Ibrutynib -przedawkowanie substancji

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMBRUVICA 140 mg kapsułki twarde. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg ibrutynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Biała nieprzezroczysta, kapsułka twarda, o długości 22 mm, z czarnym nadrukiem “ibr 140 mg”.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL ). Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL ) (patrz punkt 5.1). Produkt IMBRUVICA w monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma (WM), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub pacjentów leczonych po raz pierwszy, u których nie jest odpowiednie zastosowanie chemioimmunoterapii.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka w leczeniu MCL to 560 mg (cztery kapsułki) raz na dobę. Przewlekła białaczka limfocytowa i makroglobulinemia Waldenströma Zalecana dawka w leczeniu CLL w monoterapii jak i w terapii skojarzonej to 420 mg (trzy kapsułki) raz na dobę (szczegóły dotyczące schematu terapii skojarzonej patrz punkt 5.1). Zalecana dawka w leczeniu WM to 420 mg (trzy kapsułki) raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. Dostosowanie dawki Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na ibrutynib (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg raz na dobę (jedna kapsułka) w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg raz na dobę (jedna kapsułka) lub wstrzymać podawanie na okres do 7 dni w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy przerwać stosowanie produktu IMBRUVICA w razie wystąpienia jakichkolwiek nowych toksyczności niehematologicznych lub ich nasilenia do stopnia ≥ 3., neutropenii stopnia 3. lub większego z zakażeniem lub gorączką, lub toksyczności hematologicznych stopnia 4. Gdy objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub ustąpią, można wznowić leczenie produktem IMBRUVICA w dawce początkowej. W razie ponownego wystąpienia toksyczności, należy zmniejszyć dawkę raz na dobę o jedną kapsułkę (140 mg). W razie potrzeby można rozważyć kolejne zmniejszenie dawki o 140 mg. Jeśli toksyczności utrzymują się lub nawracają po dwóch zmniejszeniach dawki, należy odstawić ten produkt leczniczy. Zalecane modyfikacje dawki przedstawiono poniżej:

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Wystąpienie toksyczności	MCL modyfikacja dawki po ustąpieniu	CLL/WM modyfikacja dawki po ustąpieniu
Pierwsze	wznowić leczenie w dawce 560 mg nadobę	wznowić leczenie w dawce 420 mg nadobę
Drugie	wznowić leczenie w dawce 420 mg nadobę	wznowić leczenie w dawce 280 mg nadobę
Trzecie	wznowić leczenie w dawce 280 mg na dobę	wznowić leczenie w dawce 140 mg na dobę
Czwarte	odstawić produkt IMBRUVICA	odstawić produkt IMBRUVICA

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia przyjęcia dawki w odpowiednim czasie, należy przyjąć ją niezwłocznie tego samego dnia i kontynuować przyjmowanie następnego dnia według dotychczasowego schematu. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano szczególnych badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych produktu IMBRUVICA leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie i okresowo monitorować stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Produkt IMBRUVICA można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności. Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W badaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dane wykazały zwiększenie ekspozycji na ibrutynib (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 280 mg na dobę (dwie kapsułki). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 140 mg na dobę (jedna kapsułka). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu IMBRUVICA i w razie potrzeby zastosować się do wytycznych modyfikacji dawki.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania produktu IMBRUVICA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Ciężkie choroby serca Do badań klinicznych produktu IMBRUVICA nie włączano pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu IMBRUVICA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt IMBRUVICA należy podawać doustnie raz na dobę popijając szklanką wody o tej samej porze każdego dnia. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą i nie należy ich otwierać, łamać ani żuć. Nie wolno przyjmować produktu IMBRUVICA razem z sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdarzenia związane z krwawieniem Zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA, zarówno z małopłytkowością jak i bez małopłytkowości. Obejmowały one niewielkie zdarzenia krwotoczne takie jak uraz, krwawienie z nosa i wybroczyny; i duże zdarzenia krwotoczne, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, obejmujące krwawienie z żołądka lub jelit, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiomocz. Pacjenci wymagający zastosowania warfaryny lub innych antagonistów witaminy K byli wykluczani z uczestnictwa w badaniach fazy 2 i 3 produktu IMBRUVICA. Nie należy stosować warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z produktem IMBRUVICA. Należy unikać stosowania suplementów takich jak olej rybi i witamina E.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu IMBRUVICA u pacjentów wymagających innych leków przeciwzakrzepowych lub produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia i należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania terapii przeciwzakrzepowej. Nie badano pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną. Należy wstrzymać stosowanie produktu IMBRUVICA przez co najmniej 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym w zależności od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia. Leukostaza Stwierdzono kilka przypadków leukostazy u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA. Duża liczba krążących limfocytów (> 400 000/µl) może powodować zwiększone ryzyko. Należy rozważyć czasowe wstrzymanie podawania produktu IMBRUVICA. Należy dokładnie obserwować pacjentów. W razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające obejmujące nawodnienie i (lub) leczenie cytoredukcyjne.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano zakażenia (w tym posocznicę, posocznicę neutropeniczną, zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze). Niektóre z tych zakażeń skutkowały hospitalizacją i śmiercią. U większości pacjentów z zakażeniami prowadzącymi do zgonu stwierdzono neutropenię. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia gorączki, neutropenii i zakażenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne. Zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML), w tym zakończone zgonem po stosowaniu ibrutynibu podczas wcześniejszej lub jednoczenej terapii immunosupresyjnej. W diagnozie różnicowej należy rozważyć możliwość wystąpienia PML u pacjentów z nowymi neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi lub nasileniem istniejących.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzewania PML należy wykonać odpowiednie badania i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w kierunku PML w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. Cytopenie U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano związane z leczeniem cytopenie stopnia 3. lub 4. (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Należy badać morfologię krwi raz w miesiącu. Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Należy obserwować pacjentów czy nie występują objawy płucne wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc. W razie wystąpienia objawów należy przerwać stosowanie produktu IMBRUVICA i zastosować odpowiednie leczenie śródmiąższowej choroby płuc.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli objawy będą utrzymywać się należy ocenić ryzyko i korzyści terapii produktem IMBRUVICA i zastosować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki. Niemiarowość rytmu serca U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków i przypadki tachyarytmii komorowej. Przypadki migotania i trzepotania przedsionków zgłaszano szczególnie u pacjentów z sercowymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem, ostrymi zakażeniami i migotaniem przedsionków w wywiadzie. Należy okresowo badać wszystkich pacjentów w celu wykrycia niemiarowości rytmu serca. Pacjentów, u których wystąpią objawy niemiarowości lub duszność po raz pierwszy oraz zawroty głowy i omdlenia należy zdiagnozować klinicznie i w razie potrzeby wykonać elektrokardiogram (EKG). U pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe tachyarytmii komorowej, należy czasowo odstawić produkt IMBRUVICA i dokonać dokładnej oceny klinicznej korzyści do ryzyka przed ewentualnym wznowieniem leczenia.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniej występującym migotaniem przedsionków wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, należy rozważyć alternatywne leczenie do produktu IMBRUVICA. U pacjentów, u których wystąpi migotanie przedsionków podczas terapii produktem IMBRUVICA należy dokonać szczegółowej oceny ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem oraz gdy nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia do produktu IMBRUVICA, należy rozważyć dokładnie kontrolowane leczenie przeciwzakrzepowe. Zespół rozpadu guza Podczas leczenia produktem IMBRUVICA stwierdzano występowanie zespołu rozpadu guza. Pacjentom z dużym obciążeniem nowotworem przed leczeniem zagraża wystąpienie zespołu rozpadu guza. Należy dokładnie obserwować pacjentów i stosować odpowiednie środki ostrożności. Rak skóry niebędący czerniakiem Raki skóry niebędące czerniakiem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA niż u pacjentów otrzymujących komparatory w zbiorczych porównawczych randomizowanych badaniach fazy 3.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia raka skóry niebędącego czerniakiem. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących produkt IMBRUVICA zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. Przed rozpoczęciem leczenia produktem IMBRUVICA należy określić status wirusa WZW B. Pacjentów z pozytywnym wynikiem WZW B zaleca się konsultować ze specjalistą w leczeniu WZW B. Pacjentów z dodatnim wynikiem serologicznym WZW B zaleca się konsultować przed rozpoczęciem leczenia ze specjalistą chorób wątroby. Pacjenta należy obserwować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami, aby zapobiec reaktywacji wirusa WZW B. Interakcje lekowe Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem IMBRUVICA może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na ibrutynib a tym samym zwiększyć ryzyko wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na produkt IMBRUVICA a tym samym do braku skuteczności leczenia. Należy unikać, jeśli tylko to możliwe jednoczesnego stosowania produktu IMBRUVICA z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami/induktorami CYP3A4 a jednoczesne stosowanie należy rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu IMBRUVICA, jeśli musi być zastosowany inhibitor CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). W przypadku konieczności stosowania induktora CYP3A4, należy uważnie monitorować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności produktu IMBRUVICA. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania produktu IMBRUVICA (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Substancje, które mogą zwiększać stężenie ibrutynibu w osoczu Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu IMBRUVICA i produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na ibrutynib. Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, u 18 zdrowych osób będących na czczo, zwiększało ekspozycję (C max i AUC) ibrutynibu o odpowiednio 29- i 24-razy. Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że silny inhibitor CYP3A4, klarytromycyna może zwiększać AUC ibrutynibu o 14 razy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon i kobicystat).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i istnieje konieczność zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg (jedna kapsułka) lub odstawić leczenie czasowo (na 7 dni lub mniej). Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać w razie potrzeby wytycznych modyfikacji dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4, diltiazem, erytromycyna i worykonazol mogą zwiększać AUC ibrutynibu o 5 do 9 razy. Należy unikać stosowania umiarkowanych inhibitorów (np. worykonazol, erytromycyna, amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil, amiodaron, dronedaron).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Jeśli istnieje konieczność zastosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg (jedna kapsułka) w trakcie stosowania inhibitora. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki, w razie potrzeby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Łagodne inhibitory CYP3A4 Symulacje z zastosowaniem odpowiednich klinicznie warunków na czczo sugerują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4, azytromycyna i fluwoksamina mogą zwiększać AUC ibrutynibu o < 2 razy. Skojarzenie z łagodnymi inhibitorami nie wymaga zmiany dawkowania. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i w razie potrzeby przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki. Jednocześnie podawany sok grejpfrutowy, zawierający inhibitory CYP3A4, u ośmiu zdrowych osób, zwiększał ekspozycję (C max i AUC) ibrutynibu o około odpowiednio 4- i 2-razy.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Należy unikać spożycia grejpfrutów i gorzkich pomarańczy podczas leczenia produktem IMBRUVICA, gdyż one zawierają umiarkowane inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Substancje, które mogą zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu Podawanie produktu IMBRUVICA z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny na czczo, silnego CYP3A4 induktora, u 18 zdrowych osób zmniejszało ekspozycję (C max i AUC) na ibrutynib o odpowiednio 92 i 90%. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina) jest przeciwwskazane. W trakcie leczenia produktem IMBRUVICA nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca, gdyż mogą one zmniejszyć skuteczność terapii. Należy rozważyć zastosowanie innych leków z mniejszą indukcją CYP3A4.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i wymagane jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia braku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.4). Łagodne induktory mogą być stosowane jednocześnie z produktem IMBRUVICA, jednakże należy obserwować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności. Rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH, z mniejszą rozpuszczalnością w wyższym pH. Stwierdzano mniejsze C max u zdrowych osób, które przyjęły na czczo pojedynczą dawkę 560 mg ibrutynibu po przyjmowaniu 40 mg omeprazolu raz na dobę przez 5 dni (patrz punkt 5.2). Nie ma dowodów, by mniejsze C max miało znaczenie kliniczne, a produkty lecznicze podwyższające pH żołądka (np. inhibitory pompy protonowej) stosowano bez ograniczeń w podstawowych badaniach klinicznych. Leki których stężenia w osoczu mogą zmieniać się pod wpływem ibrutynibu Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i białka oporności raka piersi (ang.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

breast cancer resistance protein , BCRP) w warunkach in vitro . W związku z brakiem dostępnych danych klinicznych dotyczących tej interakcji nie można wykluczyć hamowania jelitowego P-gp i BCRP po podaniu terapeutycznej dawki ibrutynibu. By zminimalizować możliwe interakcje w przewodzie pokarmowym, doustne substraty P- gp lub BCRP z wąskim indeksem terapeutycznym takie jak digoksyna czy metotreksat należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po przyjęciu produktu IMBRUVICA. Ibrutynib może także hamować BCRP w wątrobie i zwiększać ekspozycję na leki, takie jak rozuwastatyna, które podlegają aktywnemu usuwaniu z komórek wątrobowych przy udziale BCRP. Według danych in vitro , ibrutynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP3A4 na poziomie jelitowym i dlatego może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 wrażliwe na metabolizm CYP3A w jelitach. Brak danych klinicznych dotyczących tej interakcji.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ibrutynibu z podawanymi doustnie substratami CYP3A4 z wąskim indeksem terapeutycznym (takimi jak dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, cyklosporyna, syrolimus i takrolimus). Według danych in vitro , ibrutynib jest słabym induktorem CYP2B6 i może wpływać na ekspresję innych enzymów i transporterów sterowanych przez receptor konstytutywny androstanów (ang. constitutive androstane receptor , CAR), np. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 i MRP2. Znaczenie kliniczne nie jest znane, lecz ekspozycja na substraty CYP2B6 (takie jak efawirenz i bupropion) oraz na koregulowane enzymy może zmniejszać się podczas jednoczesnego podawania z ibrutynibem.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja kobiet Na podstawie badań na zwierzętach, stwierdzono że produkt IMBRUVICA może być szkodliwy dla płodu, gdy jest podawany ciężarnym kobietom. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu IMBRUVICA i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dlatego też, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną podczas stosowania produktu IMBRUVICA i przez okres trzech miesięcy po zakończeniu leczenia. Nie ma obecnie danych dotyczących tego, czy ibrutynib może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, zatem kobiety stosujące metody hormonalne powinny dodatkowo zastosować drugą metodę mechaniczną. Ciąża Nie należy stosować produktu IMBRUVICA podczas ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu IMBRUVICA u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ibrutynib lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem IMBRUVICA. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maksymalnych dawek 100 mg/kg/dobę (dawka równoważna u ludzi [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg/kg/dobę) (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących wpływu ibrutynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U niektórych pacjentów przyjmujących produkt IMBRUVICA zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię i należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa określono na podstawie zbiorczych danych z udziałem 981 pacjentów przyjmujących produkt IMBRUVICA w trzech badaniach klinicznych 2 fazy i czterech randomizowanych badaniach 3 fazy oraz raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu. Pacjenci leczeni na MCL w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA w dawce 560 mg raz na dobę a pacjenci leczeni na CLL lub WM w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg raz na dobę. Wszyscy pacjenci w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były biegunka, neutropenia, krwotok (np. siniaki), bóle mięśniowo-szkieletowe, nudności, wysypka i gorączka. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./ 4. (≥ 5%) były neutropenia, zapalenie płuc, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z nowotworami B-komórkowymi oraz działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z nowotworami B-komórkowymi †

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoriaczęstości (wszystkie stopnie)	Działanie niepożądane	Wszystkiestopnie (%)	Stopień≥ 3 (%)
Zakażenia i zarażenia	Bardzo często	Zapalenie płuc*#	16	10
pasożytnicze		Zakażenie górnych dróg	19	1
		oddechowych
		Zapalenie zatok*	11	1
		Zakażenie skóry*	10	3
	Często	Posocznica*#	4	4
		Zakażenie dróg moczowych	9	2
	Niezbyt często	Reaktywacja wirusa WZW B@	< 1	< 1
Nowotwory łagodne i	Często	Rak skóry niebędącyczerniakiem*Rak podstawnokomórkowy Rak kolczystokomórkowy	6	1
złośliwe (w tym torbiele i		3	< 1
polipy)		2	< 1
Zaburzenia krwi i układu	Bardzo często	Neutropenia	30	26
chłonnego		Małopłytkowość	20	10
	Często	Neutropenia z gorączką	5	5
		Leukocytoza	2	1
		Limfocytoza	2	1
	Niezbyt często	Leukostaza	< 1	< 1
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często	Śródmiąższowa choroba płuc*,#,a	2	< 1
Zaburzenia metabolizmu i	Często	Zespół rozpadu guzaa	1	1
odżywiania		Hiperurykemia	7	2
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy	13	1
Często	Zawroty głowy	9	0
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie	7	0
Zaburzenia serca	Często	Migotanie przedsionków	6	3
		Tachyarytmia komorowa*b	1	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Krwotok*#	30	1
		Siniaczenie*	22	< 1
	Często	Krwiak podtwardówkowy#Krwawienie z nosa WybroczynyNadciśnienie*	1	1
		8	< 1
		7	0
		10	4

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka WymiotyZapalenie jamy ustnej * NudnościZaparcia	4114132716	3< 111< 1
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Częstość nieznana	Niewydolność wątroby*,a	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka*	22	2
Często	Pokrzywkaa RumieńaŁamliwość paznokci a	122	< 100
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy a	< 1	< 1
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsonaa	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów Skurcze mięśnioweBól mięśniowo-szkieletowy*	121428	1< 13
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo często	GorączkaObrzęk obwodowy	2014	21

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

† Częstości zaokrąglono do najbliższej liczby całkowitej. * Obejmuje wiele terminów działań niepożądanych. # W tym przypadki śmiertelne. @ Zastosowano termin niższego rzędu (Lower level term - LLT). a Raporty spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. b Częstość obliczono na podstawie danych z badań klinicznych monoterapii. Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Z 981 pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA z powodu nowotworów B-komórkowych, 5% pacjentów przerwało leczenie głównie z powodu działań niepożądanych. Obejmowały one zapalenie płuc, migotanie przedsionków i krwotok. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u około 5% pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Z 981 pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA, 62% pacjentów miało co najmniej 65 lat. Zapalenie płuc stopnia 3. lub wyższego występowało częściej u osób w podeszłym wieku leczonych produktem IMBRUVICA (13% pacjentów w wieku co najmniej 65 lat vs.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Działania niepożądane

7% u pacjentów poniżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania produktu IMBRUVICA są ograniczone. Nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki w badaniu fazy 1, w którym pacjenci otrzymywali do 12,5 mg/kg/dobę (1400 mg/dobę). W odrębnym badaniu u jednego zdrowego osobnika otrzymującego dawkę 1680 mg wystąpiło odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych stopnia 4 [aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)]. Nie ma specyficznego antidotum na produkt IMBRUVICA. Pacjentów, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana należy dokładnie obserwować i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, Kod ATC: L01XE27. Mechanizm działania Ibrutynib jest silnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową (Cys-481) w czynnym miejscu BTK, prowadząc do trwałego zahamowania aktywności enzymatycznej BTK. BTK, członek rodziny kinaz Tec, jest ważną cząsteczką sygnałową BCR (ang. B-cell antigen receptor ) i szlaków receptorowych cytokin. Szlak BCR bierze udział w patogenezie kilku nowotworów złośliwych z komórek B, w tym MCL, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (ang. DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma ), chłoniaka grudkowego i CLL. Kluczowa rola BTK w przekazywaniu sygnałów przez receptory powierzchniowe komórek B skutkuje pobudzeniem szlaków niezbędnych do komunikacji chemotaksji i adhezji komórek B.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania niekliniczne wykazały, że ibrutynib skutecznie hamuje złośliwą proliferację komórek B i przeżycie in vivo oraz migrację komórek i adhezję substratu in vitro . Limfocytoza U około 3/4 pacjentów z CLL leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano po rozpoczęciu terapii odwracalne zwiększenie liczby limfocytów (np. ≥ 50% zwiększenie od wartości początkowych i całkowitej liczby > 5000/µl), często związane ze zmniejszeniem limfadenopatii. To działanie było także stwierdzane u około 1/3 pacjentów z nawrotowym lub opornym MCL, leczonych produktem IMBRUVICA. Stwierdzano, że limfocytoza jest działaniem farmakodynamicznym i nie należy rozpatrywać jej jako progresji choroby przy nieobecności innych danych klinicznych. W obu typach choroby, limfocytoza zwykle występuje w pierwszym miesiącu stosowania produktu IMBRUVICA i zwykle ustępuje z czasem (mediana 8,0 tygodni u pacjentów z MCL i 14 tygodni u pacjentów z CLL).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów stwierdzano istotne zwiększenie liczby krążących limfocytów (np. > 400 000/µl). Nie stwierdzano limfocytozy u pacjentów z WM leczonych produktem IMBRUVICA. Wpływ na odstęp QT/QTc i elektrofizjologię serca Wpływ ibrutynibu na odstęp QTc oceniano u 20 zdrowych mężczyzn i kobiet w randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu QT z kontrolami placebo i pozytywną. Po podaniu dawki 1680 mg, większej niż dawka terapeutyczna, ibrutynib nie wydłużał odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Największy skok 2-stronnego 90% CI z punktu wyjścia dostosowanych średnich różnic między ibrutynibem a placebo był mniejszy od 10 ms. W tym samym badaniu stwierdzono zależne od stężenia skrócenie odstępu QTc (-5,3 ms [90% CI: -9,4; -1,1] przy C max wynoszącym 719 ng/ml po podaniu dawki 1680 mg, większej od dawki terapeutycznej).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Chłoniak z komórek płaszcza Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z nawracającym i lekoopornym MCL oceniano u 111 pacjentów w jednym otwartym wieloośrodkowym badaniu fazy 2 (PCYC-1104-CA). Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: 40 do 84 lat), 77% było mężczyzn a 92% było rasy kaukaskiej. Do badania nie włączano pacjentów ze stanem sprawności wg ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) wynoszącym 3 lub więcej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 42 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres od 1 do 5 terapii), w tym 35% z wcześniejszą wysokodawkową chemioterapią, 43% z wcześniej stosowanym bortezomibem, 24% z wcześniej stosowanym lenalidomidem, a 11% z wcześniejszym autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniem komórek szpiku. Wyjściowo, 39% pacjentów miało zmiany (≥ 5 cm) tzw. bulky disease , 49% miało punktację wysokiego ryzyka wg MIPI (ang.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Simplified MCL International Prognostic Index ), a 72% miało zaawansowaną chorobę (lokalizacja pozawęzłowa i (lub) zajęcie szpiku) w czasie wizyty przesiewowej. Produkt IMBRUVICA podawano doustnie w dawce 560 mg raz na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Odpowiedź guza oceniano zgodnie ze zaktualizowanymi kryteriami IWG (ang. International Working Group ) dla chłoniaków nieziarniczych (ang. non- Hodkin’s lymphoma -NHL). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez badacza. W tabeli 2 pokazano odpowiedzi na produkt IMBRUVICA. Tabela 2: Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z nawracającym lub lekoopornym MCL (badanie PCYC-1104-CA)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N = 111
ORR (%)	67,6
95% CI (%)	(58,0; 76,1)
CR (%)	20,7
PR (%)	46,8
Mediana DOR (CR+PR) (miesiące)	17,5 (15,8; NR)
Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi, miesiące (zakres)	1,9 (1,4-13,7)
Mediana czasu do CR, miesiące (zakres)	5,5 (1,7-11,5)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; NR = nie osiągnięto Dane dotyczące skuteczności były dalej oceniane przez niezależną komisję IRC (ang. Independent Review Committee ) i wykazano ORR wynoszącą 69%, z 21% całkowitej odpowiedzi (CR) i 48% częściowej odpowiedzi (PR). Oszacowana przez IRC długość trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 19,6 miesięcy. Całkowita odpowiedź na produkt IMBRUVICA była niezależna od wcześniejszego leczenia w tym bortezomibu i lenalidomidu lub towarzyszącego ryzyka/czynników prognostycznych, “bulky disease” , płci czy wieku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA wykazano w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3, obejmującym 280 pacjentów z MCL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię (badanie MCL3001).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA doustnie w dawce 560 mg raz na dobę przez 21 dni lub temsyrolimus dożylnie w dawce 175 mg w dniach 1., 8., 15. pierwszego cyklu a następnie w dawce 75 mg w dniach 1., 8., 15. każdego następnego 21-dniowego cyklu. Leczenie w obu grupach kontynuowano do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wyniosła 68 lat (zakres, 34; 88 lat), 74% było mężczyzn a 87% było rasy kaukaskiej. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 43 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1 do 9 terapii), w tym 51% z wcześniejszą chemioterapią dużymi dawkami, 18% z wcześniejszym leczeniem bortezomibem, 5% z wcześniejszym leczeniem lenalidomidem, a 24% z wcześniejszym przeszczepieniem komórek macierzystych.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania, 53% pacjentów miało „ bulky disease” (≥ 5 cm), 21% miało punktację wysokiego ryzyka wg MIPI, 60% miało lokalizację pozawęzłową a 54% zajęcie szpiku w czasie wizyty przesiewowej. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC wg zaktualizowanych kryteriów IWG (ang. International Working Group ) dla chłoniaka nieziarniczego (NHL). Wyniki skuteczności z badania MCL3001 przedstawiono w Tabeli 3. a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS pokazuje wykres 1. Tabela 3: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub lekoopornym MCL (badanie MCL3001)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 139	Temsyrolimus N = 141
Przeżycie bez progresjia
Mediana przeżycia bez progresji (95% CI), (miesiące)	14,6 (10,4; NE)	6,2 (4,2; 7,9)
HR = 0,43 [95% CI: 0,32; 0,58]
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	71,9	40,4
wartość p	p < 0,0001

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE = brak możliwości oceny; HR = iloraz ryzyka; CI = przedział ufności a ocenione przez IRC; Mniejszy odsetek pacjentów leczonych ibrutynibem doświadczył istotnego klinicznie pogorszenia objawów chłoniaka w porównaniu z temsyrolimusem (27% vs. 52%) a czas do zaostrzenia objawów był dłuższy po zastosowaniu ibrutynibu niż temsyrolimusu (HR 0,27; p < 0,0001). Liczba badanych IMBRUVICA temsyrolimus temsyrolimus Miesiące temsyrolimus

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS (%) Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji (populacja ITT) w badaniu MCL3001 Przewlekła białaczka limfocytowa Pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL Randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 3 (PCYC-1115-CA) produktu IMBRUVICA w porównaniu z chlorambucylem przeprowadzono u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat z nieleczoną wcześniej CLL. Pacjenci w wieku między 65 a 70 lat musieli mieć przynajmniej chorobę towarzyszącą, która wyklucza zastosowanie pierwszoliniowej chemio-immunoterapii fludarabiną, cyklofosfamidem i rytuksymabem. Pacjenci (n = 269) zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, lub chlorambucyl w dawce początkowej 0,5 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 12 cykli, z dopuszczalnym zwiększeniem dawki do 0,8 mg/kg mc. w zależności od tolerancji.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby, pacjenci leczeni chlorambucylem mogli być przestawieni na ibrutynib. Mediana wieku wynosiła 73 lata (zakres od 65 do 90 lat), 63% było mężczyzn i 91% było rasy kaukaskiej. Dziewięćdziesiąt jeden procent (91%) pacjentów miało wyjściowy status wydolności ECOG wynoszący 0 lub 1, a 9% miało status wydolności ECOG wynoszący 2. Do badania włączono 269 pacjentów z CLL. Na początku badania 45% miało zaawansowany stan kliniczny (Stopień Rai III lub IV), 35% pacjentów miało co najmniej 1 guz ≥ 5 cm, 39% niedokrwistość, 23% trombocytopenię, 65% podwyższone stężenie mikroglobuliny β2 > 3500 µg/L, 47% miało CrCL < 60 ml/min, a 20% pacjentów delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC wg kryteriów IWCLL (ang. International Workshop on CLL ) wykazało 84% statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności z badania PCYC-1115-CA przedstawiono w Tabeli 4 a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS pokazują wykresy 2 i 3. Stwierdzono statystycznie znamienną, trwałą poprawę liczby płytek lub stężenia hemoglobiny w populacji ITT na korzyść ibrutynibu versus chlorambucyl. U pacjentów z wyjściowymi cytopeniami, trwała hematologiczna poprawa dotyczyła: płytek 77,1% versus 42,9%; hemoglobiny 84,3% versus 45,5% odpowiednio dla ibrutynibu i chlorambucylu. Tabela 4: Wyniki skuteczności w badaniu PCYC-1115-CA

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 136	Chlorambucyl N = 133
Przeżycie bez progresjia
Liczba zdarzeń (%)	15 (11,0)	64 (48,1)
Mediana (95% CI), miesiące	Nie osiągnięto	18,9 (14,1; 22,0)
HR (95% CI)	0,161 (0,091; 0,283)
Całkowity odsetek odpowiedzia (CR+PR)	82,4%	35,3%
Wartość p	< 0,0001
Całkowite przeżycieb
Liczba zgonów (%)	3 (2,2)	17 (12,8)
HR (95% CI)	0,163 (0,048; 0,558)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa a ocenione przez IRC, mediana obserwacji 18,4 miesięcy; b Mediany OS nie osiągnięto dla obu grup. p < 0,005 dla OS. Wykres 2: Krzywa przeżycia bez progresji Kaplana-Meiera (populacja ITT) w badaniu PCYC-1115-CA chlorambucyl (miesiąc) Liczba badanych IMBRUVICA Chlorambucyl

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 3: Krzywa całkowitego przeżycia Kaplana-Meiera (populacja ITT) w badaniu PCYC-1115-CA chlorambucyl (miesiąc) Liczba badanych IMBRUVICA Chlorambucyl

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z CLL oceniano w jednym niekontrolowanym i jednym randomizowanym kontrolowanym badaniu. Otwarte wieloośrodkowe badanie (PCYC-1102-CA) objęło 51 pacjentów z nawracającą i lekooporną CLL, którzy otrzymywali dawkę 420 mg raz na dobę. Produkt IMBRUVICA podawano do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wyniosła 68 lat (zakres od 37 do 82 lat), mediana czasu od rozpoznania - 80 miesięcy a mediana liczby wcześniejszych terapii - 4 (zakres od 1 do 12 terapii), w tym 92,2% z wcześniejszymi analogami nukleozydów, 98,0% z rytuksymabem, 86,3% z alkilatorem, 39,2% z bendamustyną i 19,6% z ofatumumabem. W punkcie wyjściowym 39,2% pacjentów miało Stopień IV Rai, 45,1% miało “ bulky disease ” (≥ 5 cm), 35,3% miało delecję 17p a 31,4% miało delecję 11q. ORR był oceniany przez badaczy i IRC wg kryteriów IWCLL 2008.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po czasie obserwacji z medianą wynoszącą do 16,4 miesięcy, ORR w ocenie IRC dla 51 pacjentów z nawrotami lub lekoopornością wyniósł 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), z czego wszystkie odpowiedzi były częściowe (PR). ORR w tym z PR z limfocytozą wyniósł 70,6%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,9 miesięcy. DOR mieścił się w zakresie od 3,9 do 24,2+ miesięcy. Nie osiągnięto mediany DOR. U pacjentów z nawracającą i lekooporną CLL przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 3 porównujące produkt IMBRUVICA z ofatumumabem (PCYC-1112-CA). Pacjentów (n = 391) przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, lub ofatumumab do 12 dawek (300/2000 mg). 57 pacjentów przydzielonych losowo do ofatumumabu zostało po wystąpieniu progresji krzyżowo przestawionych na produkt IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres od 30 do 88 lat), 68% było mężczyzn a 90% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 91 miesięcy a mediana liczby wcześniejszych terapii - 2 (zakres od 1 do 13 terapii). Na początku badania 58% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. 32% pacjentów miało delecję 17p a 31% miało delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC zgodne z kryteriami IWCLL wykazało 78% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji u pacjentów w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA. Analiza całkowitego przeżycia (OS) wykazała 57% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA. W tabeli 5 przedstawiono wyniki skuteczności z badania PCYC-1112-CA. Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (badanie PCYC-1112-CA)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 195	Ofatumumab N = 196
Mediana przeżycia bezprogresji	Nie osiągnięto	8,1 miesięcy
HR = 0,215 [95% CI: 0.146; 0,317]
Całkowite przeżyciea(OS)	HR = 0,434 [95% CI: 0.238; 0,789]bHR = 0,387 [95% CI: 0.216 0,695]c
Całkowity odsetekodpowiedzid, e (%) (ORR)	42,6	4,1
Całkowity odsetek odpowiedziw tym PR z limfocytoząd (%)	62,6	4,1

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; PR = odpowiedź częściowa a Mediany OS nie osiągnięto w obu grupach. p < 0,005 dla OS. b Pacjenci losowo przydzieleni do grupy ofatumumab byli w miarę możliwości oceniani, gdy rozpoczynali terapię produktem IMBRUVICA. c Analiza czułości w której przestawiani pacjenci z ofatumumabu nie byli oceniani w dniu pierwszej dawki produktu IMBRUVICA. d wg IRC; Konieczne powtórne wykonanie TK by potwierdzić odpowiedź. e Wszyscy z uzyskaną PR; p < 0,0001 dla ORR. Skuteczność była podobna we wszystkich badanych podgrupach, w tym u pacjentów z i bez delecji 17p, wcześniej określonego czynnika stratyfikacyjnego (Tabela 6). Tabela 6: Analiza przeżycia bez progresji w podgrupach (Badanie PCYC-1112-CA)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Iloraz ryzyka	95% CI
Wszyscy badani	391	0,210	(0,143; 0,308)
Del17PTak Nie	127264	0,2470,194	(0,136; 0,450)(0,117; 0,323)
Nawrót choroby po stosowaniu analogów purynyTak Nie	175216	0,1780,242	(0,100; 0,320)(0,145; 0,404)
Wiek< 65≥ 65	152239	0,1660,243	(0,088; 0,315)(0,149; 0,395)
Liczba wcześniejszych cykli< 3≥ 3	198193	0,1890,212	(0,100; 0,358)(0,130; 0,344)
“Bulky disease”< 5 cm≥ 5 cm	163225	0,2370,191	(0,127; 0,442)(0,117; 0,311)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz ryzyka oparty na niestratyfikowanej analizie Na wykresie 4 przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla PFS. Wykres 4: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji (populacja ITT) w badaniu PCYC-1112- CA IMBRUVICA

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z wcześniej leczoną CLL oceniano dalej w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3 z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem produktu IMBRUVICA w skojarzeniu z BR vs. placebo + BR (badanie CLL3001). Pacjentów (n = 578) przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg raz na dobę lub placebo w skojarzeniu z BR. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Wszyscy pacjenci otrzymywali BR przez maksymalnie sześć 28-dniowych cykli. Bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 pc. podawano we wlewie dożylnym przez 30 minut w cyklu 1 w dniach 2. i 3., a w cyklach 2-6 w dniach 1. i 2. przez maksymalnie 6 cykli. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m 2 pc. w pierwszym cyklu w dniu 1. i w dawce 500 mg/m 2 pc. w cyklach od 2 do 6, w dniu 1.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesięciu (90) pacjentów przydzielono losowo do grup krzyżowych otrzymujących placebo + BR lub produkt IMBRUVICA po potwierdzonej przez IRC progresji. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres 31 do 86 lat), 66% było mężczyzn, a 91% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 6 lat a mediana liczby wcześniejszych terapii - 2 (zakres od 1 do 11 terapii). Na początku badania 56% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. 26% pacjentów miało delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) było oceniane przez IRC zgodne z kryteriami IWCLL. W tabeli 7 przedstawiono wyniki skuteczności z badania CLL3001. Tabela 7: Wyniki skuteczności u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (badanie CLL3001)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA + BR N = 289	Placebo + BR N = 289
Przeżycie bez progresjia
Mediana (95% CI), miesiące	Nie osiągnięto	13,3 (11,3; 13,9)
HR = 0,203 [95% CI: 0,150; 0,276]
Całkowity odsetek odpowiedzib%	82,7	67,8
Całkowite przeżycie (OS)c	HR = 0,628 [95% CI: 0,385; 1,024]

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; a Ocenione przez IRC b Ocenione przez IRC, ORR (odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa z niepełną regeneracją szpiku, guzkowa odpowiedź na leczenie, odpowiedź częściowa) c Mediany OS nie osiągnięto w obu grupach Makroglobulinaemia Waldenströma Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z WM (chłoniak limfoplazmocytowy wydzielający IgM) oceniano w otwartym wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu, u 63 wcześniej leczonych pacjentów. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 44 do 86 lat), 76% było mężczyzn, a 95% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 74 miesiące a mediana liczby wcześniejszych terapii - 2 (zakres od 1 do 11 terapii). Na początku badania mediana stężenia IgM wynosiła 3,5 g/dl a 60% pacjentów miało niedokrwistość (stężenie hemoglobiny ≤ 11 g/dl lub 6,8 mmol/l).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt IMBRUVICA podawano doustnie w dawce 420 mg raz na dobę aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był ORR oceniany przez badacza. ORR i DOR oceniano z zastosowaniem kryteriów przyjętych na Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia. W tabeli 8 pokazano reakcję na podanie produktu IMBRUVICA. Tabela 8: Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z WM

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Suma (N = 63)
ORR (%)	87,3
95% CI (%)	(76,5, 94,4)
VGPR (%)	14,3
PR (%)	55,6
MR (%)	17,5
Mediana DOR miesiące (zakres)	NR (0,03+, 18,8+)

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; NR = nie osiągnięto MR = słaba odpowiedź; PR = odpowiedź częściowa; VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa; ORR = MR+PR+VGPR Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0,7-13,4 miesięcy). Wyniki skuteczności oceniła również niezależna komisja (ang. Independent Review Committee , IRC) wykazując ORR - 83%, VGPR - 11% i PR - 51%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IMBRUVICA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MCL, CLL i chłoniaka limfoplazmocytowego (LPL) (informacje o stosowaniu u dzieci patrz punkt 4.2).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ibrutynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym z medianą T max wynoszącą od 1 do 2 godzin. Całkowita biodostępność na czczo (n = 8) wynosiła 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) i zwiększała się dwukrotnie przy podawaniu z posiłkiem. Farmakokinetyka ibrutynibu nie różniła się istotnie u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi komórek B. Ekspozycja na ibrutynib zwiększa się do dawki 840 mg. AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących dawkę 560 mg wyniosło (średnia ± odchylenie standardowe) 953 ± 705 ng h/ml. Podawanie ibrutynibu na czczo skutkowało około 60% ekspozycją (AUC last ) w porównaniu z warunkami zarówno 30 minut przed, 30 minut po posiłku lub 2 godzinach po bogatym w tłuszcze śniadaniu. Rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH, z mniejszą rozpuszczalnością w wyższym pH.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych osób, które przyjęły na czczo pojedynczą dawkę 560 mg ibrutynibu po przyjmowaniu 40 mg omeprazolu raz na dobę przez 5 dni w porównaniu do przyjmowania samego ibrutynibu średnie geometryczne proporcje (90% CI) wyniosły odpowiednio 83% (68-102%), 92% (78-110%) i 38% (26- 53%) dla AUC 0-24 , AUC last , and C max . Dystrybucja Odwracalne wiązanie ibrutynibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło 97,3% bez zależności od stężenia w zakresie od 50 do 1000 ng/ml. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d, ss /F) wyniosła około 10 000 l. Metabolizm Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 do dihydrodiolu, metabolitu, który ma o około 15 razy słabsze działanie hamujące BTK niż ibrutynib. Udział CYP2D6 w metabolizmie ibrutynibu jest minimalny. Dlatego nie są konieczne środki ostrożności u pacjentów z różnymi genotypami CYP2D6. Eliminacja Pozorny klirens (CL/F) wynosi około 1000 l/h. Okres półtrwania ibrutynibu wynosi od 4 do 13 godzin.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po pojedynczym doustnym podaniu radiologicznie znakowanego [ 14 C]-ibrutynibu zdrowym osobom, około 90% promieniotwórczości zostało wydalone w ciągu 168 godzin, większość (80%) z kałem a < 10% z moczem. Niezmieniony ibrutynib stanowił około 1% radiologicznie znakowanych produktów wydalanych z kałem i 0% z moczem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna wykazała, że klirens ibrutynibu z krążenia nie jest istotnie zależny od wieku. Dzieci i młodzież Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu IMBRUVICA u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Płeć W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano, że klirens ibrutynibu z krążenia nie jest istotnie zależny od płci. Rasa Nie ma wystarczających danych by ocenić możliwy wpływ rasy na farmakokinetykę ibrutynibu. Masa ciała W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano, że masa ciała (zakres: 41-146 kg; średnia [SD]: 83 [19 kg]) ma nieistotny wpływ na klirens ibrutynibu.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Ibrutynib ma niewielki klirens nerkowy; wydalanie metabolitów z moczem stanowi < 10% dawki. Do chwili obecnej nie przeprowadzano badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. Przeprowadzono badanie, w którym pacjenci bez raka z zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali na czczo pojedynczą dawkę 140 mg produktu leczniczego. Wpływ zaburzeń czynności wątroby różnił się znacząco u poszczególnych osób, lecz stwierdzono zwiększenie ekspozycji na ibrutynib (AUC last ) o średnio 2,7; 8,2 i 9,8 razy u pacjentów z odpowiednio łagodnymi (n = 6, klasa A wg Child-Pugh), umiarkowanymi (n = 10, klasa B wg Child-Pugh) i ciężkimi (n = 8, klasa C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wolna frakcja ibrutynibu w osoczu także zwiększała się z nasileniem zaburzeń odpowiednio o: 3,0; 3,8 i 4,8% u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z 3,3% w dopasowanej grupie kontrolnej u zdrowych osób w tym badaniu. Odpowiadające zwiększenie ekspozycji (AUC unbound last ) na niezwiązany ibrutynib szacuje się na 4,1-, 9,8-, 13-krotne u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie z substratami CYP Badania in vitro wykazały, że ibrutynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i jelitowego (lecz nie wątrobowego) CYP3A4 oraz nie wykazuje istotnego klinicznie zależnego od czasu hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Metabolit dihydrodiol ibrutynibu jest słabym inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2D6. Metabolit dihydrodiol jest przynajmniej słabym induktorem izoenzymów CYP450 w warunkach in vitro .

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż ibrutynib jest czułym substratem CYP3A4, nie ma istotnego klinicznie wpływu na własną ekspozycję. Jednoczesne podawanie z substratami/inhibitorami transportu Badania in vitro wykazały, że ibrutynib nie jest substratem P-gp, ani innych istotnych białek transportujących, z wyjątkiem OCT2. Metabolit dihydrodiol i inne metabolity są substratami P-gp. Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i BCRP w warunkach in vitro (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach u szczurów i psów trwających 13 tygodni zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ibrutynib indukował działania żołądkowo-jelitowe (rzadki stolec/biegunka i (lub) stan zapalny) oraz zmniejszenie liczby limfocytów u szczurów i psów. Największa dawka, po której nie obserwowano występowania działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynosiła 30 mg/kg/dobę u obu gatunków. Na podstawie średniej ekspozycji (AUC) dla dawki klinicznej 560 mg/dobę, wskaźniki AUC były odpowiednio 2,6 i 21 razy większe dla NOAEL u samców i samic szczurów oraz 0,4 i 1,8 razy większe dla NOAEL u samców i samic psów. Najmniejsze dawki, po których obserwowano występowanie działań niepożądanych (ang. Lowest Observed Effect Level , LOEL) (60 mg/kg/dobę) były u psów 3,6-razy (samce) i 2,3-razy większe (samice).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stwierdzano umiarkowaną atrofię komórek zrazikowych trzustki (uważaną za działanie niepożądane) w dawkach ≥ 100 mg/kg u samców szczurów (zakres ekspozycji AUC 2,6-razy większy) i nie stwierdzano u samic w dawkach do 300 mg/kg/dobę (zakres ekspozycji AUC 21,3-razy większy). Nieznaczne zmniejszenie gęstości kości gąbczastej i korowej stwierdzono u samic szczurów otrzymujących dawki ≥ 100 mg/kg/dobę (zakres ekspozycji AUC 20,3-razy większy). Wszystkie żołądkowo-jelitowe, limfocytowe i kostne działania ustępowały po okresie 6-13 tygodni. Działania trzustkowe ustępowały częściowo po porównywalnym okresie. Nie badano toksyczności u młodych zwierząt. Rakotwórczość/genotoksyczność Nie badano rakotwórczości ibrutynibu. Ibrutynib nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach na bakteriach, komórkach ssaków czy u myszy .

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję U ciężarnych samic szczurów, ibrutynib w dawce 80 mg/kg/dobę powodował zwiększenie strat po implantacji i zwiększenie trzewnych malformacji (serca i dużych naczyń) oraz zmian w kościach przy zakresie ekspozycji przekraczającym 14 razy AUC u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 560 mg. W dawkach ≥ 40 mg/kg/dobę ibrutynib powodował zmniejszenie masy ciała płodu (proporcje AUC ≥ 5,6 w porównaniu z dawką dobową 560 mg u pacjentów). Tym samym płodowy NOAEL wyniósł 10 mg/kg/dobę (przekracza około 1,3 razy AUC ibrutynibu w dawce 560 mg na dobę) (patrz punkt 4.6). U ciężarnych królików ibrutynib w dawce 15 mg/kg/dobę lub większej przyczyniał się do wystąpienia szkieletowych wad rozwojowych (zrośnięcie mostka) a ibrutynib w dawce 45 mg/kg/dobę skutkował zwiększeniem częstości wczesnych poronień.

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ibrutynib wywoływał wady rozwojowe u królików w dawce 15 mg/kg/dobę (około 2x większa ekspozycja (AUC) niż u pacjentów z MCL otrzymujących ibrutynib w dawce 560 mg na dobę i 2,8 x większa ekspozycja niż u pacjentów z CLL lub WM otrzymujących ibrutynib w dawce 420 mg na dobę). Tym samym płodowy NOAEL wyniósł 5 mg/kg/dobę (to jest 0,7 x AUC ibrutynibu w dawce 560 mg na dobę) (patrz punkt 4.6). Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maksymalnych dawek 100 mg/kg/dobę (dawka równoważna u ludzi [Human Equivalent Dose, HED]16 mg/kg/dobę).

CHPL leku Imbruvica, kapsułki twarde, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki sodu kroskarmeloza magnezu stearynian celuloza mikrokrystaliczna sodu laurylosiarczan Otoczka kapsułki żelatyna tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruków żywica naturalna żelaza tlenek czarny (E 172) glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci. Każde pudełko zawiera jedną butelkę z 90 lub 120 kapsułkami twardymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMBRUVICA 140 mg kapsułki twarde. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg ibrutynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Biała nieprzezroczysta, kapsułka twarda, o długości 22 mm, z czarnym nadrukiem “ibr 140 mg”.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL ). Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL ) (patrz punkt 5.1). Produkt IMBRUVICA w monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Produkt IMBRUVICA w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma (WM), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub pacjentów leczonych po raz pierwszy, u których nie jest odpowiednie zastosowanie chemioimmunoterapii.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka w leczeniu MCL to 560 mg (cztery kapsułki) raz na dobę. Przewlekła białaczka limfocytowa i makroglobulinemia Waldenströma Zalecana dawka w leczeniu CLL w monoterapii jak i w terapii skojarzonej to 420 mg (trzy kapsułki) raz na dobę (szczegóły dotyczące schematu terapii skojarzonej patrz punkt 5.1). Zalecana dawka w leczeniu WM to 420 mg (trzy kapsułki) raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. Dostosowanie dawki Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na ibrutynib (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg raz na dobę (jedna kapsułka) w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg raz na dobę (jedna kapsułka) lub wstrzymać podawanie na okres do 7 dni w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy przerwać stosowanie produktu IMBRUVICA w razie wystąpienia jakichkolwiek nowych toksyczności niehematologicznych lub ich nasilenia do stopnia ≥ 3., neutropenii stopnia 3. lub większego z zakażeniem lub gorączką, lub toksyczności hematologicznych stopnia 4. Gdy objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub ustąpią, można wznowić leczenie produktem IMBRUVICA w dawce początkowej. W razie ponownego wystąpienia toksyczności, należy zmniejszyć dawkę raz na dobę o jedną kapsułkę (140 mg). W razie potrzeby można rozważyć kolejne zmniejszenie dawki o 140 mg. Jeśli toksyczności utrzymują się lub nawracają po dwóch zmniejszeniach dawki, należy odstawić ten produkt leczniczy. Zalecane modyfikacje dawki przedstawiono poniżej:

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Wystąpienie toksyczności	MCL modyfikacja dawki po ustąpieniu	CLL/WM modyfikacja dawki po ustąpieniu
Pierwsze	wznowić leczenie w dawce 560 mg nadobę	wznowić leczenie w dawce 420 mg nadobę
Drugie	wznowić leczenie w dawce 420 mg nadobę	wznowić leczenie w dawce 280 mg nadobę
Trzecie	wznowić leczenie w dawce 280 mg na dobę	wznowić leczenie w dawce 140 mg na dobę
Czwarte	odstawić produkt IMBRUVICA	odstawić produkt IMBRUVICA

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia przyjęcia dawki w odpowiednim czasie, należy przyjąć ją niezwłocznie tego samego dnia i kontynuować przyjmowanie następnego dnia według dotychczasowego schematu. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano szczególnych badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych produktu IMBRUVICA leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie i okresowo monitorować stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Produkt IMBRUVICA można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności. Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W badaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dane wykazały zwiększenie ekspozycji na ibrutynib (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 280 mg na dobę (dwie kapsułki). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 140 mg na dobę (jedna kapsułka). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu IMBRUVICA i w razie potrzeby zastosować się do wytycznych modyfikacji dawki.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania produktu IMBRUVICA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Ciężkie choroby serca Do badań klinicznych produktu IMBRUVICA nie włączano pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu IMBRUVICA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt IMBRUVICA należy podawać doustnie raz na dobę popijając szklanką wody o tej samej porze każdego dnia. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą i nie należy ich otwierać, łamać ani żuć. Nie wolno przyjmować produktu IMBRUVICA razem z sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdarzenia związane z krwawieniem Zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA, zarówno z małopłytkowością jak i bez małopłytkowości. Obejmowały one niewielkie zdarzenia krwotoczne takie jak uraz, krwawienie z nosa i wybroczyny; i duże zdarzenia krwotoczne, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, obejmujące krwawienie z żołądka lub jelit, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiomocz. Pacjenci wymagający zastosowania warfaryny lub innych antagonistów witaminy K byli wykluczani z uczestnictwa w badaniach fazy 2 i 3 produktu IMBRUVICA. Nie należy stosować warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z produktem IMBRUVICA. Należy unikać stosowania suplementów takich jak olej rybi i witamina E.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu IMBRUVICA u pacjentów wymagających innych leków przeciwzakrzepowych lub produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia i należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania terapii przeciwzakrzepowej. Nie badano pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną. Należy wstrzymać stosowanie produktu IMBRUVICA przez co najmniej 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym w zależności od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia. Leukostaza Stwierdzono kilka przypadków leukostazy u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA. Duża liczba krążących limfocytów (> 400 000/µl) może powodować zwiększone ryzyko. Należy rozważyć czasowe wstrzymanie podawania produktu IMBRUVICA. Należy dokładnie obserwować pacjentów. W razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające obejmujące nawodnienie i (lub) leczenie cytoredukcyjne.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano zakażenia (w tym posocznicę, posocznicę neutropeniczną, zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze). Niektóre z tych zakażeń skutkowały hospitalizacją i śmiercią. U większości pacjentów z zakażeniami prowadzącymi do zgonu stwierdzono neutropenię. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia gorączki, neutropenii i zakażenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne. Zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML), w tym zakończone zgonem po stosowaniu ibrutynibu podczas wcześniejszej lub jednoczenej terapii immunosupresyjnej. W diagnozie różnicowej należy rozważyć możliwość wystąpienia PML u pacjentów z nowymi neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi lub nasileniem istniejących.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzewania PML należy wykonać odpowiednie badania i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w kierunku PML w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. Cytopenie U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano związane z leczeniem cytopenie stopnia 3. lub 4. (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Należy badać morfologię krwi raz w miesiącu. Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Należy obserwować pacjentów czy nie występują objawy płucne wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc. W razie wystąpienia objawów należy przerwać stosowanie produktu IMBRUVICA i zastosować odpowiednie leczenie śródmiąższowej choroby płuc.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli objawy będą utrzymywać się należy ocenić ryzyko i korzyści terapii produktem IMBRUVICA i zastosować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki. Niemiarowość rytmu serca U pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków i przypadki tachyarytmii komorowej. Przypadki migotania i trzepotania przedsionków zgłaszano szczególnie u pacjentów z sercowymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem, ostrymi zakażeniami i migotaniem przedsionków w wywiadzie. Należy okresowo badać wszystkich pacjentów w celu wykrycia niemiarowości rytmu serca. Pacjentów, u których wystąpią objawy niemiarowości lub duszność po raz pierwszy oraz zawroty głowy i omdlenia należy zdiagnozować klinicznie i w razie potrzeby wykonać elektrokardiogram (EKG). U pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe tachyarytmii komorowej, należy czasowo odstawić produkt IMBRUVICA i dokonać dokładnej oceny klinicznej korzyści do ryzyka przed ewentualnym wznowieniem leczenia.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniej występującym migotaniem przedsionków wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, należy rozważyć alternatywne leczenie do produktu IMBRUVICA. U pacjentów, u których wystąpi migotanie przedsionków podczas terapii produktem IMBRUVICA należy dokonać szczegółowej oceny ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem oraz gdy nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia do produktu IMBRUVICA, należy rozważyć dokładnie kontrolowane leczenie przeciwzakrzepowe. Zespół rozpadu guza Podczas leczenia produktem IMBRUVICA stwierdzano występowanie zespołu rozpadu guza. Pacjentom z dużym obciążeniem nowotworem przed leczeniem zagraża wystąpienie zespołu rozpadu guza. Należy dokładnie obserwować pacjentów i stosować odpowiednie środki ostrożności. Rak skóry niebędący czerniakiem Raki skóry niebędące czerniakiem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA niż u pacjentów otrzymujących komparatory w zbiorczych porównawczych randomizowanych badaniach fazy 3.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia raka skóry niebędącego czerniakiem. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących produkt IMBRUVICA zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. Przed rozpoczęciem leczenia produktem IMBRUVICA należy określić status wirusa WZW B. Pacjentów z pozytywnym wynikiem WZW B zaleca się konsultować ze specjalistą w leczeniu WZW B. Pacjentów z dodatnim wynikiem serologicznym WZW B zaleca się konsultować przed rozpoczęciem leczenia ze specjalistą chorób wątroby. Pacjenta należy obserwować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami, aby zapobiec reaktywacji wirusa WZW B. Interakcje lekowe Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem IMBRUVICA może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na ibrutynib a tym samym zwiększyć ryzyko wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na produkt IMBRUVICA a tym samym do braku skuteczności leczenia. Należy unikać, jeśli tylko to możliwe jednoczesnego stosowania produktu IMBRUVICA z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami/induktorami CYP3A4 a jednoczesne stosowanie należy rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu IMBRUVICA, jeśli musi być zastosowany inhibitor CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). W przypadku konieczności stosowania induktora CYP3A4, należy uważnie monitorować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności produktu IMBRUVICA. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania produktu IMBRUVICA (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Substancje, które mogą zwiększać stężenie ibrutynibu w osoczu Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu IMBRUVICA i produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na ibrutynib. Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, u 18 zdrowych osób będących na czczo, zwiększało ekspozycję (C max i AUC) ibrutynibu o odpowiednio 29- i 24-razy. Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że silny inhibitor CYP3A4, klarytromycyna może zwiększać AUC ibrutynibu o 14 razy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon i kobicystat).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Interakcje

Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i istnieje konieczność zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg (jedna kapsułka) lub odstawić leczenie czasowo (na 7 dni lub mniej). Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać w razie potrzeby wytycznych modyfikacji dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4, diltiazem, erytromycyna i worykonazol mogą zwiększać AUC ibrutynibu o 5 do 9 razy. Należy unikać stosowania umiarkowanych inhibitorów (np. worykonazol, erytromycyna, amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil, amiodaron, dronedaron).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Interakcje

Jeśli istnieje konieczność zastosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu IMBRUVICA do 140 mg (jedna kapsułka) w trakcie stosowania inhibitora. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki, w razie potrzeby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Łagodne inhibitory CYP3A4 Symulacje z zastosowaniem odpowiednich klinicznie warunków na czczo sugerują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4, azytromycyna i fluwoksamina mogą zwiększać AUC ibrutynibu o < 2 razy. Skojarzenie z łagodnymi inhibitorami nie wymaga zmiany dawkowania. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i w razie potrzeby przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki. Jednocześnie podawany sok grejpfrutowy, zawierający inhibitory CYP3A4, u ośmiu zdrowych osób, zwiększał ekspozycję (C max i AUC) ibrutynibu o około odpowiednio 4- i 2-razy.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Interakcje

Należy unikać spożycia grejpfrutów i gorzkich pomarańczy podczas leczenia produktem IMBRUVICA, gdyż one zawierają umiarkowane inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Substancje, które mogą zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu Podawanie produktu IMBRUVICA z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny na czczo, silnego CYP3A4 induktora, u 18 zdrowych osób zmniejszało ekspozycję (C max i AUC) na ibrutynib o odpowiednio 92 i 90%. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina) jest przeciwwskazane. W trakcie leczenia produktem IMBRUVICA nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca, gdyż mogą one zmniejszyć skuteczność terapii. Należy rozważyć zastosowanie innych leków z mniejszą indukcją CYP3A4.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Interakcje

Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i wymagane jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia braku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.4). Łagodne induktory mogą być stosowane jednocześnie z produktem IMBRUVICA, jednakże należy obserwować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności. Rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH, z mniejszą rozpuszczalnością w wyższym pH. Stwierdzano mniejsze C max u zdrowych osób, które przyjęły na czczo pojedynczą dawkę 560 mg ibrutynibu po przyjmowaniu 40 mg omeprazolu raz na dobę przez 5 dni (patrz punkt 5.2). Nie ma dowodów, by mniejsze C max miało znaczenie kliniczne, a produkty lecznicze podwyższające pH żołądka (np. inhibitory pompy protonowej) stosowano bez ograniczeń w podstawowych badaniach klinicznych. Leki których stężenia w osoczu mogą zmieniać się pod wpływem ibrutynibu Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i białka oporności raka piersi (ang.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Interakcje

breast cancer resistance protein , BCRP) w warunkach in vitro . W związku z brakiem dostępnych danych klinicznych dotyczących tej interakcji nie można wykluczyć hamowania jelitowego P-gp i BCRP po podaniu terapeutycznej dawki ibrutynibu. By zminimalizować możliwe interakcje w przewodzie pokarmowym, doustne substraty P- gp lub BCRP z wąskim indeksem terapeutycznym takie jak digoksyna czy metotreksat należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po przyjęciu produktu IMBRUVICA. Ibrutynib może także hamować BCRP w wątrobie i zwiększać ekspozycję na leki, takie jak rozuwastatyna, które podlegają aktywnemu usuwaniu z komórek wątrobowych przy udziale BCRP. Według danych in vitro , ibrutynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP3A4 na poziomie jelitowym i dlatego może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 wrażliwe na metabolizm CYP3A w jelitach. Brak danych klinicznych dotyczących tej interakcji.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ibrutynibu z podawanymi doustnie substratami CYP3A4 z wąskim indeksem terapeutycznym (takimi jak dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, cyklosporyna, syrolimus i takrolimus). Według danych in vitro , ibrutynib jest słabym induktorem CYP2B6 i może wpływać na ekspresję innych enzymów i transporterów sterowanych przez receptor konstytutywny androstanów (ang. constitutive androstane receptor , CAR), np. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 i MRP2. Znaczenie kliniczne nie jest znane, lecz ekspozycja na substraty CYP2B6 (takie jak efawirenz i bupropion) oraz na koregulowane enzymy może zmniejszać się podczas jednoczesnego podawania z ibrutynibem.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja kobiet Na podstawie badań na zwierzętach, stwierdzono że produkt IMBRUVICA może być szkodliwy dla płodu, gdy jest podawany ciężarnym kobietom. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu IMBRUVICA i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dlatego też, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną podczas stosowania produktu IMBRUVICA i przez okres trzech miesięcy po zakończeniu leczenia. Nie ma obecnie danych dotyczących tego, czy ibrutynib może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, zatem kobiety stosujące metody hormonalne powinny dodatkowo zastosować drugą metodę mechaniczną. Ciąża Nie należy stosować produktu IMBRUVICA podczas ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu IMBRUVICA u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ibrutynib lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem IMBRUVICA. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maksymalnych dawek 100 mg/kg/dobę (dawka równoważna u ludzi [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg/kg/dobę) (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących wpływu ibrutynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U niektórych pacjentów przyjmujących produkt IMBRUVICA zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię i należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa określono na podstawie zbiorczych danych z udziałem 981 pacjentów przyjmujących produkt IMBRUVICA w trzech badaniach klinicznych 2 fazy i czterech randomizowanych badaniach 3 fazy oraz raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu. Pacjenci leczeni na MCL w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA w dawce 560 mg raz na dobę a pacjenci leczeni na CLL lub WM w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg raz na dobę. Wszyscy pacjenci w badaniach klinicznych otrzymywali produkt IMBRUVICA do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były biegunka, neutropenia, krwotok (np. siniaki), bóle mięśniowo-szkieletowe, nudności, wysypka i gorączka. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./ 4. (≥ 5%) były neutropenia, zapalenie płuc, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z nowotworami B-komórkowymi oraz działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z nowotworami B-komórkowymi †

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoriaczęstości (wszystkie stopnie)	Działanie niepożądane	Wszystkiestopnie (%)	Stopień≥ 3 (%)
Zakażenia i zarażenia	Bardzo często	Zapalenie płuc*#	16	10
pasożytnicze		Zakażenie górnych dróg	19	1
		oddechowych
		Zapalenie zatok*	11	1
		Zakażenie skóry*	10	3
	Często	Posocznica*#	4	4
		Zakażenie dróg moczowych	9	2
	Niezbyt często	Reaktywacja wirusa WZW B@	< 1	< 1
Nowotwory łagodne i	Często	Rak skóry niebędącyczerniakiem*Rak podstawnokomórkowy Rak kolczystokomórkowy	6	1
złośliwe (w tym torbiele i		3	< 1
polipy)		2	< 1
Zaburzenia krwi i układu	Bardzo często	Neutropenia	30	26
chłonnego		Małopłytkowość	20	10
	Często	Neutropenia z gorączką	5	5
		Leukocytoza	2	1
		Limfocytoza	2	1
	Niezbyt często	Leukostaza	< 1	< 1
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często	Śródmiąższowa choroba płuc*,#,a	2	< 1
Zaburzenia metabolizmu i	Często	Zespół rozpadu guzaa	1	1
odżywiania		Hiperurykemia	7	2
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy	13	1
Często	Zawroty głowy	9	0
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie	7	0
Zaburzenia serca	Często	Migotanie przedsionków	6	3
		Tachyarytmia komorowa*b	1	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Krwotok*#	30	1
		Siniaczenie*	22	< 1
	Często	Krwiak podtwardówkowy#Krwawienie z nosa WybroczynyNadciśnienie*	1	1
		8	< 1
		7	0
		10	4

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka WymiotyZapalenie jamy ustnej * NudnościZaparcia	4114132716	3< 111< 1
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Częstość nieznana	Niewydolność wątroby*,a	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka*	22	2
Często	Pokrzywkaa RumieńaŁamliwość paznokci a	122	< 100
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy a	< 1	< 1
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsonaa	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów Skurcze mięśnioweBól mięśniowo-szkieletowy*	121428	1< 13
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo często	GorączkaObrzęk obwodowy	2014	21

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Działania niepożądane

† Częstości zaokrąglono do najbliższej liczby całkowitej. * Obejmuje wiele terminów działań niepożądanych. # W tym przypadki śmiertelne. @ Zastosowano termin niższego rzędu (Lower level term - LLT). a Raporty spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. b Częstość obliczono na podstawie danych z badań klinicznych monoterapii. Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Z 981 pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA z powodu nowotworów B-komórkowych, 5% pacjentów przerwało leczenie głównie z powodu działań niepożądanych. Obejmowały one zapalenie płuc, migotanie przedsionków i krwotok. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u około 5% pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Z 981 pacjentów leczonych produktem IMBRUVICA, 62% pacjentów miało co najmniej 65 lat. Zapalenie płuc stopnia 3. lub wyższego występowało częściej u osób w podeszłym wieku leczonych produktem IMBRUVICA (13% pacjentów w wieku co najmniej 65 lat vs.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Działania niepożądane

7% u pacjentów poniżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania produktu IMBRUVICA są ograniczone. Nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki w badaniu fazy 1, w którym pacjenci otrzymywali do 12,5 mg/kg/dobę (1400 mg/dobę). W odrębnym badaniu u jednego zdrowego osobnika otrzymującego dawkę 1680 mg wystąpiło odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych stopnia 4 [aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)]. Nie ma specyficznego antidotum na produkt IMBRUVICA. Pacjentów, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana należy dokładnie obserwować i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, Kod ATC: L01XE27. Mechanizm działania Ibrutynib jest silnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową (Cys-481) w czynnym miejscu BTK, prowadząc do trwałego zahamowania aktywności enzymatycznej BTK. BTK, członek rodziny kinaz Tec, jest ważną cząsteczką sygnałową BCR (ang. B-cell antigen receptor ) i szlaków receptorowych cytokin. Szlak BCR bierze udział w patogenezie kilku nowotworów złośliwych z komórek B, w tym MCL, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (ang. DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma ), chłoniaka grudkowego i CLL. Kluczowa rola BTK w przekazywaniu sygnałów przez receptory powierzchniowe komórek B skutkuje pobudzeniem szlaków niezbędnych do komunikacji chemotaksji i adhezji komórek B.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania niekliniczne wykazały, że ibrutynib skutecznie hamuje złośliwą proliferację komórek B i przeżycie in vivo oraz migrację komórek i adhezję substratu in vitro . Limfocytoza U około 3/4 pacjentów z CLL leczonych produktem IMBRUVICA stwierdzano po rozpoczęciu terapii odwracalne zwiększenie liczby limfocytów (np. ≥ 50% zwiększenie od wartości początkowych i całkowitej liczby > 5000/µl), często związane ze zmniejszeniem limfadenopatii. To działanie było także stwierdzane u około 1/3 pacjentów z nawrotowym lub opornym MCL, leczonych produktem IMBRUVICA. Stwierdzano, że limfocytoza jest działaniem farmakodynamicznym i nie należy rozpatrywać jej jako progresji choroby przy nieobecności innych danych klinicznych. W obu typach choroby, limfocytoza zwykle występuje w pierwszym miesiącu stosowania produktu IMBRUVICA i zwykle ustępuje z czasem (mediana 8,0 tygodni u pacjentów z MCL i 14 tygodni u pacjentów z CLL).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów stwierdzano istotne zwiększenie liczby krążących limfocytów (np. > 400 000/µl). Nie stwierdzano limfocytozy u pacjentów z WM leczonych produktem IMBRUVICA. Wpływ na odstęp QT/QTc i elektrofizjologię serca Wpływ ibrutynibu na odstęp QTc oceniano u 20 zdrowych mężczyzn i kobiet w randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu QT z kontrolami placebo i pozytywną. Po podaniu dawki 1680 mg, większej niż dawka terapeutyczna, ibrutynib nie wydłużał odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Największy skok 2-stronnego 90% CI z punktu wyjścia dostosowanych średnich różnic między ibrutynibem a placebo był mniejszy od 10 ms. W tym samym badaniu stwierdzono zależne od stężenia skrócenie odstępu QTc (-5,3 ms [90% CI: -9,4; -1,1] przy C max wynoszącym 719 ng/ml po podaniu dawki 1680 mg, większej od dawki terapeutycznej).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Chłoniak z komórek płaszcza Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z nawracającym i lekoopornym MCL oceniano u 111 pacjentów w jednym otwartym wieloośrodkowym badaniu fazy 2 (PCYC-1104-CA). Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: 40 do 84 lat), 77% było mężczyzn a 92% było rasy kaukaskiej. Do badania nie włączano pacjentów ze stanem sprawności wg ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) wynoszącym 3 lub więcej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 42 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres od 1 do 5 terapii), w tym 35% z wcześniejszą wysokodawkową chemioterapią, 43% z wcześniej stosowanym bortezomibem, 24% z wcześniej stosowanym lenalidomidem, a 11% z wcześniejszym autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniem komórek szpiku. Wyjściowo, 39% pacjentów miało zmiany (≥ 5 cm) tzw. bulky disease , 49% miało punktację wysokiego ryzyka wg MIPI (ang.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Simplified MCL International Prognostic Index ), a 72% miało zaawansowaną chorobę (lokalizacja pozawęzłowa i (lub) zajęcie szpiku) w czasie wizyty przesiewowej. Produkt IMBRUVICA podawano doustnie w dawce 560 mg raz na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Odpowiedź guza oceniano zgodnie ze zaktualizowanymi kryteriami IWG (ang. International Working Group ) dla chłoniaków nieziarniczych (ang. non- Hodkin’s lymphoma -NHL). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez badacza. W tabeli 2 pokazano odpowiedzi na produkt IMBRUVICA. Tabela 2: Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z nawracającym lub lekoopornym MCL (badanie PCYC-1104-CA)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N = 111
ORR (%)	67,6
95% CI (%)	(58,0; 76,1)
CR (%)	20,7
PR (%)	46,8
Mediana DOR (CR+PR) (miesiące)	17,5 (15,8; NR)
Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi, miesiące (zakres)	1,9 (1,4-13,7)
Mediana czasu do CR, miesiące (zakres)	5,5 (1,7-11,5)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; NR = nie osiągnięto Dane dotyczące skuteczności były dalej oceniane przez niezależną komisję IRC (ang. Independent Review Committee ) i wykazano ORR wynoszącą 69%, z 21% całkowitej odpowiedzi (CR) i 48% częściowej odpowiedzi (PR). Oszacowana przez IRC długość trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 19,6 miesięcy. Całkowita odpowiedź na produkt IMBRUVICA była niezależna od wcześniejszego leczenia w tym bortezomibu i lenalidomidu lub towarzyszącego ryzyka/czynników prognostycznych, “bulky disease” , płci czy wieku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA wykazano w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3, obejmującym 280 pacjentów z MCL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię (badanie MCL3001).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA doustnie w dawce 560 mg raz na dobę przez 21 dni lub temsyrolimus dożylnie w dawce 175 mg w dniach 1., 8., 15. pierwszego cyklu a następnie w dawce 75 mg w dniach 1., 8., 15. każdego następnego 21-dniowego cyklu. Leczenie w obu grupach kontynuowano do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wyniosła 68 lat (zakres, 34; 88 lat), 74% było mężczyzn a 87% było rasy kaukaskiej. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 43 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1 do 9 terapii), w tym 51% z wcześniejszą chemioterapią dużymi dawkami, 18% z wcześniejszym leczeniem bortezomibem, 5% z wcześniejszym leczeniem lenalidomidem, a 24% z wcześniejszym przeszczepieniem komórek macierzystych.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania, 53% pacjentów miało „ bulky disease” (≥ 5 cm), 21% miało punktację wysokiego ryzyka wg MIPI, 60% miało lokalizację pozawęzłową a 54% zajęcie szpiku w czasie wizyty przesiewowej. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC wg zaktualizowanych kryteriów IWG (ang. International Working Group ) dla chłoniaka nieziarniczego (NHL). Wyniki skuteczności z badania MCL3001 przedstawiono w Tabeli 3. a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS pokazuje wykres 1. Tabela 3: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub lekoopornym MCL (badanie MCL3001)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 139	Temsyrolimus N = 141
Przeżycie bez progresjia
Mediana przeżycia bez progresji (95% CI), (miesiące)	14,6 (10,4; NE)	6,2 (4,2; 7,9)
HR = 0,43 [95% CI: 0,32; 0,58]
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	71,9	40,4
wartość p	p < 0,0001

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE = brak możliwości oceny; HR = iloraz ryzyka; CI = przedział ufności a ocenione przez IRC; Mniejszy odsetek pacjentów leczonych ibrutynibem doświadczył istotnego klinicznie pogorszenia objawów chłoniaka w porównaniu z temsyrolimusem (27% vs. 52%) a czas do zaostrzenia objawów był dłuższy po zastosowaniu ibrutynibu niż temsyrolimusu (HR 0,27; p < 0,0001). Liczba badanych IMBRUVICA temsyrolimus temsyrolimus Miesiące temsyrolimus

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS (%) Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji (populacja ITT) w badaniu MCL3001 Przewlekła białaczka limfocytowa Pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL Randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 3 (PCYC-1115-CA) produktu IMBRUVICA w porównaniu z chlorambucylem przeprowadzono u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat z nieleczoną wcześniej CLL. Pacjenci w wieku między 65 a 70 lat musieli mieć przynajmniej chorobę towarzyszącą, która wyklucza zastosowanie pierwszoliniowej chemio-immunoterapii fludarabiną, cyklofosfamidem i rytuksymabem. Pacjenci (n = 269) zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, lub chlorambucyl w dawce początkowej 0,5 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 12 cykli, z dopuszczalnym zwiększeniem dawki do 0,8 mg/kg mc. w zależności od tolerancji.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby, pacjenci leczeni chlorambucylem mogli być przestawieni na ibrutynib. Mediana wieku wynosiła 73 lata (zakres od 65 do 90 lat), 63% było mężczyzn i 91% było rasy kaukaskiej. Dziewięćdziesiąt jeden procent (91%) pacjentów miało wyjściowy status wydolności ECOG wynoszący 0 lub 1, a 9% miało status wydolności ECOG wynoszący 2. Do badania włączono 269 pacjentów z CLL. Na początku badania 45% miało zaawansowany stan kliniczny (Stopień Rai III lub IV), 35% pacjentów miało co najmniej 1 guz ≥ 5 cm, 39% niedokrwistość, 23% trombocytopenię, 65% podwyższone stężenie mikroglobuliny β2 > 3500 µg/L, 47% miało CrCL < 60 ml/min, a 20% pacjentów delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC wg kryteriów IWCLL (ang. International Workshop on CLL ) wykazało 84% statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności z badania PCYC-1115-CA przedstawiono w Tabeli 4 a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS pokazują wykresy 2 i 3. Stwierdzono statystycznie znamienną, trwałą poprawę liczby płytek lub stężenia hemoglobiny w populacji ITT na korzyść ibrutynibu versus chlorambucyl. U pacjentów z wyjściowymi cytopeniami, trwała hematologiczna poprawa dotyczyła: płytek 77,1% versus 42,9%; hemoglobiny 84,3% versus 45,5% odpowiednio dla ibrutynibu i chlorambucylu. Tabela 4: Wyniki skuteczności w badaniu PCYC-1115-CA

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 136	Chlorambucyl N = 133
Przeżycie bez progresjia
Liczba zdarzeń (%)	15 (11,0)	64 (48,1)
Mediana (95% CI), miesiące	Nie osiągnięto	18,9 (14,1; 22,0)
HR (95% CI)	0,161 (0,091; 0,283)
Całkowity odsetek odpowiedzia (CR+PR)	82,4%	35,3%
Wartość p	< 0,0001
Całkowite przeżycieb
Liczba zgonów (%)	3 (2,2)	17 (12,8)
HR (95% CI)	0,163 (0,048; 0,558)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa a ocenione przez IRC, mediana obserwacji 18,4 miesięcy; b Mediany OS nie osiągnięto dla obu grup. p < 0,005 dla OS. Wykres 2: Krzywa przeżycia bez progresji Kaplana-Meiera (populacja ITT) w badaniu PCYC-1115-CA chlorambucyl (miesiąc) Liczba badanych IMBRUVICA Chlorambucyl

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 3: Krzywa całkowitego przeżycia Kaplana-Meiera (populacja ITT) w badaniu PCYC-1115-CA chlorambucyl (miesiąc) Liczba badanych IMBRUVICA Chlorambucyl

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z CLL oceniano w jednym niekontrolowanym i jednym randomizowanym kontrolowanym badaniu. Otwarte wieloośrodkowe badanie (PCYC-1102-CA) objęło 51 pacjentów z nawracającą i lekooporną CLL, którzy otrzymywali dawkę 420 mg raz na dobę. Produkt IMBRUVICA podawano do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wyniosła 68 lat (zakres od 37 do 82 lat), mediana czasu od rozpoznania - 80 miesięcy a mediana liczby wcześniejszych terapii - 4 (zakres od 1 do 12 terapii), w tym 92,2% z wcześniejszymi analogami nukleozydów, 98,0% z rytuksymabem, 86,3% z alkilatorem, 39,2% z bendamustyną i 19,6% z ofatumumabem. W punkcie wyjściowym 39,2% pacjentów miało Stopień IV Rai, 45,1% miało “ bulky disease ” (≥ 5 cm), 35,3% miało delecję 17p a 31,4% miało delecję 11q. ORR był oceniany przez badaczy i IRC wg kryteriów IWCLL 2008.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po czasie obserwacji z medianą wynoszącą do 16,4 miesięcy, ORR w ocenie IRC dla 51 pacjentów z nawrotami lub lekoopornością wyniósł 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), z czego wszystkie odpowiedzi były częściowe (PR). ORR w tym z PR z limfocytozą wyniósł 70,6%. Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,9 miesięcy. DOR mieścił się w zakresie od 3,9 do 24,2+ miesięcy. Nie osiągnięto mediany DOR. U pacjentów z nawracającą i lekooporną CLL przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 3 porównujące produkt IMBRUVICA z ofatumumabem (PCYC-1112-CA). Pacjentów (n = 391) przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, lub ofatumumab do 12 dawek (300/2000 mg). 57 pacjentów przydzielonych losowo do ofatumumabu zostało po wystąpieniu progresji krzyżowo przestawionych na produkt IMBRUVICA.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres od 30 do 88 lat), 68% było mężczyzn a 90% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 91 miesięcy a mediana liczby wcześniejszych terapii - 2 (zakres od 1 do 13 terapii). Na początku badania 58% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. 32% pacjentów miało delecję 17p a 31% miało delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) oceniane przez IRC zgodne z kryteriami IWCLL wykazało 78% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji u pacjentów w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA. Analiza całkowitego przeżycia (OS) wykazała 57% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów w grupie otrzymującej produkt IMBRUVICA. W tabeli 5 przedstawiono wyniki skuteczności z badania PCYC-1112-CA. Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (badanie PCYC-1112-CA)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA N = 195	Ofatumumab N = 196
Mediana przeżycia bezprogresji	Nie osiągnięto	8,1 miesięcy
HR = 0,215 [95% CI: 0.146; 0,317]
Całkowite przeżyciea(OS)	HR = 0,434 [95% CI: 0.238; 0,789]bHR = 0,387 [95% CI: 0.216 0,695]c
Całkowity odsetekodpowiedzid, e (%) (ORR)	42,6	4,1
Całkowity odsetek odpowiedziw tym PR z limfocytoząd (%)	62,6	4,1

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; PR = odpowiedź częściowa a Mediany OS nie osiągnięto w obu grupach. p < 0,005 dla OS. b Pacjenci losowo przydzieleni do grupy ofatumumab byli w miarę możliwości oceniani, gdy rozpoczynali terapię produktem IMBRUVICA. c Analiza czułości w której przestawiani pacjenci z ofatumumabu nie byli oceniani w dniu pierwszej dawki produktu IMBRUVICA. d wg IRC; Konieczne powtórne wykonanie TK by potwierdzić odpowiedź. e Wszyscy z uzyskaną PR; p < 0,0001 dla ORR. Skuteczność była podobna we wszystkich badanych podgrupach, w tym u pacjentów z i bez delecji 17p, wcześniej określonego czynnika stratyfikacyjnego (Tabela 6). Tabela 6: Analiza przeżycia bez progresji w podgrupach (Badanie PCYC-1112-CA)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Iloraz ryzyka	95% CI
Wszyscy badani	391	0,210	(0,143; 0,308)
Del17PTak Nie	127264	0,2470,194	(0,136; 0,450)(0,117; 0,323)
Nawrót choroby po stosowaniu analogów purynyTak Nie	175216	0,1780,242	(0,100; 0,320)(0,145; 0,404)
Wiek< 65≥ 65	152239	0,1660,243	(0,088; 0,315)(0,149; 0,395)
Liczba wcześniejszych cykli< 3≥ 3	198193	0,1890,212	(0,100; 0,358)(0,130; 0,344)
“Bulky disease”< 5 cm≥ 5 cm	163225	0,2370,191	(0,127; 0,442)(0,117; 0,311)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz ryzyka oparty na niestratyfikowanej analizie Na wykresie 4 przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla PFS. Wykres 4: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji (populacja ITT) w badaniu PCYC-1112- CA IMBRUVICA

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z wcześniej leczoną CLL oceniano dalej w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3 z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem produktu IMBRUVICA w skojarzeniu z BR vs. placebo + BR (badanie CLL3001). Pacjentów (n = 578) przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup otrzymujących produkt IMBRUVICA w dawce 420 mg raz na dobę lub placebo w skojarzeniu z BR. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Wszyscy pacjenci otrzymywali BR przez maksymalnie sześć 28-dniowych cykli. Bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 pc. podawano we wlewie dożylnym przez 30 minut w cyklu 1 w dniach 2. i 3., a w cyklach 2-6 w dniach 1. i 2. przez maksymalnie 6 cykli. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m 2 pc. w pierwszym cyklu w dniu 1. i w dawce 500 mg/m 2 pc. w cyklach od 2 do 6, w dniu 1.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesięciu (90) pacjentów przydzielono losowo do grup krzyżowych otrzymujących placebo + BR lub produkt IMBRUVICA po potwierdzonej przez IRC progresji. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres 31 do 86 lat), 66% było mężczyzn, a 91% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 6 lat a mediana liczby wcześniejszych terapii - 2 (zakres od 1 do 11 terapii). Na początku badania 56% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. 26% pacjentów miało delecję 11q. Przeżycie bez progresji (PFS) było oceniane przez IRC zgodne z kryteriami IWCLL. W tabeli 7 przedstawiono wyniki skuteczności z badania CLL3001. Tabela 7: Wyniki skuteczności u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (badanie CLL3001)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	IMBRUVICA + BR N = 289	Placebo + BR N = 289
Przeżycie bez progresjia
Mediana (95% CI), miesiące	Nie osiągnięto	13,3 (11,3; 13,9)
HR = 0,203 [95% CI: 0,150; 0,276]
Całkowity odsetek odpowiedzib%	82,7	67,8
Całkowite przeżycie (OS)c	HR = 0,628 [95% CI: 0,385; 1,024]

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = iloraz ryzyka; a Ocenione przez IRC b Ocenione przez IRC, ORR (odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa z niepełną regeneracją szpiku, guzkowa odpowiedź na leczenie, odpowiedź częściowa) c Mediany OS nie osiągnięto w obu grupach Makroglobulinaemia Waldenströma Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z WM (chłoniak limfoplazmocytowy wydzielający IgM) oceniano w otwartym wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu, u 63 wcześniej leczonych pacjentów. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 44 do 86 lat), 76% było mężczyzn, a 95% było rasy kaukaskiej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynoszący 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania wyniosła 74 miesiące a mediana liczby wcześniejszych terapii - 2 (zakres od 1 do 11 terapii). Na początku badania mediana stężenia IgM wynosiła 3,5 g/dl a 60% pacjentów miało niedokrwistość (stężenie hemoglobiny ≤ 11 g/dl lub 6,8 mmol/l).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt IMBRUVICA podawano doustnie w dawce 420 mg raz na dobę aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był ORR oceniany przez badacza. ORR i DOR oceniano z zastosowaniem kryteriów przyjętych na Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia. W tabeli 8 pokazano reakcję na podanie produktu IMBRUVICA. Tabela 8: Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z WM

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Suma (N = 63)
ORR (%)	87,3
95% CI (%)	(76,5, 94,4)
VGPR (%)	14,3
PR (%)	55,6
MR (%)	17,5
Mediana DOR miesiące (zakres)	NR (0,03+, 18,8+)

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; NR = nie osiągnięto MR = słaba odpowiedź; PR = odpowiedź częściowa; VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa; ORR = MR+PR+VGPR Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0,7-13,4 miesięcy). Wyniki skuteczności oceniła również niezależna komisja (ang. Independent Review Committee , IRC) wykazując ORR - 83%, VGPR - 11% i PR - 51%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IMBRUVICA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MCL, CLL i chłoniaka limfoplazmocytowego (LPL) (informacje o stosowaniu u dzieci patrz punkt 4.2).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ibrutynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym z medianą T max wynoszącą od 1 do 2 godzin. Całkowita biodostępność na czczo (n = 8) wynosiła 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) i zwiększała się dwukrotnie przy podawaniu z posiłkiem. Farmakokinetyka ibrutynibu nie różniła się istotnie u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi komórek B. Ekspozycja na ibrutynib zwiększa się do dawki 840 mg. AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących dawkę 560 mg wyniosło (średnia ± odchylenie standardowe) 953 ± 705 ng h/ml. Podawanie ibrutynibu na czczo skutkowało około 60% ekspozycją (AUC last ) w porównaniu z warunkami zarówno 30 minut przed, 30 minut po posiłku lub 2 godzinach po bogatym w tłuszcze śniadaniu. Rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH, z mniejszą rozpuszczalnością w wyższym pH.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych osób, które przyjęły na czczo pojedynczą dawkę 560 mg ibrutynibu po przyjmowaniu 40 mg omeprazolu raz na dobę przez 5 dni w porównaniu do przyjmowania samego ibrutynibu średnie geometryczne proporcje (90% CI) wyniosły odpowiednio 83% (68-102%), 92% (78-110%) i 38% (26- 53%) dla AUC 0-24 , AUC last , and C max . Dystrybucja Odwracalne wiązanie ibrutynibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło 97,3% bez zależności od stężenia w zakresie od 50 do 1000 ng/ml. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d, ss /F) wyniosła około 10 000 l. Metabolizm Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 do dihydrodiolu, metabolitu, który ma o około 15 razy słabsze działanie hamujące BTK niż ibrutynib. Udział CYP2D6 w metabolizmie ibrutynibu jest minimalny. Dlatego nie są konieczne środki ostrożności u pacjentów z różnymi genotypami CYP2D6. Eliminacja Pozorny klirens (CL/F) wynosi około 1000 l/h. Okres półtrwania ibrutynibu wynosi od 4 do 13 godzin.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po pojedynczym doustnym podaniu radiologicznie znakowanego [ 14 C]-ibrutynibu zdrowym osobom, około 90% promieniotwórczości zostało wydalone w ciągu 168 godzin, większość (80%) z kałem a < 10% z moczem. Niezmieniony ibrutynib stanowił około 1% radiologicznie znakowanych produktów wydalanych z kałem i 0% z moczem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna wykazała, że klirens ibrutynibu z krążenia nie jest istotnie zależny od wieku. Dzieci i młodzież Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu IMBRUVICA u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Płeć W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano, że klirens ibrutynibu z krążenia nie jest istotnie zależny od płci. Rasa Nie ma wystarczających danych by ocenić możliwy wpływ rasy na farmakokinetykę ibrutynibu. Masa ciała W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano, że masa ciała (zakres: 41-146 kg; średnia [SD]: 83 [19 kg]) ma nieistotny wpływ na klirens ibrutynibu.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Ibrutynib ma niewielki klirens nerkowy; wydalanie metabolitów z moczem stanowi < 10% dawki. Do chwili obecnej nie przeprowadzano badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. Przeprowadzono badanie, w którym pacjenci bez raka z zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali na czczo pojedynczą dawkę 140 mg produktu leczniczego. Wpływ zaburzeń czynności wątroby różnił się znacząco u poszczególnych osób, lecz stwierdzono zwiększenie ekspozycji na ibrutynib (AUC last ) o średnio 2,7; 8,2 i 9,8 razy u pacjentów z odpowiednio łagodnymi (n = 6, klasa A wg Child-Pugh), umiarkowanymi (n = 10, klasa B wg Child-Pugh) i ciężkimi (n = 8, klasa C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wolna frakcja ibrutynibu w osoczu także zwiększała się z nasileniem zaburzeń odpowiednio o: 3,0; 3,8 i 4,8% u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z 3,3% w dopasowanej grupie kontrolnej u zdrowych osób w tym badaniu. Odpowiadające zwiększenie ekspozycji (AUC unbound last ) na niezwiązany ibrutynib szacuje się na 4,1-, 9,8-, 13-krotne u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie z substratami CYP Badania in vitro wykazały, że ibrutynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i jelitowego (lecz nie wątrobowego) CYP3A4 oraz nie wykazuje istotnego klinicznie zależnego od czasu hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Metabolit dihydrodiol ibrutynibu jest słabym inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2D6. Metabolit dihydrodiol jest przynajmniej słabym induktorem izoenzymów CYP450 w warunkach in vitro .

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż ibrutynib jest czułym substratem CYP3A4, nie ma istotnego klinicznie wpływu na własną ekspozycję. Jednoczesne podawanie z substratami/inhibitorami transportu Badania in vitro wykazały, że ibrutynib nie jest substratem P-gp, ani innych istotnych białek transportujących, z wyjątkiem OCT2. Metabolit dihydrodiol i inne metabolity są substratami P-gp. Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i BCRP w warunkach in vitro (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach u szczurów i psów trwających 13 tygodni zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ibrutynib indukował działania żołądkowo-jelitowe (rzadki stolec/biegunka i (lub) stan zapalny) oraz zmniejszenie liczby limfocytów u szczurów i psów. Największa dawka, po której nie obserwowano występowania działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynosiła 30 mg/kg/dobę u obu gatunków. Na podstawie średniej ekspozycji (AUC) dla dawki klinicznej 560 mg/dobę, wskaźniki AUC były odpowiednio 2,6 i 21 razy większe dla NOAEL u samców i samic szczurów oraz 0,4 i 1,8 razy większe dla NOAEL u samców i samic psów. Najmniejsze dawki, po których obserwowano występowanie działań niepożądanych (ang. Lowest Observed Effect Level , LOEL) (60 mg/kg/dobę) były u psów 3,6-razy (samce) i 2,3-razy większe (samice).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stwierdzano umiarkowaną atrofię komórek zrazikowych trzustki (uważaną za działanie niepożądane) w dawkach ≥ 100 mg/kg u samców szczurów (zakres ekspozycji AUC 2,6-razy większy) i nie stwierdzano u samic w dawkach do 300 mg/kg/dobę (zakres ekspozycji AUC 21,3-razy większy). Nieznaczne zmniejszenie gęstości kości gąbczastej i korowej stwierdzono u samic szczurów otrzymujących dawki ≥ 100 mg/kg/dobę (zakres ekspozycji AUC 20,3-razy większy). Wszystkie żołądkowo-jelitowe, limfocytowe i kostne działania ustępowały po okresie 6-13 tygodni. Działania trzustkowe ustępowały częściowo po porównywalnym okresie. Nie badano toksyczności u młodych zwierząt. Rakotwórczość/genotoksyczność Nie badano rakotwórczości ibrutynibu. Ibrutynib nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach na bakteriach, komórkach ssaków czy u myszy .

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję U ciężarnych samic szczurów, ibrutynib w dawce 80 mg/kg/dobę powodował zwiększenie strat po implantacji i zwiększenie trzewnych malformacji (serca i dużych naczyń) oraz zmian w kościach przy zakresie ekspozycji przekraczającym 14 razy AUC u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 560 mg. W dawkach ≥ 40 mg/kg/dobę ibrutynib powodował zmniejszenie masy ciała płodu (proporcje AUC ≥ 5,6 w porównaniu z dawką dobową 560 mg u pacjentów). Tym samym płodowy NOAEL wyniósł 10 mg/kg/dobę (przekracza około 1,3 razy AUC ibrutynibu w dawce 560 mg na dobę) (patrz punkt 4.6). U ciężarnych królików ibrutynib w dawce 15 mg/kg/dobę lub większej przyczyniał się do wystąpienia szkieletowych wad rozwojowych (zrośnięcie mostka) a ibrutynib w dawce 45 mg/kg/dobę skutkował zwiększeniem częstości wczesnych poronień.

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ibrutynib wywoływał wady rozwojowe u królików w dawce 15 mg/kg/dobę (około 2x większa ekspozycja (AUC) niż u pacjentów z MCL otrzymujących ibrutynib w dawce 560 mg na dobę i 2,8 x większa ekspozycja niż u pacjentów z CLL lub WM otrzymujących ibrutynib w dawce 420 mg na dobę). Tym samym płodowy NOAEL wyniósł 5 mg/kg/dobę (to jest 0,7 x AUC ibrutynibu w dawce 560 mg na dobę) (patrz punkt 4.6). Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maksymalnych dawek 100 mg/kg/dobę (dawka równoważna u ludzi [Human Equivalent Dose, HED]16 mg/kg/dobę).

CHPL leku Imbruvica, tabletki powlekane, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki sodu kroskarmeloza magnezu stearynian celuloza mikrokrystaliczna sodu laurylosiarczan Otoczka kapsułki żelatyna tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruków żywica naturalna żelaza tlenek czarny (E 172) glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci. Każde pudełko zawiera jedną butelkę z 90 lub 120 kapsułkami twardymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Calquence 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg akalabrutynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Kapsułka twarda w rozmiarze 1 (20 mm) składająca się z żółtego korpusu i niebieskiego wieczka, oznaczona napisem “ACA 100 mg” wydrukowanym czarnym tuszem.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Calquence w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL). Produkt leczniczy Calquence w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL), którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną terapię.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). Należy zapoznać się z charakterystyką obinutuzumabu, aby uzyskać informacje dotyczące zalecanego dawkowania obinutuzumabu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami wynosi około 12 godzin. Leczenie produktem Calquence należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dostosowanie dawki Działania niepożądane Zalecane modyfikacje dawkowania produktu Calquence z powodu wystąpienia działań niepożądanych o stopniu nasilenia ≥ 3. przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych*

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Wystąpienie działania niepożądanego	Modyfikacja dawki(Dawka początkowa = 100 mg co około 12 godzin)
Małopłytkowość 3. stopnia z krwawieniem, Małopłytkowość 4. stopnia LubNeutropenia 4. stopnia, trwająca dłużej niż 7 dniToksyczności niehematologiczne w stopniu nasilenia 3. lub wyższym	Pierwsze i drugie	Przerwać podawanie produktu Calquence.Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie produktu Calquencew dawce 100 mg co około 12 godzin.
Trzecie	Przerwać podawanie produktu Calquence.Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie produktu Calquence ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg razna dobę.
Czwarte	Zakończyć podawanie produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

*Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniano zgodnie z powszechnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. Interakcje Zalecenia dotyczące stosowania produktu Calquence z inhibitorami lub induktorami CYP3A oraz lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.5). Tabela 2. Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A i lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

	Produkty lecznicze podawane jednocześnie	Zalecane podawanie produktu Calquence
Inhibitory CYP3A	Silny inhibitor CYP3A	Unikać jednoczesnego stosowania.Jeżeli te inhibitory będą stosowane krótkotrwale (np. leki stosowane w leczeniu zakażeń przez nie więcej niż siedem dni), należy przerwać podawanie produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

	Umiarkowany inhibitor CYP3A	Nie ma konieczności dostosowania dawki. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych, jeśli przyjmują umiarkowane inhibitory CYP3A.
Słaby inhibitor CYP3A	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Induktory CYP3A	Silny induktor CYP3A	Unikać jednoczesnego stosowania.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego	Inhibitory pompy protonowej	Unikać jednoczesnego stosowania.
Antagoniści receptora H2	Produkt Calquence należy przyjmować 2 godziny przed przyjęciem (lub 10 godzin po przyjęciu) antagonisty receptora H2.
Leki zobojętniające sok żołądkowy	Odstęp pomiędzy przyjęciem produktów leczniczych powinien wynosić co najmniej 2 godziny.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Calquence o ponad 3 godziny, należy go poinstruować, aby przyjął kolejną przepisaną dawkę o regularnej, wyznaczonej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki produktu Calquence w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych z produktem Calquence leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie oraz okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) produkt Calquence należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i takich pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów działań toksycznych. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha, klasa B wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące od 1,5 do 3-krotności górnej granicy normy [GGN] i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]). Jednakże, pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu Calquence u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3-krotność GGN i dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 5.2). Ciężkie choroby serca Pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego zostali wykluczeni z badań klinicznych z produktem leczniczym Calquence. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Calquence u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Calquence jest podawany doustnie. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, przyjmując je z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 4.5). Kapsułek nie należy rozgryzać, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ może to wpłynąć na wchłanianie produktu leczniczego w organizmie.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotok U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, wystąpiły ciężkie zdarzenia krwotoczne, w tym krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i układu pokarmowego, niektóre zakończone zgonem. Takie zdarzenia wystąpiły u pacjentów zarówno z małopłytkowością, jak i bez małopłytkowości. Krwawienia na ogół były mniej ciężkie i obejmowały występowanie siniaków oraz wybroczyn (patrz punkt 4.8). Mechanizm odpowiedzialny za występowanie krwawienia nie został wyjaśniony. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych oraz rozważyć dodatkowe monitorowanie pacjenta w kierunku przedmiotowych objawów krwawienia, gdy jednoczesne stosowanie jest medycznie konieczne.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z produktem Calquence. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze wstrzymaniem podawania produktu leczniczego Calquence przez co najmniej 3 dni przed i po zabiegu chirurgicznym. Zakażenia U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, wystąpiły ciężkie zakażenia (bakteryjne, wirusowe lub grzybicze), w tym zdarzenia zakończone zgonem. Zakażenia te występowały przede wszystkim u pacjentów bez neutropenii 3. lub 4. stopnia, a zakażenia z neutropenią zgłaszano u 1,9% wszystkich pacjentów. Odnotowano zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) i wirusa półpaśca (HZV), aspergilozę oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja wirusa Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Calquence. Należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) przed rozpoczęciem leczenia produktem Calquence. Jeżeli wynik badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B okaże się dodatni, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z hepatologiem, a pacjenta należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującymi standardami medycznymi dotyczącymi zapobiegania reaktywacji zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki zakończone zgonem, po zastosowaniu produktu leczniczego Calquence w kontekście wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania terapii immunosupresyjnej.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, a leczenie produktem Calquence należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa i przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki PML, w tym badania MRI, najlepiej z podaniem kontrastu, badania płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności DNA wirusa JC i ponowną ocenę neurologiczną. Należy rozważyć profilaktykę zgodną ze standardami leczenia u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i zastosować odpowiednie leczenie. Cytopenie Cytopenie o nasileniu 3. lub 4.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia występujące podczas leczenia, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Należy kontrolować pełną morfologię krwi zgodnie ze wskazaniami medycznymi (patrz punkt 4.8) . Drugi pierwotny nowotwór złośliwy Drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory złośliwe skóry i nowotwory złośliwe o lokalizacji innej niż skóra, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Często zgłaszano nowotwory złośliwe skóry. Należy monitorować pacjentów w kierunku występowania nowotworów złośliwych skóry i zalecać im ochronę skóry przed ekspozycją na słońce (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Migotanie przedsionków Migotanie/trzepotanie przedsionków występowało u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów (np. kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie, ból w klatce piersiowej, duszność) migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wykonać badanie EKG zgodnie ze wskazaniami medycznymi (patrz punkty 4.5 i 4.2). U pacjentów, u których podczas leczenia produktem Calquence wystąpi migotanie przedsionków należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów narażonych na wysokie ryzyko choroby zakrzepowo- zatorowej należy rozważyć ściśle kontrolowane leczenie lekami przeciwzakrzepowymi i opcje leczenia alternatywne do produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A z produktem leczniczym Calquence może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do zwiększonego ryzyka działań toksycznych. Natomiast jednoczesne podawanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do ryzyka braku skuteczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. W przypadku krótkotrwałego stosowania tych inhibitorów (np. leków przeciwzakaźnych przez okres do siedmiu dni), należy przerwać leczenie produktem Calquence. Jeśli konieczne jest podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów działań toksycznych (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko braku skuteczności.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Calquence zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Akalabrutynib oraz jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez enzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4), i obie substancje są substratami dla glikoproteiny P i białka oporności na raka piersi ( ang. breast cancer resistant protein, BCRP ). Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie akalabrutynibu w osoczu Inhibitory CYP3A/P-gp Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu raz na dobę przez 5 dni) zwiększało C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 3,9-krotnie i 5-krotnie u osób zdrowych (N=17). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A/P-gp. Jeśli silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, koniwaptan, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, telaprewir, pozakonazol, worykonazol) będą stosowane przez krótki czas, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Calquence (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (400 mg flukonazolu w dawce pojedynczej lub 200 mg izawukonazolu w dawce powtarzanej przez 5 dni) zdrowym ochotnikom zwiększało C max i AUC akalabrutynibu od 1,4 do 2 razy, podczas gdy aktywny metabolit ACP-5862 C max i AUC zmniejszyły się 0,65-krotnie do 0,88-krotnie w porównaniu z podaniem samego akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane (patrz punkt 4.2). Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A (600 mg ryfampicyny raz na dobę przez 9 dni) zmniejszało C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 68% i 77% u osób zdrowych (N=24). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego leczenia zielem dziurawca zwyczajnego, które może w nieprzewidywalny sposób zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu. Produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Rozpuszczalność akalabrutynibu zmniejsza się wraz ze zwiększaniem pH. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z lekiem zobojętniającym sok żołądkowy (1 g węglanu wapnia) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 53% u osób zdrowych. Jednoczesne podawanie z inhibitorem pompy protonowej (40 mg omeprazolu przez 5 dni) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 43%. Jeżeli leczenie lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu żołądkowego jest konieczne, należy rozważyć podanie leku zobojętniającego sok żołądkowy (np. węglan wapnia) lub antagonisty receptora H2 (np. ranitydyna lub famotydyna). W przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy odstęp pomiędzy przyjęciem produktów leczniczych powinien wynosić co najmniej 2 godziny (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W przypadku stosowania antagonistów receptora H2, produkt leczniczy Calquence należy przyjmować 2 godziny przed przyjęciem (lub 10 godzin po przyjęciu) antagonisty receptora H2. Ze względu na długotrwałe działanie inhibitorów pompy protonowej odstęp pomiędzy dawkami inhibitorów pompy protonowej może nie wyeliminować interakcji z produktem leczniczym Calquence i dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.2). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może zostać zmienione przez produkt leczniczy Calquence Substraty CYP3A Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib jest inhibitorem CYP3A4 na poziomie jelita i może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 wrażliwe na metabolizm z udziałem CYP3A w jelicie. Należy zachować ostrożność podając akalabrutynib jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, ergotaminą, pimozydem).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ akalabrutynibu na substraty CYP1A2 Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z substratami CYP1A2 (np. teofiliną, kofeiną) może zmniejszać ekspozycję na te substancje. Wpływ akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862, na systemy transportu produktów leczniczych Akalabrutynib może zwiększać ekspozycję na podawane jednocześnie substraty BCRP (np. metotreksat) poprzez hamowanie BCRP w jelicie (patrz punkt 5.2). Aby zmniejszyć możliwość wystąpienia interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po akalabrutynibie. ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty MATE1 (np. metforminę) poprzez hamowanie MATE1 (patrz punkt 5.2). Pacjenci przyjmujący jednocześnie produkty lecznicze, których rozmieszczenie w organizmie jest zależne od MATE1 (np.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

metformina) powinni być monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji w wyniku zwiększonej ekspozycji na leki podawane jednocześnie z produktem leczniczym Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Calquence. Ciąża Brak danych lub występuje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania akalabrutynibu u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań na zwierzętach może istnieć ryzyko dla płodu w wyniku ekspozycji na akalabrutynib w czasie ciąży. U szczurów obserwowano utrudnienie porodu (trudny lub długotrwały poród), a podawanie ciężarnym królikom wiązało się ze zmniejszonym wzrostem płodu (patrz punkt 5.3). Produktu Calquence nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia akalabrutynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy akalabrutynib przenika do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących wpływu akalabrutynibu na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie mleka. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Zaleca się, aby kobiety karmiące piersią nie karmiły dzieci piersią podczas leczenia produktem Calquence i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Calquence na płodność u ludzi. W badaniach nieklinicznych akalabrutynibu u samców i samic szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Calquence nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia akalabrutynibem zgłaszano występowanie zmęczenia i zawrotów głowy, a pacjentom, u których wystąpią takie objawy, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Spośród 1040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia zgłaszanymi u pacjentów były zakażenia (66,7%), ból głowy (37,8%), biegunka (36,7%), wylewy podskórne (34,1%), bóle mięśniowo-szkieletowe (33,1%), nudności (21,7%), uczucie zmęczenia (21,3%), kaszel (21%) i wysypka (20,3%). Najczęściej zgłaszanymi (≥ 5%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. były zakażenia (17,6%), leukopenia (14,3%), neutropenia (14,2%) i niedokrwistość (7,8%). Spośród 223 pacjentów leczonych produktem Calquence w terapii skojarzonej, najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia zgłaszanymi u pacjentów były zakażenia (74%), bóle mięśniowo-szkieletowe (44,8%), biegunka (43,9%), ból głowy (43%), leukopenia (31,8%), neutropenia (31,8%), kaszel (30,5%), uczucie zmęczenia (30,5%), ból stawów (26,9%), nudności (26,9%), zawroty głowy (23,8%) i zaparcia (20,2%).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 5%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. były leukopenia (30%), neutropenia (30%), zakażenie (21,5%), małopłytkowość (9%) i niedokrwistość (5,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zidentyfikowano następujące działania niepożądane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących produkt Calquence w leczeniu hematologicznych nowotworów złośliwych. Mediana czasu trwania leczenia produktem Calquence w zestawie danych zbiorczych wyniosła 26,2 miesiąca. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie z ich częstością występowania, zaczynając od najczęstszych. Ponadto, odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane* u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii (n=1040)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Łączna częstość występowania(wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)	Częstość występowania działań w stopniu nasilenia ≥ 3 według CTCAE†
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych	Bardzo często (22%)	0,8%
Zapalenie zatok	Bardzo często (10,7%)	0,3%
Zapalenie płuc	Często (8,7%)	5,1%
Zakażenie układu moczowego	Często (8,5%)	1,5%
Zapalenie błony śluzowej nosa igardła	Często (7,4%)	0%
Zapalenie oskrzeli	Często (7,6%)	0,3%
Zakażenie wirusem opryszczki†	Często (5,9%)	0,7%
Zakażenia grzybami z rodzajuAspergillus†	Niezbyt często (0,5%)	0,4%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Reaktywacja wirusowegozapalenia wątroby typu B	Niezbyt często (0,1%)	0,1%
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy†Nowotwór złośliwy skóry inny niż czerniak†SPM z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry †	Bardzo często (12,2%)Często (6,6%)Często (6,5%)	4,1%0,5%3,8%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia†	Bardzo często (15,7%)	14,2%
Niedokrwistość†	Bardzo często (13,8%)	7,8%
Małopłytkowość†	Często (8,9%)	4,8%
Limfocytoza	Niezbyt często (0,3%)	0,2%
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zespół rozpadu guza±	Niezbyt często (0,5%)	0,4%
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często (37,8%)	1,1%
Zawroty głowy	Bardzo często (13,4%)	0,2%
Zaburzenia serca	Migotanie/trzepotanie przedsionków†	Często (4,4%)	1,3%
Zaburzenia naczyniowe	Wylewy podskórne† Stłuczenie Wybroczyny punktowe Wybroczyny	Bardzo często (34,1%)Bardzo często (21,7%)Bardzo często (10,7%)Często (6,3%)	0%0%0%0%
Krwotok/krwiak† Krwotok z przewodu pokarmowegoKrwotok śródczaszkowy	Bardzo często (12,6%)Często (2,3%)Często (1%)	1,8%0,6%0,5%
Nadciśnienie tętnicze†	Często (7,6%)	3,5%
Krwawienie z nosa	Często (7%)	0,3%
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często (36,7%)	2,6%
Nudności	Bardzo często (21,7%)	1,2%
Zaparcia	Bardzo często (14,5%)	0,1%
Wymioty	Bardzo często (13,3%)	0,9%
Ból brzucha†	Bardzo często (12,5%)	1%
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka†	Bardzo często (20,3%)	0,6%
	Bóle mięśniowo-szkieletowe †	Bardzo często (33,1%)	1,5%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Bardzo często (19,1%)	0,7%
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Bardzo często (21,3%)	1,7%
Astenia	Często (5,3%)	0,8%
Badania diagnostyczne¶(Wyniki na podstawie badań)	Zmniejszenie stężeniahemoglobiny§	Bardzo często (42,6%)	10,1%
Zmniejszenie liczbygranulocytów obojętnochłonnych§	Bardzo często (41,8%)	20,7%
Zmniejszenie liczby płytek krwi§	Bardzo często (31,1%)	6,9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* Według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. † Obejmuje wiele terminów działania niepożądanego. ± Zaobserwowano jeden przypadek zespołu rozpadu guza wywołany podawaniem leku w grupie leczonej akalabrutynibem w badaniu ASCEND. § Odpowiada częstości występowania wyników badań laboratoryjnych, nie zaś zgłaszanych zdarzeń niepożądanych. ¶ Przedstawione jako stopnie według CTCAE. Tabela 4. Działania niepożądane* występujące u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w terapii skojarzonej (n=223)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Łączna częstość występowania(wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)	Częstość występowania działań w stopniu nasilenia ≥ 3 według CTCAE†
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych	Bardzo często (31,4%)	1,8%
Zapalenie zatok	Bardzo często (15,2%)	0,4%
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Bardzo często (13,5%)	0,4%
Zakażenie układu moczowego	Bardzo często (13%)	0,9%
Zapalenie płuc	Bardzo często (10,8%)	5,4%
Zapalenie oskrzeli	Często (9,9%)	0%
Zakażenie wirusem opryszczki†	Często (6,7%)	1,3%
Postępująca wieloogniskowaleukoencefalopatia	Niezbyt często (0,4%)	0,4%
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B	Niezbyt często (0,9%)	0,1%
Zakażenia grzybami z rodzajuAspergillus†	Bardzo rzadko (0%)	0%
	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy†Nowotwór złośliwy skóry inny niż czerniak†SPM z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworuskóry †	Bardzo często (13%)	4,0%
Nowotwory	Często (7,6%)	0,4%
łagodne, złośliwe i
nieokreślone	Często (6,3%)	3,6%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia†	Bardzo często (31,8%)	30%
Małopłytkowość†	Bardzo często (13,9%)	9%
Niedokrwistość†	Bardzo często (11,7%)	5,8%
Limfocytoza	Niezbyt często (0,4%)	0,4%
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Zespół rozpadu guza±	Niezbyt często (1,8%)	1,3%
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często (43%)	0,9%
Zawroty głowy	Bardzo często (23,8%)	0%
Zaburzenia serca	Migotanie/trzepotanieprzedsionków†	Często (3,1%)	0,9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Wylewy podskórne† Stłuczenia Wybroczyny punktowe Wybroczyny	Bardzo często (38,6%)Bardzo często (27,4%)Bardzo często (11,2%)Często (3,1%)	0%
	0%
	0%
	0%
Zaburzenia naczyniowe	Krwotok/krwiak† Krwotok z przewodu pokarmowegoKrwotok śródczaszkowy	Bardzo często (17,5%)Często (3,6%)Niezbyt często (0,9%)	1,3%0,9%
	0%
	Nadciśnienie tętnicze†	Bardzo często (13,5%)	3,6%
	Krwawienie z nosa	Często (8,5%)	0%
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często (43,9%)	4,5%
Nudności	Bardzo często (26,9%)	0%
Zaparcia	Bardzo często (20,2%)	0%
Wymioty	Bardzo często (19,3%)	0,9%
Ból brzucha†	Bardzo często (14,8%)	1,3%
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka†	Bardzo często (30,9%)	1,8%
Zaburzenia	Ból mięśniowo-szkieletowy†	Bardzo często (44,8%)	2,2%
mięśniowo-
szkieletowe i tkanki	Ból stawów	Bardzo często (26,9%)	1,3%
łącznej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Bardzo często (30,5%)	1,8%
Astenia	Często (7,6%)	0,4%
Badania diagnostyczne¶	Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych§	Bardzo często (57,4%)	35%
Zmniejszenie liczby płytek krwi§	Bardzo często (46,2%)	10,8%
(Wyniki na podstawie badań)
Zmniejszenie stężeniahemoglobiny§	Bardzo często (43,9%)	9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* Według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. † Obejmuje wiele terminów działania niepożądanego. ± Zaobserwowano jeden przypadek zespołu rozpadu guza wywołany podawaniem leku w grupie leczonej akalabrutynibem w badaniu ASCEND. § Odpowiada częstości występowania wyników badań laboratoryjnych, nie zaś zgłaszanych zdarzeń niepożądanych. ¶ Przedstawione jako stopnie według CTCAE. Opis wybranych działań niepożądanych Zakończenie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Spośród 1 040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 9,3% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych należało zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 4,2% pacjentów.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Do głównych działań niepożądanych należała reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, posocznica i biegunka. Spośród 223 pacjentów leczonych produktem Calquence w terapii skojarzonej zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 10,8% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych należało zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 6,7% pacjentów. Główne działania niepożądane to: neutropenia, biegunka i wymioty. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z udziałem 1 040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, 41% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat i poniżej 75 lat, a 22% było w wieku 75 lat i starszych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a pacjentami młodszymi.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród 223 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących produktu Calquence w skojarzeniu z leczeniem obinutuzumabem, 47% było w wieku powyżej 65 lat i poniżej 75 lat, a 26% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku ≥ 65 lat i młodszymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania akalabrutynibu oraz nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01 EL02. Mechanizm działania Akalabrutynib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton tyrosine kinase, BTK). BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenu limfocytu B (ang. B-cell antigen receptor, BCR) i szlaków receptora cytokiny. W limfocytach B sygnalizacja BTK prowadzi do przeżycia i proliferacji limfocytów B oraz jest konieczna dla adhezji komórkowej, transportu komórkowego i chemotaksji. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit, ACP-5862, tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscu aktywnym BTK, prowadząc do nieodwracalnej dezaktywacji BTK przy minimalnych interakcjach poza docelowym miejscem działania. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B, którym podawano dawkę 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę, mediana wysycenia BTK w stanie stacjonarnym ≥ 95% we krwi obwodowej utrzymywała się przez 12 godzin, co prowadziło do dezaktywacji BTK w okresie zalecanej przerwy między podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Wpływ akalabrutynibu na odstęp QTc oceniano u 46 zdrowych mężczyzn i kobiet uczestniczących w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, dotyczącym dokładnej oceny QT, w którym zastosowano placebo i dodatnią kontrolę. Po podaniu dawki supraterapeutycznej stanowiącej 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki, produkt leczniczy Calquence nie wydłużał odstępu QT/QTc w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu (np. nie większy niż lub równy 10 ms) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Calquence w nieleczonej wcześniej CLL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy (ELEVATE-TN) z udziałem 535 pacjentów. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem, monoterapię produktem leczniczym Calquence lub obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów w wieku 65 lat lub starszych bądź pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z chorobami współistniejącymi włączono do badania ELEVATE-TN; u 27,9% pacjentów klirens kreatyniny wyniósł <60 ml/min. Spośród pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u 16,1% mediana wyniku w skali CIRS-G wyniosła 8. W badaniu dozwolone było przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do 3 grup, w których otrzymywali  Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem (Calquence+G): Calquence w dawce 100 mg podawano dwa razy na dobę, rozpoczynając w 1. dniu 1. cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Podawanie obinutuzumabu rozpoczynało się w 1. dniu 2. cyklu i trwało przez maksymalnie 6 cykli leczenia. Obinutuzumab w dawce 1 000 mg podawano w dniach 1. i 2. (100 mg w dniu 1.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 900 mg w dniu 2.), 8. i 15. w cyklu 2., a następnie podawano dawkę 1 000 mg w dniu 1. cykli od 3. do 7. Każdy cykl trwał 28 dni.  Calquence w monoterapii: Calquence w dawce 100 mg podawano dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.  Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem (GClb): Obinutuzumab i chlorambucyl podawano przez maksymalnie 6 cykli leczenia. Obinutuzumab w dawce 1 000 mg podawano w dniach 1. i 2. (100 mg w dniu 1. i 900 mg w dniu 2.), 8. i 15. cyklu 1, a następnie w dawce 1 000 mg w dniu 1. cykli od 2. do 6. Chlorambucyl w dawce 0,5 mg/kg mc. podawano w dniach 1. i 15. cykli od 1. do 6. Każdy cykl trwał 28 dni. Dokonano stratyfikacji pacjentów w zależności od statusu delecji 17p (obecność lub nieobecność), stanu sprawności według ECOG (0 lub 1 w porównaniu z 2) i rejonu geograficznego (Ameryka Północna i Europa Zachodnia lub inny).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby 45 pacjentów przydzielonych losowo do grupy GClb przeszło do grupy otrzymującej monoterapię produktem leczniczym Calquence. W Tabeli 5. podsumowano wyjściowe dane demograficzne i charakterystykę choroby w badanej populacji. Tabela 5. Wyjściowa charakterystyka pacjentów (ELEVATE-TN) z nieleczoną wcześniej CLL

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Calquence w skojarzeniu zobinutuzumabem N=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu zchlorambucylem N=177
Wiek, lata; mediana (zakres)	70 (41-88)	70 (44-87)	71 (46-91)
Mężczyźni; %	62	62	59,9
Rasa kaukaska; %	91,6	95	93,2
Stan sprawności według ECOG 0-1; %	94,4	92,2	94,4
Mediana czasu od rozpoznania (miesiące)	30,5	24,4	30,7
Choroba z masywną zmianą węzłową≥ 5 cm; %	25,7	38	31,1
Cytogenetyka/kategoria FISH; % Delecja 17pDelecja 11q Mutacja TP53Niezmutowany IGHVKariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości)	9,517,311,757,516,2	8,917,310,666,517,3	918,611,965,518,1
Stopień w skali Rai; %
0I II IIIIV	1,730,220,126,821,2	026,824,627,920,7	0,628,227,122,621,5

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w grupie Calquence+G w porównaniu z grupą GClb, oceniony przez niezależny komitet weryfikacyjny (ang. Independent Review Committee, IRC) według kryteriów Międzynarodowych Warsztatów dot. Przewlekłej Białaczki Limfocytowej (ang. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) z 2008 r., z uwzględnieniem objaśnień dotyczących limfocytozy związanej z leczeniem (Cheson 2012). Przy medianie obserwacji wynoszącej 28,3 miesiąca PFS według IRC wskazywał na 90% znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL w grupie pacjentów otrzymujących Calquence+G w porównaniu z grupą GClb. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z CLL (ELEVATE-TN) według oceny IRC

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabemN=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylemN=177
Czas przeżycia bez progresji choroby*
Liczba zdarzeń (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PD, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Zgony (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	NR (34,2; NR)	22,6 (20,2; 27,6)
HR† (95% CI)	0,10 (0,06; 0,17)	0,20 (0,13; 0,30)	-
Wartość P	< 0,0001	< 0,0001	-
Szacunkowy po 24 miesiącach, % (95% CI)	92,7 (87,4; 95,8)	87,3 (80,9; 91,7)	46,7 (38,5; 54,6)
Przeżycie całkowitea
Zgony (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,47 (0,21; 1,06)	0,60 (0,28; 1,27)	-
Odsetek najlepszych odpowiedzi całkowitych* (CR + CRi + nPR + PR)
ORR, n (%)(95% CI)	168 (93,9)(89,3; 96,5)	153 (85,5)(79,6; 89,9)	139 (78,5)(71,9; 83,9)
Wartość P	< 0,0001	0,0763	-
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
nPR, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; CR=odpowiedź całkowita; CRi=odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi; nPR= odpowiedź częściowa ze strony węzłów chłonnych; PR=odpowiedź częściowa. * Według oceny IRC. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. Wyniki dotyczące PFS dla produktu Calquence z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z cechami dużego ryzyka. W populacji z CLL i dużym ryzykiem (delecja 17p, delecja 11q, mutacja TP53 lub niezmutowane IGHV), wartości HR dla PFS po zastosowaniu produktu Calquence z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu w porównaniu z obinutuzumabem w skojarzeniu z chlorambucylem wyniosły odpowiednio 0,08 [95% CI (0,04; 0,15)] i 0,13 [95% CI (0,08; 0,21)]. Tabela 7. Analiza PFS według podgrup (badanie ELEVATE-TN)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii	Calquence+G
N	Współczynnik ryzyka	95% CI	N	Współczynnik ryzyka	95% CI
Wszyscy uczestnicybadania	179	0,20	(0,13; 0,30)	179	0,10	(0,06; 0,17)
Del 17p TakNie	19160	0,200,20	(0,06; 0,64)(0,12; 0,31)	21158	0,130,09	(0,04; 0,46)(0,05; 0,17)
Mutacja TP53 TakNie	19160	0,150,20	(0,05; 0,46)(0,12; 0,32)	21158	0,040,11	(0,01; 0,22)(0,06; 0,20)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Del 17p i (lub) mutacja TP53 TakNie	23156	0,230,19	(0,09; 0,61)(0,11; 0,31)	25154	0,100,10	(0,03; 0,34)(0,05; 0,18)
Status mutacji IGHVZmutowany Niezmutowany	58119	0,690,11	(0,31; 1,56)(0,07; 0,19)	74103	0,150,08	(0,04; 0,52)(0,04; 0,16)
Del 11q TakNie	31148	0,070,26	(0,02; 0,22)(0,16; 0,41)	31148	0,090,10	(0,03; 0,26)(0,05; 0,20)
Złożony kariotyp TakNie	31117	0,100,27	(0,03; 0,33)(0,16; 0,46)	29126	0,090,11	(0,03; 0,29)(0,05; 0,21)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku danych długoterminowych, mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 58,2 miesiąca w grupie otrzymującej Calquence+G, 58,1 miesiąca w grupie otrzymującej Calquence i 58,2 miesiąca w grupie otrzymującej GClb. Mediana PFS ocenianego przez badacza w grupie otrzymującej Calquence+G i w grupie otrzymującej Calquence w monoterapii nie została osiągnięta; w grupie GClb wyniosła ona 27,8 miesiąca. W ostatnim punkcie zakończenia zbierania danych łącznie 72 pacjentów (40,7%), którzy pierwotnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej GClb zmieniło leczenie na monoterapię produktem Calquence. Mediana czasu przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w żadnej z grup, przy całkowitej liczbie 76 zgonów: 18 (10,1%) w grupie otrzymującej Calquence+G, 30 (16,8%) w grupie otrzymującej Calquence w monoterapii i 28 (15,8%) w grupie otrzymującej GClb. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów (ELEVATE-TN) z CLL w ocenie badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem N=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem N=177
Czas przeżycia bez progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	27 (15,1)	50 (27,9)	124 (70,1)
PD, n (%)	14 (7,8)	30 (16,8)	112 (63,3)
Zgony (%)	13 (7,3)	20 (11,2)	12 (6,8)
Mediana (95% CI), miesiące*	NR	NR (66,5; NR)	27,8 (22,6; 33,2)
HR† (95% CI)	0,11 (0,07; 0,16)	0,21 (0,15; 0,30)	-
Czas przeżycia całkowitego
Zgony (%)	18 (10,1)	30 (16,8)	28 (15,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,55 (0,30; 0,99)	0,98 (0,58; 1,64)	-

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto * 95% przedział ufności obliczony na podstawie estymacji Kaplana-Meiera. † Oszacowanie na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, dla współczynnika ryzyka (95% CI) ze stratyfikacją uwzględniającą status delecji 17p (obecność lub nieobecność). Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenianego przez badacza u pacjentów (ELEVATE-TN) z CLL (populacja ITT) Calquence+G Calquence GClb

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	70
Calquence	179	167	163	158	156	155	153	150	149	146	142	141	137	135	133	130	129	124	120	93	63	39	22	6	1
Calquence+G	179	175	170	168	164	163	160	157	156	156	153	152	151	146	144	141	140	138	133	99	65	39	27	7	1
GClb	177	163	156	153	139	125	110	100	86	82	67	66	56	49	44	40	38	31	30	20	13	8	7	2	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedno leczenie Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Calquence w nawracającej lub opornej na leczenie CLL oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy z randomizacją (ASCEND) z udziałem 310 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie, niezawierające leków z grupy inhibitorów BCL-2 lub inhibitorów receptora limfocytów B. Pacjenci otrzymywali produkt Calquence w monoterapii lub – w zależności od wyboru badacza – idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem lub bendamustynę w skojarzeniu z rytuksymabem. Przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych było dozwolone w badaniu. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wymagali podania leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, w których otrzymywali:  Calquence w dawce 100 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub  W zależności od wyboru badacza: o Idelalizyb w dawce 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytuksymabem 375 mg/m 2 pc. dożylnie w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie dożylnie 500 mg/m 2 pc. co 2 tygodnie przez 4 dawki, po czym co 4 tygodnie przez 3 dawki, łącznie 8 infuzji o Bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 pc. (dzień 1. i 2. każdego cyklu trwającego 28 dni) w skojarzeniu z rytuksymabem (375 mg/m 2 pc./500 mg/m 2 pc.) w 1. dniu każdego cyklu trwającego 28 dni przez maksymalnie 6 cykli Dokonano stratyfikacji pacjentów z uwzględnieniem statusu delecji 17p (obecność lub nieobecność), stanu sprawności według ECOG (0 lub 1 w porównaniu z 2) i liczby wcześniejszych terapii (1 do 3 lub ≥ 4).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby 35 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej wybrany przez badacza idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem lub bendamustynę w skojarzeniu z rytuksymabem przeszło do grupy leczonej produktem Calquence. W Tabeli 9. podsumowano wyjściowe dane demograficzne i charakterystykę choroby w badanej populacji. Tabela 9. Wyjściowa charakterystyka pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Wiek, lata; mediana (zakres)	68 (32-89)	67 (34-90)
Mężczyźni; %	69,7	64,5
Rasa kaukaska; %	93,5	91,0
Stan sprawności według ECOG; %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Mediana czasu od rozpoznania (miesiące)	85,3	79,0
Choroba z masywną zmianą węzłową ≥ 5 cm; %	49,0	48,4
Mediana liczby wcześniejszych terapii CLL(zakres)	1 (1-8)	2 (1-10)
Liczba wcześniejszych terapii CLL; % 123≥ 4	52,925,811,010,3	43,229,715,511,6
Cytogenetyka/kategoria FISH; %
Delecja 17p	18,1	13,5
Delecja 11q	25,2	28,4
Mutacja TP53	25,2	21,9
Niezmutowany IGHV	76,1	80,6
Złożony kariotyp (≥3 nieprawidłowości)	32,3	29,7
Stopień w skali Rai; %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany przez IRC według kryteriów IWCLL z 2008 r. z uwzględnieniem objaśnień dotyczących limfocytozy związanej z leczeniem (Cheson 2012). Przy medianie czasu obserwacji 16,1 miesiąca PFS wskazywało na 69% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji u pacjentów w grupie Calquence. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 2. Tabela 10. Wyniki dotyczące skuteczności według oceny IRC u pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Czas przeżycia bez progresji choroby*
Liczba zdarzeń (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
PD, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Zgony (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	16,5 (14,0; 17,1)
HR† (95% CI)	0,31 (0,20; 0,49)
Wartość P	< 0,0001
Szacunkowy po 15 miesiącach, %(95% CI)	82,6 (75,0; 88,1)	54,9 (45,4; 63,5)
Przeżycie całkowitea
Zgony (%)	15 (9,7)	18 (11,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,84 (0,42; 1,66)	-
Odsetek najlepszych odpowiedzi całkowitych* (CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%) (95% CI)	126 (81,3)(74,4; 86,6)	117 (75,5)(68,1; 81,6)
Wartość P	0,2248	-
CR, n (%)	0	2 (1,3)
PR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
Czas trwania odpowiedzi (DoR)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	13,6 (11,9; NR)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; CR=odpowiedź całkowita; CRi=odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi; nPR=odpowiedź częściowa ze strony węzłów chłonnych; PR=odpowiedź częściowa; PD=progresja choroby * Według oceny IRC. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. P<0,6089 dla OS. ** Wartości CRi i nPR wyniosły 0. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją. Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenionego przez IRC u pacjentów (ASCEND) z CLL (populacja ITT) Calquence Wybór badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

						Li	czba pacj	entów na	rażonych	na ryzyk	o wystąp	ienia zda	rzenia
Miesiąc	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Calquence	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
Wybórbadacza	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS po zastosowaniu produktu Calquence były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z cechami dużego ryzyka. W populacji z CLL i dużym ryzykiem (delecja 17p, delecja 11q, mutacja TP53 lub niezmutowane IGHV), wartość HR dla PFS wyniosła 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)]. Tabela 11. Analiza PFS ocenionego przez IRC według podgrup (badanie ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii
N	Współczynnikryzyka	95% CI
Wszyscy uczestnicy badania	155	0,30	(0,19; 0,48)
Del 17p TakNie	28127	0,210,33	(0,07; 0,68)(0,21; 0,54)
Mutacja TP53 TakNie	39113	0,240,33	(0,11; 0,56)(0,20; 0,57)
Del 17p lub mutacja TP53 TakNie	45108	0,210,36	(0,09; 0,48)(0,21; 0,61)
Status mutacji IGHV Zmutowany Niezmutowany	33118	0,320,32	(0,11; 0,94)(0,19; 0,52)
Del 11qTak	39	0,28	(0,11; 0,70)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie	116	0,31	(0,19; 0,53)
Złożony kariotyp TakNie	5097	0,320,23	(0,16; 0,63)(0,12; 0,44)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie końcowej przy medianie czasu obserwacji dla produktu Calquence wynoszącej 46,5 miesiąca i 45,3 miesiąca dla IR/BR, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Calquence, w ocenie badacza zaobserwowano 72% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu. Mediana ocenionego przez badacza PFS nie została osiągnięta dla produktu Calquence i wyniosła 16,8 miesiąca w IR/BR. Wyniki dotyczące skuteczności według ocen badaczy (INV) przedstawiono w Tabeli 12. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS według oceny INV przedstawiono na Rycinie 3. Tabela 12. Wyniki dotyczące skuteczności w analizie końcowej według oceny INV u pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Czas przeżycia wolny od progresji*
Liczba zdarzeń (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
PD, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Zgony (%)	19 (12,3)	17 (11,0)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	16,8 (14,1; 22,5)
HR† (95% CI)	0,28 (0,20; 0,38)
Całkowite przeżyciea
Zgony (%)	41 (26,5)	54 (34,8)
Współczynnik ryzyka (95%CI) †	0,69 (0,46; 1,04)	-

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; PD=progresja choroby * Według oceny INV. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. P=0,0783 dla OS. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenionego przez INV w analizie końcowej u pacjentów z CLL (ASCEND) Calquence Wybór badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54
Calquence	155	151	143	139	133	128	121	117	111	110	100	94	85	80	79	52	21	4	0
Wybór badacza	155	147	138	118	95	76	66	62	52	42	35	32	28	26	23	12	5	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS ocenionego przez badacza w analizie końcowej po zastosowaniu produktu Calquence były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z dużym ryzykiem i były spójne z analizą pierwotną. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Calquence we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z CLL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862, badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Akalabrutynib wykazuje proporcjonalność do dawki, a zarówno akalabrutynib, jak i ACP-5862 wykazują prawie liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 75 do 250 mg. Modelowanie PK w populacji sugeruje, że PK akalabrutynibu i ACP-5862 jest podobna u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z nowotworami złośliwymi z limfocytów B (w tym z CLL), geometryczna średnia pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC 24h ) w stanie stacjonarnym i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) akalabrutynibu wynosiły odpowiednio 1679 ng•h/ml i 438 ng/ml, a dla ACP-5862 wynosiły odpowiednio 4166 ng•h/ml i 446 ng/ml.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynosił 0,5-1,5 godziny dla akalabrutynibu i 1 godzinę dla ACP-5862. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu leczniczego Calquence wynosiła 25%. Wpływ pokarmu na akalabrutynib Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki 75 mg akalabrutynibu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (około 918 kalorii, 59 gramów węglowodanów, 59 gramów tłuszczu i 39 gramów białka) nie wpływało na średnie AUC w porównaniu z podawaniem leku na czczo. W wyniku tego C max zmniejszyło się o 69%, a T max był opóźniony o 1-2 godziny. Dystrybucja Odwracalne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP- 5862. Średni stosunek krew-osocze w warunkach in vitro wyniósł 0,8 dla akalabrutynibu i 0,7 dla ACP- 5862. Średnia objętość dystrybucji akalabrutynibu w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosiła około 34 l.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W warunkach in vitro akalabrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A i w mniejszym stopniu na drodze sprzęgania z glutationem oraz hydrolizy amidów. Głównym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu był ACP-5862, który był następnie metabolizowany przede wszystkim na drodze oksydacji z udziałem CYP3A ze średnią geometryczną ekspozycji (AUC), która była około 2- do 3-krotnie większa niż ekspozycja na akalabrutynib. ACP-5862 jest o około 50% słabszy niż akalabrutynib w odniesieniu do hamowania BTK. Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, aby wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP. Badania w warunkach in vitro wskazują, że ACP-5862 nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, by wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP .

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z białkami transportowymi Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib i ACP-5862 są substratami P-gp i BCRP. Jest jednak mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie z inhibitorami BCRP powodowało klinicznie istotne interakcje między lekami. Jednoczesne podawanie z inhibitorem OATP1B1/1B3 (600 mg ryfampicyny, jedna dawka) powodowało zwiększenie C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 1,2- krotnie i 1,4-krotnie (N=24, zdrowe osoby badane), co nie jest istotne klinicznie. Akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach. Akalabrutynib może hamować BCRP w jelitach, podczas gdy ACP-5862 może hamować MATE1 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). Akalabrutynib nie hamuje MATE1, podczas gdy ACP-5862 nie hamuje BCRP w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg akalabrutynibu, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) akalabrutynibu wynosił 1 do 2 godzin. T 1/2 aktywnego metabolitu, ACP-5862, wynosił około 7 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wyniósł 134 l/h dla akalabrutynibu i 22 l/h dla ACP- 5862 u pacjentów z nowotworami złośliwymi z komórek B. Po podaniu osobom zdrowym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego izotopowo [ 14 C] akalabrutynibu, 84% dawki wykryto w kale, 12% dawki wykryto w moczu, przy czym mniej niż 2% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego akalabrutynibu. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek (>18 lat), płeć, rasa (kaukaska, afroamerykańska) i masa ciała nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego Calquence u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Akalabrutynib jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie przeprowadzono badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy 408 pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 , szacowany na podstawie MDRD), 109 pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) a 192 pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większe niż lub równe 90 ml/min/1,73 m 2 ). Nie scharakteryzowano farmakokinetyki akalabrutynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejsze niż 29 ml/min/1,73m 2 ) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializowania.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci ze stężeniem kreatyniny przekraczającym 2,5-krotność GGN obowiązującej w danej instytucji nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Akalabrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W specjalnych badaniach dotyczących zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (n=6), ekspozycja na akalabrutynib (AUC) była większa 1,9-krotnie, 1,5-krotnie i 5,3-krotnie, odpowiednio u osób z łagodnymi (n=6) (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (n=6) (klasa B wg skali Childa-Pugha) i ciężkimi (n=8) (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano jednak istotnego wpływu na markery zdolności eliminacji leków, więc wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby był prawdopodobnie niedoszacowany w tym badaniu.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami z łagodnymi (n=79) i umiarkowanymi (n=6) zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od 1,5 do 3 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) a osobami z prawidłową (n=613) czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT w GGN) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania akalabrutynibu. Działanie genotoksyczne/mutagenne/fototoksyczne Akalabrutynib nie wykazywał działania mutagennego w teście rewersji mutacji u bakterii (test Amesa), w badaniu aberracji chromosomowych in vitro i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy in vivo . Na podstawie oceny fototoksyczności z użyciem linii komórkowej 3T3 in vitro uważa się, że akalabrutynib wykazuje małe ryzyko fototoksyczności u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym U szczurów w badaniu mikroskopowym zaobserwowano toksyczne działanie na trzustkę o nasileniu minimalnym do łagodnego (krwotok/pigment/zapalenie/włóknienie w wyspach) dla wszystkich poziomów dawki. W badaniach trwających do 6 miesięcy obserwowano działania na nerki o nasileniu minimalnym do łagodnego niebędące działaniami niepożądanymi (bazofilia w kanalikach, regeneracja kanalików i zapalenie), dla których wartość NOAEL (ang.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

No Observed Adverse Effect Level, najwyższa dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) wyniosła 30 mg/kg mc./dobę u szczurów. Średnie ekspozycje (AUC) przy NOAEL u samców i samic szczurów stanowią odpowiednio 0,6-krotność i 1- krotność ekspozycji klinicznej po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. Najmniejsza dawka, przy której obserwowano działania niepożądane (ang. Lowest Adverse Observed Effect Level, LOAEL) w postaci odwracalnych zmian w nerkach (umiarkowane zwyrodnienie kanalików nerkowych) i w wątrobie (martwica poszczególnych hepatocytów) w badaniu przewlekłej ekspozycji u szczurów, wynosiła 100 mg/kg/dobę i zapewniała margines ekspozycji 4,2 razy większy niż narażenie kliniczne po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. W badaniach trwających 9 miesięcy prowadzonych na psach, wartość NOAEL wyniosła 10 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ekspozycji stanowiącej 3-krotność klinicznej wartości AUC po podaniu zalecanej dawki klinicznej.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów po podaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę (9-krotność klinicznej wartości AUC) obserwowano minimalne zwyrodnienie kanalików nerkowych, nieznaczne zmniejszenie masy śledziony, przemijające zmniejszenie masy krwinek czerwonych w stopniu minimalnym do łagodnego, a także zwiększenie aktywności AlAT i ALP. Toksyczne działania na serce szczurów (krwawienie do mięśnia sercowego, zapalenie, martwica) i psów (zapalenie okołonaczyniowe/naczyniowe) obserwowano tylko u tych zwierząt, które umierały podczas badań po podaniu dawek większych niż maksymalna dawka tolerowana (ang. maximum tolerated dose, MTD). Ekspozycja u szczurów i psów, przy której obserwowano wpływ na serce była odpowiednio co najmniej 6,8 razy i 25 razy większa niż kliniczna wartość AUC. Ocena odwracalności zmian dotyczących serca nie była możliwa, ponieważ obserwowano je tylko dla dawek powyżej MTD.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy ekspozycji odpowiednio 10- lub 9-krotnie większej niż kliniczna wartość AUC dla zalecanej dawki. U ciężarnych szczurów nie obserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz przeżycie przy narażeniu około 9-krotnie większym niż AUC u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. W dwóch badaniach reprodukcji prowadzonych na szczurach, dystocję (przedłużający się/trudny poród) obserwowano przy narażeniu >2,3 razy większym niż narażenie w warunkach klinicznych po podaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę. Obecność akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu potwierdzono w osoczu płodów szczura. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit były obecne w mleku samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu zarodków i płodów u ciężarnych królików obserwowano zmniejszoną masę ciała płodów i opóźnione kostnienie przy poziomie narażenia powodującym toksyczne działanie na matkę, który był 2,4 razy większy niż wartość AUC u ludzi po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna, bezwodna Skrobia kukurydziana częściowo żelowana Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygokarmin (E132) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z Aluminium/Aluminium oznaczone symbolami słońca/księżyca zawierające 6 lub 8 kapsułek twardych. Pudełka tekturowe po 56 lub 60 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BRUKINSA 80 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg zanubrutynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała lub biaława kapsułka twarda o długości 22 mm, nieprzezroczysta, z czarnym napisem „ZANU 80”.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy BRUKINSA jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną metodę leczenia, albo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania chemioimmunoterapii. Produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem strefy brzeżnej (ang. marginal zone lymphoma , MZL), którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną terapię z zastosowaniem przeciwciał anty-CD20.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana całkowita dawka dobowa zanubrutynibu wynosi 320 mg. Dawkę dobową można przyjmować raz na dobę (cztery kapsułki 80 mg) albo podzielić na dwie dawki po 160 g dwa razy na dobę (po dwie kapsułki 80 mg). Leczenie produktem leczniczym Brukinsa należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych: Zalecane modyfikacje dawki zanubrutynibu w przypadku działań niepożądanych stopnia 3. albo wyższego przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Wystąpienie działanianiepożądane go	Modyfikacja dawki(dawka początkowa: 320 mg raz na dobę albo 160 mg dwa razy na dobę)
Toksyczność niehematologiczna stopnia ≥3.Gorączka neutropeniczna stopnia 3. Trombocytopenia stopnia 3.z istotnym krwawieniemNeutropenia stopnia 4. (utrzymująca się >10 kolejnych dni)Trombocytopenia stopnia 4. (utrzymująca się >10 kolejnych dni)	Po raz pierwszy	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego BRUKINSAPo ustąpieniu działań toksycznych do stopnia≤1. albo poziomu występującego w punkcie początkowym: rozpocząć ponownie przyjmowanie 320 mg raz na dobęalbo 160 mg dwa razy na dobę
Po raz drugi	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego BRUKINSAPo ustąpieniu działań toksycznych do stopnia≤1. albo poziomu występującego w punkcie początkowym: rozpocząć ponownieprzyjmowanie 160 mg raz na dobę albo 80 mg dwa razy na dobę
Po raz trzeci	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego BRUKINSAPo ustąpieniu działań toksycznych do stopnia≤1. albo poziomu występującego w punkcie początkowym: rozpocząć ponownieprzyjmowanie 80 mg raz na dobę
Po raz czwarty	Przerwać stosowanie produktu leczniczego BRUKINSA

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

Bezobjawowej limfocytozy nie należy traktować jako działania niepożądanego, a pacjenci, u których ona wystąpi, powinni kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego BRUKINSA. Modyfikacje dawki w przypadku leczenia skojarzonego Modyfikacja dawki w przypadku stosowania z inhibitorami lub induktorami CYP3A (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2) Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

CYP3A	Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Zalecana dawka
Inhibicja	Silny inhibitor CYP3A (np. pozakonazol, worykonazol, ketokanazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, lopinawir, rytonawir,telaprewir)	80 mg raz na dobę
Umiarkowany inhibitor CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol,werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, gorzkie pomarańcze)	80 mg dwa razy na dobę
Indukcja	Silny induktor CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego)Umiarkowany induktor CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina)	Unikać jednoczesnego stosowania; rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującymCYP3A

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

Pominięcie przyjęcia dawki: Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku pominięcia dawki w zaplanowanym terminie. następną dawkę należy przyjąć zgodnie z normalnym schematem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min., oszacowany według wzoru Cockcrofta- Gaulta). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (n=5). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min.) albo dializowanych należy monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) do umiarkowanego (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawki. Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby byli leczeni w ramach badań klinicznych produktu leczniczego BRUKINSA. Zalecana dawka produktu leczniczego BRUKINSA dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wynosi 80 mg dwa razy na dobę, doustnie. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego BRUKINSA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych produktu leczniczego BRUKINSA (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BRUKINSA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy BRUKINSA jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki twarde można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Pacjentów należy poinstruować, aby połykali kapsułki w całości, popijając wodą oraz że nie należy otwierać, przełamywać ani rozgryzać kapsułek.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotok U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii występowały ciężkie i prowadzące do zgonu zdarzenia krwotoczne. U pacjentów zgłaszano zdarzenia stopnia 3. albo wyższego związane z krwawieniem, w tym krwotok śródczaszkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwiak opłucnej (patrz punkt 4.8). U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi występowały związane z krwawieniem zdarzenia o różnym stopniu nasilenia, w tym plamica i wybroczyny. Mechanizm zdarzeń związanych z krwawieniem nie jest dobrze poznany. Produkt leczniczy BRUKINSA może zwiększać ryzyko krwotoku u pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, dlatego pacjentów takich należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych krwawienia. Modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego, zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Równocześnie z produktem leczniczym BRUKINSA nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia; należy również monitorować morfologię krwi. Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym BRUKINSA. Zakażenia U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii występowały zakończone zgonem i niezakończone zgonem zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe albo grzybicze). U pacjentów wystąpiły zakażenia stopnia 3 albo wyższego (patrz punkt 4.8). Najczęstszym zakażeniem stopnia 3. albo wyższego było zapalenie płuc. Występowały również zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym BRUKINSA należy sprawdzić status zakażenia HBV u pacjenta.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HBV lub dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zaleca się konsultację ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie ze standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego zgodnie ze standardem postępowania. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. Cytopenia U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii zgłaszano cytopenie stopnia 3. albo 4., w tym neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość na podstawie wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.8). Raz w miesiącu w trakcie leczenia należy monitorować morfologię krwi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii występowały drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory inne niż nowotwory skóry. Najczęstszym drugim pierwotnym nowotworem złośliwym był rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry). Należy zalecić pacjentom stosowanie środków chroniących przed słońcem. Migotanie i trzepotanie przedsionków U pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA w monoterapii występowały migotanie przedsionków i trzepotanie przedsionków, szczególnie u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem tętniczym i ostrymi zakażeniami. Należy zapewnić monitorowanie pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wdrożyć stosowne leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Brukinsa (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

BRUKINSA zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez enzym 3A cytochromu P450 (CYP3A). Leki, które mogą zwiększać stężenia zanubrutynibu w osoczu Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego BRUKINSA i produktów leczniczych będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać ekspozycję na zanubrutynib. Silne inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A) powodowało 2,6-krotne zwiększenie stężenia C max zanubrutynibu oraz 3,8-krotne zwiększenie AUC u zdrowych uczestników. Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora CYP3A (np. pozakonazolu, worykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, telaprewiru), dawkę produktu leczniczego BRUKINSA należy zmniejszyć do 80 mg (jednej kapsułki) przez cały czas stosowania tego inhibitora.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Umiarkowane inhibitory CYP3A Symulacje farmakokinetyki w oparciu o parametry fizjologiczne wskazują, że jednoczesne podanie wielokrotnych dawek umiarkowanego inhibitora CYP3A może powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia C max i AUC zanubrutynibu. Jeżeli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie), dawkę produktu leczniczego BRUKINSA należy zmniejszyć do 160 mg (dwie kapsułki) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Łagodne inhibitory CYP3A Symulacje prowadzone na czczo wskazują, że łagodne inhibitory CYP3A (np. cyklosporyna i fluwoksamina) mogą powodować mniej niż 1,5-krotne zwiększenie AUC zanubrutynibu. W przypadku podawania w skojarzeniu z łagodnymi inhibitorami nie jest konieczna modyfikacja dawki. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność w przypadku spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich podczas stosowania produktu leczniczego BRUKINSA, ponieważ zawierają one umiarkowane inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Leki, które mogą zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu i silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C max zanubrutynibu o 92% i AUC o 93% u zdrowych uczestników. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) i umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfabutyny (umiarkowany induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C max zanubrutynibu o 48% i AUC o 44% u zdrowych uczestników. Podczas leczenia produktem leczniczym BRUKINSA można stosować łagodne induktory CYP3A. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanubrutynibu w przypadku jednoczesnego stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Leki, na których stężenie w osoczu może wpływać zanubrutynib Zanubrutynib jest łagodnym induktorem CYP3A i CYP2C19. Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu może zmniejszać stężenie w osoczu tych produktów leczniczych, które są substratami. Substraty CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C max midazolamu (substratu CYP3A) o 30% i AUC o 47%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu. Substraty CYP2C19 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C max omeprazolu (substratu CYP2C19) o 20% i AUC o 36%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2C19 (np.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

S-mefenytoina) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu. Inne substraty CYP Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce S-warfaryny (substratu CYP2C9) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu. Jednoczesne podawanie z substratami/inhibitorami transportu Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zwiększenie stężenia C max digoksyny (substratu glikoproteiny P) o 34% i AUC o 11%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania doustnych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny), ponieważ zanubrutynib może powodować zwiększenie ich stężenia.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Metody antykoncepcji u kobiet Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że produkt leczniczy BRUKINSA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podania go kobietom ciężarnym (patrz punkt 5.3). Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego BRUKINSA i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą więc stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu leczniczego BRUKINSA i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy zanubrutynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; w związku z tym kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny stosować dodatkowo metodę barierową. Ciąża Produktu leczniczego BRUKINSA nie stosować w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego BRUKINSA u kobiet w okresie ciąży.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy zanubrutynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego i nie przeprowadzono badań nieklinicznych w tym zakresie. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym BRUKINSA należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność samców ani samic szczurów, ale zauważono nieprawidłowości morfologiczne w nasieniu i zwiększenie częstości utraty zarodka po zagnieżdżeniu w przypadku podawania dawki wynoszącej 300 mg/kg/dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy BRUKINSA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących produkt leczniczy BRUKINSA zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię; należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów albo obsługiwania maszyn.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi (≥20%) działaniami niepożądanymi były neutropenia § (34%), małopłytkowość § (22%), zakażenia górnych dróg oddechowych § (42%), krwotok/krwiak § (31%), zasinienie § (29%), niedokrwistość § (18%), wysypka § (28%), bóle mięśniowo-szkieletowe § (24%), biegunka (24%), zapalenie płuc § (21%) i kaszel (20%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 lub wyższego (>5%) były neutropenia § (23%), zapalenie płuc § (11%), małopłytkowość § (8%) i niedokrwistość § (8%). Spośród 847 osób leczonych zanubrutynibem 3,5% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia było zapalenie płuc § (1,9%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 4,8% pacjentów.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 847 pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B stosujących produkt leczniczy BRUKINSA w badaniach klinicznych z medianą czasu trwania ekspozycji wynoszącą 28,45 miesiąca. Działania niepożądane u pacjentów stosujących produkt leczniczy BRUKINSA w leczeniu nowotworów złośliwych z limfocytów B wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym stopniem ciężkości.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u biorących udział w badaniach klinicznych pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Terminologia MedDRA	Wszystkie stopnie* (%)	Stopień 3 lubwyższy (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych§	Bardzo często (42)	3
#Zapalenie płuc§	Bardzo często (21)	11
Zapalenie płuc	Bardzo często (15)	10
Zakażenie dolnych drógoddechowych	Często (6)	<1
Zakażenie dróg moczowych	Bardzo często (15)	2
Reaktywacja wirusowego zapaleniawątroby typu B	Często (1)	<1
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia§	Bardzo często (34)	23
Małopłytkowość§	Bardzo często (22)	8
Niedokrwistość§	Bardzo czesto (18)	8
Zaburzenie układunerwowego	Zawroty głowy§	Bardzo często (11)	<1
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków –trzepotanie przedsionków	Często (3)	1
Migotanie przedsionków	Często (3)	<1
Trzepotanie przedsionków	Niezbyt często (<1)	<1
Zaburzenia naczyniowe	Zasinienie§	Bardzo często (29)	<1
Stłuczenie	Bardzo często (21)	0
Wybroczyny	Często (6)	0
Krwawy wylew podskórny	Często (2)	<1
Krwotok/krwiak§ #	Bardzo często (31)	3
Krwiomocz	Bardzo często (14)	<1
Krwawienie z nosa	Często (8)	<1
Krwawienie z przewodupokarmowego	Niezbyt często (<1)	<1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Kaszel	Bardzo często (20)	<1
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często (24)	2
Zaparcie	Bardzo często (15)	<1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka§	Bardzo często (28)	<1
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśniowo-szkieletowe§	Bardzo często (24)	2
Ból pleców	Bardzo często (12)	<1
Ból stawów	Bardzo często (11)	<1
Zaburzenia ogólne i	Zmęczenie§	Bardzo często (20)	2

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

stany w miejscu podania	Zmęczenie	Bardzo często (15)	1
Astenia	Często (4)	<1
Badania diagnostyczne†	Zmniejszona bezwzględna liczbaneutrofili†±	Bardzo często (55)	27
Zmniejszona liczba płytek krwi†±	Bardzo często (44)	11
Zmniejszone stężenie hemoglobiny†±	Bardzo często (29)	7

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

* Stopnie zostały określone według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), wersja 4.03. § Obejmuje wiele nazw działań niepożądanych † Na podstawie wyników badań laboratoryjnych ± Wartości procentowe oparte są na liczbie pacjentów z dostępną oceną początkową oraz co najmniej jedną oceną po ocenie początkowej. # Obejmuje zdarzenia zakończone zgonem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z 847 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy BRUKINSA 53% było w wieku przynajmniej 65 lat. Działania niepożądane stopnia 3. albo wyższego występowały nieznacznie częściej u pacjentów w podeszłym wieku leczonych zanubrutynibem (68,5% pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z 61,9% pacjentów w wieku <65 lat). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat i młodszymi.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BRUKINSA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V *.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum na produkt leczniczy BRUKINSA. Pacjentów, którzy przedawkują lek, należy uważnie monitorować i zapewnić im odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy tyrozynowej Burtona, kod ATC: L01EL03. Mechanizm działania Zanubrutynib to inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton tyrosine kinase, BTK). Zanubrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscach aktywności BTK, prowadząc do zahamowania aktywności BTK. BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (ang. B-cell antigen receptor, BCR) i szlaków receptora cytokinowego. W limfocytach B sygnał BTK wywołuje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B. Działanie farmakodynamiczne Zajęcie BTK w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej i próbkach biopsyjnych węzłów chłonnych Mediana zajęcia BTK w stanie stacjonarnym w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej utrzymywała się na poziomie 100% przez 24 godziny u pacjentów z nowotworami z limfocytów B przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 320 mg.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana zajęcia BTK w stanie stacjonarnym w węzłach chłonnych wynosiła od 94% do 100% przy zalecanej dawce. Wpływ na odstęp QT/QTc i elektrofizjologę serca Stosowanie zalecanych dawek (320 mg raz na dobę lub 160 mg dwa razy na dobę) nie wpłynęło w klinicznie istotny sposób na odstęp QTc. Pojedyncza dawka stanowiąca 1,5-krotność maksymalnej zalecanej dawki (480 mg) zanubrutynibu nie spowodowała wydłużenia odstępu QT w klinicznie istotnym stopniu (tj. ≥10 ms). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci z makroglobulinemią Waldenströma (MW) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego BRUKINSA w makroglobulinemii Waldenströma u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami BTK oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu porównującym zanubrutynib z ibrutynibem (badanie ASPEN).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne byli pacjentami w wieku co najmniej 18 lat z rozpoznaniem klinicznym i potwierdzonym rozpoznaniem histologicznym nawracającej/opornej na leczenie makroglobulinemii Waldenströma albo wcześniej nieleczonymi z powodu niekwalifikowania się do standardowych schematów chemioimmunoterapii w opinii lekarza prowadzącego. Pacjenci musieli spełnić co najmniej jedno kryterium kwalifikacyjne do leczenia zgodnie z kryteriami określonymi przez panel ekspertów podczas siódmych Międzynarodowych Warsztatów dotyczących Makroglobulinemii Waldenströma (ang. International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) i musiała występować u nich choroba mierzalna definiowana jako stężenie IgM w surowicy >0,5 g/dl. Pacjentów z mutacją MYD88 (MYD88 MUT ) przydzielono do Kohorty 1 (N = 201) i zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej 160 mg zanubrutynibu dwa razy na dobę (Grupa A) albo 420 mg ibrutynibu raz na dobę (Grupa B) do momentu progresji choroby albo wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestników, u których w ramach sekwencjonowania genów stwierdzono MYD88 typu dzikiego (MYD88 WT ; szacunkowo u około 10% włączonych uczestników), włączono do Kohorty 2 (N = 28) i przyjmowali oni 160 mg zanubrutynibu dwa razy na dobę w trzeciej grupie badania bez randomizacji (Grupa C). W Kohorcie 1 (MYD88 MUT ), mediana wieku wynosiła 70 lat (zakres od 38 do 90 lat), przy czym 71% i 60% pacjentów leczonych odpowiednio ibrutynibem i zanubrutynibem było w wieku >65 lat. 33% pacjentów w grupie przyjmującej zanubrutynib oraz 22% pacjentów w grupie przyjmującej ibrutynib było w wieku >75 lat, 67% stanowili mężczyźni, a 91% osoby rasy kaukaskiej. W momencie włączania do badania u 44% pacjentów w grupie przyjmującej ibrutynib i u 46% pacjentów w grupie przyjmującej zanubrutynib występowało wysokie ryzyko zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 164 pacjentów występowała nawrotowa albo oporna na leczenie postać choroby; mediana liczby stosowanych wcześniej metod leczenia wynosiła 1 (zakres od 1 do 8). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi całkowitej (ang. complete response, CR) albo bardzo dobrej odpowiedzi częściowej (ang. very good partial response, VGPR) w ocenie niezależnej komisji weryfikacyjnej (ang. independent review committee, IRC), z uwzględnieniem kryteriów odpowiedzi zaktualizowanych podczas szóstych IWWM. Drugorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 1 obejmują odsetek odpowiedzi znacznej (ang. major response rate, MRR), czas trwania odpowiedzi, odsetek CR albo VGPR w ocenie badacza oraz czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS). Badanie nadrzędności pierwszorzędowego punktu końcowego VGPR lub CR wymagało przeprowadzenia testów na zbiorze do analizy obejmującym pacjentów z nawrotem choroby/opornych na leczenie przed przeprowadzeniem testów w grupie do analizy ITT.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 19,4 miesiąca. Spośród pacjentów, u których doszło do nawrotu choroby / opornych na leczenie, odpowiednio 19,8% i 28,9% osiągnęło VGPR lub CR w grupie otrzymującej ibrutynib i w grupie przyjmującej zanubrutynib. W zbiorze do analizy obejmującym pacjentów z nawrotem choroby / opornych na leczenie nie uzyskano istotności statystycznej (2-stronna wartość p = 0,1160). W Tabeli 4 podsumowano odpowiedzi zgodnie z oceną niezależnej komisji weryfikacyjnej IRC dla zbioru do analizy obejmującego pacjentów z nawrotem choroby / opornych na leczenie i zbioru do analizy ITT. W przypadku zanubrutynibu obserwowano odpowiedzi na zanubrutynib w poszczególnych podgrupach,w tym u pacjentów MYD88 WT (Kohorta 2), u których uzyskano VGPR lub CR na poziomie 26,9% oraz MRR na poziomie 50%. Tabela 4: Analiza główna odpowiedzi choroby przeprowadzona przez niezależną komisję weryfikacyjną (badanie ASPEN)

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria odpowiedzi	Pacjenci z nawrotem choroby / oporni na leczenie	ITT
ibrutynib N = 81	zanubrutynib N = 83	ibrutynib N = 99	zanubrutynib N = 102
Mediana czasu obserwacji, w miesiącach (przedział)	18,79(0,5, 30,0)	18,73(0,4, 28,7)	19,38(0,5, 31,1)	19,47(0,4, 31,2)
CR	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
VGPR	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
PR	49 (60,5)	41 (49,4)	58 (58,6)	50 (49,0)
Odsetek VGPR albo CR, n (%)	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
95% CI a	(11,7, 30,1)	(19,5, 39,9)	(12,0, 28,3)	(19,9, 38,2)
Różnica ryzyka (%) b	10,7	10,2
Przedział ufności 95% a	(-2,5, 23,9)	(-1,5, 22,0)
Wartość p c	0,1160
Odsetek odpowiedzi znacznej (odpowiedź częściowa albo lepsza), n(%)	65 (80,2)	65 (78,3)	77 (77,8)	79 (77,5)
95% CI a	(69,9, 88,3)	(67,9, 86,6)	(68,3, 85,5)	(68,1, 85,1)
Różnica ryzyka (%) b	-3,5	-0,5
95% CI	(-16,0, 9,0)	(-12,2, 11,1)
Czas trwania odpowiedzi znacznej
Odsetek bezzdarzeń, % (95% CI)d po 18 miesiącach	85,6(73,1, 92,6)	87,0(72,5, 94,1)	87,9(77,0, 93,8)	85,2(71,7, 92,6)

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości procentowe na podstawie N.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dwustronny, 95% przedział ufności Cloppera-Pearsona.

b Ogólna różnica ryzyka obliczona na podstawie metody Mantela-Haenszela z 95% przedziałem ufności,z zastosowaniem przybliżenia standardowego i błędu standardowego Sato, ze stratyfikacją według czynników stratyfikacji przy użyciu IRT (kategorie stratyfikacji CXCR4 WT i UNK łącznie) i grup wiekowych (≤65 lati >65 lat). Grupa przyjmująca ibrutynib jest grupą kontrolną.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według czynników stratyfikacji przy użyciu IRT (kategorie stratyfikacji CXCR4 WT i UNK łącznie) i grup wiekowych (≤65 lat i >65 lat). d Odsetki bez zdarzeń są szacowane za pomocą metody Kaplana-Meiera przy 95% CI przy zastosowaniu wzoru Greenwooda. Na podstawie zaktualizowanej daty granicznej odsetek przeżycia wolny od progresji choroby i od zdarzeń wynosił odpowiednio 77,6% i 84,9% po 30 miesiącach (ibrutynib i zanubrutynib) z szacowanym ogólnym współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,734 (95% CI: 0,380, 1,415). Pacjenci z chłoniakiem strefy brzeżnej (ang. marginal zone lymphoma, MZL) Skuteczność zanubrutynibu oceniano w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu fazy II prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 68 pacjentów z MZL, którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną terapię opartą na przeciwciele anty-CD20.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 26 (38,2%) pacjentów występował pozawęzłowy MZL, u 26 (38,2%) pacjentów – węzłowy MZL, u 12 (17,6%) pacjentów – śledzionowy MZL, a u 4 (6%) pacjentów – podtyp nieznany. Zanubrutynib był stosowany doustnie w dawce 160 mg dwa razy na dobę do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (zakres: od 37 do 95), a 53% pacjentów stanowili mężczyźni. Mediana czasu od początkowego rozpoznania wynosiła 61,5 miesiąca (zakres: od 2,0 do 353,6). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2 (zakres: od 1 do 6), przy czym 27,9% pacjentów otrzymało 3 lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego; 98,5% (n=67) pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię opartą na rytuksymabie, a 85,3% (n=58) pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie lekami alkilującymi; 5,9% pacjentów (n=4) otrzymało wcześniej przeszczep komórek macierzystych. U sześćdziesięciu trzech (92,6%) pacjentów, początkowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dwudziestu dwóch (32,4%) pacjentów w momencie rozpoczęcia udziału w badaniu występowała choroba oporna na leczenie. Odpowiedź guza oceniano według klasyfikacji Lugano 2014, a pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był ogólny wskaźnik odpowiedzi oceniany przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 3:        Wyniki  dotyczące  skuteczności  u  pacjentów  z  MZL  na  podstawie  oceny dokonanej przez niezależną komisję weryfikacyjną

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie BGB-3111-214 (N=66)*
ORR (95% CI)	68% (55,6;79,1)
CR	26%
PR	42%
Mediana DoR w miesiącach (95% CI)	NE (25,0, NE)
Wskaźnik braku zdarzeń DoRb w miesiącu 24., % (95% CI)	72,9 (54,4, 84,9)
Mediana okresu obserwacji kontrolnej w miesiącach (min., maks.)	28,04 (1,64, 32,89)

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dwóch pacjentów w badaniu BGB-3111-214 nie kwalifikowało się do oceny skuteczności w związku z centralnym potwierdzeniem transformacji MZL w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. b Wskaźniki braku zdarzeń oszacowano metodą Kaplana-Meiera z 95% CI oszacowanym za pomocą wzoru Greenwooda. ORR: ogólny wskaźnik odpowiedzi (ang. overall response rate ) , CR: odpowiedź całkowita (ang. complete response ) , PR: odpowiedź częściowa (ang. partial response ) , DoR: czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response ) , CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) , NE: nieoznaczalny (ang. not estimable ) W badaniu BGB-3111-214 mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2,79 miesiąca (zakres: od 1,7 do 11,1 miesiąca). Po medianie okresu obserwacji kontrolnej wynoszącej 28,04 miesiąca (zakres: 1,64 do 32,89 miesiąca), mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) oceniana przez IRC nie została osiągnięta (95% CI wynosił 25,0 miesięcy do NE), a łącznie oszacowano, że u 72,9% (95% CI od 54,4 do 84,9) badanych zdarzenia nie wystąpiły po 24 miesiącach od początkowej odpowiedzi.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólne wskaźniki odpowiedzi były podobne dla trzech różnych podtypów MZL (pozawęzłowego, węzłowego i śledzionowego). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BRUKINSA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka limfoplazmocytowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Maksymalne stężenie zanubrutynibu w osoczu (C max ) oraz pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (ang. area under the plasma drug concentration over time curve, AUC) zwiększają się proporcjonalnie w zakresie dawki od 40 mg do 320 mg (od 0,13 do 1-krotności zalecanej całkowitej dawki dobowej). Po podawaniu wielokrotnym przez 1 tydzień zaobserwowano ograniczoną kumulację ogólnoustrojową zanubrutynibu. Średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności, %CV) dobowego AUC zanubrutynibu w stanie stacjonarnym wynosi 2099 (42%) ng∙h/ml po podaniu dawki 160 mg dwa razy na dobę i 1917 (59%) ng∙h/ml po podaniu dawki 320 mg raz na dobę. Średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności, %CV) C max zanubrutynibu w stanie stacjonarnym wynosi 299 (56%) ng/ml po podaniu dawki 160 mg dwa razy na dobę i 533 (55%) ng/ml po podaniu dawki 320 mg raz na dobę. Wchłanianie Mediana t max dla zanubrutynibu wynosi 2 godziny.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w AUC ani C max zanubrutynibu po podaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (około 1000 kalorii, przy czym 50% całkowitej wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) u zdrowych uczestników. Dystrybucja Średnia geometryczna (%CV) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) zanubrutynibu w stanie stacjonarnym w fazie końcowej wynosiła 522 L (71%). Zanubrutynib wiąże się z białkami osocza w około 94%, a stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,7–0,8. Metabolizm Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A. Eliminacja Średni okres półtrwania (t ½ ) zanubrutynibu wynosi około 2 do 4 godzin po podaniu pojedynczej doustnej dawki zanubrutynibu wynoszącej 160 mg albo 320 mg. Średnia geometryczna (%CV) pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) zanubrutynibu w fazie końcowej wynosiła 128 (61%) l/h.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym uczestnikom pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie zanubrutynibu wynoszącej 320 mg około 87% dawki odzyskano w kale (38% w postaci niezmienionej), a 8% z moczu (mniej niż 1% w postaci niezmienionej). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej (N=632) wiek (19 do 90 lat, średni wiek 62±14,5) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę zanubrutynibu. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących zanubrutynibu z udziałem pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej płeć (444 mężczyzn i 188 kobiet) nie miała klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę zanubrutynibu. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej rasa (428 osób rasy białej, 146 osób rasy azjatyckiej, 26 osób rasy czarnej i 19 osób, których rasa została sklasyfikowana jako „inna”) nie miała klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę zanubrutynibu.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej masa ciała (36 do 144 kg, średnia masa ciała 76,5±16,9 kg) nie miała klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę zanubrutynibu (N=632). Zaburzenia czynności nerek Zanubrutynib jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta) nie miało wpływu na ekspozycję na zanubrutynib. Analiza opierała się na 204 pacjentach z prawidłową czynnością nerek, 231 pacjentach z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 96 pacjentach z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, 10 pacjentach z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i jednym pacjencie ze schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ ciężkiego zaburzenia czynności nerek (CrCl <30 ml/min) i dializ na farmakokinetykę zanubrutynibu nie jest znany.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Całkowita wartość AUC dla zanubrutynibu zwiększyła się o 11% u uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha), o 21% u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i o 60% u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa- Pugha) w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC dla niezwiązanego zanubrutynibu zwiększyła się o 23% u uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha), o 43% u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i o 194% u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano istotną korelację pomiędzy wynikiem według klasyfikacji Childa-Pugha, stężeniem albuminy w surowicy w punkcie początkowym, stężeniem bilirubiny w surowicy w punkcie początkowym i czasem protrombinowym w punkcie początkowym z AUC niezwiązanego zanubrutynibu. Badania in vitro Enzymy CYP Zanubrutynib jest słabym induktorem CYP2B6 i CYP2C8. Zanubrutynib nie jest induktorem CYP1A2. Jednoczesne podawanie z substratami/inhibitorami transportu Zanubrutynib jest prawdopodobnie substratem glikoproteiny P. Zanubrutynib nie jest substratem ani inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3. Interakcje farmakodynamiczne Badanie in vitro wykazało, że potencjalne interakcje farmakodynamiczne między zanubrutynibem a rytuksymabem są niewielkie i jest mało prawdopodobne, aby zanubrutynib zakłócał proces cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) wywołany przeciwciałami anty-CD20.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro , ex vivo i na zwierzętach wykazały, że zanubrutynib nie miał wpływu lub wywierał minimalny wpływ na aktywację płytek krwi, ekspresję glikoprotein i tworzenie skrzepliny.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Ogólny profil toksykologiczny zanubrutynibu scharakteryzowano na podstawie doustnego podawania szczurom rasy Sprague-Dawley przez okres do 6 miesięcy leczenia i psom rasy beagle przez okres do 9 miesięcy leczenia. W badaniach na szczurach z wielokrotną dawką stosowaną do 6 miesięcy leczenia, śmiertelność związaną z badanym produktem odnotowano przy dawce 1000 mg/kg/dobę (81x wartość kliniczna AUC) z wynikami histopatologicznymi w przewodzie pokarmowym. Inne zmiany obserwowano głównie w trzustce (atrofia, fibroplazja, krwotok i (lub) nacieki komórek zapalnych) przy dawkach ≥ 30 mg/kg/dobę (3x wartość kliniczna AUC), w skórze wokół nosa/ust/oczu (naciek komórek zapalnych, nadżerka/wrzód) od dawki 300 mg/kg/dobę (16x wartość kliniczna AUC) i w płucu (obecność makrofagów w pęcherzykach) przy dawce 300 mg/kg/dobę.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie te obserwacje zostały całkowicie lub częściowo odwrócone po 6-tygodniowej rekonwalescencji, z wyjątkiem zmian dotyczących trzustki, które nie zostały uznane za klinicznie istotne. W badaniach na psach po wielokrotnym podaniu dawki przez okres do 9 miesięcy leczenia, wyniki związane z badanym produktem odnotowano głównie w przewodzie pokarmowym (miękkie/wodniste/śluzowate stolce, na skórze (wysypka, czerwone przebarwienia oraz zgrubienia/łuszczenie się skóry) oraz w węzłach chłonnych krezkowych, żuchwowych i jelitowych, a także śledzionie (ubytek limfoidalny lub erytrofagocytoza) przy dawkach od 10 mg/kg/dobę (3x wartość kliniczna AUC) do 100 mg/kg/dobę (18x wartość kliniczna AUC). Wszystkie te wyniki zostały całkowicie lub częściowo cofnięte po 6-tygodniowym okresie rekonwalescencji. Rakotwórczość/genotoksyczność Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości zanubrutynibu.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zanubrutynib nie wykazywał działania mutagennego w teście mutagenności bakteryjnej (Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosomowych w komórkach ssaków (jajnika chomika chińskiego) ani nie był klastogenny w mikrojądrowym teście in vivo szpiku kostnego u szczurów. Toksyczny wpływ na rozwój i reprodukcję Przeprowadzono połączone badanie dotyczące płodności samców i samic oraz wczesnego rozwoju zarodkowego na szczurach, którym podawano doustne dawki zanubrutynibu wynoszące 30, 100 i 300 mg/kg/dobę. Nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic, ale przy największej badanej dawce zaobserwowano nieprawidłowości morfologiczne w nasieniu i zwiększoną utratę po zagnieżdżeniu zarodka. Dawka wynosząca 100 mg/kg/dobę jest około 13 razy większa niż dawka terapeutyczna stosowana u ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzono na szczurach i królikach.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zanubrutynib podawano doustnie ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy w dawkach wynoszących 30, 75 i 150 mg/kg/dobę. Wady rozwojowe serca (częstość występowania serca dwukomorowego albo trzykomorowego wynosząca 0,3%–1,5%) odnotowano w przypadku wszystkich zastosowanych dawek przy jednoczesnym braku toksycznego wpływu na samice. Dawka 30 mg/kg/dobę powoduje około 5 razy większe narażenie (AUC) niż narażenie u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną. Podawanie zanubrutynibu ciężarnym samicom królika w okresie organogenezy w dawkach 30, 70 i 150 mg/kg/dobę powodowało utratą zarodka po zagnieżdżeniu w przypadku największej dawki. Dawka 70 mg/kg powoduje około 25 razy większe narażenie (AUC) niż narażenie u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną i wiąże się z toksycznym wpływem na samice.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym toksyczności rozwojowej przed urodzeniem i po urodzeniu zanubrutynib podawano doustnie szczurom w dawkach 30, 75 i 150 mg/kg/dobę od momentu zagnieżdżenia zarodka do zaprzestania karmienia mlekiem matki. U potomstwa grup przyjmujących średnią i dużą dawkę masa ciała była zmniejszona przed zaprzestaniem karmienia mlekiem matki, a w przypadku wszystkich grup występowały działania niepożądane w obrębie oczu (np. zaćma, wytrzeszcz oczu). Dawka 30 mg/kg/dobę jest około 5 razy większa niż dawka terapeutyczna dla ludzi.

CHPL leku Brukinsa, kapsułki twarde, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan (E487) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tusz użyty do wykonania nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każda butelka zawiera 120 twardych kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.