objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS natychmiast wezwali pomoc medyczną.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

W momencie wystąpienia pierwszego objawu przedmiotowego CRS należy włączyć leczenie wspomagające, tocilizumab albo tocilizumab i kortykosteroidy, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 1. Produkt Abecma może w dalszym ciągu ulegać ekspansji i utrzymywać się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których wystąpił CRS, należy uważnie monitorować czynność serca i narządów do momentu ustąpienia objawów. W przypadku ciężkiego albo zagrażającego życiu CRS należy rozważyć monitorowanie na oddziale intensywnej terapii i leczenie wspomagające. W razie podejrzenia wystąpienia równocześnie z CRS toksyczności neurologicznej należy leczyć toksyczność neurologiczną zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 2. i zastosować bardziej agresywną spośród interwencji określonych w Tabelach 1. i 2. w odniesieniu do tych dwóch reakcji.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z opornym na leczenie CRS, który wystąpił w ciągu 72 godzin po podaniu infuzji produktu Abecma, charakteryzującym się utrzymującą się gorączką, toksycznym działaniem na narządy końcowe (np. niedotlenienie, niedociśnienie tętnicze) i (lub) HLH/MAS, którego stopień nasilenia nie zmniejsza się w ciągu 12 godzin po zastosowaniu interwencji pierwszego rzutu, zaleca się wcześniejsze zwiększenie dawki (tj. podanie większej dawki kortykosteroidów, alternatywnych leków przeciwcytokinowych, leczenia skierowanego przeciwko limfocytom T). Tabela 1. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia CRS

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Stopień nasilenia CRSa	Tocilizumab	Kortykosteroidy
Stopień 1Objawy podmiotowe wymagają wyłącznie leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, ból głowy, ból mięśni, złe samopoczucie).	W przypadku wystąpienia po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji leczyć objawowo.W przypadku wystąpienia przed upływem 72 godzin od podania infuzjii niedostatecznej kontroli objawów przy zastosowaniu jedynie leczenia wspomagającego, rozważyć podanie tocilizumabuw dawce 8 mg/kg dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg).	—
Stopień 2Objawy podmiotowe wymagają umiarkowanej interwencji i wykazują odpowiedź na nią.Zapotrzebowanie na tlen mniejsze niż 40% FiO2, niedociśnienie tętnicze wykazujące odpowiedź na podaż płynów albo małą dawkę jednego leku wazopresyjnego, albo toksyczność narządowa stopnia 2.	Podać tocilizumabw dawce 8 mg/kg dożylnie przez godzinę (nie przekraczać 800 mg).	Rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12 do 24 godzin.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Stopień nasilenia CRSa	Tocilizumab	Kortykosteroidy
Stopień 3Objawy podmiotowe wymagają agresywnej interwencji i wykazują odpowiedź na nią.Gorączka, zapotrzebowanie na tlen większe lub równe 40% FiO2, niedociśnienie tętnicze wymagające zastosowania dużych dawek albo wielu leków wazopresyjnych, toksyczność narządowa stopnia 3 albo zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 4.	Podać tocilizumabw dawce 8 mg/kg dożylnie przez godzinę (nie przekraczać 800 mg).	Podawać deksametazon (np. 10 mg dożylnieco 12 godzin).
Dotyczy stopni 2 i 3:W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin albo gwałtownej progresji podać ponownie tocilizumab oraz zwiększyć dawkę i częstość podawania deksametazonu (20 mg dożylnie co 6 do 12 godzin).W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin albo dalszej gwałtownej progresji zmienić lek na metyloprednizolon w dawce 2 mg/kg, a następnie podawać dawkę 2 mg/kg podzielonąna 4 dawki na dobę.W przypadku włączenia steroidów kontynuować podawanie steroidów przez co najmniej 3 dawkii zmniejszać dawkę stopniowo przez maksymalnie 7 dni.Po podaniu 2 dawek tocilizumabu rozważyć podanie alternatywnych leków przeciwcytokinowych.Nie podawać więcej niż 3 dawek tocilizumabu w ciągu 24 godzin albo 4 dawek łącznie.
Stopień 4Objawy podmiotowe zagrażające życiu.Konieczność wspomagania oddychania, zastosowania ciągłej żylno-żylnej hemodializy (ang. continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD) albo toksyczności narządowestopnia 4 (z wyjątkiem zwiększonej aktywności aminotransferaz).	Podać tocilizumabw dawce 8 mg/kg dożylnie przez godzinę (nie przekraczać 800 mg).	Podawać deksametazonw dawce 20 mg dożylnie co6 godzin.
Dotyczy stopnia 4:Po podaniu 2 dawek tocilizumabu rozważyć podanie alternatywnych leków przeciwcytokinowych. Nie podawać więcej niż 3 dawek tocilizumabu w ciągu 24 godzin albo 4 dawek łącznie.W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin rozważyć stosowanie metyloprednizolonu (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkęstopniowo według wskazań klinicznych) albo leczenie skierowane przeciwko limfocytom T, na przykład cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m2 albo inne leki.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

a Lee i wsp., 2014 Neurologiczne działania niepożądane Po zastosowaniu leczenia produktem Abecma występowały działania neurotoksyczne, takie jak afazja, encefalopatia i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell - associated neurotoxicity syndrome , ICANS ) , które mogą być ciężkie lub zagrażać życiu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neurotoksyczności wynosiła 3 dni (zakres: 1 do 317 dni; u jednego pacjenta w 317. dniu wystąpiła encefalopatia w wyniku nasilenia zapalenia płuc i zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile ). Zgłaszano również parkinsonizm stopnia 3., z opóźnionym początkiem. Działania neurotoksyczne mogą występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS albo w przypadku braku CRS (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie i leczenie działań neurotoksycznych Przez pierwsze 10 dni po podaniu infuzji produktu Abecma pacjentów należy monitorować w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe neurotoksyczności. Po upływie pierwszych 10 dni od podania infuzji pacjenta należy monitorować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zalecić pacjentom, aby przez co najmniej 4 tygodnie po podaniu infuzji przebywali w pobliżu (w odległości maksymalnie 2 godzin podróży) wykwalifikowanego ośrodka leczniczego i aby w razie wystąpienia w dowolnym momencie objawów przedmiotowych lub podmiotowych neurotoksyczności natychmiast wezwali pomoc medyczną. W razie podejrzenia wystąpienia działania neurotoksycznego należy wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 2. Należy wykluczyć inne przyczyny wystąpienia objawów neurologicznych.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów neurologicznych należy zastosować leczenie wspomagające w warunkach intensywnej opieki. W razie podejrzenia wystąpienia CRS równocześnie z działaniem neurotoksycznym należy leczyć go zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1. i zastosować bardziej agresywną spośród interwencji określonych w Tabelach 1. i 2. w odniesieniu do tych dwóch reakcji. Tabela 2. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia działania neurotoksycznego, w tym ICANS

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w tym występujące objawya

Kortykosteroidy i leki przeciwpadaczkowe

Stopień 1Łagodne albo bezobjawoweWynik ICE 7–9b lubobniżony poziom świadomościc: pacjent budzi się spontanicznie.

Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych.W przypadku wystąpienia po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji obserwować pacjenta.W przypadku wystąpienia przed upływem 72 godzin od podania infuzji i niedostatecznej kontroli objawów przy zastosowaniu jedynie leczenia wspomagającego rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12 do 24 godzin przez 2 do 3 dni.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w tym występujące objawya	Kortykosteroidy i leki przeciwpadaczkowe
Stopień 2Umiarkowane Wynik ICE 3–6b lubobniżony poziom świadomościc: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu.	Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych.Rozpocząć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12 godzin przez 2 do 3 dni albo dłużej w przypadku utrzymujących się objawów. W przypadku łącznej ekspozycji na steroidy dłuższej niż 3 dni rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Nie zaleca się stosowania steroidów w przypadku izolowanych bólów głowy stopnia 2.W przypadku braku poprawy po 24 godzinach albo zaostrzenia działania neurotoksycznego zwiększyć dawkę i (lub) częstość podawania deksametazonu do maksymalnie 20 mg dożylnieco 6 godzin.
Stopień 3Ciężkie albo istotnez medycznego punktu widzenia, ale niezagrażające bezpośrednio życiu; wymagające hospitalizacji albo przedłużenia hospitalizacji; powodujące niepełnosprawność.Wynik ICE 0–2bJeśli wynik ICE wynosi 0, ale pacjent jest w stanie wybudzenia (np. obudzony z afazją całkowitą) i jest w stanie wykonać ocenęlubobniżony poziom świadomościc: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowego,lub napady drgawkowec, albo:lub zwiększone ICPc: ogniskowy/miejscowy obrzęk w badaniu neuroobrazowym.	Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych.Rozpocząć podawanie deksametazonu w dawce od 10 do 20 mg dożylnie co 8 do 12 godzin. Nie zaleca się stosowania steroidów w przypadku izolowanych bólów głowy stopnia 3.W przypadku braku poprawy po 24 godzinach albo zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon (dawka nasycająca 2 mg/kg, a następnie dawka 2 mg/kg podzielona na 4 dawki na dobę; zmniejszać dawkę stopniowo w ciągu 7 dni).W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych) i cyklofosfamidw dawce 1,5 g/m2.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

 jakikolwiek kliniczny napad drgawkowy, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje, albo • napady niedrgawkowe widoczne w EEG, które ustępują po interwencji,

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w tym występujące objawya

Kortykosteroidy i leki przeciwpadaczkowe

Stopień 4Zagrażające życiu.Wynik ICEb 0 lubobniżony poziom świadomościc, albo:lub napady drgawkowec, albo:lub zaburzenia ruchowec:lub zwiększone ICP/obrzęk mózguc, z objawami, takimi jak:

Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych.Rozpocząć podawanie deksametazonu w dawce 20 mg dożylnieco 6 godzin.W przypadku braku poprawy po 24 godzinach albo zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon w dużej dawce (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podawanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych). Rozważyć podanie cyklofosfamiduw dawce 1,5 g/m2.W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych) i cyklofosfamidw dawce 1,5 g/m2.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

• pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, albo • stupor lub śpiączka, • zagrażający życiu przedłużający się napad (>5 min), albo • powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, • głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład kończyn dolnych, • rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub • pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu, lub • porażenie VI nerwu czaszkowego, lub • tarcza zastoinowa, lub • triada Cushinga. EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego ; ICP = ciśnienie wewnątrzczaszkowe a Postępowanie zależy od najcięższego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę ICE, należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (odlicza w dół od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. c Nie można przypisać do żadnej innej przyczyny. Utrzymujące się cytopenie Po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji produktu Abecma u pacjentów mogą wystąpić utrzymujące się cytopenie (patrz punkt 4.8). Przed podaniem i po podaniu infuzji produktu Abecma należy monitorować liczbę krwinek.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Cytopenie należy leczyć z zastosowaniem mieloidalnego czynnika wzrostu i przetoczeń krwi zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce. Zakażenia i gorączka neutropeniczna Produktu Abecma nie należy podawać pacjentom z czynnymi zakażeniami ani chorobami zapalnymi. Po przyjęciu produktu Abecma u pacjentów występowały ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu albo prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Przed podaniem i po podaniu infuzji produktu Abecma należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy podawać leki przeciwdrobnoustrojowe w ramach profilaktyki, zapobiegania lub w celu leczenia zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce. Po podaniu infuzji produktu Abecma u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może występować jednocześnie z CRS.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej należy przeprowadzić ocenę zakażenia i zastosować leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania, płynoterapię oraz inne metody leczenia wspomagającego według wskazań medycznych. Reaktywacja zakażenia wirusowego Po podaniu produktu Abecma występowały przypadki zakażenia cytomegalowirusem (CMV) prowadzącego do zapalenia płuc i zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem zakażenia CMV i leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko komórkom plazmatycznym może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem HBV, prowadząca w niektórych przypadkach do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu (patrz punkt 4.8). Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zakażenia CMV, zakażenia HBV, czynnego zakażenia HIV i czynnego zakażenia HCV (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Hipogammaglobulinemia U pacjentów leczonych produktem Abecma może wystąpić aplazja komórek plazmatycznych i hipogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Po zastosowaniu leczenia produktem Abecma należy kontrolować stężenie immunoglobulin i wdrożyć postępowanie zgodne z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce, w tym środki ostrożności w celu zapobiegania zakażeniom, profilaktykę antybiotykową albo przeciwwirusową i leczenie przetoczeniami immunoglobulin. Nowotwory wtórne U pacjentów leczonych produktem Abecma mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowotworów wtórnych przez całe życie. W razie wystąpienia nowotworu wtórnego z limfocytów T należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Reakcje nadwrażliwości Podczas infuzji produktu Abecma mogą wystąpić reakcje alergiczne.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, mogą być spowodowane dimetylosulfotlenkiem (DMSO), substancją pomocniczą obecną w produkcie Abecma. Należy uważnie obserwować pacjentów, którzy wcześniej nie byli narażeni na DMSO. Należy monitorować parametry życiowe (ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i saturację) oraz występowanie wszelkich objawów przed rozpoczęciem infuzji, co około 10 minut w czasie infuzji oraz co godzinę przez 3 godziny po infuzji. Przeniesienie czynnika zakaźnego Chociaż produkt Abecma jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych. Dlatego fachowy personel medyczny podający produkt Abecma musi po leczeniu monitorować pacjentów, czy nie występują u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia oraz w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wyniki badań wirusologicznych Ze względu na ograniczone i krótkie odcinki identycznej informacji genetycznej między wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu Abecma a wirusem HIV niektóre testy na bazie kwasu nukleinowego (ang. nucleic acid tests, NAT) na obecność wirusa HIV mogą dawać fałszywie dodatni wynik. Krwiodawstwo, dawstwo narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Abecma nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek przeznaczonych do przeszczepienia. Długoterminowa obserwacja Przewidywane jest włączanie pacjentów do badania rejestrowego w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Abecma. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera do 33 mmole (752 mg) sodu na dawkę, co odpowiada 37,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera do 7 mmoli (274 mg) potasu na dawkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie prowadzono formalnych badań dotyczących jednoczesnego podawania leków hamujących czynność limfocytów T. Nie prowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania leków pobudzających aktywność limfocytów T, a ich wpływ jest nieznany. Stosowanie tocilizumabu lub siltuksymabu i kortykosteroidów U niektórych pacjentów konieczne było podawanie tocilizumabu lub siltuksymabu i (lub) kortykosteroidów w celu leczenia CRS (patrz punkt 4.8). Stosowanie tocilizumabu lub siltuksymabu i (lub) kortykosteroidów w leczeniu CRS było częstsze u pacjentów z większą ekspansją komórek. W badaniu KarMMa-3 u pacjentów z CRS leczonych tocilizumabem lub siltuksymabem komórki produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 3,1-krotnie i 2,9-krotnie większej mediany dla wartości C max (N = 156) i AUC 0–28 dni (N = 155), w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali tocilizumabu ani siltuksymabu (N = 64 dla C max i N = 63 dla AUC 0–28 dni ).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Interakcje

U pacjentów z CRS leczonych kortykosteroidami komórki produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 2,3-krotnie i 2,4-krotnie większej mediany dla wartości C max (N = 60) i AUC 0-28 dni (N = 60) w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów (N = 160 dla C max i N = 158 dla AUC 0-28 dni ). Podobnie w badaniu KarMMa u pacjentów z CRS leczonych tocilizumabem komórki produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 1,4-krotnie i 1,6-krotnie większej mediany dla wartości C max (N = 66) i AUC 0–28 dni (N = 65) w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali tocilizumabu (N = 61 dla C max i N = 60 dla AUC 0–28 dni ). U pacjentów z CRS leczonych kortykosteroidami komórki produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 1,7-krotnie i 2,2-krotnie większej mediany dla wartości C max (N = 18) i AUC 0-28 dni (N = 18) w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów (N = 109 dla C max i N = 107 dla AUC 0-28 dni ).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Interakcje

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie leczenia produktem Abecma lub po leczeniu. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Abecma i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Abecma, należy potwierdzić, że nie są one w ciąży, przy użyciu testu ciążowego. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów poddawanych chemioterapii limfodeplecyjnej znajdują się w Charakterystykach Produktów Leczniczych dotyczących fludarabiny i cyklofosfamidu. Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby określić zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem Abecma. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania idekabtagenu wikleucelu u kobiet w okresie ciąży. Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu idekabtagenu wikleucelu na reprodukcję i rozwój, aby ocenić, czy podawanie produktu Abecma kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy idekabtagen wikleucel może przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli komórki poddane transdukcji przenikną przez łożysko, mogą wykazywać szkodliwe działanie na płód, w tym powodować aplazję komórek plazmatycznych albo hipogammaglobulinemię. Dlatego też produkt Abecma nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży ani kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w okresie ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Ewentualne zajście w ciążę po zakończeniu leczenia produktem Abecma należy omówić z lekarzem prowadzącym. Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków, których matki stosowały produkt Abecma. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy komórki idekabtagenu wikleucelu przenikają do mleka ludzkiego albo są przenoszone z matki na dziecko karmione piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla karmionego piersią dziecka. Płodność Brak danych dotyczących wpływu idekabtagenu wikleucelu na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu idekabtagenu wikleucelu na płodność samców i samic.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Abecma może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia neurologicznych działań niepożądanych, w tym zmian stanu psychicznego albo napadów drgawkowych po zastosowaniu produktu Abecma, pacjenci przyjmujący ten produkt powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich albo potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni po podaniu infuzji produktu Abecma lub do czasu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa zawarte w tym punkcie uwzględniają narażenie na działanie produktu Abecma w ramach badań KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3, w których produkt Abecma został podany 409 pacjentom z nawrotową i oporną na leczenie postacią szpiczaka mnogiego. W badaniach KarMMa (N = 128) i CRB-401 (N = 56) mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej (od podania infuzji produktu Abecma do daty odcięcia danych) wynosiła 20,8 miesiąca. W badaniu KarMMa-3 (N = 225) mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej wynosiła 29,3 miesiąca. Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi były: CRS (84,6%), neutropenia (80,0%), niedokrwistość (63,6%), trombocytopenia (55,0%), zakażenia nieswoistymi patogenami (43,8%), hipofosfatemia (33,3%), biegunka (33,0%), leukopenia (32,8%), hipokaliemia (32,0%), zmęczenie (29,8%), nudności (28,1%), limfopenia (26,9%), gorączka (24,7%), zakażenia wirusowe (23,2%), ból głowy (22,5%), hipokalcemia (22,0%), hipomagnezemia (21,3%) i bóle stawów (20,0%); innymi częstymi działaniami niepożądanymi, które występowały z mniejszą częstością i zostały uznane za klinicznie istotne były: niedociśnienie tętnicze (18,6%), zakażenia górnych dróg oddechowych (15,6%), hipogammaglobulinemia (13,7%), gorączka neutropeniczna (11,2%), zapalenie płuc (11,0%), drżenie (5,6%), senność (5,6%), encefalopatia (3,4%), omdlenia (3,2%) i afazja (2,9%).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 57,2% pacjentów. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: zespół uwalniania cytokin (CRS) (10,3%) i zapalenie płuc (7,1%); innymi częstymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które występowały z mniejszą częstością i zostały uznane za klinicznie istotne, były: gorączka neutropeniczna (4,2%), gorączka (3,7%) neutropenia (2,7%), posocznica (2,7%), splątanie (2,4%), limfohistiocytoza hemofagocytarna (1,7%), małopłytkowość (1,5%), encefalopatia (1,5%), duszności (1,5%), drgawki (1,0%), zmiany stanu psychicznego (1,0%), niedotlenienie (0,7%) i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (0,5%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. albo 4. (≥5%) były: neutropenia (77,3%), niedokrwistość (50,9%), małopłytkowość (42,5%), leukopenia (31,5%), limfopenia (25,9%), hipofosfatemia (19,8%), zakażenia nieswoistymi patogenami (15,2%), gorączka neutropeniczna (10,5%), zakażenia wirusowe (7,6%), zapalenie płuc (6,8%), nadciśnienie tętnicze (6,6%) hipokalcemia (5,6%) i zakażenia bakteryjne (5,4%).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3. albo 4. były częściej stwierdzane w pierwszych 8 tygodniach po podaniu infuzji (93,2%) niż po upływie 8 tygodni po podaniu infuzji (58,1%). Działaniami niepożądanymi stopnia 3. albo 4. najczęściej zgłaszanymi w ciągu pierwszych 8 tygodni po podaniu infuzji były: neutropenia (75,8%), niedokrwistość (47,4%), małopłytkowość (38,6%), leukopenia (30,3%), limfopenia (23,5%) i hipofosfatemia (18,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3. zawiera podsumowanie działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych u 409 pacjentów leczonych produktem Abecma w dopuszczalnym zakresie dawek od 150 do 540 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR (odpowiadające im zakresy dawek żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR w badaniu KarMMa podano w Tabeli 6. w punkcie 5.1) oraz zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedRA i częstości występowania.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów leczonych produktem Abecma

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania działań niepożądanych każdego stopnia
Zakażenia i zarażenia pasożytniczea	Zakażenia bakteryjne Zakażenia wirusoweZakażenia nieswoistymi patogenami Zakażenia grzybicze	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia MałopłytkowośćGorączka neutropeniczna Limfopenia NiedokrwistośćZespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytokin Hipogammaglobulinemia Limfohistiocytoza hemofagocytarna*	Bardzo często Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipofosfatemia Hipokaliemia Hiponatremia Hipokalcemia HipoalbuminemiaZmniejszenie łaknienia Hipomagnezemia	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoBardzo często Bardzo często

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania działań niepożądanych każdego stopnia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność Majaczenieb	Bardzo często Często
Zaburzenia układu nerwowego	Encefalopatiac Ból głowy* Zawroty głowyd AfazjaeAtaksjafZaburzenia motoryczneg DrżenieNapady drgawkowe Niedowład połowiczyZespół neurotoksyczności związanej zkomórkami efektorowymi układu odpornościowego**	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często CzęstoNiezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia serca	Częstoskurcz*Migotanie przedsionków*	Bardzo często Często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze*h	Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Kaszel Obrzęk płucNiedotlenienie*	Bardzo często Bardzo częstoCzęsto Często
Zaburzenia żołądka ijelit	Wymioty Biegunka Nudności ZaparciaKrwawienie z przewodu pokarmowegoi	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej	Bóle stawów Ból mięśni	Bardzo często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka* Zmęczenie*j Obrzękk Dreszcze* Astenia	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZwiększone stężenie białka C-reaktywnego*	Bardzo często Bardzo często CzęstoCzęsto

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

* Zdarzenie zgłoszone jako objaw zespołu uwalniania cytokin. ** Dane dotyczące zdarzenia nie były systematycznie gromadzone w badaniach klinicznych. a Zdarzenia niepożądane uwzględnione w klasyfikacji układów i narządów w punkcie Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zostały uporządkowane według rodzaju patogenu i wybranych zespołów klinicznych. b Majaczenie obejmuje majaczenie, splątanie, pobudzenie, omamy, niepokój. c Encefalopatia obejmuje amnezję, bradyfrenię, zaburzenia poznawcze, splątanie, obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyskalkulię, dysgrafię, encefalopatię, niespójną mowę, letarg, zaburzenia pamięci, obniżoną sprawność umysłową, zmiany stanu psychicznego, encefalopatię metaboliczną, neurotoksyczność, senność, osłupienie. d Zawroty głowy obejmują zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, stan przedomdleniowy, omdlenie, zawroty głowy pochodzenia obwodowego. e Afazja obejmuje afazję, dyzartrię, powolną mowę i zaburzenia mowy.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

f Ataksja obejmuję ataksję, dysmetrię, zaburzenia chodu. g Zaburzenia motoryczne obejmują zaburzenia motoryczne, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, parkinsonizm. h Niedociśnienie tętnicze obejmuje niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne. i Krwotok z przewodu pokarmowego obejmuje krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, hematochezję, krwawienie z żylaków odbytu, smoliste stolce, krwotok z jamy ustnej. j Zmęczenie obejmuje zmęczenie, złe samopoczucie. k Obrzęk obejmuje obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, opuchliznę obwodową. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin Według zbiorczych danych z badań (KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3) zespół uwalniania cytokin wystąpił u 84,6% pacjentów, którym podano produkt Abecma. Zespół uwalniania cytokin stopnia 3. albo wyższego (Lee i wsp., 2014) wystąpił u 5,1% pacjentów, a zespół uwalniania cytokin prowadzący do zgonu (stopień 5.) zgłoszono w przypadku 0,7% pacjentów.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wszystkich stopni wynosiła 1 dzień (zakres: 1 do 17), a mediana czasu trwania zespołu uwalniania cytokin wynosiła 4 dni (zakres: 1 do 63). Najczęstszymi objawami zespołu uwalniania cytokin (≥10%) były: gorączka (82,6%), niedociśnienie tętnicze (29,1%), tachykardia (24,7%), dreszcze (18,8%), niedotlenienie (15,9%), ból głowy (11,2%) i zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego (10,5%). Zdarzenia stopnia 3. albo wyższego związane z zespołem uwalniania cytokin, które można było stwierdzić, obejmowały migotanie przedsionków, zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie i limfohistiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofagów. Spośród 409 pacjentów 59,7% podano tocilizumab; 37,2% podano jedną dawkę, a 22,5% podano więcej niż 1 dawkę tocilizumabu w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin. Łącznie 22,7% pacjentów przyjęło co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Spośród 92 pacjentów w badaniach KarMMa i CRB-401, którzy otrzymali dawkę docelową 450 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR, 54,3% podano tocilizumab, a 22,8% podano co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin. Spośród 225 pacjentów w badaniu KarMMa-3, którzy otrzymali infuzję produktu Abecma, 71,6% pacjentów otrzymało tocilizumab, a 28,4% otrzymało co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4. Neurologiczne działania niepożądane, w tym ICANS Według zbiorczych danych z badań, w których uczestniczyło 409 pacjentów, niezależnie od przypisania przez badacza neurotoksyczności, najczęstszymi działaniami niepożądanymi o charakterze neurologicznym albo psychicznym (≥5%) były: ból głowy (22,5%), zawroty głowy (12,5%), splątanie (11,0%), bezsenność (10,3%), niepokój (5,9%), drżenie (5,6%) i senność (5,6%).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Innymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi, które występowały rzadziej i zostały uznane za klinicznie istotne, były encefalopatia (3,4%) i afazja (2,9%). Neurotoksyczność stwierdzona przez badaczy wystąpiła u 57 (16,1%) z 353 pacjentów, którym podano produkt Abecma, w tym neurotoksyczność stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 3,1% pacjentów (bez zdarzeń stopnia 5.); stwierdzenie neurotoksyczności stanowiło główną metodę oceny neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR w badaniach KarMMa i KarMMa-3. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 3 dni (zakres: 1 do 317; u jednego pacjenta w 317. dniu wystąpiła encefalopatia w wyniku nasilenia zapalenia płuc i zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile ). Mediana czasu trwania wynosiła 3 dni (zakres: 1 do 252; u jednego pacjenta 43 dni po infuzji ide-cel wystąpiła neurotoksyczność [najwyżej w stopniu 3.], która ustąpiła po 252 dniach).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Łącznie 7,1% pacjentów podano co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. W badaniu KarMMa, w zakresie dawek docelowych, 7,8% pacjentów otrzymało co najmniej 1 dawkę kortykosteroidu w ramach leczenia neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR, a spośród pacjentów przyjmujących dawkę docelową 450 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów podano 14,8% pacjentów. W badaniu KarMMa-3 spośród wszystkich pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu Abecma w docelowym zakresie dawek, 6,7% pacjentów otrzymało co najmniej 1 dawkę kortykosteroidu w ramach leczenia neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. U 353 pacjentów w badaniach KarMMa i KarMMa-3 najczęstszymi objawami neurotoksyczności stwierdzonej przez badacza (≥2%) były: splątanie (8,5%), encefalopatia (3,4%), senność (2,8%), afazja (2,5%), drżenie (2,3%), zaburzenia uwagi (2,0%) i dysgrafia (2,0%).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Według zbiorczych danych z badań, zakażenia wystąpiły u 62,8% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. albo 4. wystąpiły u 23,2% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. albo 4. wywołane nieswoistym patogenem wystąpiły u 15,2% pacjentów, zakażenia wirusowe – u 7,6%, zakażenia bakteryjne – u 4,6%, a zakażenia grzybicze – u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem zakażenia wywołane nieswoistym patogenem zgłoszono u 2,0% pacjentów, zakończone zgonem zakażenia grzybicze albo wirusowe zgłoszono u 0,7% pacjentów, a u 0,2% pacjentów wystąpiły zakończone zgonem zakażenia bakteryjne. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4. Po podaniu infuzji produktu Abecma u 10,8% pacjentów stwierdzono gorączkę neutropeniczną (stopnia 3. lub 4.). Gorączka neutropeniczna może występować jednocześnie z CRS. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Utrzymująca się cytopenia U pacjentów po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji produktu Abecma mogą wystąpić utrzymujące się cytopenie. Według zbiorczych danych z badań, u 38,2% z 395 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia stopnia 3. lub 4. oraz u 71,3% z 230 pacjentów, u których wystąpiła małopłytkowość stopnia 3. lub 4. w ciągu pierwszego miesiąca po podaniu infuzji produktu Abecma, zaburzenia te nie ustąpiły do momentu przeprowadzenia ostatniej oceny w pierwszym miesiącu. Spośród 151 pacjentów z neutropenią, która nie ustąpiła po pierwszym miesiącu, u 88,7% pacjentów neutropenia stopnia 3. lub 4. ustąpiła, z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 1,9 miesiąca od podania infuzji produktu Abecma. Spośród 164 pacjentów z małopłytkowością, która nie ustąpiła po pierwszym miesiącu, u 79,9% pacjentów małopłytkowość stopnia 3. lub 4. ustąpiła, z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 2,0 miesiąca. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Hipogammaglobulinemia Według zbiorczych danych z badań, hipogammaglobulinemię zgłoszono u 13,7% pacjentów leczonych produktem Abecma, przy czym mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 90 dni (zakres: od 1 do 326 dni). Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4. Immunogenność Produkt Abecma może powodować wytwarzanie przeciwciał przeciwko receptorom CAR. W badaniach klinicznych dokonano pomiaru wywołującej odpowiedź humoralną immunogenności produktu Abecma poprzez oznaczenie przeciwciał przeciwko receptorom CAR w surowicy przed podaniem produktu i po jego podaniu. Według zbiorczych danych pochodzących z badań KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3 wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko receptorom CAR przeprowadzonego przed podaniem infuzji był pozytywny u 3,2% pacjentów, a po podaniu infuzji przeciwciała te wykryto u 56,2% pacjentów.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Działania niepożądane

Nie ma dowodów wskazujących na to, że obecność przeciwciał przeciwko receptorom CAR przed podaniem infuzji albo po jej podaniu ma wpływ na namnażanie komórek, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Abecma. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania produktu Abecma są ograniczone.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL07. Mechanizm działania Produkt Abecma to preparat zawierający limfocyty T z ekspresją chimerycznego receptora antygenowego (ang. chimeric antigen receptor, CAR) ukierunkowane na antygen dojrzewania limfocytów B (ang. B-cell maturation antigen, BCMA), który ulega ekspresji na powierzchni zdrowych i złośliwych komórek plazmatycznych. Składnik CAR zawiera domenę przeciwko BCMA ukierunkowaną na scFv w celu nadania swoistości wobec antygenu, domenę transbłonową, domenę CD3-zeta aktywującą limfocyty T oraz domenę ko-stymulującą 4-1BB. Aktywacja przez produkt Abecma limfocytów ukierunkowanych na określone antygeny powoduje namnażanie się limfocytów T z ekspresją receptora CAR, wydzielanie cytokin i, w rezultacie, aktywność cytolityczną niszczącą komórki z ekspresją BCMA.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie KarMMa-3 Badanie KarMMa-3 było otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Abecma w porównaniu ze standardowymi schematami u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej od dwóch do czterech schematów leczenia szpiczaka, w tym lek immunomodulujący, inhibitora proteasomów i daratumumab oraz którzy byli oporni na leczenie stosowane w ramach ostatniego schematu leczenia szpiczaka. Każdemu pacjentowi przed randomizacją przypisano standardowy schemat leczenia, zależny od ostatniego leczenia stosowanego przez pacjenta w ramach leczenia szpiczaka. Standardowe schematy leczenia obejmowały daratumumab, pomalidomid, deksametazon (DPd), daratumumab, bortezomib, deksametazon (DVd), iksazomib, lenalidomid, deksametazon (IRd), karfilzomib, deksametazon (Kd) lub elotuzumab, pomalidomid, deksametazon (EPd).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej produktem Abecma przypisany standardowy schemat leczenia miał być stosowany jako leczenie pomostowe, jeśli było to klinicznie wskazane. Do badania włączono pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź (odpowiedź minimalną lub lepszą) na co najmniej 1 wcześniejszy schemat leczenia i których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z zajęciem szpiczaka w OUN, zaburzeniami OUN w wywiadzie (takimi jak napady drgawkowe), wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych lub po wcześniejszym leczeniu jakimkolwiek lekiem przeciwnowotworowym opartym na terapii genowej, eksperymentalnej przeciwnowotworowej terapii komórkowej lub terapii ukierunkowanej na BCMA, pacjentów otrzymujących obecnie leki immunosupresyjne, pacjentów z następującymi wynikami: klirens kreatyniny w surowicy <45 ml/min, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy lub aminotransferaza alaninowa (AlAT) >2,5-krotność górnej granicy normy, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45%.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów wykluczano także, jeżeli bezwzględna liczba neutrofili wynosiła <1000/µl, a liczba płytek krwi wynosiła <75000/µl u pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowiły komórki plazmatyczne, oraz gdy liczba płytek krwi wynosiła <50000/µl u pacjentów, u których ≥50% komórek jądrzastych szpiku stanowiły komórki plazmatyczne. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Abecma (N = 254) lub standardowy schemat leczenia (N = 132) w leczeniu nawrotowego i opornego na leczenie szpiczaka mnogiego. Randomizację stratyfikowano według wieku, liczby wcześniejszych schematów leczenia i nieprawidłowości cytogenetycznych wysokiego ryzyka. Pacjenci otrzymujący standardowe schematy leczenia mogli otrzymywać produkt Abecma po potwierdzeniu progresji choroby. Pacjenci randomizowani do grupy leczonej produktem Abecma mieli otrzymywać chemioterapię limfodeplecyjną składającą się z cyklofosfamidu (infuzja dożylna 300 mg/m 2 pc.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

codziennie przez 3 dni) i fludarabiny (infuzja dożylna 30 mg/m 2 pc. codziennie przez 3 dni), rozpoczynając 5 dni przed docelowym terminem podania infuzji produktu Abecma. Dopuszczalny był maksymalnie 1 cykl terapii przeciwnowotworowej DPd, DVd, IRd, Kd lub EPd w celu kontroli choroby (terapia pomostowa) pomiędzy aferezą i do 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Spośród 254 pacjentów randomizowanych do grupy leczonej produktem Abecma u 249 (98%) pacjentów wykonano leukaferezę, a 225 (88,6%) pacjentów otrzymało produkt Abecma. Spośród 225 pacjentów 192 (85,3%) otrzymało terapię pomostową. Dwudziestu dziewięciu pacjentów nie otrzymało produktu Abecma z powodu zgonu (n = 4), zdarzenia niepożądanego (n = 5), wycofania się pacjenta z badania (n = 2), decyzji lekarza (n = 7), niespełnienia kryteriów leczenia chemioterapią limfodeplecyjną (n = 8) lub wady produkcyjnej (n = 3). Dopuszczalny zakres dawek wynosił od 150 do 540 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana faktycznie otrzymanej dawki wynosiła 445,3 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR (zakres: 174,9 do 529,0 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR). Mediana czasu od leukaferezy do dostępności produktu wynosiła 35 dni (zakres: 24 do 102 dni), a mediana czasu od leukaferezy do infuzji wynosiła 49 dni (zakres: 34 do 117 dni). Spośród 132 pacjentów randomizowanych do standardowych schematów leczenia 126 (95,5%) pacjentów otrzymało leczenie. Sześciu pacjentów zakończyło udział bez leczenia ze względu na progresję choroby (n = 1), wycofanie się pacjenta (n = 3) lub decyzję lekarza (n = 2). Pacjenci otrzymujący standardowe schematy mogli otrzymywać produkt Abecma na prośbę badacza, po potwierdzeniu progresji choroby przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. independent review committee, IRC) w oparciu o kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (ang. International Myeloma Working Group, IMWG) i potwierdzeniu kwalifikowalności.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród kwalifikujących się pacjentów u 69 (54,8%) wykonano leukaferezę, a 60 (47,6%) otrzymało produkt Abecma. Tabela 4. zawiera początkową charakterystykę pacjenta i choroby w badaniu KarMMA-3. Tabela 4. Początkowa charakterystyka demograficzna/choroby pacjentów w badaniu KarMMA-3

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Abecma(N = 254)	Standardowe schematy leczenia(N = 132)
Wiek (w latach)
Mediana (min., maks.)	63 (30; 81)	63 (42; 83)
≥65 lat, n (%)	104 (40,9)	54 (40,9)
≥75 lat, n (%)	12 (4,7)	9 (6,8)
Płeć – mężczyzna, n (%)	156 (61,4)	79 (59,8)
Rasa, n (%)
Azjatycka	7 (2,8)	5 (3,8)
Czarna	18 (7,1)	18 (13,6)
Biała	172 (67,7)	78 (59,1)
Stan sprawności wg skali ECOG, n (%)a
0	120 (47,2)	66 (50,0)
1	133 (52,4)	62 (47,0)
2	0	3 (2,3)
3	1 (0,4)	1 (0,8)
Pacjenci z plazmocytomą pozaszpikową, n (%)	61 (24,0)	32 (24,2)
Czas od momentu wstępnego rozpoznania (w latach)nmediana (min., maks.)	2514,1 (0,6; 21,8)	1314,0 (0,7; 17,7)
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%)	214 (84,3)	114 (86,4)
Początkowa nieprawidłowość cytogenetyczna, n (%)b
Ryzyko wysokiec	107 (42,1)	61 (46,2)
Bez wysokiego ryzyka	114 (44,9)	55 (41,7)
Nie do oceny/brak danych	33 (13,0)	16 (12,1)
Początkowy stopień zaawansowania według zrewidowanej skali ISS (określony na podstawie podstawowej skali)d, n (%)
Stopień I	50 (19,7)	26 (19,7)
Stopień II	150 (59,1)	82 (62,1)
Stopień III	31 (12,2)	14 (10,6)
Nieznany	23 (9,1)	10 (7,6)
Rozkład wcześniejszych schematów leczenia szpiczaka, n (%)
2	78 (30,7)	39 (29,5)
3	95 (37,4)	49 (37,1)
4	81 (31,9)	44 (33,3)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Abecma(N = 254)	Standardowe schematy leczenia(N = 132)
Oporność na poprzednie rodzaje leczenia, n (%)
Leki immunomodulujące (IMiD)	224 (88,2)	124 (93,9)
Inhibitor proteasomów (PI)	189 (74,4)	95 (72,0)
Przeciwciało anty-CD38	242 (95,3)	124 (93,9)
Oporność na trzy metody leczeniae, n (%)	164 (64,6)	89 (67,4)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IMiD = leki immunomodulujące; ISS = International Staging System (międzynarodowy indeks prognostyczny — skala ISS); maks. = maksymalny; min. = minimalny a U wszystkich pacjentów ocena w skali ECOG przeprowadzona podczas badań przesiewowych wynosiła 0 lub 1, ale wynik początkowy w skali ECOG mógł być >1. b Początkowa nieprawidłowość cytogenetyczna została określona w oparciu o początkowy wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego w laboratorium centralnym, o ile był on dostępny. Jeżeli wynik z laboratorium centralnego nie był dostępny albo był nieznany, wykorzystywano wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego przed badaniami przesiewowymi. c Wysokie ryzyko definiuje się jako delecję w chromosomie 17p (del[17p]), translokację chromosomów 4 i 14 (t[4;14]) lub translokację chromosomów 14 i 16 (t[14;16]).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

d Stopień w zrewidowanej skali ISS został określony na podstawie początkowego stopnia w skali ISS, nieprawidłowości cytogenicznych i aktywności dehydrogenazy mleczanowej w surowicy. e Oporność na trzy metody leczenia definiuje się jako oporność na lek immunomodulujący, inhibitor proteasomów oraz przeciwciało anty-CD38. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival, PFS) zgodnie z ujednoliconymi kryteriami odpowiedzi IMWG dla szpiczaka mnogiego, ustalonymi przez niezależną komisję weryfikacyjną (IRC). Inne pomiary skuteczności obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) i wyniki zgłaszane przez pacjenta. We wstępnie określonej analizie okresowej po osiągnięciu 80% zdarzeń i medianie czasu obserwacji wynoszącej 18,6 miesiąca produkt Abecma wykazał statystycznie istotną poprawę PFS w porównaniu z grupami otrzymującymi schematy standardowe; HR = 0,493 (95% CI: 0,38; 0,65, dwustronna wartość p< 0,0001).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kolejnej analizy pierwszorzędowej (przedstawionej w Tabeli 5. i na Ryc.1.), dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 30,9 miesiąca, były zgodne z analizą okresową. Tabela 5. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności pochodzących z badania KarMMa-3 (populacja zgodna z zamiarem leczenia) (ang. intent-to-treat, ITT)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczona produktem Abecma(N = 254)	Grupa leczona schematami standardowymi(N = 132)
Czas przeżycia wolny od progresji
Liczba zdarzeń, n (%)	184 (72,4)	105 (79,5)
Mediana, miesiące [95% CI]a	13,8 [11,8; 16,1]	4,4 [3,4; 5,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]b	0,49 [0,38; 0,63]
Całkowity odsetek odpowiedzi
n (%)	181 (71,3)	56 (42,4)
95% CI (%)c	(65,7; 76,8)	(34,0; 50,9)
CR albo lepsza (sCR+CR)	111 (43,7)	7 (5,3)
sCR	103 (40,6)	6 (4,5)
CR	8 (3,1)	1 (0,8)
VGPR	45 (17,7)	15 (11,4)
PR	25 (9,8)	34 (25,8)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczona produktem Abecma(N = 254)	Grupa leczona schematami standardowymi(N = 132)
DOR, jeśli najlepszą odpowiedzią jest CR
N	111	7
Mediana, miesiące [95% CI]	15,7 [12,1; 22,1]	24,1 [4,6; nd,]
DOR, jeśli najlepszą odpowiedzią jest PR
N	181	56
Mediana, miesiące [95% CI]	16,5 [12,0; 19,4]	9,7 [5,4; 15,5]
Ujemny wynik MRD metodą NGS i ≥CR
Odsetek ujemnych wyników MRD, n (%)d	57 (22,4)	1 (0,8)
95% CI (%)c	(17,3; 27,6)	(0,0; 2,2)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (duration of response) MRD = minimalna choroba resztkowa (minimal residual disease); PR = odpowiedź częściowa (partial response); sCR = przekonująca odpowiedź całkowita (stringent complete response); VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa (very good partial response). a Na podstawie ocen Kaplana-Meiera. b Na podstawie stratyfikowanego, jednoczynnikowego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. c Dwustronny przedział ufności Walda. d Ujemny wynik MRD zdefiniowano jako odsetek wszystkich pacjentów w populacji ITT, którzy osiągnęli CR lub przekonującą CR i mieli ujemny wynik MRD w dowolnym punkcie czasowym w ciągu 3 miesięcy przed osiągnięciem CR lub przekonującej CR aż do momentu wystąpienia progresji lub zgonu. Na podstawie wartości progowej wynoszącej 10 -5 z wykorzystaniem oznaczenia metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji (%) Ryc. 1. Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca wykres funkcji przeżycia wolnego od progresji na podstawie oceny dokonanej przez niezależną komisję weryfikacyjną w badaniu KarMMa-3 (populacja zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów zagrożonych
◻◻ Abecma
254	206	177	153	131	111	94	77	54	25	14	7	7	2
- - - - Schematy standardowe
132	76	43	34	31	21	18	12	9	6	5	3	2	1

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie przeprowadzania finalnej analizy PFS osiągnięto 74% planowanych zdarzeń OS. Pacjenci otrzymujący standardowe schematy leczenia mogli otrzymywać produkt Abecma po potwierdzeniu progresji choroby, dlatego dane dotyczące OS są obarczone błędem w przypadku 74 (56,1%) pacjentów z grupy schematu standardowego, którzy otrzymali produkt Abecma jako kolejną terapię. Mediana OS dla produktu Abecma wynosiła 41,4 miesiąca (95% CI: 30,9; NR) w porównaniu ze standardowymi schematami leczenia wynoszącymi 37,9 miesiąca (95% CI: 23,4; NR); HR = 1,01 (95% CI: 0,73; 1,40). Ryc. 2. przedstawia krzywą Kaplana-Meiera obrazującą wykres funkcji OS w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (nieskorygowany ze względu na krzyżowy układ badania (cross-over)). W porównaniu z grupą otrzymującą standardowe schematy leczenia (9/132; 6,8%) w grupie produktu Abecma u większego odsetka pacjentów wystąpił zgon w ciągu 6 miesięcy po randomizacji (30/254; 11,8%).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 30 pacjentów, u których wystąpił przedwczesny zgon w ramieniu produktu Abecma, 17 pacjentów nigdy nie otrzymało leczenia produktem Abecma, a 13 z tych 17 zmarło z powodu progresji choroby. Wysokie czynniki ryzyka takie jak nieprawidłowości cytogenetyczne wysokiego ryzyka, w III stopniu zaawansowania według zrewidowanej skali ISS (R-ISS), z obecnością pozaszpikowejgo plazmocytomy lub dużą masą guza (patrz punkt 4.4 dotyczący choroby szybko postępującej), wiążą się z większym ryzykiem przedwczesnej śmierci. Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%) Ryc. 2. Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca wykres funkcji przeżycia całkowitego na podstawie oceny dokonanej przez niezależną komisję weryfikacyjną w badaniu KarMMa-3 (populacja zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów zagrożonych
◻◻ Abecma
254	240	223	208	190	175	169	161	143	103	75	48	44	30	13	4	0
- - - - Schematy standardowe
132	128	120	114	103	91	81	75	59	45	32	24	18	11	4	3	0

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie KarMMa Badanie KarMMa było badaniem wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie, oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Abecma u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej 3 metody leczenia, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomów i przeciwciało anty-CD38 oraz którzy byli oporni na leczenie stosowane w ramach ostatniego schematu leczenia. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka, ze stwierdzonymi w wywiadzie innymi terapiami ukierunkowanymi na BCMA, allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych, po przebytej terapii genowej lub innym leczeniu z zastosowaniem zmodyfikowanych genetycznie limfocytów T. Wyłączono również pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami OUN (takimi jak napady drgawkowe), zaburzeniami czynności wątroby, nerek, szpiku kostnego, serca albo płuc albo w trakcie leczenia lekami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało okres wstępnego leczenia (badania przesiewowe, leukaferezę i terapię pomostową [w razie potrzeby]), okres leczenia (chemioterapię limfodeplecyjną i podanie infuzji produktu Abecma) oraz okres po zakończeniu leczenia (w toku) obejmujący co najmniej 24 miesiące po podaniu infuzji produktu Abecma albo do momentu wystąpienia udokumentowanej progresji choroby, w zależności od tego, który okres będzie dłuższy. Okres stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej obejmował jeden trzydniowy cykl podawania cyklofosfamidu (w dawce 300 mg/m 2 podawanej jako infuzja dożylna raz na dobę przez 3 dni) oraz fludarabiny (w dawce 30 mg/m 2 podawanej jako infuzja dożylna raz na dobę przez 3 dni), począwszy od 5. dnia przed dniem podania docelowej infuzji produktu Abecma. Pacjenci byli hospitalizowani przez 14 dni po podaniu infuzji produktu Abecma w celu monitorowania i leczenia ewentualnego zespołu uwalniania cytokin i działań neurotoksycznych.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 140 pacjentów włączonych do badania (tj. pacjentów poddanych leukaferezie), infuzję produktu Abecma podano 128 pacjentom. Tylko jednemu pacjentowi spośród 140 nie podano produktu ze względu na niemożliwość wytworzenia/wadliwe wytworzenie produktu. Pozostałym jedenastu pacjentom nie podano produktu Abecma ze względu na decyzję lekarza (n=3), wycofanie się pacjenta z badania (n=4), wystąpienie zdarzeń niepożądanych (n=1), wystąpienie progresji choroby (n=1) albo zgon (n=2) przed podaniem produktu Abecma. Dozwolono na stosowanie leczenia przeciwnowotworowego w celu kontrolowania choroby (terapia pomostowa) pomiędzy aferezą a limfodeplecją, przy czym ostatnią dawkę podawano co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. U większości (87,5%) spośród 128 pacjentów leczonych produktem Abecma badacz podjął decyzję o zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego w celu kontrolowania choroby.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki podawane w ramach badania klinicznego wynosiły 150, 300 albo 450 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR w jednej infuzji. Dopuszczalny zakres dawki to 150 do 540 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR. W Tabeli 6. przedstawiono dawki docelowe stosowanie w badaniu klinicznym w oparciu o całkowitą liczbę limfocytów T z ekspresją receptora CAR i odpowiadające im zakresy rzeczywiście podanej dawki zdefiniowanej jako liczba żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR. Tabela 6. Całkowite liczby limfocytów T z ekspresją receptora CAR z odpowiadającymi im zakresami dawki żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR (x 10 6 ) – badanie KarMMa

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka docelowa w oparciu o całkowitą liczbę limfocytów T z ekspresją receptora CAR,z uwzględnieniem komórek żywychi martwych (x 106)	Żywe limfocyty T z ekspresją receptora CAR (x 106)(min., maks.)
150	od 133 do 181
300	od 254 do 299
450	od 307 do 485

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. zawiera początkową charakterystykę pacjenta i choroby dla populacji włączonej do badania i poddawanej leczeniu. Tabela 7. Początkową charakterystyka demograficzna/choroby populacji pacjentów w badaniu KarMMa

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Łączna liczba uczestników włączonych dobadania (N=140)	Łączna liczba uczestników poddawanych leczeniu (N=128)
Wiek (w latach)
Mediana (min., maks.)	60,5 (33; 78)	60,5 (33; 78)
≥65 lat, n (%)	48 (34,3)	45 (35,2)
≥75 lat, n (%)	5 (3,6)	4 (3,1)
Płeć – mężczyzna, n (%)	82 (58,6)	76 (59,4)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Łączna liczba uczestników włączonych dobadania (N=140)	Łączna liczba uczestników poddawanych leczeniu (N=128)
Rasa, n (%)
Azjatycka	3 (2,1)	3 (2,3)
Czarna	8 (5,7)	6 (4,7)
Biała	113 (80,7)	103 (80,5)
Stan sprawności wg skali ECOG, n (%)
0	60 (42,9)	57 (44,5)
1	77 (55,0)	68 (53,1)
2a	3 (2,1)	3 (2,3)
Pacjenci z plazmocytomą pozaszpikową, n (%)	52 (37,1)	50 (39,1)
Czas od momentu wstępnego rozpoznania (w latach), mediana (min., maks.)	6 (1,0; 17,9)	6 (1,0; 17,9)
Wcześniejsze przeszczepieniekomórek macierzystych, n (%)	131 (93,6)	120 (93,8)
Początkowe wysokie ryzyko cytogenetyczneb,c	46 (32,9)	45 (35,2)
Początkowy stopień zaawansowania według zrewidowanej skali ISS(określony na podstawie podstawowej skali)d, n (%)
StopieńI	14 (10,0)	14 (10,9)
Stopień II	97 (69,3)	90 (70,3)
Stopień III	26 (18,6)	21 (16,4)
Nieznany	3 (2,1)	3 (2,3)
Liczba stosowanych wcześniej metod leczenia skierowanegoprzeciwko szpiczakowie, mediana (min., maks.)	6 (3; 17)	6 (3; 16)
Oporność na trzy metody leczeniaf, n (%)	117 (83,6)	108 (84,4)
Klirens kreatyniny (ml/min.), n (%)
<30	3 (2,1)	1 (0,8)
od 30 do <45	9 (6,4)	8 (6,3)
od 45 do <60	13 (9,3)	10 (7,8)
od 60 do <80	38 (27,1)	36 (28,1)
≥80	77 (55,0)	73 (57,0)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

maks. = maksymalny; min. = minimalny a U tych pacjentów ocena w skali ECOG przeprowadzona podczas badań przesiewowych pod kątem spełniania kryteriów kwalifikacyjnych wynosiła <2, ale następnie uległa pogorszeniu do oceny wynoszącej ≥2 w punkcie początkowym przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. b Początkowa nieprawidłowość cytogenetyczna została określona w oparciu o początkowy wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego w laboratorium centralnym, o ile był on dostępny. Jeżeli wynik z laboratorium centralnego nie był dostępny albo był nieznany, wykorzystywano wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego przed badaniami przesiewowymi. c Wysokie ryzyko definiuje się jako delecję w chromosomie 17p (del[17p]), translokację chromosomów 4 i 14 (t[4;14]) oraz translokację chromosomów 14 i 16 (t[14;16]). d Stopień w zrewidowanej skali ISS został określony na podstawie początkowego stopnia w skali ISS, nieprawidłowości cytogenicznych i dehydrogenazy mleczanowej w surowicy.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

e Leczenie indukcyjne z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez ich przeszczepiania oraz z zastosowaniem leczenia podtrzymującego lub bez jego zastosowania zostało uznane za jedną metodę leczenia. f Oporność na trzy metody leczenia definiuje się jako oporność na lek immunomodulujący, inhibitor proteasomów oraz przeciwciało anty-CD38. Mediana czasu od leukaferezy do momentu, w którym produkt był dostępny, wynosiła 32 dni (zakres: od 24 do 55 dni), a mediana czasu od leukaferezy do podania infuzji wynosiła 40 dni (zakres: od 33 do 79 dni). Mediana rzeczywistej dawki w oparciu o wszystkie dawki docelowe podawane w ramach badania klinicznego wynosiła 315,3 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR (zakres: 150,5 do 518,4). Skuteczność była oceniana przez niezależną komisję weryfikacyjną na podstawie ORR, odsetka odpowiedzi całkowitych (ang. complete response, CR) oraz czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR).

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Inne punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały minimalną chorobę resztkową (ang. minimal residual disease, MRD) ocenianą metodą sekwencjonowania nowej generacji (ang. next-generation sequencing, NGS). Wyniki oceny skuteczności dawek docelowych podawanych w ramach badania klinicznego (150 do 450 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR) są przedstawione w Tabeli 8. Mediana czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów leczonych produktem Abecma wynosiła 19,9 miesiąca. Tabela 8. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności pochodzących z badania KarMMa

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja włączona do badaniaa(N = 140)	Populacja poddawana leczeniu Docelowa dawka produktu Abecma (limfocytów Tz ekspresją receptora CAR)
150 × 106b (N=4)	300 × 106(N=70)	450 × 106 (N=54)	Łącznie od 150 do 450× 106 (N=128)
Całkowity odsetek odpowiedzi (sCR+CR+VGPR+PR),n (%)	94 (67,1)	2 (50,0)	48 (68,6)	44 (81,5)	94 (73,4)
95% CIc	(59,4; 74,9)	(6,8; 93,2)	(56,4; 79,1)	(68,6; 90,7)	(65,8; 81,1)
CR albo lepsza, n (%)	42 (30,0)	1 (25,0)	20 (28,6)	21 (38,9)	42 (32,8)
95% CIc	22,4; 37,6	0,6; 80,6	18,4; 40,6	25,9; 53,1	24,7; 40,9
VGPR albo lepsza, n (%)	68 (48,6)	2 (50,0)	31 (44,3)	35 (64,8)	68 (53,1)
95% CIc	40,3, 56,9	6,8; 93,2	32,4; 56,7	50,6; 77,3	44,5; 61,8
Ujemny wynik MRDdi  CR

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja włączona do badaniaa(N = 140)	Populacja poddawana leczeniu Docelowa dawka produktu Abecma (limfocytów Tz ekspresją receptora CAR)
150 × 106b (N=4)	300 × 106(N=70)	450 × 106 (N=54)	Łącznie od 150 do 450× 106 (N=128)
W oparciu o populację poddawaną leczeniu	–	4	70	54	128
n (%)	–	1 (25,0)	17 (24,3)	14 (25,9)	32 (25,0)
95% CI	–	0,6; 80,6	14,8; 36,0	15,0; 39,7	17,8; 33,4
Czas do wystąpienia odpowiedzi, n	94	2	48	44	94
Mediana (miesiące)	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Min., maks.	0,5; 8,8	1,0; 1,0	0,5; 8,8	0,9; 2,0	0,5; 8,8
Czas trwania odpowiedzi (PR albo lepsza)e, n	94	2	48	44	94
Mediana (miesiące)	10,6	15,8	8,5	11,3	10,6
95% CI	8,0; 11,4	2,8; 28,8	5,4; 11,0	10,3; 17,0	8,0; 11,4

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

CAR = chimeryczny receptor antygenowy (chimeric antigen receptor); CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); MRD = minimalna choroba resztkowa (minimal residual disease); NE = nieoznaczalne (not estimable); PR = odpowiedź częściowa (partial response); sCR = przekonująca odpowiedź całkowita (stringent complete response); VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa (very good partial response). a Wszyscy pacjenci, którzy zostali poddani leukaferezie. b Dawka 150 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR nie wchodzi w skład zarejestrowanego zakresu dawki. c W przypadku „Łącznie” („Populacja poddawana leczeniu” i „Populacja włączona do badania”): przedział ufności Walda; w przypadku poszczególnych poziomów dawek docelowych: dokładny przedział ufności Cloppera-Pearsona. d Na podstawie wartości progowej wynoszącej 10 -5 z wykorzystaniem oznaczenia metodą sekwencjonowania nowej generacji.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

95% CI dla odsetka pacjentów z ujemnym wynikiem MRD: dokładny przedział ufności Cloppera-Pearsona w przypadku poszczególnych poziomów dawek docelowych, jak również w przypadku „Populacji poddawanej leczeniu”. e Medianę i 95% przedział ufności obliczono z wykorzystaniem metody Kaplana-Meiera. Uwaga: Dawka docelowa wynosi 450 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR, przy czym zakres wynosi od 150 do 540 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR. Dawka 150 ×10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR nie wchodzi w skład zarejestrowanego zakresu dawki. Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą czas trwania odpowiedzi według najlepszej ogólnej odpowiedzi przedstawiono na Rycinie 3. Prawdopodobieństwo ciągłości odpowiedzi, % Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca czas trwania odpowiedzi na podstawie weryfikacji przeprowadzonej przez niezależną komisję ds.

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

odpowiedzi zgodnie z kryteriami IMWG – według najlepszej ogólnej odpowiedzi (populacja poddawana leczeniu produktem Abecma – badanie KarMMa)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)

CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

CR albolepsza	42	42	40	39	36	35	28	26	25	24	20	17	10	6	3	0
VGPR	26	25	22	18	16	15	8	7	5	2	1	1	0	0	0
PR	26	23	15	9	4	2	0	0	0	0	0	0	0	0	0
CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Właściwości farmakodynamiczne CR albo lepsza: uczestników: 42; zdarzeń: 23, mediana: 21,45 (95% CI: 12,52; NE) VGPR: uczestników: 26; zdarzeń: 25, mediana: 10,38 (95% CI: 5,09; 12,22) PR: uczestników: 26; zdarzeń: 26, mediana: 4,50 (95% CI: 2,86; 6,54) CI = przedział ufności (confidence interval); IMWG = Międzynarodowa Grupa Robocza ds. Szpiczaka (International Myeloma Working Group); NE = nieoznaczalne (not estimable). Na Rycinie 3. uwzględniono dwóch pacjentów, u których stosowano dawkę 150 × 10 6 limfocytów T z ekspresją receptora CAR, niewchodzącą w skład zarejestrowanego zakresu dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Abecma 163 (39,9%) pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat, a 17 (4,2%) pacjentów było w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abecma między tymi pacjentami a pacjentami w wieku poniżej 65 lat. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Abecma we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu infuzji produktu Abecma dochodzi do namnażania i gwałtownej wielokrotnej ekspansji logarytmicznej limfocytów T z ekspresją receptora CAR, a następnie ich liczba zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. Mediana czasu maksymalnej ekspansji w krwi obwodowej (T max ) wystąpiła 11 dni po podaniu infuzji. Produkt Abecma może utrzymywać się w krwi obwodowej przez maksymalnie 1 rok po podaniu infuzji. Poziomy ekspresji transgenu produktu Abecma wykazują dodatni związek z obiektywną odpowiedzią guza (odpowiedź częściowa albo lepsza). Spośród pacjentów którzy otrzymali produkt Abecma w badaniu KarMMa-3, mediana wartości C max u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (N = 180) była około 5,4-krotnie większa w porównaniu z odpowiadającymi im wartościami u pacjentów, u których odpowiedź nie wystąpiła (N = 40). CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Właściwości farmakokinetyczne Mediana AUC 0-28 dni u pacjentów odpowiadających na leczenie (N = 180) była około 5,5-krotnie większa niż u pacjentów, u których odpowiedź nie wystąpiła (N = 38). U pacjentów, którzy otrzymali produkt Abecma w badaniu KarMMa, mediana wartości C max u uczestników, u których wystąpiła odpowiedź (N = 93) była około 4,5-krotnie większa w porównaniu z odpowiadającymi im wartościami u uczestników, u których nie wystąpiła odpowiedź (N = 34). Mediana AUC 0–28 dni u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (N = 93) była około 5,5-krotnie większa niż u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź (N = 32). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono badań dotyczących produktu Abecma w zakresie zaburzenia czynności wątroby i nerek. Wpływ wieku, masy ciała, płci albo rasy Wiek (zakres: od 30 do 81 lat) nie miał wpływu na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma. Nie oceniano farmakokinetyki produktu Abecma u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Właściwości farmakokinetyczne Ekspansja komórek u pacjentów o mniejszej masie ciała była większa. Ze względu na duże zróżnicowanie w zakresie ekspansji farmakokinetycznej komórek ogólny wpływ masy ciała na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma nie został uznany za klinicznie istotny. Płeć nie miała wpływu na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma. Rasa i pochodzenie etniczne nie miały istotnego wpływu na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt Abecma zawiera ludzkie limfocyty T zmodyfikowane metodą inżynierii, w związku z tym nie istnieją reprezentatywne badania in vitro ani modele ex vivo albo in vivo , które dokładnie opisywałyby właściwości toksykologiczne produktu przeznaczonego dla ludzi. Z tego względu nie przeprowadzono tradycyjnych badań toksykologicznych wykorzystywanych przy opracowywaniu leków. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani badań dotyczących działania rakotwórczego. Badania ekspansji przeprowadzone in vitro z zastosowaniem komórek od zdrowych dawców i pacjentów nie wskazują na transformację i (lub) unieśmiertelnianie ani na preferencyjną integrację w pobliżu zmienianych genów limfocytów T produktu Abecma. Ze względu na charakter produktu nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność, reprodukcję i rozwój. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CryoStor CS10 (zawiera dimetylosulfotlenek) Sodu chlorek Sodu glukonian Sodu octan trójwodny Potasu chlorek Magnezu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 1 rok Zawartość każdego worka należy podać w infuzji w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania. Po rozmrożeniu objętość produktu przeznaczoną do infuzji należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C–25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy Abecma musi być przechowywany w fazie gazowej ciekłego azotu (≤ -130°C) i utrzymywany w stanie zamrożonym do czasu, aż pacjent będzie gotowy na zastosowanie leczenia, aby zagwarantować dostępność żywych komórek do podania pacjentowi. Rozmrożonego produktu nie wolno ponownie zamrażać. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Dane farmaceutyczne Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Worek służący do kriokonserwacji wykonany z etylenu-octanu winylu z zabezpieczoną dodatkową probówką, zawierający 10–30 ml (worek o pojemności 50 ml), 30–70 ml (worek o pojemności 250 ml) lub 55–100 ml (worek o pojemności 500 ml) dyspersji komórek. Każdy worek służący do kriokonserwacji jest zapakowany pojedynczo w metalową kasetę. Pojedyncza dawka leku składa się z jednego albo większej liczby worków infuzyjnych tej samej wielkości i objętości napełnienia. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podawaniem produktu leczniczego Produkt Abecma musi być przewożony na terenie ośrodka leczniczego w zamkniętych, odpornych na przebicie i szczelnych opakowaniach. Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Dane farmaceutyczne Pracownicy służby zdrowia mający kontakt z produktem Abecma muszą stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnego zakażenia chorobami zakaźnymi. Przygotowanie przed podaniem Przed infuzją produktu Abecma należy potwierdzić, że dane pacjenta są zgodne z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na kasecie/kasetach, worku infuzyjnych/workach infuzyjnych z produktem Abecma i certyfikacie dopuszczenia do infuzji (RfIC). Nie wolno wyjmować worka infuzyjnego z produktem Abecma z kasety, jeżeli informacje na etykiecie pacjenta nie są zgodne z danymi pacjenta, który ma otrzymać infuzję. W razie jakichkolwiek rozbieżności pomiędzy etykietami i danymi identyfikacyjnymi pacjenta należy niezwłocznie skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym. W przypadku otrzymania do celów leczenia więcej niż jednego worka infuzyjnego należy rozmrażać każdy worek infuzyjny pojedynczo. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Dane farmaceutyczne Należy skoordynować czas rozmrażania produktu Abecma i podania infuzji. Godzinę rozpoczęcia infuzji należy potwierdzić wcześniej i dostosować do procesu rozmrażania, tak aby możliwe było podanie infuzji produktu Abecma, gdy pacjent będzie gotowy. Rozmrażanie  Wyjąć worek infuzyjny zawierający produkt Abecma z kasety i przed rozmrożeniem sprawdzić worek infuzyjny pod kątem ewentualnych naruszeń pojemnika, takich jak ułamania lub pęknięcia. Jeśli worek infuzyjny wygląda na uszkodzony albo nieszczelny, nie należy używać go do podania infuzji i należy go zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego.  Umieścić worek infuzyjny wewnątrz drugiego jałowego worka.  Rozmrażać produkt Abecma w temperaturze około 37°C przy użyciu dopuszczonego do stosowania urządzenia do rozmrażania albo kąpieli wodnej do momentu, w którym w worku infuzyjnym nie będą widoczne żadne kryształki lodu. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Dane farmaceutyczne Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozdzielić grudki materiału komórkowego. Jeśli widoczne będą grudki, należy kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozdzielenia niewielkich grudek materiału komórkowego. Nie należy przemywać, odwirowywać ani ponownie tworzyć zawiesiny produktu Abecma w nowym nośniku przed podaniem infuzji. Podawanie  Przed rozpoczęciem infuzji należy przepłukać przewody zestawu infuzyjnego roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.  Podać infuzję produktu Abecma w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania metodą grawitacyjną z maksymalną tolerowaną szybkością.  Po podaniu w infuzji całej zawartości worka infuzyjnego należy przepłukać przewody roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań z tą samą szybkością podawania infuzji, aby zagwarantować podanie całego produktu. CHPL leku Abecma, dyspersja do infuzji, 260 – 500 x 10^6 komórek Dane farmaceutyczne  Należy wykonać te same czynności w przypadku wszystkich kolejnych worków infuzyjnych przeznaczonych dla danego pacjenta. Środki, które należy podjąć w przypadku przypadkowej ekspozycji W razie przypadkowej ekspozycji na produkt leczniczy należy przestrzegać lokalnych wymogów dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które miały albo mogły mieć kontakt z produktem Abecma, muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekującym. Środki ostrożności, które należy podjąć w przypadku utylizacji produktu leczniczego Niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz wszelkie materiały, które miały kontakt z produktem Abecma (odpady stałe i płynne), muszą być traktowane i utylizowane jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z lokalnymi wymogami dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yescarta 0,4 – 2 × 10 8 komórek dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Yescarta (aksykabtagen cyloleucel) to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu wektora retrowirusowego prezentującego chimerowy receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor , CAR) anty-CD19 zawierającego mysi jednołańcuchowy zmienny fragment (ang. single chain variable fragment , ScFv) anty-CD19 powiązany z domeną kostymulującą CD-28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy worek do infuzji produktu Yescarta przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera aksykabtagen cyloleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kg masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 limfocytów/kg) z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 × 10 8 zawieszonych w roztworze kriokonserwującym. Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy worek z produktem Yescarta zawiera 300 mg sodu oraz 3,4 ml dimetylosulfotlenku (ang. dimethyl sulfoxide , DMSO). Produkt Yescarta może zawierać resztkowe ilości gentamycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Klarowna do nieprzezroczystej dyspersja barwy od białej do czerwonej. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang . diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL) i chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBL), który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemoimmunoterapii pierwszego rzutu lub jest na nią oporny . Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie (ang. relapsed or refractory , r/r) DLBCL i pierwotnego chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal large B-cell lymphoma , PMBCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego. Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu r/r chłoniaka grudkowego (ang. follicular lymphoma , FL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej trzy linie leczenia systemowego. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Yescarta musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów tym produktem leczniczym. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) przed infuzją musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Dawkowanie Yescarta to produkt przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dawkowanie Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającej dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym worku do infuzji. Docelowa dawka wynosi 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg masy ciała) z maksymalnie 2 × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Należy potwierdzić dostępność produktu Yescarta przed rozpoczęciem limfodeplecji. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna)  W zalecanych dniach, tj. 5., 4. i 3. dniu przed infuzją produktu Yescarta, należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 podawanego dożylnie i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 podawanej dożylnie. Premedykacja  Zaleca się premedykację obejmującą podanie paracetamolu w dawce 500-1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie lub równoważnego produktu leczniczego na około 1 godzinę przed infuzją produktu Yescarta, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanej z infuzją. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dawkowanie  Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie produktu Yescarta. Monitorowanie  Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.  Po pierwszych 10 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz.  Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B (ang. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dawkowanie hepatitis B virus, HBV) oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem u pacjentów z aktywnym zakażeniem HIV, HBV lub HCV jest ograniczone. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yescarta u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Yescarta jest podawany drogą infuzji dożylnej. Produktu Yescarta nie wolno naświetlać. Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z unikalnymi danymi pacjenta na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Yescarta. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dawkowanie W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.  Produkt Yescarta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania autologicznego; należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z identyfikatorami pacjenta na worku z produktem Yescarta.  Po przepłukaniu zestawu do infuzji, należy podać w infuzji całą zawartość worka z produktem Yescarta w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowywania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia oraz usuwania produktu Yescarta, patrz punkt 6.6. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na gentamycynę (możliwe śladowe pozostałości). Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej . CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy bezwzględnie przestrzegać wymogów identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. Aby zapewnić identyfikowalność nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy koniecznie przechowywać przez okres 30 lat po upłynięciu terminu ważności produktu leczniczego. Stosowanie autologiczne Produkt Yescarta jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi na worku infuzyjnym i kasecie z produktem Yescarta. Nie wolno podawać infuzji produktu Yescarta, jeśli informacja na etykiecie worka do infuzji i na kasecie dla danego pacjenta nie jest zgodna z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest produkt. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Przyczyny opóźnienia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Yescarta, podanie infuzji należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów:  utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami,  czynne, niekontrolowane zakażenie,  czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus-host disease , GVHD). Monitorowanie po infuzji Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i(lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. Parametry życiowe i czynności narządów muszą być monitorowane w zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego. Transmisja czynnika zakaźnego Choć produkt Yescarta jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Yescarta muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz, w razie konieczności, włączyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Badania serologiczne Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Yescarta, należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2). Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Yescarta nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Choroba współistniejąca Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Brak doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. W związku z tym nie określono stosunku ryzyka do korzyści leczenia produktem Yescarta dla tej populacji. Zespół uwalniania cytokin U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności W przypadku stosowania produktu Yescarta bardzo często stwierdzano ciężkie przypadki CRS, w tym reakcje zagrażające życiu i prowadzące do zgonu, a czas do ich wystąpienia wynosił od 1 do 12 dni w badaniu ZUMA-1 i ZUMA-7 oraz od 1 do 11 dni w badaniu ZUMA-5 (patrz punkt 4.8). O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS przedstawionym w tabeli 1. W leczeniu CRS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, związanego z podaniem produktu Yescarta, stosowano terapię opartą na inhibitorze receptora interleukiny 6 (IL-6), takim jak tocilizumab. Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu Yescarta, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu dla każdego pacjenta. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Pacjenci muszą być codziennie monitorowani w kwalifikowanej placówce klinicznej przez co najmniej 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Po upływie pierwszych 10 dni od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt Yescarta. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami w przypadkach CRS o nasileniu umiarkowanym, ciężkim lub zagrażającym życiu, jak przedstawiono w tabeli 1. Pacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie tętnicze, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS, należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS, należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Produktu Yescarta nie wolno podawać pacjentom, u których występuje czynne zakażenie lub choroba zapalna, dopóki stany te nie ustąpią. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi, należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki jak echokardiografia. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest dokonanie oceny pod kątem zakażenia i zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów oraz leczenia podtrzymującego zgodnie z istniejącymi wskazaniami medycznymi. W przypadku pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome , HLH/MAS). Produkt Yescarta nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor , TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu Yescarta. Tabela 1: Nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) i algorytmy postępowania CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Nasilenie CRSa Tocilizumab Kortykosteroidy Stopień 1Objawy wymagają zastosowania tylko leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, bólgłowy, ból mięśni, złe samopoczucie). W razie braku poprawy po 24godzinach postępować jak w stopniu 2. N/A Stopień 2Objawy wymagają umiarkowanej interwencji, po której ustępują.Zapotrzebowanie na tlen wynoszące mniej niż 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze reagujące na podanie płynów lub małej dawki jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa 2. stopniab. Podać tocilizumabc w dawce 8 mg/kgdożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać dawki 800 mg).W razie potrzeby podawać tocilizumab co 8 godzin, gdy brak odpowiedzi na dożylne podanie płynów lub rośnie zapotrzebowanie na tlenoterapię.Nie podawać więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin; maksymalna całkowita liczba dawek to 4 dawki, jeśli brak poprawy klinicznej dotyczącej objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS lub jeśli brak odpowiedzi na drugą lub kolejną dawkę tocilizumabu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychsposobów leczenia CRS. Leczenie jak w stopniu 3.,gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin od podania tocilizumabu. Stopień 3Objawy wymagają poważnej interwencji, po której ustępują. Zapotrzebowanie na tlen przekraczające lub równe 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze wymagające podania dużej dawki leku wazopresyjnego albo zastosowania wielu leków wazopresyjnych, lub toksyczność narządowa 3. stopnia, albo hipertransaminazemia 4. stopnia. Leczenie jak w stopniu 2. Podać metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 mg/kg dwa razy na dobę lub równoważną dawkę deksametazonu (np. 10 mg dożylnie co 6 godzin).Kontynuować podawanie kortykosteroidów do momentu, gdy zdarzenie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. Gdy brak poprawy,zastosować leczenie jak w stopniu 4. (poniżej). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Nasilenie CRSa Tocilizumab Kortykosteroidy Stopień 4Objawy zagrażające życiu. Pacjent wymaga zastosowania respiratora lub ciągłej hemodializy żylno-żylnej, lub toksycznośćnarządowa 4. stopnia (z wyjątkiem hipertransaminazemii). Leczenie jak w stopniu 2. Podawać metyloprednizolondożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni, gdy jest poprawa - stosować leczenie jak powyżej.Rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych, gdy brak poprawylub pogorszenie stanu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności N/A = brak/nie dotyczy (a) Lee et al 2014. (b) Leczenie neurologicznych działań niepożądanych – patrz Tabela 2. (c) Szczegółowe informacje można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego tocilizumabu. Neurologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami OUN w wywiadzie, takimi jak drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe, mogą być narażeni na większe ryzyko. Zgłaszano przypadki zakończonego zgonem i ciężkiego obrzęku mózgu u pacjentów leczonych produktem Yescarta. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych neurologicznych działań niepożądanych (Tabela 2). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Pacjenci muszą być monitorowani w kwalifikowanej placówce klinicznej co najmniej raz dziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznej/ICANS. Po tych pierwszych 10 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przynajmniej przez 4 tygodnie po infuzji i natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe toksyczności neurologicznej/ICANS. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego należy koniecznie monitorować parametry życiowe i wydolność narządów. Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego/ICANS, należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności W razie wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej musi zostać wdrożona intensywna terapia wspomagająca. Należy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt Yescarta. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie współistniejącego CRS) i (lub) kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych, jak przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Nasilenie neurologicznych działań niepożądanych/ICANS i algorytmy postępowania CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Ocena nasilenia Współistniejący CRS Bez współistniejącego CRS Stopień 2 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin po podaniu tocilizumabu: podać deksametazon dożylniew dawce 10 mg co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje już innych kortykosteroidów.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę. Podawać deksametazon dożylnie wdawce 10 mg co 6 godzin. Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę. Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Ocena nasilenia Współistniejący CRS Bez współistniejącego CRS lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. Stopień 3 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Dodatkowo z pierwszą dawką tocilizumabu podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg powtarzając co 6 godzin. Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę. Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę. Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj.lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. Stopień 4 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Wraz z pierwszą dawką tocilizumabu podać metyloprednizolon dożylnie w dobowej dawce 1 000 mg oraz kontynuować podawanie metyloprednizolonu dożylnie w dobowej dawce1 000 mg przez 2 kolejne dni; w przypadku poprawy stosować leczenie jak powyżej.Gdy brak poprawy, rozważyć podanie metyloprednizolonu 1 000 mg dożylnie 3 razy na dobę lub alternatywne leczenie.a Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej1 000 mg przez 3 dni, gdy poprawa- stosować leczenie jak powyżej.Gdy brak poprawy, rozważyć podanie metyloprednizolonu1 000 mg dożylnie 3 razy na dobę lub alternatywne leczenie.a Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego(tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności a. Alternatywne leczenie obejmuje (między innymi): anakinrę, siltuksymab, ruksolitynib, cyklofosfamid, immunoglobuliny podawane dożylnie (ang. intravenous immunoglobulin , IVIG) oraz globulinę anty-tymocytarną (ang. anti-thymocyte globulin , ATG) . Zakażenia i gorączka neutropeniczna Podczas stosowania produktu Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed, w trakcie i po podaniu produktu Yescarta w infuzji oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy zastosować profilaktykę przeciwbakteryjną zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po infuzji produktu Yescarta u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8) i może ona występować jednocześnie z CRS. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest dokonanie oceny pod kątem zakażenia i zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów oraz leczenia objawowego zgodnie ze wskazaniami medycznymi. Reaktywacja HBV U pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji HBV, w niektórych przypadkach prowadzącej do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Yescarta trzeba przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku HBV, HCV i HIV. Przedłużająca się cytopenia Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Yescarta u pacjentów przez kilka tygodni może występować cytopenia. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu Yescarta. Należy monitorować wyniki badań morfologii krwi po leczeniu produktem Yescarta. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Hipogammaglobulinemia U pacjentów leczonych produktem Yescarta może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem Yescarta. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Yescarta oraz stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą. Reakcje nadwrażliwości Po infuzji produktu Yescarta mogą wystąpić reakcje alergiczne. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą być spowodowane obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie Yescarta. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Yescarta mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Pacjenci muszą być monitorowani przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego wywodzącego się z limfocytów T należy koniecznie skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza, powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne, przed infuzją produktu Yescarta. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Choroba bez ekspresji CD19 Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie celowane przeciwko CD19, jest ograniczone. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się stosowania produktu Yescarta, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po uprzedniej terapii anty-CD19. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów bez ekspresji CD19 leczonych produktem Yescarta; możliwe, że pacjenci bez ekspresji CD19 mogą odnieść mniejsze korzyści w porównaniu z pacjentami z ekspresją CD19. Pacjenci, u których badanie metodą immunohistochemiczną nie wykazało ekspresji CD19, mogą nadal wykazywać ekspresję CD19 i wykazywali korzyści z leczenia produktem Yescarta. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z leczeniem pacjentów bez ekspresji CD19 produktem Yescarta. Monitorowanie długoterminowe Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów w celu lepszego poznania długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Yescarta. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Substancje pomocnicze (sód) Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na worek infuzyjny, co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Yescarta. Żywe szczepionki Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem Yescarta. Jako środek ostrożności, podawanie żywych szczepionek nie jest zalecane przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Yescarta oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Yescarta. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przekazać zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem Yescarta. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu Yescarta na zwierzętach w zakresie toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy produkt Yescarta może przenikać do płodu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przedostaną się przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem Yescarta, pacjentka musi się skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem Yescarta. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Yescarta przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Yescarta, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Yescarta na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Yescarta ma znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wywołania zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów padaczkowych, pacjenci muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich i potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie pochodzą od ogółem 397 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w trzech głównych wieloośrodkowych badaniach klinicznych (ZUMA-1, ZUMA-5 oraz ZUMA-7) oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane to zdarzenia niepożądane pochodzące z głównych badań klinicznych oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, które w ocenie medycznej można w sposób uzasadniony uznać za związane ze stosowaniem aksykabtagenu cyloleucelu. Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL oraz DLBCL powstały w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-1 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy I/II, w którym 108 pacjentów otrzymywało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce w zależności od masy ciała. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Opisane dane pochodzą z analizy 54-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,5 miesiąca (zakres od 0,3 do 68,2 miesiąca). Do najbardziej poważnych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (93%), encefalopatia (60%) oraz zakażenia (40%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 51% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: encefalopatia (22%), zakażenia nieswoistymi patogenami (15%), zakażenia bakteryjne (6%), zakażenia wirusowe (6%), gorączka neutropeniczna (5%) i gorączka (5%). Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (31%), zakażenia nieswoistymi patogenami (19%), CRS (11%), zakażenie bakteryjne (9%), stan majaczeniowy (6%), nadciśnienie tętnicze (6%), hipotensję (6%), zwiększenie aktywności transaminaz (6%) i zakażenie wirusowe (6%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (96%), neutropenię (94%), niedokrwistość (65%) oraz małopłytkowość (56%). DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-7 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy III, w którym 170 pacjentów otrzymało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce w zależności od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,2 miesiąca (zakres od 1,5 do 41,3 miesiąca). Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (92%), encefalopatia (49%) oraz zakażenia (45%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 54% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: CRS (17%), encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), gorączka (6%) oraz zakażenie wirusowe (5%). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Najczęściej występujące (≥ 5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: encefalopatię (19%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (95%), neutropenię (94%), niedokrwistość (41%) oraz małopłytkowość (26%). Chłoniak grudkowy po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-5 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy II, w którym 119 pacjentów z nawrotowym/opornym FL otrzymało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce zależnej od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy 24-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (77%), zakażenia (59%) oraz encefalopatia (47%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 45% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (12%), CRS (12%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (14%), zakażenia nieswoistymi patogenami (11%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (94%), neutropenię (92%), małopłytkowość (34%) oraz niedokrwistość (33%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zaobserwowano u pacjentów narażonych na działanie produktu Yescarta w badaniach klinicznych ZUMA-1 (n=108), ZUMA-5 (n=119) oraz ZUMA-7 (n=170), a także w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Działania te są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Yescarta* CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia nieswoistymi patogenamiZakażenie wirusowe Zakażenie bakteryjne Często Zakażenie grzybicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Gorączka neutropeniczna#Neutropenia# Limfopenia# Leukopenia# Niedokrwistość# Małopłytkowość# Często Koagulopatiaa Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Zespół uwalniania cytokinZmniejszenie stężenia immunoglobulinb Często Nadwrażliwość Niezbyt często Limfohistiocytoza hemofagocytarna** Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiponatremia# CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Hipofosfatemia#Hiperurykemia#***Hiperglikemia# Zmniejszone łaknieniec Często Hipokaliemia# Hipokalcemia# Hipoalbuminemia# OdwodnieniedZmniejszenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Bardzo często MajaczeniaeBezsenność Często LękZaburzenia afektywnef Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często EncefalopatiagDrżenieh Ból głowyiZawroty głowyj Często AtaksjakDrgawki, w tym stan padaczkowy HemiparezaParaliż twarzyl Neuropatia obwodowam Mioklonie Niezbyt często Porażenie czterokończynoweObrzęk rdzenia kręgowego Zapalenie rdzenia kręgowego Dyskalkulia Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenian Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardiao Arytmiap Często Zatrzymanie akcji sercaNiewydolność sercaq Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętniczerNadciśnienie tętnicze Często Zakrzepicar Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszelt Często Niewydolność oddechowau HipoksjavWysięk opłucnowy Odma opłucnowa DusznośćwZapalenie błony śluzowej nosax Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często WymiotyBiegunkay Zaparcia Ból brzuchaz Nudności Często Dysfagia****Suchość w jamie ustnejaa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększona aktywność transaminazbb Często Hiperbilirubinemiacc CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypkadd Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej Bardzo często Zaburzenia ruchoweeeBól mięśniowo-szkieletowyff Niezbyt często Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zaburzenia czynności nerekgg Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często GorączkahhObrzękii Zmęczeniejj Dreszcze Często Ból Niezbyt często Niewydolność wielonarządowa CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane * Działania niepożądane leku zidentyfikowano na podstawie zbiorczej analizy danych pochodzących od 397 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w badaniach ZUMA-1, ZUMA-5 i ZUMA-7 oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. ** Limfohistiocytozę hemofagocytarną zgłaszano w ramach CRS. *** Hiperurykemię zidentyfikowano na podstawie zbiorczej analizy danych pochodzących od 227 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w badaniach ZUMA-1 i ZUMA-5. **** Dysfagię zgłaszano w ramach toksycznego działania na układ nerwowy i encefalopatii. # Częstość występowania na podstawie parametru laboratoryjnego w stopniu 3. lub wyższym. a. Koagulopatia obejmuje: koagulopatię, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie stężenia fibrynogenu we krwi, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, hipofibrynogenemię, zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego, zmniejszenie stężenia protrombiny, wydłużony czas protrombinowy b. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Zmniejszone stężenie immunoglobulin obejmuje: zmniejszone stężenie immunoglobulin G we krwi, hipogammaglobulinemię c. Zmniejszone łaknienie obejmuje: zmniejszone łaknienie, hipofagię d. Odwodnienie obejmuje: odwodnienie, hipowolemię e. Majaczenia obejmują: majaczenia, pobudzenie, urojenia, dezorientację, omamy, niepokój psychoruchowy f. Zaburzenia afektywne obejmują: zachowanie impulsywne, zmianę nastroju, depresję, atak paniki g. Encefalopatia obejmuje: encefalopatię, agrafię, zmieniony stan świadomości, niepamięć, afazję, afonię, apraksję, zaburzenia poznawcze, stan splątania, zmniejszony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, dysgrafię, dyskinezę, dyspraksję, hipersomnię, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, ospałość, leukoencefalopatię, utratę świadomości, upośledzenie pamięci, upośledzenie psychiczne, zmiany statusu psychicznego, encefalopatię metaboliczną, neurotoksyczność, spowolnienie mowy, senność, zaburzenia mowy, stupor, encefalopatię toksyczną h. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Drżenie obejmuje: drżenie, potrząsanie głową i. Ból głowy obejmuje: ból głowy, dyskomfort w okolicy głowy, napięciowy ból głowy j. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy, ortostatyczne zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenie, zawroty głowy k. Ataksja obejmuje: ataksję, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodzenia l. Paraliż twarzy obejmuje: paraliż twarzy, niedowład twarzy m. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, alodynię, radikulopatię szyjną, przeczulicę, niedoczulicę, radikulopatię lędźwiową, parestezje, neuropatię obwodową czuciową, porażenie nerwu strzałkowego n. Zaburzenia widzenia obejmują: upośledzenie widzenia, niedowidzenie połowicze, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia o. Tachykardia obejmuje: tachykardię, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, tachykardię zatokową p. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Arytmia obejmuje: arytmię, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardię, blok prawej odnogi pęczka Hisa, wydłużony odstęp QT w EKG, dodatkowe skurcze , zwiększone tętno, nieregularne tętno, bradykardię zatokową, dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, częstoskurcz nadkomorowy, arytmię komorową, dodatkowe pobudzenia komorowe, tachykardię komorową q. Niewydolność serca obejmuje: niewydolność serca, ostrą niewydolność lewokomorową, zmniejszoną frakcję wyrzutową, kardiomiopatię takotsubo r. Niedociśnienie tętnicze obejmuje: niedociśnienie tętnicze, zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie rozkurczowe, hipoperfuzję, niedociśnienie ortostatyczne s. Zakrzepica obejmuje: zakrzepicę, zakrzepicę żył podobojczykowych, zakrzepicę żył ramienno-głowowych, zakrzepicę żył głębokich, okluzję wyrobu, zator, zakrzepicę żył szyjnych, zator obwodowy, niedokrwienie obwodowe, zator płucny, zakrzepicę żyły śledzionowej, zakrzepicę w wyrobie t. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Kaszel obejmuje: kaszel, mokry kaszel, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych u. Niewydolność oddechowa obejmuje: niewydolność oddechową, ostrą niewydolność oddechową v. Hipoksja obejmuje: hipoksję, zmniejszoną saturację tlenem w. Duszność obejmuje: duszność, duszność wysiłkową x. Zapalenie błony śluzowej nosa obejmuje: alergiczny nieżyt nosa, wysięk z nosa y. Biegunka obejmuje: biegunkę, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit ``. Ból brzucha obejmuje: ból brzucha, dyskomfort w okolicy brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość brzucha, niestrawność, dyskomfort w nadbrzuszu aa. Suchość w jamie ustnej obejmuje: suchość w jamie ustnej, suche wargi bb. Zwiększona aktywność transaminaz obejmuje: zwiększoną aktywność transaminaz, zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, hipertransaminazemię cc. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane H iperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię , zwiększone stężenie bilirubiny we krwi dd. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę w miejscu podania, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, rumień, świąd, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, pokrzywkę ee. Zaburzenia ruchowe obejmują: zaburzenia ruchowe, mimowolne skurcze mięśni, sztywność mięśni, skurcze mięśni, spastyczność mięśni, nadwyrężenie mięśni, ucisk mięśni, drganie mięśni, osłabienie mięśni ff. Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje: ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów , zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, ból w boku, ból w okolicy pachwin, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, mialgię, ból szyi, chorobę zwyrodnieniową stawów, ból w kończynie gg. Zaburzenia czynności nerek obejmują: ostre uszkodzenie nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, niewydolność nerek hh. Gorączka obejmuje: hipertermię, gorączkę ii. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Obrzęk obejmuje: obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk narządów płciowych, obrzęk obwodowy, obrzmienie obwodowe, obrzmienie jj. Zmęczenie obejmuje: zmęczenie, astenię, zmniejszoną aktywność, złe samopoczucie Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 CRS wystąpił u 92% pacjentów. U ośmiu procent (8%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 3 dni (zakres od 1 do 12 dni), a mediana czasu trwania 7 dni (zakres od 2 do 58 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS. Nie zgłoszono żadnego przypadku CRS u pacjentów otrzymujących standardową terapię (ang. standard of care therapy , SOCT) w badaniu ZUMA-7. W badaniu ZUMA-5 CRS wystąpił u 77% pacjentów. U sześciu procent (6%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 4 dni (zakres od 1 do 11 dni), a mediana czasu trwania 6 dni (zakres od 1 do 27 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 20%) związane z CRS obejmowały: gorączkę (89%), niedociśnienie tętnicze (50%), tachykardię (47%), dreszcze (30%) oraz niedotlenienie (24%). Ciężkie działania niepożądane, które mogą być związane z CRS, obejmowały: gorączkę (12%), niedociśnienie tętnicze (5%), hipoksję (3%), arytmię (3%), niewydolność serca (2%), zmęczenie (2%), ból głowy (2%), tachykardię (2%), zatrzymanie akcji serca (1%), duszność (1%) oraz przyspieszone oddychanie (1%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Neurologiczne działania niepożądane W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 63% pacjentów. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane U dwudziestu pięciu procent (25%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 75% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 6 dni (zakres od 1 do 133 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 10 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 66% pacjentów. W badaniu ZUMA-5 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 57% pacjentów. U szesnastu procent (16%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 65% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres od 1 do 177 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 14 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 60% pacjentów. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Najczęstszymi (≥ 5%) neurologicznymi działaniami niepożądanymi były: encefalopatia (51%), drżenie (28%) oraz majaczenia (14%). Ciężkie neurologiczne działania niepożądane obejmowały: encefalopatię (18%), drżenie (2%), majaczenia (2%), niedowład połowiczy (1%) oraz drgawki (1%). W badaniu ZUMA-7 encefalopatię i drżenie zgłoszono odpowiednio u 49% i 25% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z odpowiednio 8% i 1% pacjentów otrzymujących SOCT. Inne neurologiczne działania niepożądane były zgłaszane rzadziej w badaniach klinicznych i obejmowały dysfagię (3%), zapalenie rdzenia kręgowego (0,2%) i porażenie czterokończynowe (0,1%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 10% pacjentów po infuzji produktu Yescarta. Zakażenia wystąpiły u 48% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 19% pacjentów. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 12%, 6% i 5% pacjentów. Najczęstszym miejscem zakażenia nieswoistymi patogenami były drogi oddechowe. W badaniu ZUMA-7 gorączkę neutropeniczną i zakażenie wirusowe zgłoszono u, odpowiednio, 2% i 16% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 27% i 5% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia - patrz punkt 4.4. Przedłużająca się cytopenia Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 68%, 31% i 23% pacjentów. Przedłużająca się (utrzymująca się w dniu 30. lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u, odpowiednio, 26%, 12% i 6% pacjentów. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane W badaniu ZUMA-1, w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach, utrzymująca się neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego po dniu 93. wystąpiła u, odpowiednio, 11%, 7% i 3% pacjentów. W badaniu ZUMA-7 neutropenię i trombocytopenię stopnia 3. lub wyższego zgłoszono u, odpowiednio, 94% i 26% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 51% i 63% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemię zgłoszono u 15% pacjentów leczonych produktem Yescarta. Łącznie 36 (33%) ze 108 pacjentów w badaniu ZUMA-1 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po 54 miesiącach, 28 (16%) z 170 pacjentów w badaniu ZUMA-7 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po okresie 23,2 miesiąca, a 33 (28%) ze 119 pacjentów w badaniu ZUMA-5 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane W badaniu ZUMA-7 zmniejszenie stężenia immunoglobulin zgłoszono u 11% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z 1% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4. Immunogenność Immunogenność produktu Yescarta oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. U jedenastu z 278 pacjentów (4%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał anty-FMC63 dało wynik dodatni w badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7, a u 1 pacjenta (1%) w badaniu ZUMA-7, który miał ujemny wynik badania przed leczeniem, wynik badania po leczeniu był dodatni w przesiewowym teście ELISA. Wyniki potwierdzających testów komórkowych, wykorzystujących prawidłowo złożoną oraz ulegającą ekspresji część pozakomórkową CAR (ScFv, region zawiasowy oraz łącznik), wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, którzy mieli dodatni wynik w przesiewowym teście ELISA, nie mieli przeciwciał we wszystkich badanych punktach czasowych. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka początkowej ekspansji i utrzymywanie się produktu Yescarta ani bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność produktu Yescarta. W badaniu ZUMA-5, u 13 ze 116 pacjentów (11%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał z użyciem testu ELISA dało wynik dodatni, a 2 pacjentów z wynikiem ujemnym przed rozpoczęciem leczenia miało wynik dodatni po zakończeniu leczenia. Wyniki potwierdzających testów komórkowych wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, mający dodatni wynik testu ELISA, mieli wynik ujemny w zakresie przeciwciał przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Yescarta u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Na ogół bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność były podobne jak w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat leczonych produktem Yescarta. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Działania niepożądane Wyniki były zgodne z wynikami uzyskanymi w grupach pacjentów z oceną w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 i 1 oraz według płci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu Yescarta. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL03 Mechanizm działania Yescarta, produkt stosowany w immunoterapii, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domeny kostymulujące CD28 i CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do apoptozy i nekrozy docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne Odpowiedź farmakodynamiczną oceniano po infuzji produktu Yescarta, mierząc przejściowy wzrost stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi w odstępach 4-tygodniowych. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Analizowano stężenie cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ i IL2Rα. Maksymalny wzrost stężeń był obserwowany w okresie pierwszych 14 dni po infuzji, a stężenia z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni. Analizy przeprowadzone w celu ustalenia związków między stężeniami cytokin a występowaniem CRS lub zdarzeń neurologicznych wykazały, że z występowaniem zdarzeń neurologicznych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego były związane większe stężenia po infuzji (maksymalne i AUC po 1 miesiącu) wielu markerów immunomodulujących oraz stanu zapalnego w badaniach ZUMA-1, ZUMA-7 oraz ZUMA-5. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie produktu Yescarta, należy spodziewać się okresu aplazji limfocytów B po leczeniu. W grupie 73 pacjentów w badaniu ZUMA-1, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 40% wykryto limfocyty B; aplazję limfocytów B obserwowaną u większości pacjentów na początku badania przypisano stosowanym uprzednio terapiom. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 20% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 22% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano po raz pierwszy w miesiącu 9., gdy u 56% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 77% - w miesiącu 24. W grupie 141 pacjentów w badaniu ZUMA-7, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 57% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B: u 38% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 41% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B było widoczne w miesiącu 9., gdy u 58% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 84% - w miesiącu 24. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne W grupie 113 pacjentów z FL, od których pobrano na początku badania ZUMA-5 kwalifikujące się do oceny próbki, u 75% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 40% wykryto limfocyty B w miesiącu 3. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano z upływem czasu: u 61% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 24. Obserwacja pacjentów po wystąpieniu progresji nie była wymagana, w związku z tym większość kwalifikujących się do oceny próbek stanowiły próbki od pacjentów odpowiadających na leczenie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL i DLBCL powstałe w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego (ZUMA-1) Ogółem 108 pacjentów otrzymało leczenie produktem Yescarta w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1/2 prowadzonym na jednej grupie pacjentów z r/r agresywnym NHL z limfocytów B. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność ustalano na podstawie badania fazy 2 obejmującego 101 pacjentów, w tym pacjentów z potwierdzonym histologicznie DLBCL (N=77), PMBCL (N=8) lub DLBCL powstałym w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego (N=16) wg klasyfikacji WHO z 2008 r. Grupa pacjentów z DLBCL w badaniu ZUMA-1 obejmowała pacjentów z nieokreślonym DLBCL, innymi podtypami DLBCL oraz HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. U czterdziestu siedmiu pacjentów oceniono obecność rearanżacji MYC, BCL-2 i BCL-6. U trzydziestu pacjentów stwierdzono DLBCL z podwójną ekspresją (nadekspresję zarówno MYC, jak i białka BCL-2), u 5 pacjentów stwierdzono HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL-2 lub BCL-6 (podwójna lub potrójna translokacja), a u 2 pacjentów stwierdzono nieokreślonego HGBL. U sześćdziesięciu sześciu pacjentów przeprowadzono klasyfikację pochodzenia komórek (podtyp wywodzący się z komórek zarodkowych [GCB] lub podtyp wywodzący się z aktywowanych limfocytów B [ABC]). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Spośród nich, u 49 pacjentów wystąpił podtyp GCB, a u 17 – podtyp ABC. Wybrani pacjenci mieli ≥ 18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie, określana jako choroba postępująca (ang. progressive disease , PD) lub stabilna (ang. s table disease , SD), na podstawie najlepszej odpowiedzi na ostatnią linię leczenia lub progresja choroby w ciągu 12 miesięcy po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation , ASCT). Pacjenci oporni na chemioterapię lub tacy, u których nastąpiła wznowa choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego, z reguły nie kwalifikowali się do przeszczepiania macierzystych komórek krwiotwórczych. Zakwalifikowano tych pacjentów, u których wcześniej zastosowano przynajmniej leczenie przeciwciałem anty-CD20 i schemat leczenia zawierający antracykliny. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Mediana okresu obserwacji wynosiła 63,1 miesiąca (nadal trwa). Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Podsumowanie danych demograficznych dla badania fazy 2. ZUMA-1 (analiza obejmująca okres 12 miesięcy) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111) Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101) Wiek (lata) Mediana (min., maks.) 58 (23, 76) 58 (23, 76) ≥ 65 23% 24% Płeć męska 69% 67% Rasa Biała 85% 86% Azjatycka 4% 3% Czarna 4% 4% Status ECOG ECOG 0 41% 42% ECOG 1 59% 58% Średnia liczba uprzednich terapii (min., maks.) 3 (1, 10) 3 (1, 10) Pacjenci z chorobą oporną na ≥2 uprzednie linie leczenia 77% 76% Pacjenci, u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 1 rokuod ASCT 20% 21% Pacjenci z Międzynarodowym Indeksem Prognostycznymo wartości 3/4 46% 46% Pacjenci z chorobą III/IV stopnia zaawansowania 85% 85% CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu podawanego dożylnie i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanej dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Zastosowanie chemioterapii pomostowej pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było niedozwolone. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Wśród 111 pacjentów, których poddano leukaferezie, 101 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Dziewięciu pacjentów nie otrzymało leczenia, głównie z powodu postępującej choroby lub ciężkich zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły po włączeniu do badania i przed dostarczeniem komórek. Jeden z 111 pacjentów nie otrzymał produktu z powodu niepowodzenia w procesie wytwarzania. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 14 do 51 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania infuzji wynosiła 24 dni (zakres od 16 do 73 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Populację ITT zdefiniowano jako wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie, a populację mITT – jako wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), całkowite przeżycie (ang. overall survival , OS) oraz nasilenie zdarzeń niepożądanych. ORR wstępnie ustalony u pierwszych 92 leczonych pacjentów okazał się znacznie większy niż założony z odsetek wynoszący 20% (p<0,0001). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Według analizy pierwszorzędowej, na podstawie populacji mITT (minimalny okres obserwacji - 6 miesięcy), ORR wyniósł 72%, a odsetek całkowitej odpowiedzi (ang. complete response , CR) wynosił 51%, co ustaliła niezależna komisja rewizyjna. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji (Tabela 5) ORR wynosił 72%, a odsetek CR - 51%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 6,3 miesięcy). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy uzyskali CR niż u pacjentów, u których najlepszą odpowiedzią na leczenie była odpowiedź częściowa (ang. partial response , PR). Z 52 pacjentów, u których wystąpiła CR, 7 pacjentów miało SD, a u 9 pacjentów występowała PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 6,5 miesiąca. Wyniki ORR dla PMBCL i DLBCL wynikłego z transformacji chłoniaka grudkowego wyniosły w obu przypadkach 88%. Odsetek CR wyniósł, odpowiednio, 75% i 56%. Z 111 pacjentów w populacji ITT, ORR wyniósł 66%, a CR – 47%. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Inne wyniki były spójne z wynikami w populacji mITT. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji opartej na populacji mITT (wyniki uzyskane od niezależnej komisji rewizyjnej) wskaźniki ORR i CR wynosiły, odpowiednio, 74% i 54%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres: od 0,8 do 12,2 miesiąca). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy osiągnęli CR, w porównaniu do pacjentów, których najlepszą odpowiedzią na leczenie była PR (Tabela 5). Spośród 55 pacjentów, u których wystąpiła CR, u 7 pacjentów wystąpiła SD, a u 10 pacjentów wystąpiła PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 12 miesiącach od infuzji produktu Yescarta. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi ani mediany OS (Tabela 5). W analizie 36-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 39,1 miesiąca) mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 47 pacjentów (47%*) wciąż pozostających przy życiu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne W analizie 48-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 51,1 miesiąca), mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 43 pacjentów (44%*) wciąż pozostających przy życiu. W analizie 60-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 63,1 miesiąca) mediana całkowitego przeżycia wyniosła 25,8 miesiąca u 42 pacjentów (43%*) wciąż pozostających przy życiu. *Wartości szacunkowe wg Kaplana-Meiera dla 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego wskaźnika OS wyniosły, odpowiednio, 47%, 44% oraz 43%. 7 pacjentów otrzymało leczenie w fazie 1. badania ZUMA-1. U pięciu pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie, w tym u 4 CR. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji, u 3 pacjentów CR utrzymała się po 24 miesiącach po infuzji produktu Yescarta. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji, u tych 3 pacjentów utrzymywała się CR od 30 do 35 miesięcy po infuzji produktu Yescarta. Tabela 5: Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w fazie 2. badania ZUMA-1 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111) Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101) Analiza po12 miesiącach Analiza po24 miesiącach Analiza po12 miesiącach Analiza po24 miesiącach ORR (%) [95% CI] 66 (56, 75) 68 (58, 76) 72 (62, 81) 74 (65, 82) CR (%) 47 50 51 54 Czas trwania odpowiedzia, mediana(zakres) w miesiącach 14,0 (0,0, 17,3) NE (0,0, 29,5) 14,0 (0,0, 17,3) NE (0,0, 29,5) Czas trwania odpowiedzia, CR,mediana (zakres) w miesiącach NE (0,4, 17,3) NE (0,4, 29,5) NE (0,4, 17,3) NE (0,4, 29,5) Całkowite przeżycie (OS), mediana(miesiące) [95% CI] 17,4 (11,6,NE) 17,4 (11,6,NE) NE (12,8, NE) NE (12,8, NE) OS po 6 miesiącach (%) [95% CI] 81,1 (72,5,87,2) 81,1 (72,5,87,2) 79.2 (69.9, 85.9) 79,2 (69,9,85.9) OS po 9 miesiącach (%) [95% CI] 69,4 (59,9,77,0) 69,4 (59,9,77,0) 69,3 (59,3, 77,3) 69,3 (59,3,77,3) OS po 12 miesiącach (%) [95% CI] 59,3 (49,6,67,8) 59,5 (49,7,67,9) 60,4 (50,2, 69,2) 60,4 (50,2,69,2) OS po 24 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 47,7 (38,2,56,7) Nie dotyczy 50,5 (40,4,59,7) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne NE, niemierzalne; (nie osiągnięto) a. Czas trwania odpowiedzi poddano ocenie w momencie SCT dla pacjentów, którzy otrzymali SCT w okresie występowania odpowiedzi na leczenie. Uwaga: Mediana obserwacji dla analizy 12-miesięcznej wyniosła 15,1 miesiąca. Mediana obserwacji dla analizy 24-miesięcznej wyniosła 27,1 miesiąca. Całkowite przeżycie oznacza czas całkowitego przeżycia od daty leukaferezy (ITT) lub infuzji produktu Yescarta (mITT) do zgonu z dowolnej przyczyny. SCHOLAR-1 Przeprowadzono retrospektywną, z poziomu pacjentów, łączną analizę wyników leczenia opornego na leczenie agresywnego NHL (N=636) (Crump et al., 2017) w celu potwierdzenia wstępnie określonego odsetka odpowiedzi w grupie kontrolnej wynoszącego 20% oraz dostarczenia historycznego kontekstu dla interpretacji wyników badania ZUMA-1. Analizą objęto pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź (SD lub PD) na ostatnią otrzymaną linię leczenia, lub u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 12 miesięcy po ASCT. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Oceniono odpowiedź i przeżycie po zastosowaniu standardowego leczenia. ORR wynosił 26% [95% CI (21, 31)], a odsetek CR wynosił 7% [95% CI (3, 15)] przy medianie OS wynoszącej 6,3 miesięcy. DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny (ZUMA-7) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z r/r chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma , LBCL) wykazano w randomizowanym, wieloośrodkowym otwartym badaniu fazy III (ZUMA-7). U pacjentów włączonych do badania rozpoznano głównie podtypy DLBCL i HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r., a wszyscy pacjenci otrzymali pierwszą linię chemioterapii zawierającą rytuksymab oraz antracyklinę. Ogółem 359 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pojedynczą infuzję produktu Yescarta lub grupy otrzymującej SOCT [zdefiniowanej jako od 2 do 3 cykli standardowej chemoimmunoterapii (rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna i etopozyd [ang. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne rituximab, ifosfamide, carboplatin, and etoposide, R-ICE]; rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, cisplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine , cisplatin, R-DHAP] lub rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, oksaliplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine , oxaliplatin, R-DHAX]; rytuksymab, etopozyd, metyloprednizolon, cytarabina, cisplatyna [ang. rituximab, etoposide, methylprednisolone, cytarabine , cisplatin, R-ESHAP] lub rytuksymab, gemcytabina, deksametazon, cisplatyna [ang. rituximab, gemcitabine, dexamethasone, cisplatin , R-GDP]), a następnie terapii wysokodawkowej (ang. high-dose therapy , HDT) oraz ASCT u osób z odpowiedzią na leczenie]. Randomizację stratyfikowano według odpowiedzi na terapię pierwszej linii (pierwotna oporna na leczenie choroba w porównaniu z nawrotem ≤ 6 miesięcy po terapii pierwszej linii, w porównaniu z nawrotem > 6 oraz ≤ 12 miesięcy po terapii pierwszej linii) oraz wyniku według International Prognostic Index (IPI) skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia (od 0 do 1 w porównaniu z od 2 do 3) ocenianym w momencie badań przesiewowych. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Z badania wyłączono pacjentów po wcześniejszym HSCT, z wykrywalnymi komórkami nowotworowymi w płynie mózgowo-rdzeniowym lub przerzutami do mózgu, ze statusem wynoszącym 2 lub więcej według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oraz z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie. Wyłączono też pacjentów z aktywnymi lub ciężkimi zakażeniami, jednakże dopuszczono pacjentów z prostym zakażeniem układu moczowego oraz niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła, jeśli wykazywali odpowiedź na aktywne leczenie. Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg (maksymalna dawka: 2 × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie terapii pomostowej, niezmieniającej choroby i ograniczonej do kortykosteroidów, pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było dozwolone u pacjentów z wysokim obciążeniem chorobą w momencie badań przesiewowych. W ogólnej populacji badania mediana wieku wyniosła 59 lat (zakres od 21 do 81 lat), 66% było płci męskiej, a 83% rasy białej. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało nawrotowy LBCL z opornością pierwotną, a u 26% pacjentów nastąpiła wznowa w ciągu 12 miesięcy od terapii pierwszej linii. Pacjenci mieli wynik według IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia wynoszący 0–1 (55%) lub 2–3 (45%) oraz status ECOG wynoszący 0 (54%) lub 1 (46%). Mediana czasu trwania badania wyniosła 24,9 miesiąca. Pacjenci w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz w grupie otrzymującej SOCT zostali skategoryzowani jako DLBCL nie określony inaczej (ang. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne non otherwise specified, NOS) lub bez możliwości dalszej klasyfikacji (odpowiednio 126 pacjentów i 120 pacjentów); DLBCL powstały wyniku transformacji z FL (odpowiednio 19 pacjentów oraz 27 pacjentów), HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL2 lub BCL6 (podwójna lub potrójna translokacja) (odpowiednio 31 pacjentów oraz 25 pacjentów) lub HGBL NOS (1 pacjent w grupie otrzymującej SOCT); pozostali uczestnicy zostali skategoryzowani jako: niepotwierdzony, brakujący lub inny. Spośród 180 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Yescarta 178 pacjentów poddano leukaferezie, a 170 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Spośród leczonych pacjentów 60 pacjentów (33%) otrzymało terapię pomostową z użyciem kortykosteroidów. Nie stwierdzono niepowodzeń w procesie wytwarzania. Ośmiu pacjentów (4%) nie otrzymało leczenia po przeprowadzeniu leukaferezy, głównie z powodu postępującej choroby, ciężkich zdarzeń niepożądanych lub zgonu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 13 dni (zakres od 10 do 24 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania produktu Yescarta wynosiła 26 dni (zakres od 16 do 52 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Wszystkich 170 pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta, monitorowano w placówce opieki zdrowotnej przez minimum 7 dni. Spośród 179 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej SOCT 36% pacjentów otrzymało HDT-ASCT, a 56% pacjentów otrzymało komórkową immunoterapię po braku odpowiedzi na leczenie lub wystąpieniu wznowy po randomizacji do grupy SOCT. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od zdarzeń (ang. event-free survival , EFS) oceniane przez komisję rewizyjną na podstawie zaślepionych danych. Podsumowanie wyników skuteczności w ogólnej populacji przedstawiono w tabeli 6, a krzywą Kaplana-Meiera dla EFS przedstawiono na rycinie 1. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne EFS po 24 miesiącach wynosił 40,5% [95% CI: 33,2; 47,7] w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz 16,3% [95% CI: 11,1; 22,2] w grupie otrzymującej SOCT. Mediana przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS) w grupie otrzymującej produkt Yescarta wyniosła 14,7 miesiąca (95% CI: 5,4; NE) w porównaniu z 3,7 miesiąca (95% CI: 2,9; 5,3) w grupie otrzymującej SOCT [HR: 0,490 (95% CI: 0,368; 0,652)]. Obserwowana skuteczność była spójna w wybranych podgrupach, w tym odpowiedzi na terapię pierwszej linii, wyniku IPI skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia, statusu ECOG, wieku, statusu chłoniaka o podwójnej ekspresji (ang. double expressor lymphoma ) oraz podtypu HGBL. We wcześniej zaplanowanej analizie pośredniej w czasie analizy pierwotnej EFS dane dotyczące całkowitego przeżycia były niedojrzałe. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Wśród pacjentów z HGBL, według laboratorium centralnego, wykazano poprawę w EFS po stosowaniu produktu Yescarta w porównaniu do SOCT [HR: 0,285 (95% CI: 0,137; 0,594)]. ORR wyniósł 81% (95% CI: 62,5%; 92,5%), a odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 48,6%; 83,3%) u pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 42% (95% CI: 23,4%; 63,1%) oraz 23% (95% CI: 9,0%; 43,6%) w grupie otrzymującej SOCT. Tabela 6: Podsumowanie wyników skuteczności dla badania ZUMA-7 (analiza pierwotna) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Produkt YescartaN = 180 Standardowa terapiaN = 179 Przeżycie wolne od zdarzeń Liczba zdarzeń (%) 108 (60) 144 (80) Mediana w miesiącach [95% CI]a 8,3 [4,5; 15,8] 2,0 [1,6; 2,8] Stratyfikowany współczynnik ryzyka [95% CI] 0,398 [0,308; 0,514] Stratyfikowana wartość p w teście log-rank <0,0001 Odsetek odpowiedzi obiektywnej (%) [95% CI] 83 [77,1; 88,5] 50 [42,7; 57,8] Iloraz szans [95% CI] 5,31 [3,08; 8,90] Stratyfikowana wartość p w teście CMH <0,0001 Odsetek całkowitej odpowiedzi (%) 65 [57,6; 71,9] 32 [25,6; 39,8] Odsetek częściowej odpowiedzi (%) 18 [13,0; 24,8] 18 [12,6; 24,3] CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CI, przedział ufności; CMH, Cochrana-Mantela-Haenszela a. Metoda Kaplana-Meiera Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń w badaniu ZUMA-7 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Ocenzurowano + SOCT Mediana [95% CI Stratyfikowany HR [95% CI] Stratyfikowana wartość p Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5; 15,8) 0,398 (0,308; 0,514) < 0,0001 SOCT (N = 179): 2,0 (1,6; 2,8) Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Czas od randomizacji (miesiące) —————— Axi-Cel - SOCT Uczestnicy w grupie ryzyka A xi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0. SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 • Axi-Cel ] Rycina 2. Wykres drzewkowy dla przeżycia bez zdarzeń w wybranych podgrupach w badaniu ZUMA-7 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Podgrupa aksykabtagen cyloleucel Zdarzenie/N (%) SOCTZdarzenie/N (%) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne HR (95 % CI) Ogółem 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514) Wiek < 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361, 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164, 0,465) Status ECOG 0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356, 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195, 0,436) Wynik IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia zgodnie z IXRS 0–1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285, 0,582) 2–3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269, 0,561) Odpowiedź na terapię pierwszej linii zgodnie z IXRS Nawrotowy pierwotnie oporny 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319, 0,570) Wznowa ≤ 12 miesięcy od terapii pierwszej linii 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202, 0,579) Status o podwójnej ekspresji wg centralnego laboratorium Chłoniak o podwójnej ekspresji 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268, 0,671) Typ choroby wg centralnego laboratorium DLBCL NOS/bez możliwości wskazania dalszej klasyfikacji 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603) HGBL z lub bez aranżacji MYC oraz BCL2 i/lub BLCL6 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594) Lepszy aksykabtagen cyloleucel CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Lepszy SOCT CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 0,01 0,1 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 0,2 0?5 1 2 5. CI, przedział ufności; IxRS, interaktywny system odpowiedzi głosowej/internetowej Typ choroby według centralnego laboratorium został potwierdzony u 303 z 359 pacjentów, pozostali pacjenci zostali skategoryzowani przez centralne laboratorium jako niepotwierdzeni, brakujący lub inni. Nawrotowy lub oporny na leczenie FL po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego (badanie ZUMA-5) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z FL oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2, prowadzonym w jednej grupie metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów z r/r FL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. Kwalifikujący się pacjenci mieli ≥18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie po uprzednim podaniu co najmniej 2 linii leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować podawanie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 w skojarzeniu z lekiem alkilującym (monoterapia lekiem zawierającym przeciwciało anty-CD20 nie była uznawana za kwalifikującą się linię leczenia). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci ze stabilną chorobą (SD) (bez nawrotu) >1 roku od zakończenia ostatniego leczenia byli uważani za niekwalifikujących się. Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową lewej komory serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami oraz pacjentów z FL stopnia 3b. Mediana rzeczywistego okresu obserwacji wynosiła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca, nadal trwa). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 7. W momencie analizy pierwotnej do badania włączonych było (tj. poddanych leukaferezie ) ogółem 122 pacjentów z FL, w tym 75 pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. W okresie pomiędzy datą odcięcia danych do analizy pierwotnej, a datą odcięcia danych do analizy z 24-miesięcznego okresu obserwacji, do badania nie włączono ani nie poddano leczeniu produktem Yescarta żadnych nowych pacjentów z FL. Tabela 7: Podsumowanie danych demograficznych pacjentów z FL dla badania ZUMA-5 (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(N = 122) Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie, którzy otrzymali≥3 linie leczenia (N = 75*) Wiek (lata) Mediana (min., maks.) 60 (34, 79) 60 (34, 79) ≥ 65 30% 31% Płeć męska 60% 63% Rasa Biała 93% 93% Azjatycka 2% 4% Czarna 2% 1% Status ECOG ECOG 0 63% 59% ECOG 1 37% 41% Duża łączna masa guza zgodnie zkryteriami GELF 52% 57% Mediana liczby uprzednich terapii(min., maks.) 3 (1, 10) 4 (3, 10) Pacjenci z chorobą oporną na ≥ 2uprzednie linie leczenia 30% 24% Pacjenci z chorobą III/IV stopniazaawansowania 86% 86% Pacjenci po wcześniejszymprzeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych 25% 29% Wcześniejsze leczenie inhibitoremPI3K 26% 40% Czas do nawrotu od pierwszegozastosowania chemioterapii w skojarzeniu z lekiem anty-CD20 < 24 miesięcy 54% 51% CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne * Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Schemat podawania oraz monitorowania produktu Yescarta w badaniach ZUMA-5 i ZUMA-1 był spójny. Analiza pierwotna została wykonana, gdy przynajmniej 80 kolejno włączonych pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy od oceny pierwszej odpowiedzi na leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek CR, ORR oraz CR u pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, DOR, OS i PFS oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Trzech ze 122 pacjentów z FL włączonych do badania do momentu analizy pierwotnej nie otrzymało leczenia, głównie ze względu na niekwalifikowanie się, wcześniejsze wystąpienie CR lub zgon przed rozpoczęciem leczenia. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano, gdy przynajmniej 80 pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 24 miesiące po infuzji. Na dzień wykonania analizy po 24 miesiącach obserwacji żaden dodatkowy pacjent nie był poddany leukaferezie ani nie był leczony produktem Yescarta. Nie odnotowano niepowodzeń w procesie wytwarzania. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 12 dni (zakres od 10 do 37 dni), mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 13 do 72 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Yescarta wynosiła 27 dni (zakres od 19 do 330 dni). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. W momencie odcięcia danych do analizy pierwotnej do badania włączono 122 pacjentów z FL. Wśród 75 włączonych pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, ORR wyniósł 91%, a odsetek CR – 77%. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano w oparciu o 122 włączonych pacjentów z FL, z których 119 było leczonych produktem Yescarta. Wśród 122 włączonych pacjentów z FL, 75 pacjentów uprzednio otrzymało co najmniej 3 linie terapii, z ORR wynoszącym 91% i odsetkiem CR równym 77%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 3,1 miesiąca), mediana DOR wyniosła 38,6 miesiąca, a odsetek pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie wyniósł 62% w miesiącu 24. Dwudziestu dziewięciu z 75 pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, początkowo osiągnęło PR; 19 z nich w terminie późniejszym osiągnęło CR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Analiza podgrup obejmowała ORR u pacjentów, którzy byli oporni na leczenie (88%), mieli wynik FLIPI ≥ 3 (94%), dużą łączną masę guza (91%), progresję choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej immunoterapii (89%) oraz wcześniej byli leczeni inhibitorem PI3K (90%). Najważniejsze wyniki skuteczności u pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Podsumowanie wyników skuteczności dla wszystkich pacjentów z FL włączonych do badania ZUMA-5, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)N = 75* ORRa, (%) 91% [95% CI] (82, 96) CR, (%) 77% PR, (%) 13% Czas trwania odpowiedzib, mediana w miesiącach 38,6 [95% CI] (24,7; NE) (zakres) (0,0; 38,6) Utrzymująca się odpowiedź na leczenie (n) 42 Odsetek utrzymującej się remisjib % [95 % CI] 12 miesięcy 79,5 (67,2; 87,6) 18 miesięcy 75,5 (62,5; 84,6) 24 miesiące 67,6 (52,7; 78,7) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CI, przedział ufności; NE, niemierzalne; ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; CR, odpowiedź całkowita; PR, odpowiedź częściowa. a. Zgodnie z klasyfikacją International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), w ocenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego. b. Mierzone od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi na leczenie do daty progresji lub zgonu. * Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Rycina 3. DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji poddanej leukaferezie, pacjenci z odpowiedzią obiektywną (pacjenci z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, analiza po 24 miesiącach, niezależna komisja rewizyjna) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne OCENZUROWANO ∆ FL Mediana [95% Cl] FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE] Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Czas (miesiące) —————— FL Uczestnicy w grupie ryzyka FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yescarta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Yescarta zawiera ludzkie autologiczne limfocyty T. Przewidywane pozostałości produktu to typowe produkty degradacji komórek, powstałe w wyniku fizjologicznych mechanizmów usuwania komórek. W związku z tym oczekuje się, że podane w infuzji limfocyty CAR-T zostaną z czasem usunięte. Kinetyka komórkowa W następstwie infuzji produktu Yescarta limfocyty anty-CD19 CAR-T anty-CD19 wykazywały początkową szybką ekspansję, po której następowało zmniejszenie stężenia do osiągnięcia po 3 miesiącach poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu od 7 do 14 dni po dniu infuzji produktu Yescarta. Wiek (przedział od 21 do 80 lat) oraz płeć nie miały istotnego wpływu na AUC i C max produktu Yescarta. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 38,3 limfocytów/µl (zakres od 0,8 do 1513,7 limfocytów/μl), przez miesiąc uległa zmniejszeniu do mediany stężenia wynoszącej 2,1 limfocytów/µl (zakres od 0 do 167,4 limfocytów/μl), a w okresie 3 miesięcy po infuzji produktu Yescarta do mediany stężenia wynoszącej 0,4 limfocytów/µl (zakres od 0 do 28,4 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 25,84 limfocytów/µl (zakres od 0,04 do 1173,25 limfocytów/μl), a następnie w okresie 3 miesięcy uległa zmniejszeniu do poziomu wyjściowego u pacjentów, których można było poddać ocenie (0,35 limfocytów/μl; zakres od 0,00 do 28,44 limfocytów/μl), ale ich stężenie było nadal wykrywalne u 12 spośród 30 pacjentów, których można było poddać ocenie do upływu 24 miesięcy po leczeniu. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-5 z FL mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 37,6 limfocytów/µl (zakres od 0,5 do 1415,4 limfocytów/μl). Mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 8 dni po infuzji (zakres od 8 do 371 dni). W ciągu 3 miesięcy stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 uległy zmniejszeniu do poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego, do mediany wynoszącej 0,3 limfocytów/μl (zakres od 0 do 15,8 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=71), była o 216% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=25) (43,6 limfocytów/μl versus 20,2 limfocytów/μl). Mediana AUC 0 – 28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (N=71), wynosiła 253% odpowiadającego stężenia u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (N=25) (562 dni × limfocytów/μl versus 222 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=142), była o około 275% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=20) (28,9 limfocytów/μl versus 10,5 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Mediana AUC 0–28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (n=142), była o około 417% wyższa niż analogiczne stężenie u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (n=20) (292,9 dni × limfocytów/μl versus 70,1 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów z FL w badaniu ZUMA-5 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie (n=112) w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali (n=5), wyniosła odpowiednio 38,0 limfocytów/μl i 31,3 limfocytów/μl. Mediana AUC 0-28 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali, wyniosła odpowiednio 454,8 limfocytów/μl • dni i 247,1 limfocytów/μl • dni. Nie prowadzono badań ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W skład produktu Yescarta wchodzą genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo, które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności produktu Yescarta. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu Yescarta na płodność, rozrodczość i rozwój. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 1 rok. Produkt Yescarta zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie może przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Yescarta trzeba przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤-150°C) i musi pozostawać zamrożony do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek. Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Yescarta musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki ludzkiej krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Yescarta musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem  Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ang. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne identity , ID) z oznaczeniami na kasecie z produktem Yescarta.  Nie wolno wyjmować worka z produktem Yescarta z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczących danego pacjenta z danymi pacjenta, któremu ten produkt ma być podawany.  Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek z produktem Yescarta z metalowej kasety.  Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka.  Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek z produktem nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (lub niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite). Rozmrażanie  Umieścić worek do infuzji w drugim worku.  Rozmrozić produkt Yescarta w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie widocznego lodu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Yescarta nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny na nowym nośniku przed infuzją. Rozmrażanie trwa około 3 do 5 minut.  Po rozmrożeniu produkt Yescarta zachowuje stabilność w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab i sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, w ośrodku muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne  Produkt Yescarta jest przeznaczony tylko do stosowania autologicznego.  Tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi pacjenta na worku z produktem Yescarta.  W celu podania produktu Yescarta zaleca się centralny dostęp żylny.  Zestaw do infuzji musi być przed infuzją przepłukany jałowym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml).  Cała zawartość worka z produktem Yescarta musi być podana w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej,  Delikatnie masować worek podczas infuzji produktu Yescarta, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego.  Po infuzji całej zawartości worka, worek do infuzji i zestaw do infuzji trzeba przepłukać z tą samą szybkością infuzji używając od 10 do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming, aby upewnić się, że cały produkt Yescarta został podany. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia W razie przypadkowego kontaktu należy stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Yescarta muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz odpady, które miały kontakt z produktem Yescarta (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecartus 0,4 – 2 × 10 8 komórek, dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Tecartus (breksukabtagen autoleucel) to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu wektora retrowirusowego prezentującego chimerowy receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor , CAR) anty-CD19 zawierający mysi jednołańcuchowy zmienny fragment (ang. single chain variable fragment , scFv) anty-C19 powiązany z domeną kostymulującą CD28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Chłoniak z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma , MCL) Każdy worek do infuzji produktu Tecartus przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera breksukabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt leczniczy zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg mc.) z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 × 10 8 zawieszonych w roztworze Cryostor CS10. Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL) Każdy worek do infuzji produktu Tecartus przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera breksukabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T). Produkt leczniczy zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 1 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kilogram masy ciała, z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 1 × 10 8 zawieszonych w roztworze Cryostor CS10. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu. Każda dawka zawiera 0,05 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml produktu Tecartus. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Klarowna do nieprzezroczystej dyspersja barwy od białej do czerwonej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Chłoniak z komórek płaszcza Produkt Tecartus jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma , MCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase , BTK). Ostra białaczka limfoblastyczna Produkt Tecartus jest wskazany w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL) wywodzącej się z prekursorów limfocytów B u dorosłych pacjentów w wieku 26 lat i starszych. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tecartus musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów produktem Tecartus. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) przed infuzją musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Dawkowanie Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie Chłoniak z komórek płaszcza Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji zawierającą dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku. Docelowa dawka wynosi 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg mc.) z maksymalnie 2. × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Zaleca się infuzję produktu Tecartus w ciągu 3 do 14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z MCL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z MCL  W zalecanych dniach, tj. 5., 4., i 3. przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m² i fludarabiny w dawce 30 mg/m². CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie Ostra białaczka limfoblastyczna Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji zawierającą dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku. Docelowa dawka wynosi 1 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała, z maksymalnie 1 × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Zaleca się infuzję produktu Tecartus w ciągu 2 do 14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z ALL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z ALL W zalecanych dniach, tj. 4., 3. i 2. przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu podawanego w dawce 900 mg/m² w ciągu 60 minut. Zaleca się jej podanie w 2. dniu przed infuzją produktu Tecartus. Przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie podać fludarabinę w dawce 25 mg/m² w ciągu 30 minut. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie Chłoniak z komórek płaszcza oraz ostra białaczka limfoblastyczna Premedykacja  Zaleca się podanie paracetamolu w dawce 500 do 1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie (lub równoważnej) na około 1 godzinę przed infuzją, aby zminimalizować ryzyko ostrych reakcji związanych z infuzją.  Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki (patrz punkt 4.5). Monitorowanie przed infuzją  U pacjentów z niektórych grup ryzyka może być wskazane wstrzymanie infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.4 Powody odroczenia leczenia). Monitorowanie po infuzji  Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.  Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz.  Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego (w odległości 2 godzin podróży) przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (ang. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie human immunodeficiency virus, HIV) Nie ma doświadczenia dotyczącego wytwarzania produktu Tecartus dla pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HIV, aktywnym zakażeniem HBV lub aktywnym zakażeniem HCV. W związku z tym nie określono dotychczas stosunku korzyści do ryzyka stosowania w tej populacji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecartus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produktu Tecartus nie wolno naświetlać. NIE używać filtra do deplecji leukocytów. Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta (ang. identity , ID) z unikalnymi danymi pacjenta na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Tecartus. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.  Wyłącznie do stosowania autologicznego. Zweryfikować ID pacjenta, w celu potwierdzenia zgodności z oznaczeniami pacjenta na worku z produktem Tecartus.  Po przepłukaniu zestawu do infuzji należy podać w infuzji całą zawartość worka z produktem Tecartus w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania, podawania, przypadkowego narażenia oraz usuwania produktu Tecartus, patrz punkt 6.6. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności, nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy koniecznie przechowywać przez okres 30 lat. Autologiczne stosowanie Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z oznaczeniami pacjenta znajdującymi się na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Tecartus. Nie podawać infuzji produktu Tecartus, jeśli dane pacjenta na etykiecie kasety nie są zgodne z tożsamością pacjenta, dla którego przeznaczony jest ten produkt. Ogólne Należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Monitorowanie po infuzji Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Należy poinformować pacjentów o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego trzeba rozważyć monitorowanie parametrów życiowych i czynności narządów. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Powody odroczenia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecartus, infuzję należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów:  utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami,  czynne, niekontrolowane zakażenie lub choroba zapalna,  czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease , GvHD). W niektórych przypadkach leczenie można odroczyć po podaniu schematu chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeżeli infuzja zostanie odroczona na ponad 2 tygodnie od otrzymania przez pacjenta chemioterapii limfodeplecyjnej, należy koniecznie ponownie zastosować schemat chemioterapii limfodeplecyjnej (patrz punkt 4.2). Badania serologiczne Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Tecartus należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Tecartus nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Czynny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Brak doświadczenia dotyczącego stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z czynnym chłoniakiem OUN, zdefiniowanym jako obecność przerzutów do mózgu potwierdzona badaniem obrazowym. W przypadku ALL pacjentów niewykazujących objawów z maksymalną chorobą OUN-2 (zdefiniowaną jako liczba krwinek białych < 5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów) bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych leczono produktem Tecartus, jednakże dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Z tego powodu nie określono stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu Tecartus w tych populacjach. Choroba współistniejąca Z badań wykluczono pacjentów z obecnym w wywiadzie lub czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Tacy pacjenci mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi. Zespół uwalniania cytokin U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia. W przypadku stosowania produktu Tecartus stwierdzano ciężkie przypadki CRS, które mogą prowadzić do zgonu, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 3 dni (zakres od 1 do 13 dni). Pacjentów należy koniecznie dokładnie monitorować w celu wykrycia takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak wysoka gorączka, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, dreszcze, częstoskurcz i ból głowy (patrz punkt 4.8). O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS przedstawionym w tabeli 1. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Postępowanie w zespole uwalniania cytokin związanym z produktem Tecartus Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu Tecartus, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu (inhibitora receptora interleukiny-6, IL-6) dla każdego pacjenta. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt Tecartus. Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami, jak przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Pacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie tętnicze, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc). Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki, jak echokardiografia. W niektórych przypadkach podczas CRS może wystąpić zespół aktywacji makrofagów (ang. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności macrophage activation syndrome, MAS) i limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (HLH/MAS). Produkt Tecartus nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor , TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu Tecartus. Tabela 1 Nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) i algorytmy postępowania CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Nasilenie CRS (a) Tocilizumab Kortykosteroidy Stopień 1Objawy wymagają zastosowania tylko leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, bólgłowy, ból mięśni, złe samopoczucie). W razie braku poprawy po24 godzinach podać dożylnie tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w ciągu 1 godziny (nie przekraczać dawki 800 mg). N/A CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Nasilenie CRS (a) Tocilizumab Kortykosteroidy Stopień 2Objawy wymagają umiarkowanej interwencji, po której ustępują.Zapotrzebowanie na tlen wynoszące mniej niż 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze reagujące na podanie płynów lub małej dawki jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa2. stopnia (b) Podać tocilizumab (c) w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie przez1 godzinę (nie przekraczać dawki 800 mg).W razie potrzeby podawać tocilizumab co 8 godzin, gdy brak odpowiedzi na dożylne podanie płynów lub zwiększa się zapotrzebowanie na tlenoterapię. Nie podawać więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin; maksymalna całkowita liczba dawek to 4 dawki, jeśli brak poprawy klinicznej dotyczącej objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS lub jeśli brak odpowiedzi na drugą lub kolejne dawki tocilizumabu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych sposobów leczenia CRS.W razie poprawy odstawić tocilizumab. Leczenie jak w stopniu 3., gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin od podania tocilizumabu.W razie poprawy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów i postępować jak w stopniu 1. Stopień 3Objawy wymagają poważnej interwencji, po której ustępują. Zapotrzebowanie na tlen większe lub równe 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze wymagające podania dużej dawki leku wazopresyjnego albo zastosowania wielu leków wazopresyjnych, lub toksyczność narządowa 3. stopnia, albo hipertransaminazemia4. stopnia. Leczenie jak w stopniu 2. Podać metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub równoważną dawkę deksametazonu (np. 10 mg dożylnie co 6 godzin).Kontynuować podawanie kortykosteroidów do momentu, gdy zdarzenie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1., a następnie stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy postępować jak w stopniu 2.Gdy brak poprawy, zastosować leczenie jak w stopniu 4. Stopień 4Objawy zagrażające życiu. Pacjent wymaga zastosowania respiratora lub ciągłej hemodializy żylno-żylnej, lub toksycznośćnarządowa 4. stopnia (z wyjątkiem hipertransaminazemii). Leczenie jak w stopniu 2. Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni.W razie poprawy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów i postępować jak w stopniu 3.W razie braku poprawy rozważyć alternatywne lekiimmunosupresyjne. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności N/A = brak/nie dotyczy (a) Lee i wsp. 2014. (b) Leczenie neurologicznych działań niepożądanych – patrz tabela 2. (c) Szczegółowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tocilizumabu. Neurologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Tecartus obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 7 dni (zakres: od 1 do 262 dni) po infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego/ICANS, należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. W razie ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej/ICANS należy wdrożyć intensywną terapię wspomagającą. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt Tecartus. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie jednocześnie występującego CRS) i (lub) kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych, jak przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Nasilenie neurologicznych działań niepożądanych/ICANS i algorytmy postępowania CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Ocena nasilenia Jednocześnie występujący CRS Bez jednocześnie występującego CRS Stopień 2 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu 24 godzin po podaniu tocilizumabu, podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin dopóki zdarzenie nie zostaniezakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy odstawić tocilizumab.W razie braku poprawy postępować jak w stopniu 3. Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego.W razie poprawy stopniowo odstawić kortykosteroidy. Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. Stopień 3 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Dodatkowo z pierwszą dawką tocilizumabu podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg powtarzając dawkę co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy odstawić tocilizumabi postępować jak w stopniu 2.W razie braku poprawy postępować jak w stopniu 4. Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie braku poprawy, zastosować leczenie jak w stopniu 4. Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. Stopień 4 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Wraz z pierwszą dawką tocilizumabu podać metyloprednizolon dożylnie w dobowej dawce 1000 mg oraz kontynuować podawanie metyloprednizolonu dożylnie w dobowej dawce 1000 mg przez 2 kolejne dni.W razie poprawy postępować jak w stopniu 3.W razie braku poprawy rozważyć alternatywne leki immunosupresyjne. Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni.W razie poprawy postępować jak w stopniu 3. W razie braku poprawy rozważyć alternatywne leki immunosupresyjne. Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Zakażenia i gorączka neutropeniczna Podczas stosowania produktu Tecartus bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia, które mogą zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia przed, w trakcie i po infuzji oraz muszą otrzymać odpowiednie leczenie. Należy koniecznie stosować profilaktyczną antybiotykoterapię zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po infuzji produktu Tecartus u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może występować jednocześnie z CRS. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić, czy nie jest to zakażenie i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny oraz leczenie objawowe zgodnie ze wskazaniami medycznymi. U pacjentów z upośledzeniem odporności zgłaszano występowanie zagrażających życiu i zakończonych zgonem zakażeń oportunistycznych, w tym rozsianych zakażeń grzybiczych i reaktywacji zakażeń wirusowych (np. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności ludzki wirus herpes typu 6, [ang. human herpesvirus- 6, HHV-6] i postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa). U pacjentów ze zdarzeniami neurologicznymi należy wziąć pod uwagę możliwość takich zakażeń i trzeba przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. Reaktywacja zakażeń wirusowych U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji zakażenia wirusowego, np. wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przedłużająca się cytopenia Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Tecartus u pacjentów przez kilka tygodni mogą występować cytopenie, w przypadku których należy koniecznie postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.8). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Po infuzji produktu Tecartus trzeba kontrolować morfologię krwi pacjentów. Hipogammaglobulinemia U pacjentów leczonych produktem Tecartus może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem Tecartus (patrz punkt 4.8). Hipogammaglobulinemia sprzyja występowaniu zakażeń u pacjentów. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Tecartus oraz trzeba stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą w przypadku nawracających zakażeń zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Reakcje nadwrażliwości Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą wystąpić w związku z obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie Tecartus. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Tecartus mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Pacjentów trzeba monitorować przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne przed infuzją produktu Tecartus. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych (GvHD) Nie zaleca się podawania leczenia pacjentom, u których przeszczepiono allogeniczne komórki macierzyste i mają aktywną, przewlekłą lub ostrą GvHD ze względu na ryzyko pogorszenia przebiegu GvHD przez produkt Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Wcześniejsze leczenie terapią anty-CD19 Nie zaleca się stosowania produktu Tecartus, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po wcześniejszej terapii anty-CD19. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na infuzję, co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Monitorowanie długoterminowe Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów, na podstawie którego prowadzona będzie obserwacja w celu lepszego zrozumienia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Profilaktyczne ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów może zakłócić działanie produktu Tecartus. W związku z tym nie zaleca się profilaktycznego ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów przed infuzją (patrz punkt 4.2). Podawanie kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia toksyczności nie ma wpływu na rozprzestrzenianie się i utrzymywanie limfocytów CAR-T. Żywe szczepionki Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem Tecartus. Jako środek ostrożności, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Tecartus oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Tecartus. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przedstawić zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem Tecartus. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Tecartus u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu Tecartus na zwierzętach w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy produkt Tecartus może przenikać do płodu. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przenikną przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Tecartus u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem Tecartus, pacjentka musi skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem Tecartus. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Tecartus przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Tecartus na płodność. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tecartus wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub drgawek, pacjenci nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Chłoniak z komórek płaszcza Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Tecartus w badaniu fazy II ZUMA-2, w którym łącznie 82 pacjentów z nawrotowym/opornym MCL otrzymywało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (2 × 10 6 lub 0,5 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), zakażenia (55%) oraz encefalopatia (51%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 56% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: encefalopatia (26%), zakażenia (28%) oraz zespół uwalniania cytokin (15%). Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego zaobserwowano u 67% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (34%) i encefalopatia (24%). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane Do najczęściej występujących hematologicznych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (99%), leukopenia (98%), limfopenia (96%), małopłytkowość (65%) oraz niedokrwistość (56%). Ostra białaczka limfoblastyczna Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Tecartus w badaniu fazy I/II ZUMA-3, w którym łącznie 100 pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B otrzymało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (0,5 × 10 6 , 1 × 10 6 lub 2 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), encefalopatia (57%) oraz zakażenia (41%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 70% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: CRS (25%), zakażenia (22%) oraz encefalopatia (21%). Działania niepożądane stopnia 3. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane lub wyższego zaobserwowano u 76% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (27%), CRS (25%) i encefalopatia (22%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zaobserwowano u łącznie 182 pacjentów otrzymujących produkt Tecartus w dwóch głównych wieloośrodkowych badaniach klinicznych, ZUMA-2 (n=82) oraz ZUMA-3 (n=100). Działania te wymienione są według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Tecartus CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia nieswoistymi patogenami Zakażenia bakteryjneZakażenia grzybicze Zakażenia wirusowe Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopeniaa Neutropeniaa Limfopeniaa Małopłytkowośća Niedokrwistośća Gorączka neutropeniczna Często Koagulopatia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Zespół uwalniania cytokinb Hipogammaglobulinemia Często NadwrażliwośćLimfohistiocytoza hemofagocytarna CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipofosfatemiaa Zmniejszone łaknienie HipomagnezemiaHiperglikemiaa Często Hipoalbuminemiaa Odwodnienie Zaburzenia psychiczne Bardzo często MajaczenieLęk Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Encefalopatia DrżenieBól głowyZespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANSb, c)Afazja Zawroty głowy Neuropatia Często Drgawki AtaksjaZwiększone ciśnienie śródczaszkowe Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardie Bradykardie Często Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze Krwotok Często Zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel DusznośćWysięk opłucnowyNiedotlenienie Często Niewydolność oddechowa Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Biegunka Zaparcia Ból brzucha WymiotyBól w jamie ustnej Często Suchość w jamie ustnej Dysfagia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Zaburzenia skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe Zaburzenia ruchowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Niewydolność nerek Często Zmniejszenie wydalania moczu CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk Zmęczenie GorączkaBól Dreszcze Często Reakcja związana z infuzją Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejaZwiększone stężenie kwasu moczowego we krwiaZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejaHipokalcemiaa HiponatremiaaZwiększone stężenie bilirubiny związaneja Hipokaliemiaa Często Zwiększone stężenie bilirubinya W tabeli 3 uwzględniono wyłącznie przypadki cytopenii, które spowodowały (I) wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących następstw klinicznych, (II) wymagały leczenia lub (III) modyfikacji aktualnego leczenia.leczniczego do obrotu.Data odcięcia danych w badaniu ZUMA-2: 24 lipca 2021 r.; Data odcięcia danych w badaniu ZUMA-3: 23 lipca 2021 r. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane a Częstość oparta na zmianie parametru laboratoryjnego stopnia 3. lub wyższego. b Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Częstość występowania ICANS została oszacowana na podstawie zdarzeń zgłoszonych po wprowadzeniu produktu Opis wybranych działań niepożądanych z badań ZUMA-2 oraz ZUMA-3 (n=182) Zespół uwalniania cytokin CRS wystąpił u 91% pacjentów. U dwudziestu procent (20%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki lub zagrażający życiu). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3 dni (zakres: od 1 do 13 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni (zakres: od 1 do 63 dni). U dziewięćdziesięciu siedmiu procent (97%) pacjentów doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi związanymi z CRS wśród pacjentów z CRS były: gorączka (94%), niedociśnienie tętnicze (64%), niedotlenienie (32%), dreszcze (31%), tachykardia (27%), tachykardia zatokowa (23%), ból głowy (22%), zmęczenie (16%) oraz nudności (13%). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą być związane z CRS, należały: niedociśnienie tętnicze (22%), gorączka (15%), niedotlenienie (9%), tachykardia (3%), duszność (2%) oraz tachykardia zatokowa (2%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Neurologiczne zdarzenia i działania niepożądane Neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 69% pacjentów. U trzydziestu dwóch procent (32%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres: od 1 do 262 dni). Zdarzenia neurologiczne ustąpiły u 113 z 125 pacjentów (90,4%), a mediana czasu ich trwania wynosiła 12 dni (zakres: od 1 do 708 dni). U trzech pacjentów wystąpiły zdarzenia neurologiczne utrzymujące się do momentu zgonu, w tym u jednego pacjenta ze zgłoszoną ciężką encefalopatią i innego pacjenta ze zgłoszonym ciężkim stanem splątania. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane Pozostałe zdarzenia neurologiczne, które nie ustąpiły, były stopnia 2. U 93% wszystkich leczonych pacjentów pierwszy CRS lub zdarzenie neurologiczne wystąpiło w ciągu 7 dni od infuzji produktu Tecartus. Do najczęściej występujących neurologicznych działań niepożądanych, w tym ICANS, należały: drżenie (32%), stan splątania (27%), encefalopatia (27%), afazja (21%) oraz pobudzenie (11%). U pacjentów otrzymujących produkt Tecartus wystąpiły ciężkie działania niepożądane, w tym encefalopatia (15%), afazja (6%), stan splątania (5%) oraz ciężkie przypadki obrzęku mózgu mogące doprowadzić do zgonu. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 12% pacjentów po infuzji produktu Tecartus. Zakażenia wystąpiły u 87 spośród 182 pacjentów leczonych produktem Tecartus w badaniach ZUMA-2 oraz ZUMA-3. Zakażenia stopnia 3. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 30% pacjentów; obejmowały one zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które wystąpiły u odpowiednio 23%, 8%, 2% i 4% pacjentów. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Przedłużająca się cytopenia Cytopenie występują bardzo często w następstwie chemioterapii limfodeplecyjnej i leczenia produktem Tecartus. Przedłużająca się (obecna w dniu 30. lub później, lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) cytopenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 48% pacjentów i obejmowała neutropenię (34%), małopłytkowość (27%) i niedokrwistość (15%). Wskazówki dotyczące leczenia – patrz punkt 4.4. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemia wystąpiła u 12% pacjentów. Hipogammaglobulinemia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 1% pacjentów. Wskazówki dotyczące leczenia – patrz punkt 4.4. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane Immunogenność Immunogenność produktu Tecartus oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. Do tej pory nie stwierdzono żadnej immunogenności przeciwciał przeciwko limfocytom CAR-T anty-CD19 u pacjentów z MCL. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 w każdym punkcie czasowym, jednakże potwierdzający ortogonalny test komórkowy wykazał brak przeciwciał u wszystkich tych 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 we wszystkich puntach czasowych, w których przeprowadzono testy. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 16 pacjentów w badaniu ZUMA-3 w każdym punkcie czasowym. Wśród pacjentów, których próbki nadawały się do oceny w ramach badań potwierdzających, u dwóch pacjentów wykazano obecność przeciwciał po leczeniu. U jednego z tych pacjentów potwierdzono obecność przeciwciał w miesiącu 6. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane U drugiego pacjenta potwierdzono obecność przeciwciał podczas ponownego leczenia w dniu 28. oraz w miesiącu 3. Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka wstępnej ekspansji, czynność limfocytów CAR-T i utrzymywanie się produktu Tecartus, ani też bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Tecartus. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawów przedawkowania produktu Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL06. Mechanizm działania Tecartus, produkt stosowany w immunoterapii, skierowany przeciwko CD19, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domena kostymulująca CD28 i domena sygnalizacyjna CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do zabijania docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne Zarówno w badaniu ZUMA-2, jak i badaniu ZUMA-3 odpowiedź farmakodynamiczną oceniano w odstępach 4-tygodniowych po infuzji produktu Tecartus, mierząc przejściowe zwiększenie stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Analizowano stężenie cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferon-gamma (IFN-γ) i receptor alfa IL-2. Maksymalne zwiększenie stężeń było zasadniczo obserwowane w ciągu pierwszych 8 dni po infuzji, a stężenia z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie produktu Tecartus, może wystąpić okres aplazji limfocytów B po leczeniu. Analizy translacji przeprowadzone w celu ustalenia związków między stężeniami cytokin, a występowaniem CRS lub zdarzeń neurologicznych wykazały, że z występowaniem neurologicznych działań niepożądanych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego były związane większe stężenia (maksymalne i AUC po 1 miesiącu) wielu analitów w surowicy, w tym IL-6, IL-10 oraz TNF-α. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny na leczenie MCL: badanie ZUMA-2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tecartus u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL, którzy uprzednio otrzymywali chemioterapię zawierającą antracyklinę lub bendamustynę, przeciwciała anty-CD20 oraz inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi) (ibrutynib lub akalabrutynib) oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II z udziałem jednej grupy pacjentów. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci kwalifikujący się do udziału mieli także progresję choroby po ostatnim leczeniu lub chorobę oporną na ostatnie leczenie. Pacjenci z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) w wywiadzie, obecnością komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym lub przerzutami do mózgu lub z jakimkolwiek chłoniakiem OUN lub zaburzeniami OUN w wywiadzie nie kwalifikowali się do udziału w badaniu. Do badania ZUMA-2 włączono łącznie 74 pacjentów ( tzn. poddano leukaferezie), a 68 spośród tych pacjentów leczono produktem Tecartus. Trzech pacjentów nie otrzymało produktu Tecartus z powodu niepowodzenia procesu wytwarzania. Dwóch innych pacjentów nie otrzymało leczenia z powodu progresji choroby (zgonu) po leukaferezie. Jeden pacjent nie był leczony produktem Tecartus po otrzymaniu chemioterapii limfodeplecyjnej z powodu utrzymującego się czynnego migotania przedsionków. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Cała populacja objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) zdefiniowana była jako wszyscy pacjenci, których poddano leukaferezie. Podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów przedstawione jest w tabeli 4. Tabela 4 Podsumowanie wyjściowej charakterystyki w badaniu ZUMA-2 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(FAS) (N = 74) Wiek (lata) Mediana (min., maks.) 65 (38, 79) ≥65 58% Płeć męska 84% Mediana liczby wcześniejszych terapii (min., maks.) 3 (1; 5) Podgrupa choroby nawrotowej/opornej Wznowa po auto-SCT 42% Oporność na ostatnie leczenie MCL 39% Wznowa po ostatnim leczeniu MCL 19% Pacjenci z chorobą IV stopnia zaawansowania 86% Pacjenci z zajęciem szpiku kostnego 51% Charakterystyka morfologiczna Klasyczny MCL 54% Blastoidalny MCL 26% Inny 1% Nieznany 19% Otrzymywali terapię pomostową Tak 38% Nie 62% IHC w kierunku Ki-67 w laboratorium centralnym N 49 Mediana 65% Auto-SCT – autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych; IHC – test immunohistochemiczny; Maks. – maksimum; MCL – chłoniak z komórek płaszcza; Min. – minimum. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Produkt Tecartus był podawany pacjentom w jednorazowej infuzji dożylnej w dawce docelowej wynoszącej 2 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. (maksymalna dopuszczalna dawka: 2. × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemoterapii limfodeplecyjnej składającej się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed leczeniem. Zastosowanie terapii pomostowej pomiędzy leukaferezą, a chemioterapią limfodeplecyjną było dozwolone w celu opanowania obciążenia chorobą. U pacjentów leczonych produktem Tecartus mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 13 dni (zakres: od 9 do 20 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Tecartus wynosiła 27 dni (zakres: od 19 do 74 dni, z wyjątkiem jednego odstającego okresu 134 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Wszyscy pacjenci otrzymali infuzję produktu Tecartus w dniu 0. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne i byli hospitalizowani co najmniej do dnia 7. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR), określony przez niezależną komisję oceniającą w oparciu o kryteria Lugano z 2014 r. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), całkowite przeżycie (ang. overall survival , OS), okres przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS) oraz nasilenie zdarzeń niepożądanych. W analizie pierwszorzędowej populacja objęta analizą została zdefiniowana wcześniej i obejmowała pierwszych 60 pacjentów leczonych produktem Tecartus, u których dokonano oceny odpowiedzi na leczenie 6 miesięcy po ocenie choroby w 4. tygodniu po infuzji produktu Tecartus. W tej analizie 60 pacjentów ORR wynosił 93%, a odsetek całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) wynosił 67%. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne ORR był znacznie większy od określonego wcześniej, historycznego odsetka kontrolnego wynoszącego 25% przy jednostronnym poziomie istotności wynoszącym 0,025 (p < 0,0001). Zaktualizowane analizy skuteczności 24-miesięcznego okresu obserwacji przeprowadzono z wykorzystaniem zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. modified intent to treat , mITT), która obejmowała 68 pacjentów leczonych produktem Tecartus. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji odsetki ORR oraz CR u pacjentów w populacji mITT wynosiły odpowiednio 91% i 68%. Wyniki uzyskane w FAS w analizie pierwszorzędowej oraz w analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5 Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w badaniu ZUMA-2 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukafereziea(FAS)(N = 74) Analiza pierwszorzędowa Obserwacja po24 miesiącach Odsetek odpowiedzi obiektywnej (ORR), n (%) [95% CI] 62 (84%) [73,4; 91,3] 62 (84%) [73,4; 91,3] CR n (%) [95% CI] 44 (59%) [47,4; 70,7] 46 (62%) [50,1; 73,2] PR n (%) [95% CI] 18 (24%) [15,1; 35,7] 16 (22%) [12,9; 32,7] Czas trwania odpowiedzi (DOR)b Mediana w miesiącach [95% CI] NR [10,4; NE] 28,2 (13,5; 47,1) Zakresc w miesiącach 0,0+; 35,0+ 0,0+; 53,0+ Utrzymująca się odpowiedź, CR+PR, CR,n (%)d 32 (43%), 30 (41%) 25 (34%), 25 (34%) Okres przeżycia bez progresji choroby Mediana, w miesiącach [95% CI] 16,2 [9,9; NE] 24,0 (10,1; 48,2) Ogólna przeżywalność Mediana, w miesiącach [95% CI] NR [24,6; NE] 47,4 (24,6; NE) OS po 6 miesiącach (%) [95% CI] 83,6 [72,9; 90,3] 83,6 [72,9; 90,3] OS po 12 miesiącach (%) [95% CI] 76,6 [65,1; 84,8] 76,7 [65,3; 84,8] OS po 24 miesiącach (%) [95% CI] 66,5 [52,8; 77,1] 63,0 [50,9; 70,3] OS po 30 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 56,2 (44,1; 66,7) OS po 36 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 53,9 (41,5; 64,8) OS po 54 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 38,7 (24,8; 52,4) Mediana okresu obserwacji w miesiącach (min., maks.) 16,8 [7,2; 37,6] 36,6 (27,3; 57,0) CI – przedział ufności; CR – całkowita remisja; FAS – cała populacja objęta analizą; NE – niemierzalne; NR – nieosiągnięto; OS – całkowite przeżycie; PR – częściowa remisja. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne a Z 74 pacjentów włączonych do badania ( tzn. poddanych leukaferezie), 69 pacjentów otrzymało chemioterapię limfodeplecyjną, a 68 pacjentów otrzymało produkt Tecartus. b Wśród wszystkich pacjentów z odpowiedzią na leczenie. DOR jest mierzony jako okres od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi do daty progresji choroby lub zgonu. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukafereziea(FAS)(N = 74) CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne c Znak + wskazuje ocenzurowaną wartość. d W dniu daty odcięcia danych. Odsetki wyliczone są z użyciem łącznej liczby pacjentów w populacji analizy w mianowniku. Rycina 1 DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji FAS Mediana (95% CI) 28,2 (13,5; 47,1) Ocenzurowano CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 1,0 Czas trwania odpowiedzi (prawdopodobieństwo) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Czas (miesiące) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL wywodząca się z prekursorów limfocytów B: badanie ZUMA-3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tecartus u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II. Nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B zdefiniowano następująco: choroba pierwotnie oporna na leczenie, pierwszy nawrót następujący po remisji trwającej ≤ 12 miesięcy; choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po drugiej lub wyższej linii terapii; choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych (ang. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne allogeneic stem cell transplant , allo-SCT) (pod warunkiem, że przeszczepienie miało miejsce ≥ 100 dni przed włączeniem do badania oraz, że pacjent nie przyjmował żadnych leków immunosupresyjnych przez ≤ 4 tygodnie przed włączeniem do badania). Z badania wykluczono pacjentów z czynnym lub ciężkim zakażeniem, czynną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz jakimikolwiek zaburzeniami OUN w wywiadzie. Pacjenci z chorobą OUN-2 bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych kwalifikowali się do udziału w badaniu. Do fazy II badania ZUMA-3 ogółem włączono 71 pacjentów (tzn. poddano leukaferezie) i 55 pacjentów leczono produktem Tecartus. Sześciu pacjentów nie otrzymało produktu Tecartus z powodu niepowodzenia procesu wytwarzania. Ośmiu innych pacjentów nie otrzymało leczenia z powodu działań niepożądanych po leukaferezie. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Dwóch pacjentów, którzy zostali poddani leukaferezie oraz otrzymali chemioterapię limfodeplecyjną, nie było leczonych produktem Tecartus; u jednego pacjenta wystąpiła bakteriemia oraz gorączka neutropeniczna, a drugi pacjent nie spełniał kryteriów kwalifikacyjnych po przejściu chemioterapii limfodeplecyjnej. Populacja FAS obejmowała wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (mITT) obejmowała wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie i leczonych produktem Tecartus w fazie II. Podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6 Podsumowanie wyjściowej charakterystyki w fazie II badania ZUMA-3 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (FAS) Wszyscy leczeni pacjenci (mITT) (N = 71) (N = 55) Wiek (lata) Mediana (min., maks.) 44 (19 do 84) 40 (19 do 84) Płeć męska 58% 60% Rasa biała 72% 67% Choroba pierwotnie oporna naleczenie 30% 33% Choroba nawrotowa/oporna na leczenie po ≥ 2 liniach terapii 76% 78% Pierwszy nawrót, jeśli pierwsza remisja po ≤ 12 miesiącach 28% 29% Liczba linii wcześniejszych terapii Mediana (min., maks.) 2 (1 do 8) 2 (1 do 8) ≥ 3 48% 47% Wcześniejsze terapie Allo-SCT 39% 42% Blinatumomab 46% 45% Inotuzumab 23% 22% Chromosom Filadelfia (Ph+) 27% 27% Allo-SCT – przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych; Maks. – maksimum; Min. – minimum CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Produkt Tecartus był podawany pacjentom w jednorazowej infuzji dożylnej w dawce docelowej wynoszącej 1 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. (maksymalna dopuszczalna dawka: 1. × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemoterapii limfodeplecyjnej. Składała się ona z cyklofosfamidu w dawce 900 mg/m 2 podawanego dożylnie w ciągu 60 min. w dniu 2. przed infuzją produktu Tecartus oraz fludarabiny w dawce 25 mg/m 2 podawanej dożylnie w ciągu 30 min. w 4., 3. i 2. dniu przed infuzją produktu Tecartus. Spośród 55 pacjentów, którzy otrzymali produkt Tecartus, 51 pacjentów otrzymało terapię pomostową pomiędzy leukaferezą, a chemioterapią limfodeplecyjną w celu opanowania obciążenia chorobą. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 16 dni (zakres: od 11 do 42 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Tecartus wynosiła 29 dni (zakres: od 20 do 60 dni). Mediana dawki wynosiła 1,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Wszyscy pacjenci otrzymali infuzję produktu Tecartus w dniu 0. i byli hospitalizowani co najmniej do dnia 7. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny odsetek całkowitej remisji (ang. overall complete remission rate , OCR) [całkowita remisja (CR) + całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną (ang. incomplete hematologic recovery , CRi)] u pacjentów leczonych produktem Tecartus, jak określono w niezależnej analizie. U 55 pacjentów leczonych produktem Tecatrus (mITT), odsetek OCR wyniósł 70,9% z odsetkiem CR wynoszącym 56,4% (tabela 7), który był istotnie większy niż wcześniej określony odsetek kontrolny równy 40%. Wśród 39 pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu do odpowiedzi na leczenie wyniosła 1,1 miesiąca (zakres: od 0,85 do 2,99 miesiąca). Wszyscy leczeni pacjenci zostali poddani potencjalnemu okresowi obserwacji wynoszącemu ≥18 miesięcy, przy medianie czasu obserwacji równej 20,5 miesiąca (95% CI: 0,3; 32,6 miesiąca) oraz medianie czasu obserwacji pod kątem OS wynoszącej 24,0 miesiąca (95% CI: 23,3; 24,6). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Tabela 7 Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w fazie II badania ZUMA-3 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne FAS N = 71 mITTaN = 55 Odsetek OCR (CR + CRi) n (%) [95% CI] 39 (54;9) [43; 67] 39 (70,9) [57,0; 82,0] Odsetek CR, n (%) [95% CI] 31 (43,7) [32; 56] 31 (56,4) [42,0; 70,0] Ujemny odsetek minimalnej choroby resztkowej (MRD) wśród pacjentów z OCR (CR lub CRi), n (%) n = 3938 (97%) n = 3938 (97%) Czas trwania remisji, mediana w miesiącach [95% CI] bZakres mediany w miesiącach 14,6 [9,4; NE]c(0,03+; 24,08+) 14,6 [9,4; NE]c(0,03+; 24,08+) CI – przedział ufności; CR – całkowita remisja; NE – niemożliwe do oszacowaniaa. Z 71 pacjentów włączonych do badania (i poddanych leukaferezie), 57 pacjentów otrzymało chemioterapię kondycjonującą, a 55 pacjentów otrzymało produkt Tecartus. b. Dane pacjentów zostały ocenzurowane w momencie ostatniej mierzalnej oceny choroby przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej (z wyłączeniem wznowienia podawania inhibitora kinaz tyrozynowych) lub allo-SCT w celu wykluczenia wszelkiego wpływu, jaki ta nowa terapia mogła mieć na DOR, co mogłoby zaburzyć obraz wpływu KTE-X19. Wyniki analiz, które nie zostały ocenzurowane w odniesieniu do kolejnego allo-SCT lub rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej były spójne z analizami stanowiącymi podstawę do ocenzurowania zdarzeń. c. Czas trwania remisji został zdefiniowany jedynie dla uczestników osiągających OCR, w związku z tym wyniki analizy w FAS i mITT były identyczne. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2 DOR w analizie Kaplana-Meiera w zbiorze analizy mITT a Ocenzurowano Mediana: CR: , CI , ; NE CRi: , , ; NE CR + CRi: , , ; NE CR N Czas (miesiące) CRI N CR+CRi N CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 1,0 0,8 Czas trwania odpowiedzi (prawdopodobieństwo 0,6 0,4 0,2 0,0 a. DOR zdefiniowano jedynie dla uczestników osiągających OCR, w związku z tym wyniki analizy w FAS i mITT były identyczne. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ALL wywodzącej się z prekursorów limfocytów B oraz uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus w leczeniu ALL we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 6 kg. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego zarówno w populacji pacjentów z MCL, jak i ALL. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Kinetyka komórkowa Chłoniak z komórek płaszcza W następstwie infuzji produktu Tecartus w dawce 2 × 10 6 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. w badaniu ZUMA-2 obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu pierwszych 7 do 15 dni po infuzji. Wśród pacjentów z MCL, liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR) (tabela 8). Tabela 8 Podsumowanie farmakokinetyki breksukabtagenu autoleucelu w badaniu ZUMA-2 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Liczba limfocytów CAR-T anty- CD19 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie(CR lub PR) Pacjenci bez odpowiedzi na leczenie Wartość p (N = 63) (N = 5) Maksimum (komórek/μl)Mediana [min.; maks.], n 97,52 [0,24; 2589,47]; 62 0,39 [0,16; 22,02]; 5 0,0020 AUC0–28 (komórek/μl/dni)Mediana [min.; maks.], n 1386,28 [3,83 do2,77 × 104]; 62 5,51 [1,81; 293,86]; 5 0,0013 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Wartość p wyliczona z użyciem testu Wilcoxona. Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 74,08 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych (n = 39) oraz 112,45 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat (n = 28). Mediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 876,48 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych oraz 1640,21 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat. Ostra białaczka limfoblastyczna W następstwie infuzji produktu Tecartus w dawce 1 × 10 6 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. w badaniu ZUMA-3 obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 mieściła się w ciągu pierwszych 15 dni po infuzji produktu Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Podsumowanie farmakokinetyki produktu Tecartus w czasie na podstawie centralnej oceny w oparciu o ogólną odpowiedź na leczenie przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9 Podsumowanie farmakokinetyki breksukabtagenu autoleucelu w fazie II badania ZUMA-3 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Liczba limfocytów CAR-Tanty-CD19 Pacjenci z ogólną całkowitą remisją (CR/CRi) Pacjenci z niepełną remisjąa Wartość p (N=39) (N=16) Maksimum (komórek/μl)Mediana [min.; maks.], n 38,35 [1,31; 1533,4],36b 0,49 [0,00; 183,50],14b 0,0001c AUC0–28 (komórek/μl/dni)Mediana [min.; maks.], n 424,03 [14,12 do 19 390,42],36b 4,12 [0,00; 642,25],14b 0,0001c CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne a. W przypadku 3 spośród 39 uczestników, którzy osiągnęli CR lub CRi oraz 2 spośród 16 uczestników, którzy nie osiągnęli CR/CRi, nie było dostępnych danych na temat limfocytów CAR-T anty-CD19 z żadnej wizyty po infuzji. b. Niepełna remisja obejmowała wszystkich uczestników, którzy nie osiągnęli CR/CRi, których odpowiedź na leczenie została sklasyfikowana jako niepełna odpowiedź remisyjna z niepełną regeneracją hematologiczną, hipoplastyczny lub aplastyczny szpik kostny niezawierający blastów (N = 4), częściowa odpowiedź na leczenie (N = 0), brak odpowiedzi na leczenie (N = 9) lub nienadająca się do oceny (N = 3). c. Wartość p wyliczona z użyciem testu Wilcoxona Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 34,8 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych (n = 8) oraz 17,4 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat (n = 47). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Mediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 425,0 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych oraz 137,7 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat. U pacjentów z MCL lub ALL, płeć nie miała znaczącego wpływu na wartości AUC dzień 0–28 ani C max produktu Tecartus. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu Tecartus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt Tecartus zawiera genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo , które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu tego leczenia na płodność, rozrodczość i rozwój. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamrożony produkt Tecartus zachowuje trwałość przez 1 rok w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤ – 150°C). Produkt Tecartus zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Tecartus trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie powinien przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Tecartus należy przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤ – 150°C) i musi on pozostawać w stanie zamrożonym do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w metalowej kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Tecartus musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki krwi ludzkiej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Tecartus musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem  Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ID) z oznaczeniami na metalowej kasecie z produktem Tecartus.  Nie wolno wyjmować worka do infuzji z produktem Tecartus z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczącej danego pacjenta z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest ten produkt.  Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek do infuzji z metalowej kasety.  Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka.  Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek do infuzji nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (oraz niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Rozmrażanie  Umieścić worek do infuzji w drugim worku.  Rozmrozić produkt Tecartus w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku do infuzji nie będzie widocznego lodu. Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Tecartus nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny w nowych nośnikach przed infuzją. Rozmrażanie powinno trwać około 3 do 5 minut.  Po rozmrożeniu produkt Tecartus zachowuje trwałość w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Jednakże infuzję produktu Tecartus trzeba rozpocząć w ciągu 30 minut od zakończenia rozmrażania. Podawanie  Wyłącznie do jednorazowego stosowania autologicznego. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne  Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Zaleca się założenie centralnego dostępu żylnego w celu podania produktu Tecartus.  Ponownie zweryfikować ID pacjenta, w celu potwierdzenia zgodności z oznaczeniami pacjenta na worku z produktem Tecartus.  Zestaw do infuzji należy przepłukać przed infuzją roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml).  Całą zawartość worka z produktem Tecartus należy podać w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne  Delikatnie masować worek podczas infuzji, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego.  Po infuzji całej zawartości worka, przepłukać zestaw do infuzji roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml) z tą samą szybkością infuzji, aby upewnić się, że podano całe leczenie. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Niewykorzystany produkt leczniczy oraz wszystkie materiały, które miały kontakt z produktem Tecartus (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. Przypadkowy kontakt W razie przypadkowego kontaktu z produktem Tecartus trzeba stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Tecartus, muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję