Fluor (18F)

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 800 MBq of florbetapiru ( 18 F) w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 800 MBq do 12 000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1900 MBq of florbetapiru ( 18 F) w ToC. Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 1900 MBq do 28 500 MBq w ToC. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozkładowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dawka zawiera do 790 mg etanolu i 37 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Amyvid jest produktem radiofarmaceutycznym wskazanym do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. Positron Emission Tomography , PET) do obrazowania złogów β-amyloidu w mózgu dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, diagnozowanych z powodu podejrzewania choroby Alzheimera i innych schorzeń powodujących pogorszenie zdolności poznawczych. Badania z zastosowaniem produktu Amyvid należy interpretować w połączeniu z oceną kliniczną. Ujemny wynik badania oznacza obecność nielicznych płytek starczych lub ich brak, co nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem choroby Alzheimera. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie metodą PET (pozytonowa tomografia emisyjna) z użyciem florbetapiru ( 18 F) powinno być zlecane tylko przez lekarzy z doświadczeniem klinicznym w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F). W przypadkach, w których nie ma pewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, zaleca się jednoczesne uzyskanie najświeższych wyników badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) w celu otrzymania fuzyjnych obrazów PET-CT lub PET-MR (patrz punkt 4.4 Interpretacja obrazów). Dawkowanie Zalecana dawka radioaktywności dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg wynosi 370 MBq florbetapiru ( 18 F). Objętość wstrzyknięcia nie powinna być mniejsza niż 1 ml i nie powinna przekraczać 10 ml.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki ze względu na wiek pacjenta. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie u tych pacjentów konieczne jest staranne rozważenie dawki radioaktywności, jaka ma być podana (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono szeroko zakrojonych badań dotyczących poszukiwania zakresu oraz dostosowania dawek produktu w populacji ogólnej i w szczególnych grupach pacjentów. Nie określono farmakokinetyki florbetapiru ( 18 F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma właściwego zastosowania produktu leczniczego Amyvid u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt Amyvid przeznaczony jest do podania dożylnego i wielodawkowego wykorzystania. Radioaktywność florbetapiru ( 18 F) należy zmierzyć przy użyciu kalibratora bezpośrednio przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Dawkę należy podać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie przepłukać zestaw roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) żeby upewnić się, że cała dawka została wstrzyknięta. Wstrzyknięcie florbetapiru ( 18 F) przy użyciu krótkiego cewnika dożylnego (o długości około 4 cm lub mniejszej) zmniejsza do minimum możliwość adsorpcji substancji czynnej w cewniku. Florbetapir ( 18 F) musi zostać podany dożylnie, aby uniknąć napromieniowania organizmu w wyniku miejscowego wynaczynienia, jak również obrazowania artefaktów. Uzyskiwanie obrazu Badanie obrazowe techniką PET należy wykonać w ciągu 10 minut, po około 30 do 50 minutach od dożylnego wstrzyknięcia produktu Amyvid. Pacjent powinien leżeć na plecach z głową ułożoną w taki sposób, by mózgowie wraz z móżdżkiem znajdowało się w centrum pola widzenia skanera PET. Żeby ograniczyć możliwość przemieszczenia głowy, można zastosować taśmę lub inne metody jej unieruchomienia.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Rekonstrukcja obrazu powinna uwzględniać korekcję atenuacji w taki sposób, by wielkość piksela w rozdzielczości poprzecznej wyniosła od 2,0 do 3,0 mm.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ograniczenia w stosowaniu Dodatni wynik badania obrazowego nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem choroby Alzheimera lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, gdyż obecność płytek neurytycznych w istocie szarej można obserwować u osób w podeszłym wieku, u których nie występują objawy choroby i w przypadku otępienia w wyniku niektórych chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, otępienie z ciałami Levy’ego, otępienie w przebiegu choroby Parkinsona). Ograniczenia dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (ang. mild cognitive impairment , MCI), patrz punkt 5.1. Nie określono skuteczności produktu Amyvid w odniesieniu do prognozowania rozwoju choroby Alzheimera czy monitorowania odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.1). Niektóre obrazy mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu, strefy atrofii ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej (ang.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

cortical ribbon ) lub rozmazanie obrazu, co może prowadzić do błędów w interpretacji. W przypadkach, w których nie ma pewności w odniesieniu do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, a dostępne są jednocześnie uzyskane najświeższe wyniki badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR), osoba oceniająca powinna przeanalizować fuzyjne obrazy PET-CT lub PET-MR żeby wyjaśnić związek między radioaktywnością na obrazach PET a strukturą anatomiczną istoty szarej. W niektórych przypadkach stwierdzono zwiększony wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak ślinianki, skóra, mięśnie i kości (patrz punkt 5.2). Porównanie zdjęć w płaszczyźnie strzałkowej i rejestrowanych jednocześnie obrazów CT lub MR może pomóc w odróżnieniu kości potylicznej od istoty szarej płata potylicznego.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane dane diagnostyczne. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka u tych pacjentów. Florbetapir ( 18 F) wydzielany jest głównie przez układ wątrobowo-żółciowy, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na promieniowanie może być zwiększona (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzici i młodzieży, patrz punkty 4.2 lub 5.1. Interpretacja obrazów wykonanych z użyciem produktu Amyvid Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wyniki ujemne wskazują na obecność niewielkiej ilość płytek z β-amyloidu lub ich brak w korze mózgu. Wyniki dodatnie wskazują na umiarkowaną lub dużą ilość płytek z β-amyloidu. Obserwowano błędy związane z interpretacją obrazów dotyczące gęstości płytek neurytycznych z β-amyloidu w mózgu, w tym również fałszywie ujemne wyniki. Obraz należy analizować przede wszystkim w płaszczyźnie poprzecznej, mając w razie potrzeby dostęp również do obrazu w płaszczyźnie strzałkowej i czołowej. Zaleca się analizę obrazów mózgu warstwa po warstwie w przekroju poprzecznym w skali monochromatycznej (czarno-białej), przy czym maksymalna intensywność barw skali powinna odpowiadać maksymalnej intensywności wszystkich pikseli należących do obszaru mózgowia. Wyniki interpretuje się jako ujemne lub dodatnie porównując aktywność promieniowania w istocie szarej kory mózgowej i w przyległej istocie białej (patrz Rycina 1).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wyników ujemnych na obrazach stwierdza się większą aktywność w istocie białej niż szarej, w związku z czym kontrast między istotą szarą a białą jest wyraźny. Wynik pozytywny charakteryzuje się w szczególności: a) obecnością co najmniej dwóch obszarów w mózgu (każdy z nich większy niż szerokość jednego zakrętu kory mózgowej) o zmniejszonym lub zniesionym kontraście między istotą szarą i białą. To jest najczęstszy obraz widoczny na skanach dodatnich; lub b) obecnością co najmniej jednego obszaru, w którym aktywność w istocie szarej jest intensywna i wyraźnie większa niż aktywność przyległej istoty białej. Rycina 1: Przykładowe ujemne (dwa górne rzędy) i dodatnie (dwa dolne rzędy) obrazy uzyskane techniką PET z zastosowaniem produktu Amyvid. Od lewej do prawej pokazano warstwy obrazu PET w płaszczyźnie strzałkowej, czołowej i poprzecznej. Ostatni obraz w ramce po prawej przedstawia powiększony obraz strefy mózgu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dwie górne strzałki wskazują miejsca o zachowanym prawidłowym kontraście między istotą szarą i białą, w których aktywność kory jest mniejsza niż aktywność przyległej istoty białej. Dwie dolne strzałki wskazują miejsca o obniżonym kontraście między istotą szarą i białą, w których zwiększona aktywność kory jest porównywalna z aktywnością przyległej istoty białej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych: Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych dotyczących amyloidu w badaniu PET powinno być stosowane wyłącznie przez osoby oceniające badania, które zostały przeszkolone w użyciu danych ilościowych jako wspomagania interpretacji badań obrazowych z uwzględnieniem zaleceń dotyczących wyboru odpowiedniego oprogramowania wspomagającego zastosowanie tych metod. Włączenie danych ilościowych uzyskanych z zastosowaniem posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia metody interpretacji wizualnej badań obrazowych może przyczynić się do poprawienia precyzji osiąganej przez osoby oceniające. Osoby oceniające badania powinny wizualnie ocenić badanie obrazowe, a następnie przeprowadzić ocenę ilościową zgodnie z zaleceniami producenta, wykonując kontrolę jakościową procesu oceny ilościowej i porównując ocenę ilościową badania obrazowego z typowymi zakresami dla negatywnej i pozytywnej interpretacji badań obrazowych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki oceny ilościowej nie są spójne z początkową interpretacją wizualną badań obrazowych, należy: 1. Skontrolować ponownie parametry normalizacji przestrzennej i dopasowanie obrazu do szablonu w celu potwierdzenia dokładności lokalizacji obszarów zainteresowania, odnaleźć płyn mózgowo-rdzeniowy lub kości w obrębie obszaru zainteresowania i ocenić ewentualny wpływ zaniku lub poszerzenia komór na ocenę ilościową. 2. Sprawdzić podstawę dla dokonania pozytywnej lub negatywnej wizualnej interpretacji badań obrazowych a. W przypadku pozytywnego wyniku początkowej wizualnej oceny obecności amyloidu i negatywnego wyniku oceny ilościowej należy rozważyć, czy pozytywny wynik oceny wizualnej może wynikać z utrzymywania się znacznika poza obszarami zainteresowania przyczyniającego się do uzyskanych średnich wartości standaryzowanego współczynnika wychwytu (ang. standardised uptake value ratio, SUVR). b.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku negatywnego wyniku początkowej oceny wizualnej i pozytywnego wyniku oceny ilościowej obecności amyloidu należy ocenić lokalizacje odpowiadające obszarom zainteresowania o podwyższonych wartościach SUVR w celu ustalenia, czy w obszarach tych nie doszło do utraty zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą. 3. Ocenić obszar móżdżku, aby potwierdzić dopasowanie obszaru zainteresowania i poziomu zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą stanowiące punkt odniesienia dla wizualnego porównania z korą. Należy uwzględnić możliwość występowania nieprawidłowości morfologicznych mogących wpływać na ocenę ilościową obszaru móżdżku. 4. Dokonać końcowej oceny badania obrazowego na podstawie ostatecznej oceny wizualnej po przeprowadzeniu opisanych powyżej kroków 1-3. Po procedurze Pacjenci powinni unikać bliskiego kontaktu z małymi dziećmi i kobietami w ciąży w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera do 37 mg sodu w dawce, co odpowiada 1,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Etanol Ten produkt zawiera 790 mg alkoholu (etanolu) w każdej 10 ml dawce, co jest równoważne 11,3 mg/kg (podanej osobie dorosłej o masie ciała 70 kg). Ilość alkoholu w 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji in vivo . W badaniach dotyczących tworzenia wiązań in vitro nie stwierdzono zakłócenia procesu wiązania się florbetapiru ( 18 F) z płytkami β-amyloidu w obecności innych produktów leczniczych często przyjmowanych przez pacjentów z chorobą Alzheimera.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli planowane jest zastosowanie produktu radiofarmaceutycznego u pacjentki w wieku rozrodczym należy ustalić, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe). Ciąża Procedury wykonywane z wykorzystaniem radionuklidów u ciężarnych kobiet powodują jednoczesne narażenie płodu na dawkę promieniowania. Dlatego w czasie ciąży należy wykonywać jedynie niezbędne badania, kiedy przypuszczalne korzyści znacznie przekraczają ryzyko dla matki i płodu. Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu stosowania florbetapiru ( 18 F) na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy florbetapir ( 18 F) jest wydzielany z mlekiem kobiet karmiących piersią. Przed podaniem produktu radiofarmaceutycznego kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć możliwość odroczenia badania z radionuklidem do zakończenia okresu laktacji a także zastanowić się nad wyborem najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego z uwzględnieniem wydzielania związków aktywnych promieniotwórczo z mlekiem. W razie konieczności należy na 24 godziny przerwać karmienie piersią i nie podawać dziecku pokarmu odciąganego z piersi. Należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlęciem w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amyvid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Amyvid określono na podstawie wyników badań klinicznych, w których zastosowano produkt u 2105 pacjentów. Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Ocena częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Pomimo, że działania niepożądane przedstawione poniżej mogą w rzeczywistości występować rzadziej niż wskazano poniżej, jednak wielkość bazy danych źródłowych nie pozwala na przypisanie niższej kategorii częstości występowania niż „niezbyt często” (≥1/1 000 do <1/100).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe		zaczerwienienie
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świądpokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		reakcja w miejscu podaniaa wysypka w miejscu podania

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

a Reakcja w miejscu podania obejmuje krwotok w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania i ból w miejscu podania Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania zalecanej aktywności 370 MBq florbetapiru ( 18 F) wynosi 7 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na małą ilość florbetapiru ( 18 F) w każdej dawce, nie należy spodziewać się, że przedawkowanie spowoduje efekt farmakologiczny. W przypadku podania nadmiernej dawki promieniowania, w miarę możliwości należy ograniczyć dawkę pochłoniętą przez pacjenta wymuszając przyspieszenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez zwiększenie częstości oddawania moczu i stolca. Pomocne może być oszacowanie wielkości podanej dawki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: diagnostyczne produkty radiofarmaceutyczne, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX05 Mechanizm działania Florbetapir ( 18 F) wiąże się z płytkami neurytycznymi z β-amyloidu. W badaniach dotyczących tworzenia wiązań, polegających na zastosowaniu tradycyjnych metod pośmiertnego barwienia tkanek mózgu osób z chorobą Alzheimera, wykazano statystycznie istotną (p < 0,0001) korelację między wiązaniem florbetapiru ( 18 F) in vitro a odkładaniem się złogów β-amyloidu. U pacjentów w schyłkowej fazie życia przeprowadzono ocenę in vivo korelacji między wychwytem florbetapiru ( 18 F) przez istotę szarą kory mózgowej a całkowitą ilością złogów β-amyloidu, wykorzystując do tego przeciwciało 4G8 skierowane przeciwko amyloidowi, które znaczy β-amyloid znajdujący się zarówno w płytkach neurytycznych, jak i w złogach rozproszonych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm wiązania in vivo florbetapiru ( 18 F) z innymi formacjami β-amyloidu czy innymi strukturami mózgowia lub receptorami jest wciąż nieznany. Działanie farmakodynamiczne Florbetapir ( 18 F) w małych stężeniach, w jakich występuje w produkcie Amyvid, nie posiada wykrywalnej aktywności farmakologicznej. W ukończonych badaniach klinicznych mierzono w sposób ilościowy poziom wychwytu florbetapiru ( 18 F) w 6 wcześniej określonych obszarach kory mózgowej (w okolicy przedklinka, czołowej, przedniego i tylnego zakrętu obręczy, kory ciemieniowej i skroniowej), posługując się wskaźnikiem SUV wyrażającym standaryzowaną wartość wychwytu (ang. standardised uptake value ). Średnie wartości korowego wskaźnika SUV (SUVR, w stosunku do móżdżku) są większe u pacjentów z chorobą Alzheimera niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że średnie wartości SUVR dla kory mózgowej w stosunku do móżdżku u pacjentów z chorobą Alzheimera znacznie zwiększają się w sposób ciągły przez 30 minut od momentu podania znacznika, a po tym czasie obserwuje się jedynie niewielkie zmiany w okresie do 90 minut po podaniu. U pacjentów przyjmujących leki często stosowane w chorobie Alzheimera nie stwierdzono żadnych różnic wartości SUVR w porównaniu z osobami, które nie przyjmowały takich leków. Skuteczność kliniczna Przeprowadzono podstawowe badanie z udziałem 59 pacjentów w schyłkowej fazie życia w celu oceny wartości diagnostycznej produktu Amyvid w określaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu (brak lub niewielka ilość vs. umiarkowana lub duża ilość). Porównano wyniki badań uzyskanych techniką PET z maksymalną gęstością płytek neurytycznych mierzoną pośmiertnie w wycinkach kory czołowej, skroniowej lub ciemieniowej w ciągu 24 miesięcy po wykonaniu badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można było w sposób wiarygodny ocenić funkcji poznawczych u pacjentów. Pięciu specjalistów medycyny nuklearnej odczytywało maskowane wyniki badań obrazowych uzyskane od wszystkich 59 uczestników badania. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 92% (95% CI: 78-98%), a swoistość 100% (95% CI: 80-100%). W badaniu prowadzonym z udziałem 47 młodych (w wieku <40 lat) zdrowych ochotników, u których założono brak złogów β-amyloidu, wszystkie wyniki badań PET wykonanych z zastosowaniem produktu Amyvid były ujemne. Czułość i swoistość produktu Amyvid w wykrywaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu oceniano dodatkowo w dwóch badaniach, w których różne zespoły specjalistów interpretowały wyniki badań obrazowych niektórych pacjentów poddanych później autopsji w badaniu podstawowym. Ich wyniki były bardzo zbliżone do wyników uzyskanych w badaniu podstawowym.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono również dużą zgodność ocen poszczególnych interpretatorów, przy czym wartości kappa Fleissa mieściły się w zakresie od 0,75 do 0,85. W ramach badania długoterminowego u 142 osób (ze stwierdzonymi łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych, z chorobą Alzheimera lub z prawidłowymi funkcjami poznawczymi) wykonano wstępne badania obrazowe PET z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F). Następnie pacjentów monitorowano w okresie 3 lat, żeby ocenić związek między wynikami badań obrazowych z zastosowaniem produktu Amyvid a zmianami w rozpoznaniu. W tabeli poniżej przedstawiono wartość diagnostyczną badań PET wykonywanych z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F) z uwzględnieniem wyjściowego rozpoznania klinicznego jako standardu odniesienia: Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznym MCI Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznej postaci choroby Alzheimera Czułość Swoistość Dodatni współczynnik prawdopodobieństwa N=51 N=31

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

19/51 = 37,3%(95% CI: 24,1-51,9%)	21/31 = 67,7%(95% CI: 51,3-84,2%)
Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze ikliniczna postać choroby Alzheimera)69/100 = 69,0%(95% CI: 59,9-78,1%)	Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze i kliniczna postać choroby Alzheimera)91/120 = 75,8%(95% CI: 68,2-83,5%)
1,20 (95% CI: 0,76-1,91)	2,80 (95% CI: 1,88-4,18)

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 9 (19%) spośród pacjentów, u których w momencie przystąpienia do badania stwierdzono kliniczne rozpoznanie łagodnych zaburzeń poznawczych (ang. Mild Cognitive Impairment, MCI), po upływie 36 miesięcy nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease , AD). U 6 (35%) spośród 17 pacjentów z MCI, u których wyniki badań PET były dodatnie, po 36 miesiącach stwierdzono podejrzenie klinicznej postaci choroby Alzheimera w porównaniu z 3 (10%) osobami spośród 30, u których wyniki badań obrazowych okazały się ujemne. Czułość badań obrazowych wykonanych z użyciem produktu Amyvid w odniesieniu do możliwości wykazania wskaźnika konwersji MCI do AD u 9 osób, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 66,7% (95% CI: 35-88%); swoistość u 38 osób, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 71,0% (95% CI: 55-83%); a dodatni współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł 2,31 (95% CI: 1,2-4,5).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt tego badania nie pozwalał na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej postaci choroby Alzheimera. Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych Możliwość i wiarygodność wykorzystania posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia klinicznej metody wizualnej interpretacji jakościowej badań obrazowych oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem trzech różnych dostępnych na rynku pakietów oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych. Zestaw 96 obrazów PET, z których 46 posiadało standardy odniesienia pochodzące z badań autopsyjnych, był oceniany przez uczestniczące osoby oceniające badania z zastosowaniem wizualnej metody jakościowej w celu określenia danych wyjściowych. Następnie osoby oceniające badania były proszone o ponowną ocenę tego samego zestawu badań obrazowych z lub bez udostępnienia oprogramowania do oceny ilościowej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie wszystkich uczestniczących osób oceniających badania mających dostęp do danych ilościowych średnia zgodność dla badań obrazowych z dostępnym standardem odniesienia pochodzącym z badań autopsyjnych uległa poprawie z 90,1% w punkcie początkowym do 93,1% (p <0,0001), bez obserwowanego obniżenia czułości i swoistości. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Amyvid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ponieważ produkt nie jest przeznaczony do stoswania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Florbetapir ( 18 F) rozprowadzany jest w całym organizmie w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu, a następnie szybko metabolizowany. Wychwyt w narządach Maksymalny wychwyt florbetapiru ( 18 F) w mózgu obserwuje się w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu; po tym czasie związek jest szybko eliminowany z tkanek mózgu w okresie pierwszych 30 minut po wstrzyknięciu. Najbardziej narażone na działanie produktu są narządy, które uczestniczą w jego eliminacji z organizmu - głównie pęcherzyk żółciowy, wątroba i jelita. W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się stosunkowo niewielką retencję florbetapiru ( 18 F) w korze mózgu i w obrębie móżdżku. W analizach regionalnych wykazano nieco większą retencję w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i hipokampu. Najwyższy poziom wychwytu stwierdza się w obszarach zbudowanych głównie z istoty białej (most i środek półowalny).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdza się znacznie większy poziom wychwytu znacznika. Podobnie jak w grupie kontrolnej, u pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się niewielką retencję znacznika w obrębie móżdżku i hipokampu, natomiast dużą retencję – w obszarze mostu i środka półowalnego. Nie jest możliwe jednoznaczne wyjaśnienie biofizycznych podstaw zjawiska retencji florbetapiru ( 18 F) w istocie białej mózgu człowieka. Istnieje hipoteza, według której wolniejszy klirens tego produktu radiofarmaceutycznego może przyczyniać się do jego retencji w istocie białej, ponieważ przepływ krwi w tym obszarze jest o ponad połowę mniejszy niż w korze mózgu. W niektórych przypadkach stwierdzono również wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak owłosiona skóra głowy, ślinianki, mięśnie i kości czaszki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wiadomo, jaka jest przyczyna tego zjawiska, ale może ono być następstwem nagromadzenia florbetapiru ( 18 F) albo obecności jego radioaktywnych metabolitów lub radioaktywności we krwi. Eliminacja Produkt usuwany jest przede wszystkim w wyniku mechanizmu klirensu wątrobowego i wydalany do pęcherzyka żółciowego oraz jelit. W pewnym stopniu gromadzony lub wydalany jest także przez pęcherz moczowy. W moczu obecne są radioaktywne polarne metabolity florbetapiru ( 18 F). Okres półtrwania Florbetapir ( 18 F) jest bardzo szybko usuwany z układu krążenia po podaniu dożylnym. Mniej niż 5% wstrzykniętej dawki radioizotopu 18 F utrzymuje się we krwi 20 minut po podaniu, a mniej niż 2% obecne jest 45 minut po podaniu. Pozostałości 18 F w układzie krążenia w okresie obrazowania trwającym 30-90 minut mają głównie postać polarnych form reaktywnych 18 F. Okres połowicznego rozpadu radioizotopu 18 F wynosi 110 minut.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne na zwierzętach i badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym, w których używano florbetapir [forma florbetapiru ( 18 F) pozbawiona aktywności promieniotwórczej], nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badanie dawki ostrej u szczurów i ustalono, że największa dawka, która nie powoduje wystąpienia objawów niepożądanych (ang. no observable adverse effect level , NOAEL), jest co najmniej 100 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi. Zbadano potencjalną toksyczność florbetapiru podawanego wielokrotnie przez 28 dni we wstrzyknięciach dożylnych u szczurów oraz psów i stwierdzono, że wartość NOAEL jest co najmniej 25-krotnie większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W teście bakteryjnym rewersji mutacji in vitro (test Amesa) obserwowano zwiększenie liczby kolonii, w których wystąpiły mutacje powrotne, w 2 spośród 5 szczepów bakterii narażonych na działanie florbetapiru. W badaniu aberracji chromosomowych in vitro z wykorzystaniem hodowli ludzkich limfocytów krwi obwodowej, florbetapir nie powodował zwiększenia odsetka komórek, w których pojawiły się aberracje strukturalne po 3 godzinach ekspozycji z aktywacją lub bez; jednak po 22 godzinach ekspozycji stwierdzono zwiększenie częstości występowania aberracji strukturalnych w przypadku wszystkich badanych stężeń. Potencjalną genotoksyczność florbetapiru oceniano in vivo w teście mikrojądrowym u szczurów. W tym teście florbetapir podawany dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni nie powodował zwiększenia liczby polichromatycznych erytrocytów zawierających mikrojądra nawet w przypadku zastosowania najwyższej dostępnej dawki wynoszącej 372 µg/kg na dobę.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to dawka około 500 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi i nie wykazano żadnych oznak mutagenności. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach dotyczących potencjalnych odległych działań rakotwórczych florbetapiru ( 18 F) oraz jego wpływu na płodność czy rozrodczość. Nie przeprowadzono badań toksykologicznych na zwierzętach ani badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol, bezwodny Sodu askorbinian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 7,5 godziny od ToC Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków w odniesieniu do temperatury przechowywania. Produkty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Amyvid jest dostępny w fiolkach o pojemności 10 ml lub 15 ml wykonanych ze szkła borokrzemianowego typu I., zamkniętych korkiem z elastomeru chlorobutylowego pokrytego warstwą materiału FluroTec z aluminiowym uszczelnieniem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 8000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 12000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 19000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 28500 MBq w ToC. W wyniku różnicy w procesie wytwarzania możliwe jest, że fiolki z niektórych serii wprowadzanych do obrotu mają przekłute gumowe korki. Każda fiolka umieszczona jest w pojemniku z osłoną ekranującą o odpowiedniej grubości, żeby zminimalizować emisję promieniowania na zewnątrz.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia ogólne Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby, w wyznaczonych jednostkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Produkty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach. Jeżeli fiolka jest uszkodzona, nie należy jej używać. Procedurę podawania produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób ją wykonujących.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Stosowanie produktów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz (w tym także będących w ciąży pracownic opieki zdrowotnej) w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 800 MBq of florbetapiru ( 18 F) w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 800 MBq do 12 000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1900 MBq of florbetapiru ( 18 F) w ToC. Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 1900 MBq do 28 500 MBq w ToC. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozkładowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dawka zawiera do 790 mg etanolu i 37 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Amyvid jest produktem radiofarmaceutycznym wskazanym do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. Positron Emission Tomography , PET) do obrazowania złogów β-amyloidu w mózgu dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, diagnozowanych z powodu podejrzewania choroby Alzheimera i innych schorzeń powodujących pogorszenie zdolności poznawczych. Badania z zastosowaniem produktu Amyvid należy interpretować w połączeniu z oceną kliniczną. Ujemny wynik badania oznacza obecność nielicznych płytek starczych lub ich brak, co nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem choroby Alzheimera. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie metodą PET (pozytonowa tomografia emisyjna) z użyciem florbetapiru ( 18 F) powinno być zlecane tylko przez lekarzy z doświadczeniem klinicznym w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F). W przypadkach, w których nie ma pewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, zaleca się jednoczesne uzyskanie najświeższych wyników badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) w celu otrzymania fuzyjnych obrazów PET-CT lub PET-MR (patrz punkt 4.4 Interpretacja obrazów). Dawkowanie Zalecana dawka radioaktywności dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg wynosi 370 MBq florbetapiru ( 18 F). Objętość wstrzyknięcia nie powinna być mniejsza niż 1 ml i nie powinna przekraczać 10 ml.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki ze względu na wiek pacjenta. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie u tych pacjentów konieczne jest staranne rozważenie dawki radioaktywności, jaka ma być podana (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono szeroko zakrojonych badań dotyczących poszukiwania zakresu oraz dostosowania dawek produktu w populacji ogólnej i w szczególnych grupach pacjentów. Nie określono farmakokinetyki florbetapiru ( 18 F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma właściwego zastosowania produktu leczniczego Amyvid u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt Amyvid przeznaczony jest do podania dożylnego i wielodawkowego wykorzystania. Radioaktywność florbetapiru ( 18 F) należy zmierzyć przy użyciu kalibratora bezpośrednio przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Dawkę należy podać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie przepłukać zestaw roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) żeby upewnić się, że cała dawka została wstrzyknięta. Wstrzyknięcie florbetapiru ( 18 F) przy użyciu krótkiego cewnika dożylnego (o długości około 4 cm lub mniejszej) zmniejsza do minimum możliwość adsorpcji substancji czynnej w cewniku. Florbetapir ( 18 F) musi zostać podany dożylnie, aby uniknąć napromieniowania organizmu w wyniku miejscowego wynaczynienia, jak również obrazowania artefaktów. Uzyskiwanie obrazu Badanie obrazowe techniką PET należy wykonać w ciągu 10 minut, po około 30 do 50 minutach od dożylnego wstrzyknięcia produktu Amyvid. Pacjent powinien leżeć na plecach z głową ułożoną w taki sposób, by mózgowie wraz z móżdżkiem znajdowało się w centrum pola widzenia skanera PET. Żeby ograniczyć możliwość przemieszczenia głowy, można zastosować taśmę lub inne metody jej unieruchomienia.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Rekonstrukcja obrazu powinna uwzględniać korekcję atenuacji w taki sposób, by wielkość piksela w rozdzielczości poprzecznej wyniosła od 2,0 do 3,0 mm.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ograniczenia w stosowaniu Dodatni wynik badania obrazowego nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem choroby Alzheimera lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, gdyż obecność płytek neurytycznych w istocie szarej można obserwować u osób w podeszłym wieku, u których nie występują objawy choroby i w przypadku otępienia w wyniku niektórych chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, otępienie z ciałami Levy’ego, otępienie w przebiegu choroby Parkinsona). Ograniczenia dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (ang. mild cognitive impairment , MCI), patrz punkt 5.1. Nie określono skuteczności produktu Amyvid w odniesieniu do prognozowania rozwoju choroby Alzheimera czy monitorowania odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.1). Niektóre obrazy mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu, strefy atrofii ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej (ang.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

cortical ribbon ) lub rozmazanie obrazu, co może prowadzić do błędów w interpretacji. W przypadkach, w których nie ma pewności w odniesieniu do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, a dostępne są jednocześnie uzyskane najświeższe wyniki badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR), osoba oceniająca powinna przeanalizować fuzyjne obrazy PET-CT lub PET-MR żeby wyjaśnić związek między radioaktywnością na obrazach PET a strukturą anatomiczną istoty szarej. W niektórych przypadkach stwierdzono zwiększony wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak ślinianki, skóra, mięśnie i kości (patrz punkt 5.2). Porównanie zdjęć w płaszczyźnie strzałkowej i rejestrowanych jednocześnie obrazów CT lub MR może pomóc w odróżnieniu kości potylicznej od istoty szarej płata potylicznego.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane dane diagnostyczne. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka u tych pacjentów. Florbetapir ( 18 F) wydzielany jest głównie przez układ wątrobowo-żółciowy, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na promieniowanie może być zwiększona (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzici i młodzieży, patrz punkty 4.2 lub 5.1. Interpretacja obrazów wykonanych z użyciem produktu Amyvid Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wyniki ujemne wskazują na obecność niewielkiej ilość płytek z β-amyloidu lub ich brak w korze mózgu. Wyniki dodatnie wskazują na umiarkowaną lub dużą ilość płytek z β-amyloidu. Obserwowano błędy związane z interpretacją obrazów dotyczące gęstości płytek neurytycznych z β-amyloidu w mózgu, w tym również fałszywie ujemne wyniki. Obraz należy analizować przede wszystkim w płaszczyźnie poprzecznej, mając w razie potrzeby dostęp również do obrazu w płaszczyźnie strzałkowej i czołowej. Zaleca się analizę obrazów mózgu warstwa po warstwie w przekroju poprzecznym w skali monochromatycznej (czarno-białej), przy czym maksymalna intensywność barw skali powinna odpowiadać maksymalnej intensywności wszystkich pikseli należących do obszaru mózgowia. Wyniki interpretuje się jako ujemne lub dodatnie porównując aktywność promieniowania w istocie szarej kory mózgowej i w przyległej istocie białej (patrz Rycina 1).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wyników ujemnych na obrazach stwierdza się większą aktywność w istocie białej niż szarej, w związku z czym kontrast między istotą szarą a białą jest wyraźny. Wynik pozytywny charakteryzuje się w szczególności: a) obecnością co najmniej dwóch obszarów w mózgu (każdy z nich większy niż szerokość jednego zakrętu kory mózgowej) o zmniejszonym lub zniesionym kontraście między istotą szarą i białą. To jest najczęstszy obraz widoczny na skanach dodatnich; lub b) obecnością co najmniej jednego obszaru, w którym aktywność w istocie szarej jest intensywna i wyraźnie większa niż aktywność przyległej istoty białej. Rycina 1: Przykładowe ujemne (dwa górne rzędy) i dodatnie (dwa dolne rzędy) obrazy uzyskane techniką PET z zastosowaniem produktu Amyvid. Od lewej do prawej pokazano warstwy obrazu PET w płaszczyźnie strzałkowej, czołowej i poprzecznej. Ostatni obraz w ramce po prawej przedstawia powiększony obraz strefy mózgu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dwie górne strzałki wskazują miejsca o zachowanym prawidłowym kontraście między istotą szarą i białą, w których aktywność kory jest mniejsza niż aktywność przyległej istoty białej. Dwie dolne strzałki wskazują miejsca o obniżonym kontraście między istotą szarą i białą, w których zwiększona aktywność kory jest porównywalna z aktywnością przyległej istoty białej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych: Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych dotyczących amyloidu w badaniu PET powinno być stosowane wyłącznie przez osoby oceniające badania, które zostały przeszkolone w użyciu danych ilościowych jako wspomagania interpretacji badań obrazowych z uwzględnieniem zaleceń dotyczących wyboru odpowiedniego oprogramowania wspomagającego zastosowanie tych metod. Włączenie danych ilościowych uzyskanych z zastosowaniem posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia metody interpretacji wizualnej badań obrazowych może przyczynić się do poprawienia precyzji osiąganej przez osoby oceniające. Osoby oceniające badania powinny wizualnie ocenić badanie obrazowe, a następnie przeprowadzić ocenę ilościową zgodnie z zaleceniami producenta, wykonując kontrolę jakościową procesu oceny ilościowej i porównując ocenę ilościową badania obrazowego z typowymi zakresami dla negatywnej i pozytywnej interpretacji badań obrazowych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki oceny ilościowej nie są spójne z początkową interpretacją wizualną badań obrazowych, należy: 1. Skontrolować ponownie parametry normalizacji przestrzennej i dopasowanie obrazu do szablonu w celu potwierdzenia dokładności lokalizacji obszarów zainteresowania, odnaleźć płyn mózgowo-rdzeniowy lub kości w obrębie obszaru zainteresowania i ocenić ewentualny wpływ zaniku lub poszerzenia komór na ocenę ilościową. 2. Sprawdzić podstawę dla dokonania pozytywnej lub negatywnej wizualnej interpretacji badań obrazowych a. W przypadku pozytywnego wyniku początkowej wizualnej oceny obecności amyloidu i negatywnego wyniku oceny ilościowej należy rozważyć, czy pozytywny wynik oceny wizualnej może wynikać z utrzymywania się znacznika poza obszarami zainteresowania przyczyniającego się do uzyskanych średnich wartości standaryzowanego współczynnika wychwytu (ang. standardised uptake value ratio, SUVR). b.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku negatywnego wyniku początkowej oceny wizualnej i pozytywnego wyniku oceny ilościowej obecności amyloidu należy ocenić lokalizacje odpowiadające obszarom zainteresowania o podwyższonych wartościach SUVR w celu ustalenia, czy w obszarach tych nie doszło do utraty zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą. 3. Ocenić obszar móżdżku, aby potwierdzić dopasowanie obszaru zainteresowania i poziomu zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą stanowiące punkt odniesienia dla wizualnego porównania z korą. Należy uwzględnić możliwość występowania nieprawidłowości morfologicznych mogących wpływać na ocenę ilościową obszaru móżdżku. 4. Dokonać końcowej oceny badania obrazowego na podstawie ostatecznej oceny wizualnej po przeprowadzeniu opisanych powyżej kroków 1-3. Po procedurze Pacjenci powinni unikać bliskiego kontaktu z małymi dziećmi i kobietami w ciąży w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera do 37 mg sodu w dawce, co odpowiada 1,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Etanol Ten produkt zawiera 790 mg alkoholu (etanolu) w każdej 10 ml dawce, co jest równoważne 11,3 mg/kg (podanej osobie dorosłej o masie ciała 70 kg). Ilość alkoholu w 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji in vivo . W badaniach dotyczących tworzenia wiązań in vitro nie stwierdzono zakłócenia procesu wiązania się florbetapiru ( 18 F) z płytkami β-amyloidu w obecności innych produktów leczniczych często przyjmowanych przez pacjentów z chorobą Alzheimera.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli planowane jest zastosowanie produktu radiofarmaceutycznego u pacjentki w wieku rozrodczym należy ustalić, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe). Ciąża Procedury wykonywane z wykorzystaniem radionuklidów u ciężarnych kobiet powodują jednoczesne narażenie płodu na dawkę promieniowania. Dlatego w czasie ciąży należy wykonywać jedynie niezbędne badania, kiedy przypuszczalne korzyści znacznie przekraczają ryzyko dla matki i płodu. Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu stosowania florbetapiru ( 18 F) na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy florbetapir ( 18 F) jest wydzielany z mlekiem kobiet karmiących piersią. Przed podaniem produktu radiofarmaceutycznego kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć możliwość odroczenia badania z radionuklidem do zakończenia okresu laktacji a także zastanowić się nad wyborem najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego z uwzględnieniem wydzielania związków aktywnych promieniotwórczo z mlekiem. W razie konieczności należy na 24 godziny przerwać karmienie piersią i nie podawać dziecku pokarmu odciąganego z piersi. Należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlęciem w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amyvid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Amyvid określono na podstawie wyników badań klinicznych, w których zastosowano produkt u 2105 pacjentów. Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Ocena częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Pomimo, że działania niepożądane przedstawione poniżej mogą w rzeczywistości występować rzadziej niż wskazano poniżej, jednak wielkość bazy danych źródłowych nie pozwala na przypisanie niższej kategorii częstości występowania niż „niezbyt często” (≥1/1 000 do <1/100).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe		zaczerwienienie
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świądpokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		reakcja w miejscu podaniaa wysypka w miejscu podania

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

a Reakcja w miejscu podania obejmuje krwotok w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania i ból w miejscu podania Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania zalecanej aktywności 370 MBq florbetapiru ( 18 F) wynosi 7 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na małą ilość florbetapiru ( 18 F) w każdej dawce, nie należy spodziewać się, że przedawkowanie spowoduje efekt farmakologiczny. W przypadku podania nadmiernej dawki promieniowania, w miarę możliwości należy ograniczyć dawkę pochłoniętą przez pacjenta wymuszając przyspieszenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez zwiększenie częstości oddawania moczu i stolca. Pomocne może być oszacowanie wielkości podanej dawki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: diagnostyczne produkty radiofarmaceutyczne, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX05 Mechanizm działania Florbetapir ( 18 F) wiąże się z płytkami neurytycznymi z β-amyloidu. W badaniach dotyczących tworzenia wiązań, polegających na zastosowaniu tradycyjnych metod pośmiertnego barwienia tkanek mózgu osób z chorobą Alzheimera, wykazano statystycznie istotną (p < 0,0001) korelację między wiązaniem florbetapiru ( 18 F) in vitro a odkładaniem się złogów β-amyloidu. U pacjentów w schyłkowej fazie życia przeprowadzono ocenę in vivo korelacji między wychwytem florbetapiru ( 18 F) przez istotę szarą kory mózgowej a całkowitą ilością złogów β-amyloidu, wykorzystując do tego przeciwciało 4G8 skierowane przeciwko amyloidowi, które znaczy β-amyloid znajdujący się zarówno w płytkach neurytycznych, jak i w złogach rozproszonych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm wiązania in vivo florbetapiru ( 18 F) z innymi formacjami β-amyloidu czy innymi strukturami mózgowia lub receptorami jest wciąż nieznany. Działanie farmakodynamiczne Florbetapir ( 18 F) w małych stężeniach, w jakich występuje w produkcie Amyvid, nie posiada wykrywalnej aktywności farmakologicznej. W ukończonych badaniach klinicznych mierzono w sposób ilościowy poziom wychwytu florbetapiru ( 18 F) w 6 wcześniej określonych obszarach kory mózgowej (w okolicy przedklinka, czołowej, przedniego i tylnego zakrętu obręczy, kory ciemieniowej i skroniowej), posługując się wskaźnikiem SUV wyrażającym standaryzowaną wartość wychwytu (ang. standardised uptake value ). Średnie wartości korowego wskaźnika SUV (SUVR, w stosunku do móżdżku) są większe u pacjentów z chorobą Alzheimera niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że średnie wartości SUVR dla kory mózgowej w stosunku do móżdżku u pacjentów z chorobą Alzheimera znacznie zwiększają się w sposób ciągły przez 30 minut od momentu podania znacznika, a po tym czasie obserwuje się jedynie niewielkie zmiany w okresie do 90 minut po podaniu. U pacjentów przyjmujących leki często stosowane w chorobie Alzheimera nie stwierdzono żadnych różnic wartości SUVR w porównaniu z osobami, które nie przyjmowały takich leków. Skuteczność kliniczna Przeprowadzono podstawowe badanie z udziałem 59 pacjentów w schyłkowej fazie życia w celu oceny wartości diagnostycznej produktu Amyvid w określaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu (brak lub niewielka ilość vs. umiarkowana lub duża ilość). Porównano wyniki badań uzyskanych techniką PET z maksymalną gęstością płytek neurytycznych mierzoną pośmiertnie w wycinkach kory czołowej, skroniowej lub ciemieniowej w ciągu 24 miesięcy po wykonaniu badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można było w sposób wiarygodny ocenić funkcji poznawczych u pacjentów. Pięciu specjalistów medycyny nuklearnej odczytywało maskowane wyniki badań obrazowych uzyskane od wszystkich 59 uczestników badania. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 92% (95% CI: 78-98%), a swoistość 100% (95% CI: 80-100%). W badaniu prowadzonym z udziałem 47 młodych (w wieku <40 lat) zdrowych ochotników, u których założono brak złogów β-amyloidu, wszystkie wyniki badań PET wykonanych z zastosowaniem produktu Amyvid były ujemne. Czułość i swoistość produktu Amyvid w wykrywaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu oceniano dodatkowo w dwóch badaniach, w których różne zespoły specjalistów interpretowały wyniki badań obrazowych niektórych pacjentów poddanych później autopsji w badaniu podstawowym. Ich wyniki były bardzo zbliżone do wyników uzyskanych w badaniu podstawowym.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono również dużą zgodność ocen poszczególnych interpretatorów, przy czym wartości kappa Fleissa mieściły się w zakresie od 0,75 do 0,85. W ramach badania długoterminowego u 142 osób (ze stwierdzonymi łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych, z chorobą Alzheimera lub z prawidłowymi funkcjami poznawczymi) wykonano wstępne badania obrazowe PET z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F). Następnie pacjentów monitorowano w okresie 3 lat, żeby ocenić związek między wynikami badań obrazowych z zastosowaniem produktu Amyvid a zmianami w rozpoznaniu. W tabeli poniżej przedstawiono wartość diagnostyczną badań PET wykonywanych z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F) z uwzględnieniem wyjściowego rozpoznania klinicznego jako standardu odniesienia: Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznym MCI Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznej postaci choroby Alzheimera Czułość Swoistość Dodatni współczynnik prawdopodobieństwa N=51 N=31

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

19/51 = 37,3%(95% CI: 24,1-51,9%)	21/31 = 67,7%(95% CI: 51,3-84,2%)
Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze ikliniczna postać choroby Alzheimera)69/100 = 69,0%(95% CI: 59,9-78,1%)	Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze i kliniczna postać choroby Alzheimera)91/120 = 75,8%(95% CI: 68,2-83,5%)
1,20 (95% CI: 0,76-1,91)	2,80 (95% CI: 1,88-4,18)

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 9 (19%) spośród pacjentów, u których w momencie przystąpienia do badania stwierdzono kliniczne rozpoznanie łagodnych zaburzeń poznawczych (ang. Mild Cognitive Impairment, MCI), po upływie 36 miesięcy nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease , AD). U 6 (35%) spośród 17 pacjentów z MCI, u których wyniki badań PET były dodatnie, po 36 miesiącach stwierdzono podejrzenie klinicznej postaci choroby Alzheimera w porównaniu z 3 (10%) osobami spośród 30, u których wyniki badań obrazowych okazały się ujemne. Czułość badań obrazowych wykonanych z użyciem produktu Amyvid w odniesieniu do możliwości wykazania wskaźnika konwersji MCI do AD u 9 osób, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 66,7% (95% CI: 35-88%); swoistość u 38 osób, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 71,0% (95% CI: 55-83%); a dodatni współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł 2,31 (95% CI: 1,2-4,5).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt tego badania nie pozwalał na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej postaci choroby Alzheimera. Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych Możliwość i wiarygodność wykorzystania posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia klinicznej metody wizualnej interpretacji jakościowej badań obrazowych oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem trzech różnych dostępnych na rynku pakietów oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych. Zestaw 96 obrazów PET, z których 46 posiadało standardy odniesienia pochodzące z badań autopsyjnych, był oceniany przez uczestniczące osoby oceniające badania z zastosowaniem wizualnej metody jakościowej w celu określenia danych wyjściowych. Następnie osoby oceniające badania były proszone o ponowną ocenę tego samego zestawu badań obrazowych z lub bez udostępnienia oprogramowania do oceny ilościowej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie wszystkich uczestniczących osób oceniających badania mających dostęp do danych ilościowych średnia zgodność dla badań obrazowych z dostępnym standardem odniesienia pochodzącym z badań autopsyjnych uległa poprawie z 90,1% w punkcie początkowym do 93,1% (p <0,0001), bez obserwowanego obniżenia czułości i swoistości. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Amyvid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ponieważ produkt nie jest przeznaczony do stoswania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Florbetapir ( 18 F) rozprowadzany jest w całym organizmie w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu, a następnie szybko metabolizowany. Wychwyt w narządach Maksymalny wychwyt florbetapiru ( 18 F) w mózgu obserwuje się w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu; po tym czasie związek jest szybko eliminowany z tkanek mózgu w okresie pierwszych 30 minut po wstrzyknięciu. Najbardziej narażone na działanie produktu są narządy, które uczestniczą w jego eliminacji z organizmu - głównie pęcherzyk żółciowy, wątroba i jelita. W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się stosunkowo niewielką retencję florbetapiru ( 18 F) w korze mózgu i w obrębie móżdżku. W analizach regionalnych wykazano nieco większą retencję w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i hipokampu. Najwyższy poziom wychwytu stwierdza się w obszarach zbudowanych głównie z istoty białej (most i środek półowalny).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdza się znacznie większy poziom wychwytu znacznika. Podobnie jak w grupie kontrolnej, u pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się niewielką retencję znacznika w obrębie móżdżku i hipokampu, natomiast dużą retencję – w obszarze mostu i środka półowalnego. Nie jest możliwe jednoznaczne wyjaśnienie biofizycznych podstaw zjawiska retencji florbetapiru ( 18 F) w istocie białej mózgu człowieka. Istnieje hipoteza, według której wolniejszy klirens tego produktu radiofarmaceutycznego może przyczyniać się do jego retencji w istocie białej, ponieważ przepływ krwi w tym obszarze jest o ponad połowę mniejszy niż w korze mózgu. W niektórych przypadkach stwierdzono również wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak owłosiona skóra głowy, ślinianki, mięśnie i kości czaszki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wiadomo, jaka jest przyczyna tego zjawiska, ale może ono być następstwem nagromadzenia florbetapiru ( 18 F) albo obecności jego radioaktywnych metabolitów lub radioaktywności we krwi. Eliminacja Produkt usuwany jest przede wszystkim w wyniku mechanizmu klirensu wątrobowego i wydalany do pęcherzyka żółciowego oraz jelit. W pewnym stopniu gromadzony lub wydalany jest także przez pęcherz moczowy. W moczu obecne są radioaktywne polarne metabolity florbetapiru ( 18 F). Okres półtrwania Florbetapir ( 18 F) jest bardzo szybko usuwany z układu krążenia po podaniu dożylnym. Mniej niż 5% wstrzykniętej dawki radioizotopu 18 F utrzymuje się we krwi 20 minut po podaniu, a mniej niż 2% obecne jest 45 minut po podaniu. Pozostałości 18 F w układzie krążenia w okresie obrazowania trwającym 30-90 minut mają głównie postać polarnych form reaktywnych 18 F. Okres połowicznego rozpadu radioizotopu 18 F wynosi 110 minut.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne na zwierzętach i badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym, w których używano florbetapir [forma florbetapiru ( 18 F) pozbawiona aktywności promieniotwórczej], nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badanie dawki ostrej u szczurów i ustalono, że największa dawka, która nie powoduje wystąpienia objawów niepożądanych (ang. no observable adverse effect level , NOAEL), jest co najmniej 100 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi. Zbadano potencjalną toksyczność florbetapiru podawanego wielokrotnie przez 28 dni we wstrzyknięciach dożylnych u szczurów oraz psów i stwierdzono, że wartość NOAEL jest co najmniej 25-krotnie większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W teście bakteryjnym rewersji mutacji in vitro (test Amesa) obserwowano zwiększenie liczby kolonii, w których wystąpiły mutacje powrotne, w 2 spośród 5 szczepów bakterii narażonych na działanie florbetapiru. W badaniu aberracji chromosomowych in vitro z wykorzystaniem hodowli ludzkich limfocytów krwi obwodowej, florbetapir nie powodował zwiększenia odsetka komórek, w których pojawiły się aberracje strukturalne po 3 godzinach ekspozycji z aktywacją lub bez; jednak po 22 godzinach ekspozycji stwierdzono zwiększenie częstości występowania aberracji strukturalnych w przypadku wszystkich badanych stężeń. Potencjalną genotoksyczność florbetapiru oceniano in vivo w teście mikrojądrowym u szczurów. W tym teście florbetapir podawany dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni nie powodował zwiększenia liczby polichromatycznych erytrocytów zawierających mikrojądra nawet w przypadku zastosowania najwyższej dostępnej dawki wynoszącej 372 µg/kg na dobę.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to dawka około 500 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi i nie wykazano żadnych oznak mutagenności. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach dotyczących potencjalnych odległych działań rakotwórczych florbetapiru ( 18 F) oraz jego wpływu na płodność czy rozrodczość. Nie przeprowadzono badań toksykologicznych na zwierzętach ani badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol, bezwodny Sodu askorbinian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 7,5 godziny od ToC Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków w odniesieniu do temperatury przechowywania. Produkty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Amyvid jest dostępny w fiolkach o pojemności 10 ml lub 15 ml wykonanych ze szkła borokrzemianowego typu I., zamkniętych korkiem z elastomeru chlorobutylowego pokrytego warstwą materiału FluroTec z aluminiowym uszczelnieniem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 8000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 12000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 19000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 28500 MBq w ToC. W wyniku różnicy w procesie wytwarzania możliwe jest, że fiolki z niektórych serii wprowadzanych do obrotu mają przekłute gumowe korki. Każda fiolka umieszczona jest w pojemniku z osłoną ekranującą o odpowiedniej grubości, żeby zminimalizować emisję promieniowania na zewnątrz.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia ogólne Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby, w wyznaczonych jednostkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Produkty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach. Jeżeli fiolka jest uszkodzona, nie należy jej używać. Procedurę podawania produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób ją wykonujących.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Stosowanie produktów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz (w tym także będących w ciąży pracownic opieki zdrowotnej) w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neuraceq 300 MBq/mL roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 300 MBq florbetabenu ( 18 F) w dniu i godzinie kalibracji. Aktywność na fiolkę wynosi od 300 MBq do 3000 MBq w dniu i godzinie kalibracji. Fluor ( 18 F) rozpada się do stabilnego tlenu ( 18 O) o okresie półtrwania około 110 minut, emitując promieniowanie pozytonowe o energii 634 keV, a następnie promieniowanie anihilacji fotonu o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera do 1,2 g etanolu i do 33 mg sodu w jednej dawce (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Neuraceq jest preparatem radiofarmaceutycznym wskazanym do badań z zastosowaniem Pozytonowej Tomografii Emisyjnej (PET) z przetwarzaniem obrazu gęstości płytek neurytycznych z β-amyloidu w mózgach dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, w celu zdiagnozowania choroby Alzheimera (AD) i innych przyczyn zaburzeń poznawczych. Neuraceq powinien być stosowany łącznie z oceną kliniczną. Ujemny skan wskazuje na niską lub zerową gęstość korowych płytek ß-amyloidowych i nie wskazuje na rozpoznanie AD. Ograniczenia dotyczące interpretacji skanu dodatniego patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Skan PET z florbetabenem ( 18 F) powinien być zlecany przez lekarzy doświadczonych w klinicznym leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Obrazy po podaniu produktu Neuraceq powinny być interpretowane przez diagnostów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET z florbetabenem ( 18 F). W przypadku niepewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istoty szarej i istoty białej na skanie PET, zaleca się zastosowanie ostatnio zarejestrowanego w tym samym czasie badania metodą tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (RM) pacjenta w celu uzyskania połączonego obrazu PET-TK lub PET-RM (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana aktywność u osoby dorosłej wynosi 300 MBq florbetabenu ( 18 F). Maksymalna dawka nie powinna być wyższa niż 360 MBq i nie może być niższa niż 240 MBq w chwili podawania. Objętość produktu Neuraceq do wstrzyknięcia może wynosić od 0,5 do 10 mL, aby zapewnić docelową aktywność 300 MBq w czasie podawania dożylnego.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Należy zwracać szczególną uwagę na podawaną dawkę, gdyż w tej grupie pacjentów możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie (patrz punkt 4.4). Szczegółowe badania zakresu i regulacji dawki dla produktu leczniczego w normalnych i szczególnych grupach pacjentów nie zostały przeprowadzone. Właściwości farmakokinetyczne florbetabenu ( 18 F) u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie zostały opisane. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Neuraceq u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Neuraceq jest przeznaczony do podawania dożylnego i do wielokrotnego dawkowania. Aktywność florbetabenu ( 18 F) musi być zmierzona miernikiem aktywności (kalibratorem dawki) bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Produktu Neuraceq nie należy rozcieńczać.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

Dawkę podaje się przez powolne dożylne wstrzyknięcie bolusa (6 s/mL), a następnie przepłukanie dojścia dożylnego z zastosowaniem w przybliżeniu 10 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań w celu zapewnienia pełnego dostarczenia dawki. Jeżeli wstrzykiwana wartość mieści się w zakresie od 0,5 do 1 mL, należy stosować tylko strzykawki o odpowiedniej wielkości (1 mL) i należy przepłukać strzykawkę roztworem chlorku sodu (patrz punkt 2). Wstrzyknięcie florbetabenu ( 18 F) musi być dożylne, w celu uniknięcia napromieniowania w wyniku wynaczynienia miejscowego oraz artefaktów obrazu. Uzyskiwanie obrazu 20-minutowy obraz PET powinien zostać uzyskany w przybliżeniu 90 minut po dożylnym podaniu produktu Neuraceq. Pacjenci powinni być ułożeni w pozycji leżącej z głową umieszczoną tak, by mózg, w tym móżdżek, znajdował się w centrum pola widzenia skanera PET. Ograniczenie ruchu głowy taśmą lub innymi elastycznymi ogranicznikami może być stosowane.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

Rekonstrukcja powinna zawierać korektę osłabienia skutkującą wzdłużosiowymi rozmiarami piksela między 2,0 a 3,0 mm.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualne uzasadnienie korzyści/ryzyka Dla każdego pacjenta, ekspozycja na promieniowanie musi być uzasadniona prawdopodobną korzyścią. Podawana dawka, w każdym przypadku, powinna być tak mała, jak tylko to możliwe do uzyskania wymaganej informacji diagnostycznej. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U tych pacjentów szczególnie uważnie należy rozpatrywać stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Florbetaben ( 18 F) jest wydalany przede wszystkim przez układ wątrobowo-żółciowy, a pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby są potencjalnie bardziej narażeni na promieniowanie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Więcej informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2 lub 5.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Interpretacja obrazów po podaniu produktu Neuraceq Obrazy po podaniu produktu Neuraceq powinny być interpretowane przez diagnostów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET z florbetabenem ( 18 F). Ujemny skan wykazuje niską lub zerową gęstość korowych płytek ß-amyloidowych. Dodatni skan wykazuje umiarkowaną lub dużą gęstość. Obserwowano błędy interpretacji obrazów w ocenie gęstości mózgowych neurytycznych płytek β-amyloidowych, w tym skany fałszywie ujemne i fałszywie dodatnie. Obrazy PET są odczytywane w orientacji wzdłużosiowej przy użyciu skali szarości. Diagnosta powinien porównać intensywność sygnału istoty szarej z maksymalną intensywnością sygnału istoty białej. Obraz powinien być analizowany w sposób systematyczny (Rysunek 1), zaczynając na poziomie móżdżku i przewijając w górę przez boczne płaty skroniowe i czołowe, a następnie na obszar tylnej kory zakrętu obręczy i przedklinka, ostatecznie zaś do płata ciemieniowego.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Interpretacja obrazów dokonywana jest wizualnie przez porównanie aktywności w korowej istocie szarej z aktywnością w sąsiedniej korowej istocie białej. Każdy z tych obszarów mózgu, boczne płaty skroniowe, czołowe i ciemieniowe oraz tylna kora zakrętu obręczy i przedklinek, powinien być systematycznie badany wizualnie i oceniany według punktacji miejscowego wychwytu znacznika korowego (RCTU) (Tabela 1) . Tabela 1: Definicje miejscowego wychwytu znacznika korowego (RCTU)

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wynik miejscowego wychwytu znacznikakorowego	Stan do oceny
1 (Brak wychwytu znacznika)	Wychwyt znacznika (tj. intensywność sygnału) w istocie szarej w tym obszarze jest niższa niż w istocie białej.
2 (Umiarkowany wychwyt znacznika)	Mniejszy obszar wychwytu znacznika jest równy lub większy niż w istocie białej: wykracza poza obręcz istoty białej do zewnętrznego obrzeża korowegoi obejmuje większość przekrojów w danym obszarze.
3 (Wyraźny wychwyt znacznika)	Duży zlewający się obszar wychwytu znacznika jest równy lub większy niż w istocie białej: wykracza poza obręcz istoty białej do zewnętrznego obrzeża korowego i obejmuje cały obszar, w tym większość przekrojóww danym obszarze.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Uwaga: Dla uzyskania wyniku wychwytu znacznika w korze, stwierdzona zmiana musi być obecna w większości przekrojów w tym obszarze. Rysunek 1: Obrazy Neuraceq PET pokazujące przykłady ujemnego skanu PET z florbetabenem ( 18 F) (górny rząd) i dodatniego skanu (dolny skan).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Ogólna decyzja dotycząca wizualnej oceny skanu PET jest podejmowana indywidualnie w oparciu o wynik dwuelementowy: „dodatni” lub „ujemny”. Pacjent jest klasyfikowany jako „dodatni” lub „ujemny” w oparciu o obciążenie mózgu płytkami amyloidowymi - ocena BAPL, która jest pochodną oceny RCTU w czterech obszarach mózgu (Tabela 1). Tabela 2: Definicje obciążenia mózgu płytkami amyloidowymi (BAPL)

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Ocenianie	Ocena BAPL	Zasada oceniania
Skan ujemny	1	Skan bez złogu beta-amyloidowego	Ocena RCTU 1 w każdym z 4 obszarów mózgu (boczne płaty skroniowe, zakręt obręczy + przedklinek, płaty ciemieniowe)
Skan dodatni	2	Skan z umiarkowanymzłogiem beta-amyloidowym	Ocena RCTU 2 w którymkolwiek lub wszystkich 4 obszarach mózgu oraz brak oceny 3 w tych 4 obszarach
3	Skan z wyraźnym złogiem beta-amyloidowym	Ocena RCTU 3 w co najmniej jednym z 4 obszarów mózgu

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wykorzystanie informacji ilościowych jako uzupełnienie oceny wzrokowej Informacje ilościowe generowane przez oprogramowanie do oceny ilościowej obrazów z oznakowaniem CE do ilościowego oznaczania amyloidu-beta PET można wykorzystać jako uzupełnienie interpretacji wzrokowej (patrz punkt 5.1). Użytkownicy oprogramowania z oznakowaniem CE powinni zostać przeszkoleni przez producenta i wykonywać analizę ilościową zgodnie z instrukcjami producenta, z uwzględnieniem kontroli jakości procesu ilościowego. Osoby dokonujące odczytu powinny przeprowadzić wzrokową interpretację obrazu, a następnie porównać wynik ilościowy z typowymi zakresami dla skanów z wynikiem ujemnym i dodatnim. Jeśli wartości ilościowe są niezgodne z oceną wzrokową, osoba dokonująca odczytu powinna wziąć pod uwagę następujące aspekty: 1. W stosownych przypadkach należy zbadać umiejscowienie obszaru zainteresowania (ang.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

region of interest, ROI) na obszarach istoty szarej mózgu bez uwzględnienia istotnych obszarów istoty białej lub płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). W ocenie ilościowej należy rozważyć potencjalny wpływ atrofii i powiększenia komór. 2. W stosownych przypadkach należy przeanalizować obszar(y) zainteresowania (ROI) obszaru odniesienia, aby potwierdzić dopasowanie danego obszaru. Należy rozważyć potencjalny wpływ możliwych zaburzeń strukturalnych na wynik oceny ilościowej. 3. Należy zweryfikować podstawę dodatniego lub ujemnego wyniku oceny wzrokowej: a. W przypadku dodatniego wyniku odczytu wzrokowego amyloidu i ujemnego oznaczenia ilościowego osoba dokonująca odczytu powinna rozważyć, czy odczyt wzrokowy może być oparty na retencji znacznika w regionach nieocenianych przez oprogramowanie wykorzystane do oceny ilościowej. Wychwyt ogniskowy może również spowodować uzyskanie ujemnej oceny ilościowej, gdy oprogramowanie ocenia duży obszar.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Silna atrofia może również prowadzić do zmniejszenia sygnału i ujemnych wyników ilościowych. b. W przypadku ujemnego odczytu amyloidu i dodatniego wyniku oceny ilościowej amyloidu należy sprawdzić dokładne pozycjonowanie obszarów zainteresowania w regionach referencyjnych i korę, aby określić, czy istota biała jest objęta próbą, co może zwiększyć wartości w ramach oceny ilościowej. 4. Ostateczna interpretacja obrazu PET powinna opierać się na odczytach wzrokowych, przedstawionych w krokach od 1 do 3. Ograniczenia stosowania Skan pozytywny nie stanowi niezależnej diagnozy AD lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, ponieważ odkładanie się płytek neurytycznych w istocie szarej może występować bezobjawowo w podeszłym wieku i przy niektórych otępieniach neurodegeneracyjnych (AD, otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie związane z chorobą Parkinsona). Ograniczenia stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI), patrz punkt 5.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność florbetabenu ( 18 F) w przewidywaniu rozwoju AD lub monitorowaniu reakcji na leczenie nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Niektóre skany mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy towarzyszące obrazom, atrofię ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej lub rozmycie obrazu, które mogą prowadzić do błędów interpretacyjnych. W przypadkach, w których istnieje niepewność co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istoty szarej i istoty białej na skanie PET, a ostatnio zarejestrowany jednocześnie skan tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (RM) pacjenta jest dostępny, diagnosta powinien zbadać połączony obraz PET-TK lub PET-RM celem wyjaśnienia związku radioaktywności PET z anatomią istoty szarej. W niektórych przypadkach wykryto nasilony wychwyt w strukturach pozamózgowych, np. twarzy, skórze głowy i kościach. Czasem obserwuje się aktywność resztkową w zatoce strzałkowej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zabiegu Bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży powinien być ograniczony w czasie pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Ostrzeżenia szczegółowe Produkt leczniczy zawiera 33 mg sodu na dawkę co odpowiada 1,6 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 15 % v/v etanolu (alkoholu), tzn. do 1,2 g na dawkę, co jest równoważne 30 mL piwa, 12,5 mL wina na dawkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Środki ostrożności dotyczące zagrożenia dla środowiska patrz punkt 6.6.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji in vivo . W testach wiązania radioligandów z wykorzystaniem szerokiego panelu zwierzęcych i ludzkich receptorów, kanałów jonowych i przekaźników żadne istotne wiązania nie zostały znalezione. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby nie wykazały żadnego potencjału do hamowania układu enzymatycznego cytochromu P450.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Gdy konieczne jest podawanie preparatów radiofarmaceutycznych kobietom w okresie rozrodczym, ważne jest określenie, czy kobieta jest w ciąży. W przypadku każdej kobiety, u której nie wystąpiła miesiączka, należy zakładać, że jest w ciąży, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej. W razie wątpliwości co do jej potencjalnej ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączka była bardzo nieregularna, itp.), pacjentce należy zaproponować alternatywne techniki bez zastosowania promieniowania jonizującego (jeśli istnieją). Ciąża Zabiegi z zastosowaniem radionuklidów przeprowadzone u kobiet w ciąży wiążą się również z narażeniem płodu na dawki promieniowania. W okresie ciąży powinno przeprowadzać się wyłącznie niezbędne badania, gdy prawdopodobne korzyści znacznie przewyższają ryzyko ponoszone przez matkę i płód. Nie prowadzono badań u kobiet w ciąży.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu zbadania wpływu florbetabenu ( 18 F) na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy florbetaben ( 18 F) przenika do mleka ludzkiego. Przed podaniem preparatu radiofarmaceutycznego matce, która karmi piersią, należy rozważyć możliwość wstrzymania podawania radionuklidu do momentu, kiedy matka przestanie karmić piersią, co jest najwłaściwszym wyborem przy podawaniu preparatów radiofarmaceutycznych, mając na uwadze wydzielanie substancji wykazującej aktywność w mleku. Jeśli podanie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać na 24 godziny, a odciągnięty pokarm wyrzucić . Bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży powinien być ograniczony w czasie pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neuraceq nie wywiera wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Neuraceq oparty jest na danych z 1295 podań produktu Neuraceq 1077 osobom oraz 12 osobom, które otrzymały nośnik. Powtórzenia dawki w odstępie rocznym wykazało, że nie występowała żadna różnica w profilu bezpieczeństwa po pierwszym, drugim lub trzecim podaniu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych. Działania niepożądane uszeregowano ze względu na częstość występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia nerwowe		Nerwoból Ból głowyUczucie palenia Mimowolne drżenia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie Zaczerwienienie Krwiak
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Toksyczne wykwity skórne WysypkaNadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle kończyn Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia	Gorączka Zmęczenie Uczucie gorącaBól w miejscu przekłucia naczyniaBól w miejscu wprowadzenia cewnikaKrwiak w miejscu wstrzyknięcia Podrażnienie w miejscu wstrzyknięciaReakcja w miejscu nakłucia Dyskomfort w miejscu wstrzyknięciaUczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Działania niepożądane

Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z wywoływaniem nowotworów i potencjalnym rozwojem wad wrodzonych. Jako że dawka skuteczna wynosi około 5,8 mSv, podczas podania maksymalnej zalecanej aktywności 300 MBq florbetabenu ( 18 F) istnieje niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na niewielką ilość florbetabenu ( 18 F) w każdej dawce, przedawkowanie nie powinno powodować efektów farmakologicznych. W przypadku przedawkowania promieniowania, dawka zaabsorbowana przez pacjenta powinna być obniżona, gdy to możliwe, przez zwiększenie eliminacji izotopu promieniotwórczego z organizmu poprzez częste oddawanie moczu i defekację. Przydatne może być oszacowanie dawki skutecznej, która została zastosowana.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: radiofarmaceutyczny preparaty diagnostyczny, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX06 Mechanizm działania Florbetaben ( 18 F) wiąże się z blaszkami amyloidowymi w mózgu. In vitro , florbetaben ( 18 F) wykazuje nanomolarne powinowactwo do syntetycznych włókien β-amyloidowych i homogenatu mózgu ze zmianami charakterystycznymi dla AD. Ponadto, wiązanie się florbetabenu ( 18 F) z płytkami β- amyloidowymi w pośmiertnych sekcjach mózgów pacjentów z AD wykazano autoradiograficznie i przy wsparciu immunohistochemii lub barwnika Bielschowsky'ego. Nie oceniano korelacji ilościowej in vivo u pacjentów w schyłkowej fazie życia pomiędzy wychwytem florbetabenu ( 18 F) w istocie szarej kory, a złogami beta-amyloidu w próbkach pobranych podczas sekcji zwłok. Wiązanie się in vivo florbetabenu ( 18 F) z innymi strukturami amyloidowymi lub innymi strukturami mózgu bądź receptorami pozostaje nieznane.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Florbetaben ( 18 F) w produkcie Neuraceq występujący w niskich stężeniach chemicznych, nie wykazuje żadnej wykrywalnej aktywności farmakodynamicznej. W przeprowadzonych badaniach klinicznych, wychwyt florbetabenu ( 18 F) w 7 uprzednio określonych obszarach kory mózgu (czołowy, ciemieniowy, skroniowy boczny i przyśrodkowy, potyliczny, ogonowy, tylnej kory zakrętu obręczy + przedklinka i przedniego zakrętu obręczy) i kory móżdżku mierzono ilościowo za pomocą standardowych wartości wychwytu (SUV).Wskaźniki korowe SUV (SURV, w stosunku do kory móżdżku) są wyższe u pacjentów z AD niż u zdrowych ochotników. Skuteczność kliniczna Kluczowe badanie u 31 pacjentów w schyłkowej fazie życia miało na celu ustalenie skuteczności diagnostycznej florbetabenu ( 18 F) w wykrywaniu gęstości blaszek amyloidowych (brak lub nieliczne vs umiarkowane lub częste) według kryteriów CERAD.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki PET porównano z maksymalną gęstością płytek neurytycznych mierzoną w wycinkach zakrętu czołowego środkowego, zakrętów skroniowych górnego i środkowego, dolnej części płata ciemieniowego, hipokampu i innych obszarów mózgu podczas sekcji zwłok. Nie można było w sposób wiarygodny ocenić funkcji poznawczych u pacjentów. U wszystkich 31 pacjentów, maskowane wyniki badań obrazowych odczytane przez 3 diagnostów, wobec których zastosowano zaślepienie, dały w większości czułość odczytu na poziomie 100% (95% CI: 80,5-100%) i swoistość odczytu na poziomie 85,7% (95% CI: 67,4-100%). W analizie post-hoc czułość i swoistość większości wyników badań obrazowych PET wobec histopatologii w większej populacji (74 pacjentów) wyniosła 97,9% (95% CI: 93,8-100%) i 88,9% (95% CI: 77-100%). Czułość i swoistość florbetabenu ( 18 F) w wykrywaniu obecności złogów beta-amyloidu została dodatkowo zbadana w jednym dodatkowym, zaślepionym badaniu, w którym inna grupa 5 elektronicznie przeszkolonych diagnostów interpretowała obrazy uzyskane od 54 pacjentów, a następnie przeprowadziła sekcję w badaniu kluczowym.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria histopatologiczne nie pokrywały się z kryteriami CERAD. Wyniki były niższe od wyników uzyskanych w badaniu kluczowym: zakres czułości od 77,5% do 90%, a zakres swoistości między 62,5% a 85,7%. Zgodność między oceniającymi z wykorzystaniem wartości kappa Fleissa wahała się od 0,68 do 0,87. Porównując wyniki odczytu badania PET z oceną histopatologiczną u wszystkich pacjentów (tą samą co w oryginalnym badaniu kluczowym i analizie post hoc ), w większości przypadków czułość wynosiła 100% (95% CI: 89,4–100%), a swoistość 71,4% (95% CI: 52,1–90,8%). W badaniu długoterminowym 45 pacjentów, u których zdiagnozowano klinicznie MCI (łagodne zaburzenia poznawcze), poddano wstępnym badaniom obrazowym PET ( 18 F) z florbetabenem i obserwowano przez 24 miesiące w celu oceny zależności pomiędzy obrazowaniem florbetabenem ( 18 F), a zmianami w statusie diagnostycznym. 29 (64,4%) pacjentów z MCI miało dodatnie wyniki badań PET z florbetabenem ( 18 F).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas 24-miesięcznej obserwacji u 19 pacjentów (42,2%) nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera. Spośród 29 pacjentów z MCI, którzy mieli pozytywny wynik badania PET, u 19 (65,5%) stwierdzono kliniczną postać choroby Alzheimera po 24 miesiącach w porównaniu z 0 (0%) spośród 16 pacjentów, którzy mieli wyniki ujemne. Czułość badań obrazowych wykonanych z florbetabenem ( 18 F) do zobrazowania wskaźnika konwersji MCI do AD u 19 pacjentów, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 100%, swoistość u 26 pacjentów, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 61,5% (95% CI: 42,8-802%), a dodatni współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł 2,60 (1,60-4,23). Projekt tego badania nie pozwala na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej AD. Dodatkowe wykorzystanie informacji ilościowych do interpretacji obrazu Wiarygodność wykorzystywania informacji ilościowych jako uzupełnienia kontroli wzrokowej przeanalizowano w retrospektywnym badaniu klinicznym, oceniającym (i) efektywność diagnostyczną (tj.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

czułość i swoistość) oceny ilościowej skanów PET florbetabenu w porównaniu z potwierdzeniem histopatologicznym w wykrywaniu blaszek beta-amyloidu w mózgu u pacjentów u kresu życia (n=81) i młodych zdrowych uczestników bez zaburzeń poznawczych, stanowiących grupę kontrolną (n=10), oraz (ii) zgodność pomiędzy wzrokowym, większościowym odczytem pięciu niezależnych zaślepionych osób dokonujących odczytu i ilościową oceną skanów PET florbetabenu (n=386). Trzy pakiety oprogramowania z oznakowaniem CE, wykorzystujące cały móżdżek jako obszar odniesienia, były używane do oszacowania obciążenia amyloidu-beta za pomocą ustandaryzowanego współczynnika wartości wychwytu (Hermes Brass wer. 5.1.1, Neurocloud wer. 1.4) lub centiloidów (MIMneuro wer. 7.1.2). Wszystkie skany były poddawane kontroli jakości w celu zapewnienia prawidłowego pozycjonowania obszarów zainteresowania; przypadki, które nie przeszły kontroli jakości, zostały wykluczone z analizy (średnio 2,6% przypadków analizowanych za pomocą oprogramowania z oznakowaniem CE).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia czułość i swoistość w trzech pakietach z oznakowaniem CE amyloidu wynosiła odpowiednio 95,8±1,8% i 98,1±1,4%. Progi oznaczania ilościowego amyloidu zostały uzyskane z próbek z pośmiertnym potwierdzeniem statusu amyloidu w mózgu jako standard prawdziwości (z głównej klinicznej kohorty poddanej sekcji zwłok) przy użyciu analizy krzywej ROC (ang. receiver operating characteristics). W drugim zestawie danych zastosowano progi pochodne do klasyfikacji badanej kohorty i porównania binarnej oceny ilościowej i odczytu wzrokowego. W zestawieniu danych dotyczących jakości średnia zgodność pomiędzy odczytem wzrokowym a pakietami oprogramowania z oznakowaniem CE wynosiła 91,2±1,7% i 96,2±1,8% w podgrupie, w której grupa osób dokonujących odczytu oceniała skany w ten sam sposób. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z florbetabenem ( 18 F) we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, jako że choroba lub stan, w którym dany produkt leczniczy ma zastosowanie, występuje tylko w populacji dorosłych, a dany produkt leczniczy nie przedstawia wyraźnej przewagi terapeutycznej nad istniejącymi terapiami dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 stosowanie u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po wstrzyknięciu dożylnym bolusa, aktywność promieniowania rzędu 2-3% wstrzykniętej dawki osiąga się w osoczu krwi tętniczej 10 minut po wstrzyknięciu. Florbetaben ( 18 F) w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98,5%). Wychwyt przez narządy Wychwyt promieniowania w mózgu jest szybki, osiąga około 6% wstrzykniętej dawki promieniowania w 10 min po wstrzyknięciu. Zdrowe grupy kontrolne wykazują stosunkowo niski poziom akumulacji florbetabenu ( 18 F) w korze mózgowej. Najwyższy poziom wychwytu zarejestrowano w moście i innych obszarach istoty białej. U pacjentów z AD, obszary korowe i prążkowia wykazują znacznie większy wychwyt w porównaniu do grupy kontrolnej. U pacjentów z AD, jak w grupie kontrolnej, w moście i innych obszarach istoty białej akumulacja jest wysoka. W niektórych przypadkach nasilony wychwyt wykryto także w strukturach pozamózgowych, np. twarzy, skórze głowy i kościach.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Powód tej kumulacji jest nieznany, ale może być związany z gromadzeniem florbetabenu ( 18 F) lub dowolnego z jego radioaktywnych metabolitów, bądź z radioaktywnością we krwi. Tak niskie poziomy sygnałów w skórze głowy lub czaszce można łatwo odróżnić od wychwytu istoty szarej substancji na podstawie ich kształtu i położenia. Aktywność resztkowa w zatoce środkowo-strzałkowej może być czasami obserwowana wskutek obecności znacznika w nagromadzonej krwi. Nie można ostatecznie wyjaśnić biofizycznych podstaw akumulacji florbetabenu ( 18 F) w istocie białej mózgu człowieka. Przypuszcza się, że niespecyficzne wiązanie preparatu radiofarmaceutycznego z zawierającą lipidy osłonką mielinową może przyczyniać się do akumulacji w istocie białej. Eliminacja Florbetaben ( 18 F) jest usuwany z osocza pacjentów z AD ze średnim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym około 1 godz. Nie można zmierzyć radioaktywności we krwi w około 4 godziny po wstrzyknięciu.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie badań in vitro , florbetaben ( 18 F) jest metabolizowany głównie przez CYP2J2 oraz CYP4F2. W 12 godzin po wstrzyknięciu, około 30% dawki radioizotopu 18 F jest wydalane z moczem. Punkty czasowe poza ramą czasową nie pozwalają na dalszą ocenę ilościową aktywności w moczu. Okres półtrwania Fluor ( 18 F) ma fizyczny okres półtrwania wynoszący 110 minut. W 12 godzin po wstrzyknięciu zanika 98,93% aktywności, zaś w 24 godziny po wstrzyknięciu 99,99% . Zaburzenia czynności nerek i wątroby Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie została opisana.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Potencjalną toksyczność badano przez 28 dni na szczurach i psach za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć dożylnych florbetabenu ( 18 F), a NOAEL był co najmniej 20 razy większy od maksymalnej dawki dla człowieka. Badania dotyczące długotrwałego podawania i rakotwórczości nie zostały przeprowadzone, ponieważ produkt leczniczy nie jest przeznaczony do podawania regularnego lub ciągłego. Badania toksyczności reprodukcyjnej nie zostały przeprowadzone.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas askorbinowy Etanol bezwodny Makrogol 400 Askorbinian sodu (dla regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Do 10 godzin od zakończenia syntezy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przechowywanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno być zgodne z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna fiolka ze szkła typu I o pojemności 15 mL, zamknięta gumowym korkiem i aluminiowym uszczelnieniem. Każda fiolka wielodawkowa zawiera od 1 do 10 mL roztworu, w ilości odpowiadającej aktywności od 300 do 3000 MBq z dnia i godziny kalibracji (ToC).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

W wyniku różnic w procesie wytwarzania możliwe jest, że niektóre fiolki są dostarczane z przebitymi korkami gumowymi. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenie ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane tylko przez upoważnione osoby w określonych warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie są regulowane przepisami i (lub) odpowiednimi licencjami właściwej organizacji oficjalnej. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowane w sposób spełniający wymogi bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie aseptyczne środki ostrożności. Jeśli integralność fiolki jest naruszona, produkt nie powinien być stosowany.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Procedury podawania powinny być wykonywane w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania personelu medycznego. Odpowiednie osłony są obowiązkowe. Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych stwarza zagrożenie dla innych osób (w tym pracownic opieki zdrowotnej będących w ciąży) z powodu promieniowania zewnętrznego lub skażenia pochodzącego z moczu, wymiocin, itp. Należy zachować środki ostrożności w zakresie ochrony radiologicznej zgodnie z krajowymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 1600 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i godzinie kalibracji (ToC, ang. time of calibration) . Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 1600 MBq do 16 000 MBq w dniu i ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 3200 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i ToC. Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 3200 MBq do 32 000 MBq w dniu i ToC. Fluor ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O), czemu towarzyszy emisja promieniowania pozytonowego o maksymalnej energii wynoszącej 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie o energii 511 keV spowodowane procesem anihilacji.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 7,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Axumin jest wskazany do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET ), badaniu obrazowym wykrywającym miejsca wznowy raka gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn z podejrzeniem wznowy nowotworu w oparciu o podwyższone stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antigen, PSA ) we krwi po zakończonym leczeniu podstawowym. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie obrazowe PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinno być wykonywane przez odpowiednio przeszkolone osoby należące do fachowego personelu medycznego. Obrazy powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w analizie obrazów PET uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F). Dawkowanie Zalecana dawka aktywności dla osoby dorosłej wynosi 370 MBq flucyklowiny ( 18 F). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu Axumin nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u tych pacjentów, konieczne jest staranne rozważenie dawki aktywności, jaka ma być podana. Dzieci i młodzież Stosowanie flucyklowiny ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Produkt Axumin jest przeznaczony do podania dożylnego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dawkowanie

Aktywność flucyklowiny ( 18 F) należy zmierzyć miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Produkt Axumin należy podawać w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Zalecana, maksymalna objętość wstrzyknięcia nierozcieńczonego produktu Axumin wynosi 5 ml. Produkt Axumin można rozcieńczyć stosując współczynnik rozcieńczenia równy 8 roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Po wykonaniu wstrzyknięcia należy podać dożylnie jałowy roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), aby upewnić się, że podano całą dawkę. Produkt Axumin jest przeznaczony do podawania wielodawkowego. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Instrukcja dotycząca przygotowania pacjenta, patrz punkt 4.4. Pozyskiwanie obrazów Pacjenta należy ułożyć na plecach z ramionami uniesionymi nad głową. Należy wykonać badanie tomografii komputerowej (TK) w celu korekcji osłabienia i korelacji anatomicznej.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dawkowanie

Badanie PET należy rozpocząć w ciągu 3-5 minut (docelowo 4 minuty) od zakończenia wstrzyknięcia. Zaleca się, aby czas akwizycji wynosił 3 minuty dla każdej pozycji ustawienia stołu. Zwiększenie czasu akwizycji w obszarze miednicy może zwiększyć czułość wykrycia zmian chorobowych. Zaleca się rozpoczęcie rejestracji obrazów od połowy ud i przesuwanie się do podstawy czaszki. Całkowity czas wykonania badania wynosi zazwyczaj od 20 do 30 minut.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę aktywności zapewniającą uzyskanie wymaganych informacji diagnostycznych. Stężenie PSA może wpływać na wartość diagnostyczną badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) (patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie, konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Należy zalecić pacjentowi, aby nie wykonywał znacznego wysiłku fizycznego, przez co najmniej jeden dzień przed badaniem z użyciem flucyklowiny ( 18 F).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjent nie powinien nic jeść ani pić, przez co najmniej 4 godziny przed podaniem flucyklowiny ( 18 F) (z wyjątkiem niewielkiej ilości wody podczas przyjmowania produktów leczniczych). W celu ograniczenia ilości i nasilenia wczesnego wydalania do pęcherza moczowego, co może maskować lub imitować miejscową wznowę raka gruczołu krokowego, pacjentów należy pouczyć, że mogą oddać mocz najpóźniej 60 minut przed wstrzyknięciem flucyklowiny ( 18 F) i że powinni powstrzymać się od oddawania moczu aż do czasu zakończenia badania. Interpretacja obrazów uzyskanych przy użyciu flucyklowiny ( 18 F) i ograniczenia w stosowaniu Obrazy uzyskane z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinny być interpretowane przez odpowiednio przeszkolony personel. Interpretacji obrazów uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET należy dokonywać wizualnie.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Podejrzenie nowotworu w miejscach typowych dla wznowy raka gruczołu krokowego oparte jest na wartości wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w porównaniu z otaczającą tkanką. W przypadku małych zmian (o średnicy <1 cm) miejscowy wychwyt znacznika większy od wychwytu w puli krwi należy traktować, jako podejrzenie raka. W przypadku większych zmian, wartość wychwytu znacznika równa wartości wychwytu w szpiku kostnym lub większa, traktowana jest, jako podejrzenie raka. Nie oceniono wpływu pomiarów ilościowych/półilościowych wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w kontekście pomocy w interpretowaniu obrazów. W przypadku badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F), możliwe jest wystąpienie błędów w interpretacji obrazów (patrz punkt 5.1). Wychwyt flucyklowiny ( 18 F) nie jest swoisty dla nowotworu gruczołu krokowego i może występować w przypadku innych rodzajów nowotworów, zapalenia gruczołu krokowego i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano fałszywie dodatnie przypadki związane z reakcją zapalną po przebytej krioterapii i artefaktami wynikającymi z promieniowania u pacjentów, którzy poprzednio przebyli radioterapię. Zaleca się interpretowanie wyników łącznie z obrazem klinicznym, który może obejmować ocenę histopatologiczną podejrzewanego miejsca wznowy, jeśli uważa się to za stosowne. Do interpretacji obrazów PET uzyskanych z wykorzystaniem flucyklowiny ( 18 F) nie jest wymagane użycie jodowego dożylnego środka kontrastowego stosowanego w tomografii komputerowej, ani doustnych środków kontrastowych. Zgłaszano wykrywalność wznowy nowotworu gruczołu krokowego w gruczole krokowym lub loży gruczołu krokowego, węzłach chłonnych regionalnych, kościach, tkance miękkiej i węzłach chłonnych odległych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano wartości diagnostycznej flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi po wstępnym radykalnym leczeniu i niedawnej dodatniej scyntygrafii kości całego ciała. Po badaniu Należy pouczyć pacjenta, aby w ciągu pierwszych kilku godzin po badaniu wypił wystarczającą ilość płynów i jak najczęściej oddawał mocz w celu zmniejszenia narażenia pęcherza moczowego na promieniowanie. W ciągu pierwszych 12 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży. Specjalne ostrzeżenia Lek zawiera do 39 mg sodu w każdej wstrzykniętej dawce, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wpływu środków antymitotycznych i czynników stymulujących tworzenie kolonii (ang. colony stimulating factors, CSF ) na wychwyt flucyklowiny u pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Flucyklowina ( 18 F) nie jest wskazana do stosowania u kobiet. Płodność Nie prowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Axumin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ekspozycja na promieniowanie jonizujące wiąże się z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania maksymalnej, zalecanej aktywności 370 MBq wynosi 8,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W trakcie badań klinicznych działania niepożądane zgłaszano często (u ≥ 1/100 do < 1/10 pacjentów). Działania niepożądane podano w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów MedDRA	Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zaburzenia węchu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku podania zbyt dużej dawki flucyklowiny ( 18 F) należy zmniejszyć, jeśli to możliwe, dawkę promieniowania pochłoniętą przez pacjenta poprzez zwiększenie eliminacji radionuklidu z organizmu przez wymuszenie diurezy, częste oddawanie moczu i wypróżnianie. Pomocne może być oszacowanie dawki skutecznej otrzymanej przez pacjenta.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne produkty radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX12 Mechanizm działania Flucyklowina ( 18 F) jest syntetycznym aminokwasem, transportowanym przez błony komórkowe ssaków za pomocą nośników aminokwasów, takich jak LAT-1 i ASCT2, których aktywność zwiększa się w przypadku nowotworu gruczołu krokowego i tym samym tworzą mechanizm, który zwiększa nagromadzenie flucyklowiny ( 18 F) w nowotworze gruczołu krokowego. Nie badano korelacji ilościowej in vivo między wychwytem flucyklowiny i zwiększonym napływem flucyklowiny do komórek u zdrowych ochotników ani pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego. Działanie farmakodynamiczne W stężeniach, które stosowane są do badań diagnostycznych, flucyklowina ( 18 F) nie wydaje się wywierać jakiegokolwiek działania farmakodynamicznego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Najważniejsze dane dotyczące skuteczności pochodzą z badania BED-001, do którego włączono 115 pacjentów ze szpitala Uniwersytetu w Emory. Pacjentami byli dorośli i starsi mężczyźni, u których podejrzewano wznowę nowotworu gruczołu krokowego w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi, po wstępnym leczeniu zlokalizowanego nowotworu gruczołu krokowego i ujemnym badaniu scyntygraficznym kości. Pacjentów, których nie poddano operacji leczono przez co najmniej dwa lata. Badanie PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) ograniczono do obszaru jamy brzusznej i miednicy. Udostępniono dane standardu odniesienia pochodzące z badań histopatologicznych dla 99 z 115 osób. Ocenę histologiczną miejsc wznowy innych niż w zakresie gruczołu krokowego (węzłów chłonnych regionalnych lub odległych wznów) przeprowadzono tylko dla tych miejsc, które wykazały dodatni wynik w badaniu.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość diagnostyczną obrazowania z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT w celu wykrycia wznowy nowotworu gruczołu krokowego ogółem (w jakimkolwiek miejscu) i w trzech różnych miejscach (gruczoł krokowy/loża gruczołu krokowego, węzły chłonne miednicze, przerzuty odległe) przedstawiono w tabeli 1. Odległe przerzuty obejmowały węzły chłonne odległe, tkankę miękką i kości. Tabela 1: Porównanie wartości diagnostycznej badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów z wynikami badań histopatologicznych według pacjenta i miejsca wznowy.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci	Miejsce wznowy
Gruczoł krokowy/ loża gruczołu krokowego	Węzły chłonne miedniczne	Wznowa poza gruczołem krokowym (węzły chłonne miednicznei wznowy odległe)
N	105	97	24	29
Wynik prawdziwie dodatni (n %)	73 (69,5)	57 (58,8)	23 (95,8)	27 (93,1)
Wynik fałszywie dodatni (n %)	19 (18,1)	27 (27,8)	1 (4,2)	2 (6,9)
Wynik prawdziwie ujemny (n %)	12 (11,4)	12 (12,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Wynik fałszywie ujemny(n %)	1 (1,0)	1 (1,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Czułość (95% CI)	98,6% (73/74)[92,7-100%]	98,3% (57/58)[90,8-100%]	100% (23/23)[85,2-100%]	100% (27/27)[87,2-100%]
Swoistość(95% CI)	38,7% (12/31)[21,8-57,8%]	30,8% (12/39)[17,0-47,6%]
Iloraz dodatniegoprawdopodobieństwa (95% CI)	1,61[1,22-2,13]	1,42[1,15-1,75]
Iloraz ujemnegoprawdopodobieństwa (95% CI)	0,03[0-0,26]	0,06[0,01-0,41]

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Za pomocą wyników badań pochodzących z innych istotnych badań obrazowych oraz obserwacji klinicznej służących jako standard odniesienia u pacjentów włączonych do badania określono poziom czułości i swoistości w badaniu PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów w gruczole krokowym i loży gruczołu krokowego, który wynosił odpowiednio 94,7% (89/94) (95% CI: 88,0-98,3%) oraz 54,8% (17/31) (95% CI: 36-72,7%). Dla wykrywalności wznów poza gruczołem krokowym (węzły chłonne regionalne i/lub przerzuty odległe) czułość wynosiła 84,2% (32/38) (95% CI: 68,7-94%) a swoistość 89,7% (78/87) (95% CI: 81,3-95,2%). Wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT u pacjentów opartą o stężenie PSA we krwi pokazano w tabeli 2. Tabela 2: Wpływ stężenia PSA we krwi na wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) u pacjentów w badaniu PET-CT podczas badania BED-001 na Uniwersytecie w Emory.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)
	≤ 1,05	>1,05 - ≤3,98	> 3,98 - ≤ 8,90	> 8,90
Liczba pacjentów poddanych analizie	16	31	25	27
Wynik prawdziwiedodatni (%)	3 (18,8)	23 (74,2)	20 (80)	23 (85,2)
Wynik fałszywie dodatni (%)	4 (25)	5 (16,1)	4 (16)	4 (14,8)
Wynik prawdziwieujemny (%)	8 (50)	3 (9,7)	1 (4)
Wynik fałszywie ujemny (%)	1 (6,3)	0 (0)	0 (0)
Czułość (95% CI)	75% (3/4)(19,4-99,4%)	100% (23/23)(85,2-100%)	100% (20/20)(83,2-100%)	100% (23/23)(85,2-100%)
Swoistość (95%CI)	66,7% (8/12)(34,9-90,1%)	37,5% (3/8)(8,5-75,5%)	20% (1/5)(0,5-71,6%)

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dodatkowym badaniu, badanie BED-002, przeprowadzono interpretację zaślepionych wyników badania PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) pochodzących z danych uniwersytetu w Emory z badania BED-001. Interpretacji wyników dokonały trzy osoby przeszkolone w analizie obrazów PET. Interpretacje te porównano ze standardem odniesienia pochodzącym z badań histopatologicznych. Czułość flucyklowiny ( 18 F) w oparciu o dane pacjentów była wyższa niż 88,6% u wszystkich trzech ekspertów interpretujących wyniki, a swoistość mieściła się w zakresie od 17,2% do 53,6%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Axumin w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży stosowanego w rozpoznawaniu metabolizmu aminokwasów w guzach litych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Natychmiast po podaniu flucyklowina ( 18 F) jest rozprowadzana do wątroby (14% podanej aktywności), trzustki (3%), płuc (7%), szpiku kostnego czerwonego (12%) i ścian serca (4%). Flucyklowina nie jest wbudowywana w skład białek. Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo. Wychwyt w narządach Flucyklowina ( 18 F) gromadzi się w nowotworze gruczołu krokowego oraz innych typach nowotworów, ale także w zdrowych tkankach i innych zmianach gruczołu krokowego o charakterystyce patologicznej (łagodny rozrost gruczołu krokowego, przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego, neoplazja śródbłonkowa gruczołu krokowego dużego stopnia). Dodatkowo, wychwyt flucyklowiny może zwiększyć się w wyniku reakcji zapalnej wywołanej niedawno przebytą radioterapią lub krioterapią. Flucyklowina ( 18 F) jest głównie wychwytywana przez komórki nowotworu gruczołu krokowego w porównaniu z otaczającą, zdrową tkanką.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt przez nowotwory następuje szybko, przy czym największy kontrast pomiędzy nowotworem a zdrową tkanką występuje w okresie od 4 do 10 minut od wstrzyknięcia i trwa przez około 30 minut. Po 90 minutach od wstrzyknięcia następuje 61% zmniejszenie średniego wychwytu przez nowotwór. Wypłukiwanie aktywności z większości narządów i tkanek (z wyjątkiem trzustki) przebiega powoli. Aktywność w mózgu jest niewielka. Wydłużenie czasu od wstrzyknięcia do rozpoczęcia badania, prowadzi do uwidocznienia dystrybucji wychwytu, który dotyczy głównie mięśni szkieletowych. Eliminacja aktywności 18 F z krwi przebiega w taki sposób, że około połowa maksymalnego stężenia 18. F we krwi jest osiągana po około 1 godzinie od podania. Eliminacja Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo . Eliminacja odbywa się głównie drogą nerkową. Wydalanie z moczem odbywa się powoli i wynosi około 3% podanej dawki aktywności w ciągu 4 godzin i 5% w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Efektywny okres półtrwania flucyklowiny ( 18 F) jest równy radioaktywnemu okresowi półtrwania fluoru ( 18 F) i wynosi około 110 minut. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W badaniach in vitro , flucyklowina ( 18 F) nie była wychwytywana przez powszechnie występujące nośniki leków, co wskazuje na nieistotny potencjał interakcji z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na szczurach i psach wykazano, że dożylne podanie pojedynczej dawki nie prowadzi do zgonu. Nie obserwowano objawów toksyczności u szczurów ani psów po wielokrotnym podaniu dawek do 1000 µg/kg/dobę przez 14 dni. Ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do regularnego lub ciągłego stosowania. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny stężony Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 i 12. 6.3 Okres ważności Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 8 godzin od ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC. Stabilność podczas użycia Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin dla produktu Axumin 1600 MBq/ml i przez 10 godzin dla produktu Axumin 3200 MBq/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania/pobierania dawki/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Radiofarmaceutyki należy przechowywać zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Axumin dostępny jest w fiolkach ze szkła typu I, o objętości 10 ml lub 15 ml zamkniętych korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytej powłoką fluorową lub chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 1600 do 16 000 MBq w godzinie kalibracji. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 3200 do 32 000 MBq w godzinie kalibracji. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ze względu na proces wytwarzania niektóre fiolki mogą być dostarczone z przebitymi gumowymi korkami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Radiofarmaceutyki powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w przeznaczonych do tego celu warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie podlegają regulacjom prawnym i (lub) wymagają odpowiednich pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Radiofarmaceutyki należy przygotowywać w sposób zgodny zarówno z wymogami w zakresie ochrony radiologicznej, jak i wymogami dotyczącymi jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w warunkach aseptycznych. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w którymkolwiek momencie procesu przygotowywania tego produktu leczniczego dojdzie do uszkodzenia fiolki, produktu nie należy używać.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób wykonujących badanie. Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Z podawaniem radiofarmaceutyków wiąże się ryzyko narażenia innych osób na promieniowanie zewnętrzne lub skażenie przez rozlany mocz, wymiociny itp. Z tego powodu należy zastosować środki ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FCH, 1 GBq/ml w dniu i godzinie odniesienia, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 GBq fluorocholiny (¹⁸F) w dniu i godzinie odniesienia. Całkowita aktywność produktu w fiolce w tym czasie wynosi od 0,5 GBq do 10 GBq. Radionuklid fluoru (¹⁸F) ma okres półtrwania wynoszący 109,8 minut i emituje promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 0,633 MeV. Następnie, w wyniku anihilacji, powstaje promieniowanie gamma o energii 0,511 MeV. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Fluorocholina (¹⁸F) jest używana w badaniach z zastosowaniem techniki pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET) do obrazowania czynności narządów lub chorób, w których diagnostycznym punktem uchwytu jest zwiększony pobór choliny. Szczególnie udokumentowane są następujące wskazania do badań PET z fluorocholiną (¹⁸F): Rak gruczołu krokowego Diagnostyka wznowy lub przerzutów raka gruczołu krokowego. Rak wątrobowokomórkowy Lokalizacja zmian potwierdzonego dobrze zróżnicowanego raka wątrobowokomórkowego Charakterystyka guzów w wątrobie i (lub) ocena stopnia zaawansowania potwierdzonego lub bardzo prawdopodobnego raka wątrobowokomórkowego w przypadkach, gdy badanie FDG PET nie jest rozstrzygające lub gdy zaplanowana jest operacja albo przeszczepienie.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wskazania do stosowania

Nowotwory o innym pochodzeniu Wykrywanie nowotworów o innym pochodzeniu, wykazujących zwiększone gromadzenie choliny.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana aktywność dla osoby dorosłej to 200 do 500 MBq (do 4 MBq/kg), podawane w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym. Aktywność należy dostosować do masy ciała pacjenta i rodzaju urządzenia PET lub PET/TK. Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności diagnostycznej produktu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Z tego powodu nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym z chorobą nowotworową. Jeśli indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka stanowi wskazanie do badania, aktywność podawanego radiofarmaceutyku należy ocenić na podstawie masy ciała pacjenta w stosunku do aktywności podawanych dorosłym pacjentom o typowej budowie ciała, według przepisów wydanych na podstawie art. 33c ust. 9 ustawy z dnia 29 listopada 2000 r. – Prawo atomowe, lub posłużyć́ się̨ wzorem DuBois-Webstera.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono obszernych badań produktu określających optymalny zakres i dostosowanie dawek z udziałem normalnych i specjalnych grup pacjentów. Nie opisano właściwości farmakokinetycznych fluorocholiny (¹⁸F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podawania Przygotowanie pacjenta, patrz punkt 4.4. Aktywność fluorocholiny (¹⁸F) musi być zmierzona miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Wstrzyknięcie fluorocholiny (¹⁸F) należy wykonać do naczynia żylnego, aby uniknąć napromienienia wskutek możliwego miejscowego wynaczynienia oraz artefaktów obrazowania. Należy podawać w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego. Rejestracja obrazu W raku gruczołu krokowego: dynamiczna rejestracja PET nad miednicą, w tym lożą gruczołu krokowego i kośćmi miednicznymi, w czasie 8 minut, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu lub jeśli niemożliwe do wykonania, jedna statyczna rejestracja przez 2 minuty, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dawkowanie

We wszystkich wskazaniach: „statyczna” rejestracja PET całego ciała, rozpoczynając 10 do 20 minut po wstrzyknięciu. W przypadku wątpliwości odnośnie zmian z wolnym wychwytem (np. negatywne obrazy statyczne przy podwyższonym poziomie PSA w surowicy) po jednej godzinie można wykonać drugą rejestrację statyczną.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na którykolwiek składnik znakowanego produktu radiofarmaceutycznego. Ciąża.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciąża, patrz punkt 4.3 i 4.6 Indywidualne uzasadnienie stosunku korzyści do ryzyka W przypadku każdego pacjenta ekspozycja na promieniowanie musi być uzasadniona prawdopodobnymi korzyściami. Podana dawka aktywności powinna w każdym przypadku być jak najmniejsza, na ile to możliwe do uzyskania zamierzonej informacji diagnostycznej. U chorych z zaburzeniami czynności nerek wymagane jest staranne rozważenie wskazania do przeprowadzenia badania, ponieważ u pacjentów tych możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież, patrz odpowiednio punkt 4.2 lub 5.1. Przygotowanie pacjenta Produkt FCH należy podawać pacjentom po przynajmniej 4 godzinach od ostatniego posiłku. W celu uzyskania obrazów najlepszej jakości i zmniejszenia ekspozycji pęcherza moczowego na promieniowanie należy zachęcać pacjentów do przyjmowania wystarczającej ilości płynów i oddawania moczu po badaniu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia ogólne Zaleca się, aby pacjenci unikali bliskich kontaktów z małymi dziećmi w ciągu pierwszych 12 godzin od wstrzyknięcia produktu. Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez autoryzowany personel w wyznaczonych placówkach medycznych zgodnie z przepisami krajowymi.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wskazanie do wykonania badania PET/TK lub PET/MR z użyciem produktu FCH musi być szczególnie udokumentowane u pacjentów poddawanych terapii antyandrogenowej. Jakakolwiek niedawna zmiana leczenia musi prowadzić do weryfikacji wskazania do wykonania badania z użyciem produktu FCH.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W przypadku zamiaru podania produktów radiofarmaceutycznych kobiecie w wieku rozrodczym ważne jest ustalenie, czy jest ona w ciąży, czy też nie. Każdą kobietę, u której we właściwym czasie nie wystąpiła miesiączka, należy uznawać za kobietę w ciąży, aż do momentu wykluczenia ciąży. W razie niepewności odnośnie możliwej ciąży (jeśli kobieta nie miała miesiączki, miesiączka jest bardzo nieregularna itp.) należy zaoferować pacjentce zastosowanie alternatywnych metod diagnostycznych, niewykorzystujących promieniowania jonizującego (jeśli takie są dostępne). Ciąża Produkt FCH jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na reprodukcję u zwierząt. Stosowanie nuklidów promieniotwórczych u kobiet ciężarnych wiąże się z pochłonięciem dawki promieniowania także przez płód. Karmienie piersi?

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed podaniem produktów radiofarmaceutycznych kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć, czy nie można przełożyć podania radionuklidu do czasu zakończenia karmienia piersią i czy dokonano wyboru najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego przy uwzględnieniu wydzielania aktywności do mleka. Jeśli zachodzi konieczność podania produktu, należy przerwać karmienie piersią na początkowe 8 godzin po wstrzyknięciu i zniszczyć odciągnięty pokarm. Należy ograniczyć w tym okresie bliski kontakt z niemowlętami.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dotychczas nie obserwowano działań niepożądanych. Ponieważ ilość podawanej substancji jest bardzo mała, główne ryzyko występowania takich działań związane jest z promieniowaniem. Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad dziedzicznych. Ponieważ dawka skuteczna wynosi 5,6 mSv, gdy podawana jest maksymalna zalecana dawka aktywności 280 MBq (4 MBq/kg dla pacjenta o masie ciała 70 kg), prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych jest małe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie w rozumieniu farmakologicznym jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę dawki używane do celów diagnostycznych. W przypadku podania za dużej dawki promieniowania fluorocholiny (¹⁸F), dawkę pochłoniętą przez pacjenta należy jak najbardziej obniżyć poprzez eliminację radioizotopu z organizmu poprzez zastosowanie wymuszonej diurezy i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie zastosowanej dawki skutecznej.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne diagnostyczne środki radiofarmaceutyczne do wykrywania nowotworów, kod ATC: V09IX07. Przy stężeniach substancji chemicznej i aktywności zalecanej do badań diagnostycznych fluorocholina (¹⁸F) nie wykazuje aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Fluorocholina (¹⁸F) jest analogiem choliny (prekursora biosyntezy fosfolipidów), w którym atom wodoru jest zastąpiony przez fluor (¹⁸F). Po przejściu przez błonę komórkową za pomocą nośników cholina jest fosforylowana przez kinazę cholinową (ang. choline kinase – CK). Na następnym etapie fosforylocholina jest przekształcana na cytydynodifosforanocholinę [(CDP)-cholinę) i następnie włączana do fosfatydylocholiny, będącej częścią składową błony komórkowej. Wychwyt przez narządy Stwierdzono, że aktywność CK jest regulowana na wyższym poziomie w komórkach nowotworów złośliwych, co stanowi mechanizm zwiększonego gromadzenia choliny znakowanej radioizotopem przez nowotwory. Wykazano, że metabolizm fluorocholiny (¹⁸F) jest zbliżony do metabolizmu choliny na tych etapach, chociaż w krótkich ramach czasowych badania PET (<1 godz.) i okresu półtrwania radionuklidu fluoru-18 (110 minut) głównym metabolitem znakowanym radioizotopem jest fosforylowana fluorocholina (¹⁸F).

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie radioaktywności ¹⁸F w wątrobie zwiększa się szybko w ciągu pierwszych 10 minut, następnie zwiększa się powoli. Stężenie radioaktywności ¹⁸F w płucach jest względnie małe przez cały czas. Największy wychwyt występuje w nerkach, potem w wątrobie i śledzionie. Eliminacja Charakterystyka farmakokinetyczna odpowiada modelowi, który ma 2 szybkie składniki wykładnicze i stałą. Dwie szybkie fazy, które są niemal ukończone 3 minuty po podaniu, stanowią >93% maksymalnego stężenia radioaktywności. Tym samym lek ulega znacznemu klirensowi w ciągu pierwszych 5 minut po podaniu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jednorazowe podanie dożylne fluorocholiny (¹⁸F), przy objętości dawki 5 ml/kg, nie wywołuje żadnych objawów toksyczności u szczurów. Wyniki badań nad mutagennością fluorocholiny (¹⁸F) nie są dostępne. Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących właściwości rakotwórczych.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 12 godzin od daty i godziny wytworzenia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. Produkty radiofarmaceutyczne należy przechowywać zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 15 ml, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem w wolframowym lub ołowianym pojemniku osłonowym. Jedna fiolka zawiera 0,5 do 10,0 ml roztworu, co odpowiada 0,5 do 10 GBq w dniu i godzinie odniesienia.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Podawanie produktów radiofarmaceutycznych stwarza zagrożenie dla osób postronnych, związane z promieniowaniem zewnętrznym lub skażeniem pochodzącym z rozprysków moczu, wymiocin itp. Dlatego należy stosować zasady ochrony radiologicznej zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 1600 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i godzinie kalibracji (ToC, ang. time of calibration) . Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 1600 MBq do 16 000 MBq w dniu i ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 3200 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i ToC. Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 3200 MBq do 32 000 MBq w dniu i ToC. Fluor ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O), czemu towarzyszy emisja promieniowania pozytonowego o maksymalnej energii wynoszącej 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie o energii 511 keV spowodowane procesem anihilacji.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 7,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Axumin jest wskazany do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET ), badaniu obrazowym wykrywającym miejsca wznowy raka gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn z podejrzeniem wznowy nowotworu w oparciu o podwyższone stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antigen, PSA ) we krwi po zakończonym leczeniu podstawowym. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie obrazowe PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinno być wykonywane przez odpowiednio przeszkolone osoby należące do fachowego personelu medycznego. Obrazy powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w analizie obrazów PET uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F). Dawkowanie Zalecana dawka aktywności dla osoby dorosłej wynosi 370 MBq flucyklowiny ( 18 F). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu Axumin nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u tych pacjentów, konieczne jest staranne rozważenie dawki aktywności, jaka ma być podana. Dzieci i młodzież Stosowanie flucyklowiny ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Produkt Axumin jest przeznaczony do podania dożylnego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dawkowanie

Aktywność flucyklowiny ( 18 F) należy zmierzyć miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Produkt Axumin należy podawać w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Zalecana, maksymalna objętość wstrzyknięcia nierozcieńczonego produktu Axumin wynosi 5 ml. Produkt Axumin można rozcieńczyć stosując współczynnik rozcieńczenia równy 8 roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Po wykonaniu wstrzyknięcia należy podać dożylnie jałowy roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), aby upewnić się, że podano całą dawkę. Produkt Axumin jest przeznaczony do podawania wielodawkowego. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Instrukcja dotycząca przygotowania pacjenta, patrz punkt 4.4. Pozyskiwanie obrazów Pacjenta należy ułożyć na plecach z ramionami uniesionymi nad głową. Należy wykonać badanie tomografii komputerowej (TK) w celu korekcji osłabienia i korelacji anatomicznej.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dawkowanie

Badanie PET należy rozpocząć w ciągu 3-5 minut (docelowo 4 minuty) od zakończenia wstrzyknięcia. Zaleca się, aby czas akwizycji wynosił 3 minuty dla każdej pozycji ustawienia stołu. Zwiększenie czasu akwizycji w obszarze miednicy może zwiększyć czułość wykrycia zmian chorobowych. Zaleca się rozpoczęcie rejestracji obrazów od połowy ud i przesuwanie się do podstawy czaszki. Całkowity czas wykonania badania wynosi zazwyczaj od 20 do 30 minut.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę aktywności zapewniającą uzyskanie wymaganych informacji diagnostycznych. Stężenie PSA może wpływać na wartość diagnostyczną badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) (patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie, konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Należy zalecić pacjentowi, aby nie wykonywał znacznego wysiłku fizycznego, przez co najmniej jeden dzień przed badaniem z użyciem flucyklowiny ( 18 F).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjent nie powinien nic jeść ani pić, przez co najmniej 4 godziny przed podaniem flucyklowiny ( 18 F) (z wyjątkiem niewielkiej ilości wody podczas przyjmowania produktów leczniczych). W celu ograniczenia ilości i nasilenia wczesnego wydalania do pęcherza moczowego, co może maskować lub imitować miejscową wznowę raka gruczołu krokowego, pacjentów należy pouczyć, że mogą oddać mocz najpóźniej 60 minut przed wstrzyknięciem flucyklowiny ( 18 F) i że powinni powstrzymać się od oddawania moczu aż do czasu zakończenia badania. Interpretacja obrazów uzyskanych przy użyciu flucyklowiny ( 18 F) i ograniczenia w stosowaniu Obrazy uzyskane z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinny być interpretowane przez odpowiednio przeszkolony personel. Interpretacji obrazów uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET należy dokonywać wizualnie.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Podejrzenie nowotworu w miejscach typowych dla wznowy raka gruczołu krokowego oparte jest na wartości wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w porównaniu z otaczającą tkanką. W przypadku małych zmian (o średnicy <1 cm) miejscowy wychwyt znacznika większy od wychwytu w puli krwi należy traktować, jako podejrzenie raka. W przypadku większych zmian, wartość wychwytu znacznika równa wartości wychwytu w szpiku kostnym lub większa, traktowana jest, jako podejrzenie raka. Nie oceniono wpływu pomiarów ilościowych/półilościowych wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w kontekście pomocy w interpretowaniu obrazów. W przypadku badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F), możliwe jest wystąpienie błędów w interpretacji obrazów (patrz punkt 5.1). Wychwyt flucyklowiny ( 18 F) nie jest swoisty dla nowotworu gruczołu krokowego i może występować w przypadku innych rodzajów nowotworów, zapalenia gruczołu krokowego i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano fałszywie dodatnie przypadki związane z reakcją zapalną po przebytej krioterapii i artefaktami wynikającymi z promieniowania u pacjentów, którzy poprzednio przebyli radioterapię. Zaleca się interpretowanie wyników łącznie z obrazem klinicznym, który może obejmować ocenę histopatologiczną podejrzewanego miejsca wznowy, jeśli uważa się to za stosowne. Do interpretacji obrazów PET uzyskanych z wykorzystaniem flucyklowiny ( 18 F) nie jest wymagane użycie jodowego dożylnego środka kontrastowego stosowanego w tomografii komputerowej, ani doustnych środków kontrastowych. Zgłaszano wykrywalność wznowy nowotworu gruczołu krokowego w gruczole krokowym lub loży gruczołu krokowego, węzłach chłonnych regionalnych, kościach, tkance miękkiej i węzłach chłonnych odległych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano wartości diagnostycznej flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi po wstępnym radykalnym leczeniu i niedawnej dodatniej scyntygrafii kości całego ciała. Po badaniu Należy pouczyć pacjenta, aby w ciągu pierwszych kilku godzin po badaniu wypił wystarczającą ilość płynów i jak najczęściej oddawał mocz w celu zmniejszenia narażenia pęcherza moczowego na promieniowanie. W ciągu pierwszych 12 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży. Specjalne ostrzeżenia Lek zawiera do 39 mg sodu w każdej wstrzykniętej dawce, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wpływu środków antymitotycznych i czynników stymulujących tworzenie kolonii (ang. colony stimulating factors, CSF ) na wychwyt flucyklowiny u pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Flucyklowina ( 18 F) nie jest wskazana do stosowania u kobiet. Płodność Nie prowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Axumin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ekspozycja na promieniowanie jonizujące wiąże się z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania maksymalnej, zalecanej aktywności 370 MBq wynosi 8,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W trakcie badań klinicznych działania niepożądane zgłaszano często (u ≥ 1/100 do < 1/10 pacjentów). Działania niepożądane podano w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów MedDRA	Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zaburzenia węchu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku podania zbyt dużej dawki flucyklowiny ( 18 F) należy zmniejszyć, jeśli to możliwe, dawkę promieniowania pochłoniętą przez pacjenta poprzez zwiększenie eliminacji radionuklidu z organizmu przez wymuszenie diurezy, częste oddawanie moczu i wypróżnianie. Pomocne może być oszacowanie dawki skutecznej otrzymanej przez pacjenta.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne produkty radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX12 Mechanizm działania Flucyklowina ( 18 F) jest syntetycznym aminokwasem, transportowanym przez błony komórkowe ssaków za pomocą nośników aminokwasów, takich jak LAT-1 i ASCT2, których aktywność zwiększa się w przypadku nowotworu gruczołu krokowego i tym samym tworzą mechanizm, który zwiększa nagromadzenie flucyklowiny ( 18 F) w nowotworze gruczołu krokowego. Nie badano korelacji ilościowej in vivo między wychwytem flucyklowiny i zwiększonym napływem flucyklowiny do komórek u zdrowych ochotników ani pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego. Działanie farmakodynamiczne W stężeniach, które stosowane są do badań diagnostycznych, flucyklowina ( 18 F) nie wydaje się wywierać jakiegokolwiek działania farmakodynamicznego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Najważniejsze dane dotyczące skuteczności pochodzą z badania BED-001, do którego włączono 115 pacjentów ze szpitala Uniwersytetu w Emory. Pacjentami byli dorośli i starsi mężczyźni, u których podejrzewano wznowę nowotworu gruczołu krokowego w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi, po wstępnym leczeniu zlokalizowanego nowotworu gruczołu krokowego i ujemnym badaniu scyntygraficznym kości. Pacjentów, których nie poddano operacji leczono przez co najmniej dwa lata. Badanie PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) ograniczono do obszaru jamy brzusznej i miednicy. Udostępniono dane standardu odniesienia pochodzące z badań histopatologicznych dla 99 z 115 osób. Ocenę histologiczną miejsc wznowy innych niż w zakresie gruczołu krokowego (węzłów chłonnych regionalnych lub odległych wznów) przeprowadzono tylko dla tych miejsc, które wykazały dodatni wynik w badaniu.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość diagnostyczną obrazowania z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT w celu wykrycia wznowy nowotworu gruczołu krokowego ogółem (w jakimkolwiek miejscu) i w trzech różnych miejscach (gruczoł krokowy/loża gruczołu krokowego, węzły chłonne miednicze, przerzuty odległe) przedstawiono w tabeli 1. Odległe przerzuty obejmowały węzły chłonne odległe, tkankę miękką i kości. Tabela 1: Porównanie wartości diagnostycznej badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów z wynikami badań histopatologicznych według pacjenta i miejsca wznowy.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci	Miejsce wznowy
Gruczoł krokowy/ loża gruczołu krokowego	Węzły chłonne miedniczne	Wznowa poza gruczołem krokowym (węzły chłonne miednicznei wznowy odległe)
N	105	97	24	29
Wynik prawdziwie dodatni (n %)	73 (69,5)	57 (58,8)	23 (95,8)	27 (93,1)
Wynik fałszywie dodatni (n %)	19 (18,1)	27 (27,8)	1 (4,2)	2 (6,9)
Wynik prawdziwie ujemny (n %)	12 (11,4)	12 (12,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Wynik fałszywie ujemny(n %)	1 (1,0)	1 (1,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Czułość (95% CI)	98,6% (73/74)[92,7-100%]	98,3% (57/58)[90,8-100%]	100% (23/23)[85,2-100%]	100% (27/27)[87,2-100%]
Swoistość(95% CI)	38,7% (12/31)[21,8-57,8%]	30,8% (12/39)[17,0-47,6%]
Iloraz dodatniegoprawdopodobieństwa (95% CI)	1,61[1,22-2,13]	1,42[1,15-1,75]
Iloraz ujemnegoprawdopodobieństwa (95% CI)	0,03[0-0,26]	0,06[0,01-0,41]

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Za pomocą wyników badań pochodzących z innych istotnych badań obrazowych oraz obserwacji klinicznej służących jako standard odniesienia u pacjentów włączonych do badania określono poziom czułości i swoistości w badaniu PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów w gruczole krokowym i loży gruczołu krokowego, który wynosił odpowiednio 94,7% (89/94) (95% CI: 88,0-98,3%) oraz 54,8% (17/31) (95% CI: 36-72,7%). Dla wykrywalności wznów poza gruczołem krokowym (węzły chłonne regionalne i/lub przerzuty odległe) czułość wynosiła 84,2% (32/38) (95% CI: 68,7-94%) a swoistość 89,7% (78/87) (95% CI: 81,3-95,2%). Wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT u pacjentów opartą o stężenie PSA we krwi pokazano w tabeli 2. Tabela 2: Wpływ stężenia PSA we krwi na wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) u pacjentów w badaniu PET-CT podczas badania BED-001 na Uniwersytecie w Emory.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)
	≤ 1,05	>1,05 - ≤3,98	> 3,98 - ≤ 8,90	> 8,90
Liczba pacjentów poddanych analizie	16	31	25	27
Wynik prawdziwiedodatni (%)	3 (18,8)	23 (74,2)	20 (80)	23 (85,2)
Wynik fałszywie dodatni (%)	4 (25)	5 (16,1)	4 (16)	4 (14,8)
Wynik prawdziwieujemny (%)	8 (50)	3 (9,7)	1 (4)
Wynik fałszywie ujemny (%)	1 (6,3)	0 (0)	0 (0)
Czułość (95% CI)	75% (3/4)(19,4-99,4%)	100% (23/23)(85,2-100%)	100% (20/20)(83,2-100%)	100% (23/23)(85,2-100%)
Swoistość (95%CI)	66,7% (8/12)(34,9-90,1%)	37,5% (3/8)(8,5-75,5%)	20% (1/5)(0,5-71,6%)

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dodatkowym badaniu, badanie BED-002, przeprowadzono interpretację zaślepionych wyników badania PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) pochodzących z danych uniwersytetu w Emory z badania BED-001. Interpretacji wyników dokonały trzy osoby przeszkolone w analizie obrazów PET. Interpretacje te porównano ze standardem odniesienia pochodzącym z badań histopatologicznych. Czułość flucyklowiny ( 18 F) w oparciu o dane pacjentów była wyższa niż 88,6% u wszystkich trzech ekspertów interpretujących wyniki, a swoistość mieściła się w zakresie od 17,2% do 53,6%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Axumin w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży stosowanego w rozpoznawaniu metabolizmu aminokwasów w guzach litych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Natychmiast po podaniu flucyklowina ( 18 F) jest rozprowadzana do wątroby (14% podanej aktywności), trzustki (3%), płuc (7%), szpiku kostnego czerwonego (12%) i ścian serca (4%). Flucyklowina nie jest wbudowywana w skład białek. Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo. Wychwyt w narządach Flucyklowina ( 18 F) gromadzi się w nowotworze gruczołu krokowego oraz innych typach nowotworów, ale także w zdrowych tkankach i innych zmianach gruczołu krokowego o charakterystyce patologicznej (łagodny rozrost gruczołu krokowego, przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego, neoplazja śródbłonkowa gruczołu krokowego dużego stopnia). Dodatkowo, wychwyt flucyklowiny może zwiększyć się w wyniku reakcji zapalnej wywołanej niedawno przebytą radioterapią lub krioterapią. Flucyklowina ( 18 F) jest głównie wychwytywana przez komórki nowotworu gruczołu krokowego w porównaniu z otaczającą, zdrową tkanką.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt przez nowotwory następuje szybko, przy czym największy kontrast pomiędzy nowotworem a zdrową tkanką występuje w okresie od 4 do 10 minut od wstrzyknięcia i trwa przez około 30 minut. Po 90 minutach od wstrzyknięcia następuje 61% zmniejszenie średniego wychwytu przez nowotwór. Wypłukiwanie aktywności z większości narządów i tkanek (z wyjątkiem trzustki) przebiega powoli. Aktywność w mózgu jest niewielka. Wydłużenie czasu od wstrzyknięcia do rozpoczęcia badania, prowadzi do uwidocznienia dystrybucji wychwytu, który dotyczy głównie mięśni szkieletowych. Eliminacja aktywności 18 F z krwi przebiega w taki sposób, że około połowa maksymalnego stężenia 18. F we krwi jest osiągana po około 1 godzinie od podania. Eliminacja Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo . Eliminacja odbywa się głównie drogą nerkową. Wydalanie z moczem odbywa się powoli i wynosi około 3% podanej dawki aktywności w ciągu 4 godzin i 5% w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Efektywny okres półtrwania flucyklowiny ( 18 F) jest równy radioaktywnemu okresowi półtrwania fluoru ( 18 F) i wynosi około 110 minut. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W badaniach in vitro , flucyklowina ( 18 F) nie była wychwytywana przez powszechnie występujące nośniki leków, co wskazuje na nieistotny potencjał interakcji z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na szczurach i psach wykazano, że dożylne podanie pojedynczej dawki nie prowadzi do zgonu. Nie obserwowano objawów toksyczności u szczurów ani psów po wielokrotnym podaniu dawek do 1000 µg/kg/dobę przez 14 dni. Ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do regularnego lub ciągłego stosowania. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny stężony Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 i 12. 6.3 Okres ważności Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 8 godzin od ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC. Stabilność podczas użycia Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin dla produktu Axumin 1600 MBq/ml i przez 10 godzin dla produktu Axumin 3200 MBq/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania/pobierania dawki/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Radiofarmaceutyki należy przechowywać zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Axumin dostępny jest w fiolkach ze szkła typu I, o objętości 10 ml lub 15 ml zamkniętych korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytej powłoką fluorową lub chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 1600 do 16 000 MBq w godzinie kalibracji. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 3200 do 32 000 MBq w godzinie kalibracji. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ze względu na proces wytwarzania niektóre fiolki mogą być dostarczone z przebitymi gumowymi korkami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Radiofarmaceutyki powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w przeznaczonych do tego celu warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie podlegają regulacjom prawnym i (lub) wymagają odpowiednich pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Radiofarmaceutyki należy przygotowywać w sposób zgodny zarówno z wymogami w zakresie ochrony radiologicznej, jak i wymogami dotyczącymi jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w warunkach aseptycznych. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w którymkolwiek momencie procesu przygotowywania tego produktu leczniczego dojdzie do uszkodzenia fiolki, produktu nie należy używać.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób wykonujących badanie. Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Z podawaniem radiofarmaceutyków wiąże się ryzyko narażenia innych osób na promieniowanie zewnętrzne lub skażenie przez rozlany mocz, wymiociny itp. Z tego powodu należy zastosować środki ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tauvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Tauvid 1 900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tauvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 800 MBq flortaucypiru ( 18 F) w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 800 MBq do 12 000 MBq w ToC w 1 ml do 15 ml. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy mililitr roztworu zawiera do 79 mg etanolu i 3,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tauvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1900 MBq flortaucypiru ( 18 F) w ToC.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 1900 MBq do 28 500 MBq w ToC w 1 ml do 15 ml. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy mililitr roztworu zawiera do 79 mg etanolu i 3,4 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przejrzysty, bezbarwny roztwór. Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Roztwór ma pH od 4,5 do 8,0 i osmolalność około 2356 mOsm/kg. Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Roztwór ma pH od 6,0 do 8,0 i osmolalność około 2373 mOsm/kg.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do użytku diagnostycznego. Flortaucypir ( 18 F) jest radiofarmaceutykiem wskazanym do stosowania w obrazowaniu mózgu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w celu oceny neokortykalnego rozmieszczenia zagregowanych splątków neurofibrylarnych białka tau (NFT) u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, którzy są badani pod kątem choroby Alzheimera (AD). Flortaucypir ( 18 F) stanowi uzupełnienie oceny klinicznej i innych badań diagnostycznych. Ograniczenia dotyczące stosowania opisano w punktach 4.4 i 5.1.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie obrazowe PET z użyciem flortaucypiru ( 18 F) powinno być zlecane przez lekarzy specjalizujących się w klinicznym leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Obrazy uzyskane z użyciem produktu Tauvid powinny być interpretowane wyłącznie przez specjalistów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET wykonywanych z użyciem flortaucypiru ( 18 F) (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana pojedyncza dawka dożylna wynosi 370 MBq flortaucypiru ( 18 F) w dawce o objętości ≤10 ml dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań flortaucypiru ( 18 F) u pacjentów z klinicznie istotną chorobą nerek lub wątroby. U pacjentów z chorobami nerek lub wątroby może nastąpić większa ekspozycja na promieniowanie, dlatego należy starannie rozważyć aktywność preparatu do podania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Flortaucypir ( 18 F) nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu do obrazowania PET mózgu w celu oceny neokortykalnego rozmieszczenia zagregowanych NFT białka tau w celu oceny obecności choroby Alzheimera. Sposób podawania Flortaucypir ( 18 F) powinien być odbierany, przechowywany, rozcieńczany i podawany wyłącznie przez upoważniony personel posiadający odpowiednie przeszkolenie i doświadczenie. Flortaucypir ( 18 F) należy stosować wyłącznie w wyznaczonym do tego celu ośrodku medycyny nuklearnej. Flortaucypir ( 18 F) jest przeznaczony do podawania dożylnego. Flortaucypir ( 18 F) jest dostępny w postaci fiolki wielodawkowej. Dawkę podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, w bolusie, a następnie przepłukuje się wenflon około 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby zagwarantować pełne podanie dawki. Instrukcje dotyczące rozcieńczania preparatu radiofarmaceutycznego przed podaniem, patrz punkt 12.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Informacje na temat przygotowania pacjenta, patrz punkt 4.4. Pozyskiwanie obrazu Należy uzyskać 20-minutowy obraz PET, rozpoczynając około 80 minut po dożylnym wstrzyknięciu flortaucypiru ( 18 F). Pacjent powinien leżeć na plecach z głową ułożoną tak, aby mózg, w tym móżdżek, znajdował się centralnie w polu widzenia skanera PET. Można ograniczyć ruchy głowy pacjenta za pomocą taśmy lub innych elastycznych zagłówków. Rekonstrukcja obrazu powinna obejmować korektę atenuacji. Na potrzeby lokalizacji anatomicznej zaleca się uzyskanie najświeższych jednocześnie rejestrowanych wyników badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) w celu otrzymania fuzyjnych obrazów PET- CT lub PET-MR.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane dane diagnostyczne. Ograniczenia dotyczące stosowania Dodatni wynik badania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) nie pozwala na postawienie lub wykluczenie rozpoznania choroby Alzheimera i należy go stosować i interpretować wyłącznie w połączeniu z wynikami oceny klinicznej i innych badań diagnostycznych (patrz punkt 4.1). Zaobserwowana zmienna swoistość sugeruje, że możliwe są wyniki fałszywie dodatnie (patrz punkt 5.1). Ujemny wynik badania obrazowego z użyciem flortaucypiru ( 18 F) nie wyklucza rozpoznania AD ani występowania wcześniejszej neuropatologii NFT, np. na poziomie B2.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność flortaucypiru ( 18 F) w wykrywaniu patologii białka tau oceniano u śmiertelnie chorych pacjentów, z których większość cierpiała na otępienie typu AD z patologią NFT na poziomie B3 (patrz punkt 5.1). Skuteczność flortaucypiru ( 18 F) w wykrywaniu patologii białka tau może być niższa u pacjentów we wcześniejszych stadiach spektrum patologicznego. Dostępne dane sugerują, że flortaucypir ( 18 F) nie dostarcza informacji u pacjentów amyloido- ujemnych, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania flortaucypiru ( 18 F). Skuteczność flortaucypiru ( 18 F) w przewidywaniu lub monitorowaniu progresji choroby lub efektów leczenia nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Flortaucypir ( 18 F) wiąże się ze splątkami neurofibrylarnymi typu AD. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności flortaucypiru ( 18 F) w ocenie dystrybucji białka tau wynikającej z przewlekłej encefalopatii pourazowej (CTE), demencji innych niż AD lub stanów neurodegeneracyjnych.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Przygotowanie pacjenta Pacjent powinien być dobrze nawodniony przed rozpoczęciem badania i zachęcany do jak najczęstszego oddawania moczu w ciągu pierwszych godzin po badaniu w celu zmniejszenia skutków promieniowania. Po zakończeniu procedury W ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu wstrzyknięcia należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Flortaucypir ( 18 F) jest wydalany przez układ wątrobowo-żółciowy oraz nerki. W tej populacji pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie (patrz punkt 4.2). Interpretacja obrazów z użyciem flortaucypiru ( 18 F) Obrazy uzyskane z użyciem produktu Tauvid powinny być interpretowane wyłącznie przez specjalistów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET wykonywanych z użyciem flortaucypiru ( 18 F).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Celem odczytu jest zidentyfikowanie i zlokalizowanie obszarów aktywności flortaucypiru ( 18 F) w korze nowej, które są większe niż aktywność tła (aktywność tła jest zdefiniowana jako maksymalnie 1,65-krotność zmierzonej średniej w móżdżku). Aby uzyskać optymalne wyświetlanie, należy wybrać skalę kolorów z szybkim przejściem między dwoma wyraźnie odrębnymi kolorami i dostosować skalę tak, aby przejście następowało przy progu 1,65-krotności. Należy zbadać obustronnie płaty tylno- boczne skroniowe (PLT), potyliczne, ciemieniowe i czołowe. Aktywność neokortykalna w obu półkulach jest wykorzystywana do interpretacji obrazu. Aktywność w istocie białej, obszarach podkorowych lub obszarach poza mózgiem (np. oponach mózgowych, kościach) może być widoczna, ale nie przyczynia się do interpretacji obrazu. Aby pomóc w identyfikacji regionu PLT, należy rozważyć podzielenie płata skroniowego na cztery ćwiartki, zgodnie z poniższymi instrukcjami.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Można również zaobserwować aktywność w przednim i środkowym płacie skroniowym, ale nie ustalono, czy jest ona specyficzna dla AD i z tego względu nie przyczynia się ona do interpretacji obrazu AD uzyskanego przy użyciu flortaucypiru ( 18 F). Wyświetlanie i orientacja obrazu Należy wyświetlić obrazy w płaszczyźnie poprzecznej, strzałkowej i czołowej. Należy dokonać reorientacji obrazów w celu usunięcia pochylenia głowy w płaszczyźnie poprzecznej i czołowej. Należy użyć przekroju strzałkowego tuż poza linią środkową, aby wyrównać dolny biegun czołowy i dolny biegun potyliczny w płaszczyźnie poziomej. Wybór i dostosowanie skali kolorów W celu stworzenia wizualnego progu dla dodatniego wyniku badania: • Narysować obszar zainteresowania wokół móżdżku w płaszczyźnie poprzecznej. • Wybrać płaszczyznę przechodzącą przez móżdżek w maksymalnym obszarze przekroju móżdżku. • Zarejestrować średnią aktywność lub liczbę aktywnych wokseli w móżdżku (MCC).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Obszar zainteresowania powinien być narysowany na skanie w skali szarości i w płaszczyźnie poprzecznej, jak pokazano w przykładzie na rycinie 1. Rycina 1: Przykład obszaru zainteresowania w móżdżku

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

• Wybrać skalę kolorów do wyświetlania obrazu, która charakteryzuje się szybkim przejściem między dwoma wyraźnie odrębnymi kolorami w ogólnym zakresie od 25% do 60% maksymalnej intensywności. • Ustawić górną wartość kontrastu (UCV) skali kolorów. Użyć poniższego wzoru, aby ustawić próg wizualny na 1,65 × MCC w celu dopasowania szybkiego przejścia w skali kolorów: UCV = (MCC × 1,65) x (100% / % poziomu przejścia koloru ) Przygotowanie do interpretacji obrazu • Przed interpretacją obrazu należy obejrzeć mózg w celu określenia anatomii płatów. Obrazy należy zinterpretować oceniając najpierw obustronnie płaty skroniowe, a następnie płaty potyliczne, ciemieniowe i czołowe. • Aby ocenić płaty skroniowe, należy podzielić je na cztery kwadranty, umieszczając krzyżyk poziomy bezpośrednio za jądrami pnia mózgu, a następnie przewijając do dołu, aby umieścić krzyżyk pionowy przez najszerszą część bieguna skroniowego, uzyskując w ten sposób kwadrant przednio-boczny skroniowy (ALT), przednio-środkowy skroniowy (AMT), tylno- boczny skroniowy (PLT) i tylno-środkowy skroniowy (PMT).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Przykład znajduje się na rycinie 2 (lewy i prawy panel obrazu przedstawiają ten sam skan w dwóch różnych skalach kolorów). Rycina 2: Kwadranty płata skroniowego

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skala kolorów 1

Skala kolorów 2

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Potencjalne błędy interpretacji obrazu W przypadku obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) mogą wystąpić błędy w interpretacji obrazu. Obrazy uzyskane techniką PET z użyciem flortaucypiru ( 18 F) należy interpretować na podstawie wzoru i gęstości sygnału radioaktywnego w obrębie istoty szarej kory nowej (nie w obrębie istoty białej ani w obszarach poza mózgiem). Jedynie wychwyt znacznika w neokortykalnych obszarach istoty szarej powinien być wykorzystywany do interpretacji skanu. Wiązanie poza docelowym obszarem można zaobserwować w splocie naczyniówkowym, prążkowiu i jądrach pnia mózgu. Małe ogniska nieciągłego wychwytu znacznika mogą prowadzić do fałszywie dodatniej interpretacji. Skany z izolowanymi lub nieciągłymi, małymi ogniskami w dowolnym regionie należy interpretować z ostrożnością. Niektóre skany mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu lub artefakty ruchowe.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach, w których nie ma pewności co do lokalizacji wychwytu neokortykalnego, należy wykorzystać jednocześnie rejestrowane obrazowanie anatomiczne w celu poprawy lokalizacji wychwytu lub korekty atenuacji. Dodatnie wzorce aktywności flortaucypiru ( 18 F) wspierające rozpoznanie AD Skany ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w płacie tylno-bocznym skroniowym (PLT), potylicznym lub ciemieniowym/obszarze przedklinka, z aktywnością lub bez aktywności w obszarze czołowym, wskazują na obecność NFT tau B3 (punktacja patologii tau; patrz punkt 5.1). Skan PET z użyciem flortaucypiru ( 18 F) wskazujący na obecność NFT B3 wspiera rozpoznanie AD w połączeniu z oceną kliniczną i innymi badaniami diagnostycznymi. Aktywność neokortykalna w obu półkulach może zostać wykorzystana do identyfikacji wzorca.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wzorce wychwytu flortaucypiru ( 18 F) potwierdzające AD należą do jednej z dwóch kategorii:  Wzorzec wychwytu flortaucypiru ( 18 F) w umiarkowanej postaci AD (rycina 3, wiersze 1 i 2): zwiększona aktywność neokortykalna w PLT lub obszarze potylicznym.  Wzorzec wychwytu flortaucypiru ( 18 F) w zaawansowanej postaci AD (rycina 3, wiersze 3, 4 i 5): zwiększona aktywność neokortykalna w okolicy ciemieniowej/przedklinka lub zwiększona aktywność w okolicy czołowej, której towarzyszy wzrost aktywności w okolicy PLT, ciemieniowej lub potylicznej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Rycina 3. Przykłady obrazów diagnozujących AD

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skala kolorów 1	Skala kolorów 2
1
2
3
4
5
A: Wiązanie poza docelowym obszarem - w prążkowiu.Wiersz 1: Przykład pacjenta ze zwiększonym wychwytem w PLT (strzałki ciągłe).Wiersz 2: Przykład pacjenta ze zwiększonym wychwytem w PLT i okolicy potylicznej (strzałki ciągłe).Wiersze 3 i 4: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w PLT, płacie potylicznym (strzałki ciągłe) i przedklinku (strzałki przerywane) (wiersz 3: poziom płatów skroniowych, wiersz 4: poziom ciemieniowy/przedklinek).Wiersz 5: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w okolicy przyśrodkowej przedczołowej/zakrętu obręczy, bocznej przedczołowej, PLT, ciemieniowej, potylicznej i przedklinka.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Ujemny wzorzec aktywności flortaucypiru ( 18 F) Skany bez zwiększonej aktywności neokortykalnej lub ze zwiększoną aktywnością neokortykalną ograniczoną do obszaru środkowego skroniowego (MTL), przednio-bocznego skroniowego (ALT) i (lub) czołowego reprezentują ujemne wzorce aktywności flortaucypiru ( 18 F) (rycina 4).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Rycina 4. Przykłady obrazów z ujemnym wynikiem

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skala kolorów 1	Skala kolorów 2
1
2
3
4
B: Wiązanie poza docelowym obszarem - w splocie naczyniówkowym lub jądrach pnia mózgu.Wiersz 1: Przykład pacjenta bez zwiększonej aktywności neokortykalnej (aktywność jest podobna pod względem intensywności do referencyjnego obszaru móżdżku).Wiersz 2: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością ograniczoną do MTL (strzałki ciągłe).Wiersz 3: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną ograniczoną do płata czołowego (strzałki ciągłe).Wiersz 4: Przykład pacjenta z małymi, izolowanymi ogniskami nieciągłego i zmiennego wychwytu w PLT(strzałki ciągłe); zwiększona aktywność w ALT (strzałki przerywane). Wzorzec ten może być również widoczny w okolicy potylicznej lub ciemieniowej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań zawiera do 32 mg sodu na dawkę, co odpowiada mniej niż 2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań zawiera do 34 mg sodu na dawkę, co odpowiada mniej niż 2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Etanol Ten produkt zawiera 790 mg alkoholu (etanolu) w każdej 10 ml dawce, co jest równoważne 11,3 mg/kg (podanej osobie dorosłej o masie ciała 70 kg). Ilość alkoholu w 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Środki ostrożności dotyczące zagrożeń dla środowiska naturalnego opisano w punkcie 6.6.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Badania in vitro sugerują, że klinicznie istotne zmiany w farmakokinetyce flortaucypiru ( 18 F) są mało prawdopodobne z powodu interakcji z enzymami cytochromu lub transporterem glikoproteiną P. Podobnie nie oczekuje się, aby flortaucypir ( 18 F) wpływał na farmakokinetykę innych produktów leczniczych.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli planowane jest zastosowanie preparatu radiofarmaceutycznego u pacjentki w wieku rozrodczym należy ustalić, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe). Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży, powstrzymały się od współżycia płciowego przez 24 godziny (>10 okresów połowicznego rozpadu promieniotwórczego izotopu 18 F) po podaniu flortaucypiru ( 18 F). Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania flortaucypiru ( 18 F) u kobiet w ciąży.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji z zastosowaniem flortaucypiru ( 18 F). Procedury z użyciem radionuklidów przeprowadzane u kobiet w ciąży również wiążą się z narażeniem płodu na dawkę promieniowania. Każdy preparat radiofarmaceutyczny, w tym flortaucypir ( 18 F), może spowodować uszkodzenie płodu. Nie zaleca się stosowania flortaucypiru ( 18 F) u kobiet w ciąży. Dlatego w okresie ciąży należy przeprowadzać tylko niezbędne badania, gdy prawdopodobne korzyści znacznie przewyższają ryzyko ponoszone przez matkę i płód. W ciągu pierwszych 4 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami, dziećmi i kobietami w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flortaucypir ( 18 F) przenika do mleka kobiecego. Przed podaniem preparatu radiofarmaceutycznego kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć możliwość odroczenia badania z radionuklidem do zakończenia okresu laktacji a także zastanowić się nad wyborem najbardziej odpowiedniego preparatu radiofarmaceutycznego z uwzględnieniem wydzielania związków aktywnych promieniotwórczo z mlekiem.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W razie konieczności należy na 24 godziny przerwać karmienie piersią i nie podawać dziecku pokarmu odciąganego z piersi. Płodność Nie wiadomo, czy flortaucypir ( 18 F) ma jakikolwiek wpływ na płodność.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tauvid nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi flortaucypiru ( 18 F) są ból głowy (0,9%), ból w miejscu wstrzyknięcia (0,6%) i podwyższone ciśnienie krwi (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa flortaucypiru ( 18 F) oparty jest na danych uzyskanych od 4652 uczestników badań klinicznych, którzy otrzymali jedno lub więcej wstrzyknięć tego preparatu. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i według częstości występowania (w pierwszej kolejności - najczęstsze) określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania flortaucypiru ( 18 F)

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania i działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często: ból głowy Niezbyt często: zaburzenia smaku
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Niezbyt często: ból w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Niezbyt często: podwyższone ciśnienie krwia

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

a Obejmuje nadciśnienie tętnicze, podwyższone skurczowe ciśnienie krwi i nadciśnieniowe stany pilne Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania zalecanej aktywności 370 MBq flortaucypiru ( 18 F) wynosi 9,6 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na małą ilość flortaucypiru ( 18 F) w każdej fiolce, nie należy spodziewać się, że przedawkowanie spowoduje efekt farmakologiczny. W przypadku podania nadmiernej dawki promieniowania, w miarę możliwości należy ograniczyć dawkę pochłoniętą przez pacjenta wymuszając przyspieszenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez zwiększenie częstości oddawania moczu i stolca. Pomocne może być oszacowanie zastosowanej dawki skutecznej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: radiofarmaceutyki diagnostyczne, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX07 Mechanizm działania Flortaucypir ( 18 F) wiąże się z zagregowanym białkiem tau. W mózgach pacjentów z AD, sparowane spiralnie skręcone włókna (PHF) tau tworzą agregaty, które łączą się, tworząc splątki neurofibrylarne (NFT), wymagany element neuropatologicznej diagnostyki AD. W warunkach in vitro flortaucypir ( 18 F) wiąże się z PHF białka tau oczyszczonymi z homogenatów mózgu dawców z AD. Słabe wiązanie i słabą kolokalizację zaobserwowano dla agregatów tau z tauopatii innych niż AD. W warunkach in vivo flortaucypir ( 18 F) jest w różny sposób zatrzymywany w obszarach neokortykalnych, które zawierają zagregowane białko tau. Flortaucypir ( 18 F) nie jest ukierunkowany na amyloid. Działanie farmakodynamiczne W stężeniach chemicznych stosowanych w badaniach diagnostycznych flortaucypir ( 18 F) nie wydaje się wykazywać aktywności farmakologicznej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) zostały ocenione w kluczowym badaniu korelacji neuropatologicznej w AD (badanie 1) oraz dodatkowym badaniu interpretacji badań obrazowych (badanie 2) i zostały poparte opublikowaną literaturą naukową. W badaniu 1 i badaniu 2 porównano skuteczność diagnostyczną obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) w celu oszacowania rozmieszczenia zagregowanych NFT tau w porównaniu z badaniem pośmiertnym. W każdym badaniu 5 niezależnych osób specjalizujących się w interpretacji wyników obrazowania, którym nie ujawniono wyników oceny klinicznej, interpretowało badanie obrazowe wykonane z użyciem flortaucypiru ( 18 F) jako dodatnie lub ujemne. Niezależni patolodzy, którym nie ujawniono wyników oceny klinicznej ani obrazowania, przeprowadzili następnie badanie pośmiertne mózgów.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Patolodzy zarejestrowali punktację NFT tau na podstawie klasyfikacji Braaka w zakresie od B0 do B3 (tabela 2). Tabela 2. Ocena patologii tau

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punktacja patologii tau	Dystrybucja NFT tau w mózgu
B0	Brak NFT
B1	NFT ograniczone do transentorynalnego obszaru mózgu
B2	B1 + NFT ograniczone do limbicznych obszarów mózgu
B3	B2 + NFT rozmieszczone w całej korze nowej

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1 interpretacja przedśmiertnych skanów z użyciem flortaucypiru ( 18 F) wykonanych u 64 śmiertelnie chorych pacjentów została porównana z wynikami pośmiertnych badań mózgu. Średni wiek 64 pacjentów wynosił 83 lata (zakres od 55 do 100 lat); 34 osoby stanowiły kobiety; u 49 występowało otępienie, u 1 stwierdzono łagodne zaburzenia poznawcze, a u 14 nie zaobserwowano zaburzeń poznawczych w ocenie klinicznej w czasie wykonywania obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F). Nie przeprowadzono formalnej diagnostyki neurologicznej. W badaniu oceniano skuteczność skanów wzorca aktywności flortaucypiru ( 18 F) w AD w celu odróżnienia patologii tau B3 (prawdziwy dodatni wynik) od B0-B2 (prawdziwie ujemny wynik). Badanie 2 było badaniem dotyczącym interpretacji obrazowania, w którym oceniano skuteczność diagnostyczną obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) u 82 nieuleczalnie chorych pacjentów (tych samych 64 uczestników z badania 1 oraz 18 dodatkowych śmiertelnie chorych pacjentów).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czułość i swoistość zbadano na skanach wykonanych u śmiertelnie chorych pacjentów, stosując te same standardy prawdziwości wyników badania neuropatologicznego zarejestrowane w badaniu 1. Skuteczność diagnostyczną wzorca aktywności flortaucypiru ( 18 F) w AD w celu potwierdzenia występowania NFT związanych z AD z obu badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Skuteczność diagnostyczna obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) wśród pacjentów poddanych sekcji - badania 1 i 2

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Standard prawdziwości	Badanie (N)	Czułość (%) (mediana i zakres)	Swoistość (%) (mediana i zakres)
NFT B3(Analiza pierwszorzędowa 1)	Badanie 1(64)	92(92 – 100)	76(52 – 92)
Badanie 2(82)	89(87 – 94)	77(63 – 91)

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1, dla wszystkich przypadków z odczytem wizualnym (niezależnie od tego, czy u pacjenta wykonano ostatecznie sekcję; n=105), współczynnik kappa Fleissa dla zgodności odczytów prowadzonych przez 5 osób interpretujących wyniki wyniósł 0,80 (95% przedział ufności od 0,74 do 0,86). W badaniu 2 współczynnik kappa Fleissa dla wszystkich odczytanych przypadków, w tym zarówno skanów od osób poddanych sekcji w badaniu 1, jak i skanów od osób z klinicznie zdefiniowanymi MCI i AD (n=241), wynosił 0,87 (95% przedział ufności od 0,83 do 0,91). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tauvid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, ponieważ choroba lub stan do leczenia których przeznaczony jest ten określony produkt leczniczy, występuje wyłącznie u osób dorosłych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Flortaucypir ( 18 F) jest szybko rozprowadzany i metabolizowany w organizmie. Mniej niż 10% radioaktywności ( 18 F) pozostaje we krwi 5 minut po podaniu wstrzyknięcia, a mniej niż 5% utrzymuje się 10 minut po podaniu. Wychwyt przez narządy Maksymalny wychwyt radioaktywności w mózgu występuje w ciągu kilku minut od podania wstrzyknięcia, po czym następuje stopniowy klirens swoisty dla danego regionu mózgu przed osiągnięciem pseudo-równowagi po około 80 minutach od podania wstrzyknięcia. W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się stosunkowo niewielką retencję flortaucypiru ( 18 F) w korze mózgu i w obrębie móżdżku. U amyloido-dodatnich osób z AD i MCI obszary korowe wykazują znacznie większy wychwyt w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej z prawidłowymi funkcjami poznawczymi. U osób z AD i MCI, podobnie jak w grupie kontrolnej, stwierdza się niewielką retencję w obrębie móżdżku.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie kontrolnej u amyloido-ujemnych osób w starszym wieku zaobserwowano wysoką retencję w splocie naczyniówkowym, prążkowiu i jądrach pnia mózgu, a wiązanie w tych regionach jest uważane za wiązanie poza docelowym obszarem. Eliminacja Resztkowe ilości flortaucypiru ( 18 F) w krążeniu podczas 80-100-minutowego przedziału czasowego na obrazowanie składają się w około 28-34% z produktu macierzystego, a pozostałą część stanowią metabolity. Wydalanie następuje głównie przez układ wątrobowo-żółciowy i nerki. Okres półtrwania Flortaucypir ( 18 F) jest bardzo szybko usuwany z krążenia po wstrzyknięciu dożylnym. Radioaktywność w osoczu (w tym macierzystego flortaucypiru ( 18 F) i wszystkich jego metabolitów) wynosi poniżej 10% teoretycznego maksymalnego stężenia po 5 minutach od podania dawki. Okres półtrwania radioaktywności flortaucypiru ( 18 F) wynosi 110 minut. Zaburzenia czynności nerek/wątroby Nie opisano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W warunkach in vitro flortaucypir ( 19 F) blokował kanał hERG, ale w sytuacji gdy IC 50 przekraczało maksymalne teoretyczne szczytowe stężenia w ludzkim osoczu około 340-krotnie. Flortaucypir ( 19 F) nie powodował wydłużenia odstępu QTc u psów. W teście odwrotnej mutacji bakteryjnej w warunkach in vitro (test Amesa) zaobserwowano wzrost liczby kolonii powstałych na skutek rewersji w przypadku 4 z 5 szczepów narażonych na działanie flortaucypiru ( 19 F). W badaniu aberracji chromosomowych w warunkach in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) flortaucypir ( 19 F) zwiększał odsetek komórek z aberracjami strukturalnymi przy 3-godzinnej ekspozycji z aktywacją lub bez aktywacji.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dwudziestogodzinna ekspozycja bez aktywacji spowodowała wzrost aberracji strukturalnych we wszystkich testowanych stężeniach. Potencjalną genotoksyczność flortaucypiru w warunkach in vivo oceniano w teście mikrojądrowym na szczurach. W tym teście flortaucypir ( 19 F) nie zwiększał liczby mikrojądrowych erytrocytów polichromatycznych przy najwyższym osiągalnym poziomie dawki, 1600 μg/kg/dobę, gdy był podawany przez 2 kolejne dni. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego flortaucypiru ( 18 F), ani jego potencjalnego wpływu na płodność lub rozrodczość.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Etanol bezwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Disodu fosforan (do ustalenia pH) Rozcieńczony kwas solny Etanol bezwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności farmaceutycznej, produktu leczniczego nie należy mieszać z produktami leczniczymi innymi niż chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas stosowania przez 7,5 godziny (Tauvid 800. MBq/ml) i przez 10 godzin (Tauvid 1900 MBq/ml) w temperaturze 25°C. Produkt rozcieńczony zgodnie z przygotowaniem opisanym w punkcie 12 należy zużyć w ciągu 3 godzin od rozcieńczenia i przed upływem terminu ważności radiofarmaceutyku, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania lub rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków w odniesieniu do temperatury przechowywania. Preparaty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Tauvid jest dostarczany w fiolkach o pojemności 15 ml z przezroczystego szkła borokrzemowego typu I, zamkniętych korkami z elastomeru chlorobutylowego lub fluropolimerowego i zabezpieczonych aluminiowymi uszczelkami.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka wielodawkowa o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu odpowiadającego od 800 do 12 000 MBq w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka wielodawkowa o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu odpowiadającego od 1900 do 28 500 MBq w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). W wyniku różnic w procesach produkcyjnych możliwe jest, że fiolki z niektórych serii wprowadzanych do obrotu mają przekłute gumowe korki. Każda fiolka umieszczona jest w pojemniku z osłoną ekranującą o odpowiedniej grubości, żeby zminimalizować emisję promieniowania na zewnątrz. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne ostrzeżenie Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, przechowywane, rozcieńczane i podawane wyłącznie przez upoważniony personel w odpowiednich warunkach klinicznych.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Preparaty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w dowolnym momencie przygotowywania tego preparatu radiofarmaceutycznego fiolka zostanie uszkodzona, nie należy jej używać. Procedury podawania należy przeprowadzać w sposób minimalizujący ryzyko skażenia preparatu radiofarmaceutycznego i napromieniania osób je wykonujących. Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Stosowanie preparatów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz (w tym także będących w ciąży pracowników opieki zdrowotnej) w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Wszelkie resztki niewykorzystanego preparatu radiofarmaceutycznego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tauvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Tauvid 1 900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tauvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 800 MBq flortaucypiru ( 18 F) w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 800 MBq do 12 000 MBq w ToC w 1 ml do 15 ml. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy mililitr roztworu zawiera do 79 mg etanolu i 3,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tauvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1900 MBq flortaucypiru ( 18 F) w ToC.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 1900 MBq do 28 500 MBq w ToC w 1 ml do 15 ml. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy mililitr roztworu zawiera do 79 mg etanolu i 3,4 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przejrzysty, bezbarwny roztwór. Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Roztwór ma pH od 4,5 do 8,0 i osmolalność około 2356 mOsm/kg. Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Roztwór ma pH od 6,0 do 8,0 i osmolalność około 2373 mOsm/kg.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do użytku diagnostycznego. Flortaucypir ( 18 F) jest radiofarmaceutykiem wskazanym do stosowania w obrazowaniu mózgu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w celu oceny neokortykalnego rozmieszczenia zagregowanych splątków neurofibrylarnych białka tau (NFT) u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, którzy są badani pod kątem choroby Alzheimera (AD). Flortaucypir ( 18 F) stanowi uzupełnienie oceny klinicznej i innych badań diagnostycznych. Ograniczenia dotyczące stosowania opisano w punktach 4.4 i 5.1.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie obrazowe PET z użyciem flortaucypiru ( 18 F) powinno być zlecane przez lekarzy specjalizujących się w klinicznym leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Obrazy uzyskane z użyciem produktu Tauvid powinny być interpretowane wyłącznie przez specjalistów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET wykonywanych z użyciem flortaucypiru ( 18 F) (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana pojedyncza dawka dożylna wynosi 370 MBq flortaucypiru ( 18 F) w dawce o objętości ≤10 ml dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań flortaucypiru ( 18 F) u pacjentów z klinicznie istotną chorobą nerek lub wątroby. U pacjentów z chorobami nerek lub wątroby może nastąpić większa ekspozycja na promieniowanie, dlatego należy starannie rozważyć aktywność preparatu do podania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Flortaucypir ( 18 F) nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu do obrazowania PET mózgu w celu oceny neokortykalnego rozmieszczenia zagregowanych NFT białka tau w celu oceny obecności choroby Alzheimera. Sposób podawania Flortaucypir ( 18 F) powinien być odbierany, przechowywany, rozcieńczany i podawany wyłącznie przez upoważniony personel posiadający odpowiednie przeszkolenie i doświadczenie. Flortaucypir ( 18 F) należy stosować wyłącznie w wyznaczonym do tego celu ośrodku medycyny nuklearnej. Flortaucypir ( 18 F) jest przeznaczony do podawania dożylnego. Flortaucypir ( 18 F) jest dostępny w postaci fiolki wielodawkowej. Dawkę podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, w bolusie, a następnie przepłukuje się wenflon około 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby zagwarantować pełne podanie dawki. Instrukcje dotyczące rozcieńczania preparatu radiofarmaceutycznego przed podaniem, patrz punkt 12.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Informacje na temat przygotowania pacjenta, patrz punkt 4.4. Pozyskiwanie obrazu Należy uzyskać 20-minutowy obraz PET, rozpoczynając około 80 minut po dożylnym wstrzyknięciu flortaucypiru ( 18 F). Pacjent powinien leżeć na plecach z głową ułożoną tak, aby mózg, w tym móżdżek, znajdował się centralnie w polu widzenia skanera PET. Można ograniczyć ruchy głowy pacjenta za pomocą taśmy lub innych elastycznych zagłówków. Rekonstrukcja obrazu powinna obejmować korektę atenuacji. Na potrzeby lokalizacji anatomicznej zaleca się uzyskanie najświeższych jednocześnie rejestrowanych wyników badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) w celu otrzymania fuzyjnych obrazów PET- CT lub PET-MR.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane dane diagnostyczne. Ograniczenia dotyczące stosowania Dodatni wynik badania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) nie pozwala na postawienie lub wykluczenie rozpoznania choroby Alzheimera i należy go stosować i interpretować wyłącznie w połączeniu z wynikami oceny klinicznej i innych badań diagnostycznych (patrz punkt 4.1). Zaobserwowana zmienna swoistość sugeruje, że możliwe są wyniki fałszywie dodatnie (patrz punkt 5.1). Ujemny wynik badania obrazowego z użyciem flortaucypiru ( 18 F) nie wyklucza rozpoznania AD ani występowania wcześniejszej neuropatologii NFT, np. na poziomie B2.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność flortaucypiru ( 18 F) w wykrywaniu patologii białka tau oceniano u śmiertelnie chorych pacjentów, z których większość cierpiała na otępienie typu AD z patologią NFT na poziomie B3 (patrz punkt 5.1). Skuteczność flortaucypiru ( 18 F) w wykrywaniu patologii białka tau może być niższa u pacjentów we wcześniejszych stadiach spektrum patologicznego. Dostępne dane sugerują, że flortaucypir ( 18 F) nie dostarcza informacji u pacjentów amyloido- ujemnych, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania flortaucypiru ( 18 F). Skuteczność flortaucypiru ( 18 F) w przewidywaniu lub monitorowaniu progresji choroby lub efektów leczenia nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Flortaucypir ( 18 F) wiąże się ze splątkami neurofibrylarnymi typu AD. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności flortaucypiru ( 18 F) w ocenie dystrybucji białka tau wynikającej z przewlekłej encefalopatii pourazowej (CTE), demencji innych niż AD lub stanów neurodegeneracyjnych.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Przygotowanie pacjenta Pacjent powinien być dobrze nawodniony przed rozpoczęciem badania i zachęcany do jak najczęstszego oddawania moczu w ciągu pierwszych godzin po badaniu w celu zmniejszenia skutków promieniowania. Po zakończeniu procedury W ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu wstrzyknięcia należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Flortaucypir ( 18 F) jest wydalany przez układ wątrobowo-żółciowy oraz nerki. W tej populacji pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie (patrz punkt 4.2). Interpretacja obrazów z użyciem flortaucypiru ( 18 F) Obrazy uzyskane z użyciem produktu Tauvid powinny być interpretowane wyłącznie przez specjalistów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET wykonywanych z użyciem flortaucypiru ( 18 F).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Celem odczytu jest zidentyfikowanie i zlokalizowanie obszarów aktywności flortaucypiru ( 18 F) w korze nowej, które są większe niż aktywność tła (aktywność tła jest zdefiniowana jako maksymalnie 1,65-krotność zmierzonej średniej w móżdżku). Aby uzyskać optymalne wyświetlanie, należy wybrać skalę kolorów z szybkim przejściem między dwoma wyraźnie odrębnymi kolorami i dostosować skalę tak, aby przejście następowało przy progu 1,65-krotności. Należy zbadać obustronnie płaty tylno- boczne skroniowe (PLT), potyliczne, ciemieniowe i czołowe. Aktywność neokortykalna w obu półkulach jest wykorzystywana do interpretacji obrazu. Aktywność w istocie białej, obszarach podkorowych lub obszarach poza mózgiem (np. oponach mózgowych, kościach) może być widoczna, ale nie przyczynia się do interpretacji obrazu. Aby pomóc w identyfikacji regionu PLT, należy rozważyć podzielenie płata skroniowego na cztery ćwiartki, zgodnie z poniższymi instrukcjami.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Można również zaobserwować aktywność w przednim i środkowym płacie skroniowym, ale nie ustalono, czy jest ona specyficzna dla AD i z tego względu nie przyczynia się ona do interpretacji obrazu AD uzyskanego przy użyciu flortaucypiru ( 18 F). Wyświetlanie i orientacja obrazu Należy wyświetlić obrazy w płaszczyźnie poprzecznej, strzałkowej i czołowej. Należy dokonać reorientacji obrazów w celu usunięcia pochylenia głowy w płaszczyźnie poprzecznej i czołowej. Należy użyć przekroju strzałkowego tuż poza linią środkową, aby wyrównać dolny biegun czołowy i dolny biegun potyliczny w płaszczyźnie poziomej. Wybór i dostosowanie skali kolorów W celu stworzenia wizualnego progu dla dodatniego wyniku badania: • Narysować obszar zainteresowania wokół móżdżku w płaszczyźnie poprzecznej. • Wybrać płaszczyznę przechodzącą przez móżdżek w maksymalnym obszarze przekroju móżdżku. • Zarejestrować średnią aktywność lub liczbę aktywnych wokseli w móżdżku (MCC).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Obszar zainteresowania powinien być narysowany na skanie w skali szarości i w płaszczyźnie poprzecznej, jak pokazano w przykładzie na rycinie 1. Rycina 1: Przykład obszaru zainteresowania w móżdżku

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

• Wybrać skalę kolorów do wyświetlania obrazu, która charakteryzuje się szybkim przejściem między dwoma wyraźnie odrębnymi kolorami w ogólnym zakresie od 25% do 60% maksymalnej intensywności. • Ustawić górną wartość kontrastu (UCV) skali kolorów. Użyć poniższego wzoru, aby ustawić próg wizualny na 1,65 × MCC w celu dopasowania szybkiego przejścia w skali kolorów: UCV = (MCC × 1,65) x (100% / % poziomu przejścia koloru ) Przygotowanie do interpretacji obrazu • Przed interpretacją obrazu należy obejrzeć mózg w celu określenia anatomii płatów. Obrazy należy zinterpretować oceniając najpierw obustronnie płaty skroniowe, a następnie płaty potyliczne, ciemieniowe i czołowe. • Aby ocenić płaty skroniowe, należy podzielić je na cztery kwadranty, umieszczając krzyżyk poziomy bezpośrednio za jądrami pnia mózgu, a następnie przewijając do dołu, aby umieścić krzyżyk pionowy przez najszerszą część bieguna skroniowego, uzyskując w ten sposób kwadrant przednio-boczny skroniowy (ALT), przednio-środkowy skroniowy (AMT), tylno- boczny skroniowy (PLT) i tylno-środkowy skroniowy (PMT).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Przykład znajduje się na rycinie 2 (lewy i prawy panel obrazu przedstawiają ten sam skan w dwóch różnych skalach kolorów). Rycina 2: Kwadranty płata skroniowego

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skala kolorów 1

Skala kolorów 2

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Potencjalne błędy interpretacji obrazu W przypadku obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) mogą wystąpić błędy w interpretacji obrazu. Obrazy uzyskane techniką PET z użyciem flortaucypiru ( 18 F) należy interpretować na podstawie wzoru i gęstości sygnału radioaktywnego w obrębie istoty szarej kory nowej (nie w obrębie istoty białej ani w obszarach poza mózgiem). Jedynie wychwyt znacznika w neokortykalnych obszarach istoty szarej powinien być wykorzystywany do interpretacji skanu. Wiązanie poza docelowym obszarem można zaobserwować w splocie naczyniówkowym, prążkowiu i jądrach pnia mózgu. Małe ogniska nieciągłego wychwytu znacznika mogą prowadzić do fałszywie dodatniej interpretacji. Skany z izolowanymi lub nieciągłymi, małymi ogniskami w dowolnym regionie należy interpretować z ostrożnością. Niektóre skany mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu lub artefakty ruchowe.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach, w których nie ma pewności co do lokalizacji wychwytu neokortykalnego, należy wykorzystać jednocześnie rejestrowane obrazowanie anatomiczne w celu poprawy lokalizacji wychwytu lub korekty atenuacji. Dodatnie wzorce aktywności flortaucypiru ( 18 F) wspierające rozpoznanie AD Skany ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w płacie tylno-bocznym skroniowym (PLT), potylicznym lub ciemieniowym/obszarze przedklinka, z aktywnością lub bez aktywności w obszarze czołowym, wskazują na obecność NFT tau B3 (punktacja patologii tau; patrz punkt 5.1). Skan PET z użyciem flortaucypiru ( 18 F) wskazujący na obecność NFT B3 wspiera rozpoznanie AD w połączeniu z oceną kliniczną i innymi badaniami diagnostycznymi. Aktywność neokortykalna w obu półkulach może zostać wykorzystana do identyfikacji wzorca.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wzorce wychwytu flortaucypiru ( 18 F) potwierdzające AD należą do jednej z dwóch kategorii:  Wzorzec wychwytu flortaucypiru ( 18 F) w umiarkowanej postaci AD (rycina 3, wiersze 1 i 2): zwiększona aktywność neokortykalna w PLT lub obszarze potylicznym.  Wzorzec wychwytu flortaucypiru ( 18 F) w zaawansowanej postaci AD (rycina 3, wiersze 3, 4 i 5): zwiększona aktywność neokortykalna w okolicy ciemieniowej/przedklinka lub zwiększona aktywność w okolicy czołowej, której towarzyszy wzrost aktywności w okolicy PLT, ciemieniowej lub potylicznej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Rycina 3. Przykłady obrazów diagnozujących AD

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skala kolorów 1	Skala kolorów 2
1
2
3
4
5
A: Wiązanie poza docelowym obszarem - w prążkowiu.Wiersz 1: Przykład pacjenta ze zwiększonym wychwytem w PLT (strzałki ciągłe).Wiersz 2: Przykład pacjenta ze zwiększonym wychwytem w PLT i okolicy potylicznej (strzałki ciągłe).Wiersze 3 i 4: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w PLT, płacie potylicznym (strzałki ciągłe) i przedklinku (strzałki przerywane) (wiersz 3: poziom płatów skroniowych, wiersz 4: poziom ciemieniowy/przedklinek).Wiersz 5: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w okolicy przyśrodkowej przedczołowej/zakrętu obręczy, bocznej przedczołowej, PLT, ciemieniowej, potylicznej i przedklinka.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Ujemny wzorzec aktywności flortaucypiru ( 18 F) Skany bez zwiększonej aktywności neokortykalnej lub ze zwiększoną aktywnością neokortykalną ograniczoną do obszaru środkowego skroniowego (MTL), przednio-bocznego skroniowego (ALT) i (lub) czołowego reprezentują ujemne wzorce aktywności flortaucypiru ( 18 F) (rycina 4).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Rycina 4. Przykłady obrazów z ujemnym wynikiem

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skala kolorów 1	Skala kolorów 2
1
2
3
4
B: Wiązanie poza docelowym obszarem - w splocie naczyniówkowym lub jądrach pnia mózgu.Wiersz 1: Przykład pacjenta bez zwiększonej aktywności neokortykalnej (aktywność jest podobna pod względem intensywności do referencyjnego obszaru móżdżku).Wiersz 2: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością ograniczoną do MTL (strzałki ciągłe).Wiersz 3: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną ograniczoną do płata czołowego (strzałki ciągłe).Wiersz 4: Przykład pacjenta z małymi, izolowanymi ogniskami nieciągłego i zmiennego wychwytu w PLT(strzałki ciągłe); zwiększona aktywność w ALT (strzałki przerywane). Wzorzec ten może być również widoczny w okolicy potylicznej lub ciemieniowej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań zawiera do 32 mg sodu na dawkę, co odpowiada mniej niż 2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań zawiera do 34 mg sodu na dawkę, co odpowiada mniej niż 2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Etanol Ten produkt zawiera 790 mg alkoholu (etanolu) w każdej 10 ml dawce, co jest równoważne 11,3 mg/kg (podanej osobie dorosłej o masie ciała 70 kg). Ilość alkoholu w 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Środki ostrożności dotyczące zagrożeń dla środowiska naturalnego opisano w punkcie 6.6.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Badania in vitro sugerują, że klinicznie istotne zmiany w farmakokinetyce flortaucypiru ( 18 F) są mało prawdopodobne z powodu interakcji z enzymami cytochromu lub transporterem glikoproteiną P. Podobnie nie oczekuje się, aby flortaucypir ( 18 F) wpływał na farmakokinetykę innych produktów leczniczych.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli planowane jest zastosowanie preparatu radiofarmaceutycznego u pacjentki w wieku rozrodczym należy ustalić, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe). Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży, powstrzymały się od współżycia płciowego przez 24 godziny (>10 okresów połowicznego rozpadu promieniotwórczego izotopu 18 F) po podaniu flortaucypiru ( 18 F). Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania flortaucypiru ( 18 F) u kobiet w ciąży.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji z zastosowaniem flortaucypiru ( 18 F). Procedury z użyciem radionuklidów przeprowadzane u kobiet w ciąży również wiążą się z narażeniem płodu na dawkę promieniowania. Każdy preparat radiofarmaceutyczny, w tym flortaucypir ( 18 F), może spowodować uszkodzenie płodu. Nie zaleca się stosowania flortaucypiru ( 18 F) u kobiet w ciąży. Dlatego w okresie ciąży należy przeprowadzać tylko niezbędne badania, gdy prawdopodobne korzyści znacznie przewyższają ryzyko ponoszone przez matkę i płód. W ciągu pierwszych 4 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami, dziećmi i kobietami w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flortaucypir ( 18 F) przenika do mleka kobiecego. Przed podaniem preparatu radiofarmaceutycznego kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć możliwość odroczenia badania z radionuklidem do zakończenia okresu laktacji a także zastanowić się nad wyborem najbardziej odpowiedniego preparatu radiofarmaceutycznego z uwzględnieniem wydzielania związków aktywnych promieniotwórczo z mlekiem.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W razie konieczności należy na 24 godziny przerwać karmienie piersią i nie podawać dziecku pokarmu odciąganego z piersi. Płodność Nie wiadomo, czy flortaucypir ( 18 F) ma jakikolwiek wpływ na płodność.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tauvid nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi flortaucypiru ( 18 F) są ból głowy (0,9%), ból w miejscu wstrzyknięcia (0,6%) i podwyższone ciśnienie krwi (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa flortaucypiru ( 18 F) oparty jest na danych uzyskanych od 4652 uczestników badań klinicznych, którzy otrzymali jedno lub więcej wstrzyknięć tego preparatu. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i według częstości występowania (w pierwszej kolejności - najczęstsze) określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania flortaucypiru ( 18 F)

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania i działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często: ból głowy Niezbyt często: zaburzenia smaku
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Niezbyt często: ból w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Niezbyt często: podwyższone ciśnienie krwia

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

a Obejmuje nadciśnienie tętnicze, podwyższone skurczowe ciśnienie krwi i nadciśnieniowe stany pilne Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania zalecanej aktywności 370 MBq flortaucypiru ( 18 F) wynosi 9,6 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na małą ilość flortaucypiru ( 18 F) w każdej fiolce, nie należy spodziewać się, że przedawkowanie spowoduje efekt farmakologiczny. W przypadku podania nadmiernej dawki promieniowania, w miarę możliwości należy ograniczyć dawkę pochłoniętą przez pacjenta wymuszając przyspieszenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez zwiększenie częstości oddawania moczu i stolca. Pomocne może być oszacowanie zastosowanej dawki skutecznej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: radiofarmaceutyki diagnostyczne, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX07 Mechanizm działania Flortaucypir ( 18 F) wiąże się z zagregowanym białkiem tau. W mózgach pacjentów z AD, sparowane spiralnie skręcone włókna (PHF) tau tworzą agregaty, które łączą się, tworząc splątki neurofibrylarne (NFT), wymagany element neuropatologicznej diagnostyki AD. W warunkach in vitro flortaucypir ( 18 F) wiąże się z PHF białka tau oczyszczonymi z homogenatów mózgu dawców z AD. Słabe wiązanie i słabą kolokalizację zaobserwowano dla agregatów tau z tauopatii innych niż AD. W warunkach in vivo flortaucypir ( 18 F) jest w różny sposób zatrzymywany w obszarach neokortykalnych, które zawierają zagregowane białko tau. Flortaucypir ( 18 F) nie jest ukierunkowany na amyloid. Działanie farmakodynamiczne W stężeniach chemicznych stosowanych w badaniach diagnostycznych flortaucypir ( 18 F) nie wydaje się wykazywać aktywności farmakologicznej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) zostały ocenione w kluczowym badaniu korelacji neuropatologicznej w AD (badanie 1) oraz dodatkowym badaniu interpretacji badań obrazowych (badanie 2) i zostały poparte opublikowaną literaturą naukową. W badaniu 1 i badaniu 2 porównano skuteczność diagnostyczną obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) w celu oszacowania rozmieszczenia zagregowanych NFT tau w porównaniu z badaniem pośmiertnym. W każdym badaniu 5 niezależnych osób specjalizujących się w interpretacji wyników obrazowania, którym nie ujawniono wyników oceny klinicznej, interpretowało badanie obrazowe wykonane z użyciem flortaucypiru ( 18 F) jako dodatnie lub ujemne. Niezależni patolodzy, którym nie ujawniono wyników oceny klinicznej ani obrazowania, przeprowadzili następnie badanie pośmiertne mózgów.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Patolodzy zarejestrowali punktację NFT tau na podstawie klasyfikacji Braaka w zakresie od B0 do B3 (tabela 2). Tabela 2. Ocena patologii tau

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punktacja patologii tau	Dystrybucja NFT tau w mózgu
B0	Brak NFT
B1	NFT ograniczone do transentorynalnego obszaru mózgu
B2	B1 + NFT ograniczone do limbicznych obszarów mózgu
B3	B2 + NFT rozmieszczone w całej korze nowej

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1 interpretacja przedśmiertnych skanów z użyciem flortaucypiru ( 18 F) wykonanych u 64 śmiertelnie chorych pacjentów została porównana z wynikami pośmiertnych badań mózgu. Średni wiek 64 pacjentów wynosił 83 lata (zakres od 55 do 100 lat); 34 osoby stanowiły kobiety; u 49 występowało otępienie, u 1 stwierdzono łagodne zaburzenia poznawcze, a u 14 nie zaobserwowano zaburzeń poznawczych w ocenie klinicznej w czasie wykonywania obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F). Nie przeprowadzono formalnej diagnostyki neurologicznej. W badaniu oceniano skuteczność skanów wzorca aktywności flortaucypiru ( 18 F) w AD w celu odróżnienia patologii tau B3 (prawdziwy dodatni wynik) od B0-B2 (prawdziwie ujemny wynik). Badanie 2 było badaniem dotyczącym interpretacji obrazowania, w którym oceniano skuteczność diagnostyczną obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) u 82 nieuleczalnie chorych pacjentów (tych samych 64 uczestników z badania 1 oraz 18 dodatkowych śmiertelnie chorych pacjentów).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czułość i swoistość zbadano na skanach wykonanych u śmiertelnie chorych pacjentów, stosując te same standardy prawdziwości wyników badania neuropatologicznego zarejestrowane w badaniu 1. Skuteczność diagnostyczną wzorca aktywności flortaucypiru ( 18 F) w AD w celu potwierdzenia występowania NFT związanych z AD z obu badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Skuteczność diagnostyczna obrazowania z użyciem flortaucypiru ( 18 F) wśród pacjentów poddanych sekcji - badania 1 i 2

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Standard prawdziwości	Badanie (N)	Czułość (%) (mediana i zakres)	Swoistość (%) (mediana i zakres)
NFT B3(Analiza pierwszorzędowa 1)	Badanie 1(64)	92(92 – 100)	76(52 – 92)
Badanie 2(82)	89(87 – 94)	77(63 – 91)

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1, dla wszystkich przypadków z odczytem wizualnym (niezależnie od tego, czy u pacjenta wykonano ostatecznie sekcję; n=105), współczynnik kappa Fleissa dla zgodności odczytów prowadzonych przez 5 osób interpretujących wyniki wyniósł 0,80 (95% przedział ufności od 0,74 do 0,86). W badaniu 2 współczynnik kappa Fleissa dla wszystkich odczytanych przypadków, w tym zarówno skanów od osób poddanych sekcji w badaniu 1, jak i skanów od osób z klinicznie zdefiniowanymi MCI i AD (n=241), wynosił 0,87 (95% przedział ufności od 0,83 do 0,91). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tauvid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, ponieważ choroba lub stan do leczenia których przeznaczony jest ten określony produkt leczniczy, występuje wyłącznie u osób dorosłych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Flortaucypir ( 18 F) jest szybko rozprowadzany i metabolizowany w organizmie. Mniej niż 10% radioaktywności ( 18 F) pozostaje we krwi 5 minut po podaniu wstrzyknięcia, a mniej niż 5% utrzymuje się 10 minut po podaniu. Wychwyt przez narządy Maksymalny wychwyt radioaktywności w mózgu występuje w ciągu kilku minut od podania wstrzyknięcia, po czym następuje stopniowy klirens swoisty dla danego regionu mózgu przed osiągnięciem pseudo-równowagi po około 80 minutach od podania wstrzyknięcia. W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się stosunkowo niewielką retencję flortaucypiru ( 18 F) w korze mózgu i w obrębie móżdżku. U amyloido-dodatnich osób z AD i MCI obszary korowe wykazują znacznie większy wychwyt w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej z prawidłowymi funkcjami poznawczymi. U osób z AD i MCI, podobnie jak w grupie kontrolnej, stwierdza się niewielką retencję w obrębie móżdżku.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie kontrolnej u amyloido-ujemnych osób w starszym wieku zaobserwowano wysoką retencję w splocie naczyniówkowym, prążkowiu i jądrach pnia mózgu, a wiązanie w tych regionach jest uważane za wiązanie poza docelowym obszarem. Eliminacja Resztkowe ilości flortaucypiru ( 18 F) w krążeniu podczas 80-100-minutowego przedziału czasowego na obrazowanie składają się w około 28-34% z produktu macierzystego, a pozostałą część stanowią metabolity. Wydalanie następuje głównie przez układ wątrobowo-żółciowy i nerki. Okres półtrwania Flortaucypir ( 18 F) jest bardzo szybko usuwany z krążenia po wstrzyknięciu dożylnym. Radioaktywność w osoczu (w tym macierzystego flortaucypiru ( 18 F) i wszystkich jego metabolitów) wynosi poniżej 10% teoretycznego maksymalnego stężenia po 5 minutach od podania dawki. Okres półtrwania radioaktywności flortaucypiru ( 18 F) wynosi 110 minut. Zaburzenia czynności nerek/wątroby Nie opisano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W warunkach in vitro flortaucypir ( 19 F) blokował kanał hERG, ale w sytuacji gdy IC 50 przekraczało maksymalne teoretyczne szczytowe stężenia w ludzkim osoczu około 340-krotnie. Flortaucypir ( 19 F) nie powodował wydłużenia odstępu QTc u psów. W teście odwrotnej mutacji bakteryjnej w warunkach in vitro (test Amesa) zaobserwowano wzrost liczby kolonii powstałych na skutek rewersji w przypadku 4 z 5 szczepów narażonych na działanie flortaucypiru ( 19 F). W badaniu aberracji chromosomowych w warunkach in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) flortaucypir ( 19 F) zwiększał odsetek komórek z aberracjami strukturalnymi przy 3-godzinnej ekspozycji z aktywacją lub bez aktywacji.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dwudziestogodzinna ekspozycja bez aktywacji spowodowała wzrost aberracji strukturalnych we wszystkich testowanych stężeniach. Potencjalną genotoksyczność flortaucypiru w warunkach in vivo oceniano w teście mikrojądrowym na szczurach. W tym teście flortaucypir ( 19 F) nie zwiększał liczby mikrojądrowych erytrocytów polichromatycznych przy najwyższym osiągalnym poziomie dawki, 1600 μg/kg/dobę, gdy był podawany przez 2 kolejne dni. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego flortaucypiru ( 18 F), ani jego potencjalnego wpływu na płodność lub rozrodczość.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Etanol bezwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Disodu fosforan (do ustalenia pH) Rozcieńczony kwas solny Etanol bezwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności farmaceutycznej, produktu leczniczego nie należy mieszać z produktami leczniczymi innymi niż chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas stosowania przez 7,5 godziny (Tauvid 800. MBq/ml) i przez 10 godzin (Tauvid 1900 MBq/ml) w temperaturze 25°C. Produkt rozcieńczony zgodnie z przygotowaniem opisanym w punkcie 12 należy zużyć w ciągu 3 godzin od rozcieńczenia i przed upływem terminu ważności radiofarmaceutyku, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania lub rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków w odniesieniu do temperatury przechowywania. Preparaty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Tauvid jest dostarczany w fiolkach o pojemności 15 ml z przezroczystego szkła borokrzemowego typu I, zamkniętych korkami z elastomeru chlorobutylowego lub fluropolimerowego i zabezpieczonych aluminiowymi uszczelkami.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka wielodawkowa o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu odpowiadającego od 800 do 12 000 MBq w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka wielodawkowa o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu odpowiadającego od 1900 do 28 500 MBq w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). W wyniku różnic w procesach produkcyjnych możliwe jest, że fiolki z niektórych serii wprowadzanych do obrotu mają przekłute gumowe korki. Każda fiolka umieszczona jest w pojemniku z osłoną ekranującą o odpowiedniej grubości, żeby zminimalizować emisję promieniowania na zewnątrz. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne ostrzeżenie Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, przechowywane, rozcieńczane i podawane wyłącznie przez upoważniony personel w odpowiednich warunkach klinicznych.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Preparaty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w dowolnym momencie przygotowywania tego preparatu radiofarmaceutycznego fiolka zostanie uszkodzona, nie należy jej używać. Procedury podawania należy przeprowadzać w sposób minimalizujący ryzyko skażenia preparatu radiofarmaceutycznego i napromieniania osób je wykonujących. Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon.

CHPL leku Tauvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Stosowanie preparatów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz (w tym także będących w ciąży pracowników opieki zdrowotnej) w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Wszelkie resztki niewykorzystanego preparatu radiofarmaceutycznego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MonFCH, 910-3415 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera od 910 MBq do 3415 MBq soli fluorometylo-(18F)-dimetylo-2-hydroksyetylo-amoniowej (fluorocholiny [18F]) w dniu i godzinie produkcji. Całkowita aktywność produktu w fiolce w tym czasie wynosi od 182 MBq do 3415 MBq. Radionuklid fluorku (18F) ma okres półtrwania wynoszący 109,8 minut i emituje promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 0,633 MeV. Następnie, w wyniku anihilacji, powstaje promieniowanie gamma o energii 0,511 MeV. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml produktu MonFCH w postaci roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Fluorocholina (18F) jest wskazana do stosowania w badaniach z zastosowaniem techniki pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. Positron Emission Tomography, PET). Produkt MonFCH jest stosowany u pacjentów poddawanych onkologicznym badaniom diagnostycznym do obrazowania czynności narządów lub chorób, w których diagnostycznym punktem uchwytu jest zwiększony pobór choliny przez specyficzne narządy lub tkanki. Szczególnie udokumentowane są następujące wskazania do badań PET z fluorocholiną (18F): Rak gruczołu krokowego Wykrywanie przerzutów raka gruczołu krokowego do kości u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem PSA (ang. Prostate Specific Antigen) oraz u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, wykrywanie przerzutów odległych i miejscowej wznowy. Ocena wyników leczenia raka gruczołu krokowego i przebiegu klinicznego choroby.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Wskazania do stosowania

Rak wątrobowokomórkowy Lokalizacja zmian potwierdzonego dobrze zróżnicowanego raka wątrobowokomórkowego. Oprócz badania FDG PET, charakterystyka guzów w wątrobie i (lub) ocena stopnia zaawansowania potwierdzonego lub bardzo prawdopodobnego raka wątrobowokomórkowego w przypadkach, gdy badanie FDG PET nie jest rozstrzygające lub gdy zaplanowana jest operacja albo przeszczepienie. Inne nowotwory Wykrywanie przerzutów do mózgu. Diagnostyka nowotworów głowy i szyi.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana aktywność dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg to 200 do 500 MBq, podawane w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym. Aktywność należy dostosować do masy ciała pacjenta i rodzaju urządzenia PET lub PET/TK. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono obszernych badań produktu określających optymalny zakres i dostosowanie dawek z udziałem normalnych i specjalnych grup pacjentów. Nie opisano właściwości farmakokinetycznych (18F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności diagnostycznej produktu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Z tego powodu nie zaleca się stosowania u onkologicznych pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży. Sposób podawania Przygotowanie pacjenta, patrz punkt 4.4.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Dawkowanie

Aktywność fluorocholiny (18F) musi być zmierzona miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Wstrzyknięcie fluorocholiny (18F) należy wykonać do naczynia żylnego, aby uniknąć napromienienia wskutek możliwego miejscowego wynaczynienia oraz artefaktów obrazowania. Produkt należy podawać w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego. Rejestracja obrazu W raku gruczołu krokowego: dynamiczna rejestracja PET nad miednicą, w tym lożą gruczołu krokowego i kośćmi miednicznymi, w czasie 8 minut, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu lub jeśli jest to niemożliwe do wykonania, jedna statyczna rejestracja przez 2 minuty, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu. We wszystkich wskazaniach: statyczna rejestracja PET całego ciała, rozpoczynając 10 do 20 minut po wstrzyknięciu. W przypadku wątpliwości odnośnie występowania zmian o wolnym wychwycie (np. negatywne obrazy statyczne przy podwyższonym poziomie PSA w surowicy) po jednej godzinie można wykonać drugą rejestrację statyczną.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciąża, patrz punkt 4.3 i 4.6. Indywidualne uzasadnienie stosunku korzyści do ryzyka W przypadku każdego pacjenta ekspozycja na promieniowanie jonizujące musi być uzasadniona prawdopodobnymi korzyściami. Podana dawka aktywności powinna w każdym przypadku być jak najmniejsza jak to możliwe, do uzyskania zamierzonej informacji diagnostycznej. Zaburzenia czynności nerek U tych pacjentów wymagane jest staranne rozważenie wskazania do przeprowadzenia badania, ponieważ u tych pacjentów możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie jonizujące. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież, patrz odpowiednio punkt 4.2 lub 5.1. Przygotowanie pacjenta Produkt MonFCH należy podawać pacjentom po przynajmniej 4 godzinach od ostatniego posiłku.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania obrazów najlepszej jakości i zmniejszenia ekspozycji pęcherza moczowego na promieniowanie jonizujące należy zachęcać pacjentów do przyjmowania wystarczającej ilości płynów i oddawania moczu przed i po badaniu PET. Po zabiegu diagnostycznym Zaleca się, aby pacjenci unikali bliskich kontaktów z małymi dziećmi oraz kobietami w ciąży w ciągu pierwszych 12 godzin od wstrzyknięcia produktu. Specjalne ostrzeżenia Zgodnie z czasem wstrzyknięcia kondycjonującego dla pacjenta zawartość sodu może być w niektórych przypadkach większa niż 1 mmol. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. Środki ostrożności dotyczące zagrożenia dla środowiska, patrz punkt 6.6. Maksymalna objętość do podania pacjentowi nie powinna przekraczać 10 ml.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wskazanie do wykonania badania PET z użyciem produktu MonFCH musi być szczególnie udokumentowane u pacjentów poddawanych terapii antyandrogenowej. Jakakolwiek niedawna zmiana leczenia musi prowadzić do weryfikacji wskazania do wykonania badania PET z użyciem produktu MonFCH. pl-spc-variation-004 1.3.1.PL-SPC-CC.1 Pg. 3

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W przypadku zamiaru podania produktów radiofarmaceutycznych kobiecie w wieku rozrodczym ważne jest ustalenie, czy jest ona w ciąży, czy też nie. Każdą kobietę, u której we właściwym czasie nie wystąpiła miesiączka, należy uznawać za kobietę w ciąży, aż do momentu wykluczenia, że jest ciąży. W razie niepewności odnośnie możliwej ciąży (jeśli kobieta nie miała miesiączki, miesiączka jest bardzo nieregularna itp.) należy zaoferować pacjentce zastosowanie alternatywnych metod diagnostycznych, niewykorzystujących promieniowania jonizującego (jeśli są one w ogóle dostępne). Ciąża Produkt MonFCH jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży ze względu na dawki promieniowania jonizującego na które eksponowany jest płód (patrz punkt 4.3). Brak jest danych dotyczących stosowania tego produktu w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na reprodukcję u zwierząt. Karmienie piersi?

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed podaniem produktów radiofarmaceutycznych matce karmiącej piersią należy rozważyć, czy podanie radionuklidu może być przełożone do czasu zakończenia przez matkę karmienia piersią i czy dokonano wyboru najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego przy uwzględnieniu wydzielania aktywności do mleka matki. Jeśli zachodzi konieczność podania produktu, należy przerwać karmienie piersią na pierwsze 12 godzin po wstrzyknięciu i zniszczyć odciągnięty w tym czasie pokarm. Należy ograniczyć w tym okresie bliski kontakt z niemowlętami.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dotychczas nie obserwowano działań niepożądanych. Ponieważ ilość podawanej substancji czynnej jest bardzo mała, główne ryzyko występowania takich działań związane jest z promieniowaniem. Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad dziedzicznych. Ponieważ dawka skuteczna wynosi odpowiednio 5,1 mSv i 3,1 mSv dla kobiet i mężczyzn, gdy podawana jest maksymalna zalecana dawka aktywności 280 MBq (4 MBq/kg dla pacjenta o masie ciała 70 kg), małe jest prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie w rozumieniu farmakologicznym jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę dawki używane do celów diagnostycznych. W przypadku podania za dużej dawki promieniowania fluorocholiny (18F), dawkę pochłoniętą przez pacjenta należy jak najbardziej obniżyć poprzez eliminację radioizotopu z organizmu z zastosowaniem wymuszonej diurezy i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie zastosowanej dawki skutecznej.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne diagnostyczne środki radiofarmaceutyczne do wykrywania nowotworów; Kod ATC: V09IX07 Przy stężeniach chemicznych i aktywności zalecanej do badań diagnostycznych fluorocholina (18F) nie wykazuje aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Fluorocholina (18F) jest analogiem choliny (prekursora biosyntezy fosfolipidów), w którym atom wodoru jest podstawiony przez atom fluoru (18F). Po przejściu przez błonę komórkową za pomocą nośników cholina jest fosforylowana przez kinazę cholinową (ang. choline kinase – CK). Na następnym etapie fosforylocholina jest przekształcana na cytydynodifosforanocholinę [(CDP)-cholinę) i następnie włączana do fosfatydylocholiny, będącej częścią składową błony komórkowej. Wychwyt przez narządy Stwierdzono, że aktywność CK komórkach nowotworów złośliwych jest wyższa, co stanowi mechanizm zwiększonego gromadzenia choliny znakowanej radioizotopem przez nowotwory. Wykazano, że metabolizm fluorocholiny (18F) jest zbliżony do metabolizmu choliny na tych etapach, chociaż w krótkich ramach czasowych badania PET (<1 godz.) i okresu półtrwania radionuklidu fluoru-18 (110 minut) głównym, znakowanym radioizotopem metabolitem jest fosforylowana fluorocholina (18F).

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność 18F w wątrobie zwiększa się szybko w ciągu pierwszych 10 minut, a następnie zwiększa się powoli. Aktywności 18F w płucach jest względnie małe przez cały czas. Największy wychwyt występuje w nerkach, potem w wątrobie i śledzionie. Eliminacja Charakterystyka farmakokinetyczna odpowiada modelowi 2 wykładniczemu. Cechują go 2 szybkie składniki wykładnicze i stała. Dwie szybkie fazy, które są prawie całkowicie ukończone 3 minuty po podaniu, stanowią >93% maksymalnej aktywności. Tym samym znacznik ulega rozległemu klirensowi z krwią w ciągu pierwszych 5 minut po podaniu.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jednorazowe podanie dożylne nierozcieńczonej substancji testowej, fluorocholiny (18F), przy objętości dawki 5 ml/kg, nie wywołuje żadnych objawów toksyczności u szczurów. Wyniki badań nad mutagennością fluorocholiny (18F) nie są dostępne. Nie przeprowadzono badań nad mutagennością i długoterminowych badań dotyczących właściwości rakotwórczych. Nie przeprowadzono badań wpływu na rozród u zwierząt.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 i 12. 6.3 Okres ważności Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 15 godzin od daty i godziny produkcji (na końcu syntezy). 13 godzin od pierwszego użycia, bez przekraczania terminu ważności. Po pierwszym użyciu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować produktu po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w oryginalnym pojemniku z ołowiu. Preparaty radiofarmaceutyczne należy przechowywać zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka wielodawkowa szklana z bezbarwnego szkła typu I (Ph.Eur) o pojemności 10 ml, zamknięta korkiem z gumy naturalnej i aluminiowym wieczkiem.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Wskutek procesu produkcyjnego produkt MonFCH może być dostarczony z nakłutym zamknięciem gumowym. Fiolka jest pakowana w pojemnik ołowiany z pokrywą z ołowiu. Jedna fiolka zawiera 0,2 do 10,0 ml roztworu, co odpowiada od 182 do 34150 MBq na końcu procesu syntezy. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez autoryzowany personel w wyznaczonych placówkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przewożenie i usuwanie odpadów są przedmiotem przepisów prawnych i (lub) odpowiednich pozwoleń właściwej oficjalnej organizacji. Radiofarmaceutyki powinny być przygotowywane przez użytkownika w sposób spełniający zarówno wymagania ochrony radiologicznej, jak i jakości farmaceutycznej. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w zakresie aseptyki.

CHPL leku MonFCH, roztwór do wstrzykiwań, 910-3415 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w jakimkolwiek momencie przygotowania niniejszego produktu integralność fiolki będzie uszkodzona, nie wolno go używać. Produkt należy podawać z zachowaniem zasad minimalizacji ryzyka skażenia produktu oraz naświetlenia osób podających produkt. Bezwzględnie należy stosować odpowiednie osłony. Podawanie produktów radiofarmaceutycznych stwarza zagrożenie dla osób postronnych, związane z promieniowaniem zewnętrznym lub skażeniem pochodzącym z rozprysków moczu, wymiocin itp. Dlatego należy stosować zasady ochrony radiologicznej zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK 1 GBq/mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 GBq fluorometylo-(18F)-dimetylo-2-hydroksyetyloamoniowego chlorku (fluorocholiny (18F) chlorku) w chwili kalibracji. Całkowita aktywność produktu w fiolce w tym czasie wynosi od 0,5 GBq do 15,0 GBq. Radionuklid fluorku (18F) ma okres półtrwania wynoszący 110 minut i rozpadając się do stabilnego tlenu (18O) emituje promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 634 keV. Następnie, w wyniku anihilacji, powstaje promieniowanie gamma o energii 511 keV. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każdy mL produktu FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK zawiera 3,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty i bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Chlorek fluorocholiny (18F) jest używany w badaniach z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET) u osób dorosłych. Produkt FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK jest stosowany u pacjentów poddawanych onkologicznym badaniom diagnostycznym do obrazowania czynności narządów lub chorób, w których diagnostycznym punktem uchwytu jest zwiększony pobór choliny przez specyficzne narządy lub tkanki. Wystarczająco udokumentowane wskazania do badań PET z chlorkiem fluorocholiny (18F) są następujące: Rak gruczołu krokowego Wstępna ocena stopnia zaawansowania raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka Ocena miejsca wznowy lokoregionalnej lub odległej raka w przypadku rosnącego stężenia PSA (antygenu swoistego dla gruczołu krokowego) po leczeniu Rak wątrobowokomórkowy Lokalizacja zmian potwierdzonego dobrze zróżnicowanego raka wątrobowokomórkowego.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Wskazania do stosowania

Oprócz badania FDG PET, charakterystyka guzów w wątrobie i (lub) ocena stopnia zaawansowania potwierdzonego lub bardzo prawdopodobnego raka wątrobowokomórkowego w przypadkach, gdy badanie FDG PET nie jest rozstrzygające lub gdy zaplanowana jest operacja albo przeszczepienie.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana aktywność dla osoby dorosłej ważącej 70 kg wynosi od 140 do 280 MBq (w zależności od masy ciała pacjenta, rodzaju używanej kamery oraz sposobu rejestracji obrazu), podawana w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym. Aktywność należy dostosować do masy ciała pacjenta i rodzaju urządzenia PET lub PET/TK. Zaburzenie czynności nerek i wątroby Konieczne jest bardzo ostrożne dobranie aktywności, ponieważ u takich pacjentów może wystąpić zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Nie przeprowadzono dużych badań oceniających zakres i modyfikację dawkowania produktu w tej grupie pacjentów. Nie badano również farmakokinetyki fluorocholiny (18F) chlorku u pacjentów z niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności diagnostycznej tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Dawkowanie

Z tego powodu nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży z chorobą nowotworową. Sposób podawania Podanie dożylne; fiolka wielodawkowa gotowa do użycia. Aktywność fluorocholiny (18F) chlorku musi być zmierzona miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Wstrzyknięcie fluorocholiny (18F) chlorku należy wykonać do naczynia żylnego, aby uniknąć napromienienia wskutek możliwego miejscowego wynaczynienia oraz artefaktów obrazowania. Wskazówki do rozcieńczenia tego produktu leczniczego przed podaniem – patrz punkt 12. Wskazówki odnośnie przygotowania pacjenta – patrz punkt 4.4. Rejestracja obrazu W raku gruczołu krokowego zwykle zaleca się wykonanie dynamicznej rejestracji PET nad miednicą, w tym lożą gruczołu krokowego i kośćmi miednicznymi, w czasie 8 minut, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu lub, w razie braku możliwości, jedną statyczną rejestrację przez 2 minuty, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Dawkowanie

We wszystkich wskazaniach zaleca się statyczną rejestrację PET całego ciała, rozpoczynając 10 do 20 minut po wstrzyknięciu. W przypadku wątpliwości odnośnie możliwych zmian z wolnym wychwytem (np. negatywne obrazy statyczne przy podwyższonym poziomie PSA w surowicy), po jednej godzinie można wykonać drugą rejestrację statyczną.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję wymieniona w punkcie 6.1. Ciąża.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualne uzasadnienie stosunku korzyści do ryzyka W przypadku każdego pacjenta ekspozycja na promieniowanie musi być uzasadniona prawdopodobnymi korzyściami. Podana dawka aktywności powinna w każdym przypadku być tak niska jak to możliwe w celu uzyskania zamierzonej informacji diagnostycznej. Zaburzenie czynności nerek Wymagane jest staranne rozważenie stosunku korzyści z badania do ryzyka u tych pacjentów, ze względu na możliwość wystąpienia zwiększonej ekspozycji na promieniowanie w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Produkt FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK należy podawać dobrze nawodnionym pacjentom po przynajmniej 4 godzinach od ostatniego posiłku. Nie należy ograniczać ilości przyjmowanych płynów.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania obrazów jak najlepszej jakości i zmniejszenia ekspozycji pęcherza moczowego na promieniowanie należy zachęcać pacjentów do przyjmowania wystarczającej ilości płynów i oddawania moczu przed i po badaniu PET. Aby uniknąć nadmiernego wychwytu radioaktywnego znacznika przez mięśnie, zaleca się unikania przez pacjenta forsownych ćwiczeń fizycznych przed badaniem i pozostawanie w stanie spoczynku pomiędzy wstrzyknięciem a badaniem oraz podczas pozyskiwania obrazów. Postępowanie po zabiegu Przez 12 godzin po wstrzyknięciu radiofarmaceutyku pacjent powinien unikać bliskiego kontaktu z niemowlętami i kobietami w ciąży. Specjalne ostrzeżenia W zależności od czasu wstrzyknięcia, pacjent może otrzymać dawkę sodu przekraczającą 1 mmol. Należy to uwzględnić w przypadku pacjentów będących na diecie niskosodowej. Ostrzeżenia dotyczące zagrożeń środowiskowych, patrz punkt 6.6. Maksymalna objętość produktu dla jednego pacjenta nie powinna przekraczać 10 mL.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie antyandrogenowe U pacjentów otrzymujących leczenie antyandrogenowe, wskazania do badania PET z produktem FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK należy uzasadnić przez udokumentowanie zwiększenia stężenia androgenów PSA w surowicy. W przypadku niedawnej zmiany leczenia, należy ponownie rozważyć wskazania, uwzględniając oczekiwany wpływ na dalsze leczenie pacjenta. Kolchicyna i inne chemoterapeutyki antymitotyczne Kolchicyna i leki antymitotyczne mogą wpływać na biodystrybucję produktu FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK. Uważa się, że aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych, czas pomiędzy ostatnim podaniem kolchicyny a podaniem produktu FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK powinien wynosić 48 godzin. W przypadku chemioterapetyków zaleca się, aby ten okres wynosił od 4 do 6 tygodni.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Interakcje

W przypadku zastosowania takiego okresu karencji, należy dokładnie udokumentować kliniczne wskazanie do zastosowania PET z chlorkiem fluorocholiny (18F). Hematopoetczne czynniki wzrostu kolonii granulocytów Podawanie hematopoetcznych czynników wzrostu kolonii granulocytów (ang. Colony stimulating factor – CSF) powoduje zwiększony wychwyt fluorocholiny (18F) chlorku w szpiku kostnym i w śledzionie przez kilka dni. Należy to uwzględnić podczas interpretacji obrazów PET. Odstęp przynajmniej 5 dni pomiędzy terapią CSF a PET powinien zmniejszyć ten efekt.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W przypadku zamiaru podania produktów radiofarmaceutycznych kobiecie w wieku rozrodczym ważne jest ustalenie, czy nie jest ona w ciąży. Każdą kobietę, u której we właściwym czasie nie wystąpiła miesiączka, należy uznawać za ciężarną aż do momentu wykluczenia ciąży. W razie niepewności odnośnie możliwej ciąży (jeśli kobieta nie miała miesiączki, miesiączka jest bardzo nieregularna itp.) należy zaoferować pacjentce zastosowanie alternatywnych metod diagnostycznych, niewykorzystujących promieniowania jonizującego (jeśli takie istnieją). Ciąża Stosowanie fluorocholiny (18F) chlorku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży, gdyż badania radioizotopowe wykonywane u kobiet w ciąży wiążą się z napromienieniem również płodu (patrz punkt 4.3). Brak jest danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego w czasie ciąży. Karmienie piersi?

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed podaniem produktów radiofarmaceutycznych kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć, czy podanie radionuklidu może być przełożone do zakończenia przez kobietę karmienia piersią i czy dokonano wyboru najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego przy uwzględnieniu wydzielania aktywności do mleka kobiecego. Jeśli zachodzi konieczność podania produktu, należy przerwać karmienie piersią na 12 godzin po wstrzyknięciu i pozbyć się odciągniętego pokarmu. W okresie 12 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ fluorocholiny (18F) chlorku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie został zbadany.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dotychczas nie obserwowano działań niepożądanych. Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad dziedzicznych. Ponieważ dawka skuteczna wynosi odpowiednio 5,6 mSv, gdy podawana jest maksymalna zalecana dawka aktywności 280 MBq (4 MBq/kg mc. dla pacjenta o masie ciała 70 kg), wystąpienie takich działań niepożądanych jest mało prawdopodobne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku podania za dużej dawki promieniowania przy zastosowaniu fluorocholiny (18F) chlorku, dawk ę pochłoniętą przez pacjenta należy jak najbardziej obniżyć poprzez eliminację radioizotopu z organizmu, stosując wymuszoną diurezę i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie zastosowanej dawki skutecznej.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: diagnostyczne środki radiofarmaceutyczne, inne diagnostyczne środki radiofarmaceutyczne do wykrywania nowotworów, kod ATC: V09IX07 Mechanizm działania/ działanie farmakodynamiczne Przy stężeniach substancji chemicznej zalecanych do badań diagnostycznych, fluorocholiny (18F) chlorek nie wykazuje aktywności farmakodynamicznej. Diagnostyka obrazowa wykorzystuje jego właściwości biodystrybucji i biotransformacji w komórkach docelowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK zostało wydane w ramach ugruntowanego zastosowania medycznego; stosunek korzyści do ryzyka określono na podstawie analizy danych historycznych. Posiadacz pozwolenia nie wykonał żadnych kluczowych badań, co jest dozwolone w przypadku produktów z doświadczeniem użytkownika w UE dłuższym niż 10 lat.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja i biotransformacja Fluorocholiny (18F) chlorek jest analogiem choliny (prekursora biosyntezy fosfolipidów), w którym atom wodoru jest za stąpiony przez fluor (18F). Po przejściu przez błonę komórkową za pośrednictwem specyficznych nośników, cholina jest fosforylowana przez kinazę cholinową (ang. choline kinase – CK). Na następnym etapie fosforylocholina jest przekształcana w cytydynodifosforanocholinę [(CDP)-cholinę] i następnie włączana do fosfatydylocholiny, będącej składnikiem błony komórkowej. Wychwyt przez narządy Stwierdzono, że w komórkach nowotworów złośliwych aktywność CK jest zwiekszona. To wyjaśnia akumulację choliny w tych komórkach i tym samym silny sygnał znakowanej choliny po jej podaniu. Wykazano, że metabolizm fluorocholiny (18F) chlorku jest zbliżony do metabolizmu choliny, chociaż w krótkich ramach czasowych badania PET (poniżej 1 godz.), głównym metabolitem znakowanym radioizotopem jest fosforylowany fluorocholiny (18F) chlorek.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie radioaktywności 18F w wątrobie zwiększa się szybko w ciągu pierwszych 10 minut, a następnie rośnie powoli. Stężenie radioaktywności 18F w płucach jest względnie małe przez cały czas. Największy wychwyt zachodzi w nerkach, potem w wątrobie i śledzionie. Eliminacja Klirens krwi odpowiada modelowi, który ma 2 szybkie składniki wykładnicze i stałą. Dwie szybkie fazy, które są prawie całkowicie ukończone 3 minuty po podaniu, obejmują ponad 93% maksymalnego stężenia radioaktywności. Tym samym radiofarmaceutyk ulega rozległemu klirensowi w ciągu pierwszych 5 minut po podaniu. Udowodniono, że mniej niż 9% wstrzykniętej aktywności jest wydalane z moczem podczas pierwszych 3,5 godziny po iniekcji. Okres półtrwania Efektywny okres półtrwania fluorocholiny (18F) chlorku jest równy okresowi półtrwania fluoru (18F) i wynosi około 110 minut.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jednorazowe podanie dożylne nierozcieńczonego fluorocholiny (18F) chlorku, przy wielkości dawki 5 mL/kg, nie wywołuje żadnych objawów toksyczności u szczurów. Wyniki badań nad mutagennością fluorocholiny (18F) chlorku nie są dostępne. Nie przeprowadzono badań wpływu na rozrodczość u zwierząt. Nie przeprowadzono badań nad mutagennością ani długoterminowych badań dotyczących właściwości rakotwórczych.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Sodu chlorek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 14 godzin od chwili kalibracji (15 minut po czasie wytworzenia). Produkt należy wykorzystać w ciągu 8 godzin od pierwszego użycia, nie przekraczając terminu ważności. Po pierwszym użyciu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Data przydatności do użycia jest podana na oryginalnym opakowaniu i na każdej fiolce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Po pierwszym użyciu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Informacje dotyczące daty ważności są podane w punkcie 6.3.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Dane farmaceutyczne

Produkty radiofarmaceutyczne należy przechowywać zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana z bezbarwnego szkła (typu I) o pojemności 15 lub 25 mL, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Wskutek procesu produkcyjnego produkt FLUOROCHOLINE (18F) SYNEKTIK może być dostarczony z nakłutym zamknięciem gumowym. Jedna fiolka zawiera 0,5 do 15,0 mL roztworu, co odpowiada 500 do 15 000 MBq w czasie kalibracji. Fiolka jest wielodawkowa. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne: Produkty radiofarmaceutyczne mogą być pobierane, stosowane i podawane wyłącznie w specjalnych warunkach klinicznych przez upoważnione osoby. Pobieranie, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie radiofarmaceutyków regulują odnośne przepisy i (lub) zezwolenia wydawane przez stosowne władze lokalne.

CHPL leku Fluorocholine (18F) Synektik, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/ml

Dane farmaceutyczne

Produkty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w sposób zgodny z wymogami dotyczącymi bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej. Stosować aseptyczną technikę pracy. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Nie stosować produktu, jeśli podczas przygotowywania do stosowania doszło do naruszenia opakowania. Produkt należy przygotować do podania w sposób zmniejszający do minimum ryzyko skażenia oraz napromieniowania personelu medycznego. Obowiązkowo stosować osłony radiologiczne. Podawanie produktów radiofarmaceutycznych stwarza zagrożenie związane z promieniowaniem zewnętrznym lub skażeniem pochodzącym z rozprysków moczu, wymiocin itp. Dlatego należy stosować zasady ochrony radiologicznej zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 500 MBq do 10 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 500 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 750 MBq do 15 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Fluor ( 18 F) rozpada się do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O) o okresie połowicznego rozpadu 110 minut, emitując promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 634 keV, a następnie fotonowe promieniowanie anihilacyjne o energii 511 keV. Substancja pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera maksymalnie 3,5 mg sodu i 90 mg etanolu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór o wartości pH w zakresie od 4,5 do 7,5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Pylclari wskazany jest do stosowania w celu wykrywania zmian z obecnością swoistego dla stercza antygenu błonowego (ang. prostate specific membrane antigen , PSMA) w badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u dorosłych pacjentów z rakiem stercza (ang. prostate carcinoma , PCa) w następujących okolicznościach klinicznych:  Wstępna ocena stopnia zaawansowania zmian u pacjentów z PCa o dużym ryzyku przed podjęciem pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia,  W celu lokalizacji wznowy PCa u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększające się stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate-specific antigen, PSA) w surowicy po pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt jest przeznaczony do stosowania wyłącznie w wyznaczonych placówkach medycyny nuklearnej i obchodzenie się z nim powinno być ograniczone do upoważnionego personelu. Dawkowanie Średnia zalecana aktywność ( 18 F) piflufolastatu to 4 MBq/kg masy ciała i może wynosić od 3 do 5. MBq/kg mc. w zależności od aparatu PET i trybu akwizycji obrazów. Minimalna aktywność nie powinna być mniejsza, niż 190 MBq, a maksymalna aktywność nie powinna przekraczać 360 MBq. Upośledzenie czynności nerek / upośledzenie czynności wątroby Piflufolastat ( 18 F) był badany tylko u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności nerek. Należy dokładnie rozważyć dawkę aktywności, jaka ma być podana z uwagi na ryzyko zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań piflufolastatu ( 18 F) u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie piflufolastatu ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt podaje się w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym. Produkt Pylclari jest dostępny w postaci fiolki wielodawkowej. Minimalna objętość wynosi 0,5 ml na fiolkę. Objętość roztworu do podania może wynosić od 0,2 ml do 10 ml. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca postępowania przed podaniem, patrz punkt 6.6 Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Akwizycja obrazu Zaleca się, by pacjent leżał na plecach z rękami ułożonymi powyżej głowy. Początkowo wykonuje się obrazowanie TK bez wzmocnienia kontrastowego od szczytu czaszki do połowy ud w celu skorygowania osłabiania i skorelowania ze strukturami anatomicznymi. Następnie wykonuje się obrazowanie PET od połowy ud do szczytu czaszki, zaczynając 90 do 120 minut po wstrzyknięciu znacznika.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dawkowanie

Obrazowanie musi objąć kończyny dolne w razie rozpoznania lub podejrzenia choroby w tym obszarze. Czas akwizycji obrazów wynosi 12 do 40 minut, w zależności od typu stosowanych kamer PET, liczby położeń stołu (zwykle 6 do 8) oraz czasu akwizycji na jedno położenie stołu (zwykle 2 do 5 minut). Jeśli akwizycja obrazu da niejednoznaczne wyniki, a w organizmie pacjenta pozostała aktywność wystarczająca do statystyki zliczeń, może także przeprowadzić akwizycję w późniejszym czasie, przy zmniejszonej w ten sposób aktywności tła. Przygotowanie pacjenta, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub anafilaktycznej W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawania produktu i, w razie potrzeby, rozpocząć odpowiednie leczenie dożylne. Niezbędne produkty lecznicze i wyposażenie, takie jak rurka dotchawicza i respirator muszą być dostępne do natychmiastowego zastosowania, aby umożliwić bezzwłoczne działanie w nagłej sytuacji. Indywidualne uzasadnienie korzyści do zagrożeń W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione prawdopodobną korzyścią. Podawana aktywność musi być w każdym przypadku na możliwie najmniejszym poziomie umożliwiającym uzyskanie pożądanych danych diagnostycznych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów takich należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń z uwagi na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Przed rozpoczęciem badania pacjent powinien być dobrze nawodniony; należy skłonić pacjenta do oddania moczu przed badaniem, aby zmniejszyć aktywność pęcherza i do jak najczęstszego oddawania moczu w ciągu pierwszych godzin po badaniu, by zmniejszyć narażenie na promieniowanie. Można podać lek moczopędny o oczekiwanym czasie działania w okresie wychwytu, aby poprawić interpretację badania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F), bowiem spowoduje to mniejsze odkładanie się radioaktywności w moczowodach i pęcherzu. Po zakończeniu badania Przez pierwsze 12 godzin po wstrzyknięciu produktu należy ograniczyć bliski kontakt pacjenta z niemowlętami i kobietami w ciąży. Interpretacja obrazów wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) Obrazy PET uzyskane w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) powinny być interpretowane na podstawie oceny wzrokowej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany należy uważać za podejrzane, jeśli wychwyt jest większy niż wychwyt fizjologiczny dla danej tkanki lub większy od okolicznego tła, jeśli nie oczekuje się żadnego wychwytu biologicznego. Piflufolastat ( 18 F) ulega akumulacji w prawidłowych tkankach o dużej zawartości PSMA, takich jak gruczoły łzowe, ślinianki, wątroba, śledziona i nerki. W prawidłowych narządach obserwuje się znaczącą zmienność wychwytu piflufolastatu ( 18 F), jednakże wpływ choroby nowotworowej na prawidłowy wychwyt jest minimalny i najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego. Ekspresję PSMA obserwuje się głównie w raku stercza, ale można ją także zaobserwować w innych nowotworach (np, rak nerkowokomórkowy, rak wątroby, rak sutka, rak płuca i inne nowotwory złośliwe) i stanach niezłośliwych, takich jak naczyniak, zwoje nerwowe (mogą imitować węzły chłonne), łagodne choroby kości, takie jak choroba Pageta czy sarkoidoza/ziarniniakowatość płuc.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Obrazy powinny być interpretowane tylko przez osoby z odpowiednim przeszkoleniem w interpretacji obrazów PET wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Zaleca się przeprowadzenie korelacji klinicznej, która może obejmować badanie histopatologicznego lokalizacji podejrzewanego raka stercza. Ujemny wynik obrazowania nie wyklucza obecności raka stercza, a dodatni wynik nie potwierdza obecności raka stercza. Nie badano stosowania piflufolastatu ( 18 F) w celu wykrywania przerzutów odległych w ramach pierwotnej oceny stopnia zaawansowania. Wydaje się, że stężenie PSA w surowicy ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania pacjentów z biochemicznymi oznakami wznowy raka stercza (patrz punkt 5.1). Wydaje się, że czynniki ryzyka, takie jak ocena w skali Gleasona, ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych przed wstępnym leczeniem radykalnym.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Małe przerzuty do węzłów chłonnych, lub jakakolwiek zmiana o wielkości poniżej rozdzielczości przestrzennej badania PET (5 mm) mogą pozostać niewykryte w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F). Do tej pory nie ma dostępnych danych nt. efektów, które sugerowały dalsze postępowanie u pacjentów w oparciu o badanie PET ukierunkowane na PSMA w ramach wstępnej oceny stopnia zaawansowania. W związku z tym nie należy zmieniać leczenia tylko w oparciu o obserwacje z badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Szczególne ostrzeżenia Produkt leczniczy zawiera do 3,5 mg sodu na ml, co odpowiada 0,2 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera do 900 mg etanolu w każdym podaniu, co odpowiada 90 mg na ml. Objętość 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 23 ml piwa lub 11 ml wina. Tak mała ilość alkoholu zawarta w produkcie nie wywiera zauważalnego działania.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Terapia deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy , ADT) i inne metody leczenia ukierunkowane na szlak androgenowy mogą spowodować zmianę wychwytu piflufolastatu ( 18 F) w raku stercza. Nie określono wpływu takich metod leczenia na działanie piflufolastatu ( 18 F) w badaniu PET. Wydaje się, że długotrwale leczenie lekami moczopędnymi nie zakłóca interpretacji obrazów otrzymanych przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Karmienie piersią Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pylclari nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa oparty jest na danych dotyczących podania produktu 797 pacjentom w ramach trzech badan klinicznych oraz danych z raportów spontanicznych. W tych badanach klinicznych każdy pacjent otrzymał jedno podanie, z medianą podanej aktywności wynoszącą 330. MBq. Działania niepożądane zostały zgłoszone w okresie opracowywania produktu i są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  /1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy częstości występowania wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się poważnością.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane po podaniu piflufolastatu ( 18 F)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układowo-narządowa MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Odwodnienie	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Dezorientacja,	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Omdlenie	Nieznana*
Zaburzenia smaku	Często
Ból głowy
Zawroty głowy	Niezbyt często
Hiperestezja
Migrena
Zaburzenia oka	Ubytek pola widzenia	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy z uczuciem wirowania	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Nieznana*
Wymioty
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Suchość skóry	Niezbyt często
Wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Niezbyt często
Osłabienie mięśni
Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Niezbyt często
Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej	Niezbyt często
Wysypka w miejscu zastosowania
Nietypowe samopoczucie
Ból w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane pochodzące z raportów spontanicznych o nieznanej częstości występowania. Opis wybranych działań niepożądanych Zgłoszono łącznie 108 zdarzeń niepożądanych występujących podczas leczenia (ang. treatment emergent adverse events , TEAE) u 69 (8,6 %) pacjentów, z których najczęstsze obejmowały ból głowy (1,4 %), zaburzenia smaku (1,0 %) i zmęczenie (0,5 %). Zgłoszono trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem (nadwrażliwość, ból głowy i parestezja); wszystkie te zdarzenia wystąpiły u jednego pacjenta i tylko nadwrażliwość została uznana za związaną z lekiem u tego pacjenta, który miał poważne reakcje alergiczne w wywiadzie. Wszystkie te trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem ustąpiły. Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z rozwojem nowotworów złośliwych i z ryzykiem wad wrodzonych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

Ponieważ dawka skuteczna przy podaniu maksymalnej zalecanej aktywności 360 MBq pacjentowi o masie ciała 70 kg wynosi 4,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań niepożądanych jest małe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej ilości piflufolastatu ( 18 F) we wstrzyknięciu, jaka może być bezpiecznie stosowana u ludzi. W razie przedawkowania promieniowania nadmierna dawka pochłonięta przez pacjenta powinna być w miarę możliwości zmniejszona przez zwiększenie eliminacji radioizotopu poprzez wymuszoną diurezę i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie podanej dawki skutecznej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne środki radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX16. Mechanizm działania Swoisty dla stercza antygen błonowy (PSMA), jest glikoproteiną przezbłonową, ulegającą ekspresji głównie w prawidłowym nabłonku stercza u ludzi w małej ilości, ale może ulec nadekspresji w tkankach złośliwych, szczególnie w komórkach raka stercza, włącznie z przerzutami. Fluor ( 18 F) jest radionuklidem emitującym promieniowane β+, który umożliwia badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Piflufolastat ( 18 F) jest selektywnym inhibitorem PSMA drugiej generacji znakowanym fluorem-18. Obrazy PET uzyskane przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F) wskazują na obecność tkanek z ekspresją PSMA, w oparciu o natężenie sygnałów. Działanie farmakodynamiczne Ten produkt nie wykazuje żadnego działania farmakodynamicznego przy stężeniach stosowanych w badaniach diagnostycznych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność piflufolastatu ( 18 F) oceniano w trzech prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby obejmujących mężczyzn z rakiem stercza: OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) i PYTHON (numer EudraCT 2020-000121-37). Do kohorty A w badaniu OSPREY włączono 268 mężczyzn z rakiem stercza wysokiego ryzyka, potwierdzonym w badaniu bioptatu, którzy, jak uznano, kwalifikowali się do radykalnej prostatektomii i resekcji miednicznych węzłów chłonnych. U każdego pacjenta przeprowadzono jedno badanie PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych interpretowało wyniki każdego badania PET pod kątem nieprawidłowego wychwytu w różnych skupiskach miednicznych węzłów chłonnych, w tym w węzłach chłonnych biodrowych wspólnych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Równorzędnymi, głównymi punkami końcowymi były swoistość i czułość badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmującego miedniczne węzły chłonne w odniesieniu do wyników badania histopatologicznego. Drugorzędnymi punktami końcowymi były: dodatnia wartość predykcyjna (PPV) oraz ujemna wartość predykcyjna (NPV) badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w odniesieniu do wskazania, odpowiednio, obecności lub braku raka stercza w obrębie stercza i węzłów chłonnych w Kohorcie A. Łącznie w przypadku 252 pacjentów (94 %) przeprowadzono prostatektomię i resekcję miednicznych węzłów chłonnych, i zebrano wystarczające dane histopatologicznego do oceny miednicznych węzłów chłonnych. Próbki chirurgiczne zostały podzielone na trzy regiony: lewa połowa miednicy, prawa połowa miednicy i inny.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku każdego pacjenta wyniki obrazowania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) i wyniki badania histopatologicznego usuniętych węzłów chłonnych było porównywane w odniesieniu do regionu chirurgicznego. Wyniki badania PET/TK lokalizacji, których nie usunięto, zostały wykluczone z analizy. Średni wiek 252 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosił 64 lata (zakres od 46 do 84 lat). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 9,3 ng/ml. Łączna ocena w skali Gleasona wynosiła 7 u 19 % pacjentów, 8 u 46 % pacjentów oraz 9 u 34 % pacjentów; u pozostałych pacjentów ocena w skali Gleasona wynosiła 6 lub 10. Wstępnie zdefiniowane wartości progowe dla równorzędnych głównych punktów końcowej wynosiły 40 % dla czułości i 80 % dla swoistości. Czułość nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej w przypadku co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, w związku z czym badanie uznano za nieudane.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących, w oparciu o wyniki badania histopatologicznego jako rzeczywistego odniesienia, na poziomie pacjentów z dopasowaniem na poziomie regionów (wynik prawdziwie dodatni w jednym regionie oznacza wynik prawdziwie dodatni u danego pacjenta). U około 24 % pacjentów kwalifikujących się do oceny występowały przerzuty do węzłów chłonnych w oparciu o wyniki badania histopatologicznego (95 % przedział ufności: 19 %; 29 %). Tabela 2: Ocena skuteczności badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych w kohorcie A badania OSPREY (n=252), w analizie na poziomie pacjentów z dopasowaniem regionu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osoba interpretująca1	Osoba interpretująca2	Osoba interpretująca3
Wynik prawdziwiedodatni	23	17	23
Wynik fałszywie dodatni	7	4	9
Wynik fałszywie ujemny	36	43	37
Wynik prawdziwie ujemny	186	188	183
Czułość, % (95 % CI)	39 (27;51)	28 (17;40)	38 (26;51)
Swoistość, % (95 % CI)	96 (94;99)	98 (95;99)	95 (92;98)
PPV, % (95 % CI)	77 (62;92)	81 (59;93)	72 (56;87)
NPV, % (95 % CI)	84 (79;89)	81 (76;86)	83 (78;88)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie skrótów: CI = przedział ufności, PPV = dodatnia wartość predykcyjna, NPV = ujemna wartość predykcyjna W odniesieniu do wstępnej oceny stopnia zaawansowania (Kohorta A w badaniu OSPREY), osiągnięto duży poziom zgodności wśród osób interpretujących względem przerzutów w miednicznych węzłach chłonnych (92,5 %) osiągnięto przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,78 (95 %CI: 0,71; 0,85). W analizach eksploracyjnych stwierdzono tendencje numeryczne w kierunku większej liczby wyników prawdziwie dodatnich wśród pacjentów z łączną oceną w skali Gleasona wynoszącą 8 lub więcej, oraz wśród pacjentów ze stadium raka T2c lub wyższym, w porównaniu do pacjentów z mniejszą oceną w skali Gleasona lub niższym stadium. Przeprowadzono porównanie skuteczności diagnostycznej badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z wyjściowym konwencjonalnym badaniem obrazowym obejmujące pacjentów z rakiem stercza wysokiego ryzyka z kohorty A badania OSPREY jako badanie post-hoc .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wykazano 3-krotnie większą wartość PPV w porównaniu z konwencjonalnym badaniem obrazowym (mediana, odpowiednio, 86,7 % wobec 28,3 %) pomimo podobnej czułości (median 40,3 % dla badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i 42,6 % dla konwencjonalnego badania obrazowego). Średnia swoistość badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wyniosła 97,9 %, i 65,1 % dla konwencjonalnego badania obrazowego, a średnia wartość NPV wyniosła, odpowiednio, 83,2 % i 78,8 %. Do badania CONDOR włączono 208 pacjentów z biochemicznymi oznakami podejrzenia wznowy raka stercza po wstępnym leczeniu (radykalna prostatektomia u 85% pacjentów). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 0,82 ng/ml. Wszyscy włączeni pacjenci mieli ujemny lub niejednoznaczny wynik konwencjonalnego obrazowania w kierunku raka stercza (TK lub MRI u większości pacjentów) w ciągu 60 dni przed badaniem PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przeszli jedno badanie PET/TK obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki, z opcjonalnym obrazowaniem całych kończyn dolnych. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, tkanka miękka, kośći). Głównym punktem końcowym był wskaźnik prawidłowej lokalizacji (ang. correct localisation rate , CLR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z pełną zgodnością lokalizacji co najmniej jednej zmiany wykrytej w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) ze złożonym standardem odniesienia. Jeśli dolna granica 95 % CI wynosiła ponad 0,2 (CLR = 20 %) u co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, uznano że analiza głównych punktów końcowych zakończyła się powodzeniem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędnym punktem końcowym był wpływ na postępowanie u pacjentów (ang. impact on patient management , IMP) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany planowanego leczenia raka stercza z powodu wyniku badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) oceniany na podstawie porównania kwestionariusza planowanego postępowania wypełnionych przed i po uzyskaniu wyników tego badania. W zależności od osoby interpretującej, łącznie 123 do 137 pacjentów (59 % do 66 %) miało co najmniej jedną zmianę określoną jako dodatnia w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) (Tabela 3). Regionem, w którym najczęściej obserwowano zmiany dodatnie w badaniu PET były miedniczne węzły chłonne (40 % do 42 % wszystkich regionów PET-dodatnich), natomiast najrzadziej obserwowano takie zmiany w tkankach miękkich (6 % do 7 %).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zależności od osoby interpretującej, u 99 do 104 pacjentów z regionem dodatnim w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) stwierdzono zgodność oceny lokalizacji ze złożonym standardem odniesienia obejmującym wyniki badania histopatologicznego, wyniki badań obrazowych (TK, MRI, USG, badanie PET z zastosowaniem flucyklowiny ( 18 F) lub choliny) uzyskane w ciągu 60 dni przed ocenianym badaniem PET/TK lub odpowiedź stężenia PSA w surowicy na celowaną radioterapię. W tabeli 3 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących na poziomie pacjenta, obejmujące też dodatnią wartością predykcyjną zgodną z lokalizacją, określaną też jako wskaźnik prawidłowej lokalizacji (CLR). Uznawano, że pacjent ma wynik prawdziwie dodatni, jeśli miał co najmniej jedną lokalizację z dodatnim wynikiem w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) zgodnym ze złożonym standardem odniesienia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osobaoceniająca1	Osobainterpretująca2	Osobainterpretująca3
Wynik ujemny w PET	71	84	85
Wynik dodatni w PET	137	124	123
Wynik prawdziwiedodatni	89	87	84
Wynik fałszywie dodatni	15	13	15
Wynik niemożliwy do oceny (PET-dodatni bez danych nt. standarduodniesienia)	33	24	24
CLR, % (95 % CI)	86 (79,92)	87 (80,94)	85 (78,92)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Skuteczność badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta w badaniu CONDOR (n=208) Znaczenie skrótów: CLR = dodatnia wartość predykcyjna zgodna z lokalizacją, CI = przedział ufności W tabeli 4 przedstawione są wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z większością zgodnych ocen, stratyfikowane względem stężenia PSA w surowicy. Odsetek wyników PET-dodatnich obliczono jako stosunek liczby pacjentów z dodatnim wynikiem badania PET/TK do liczby wszystkich pacjentów poddanych obrazowaniu. Prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta co najmniej jednej zmiany dodatniej w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) generalnie zwiększało się wraz ze wzrostem stężenia PSA w surowicy. Tabela 4: Wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta oraz odsetek wyników PET-dodatnich* stratyfikowanych względem stężenia PSA w surowicy w badaniu CONDOR, w oparciu o większość zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących (n=199)**

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)	Pacjenci PET-dodatni	Pacjenci PET-ujemni	Odsetek wyników PET-dodatnich (95 % CI) *
	Razem	TP	FP	Wynik niemożliwy do oceny (bez danych nt. standarduodniesienia)
<0,5	24	11	4	9	45	35 (24;46)
≥0,5 i <1	18	12	3	3	18	50 (34;66)
≥1 i <2	21	15	3	3	10	68 (51;84)
≥2	57	50	3	4	6	90 (83;98)
Razem	120	88	13	19	79	60 (54;67)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Odsetek wyników PET-dodatnich = liczba pacjentów PET-dodatnich/liczba pacjentów poddanych obrazowaniu. Pacjenci PET-dodatni obejmują pacjentów z wynikiem prawdziwie dodatnim i fałszywie ujemnym, jak również pacjentów bez informacji ze standardu odniesienia. ** Sześciu pacjentów zostało wykluczonych z tej tabeli z powodu braku wyjściowego stężenia PSA, a trzech pacjentów zostało wykluczonych z powodu braku większości zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących. Znaczenie skrótów: TP = wynik prawdziwie dodatni, FP = wynik fałszywie dodatni, CI = przedział ufności Wśród 207 pacjentów, dla których lekarze prowadzący wypełnili kwestionariusze dotyczące postępowania przed i po obrazowaniu PSMA, u 64 % (131/207) pacjentów doszło do zmiany planowanego postępowania po badanu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów ze zmianą planów klinicznych, u 79 % (103/131) zmiana była spowodowana przez dodatni wynik badania PET/TK w kierunku PSMA, a u 21 % (28/131) - przez ujemny wynik. Najczęściej obserwowano zmianę z miejscowej terapii ratującej na terapię ogólnoustrojową (58 pacjentów), z obserwacji na wdrożenie leczenia (49 pacjentów), z terapii ogólnoustrojowej bez zamiaru wyleczenia na miejscową terapię ratującą (43 pacjentów) oraz z planowanego leczenia na obserwację (bez leczenia) (9 pacjentów). Badanie PYTHON było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją i dwoma grupami interwencji w układzie naprzemiennym. Do badania włączono 217 pacjentów z pierwszą biochemiczną wznową raka stercza, którzy przeszli radykalne leczenie (radykalna prostatektomia [RP] ± rozszerzona resekcja węzłów chłonnych [eLND]) u 73,2 % pacjentów, radioterapia zewnętrzna (EBRT) lub brachyterapia u 26,8 % pacjentów). Głównym punktem końcowym był wskaźnik wykrywalności (ang.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

detection rate , DR), zdefiniowany jako liczba pacjentów zdefiniowanych jako dodatni na poziomie pacjenta przez niezależne osoby interpretujące wobec łącznej liczby ocenianych pacjentów (którzy przeszli badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Znamienna różnica pomiędzy wskaźnikami wykrywalności dla piflufolastatu ( 18 F) i fluorocholiny ( 18 F) została wstępnie zdefiniowana na poziomie 12 %. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały czułość (stosunek pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu ciała przez niezależne osoby interpretujące do łącznej liczby pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu na podstawie standardu odniesienia), zgodność (stosunek liczby regionów ocenionych jako dodatnie zarówno w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F), jak i w PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) + liczby regionów ocenionych jako ujemne w obu tych badaniach do łącznej liczby ocenianych regionów) oraz wpływ na postępowanie u pacjentów.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 201 pacjentów wykonano jedno badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i jedno badanie PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) obszaru od połowy ud do szczytu czaszki w randomizowanej kolejności. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i każdego badania PET-TK z fluorocholiną ( 18 F) pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, kości, tkanka miękka). Wznowa została wykryta przez ekspertów nieznających danych klinicznych u 119 (60,4 %) i 82 (41,0 %) przechodzących badanie PET/TK z, odpowiednio, piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Szczegóły dotyczące ogólnej interpretacji przez niezależnych ekspertów w zależności od stężenia PSA podane są w Tabeli 5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wskaźnik wykrywalności w badaniu PET/TK na pacjenta w zależności od stężenia PSA w badaniu PYTHON (n=201)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie PSA (ng/ml) przy pierwszym wstrzyknięciu	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
PSA <0,2 (n=6)	2 (33,3 %)	1 (16,7 %)
PSA [0,2 - 0,5] (n=68)	24 (35,3 %)	21 (30,9 %))
PSA [0,51–1] (n=31)	17 (54,8 %)	10 (32,3 %)
PSA [1,01–2] (n=19)	13 (68,4 %)	6 (31,6 %)
PSA >2 (n=57)	50 (87,7 %)	39 (68,4 %)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czułość na pacjenta oceniono u 37 pacjentów wobec standardu odniesienia; wyniki przedstawione są w tabeli 6. Czułość na pacjenta w przypadku zastosowania piflufolastatu ( 18 F) była znamiennie większa, niż w przypadku fluorocholiny ( 18 F) (p < 0,0001). Tabela 6: Czułość na pacjenta (n=37)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

BADANIEPET/TK	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
Czułość (95 % CI)	58,3% (95 % CI 51,5;64,9)	40,6% (95 % CI 34,1;47,5)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik zgodności pomiędzy badaniami PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) a badaniem z fluorocholiną ( 18 F), w ocenie centralnych osób interpretujących bez znajomości danych klinicznych, był wyjątkowo duży we wszystkich ocenianych regionach i wynosił: loża stercza: 87,3 % (81,9; 91,3), miedniczne węzły chłonne: 73,9 % (67,3; 79,5), węzły chłonne poza miednicą: 86,5 % (81,0; 90,6), kości: 86,9 % (81,5;91.0), i inne narządy: 92,0 % (87,3; 95,1). W odniesieniu do lokalizacji wznowy, centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 84,2 % przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,58 (95 % CI: 0,47; 0,70) dla wszystkich obrazów biopsyjnych z Kohorty B badania OSPREY. W badaniu CONDOR centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 76 % w zakresie interpretacji dodatnich lub ujemnych wyników badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,65 (95 % CI: 0,58; 0,73), natomiast zgodność pomiędzy każdą centralną a lokalną osobą interpretującą wynosiła od 83 % do 84 %.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PYTHON zgodność pomiędzy osobami interpretującymi wyniosła 67,8 % przy odpowiadającym współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,55 (95 % CI: 0,47; 0,63). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pylclari we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Stężenie we krwi zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 0,17 ± 0,04 godziny, a okres półtrwania w fazie eliminacji - 3,47 ± 0,49 godziny. Wychwyt w narządach Fizjologiczną akumulację piflufolastatu ( 18 F) obserwuje się w nerkach (16,5 % podanej aktywności), wątrobie (9,3%) i płucach (2,9%), w ciągu 60 minut od podania dożylnego. Większość z pozostałych 70% aktywności po 60 minutach znajduje się w reszcie ciała. Eliminacja Jedynym radioaktywnym składnikiem wykrytym w próbkach osocza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w okresie do 173 minut po wstrzyknięciu był niezmieniony piflufolastat ( 18 F). Eliminacja zachodzi przez wydalanie z moczem. W ciągu pierwszych 8 godzin po wstrzyknięciu, około 50 % podanej radioaktywności zostaje wydalone z moczem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Biologiczny i skuteczny okres półtrwania piflufolastatu ( 18 F) wynosi, odpowiednio, 3,47 ± 0,49 godziny oraz około 70 minut. Upośledzenie czynności nerek/wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono szeroko zakrojone badania toksyczności po podaniu jednorazowym u szczurów, w zastosowaniem nieradioaktywnego preparatu radiofarmaceutycznego. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u żadnego zwierzęcia, i żadne zwierzę nie padło przy maksymalnej badanej dawce wynoszącej 0,5 mg/kg mc. Dawka jest ponad 875 razy większa niż maksymalna dawka kliniczna wynosząca 40 µg/pacjenta (lub 0,5714 µg/kg referencyjnej masy ciała 70 kg); w odniesieniu do pola powierzchni ciała dawka jest około 142 razy większa, co sugeruje wystarczający margines bezpieczeństwa. Nie przeprowadzono żadnych innych badań. Ten produkt leczniczy nie jest przewidziany do regularnego ani ciągłego podawania. Biorąc pod uwagę stężenie chemiczne i dawki radioaktywności stosowane w badaniach diagnostycznych, wydaje się że nie ma konieczności przeprowadzania dodatkowych badań.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9 %) roztwór do wstrzykiwań Sodu askorbinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 11 godzin od zakończenia wytwarzania. Data i godzina ważności są podane na etykietach. Po pierwszym pobraniu produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Po rozcieńczeniu przechowywać przez okres do 4 godzin, nie przekraczając terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej osłonie ołowianej. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym pobraniu, patrz punkt 6.3. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przechowywane zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 15 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: jedna wielodawkowa fiolka zawierająca od 0,5 ml do 10 ml roztworu, co odpowiada: - 500 do 10 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 000 MBq/ml - 750 do 15 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 500 MBq/ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, wykorzystywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w obrębie wyznaczonego obszaru klinicznego. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przenoszenie i usuwanie podlegają przepisom i (lub) odnośnym zezwoleniom udzielanym przez właściwe władze. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowywane w sposób zgodny z wymogami ochrony radiologicznej, jak i wymogami zachowania jakości produktu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Należy stosować właściwe zasady aseptyki. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt ten podaje się przy użyciu elastycznego cewnika dożylnego. Produkt musi być podany ściśle dożylnie, aby uniknąć napromieniowania z powodu miejscowego wynaczynienia, jak również powstania artefaktów obrazowych. Po podaniu produktu w bolusie należy przepłukać cewnik 5–10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, aby zapewnić podanie pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeżeli w dowolnym momencie podczas przygotowywania produktu okaże się, że naruszona jest integralność fiolki, nie należy jej używać. Zabiegi podawania powinny być prowadzone w sposób minimalizujący ryzyko skażenia produktu leczniczego i napromieniowania obecnych osób. Odpowiednie ekranowanie jest obowiązkowe.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych wiąże się z zagrożeniami dla innych osób ze strony zewnętrznego promieniowania i skażenia ze strony rozlanego moczu, wymiotów, itp. W związku z tym należy zastosować odpowiednie środki ostrożności chroniące przed promieniowaniem zgodne z krajowymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 500 MBq do 10 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 500 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 750 MBq do 15 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Fluor ( 18 F) rozpada się do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O) o okresie połowicznego rozpadu 110 minut, emitując promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 634 keV, a następnie fotonowe promieniowanie anihilacyjne o energii 511 keV. Substancja pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera maksymalnie 3,5 mg sodu i 90 mg etanolu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór o wartości pH w zakresie od 4,5 do 7,5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Pylclari wskazany jest do stosowania w celu wykrywania zmian z obecnością swoistego dla stercza antygenu błonowego (ang. prostate specific membrane antigen , PSMA) w badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u dorosłych pacjentów z rakiem stercza (ang. prostate carcinoma , PCa) w następujących okolicznościach klinicznych:  Wstępna ocena stopnia zaawansowania zmian u pacjentów z PCa o dużym ryzyku przed podjęciem pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia,  W celu lokalizacji wznowy PCa u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększające się stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate-specific antigen, PSA) w surowicy po pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt jest przeznaczony do stosowania wyłącznie w wyznaczonych placówkach medycyny nuklearnej i obchodzenie się z nim powinno być ograniczone do upoważnionego personelu. Dawkowanie Średnia zalecana aktywność ( 18 F) piflufolastatu to 4 MBq/kg masy ciała i może wynosić od 3 do 5. MBq/kg mc. w zależności od aparatu PET i trybu akwizycji obrazów. Minimalna aktywność nie powinna być mniejsza, niż 190 MBq, a maksymalna aktywność nie powinna przekraczać 360 MBq. Upośledzenie czynności nerek / upośledzenie czynności wątroby Piflufolastat ( 18 F) był badany tylko u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności nerek. Należy dokładnie rozważyć dawkę aktywności, jaka ma być podana z uwagi na ryzyko zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań piflufolastatu ( 18 F) u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie piflufolastatu ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt podaje się w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym. Produkt Pylclari jest dostępny w postaci fiolki wielodawkowej. Minimalna objętość wynosi 0,5 ml na fiolkę. Objętość roztworu do podania może wynosić od 0,2 ml do 10 ml. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca postępowania przed podaniem, patrz punkt 6.6 Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Akwizycja obrazu Zaleca się, by pacjent leżał na plecach z rękami ułożonymi powyżej głowy. Początkowo wykonuje się obrazowanie TK bez wzmocnienia kontrastowego od szczytu czaszki do połowy ud w celu skorygowania osłabiania i skorelowania ze strukturami anatomicznymi. Następnie wykonuje się obrazowanie PET od połowy ud do szczytu czaszki, zaczynając 90 do 120 minut po wstrzyknięciu znacznika.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dawkowanie

Obrazowanie musi objąć kończyny dolne w razie rozpoznania lub podejrzenia choroby w tym obszarze. Czas akwizycji obrazów wynosi 12 do 40 minut, w zależności od typu stosowanych kamer PET, liczby położeń stołu (zwykle 6 do 8) oraz czasu akwizycji na jedno położenie stołu (zwykle 2 do 5 minut). Jeśli akwizycja obrazu da niejednoznaczne wyniki, a w organizmie pacjenta pozostała aktywność wystarczająca do statystyki zliczeń, może także przeprowadzić akwizycję w późniejszym czasie, przy zmniejszonej w ten sposób aktywności tła. Przygotowanie pacjenta, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub anafilaktycznej W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawania produktu i, w razie potrzeby, rozpocząć odpowiednie leczenie dożylne. Niezbędne produkty lecznicze i wyposażenie, takie jak rurka dotchawicza i respirator muszą być dostępne do natychmiastowego zastosowania, aby umożliwić bezzwłoczne działanie w nagłej sytuacji. Indywidualne uzasadnienie korzyści do zagrożeń W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione prawdopodobną korzyścią. Podawana aktywność musi być w każdym przypadku na możliwie najmniejszym poziomie umożliwiającym uzyskanie pożądanych danych diagnostycznych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów takich należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń z uwagi na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Przed rozpoczęciem badania pacjent powinien być dobrze nawodniony; należy skłonić pacjenta do oddania moczu przed badaniem, aby zmniejszyć aktywność pęcherza i do jak najczęstszego oddawania moczu w ciągu pierwszych godzin po badaniu, by zmniejszyć narażenie na promieniowanie. Można podać lek moczopędny o oczekiwanym czasie działania w okresie wychwytu, aby poprawić interpretację badania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F), bowiem spowoduje to mniejsze odkładanie się radioaktywności w moczowodach i pęcherzu. Po zakończeniu badania Przez pierwsze 12 godzin po wstrzyknięciu produktu należy ograniczyć bliski kontakt pacjenta z niemowlętami i kobietami w ciąży. Interpretacja obrazów wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) Obrazy PET uzyskane w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) powinny być interpretowane na podstawie oceny wzrokowej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany należy uważać za podejrzane, jeśli wychwyt jest większy niż wychwyt fizjologiczny dla danej tkanki lub większy od okolicznego tła, jeśli nie oczekuje się żadnego wychwytu biologicznego. Piflufolastat ( 18 F) ulega akumulacji w prawidłowych tkankach o dużej zawartości PSMA, takich jak gruczoły łzowe, ślinianki, wątroba, śledziona i nerki. W prawidłowych narządach obserwuje się znaczącą zmienność wychwytu piflufolastatu ( 18 F), jednakże wpływ choroby nowotworowej na prawidłowy wychwyt jest minimalny i najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego. Ekspresję PSMA obserwuje się głównie w raku stercza, ale można ją także zaobserwować w innych nowotworach (np, rak nerkowokomórkowy, rak wątroby, rak sutka, rak płuca i inne nowotwory złośliwe) i stanach niezłośliwych, takich jak naczyniak, zwoje nerwowe (mogą imitować węzły chłonne), łagodne choroby kości, takie jak choroba Pageta czy sarkoidoza/ziarniniakowatość płuc.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Obrazy powinny być interpretowane tylko przez osoby z odpowiednim przeszkoleniem w interpretacji obrazów PET wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Zaleca się przeprowadzenie korelacji klinicznej, która może obejmować badanie histopatologicznego lokalizacji podejrzewanego raka stercza. Ujemny wynik obrazowania nie wyklucza obecności raka stercza, a dodatni wynik nie potwierdza obecności raka stercza. Nie badano stosowania piflufolastatu ( 18 F) w celu wykrywania przerzutów odległych w ramach pierwotnej oceny stopnia zaawansowania. Wydaje się, że stężenie PSA w surowicy ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania pacjentów z biochemicznymi oznakami wznowy raka stercza (patrz punkt 5.1). Wydaje się, że czynniki ryzyka, takie jak ocena w skali Gleasona, ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych przed wstępnym leczeniem radykalnym.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Małe przerzuty do węzłów chłonnych, lub jakakolwiek zmiana o wielkości poniżej rozdzielczości przestrzennej badania PET (5 mm) mogą pozostać niewykryte w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F). Do tej pory nie ma dostępnych danych nt. efektów, które sugerowały dalsze postępowanie u pacjentów w oparciu o badanie PET ukierunkowane na PSMA w ramach wstępnej oceny stopnia zaawansowania. W związku z tym nie należy zmieniać leczenia tylko w oparciu o obserwacje z badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Szczególne ostrzeżenia Produkt leczniczy zawiera do 3,5 mg sodu na ml, co odpowiada 0,2 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera do 900 mg etanolu w każdym podaniu, co odpowiada 90 mg na ml. Objętość 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 23 ml piwa lub 11 ml wina. Tak mała ilość alkoholu zawarta w produkcie nie wywiera zauważalnego działania.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Terapia deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy , ADT) i inne metody leczenia ukierunkowane na szlak androgenowy mogą spowodować zmianę wychwytu piflufolastatu ( 18 F) w raku stercza. Nie określono wpływu takich metod leczenia na działanie piflufolastatu ( 18 F) w badaniu PET. Wydaje się, że długotrwale leczenie lekami moczopędnymi nie zakłóca interpretacji obrazów otrzymanych przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Karmienie piersią Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pylclari nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa oparty jest na danych dotyczących podania produktu 797 pacjentom w ramach trzech badan klinicznych oraz danych z raportów spontanicznych. W tych badanach klinicznych każdy pacjent otrzymał jedno podanie, z medianą podanej aktywności wynoszącą 330. MBq. Działania niepożądane zostały zgłoszone w okresie opracowywania produktu i są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  /1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy częstości występowania wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się poważnością.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane po podaniu piflufolastatu ( 18 F)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układowo-narządowa MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Odwodnienie	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Dezorientacja,	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Omdlenie	Nieznana*
Zaburzenia smaku	Często
Ból głowy
Zawroty głowy	Niezbyt często
Hiperestezja
Migrena
Zaburzenia oka	Ubytek pola widzenia	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy z uczuciem wirowania	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Nieznana*
Wymioty
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Suchość skóry	Niezbyt często
Wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Niezbyt często
Osłabienie mięśni
Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Niezbyt często
Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej	Niezbyt często
Wysypka w miejscu zastosowania
Nietypowe samopoczucie
Ból w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane pochodzące z raportów spontanicznych o nieznanej częstości występowania. Opis wybranych działań niepożądanych Zgłoszono łącznie 108 zdarzeń niepożądanych występujących podczas leczenia (ang. treatment emergent adverse events , TEAE) u 69 (8,6 %) pacjentów, z których najczęstsze obejmowały ból głowy (1,4 %), zaburzenia smaku (1,0 %) i zmęczenie (0,5 %). Zgłoszono trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem (nadwrażliwość, ból głowy i parestezja); wszystkie te zdarzenia wystąpiły u jednego pacjenta i tylko nadwrażliwość została uznana za związaną z lekiem u tego pacjenta, który miał poważne reakcje alergiczne w wywiadzie. Wszystkie te trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem ustąpiły. Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z rozwojem nowotworów złośliwych i z ryzykiem wad wrodzonych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

Ponieważ dawka skuteczna przy podaniu maksymalnej zalecanej aktywności 360 MBq pacjentowi o masie ciała 70 kg wynosi 4,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań niepożądanych jest małe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej ilości piflufolastatu ( 18 F) we wstrzyknięciu, jaka może być bezpiecznie stosowana u ludzi. W razie przedawkowania promieniowania nadmierna dawka pochłonięta przez pacjenta powinna być w miarę możliwości zmniejszona przez zwiększenie eliminacji radioizotopu poprzez wymuszoną diurezę i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie podanej dawki skutecznej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne środki radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX16. Mechanizm działania Swoisty dla stercza antygen błonowy (PSMA), jest glikoproteiną przezbłonową, ulegającą ekspresji głównie w prawidłowym nabłonku stercza u ludzi w małej ilości, ale może ulec nadekspresji w tkankach złośliwych, szczególnie w komórkach raka stercza, włącznie z przerzutami. Fluor ( 18 F) jest radionuklidem emitującym promieniowane β+, który umożliwia badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Piflufolastat ( 18 F) jest selektywnym inhibitorem PSMA drugiej generacji znakowanym fluorem-18. Obrazy PET uzyskane przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F) wskazują na obecność tkanek z ekspresją PSMA, w oparciu o natężenie sygnałów. Działanie farmakodynamiczne Ten produkt nie wykazuje żadnego działania farmakodynamicznego przy stężeniach stosowanych w badaniach diagnostycznych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność piflufolastatu ( 18 F) oceniano w trzech prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby obejmujących mężczyzn z rakiem stercza: OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) i PYTHON (numer EudraCT 2020-000121-37). Do kohorty A w badaniu OSPREY włączono 268 mężczyzn z rakiem stercza wysokiego ryzyka, potwierdzonym w badaniu bioptatu, którzy, jak uznano, kwalifikowali się do radykalnej prostatektomii i resekcji miednicznych węzłów chłonnych. U każdego pacjenta przeprowadzono jedno badanie PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych interpretowało wyniki każdego badania PET pod kątem nieprawidłowego wychwytu w różnych skupiskach miednicznych węzłów chłonnych, w tym w węzłach chłonnych biodrowych wspólnych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Równorzędnymi, głównymi punkami końcowymi były swoistość i czułość badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmującego miedniczne węzły chłonne w odniesieniu do wyników badania histopatologicznego. Drugorzędnymi punktami końcowymi były: dodatnia wartość predykcyjna (PPV) oraz ujemna wartość predykcyjna (NPV) badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w odniesieniu do wskazania, odpowiednio, obecności lub braku raka stercza w obrębie stercza i węzłów chłonnych w Kohorcie A. Łącznie w przypadku 252 pacjentów (94 %) przeprowadzono prostatektomię i resekcję miednicznych węzłów chłonnych, i zebrano wystarczające dane histopatologicznego do oceny miednicznych węzłów chłonnych. Próbki chirurgiczne zostały podzielone na trzy regiony: lewa połowa miednicy, prawa połowa miednicy i inny.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku każdego pacjenta wyniki obrazowania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) i wyniki badania histopatologicznego usuniętych węzłów chłonnych było porównywane w odniesieniu do regionu chirurgicznego. Wyniki badania PET/TK lokalizacji, których nie usunięto, zostały wykluczone z analizy. Średni wiek 252 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosił 64 lata (zakres od 46 do 84 lat). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 9,3 ng/ml. Łączna ocena w skali Gleasona wynosiła 7 u 19 % pacjentów, 8 u 46 % pacjentów oraz 9 u 34 % pacjentów; u pozostałych pacjentów ocena w skali Gleasona wynosiła 6 lub 10. Wstępnie zdefiniowane wartości progowe dla równorzędnych głównych punktów końcowej wynosiły 40 % dla czułości i 80 % dla swoistości. Czułość nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej w przypadku co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, w związku z czym badanie uznano za nieudane.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących, w oparciu o wyniki badania histopatologicznego jako rzeczywistego odniesienia, na poziomie pacjentów z dopasowaniem na poziomie regionów (wynik prawdziwie dodatni w jednym regionie oznacza wynik prawdziwie dodatni u danego pacjenta). U około 24 % pacjentów kwalifikujących się do oceny występowały przerzuty do węzłów chłonnych w oparciu o wyniki badania histopatologicznego (95 % przedział ufności: 19 %; 29 %). Tabela 2: Ocena skuteczności badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych w kohorcie A badania OSPREY (n=252), w analizie na poziomie pacjentów z dopasowaniem regionu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osoba interpretująca1	Osoba interpretująca2	Osoba interpretująca3
Wynik prawdziwiedodatni	23	17	23
Wynik fałszywie dodatni	7	4	9
Wynik fałszywie ujemny	36	43	37
Wynik prawdziwie ujemny	186	188	183
Czułość, % (95 % CI)	39 (27;51)	28 (17;40)	38 (26;51)
Swoistość, % (95 % CI)	96 (94;99)	98 (95;99)	95 (92;98)
PPV, % (95 % CI)	77 (62;92)	81 (59;93)	72 (56;87)
NPV, % (95 % CI)	84 (79;89)	81 (76;86)	83 (78;88)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie skrótów: CI = przedział ufności, PPV = dodatnia wartość predykcyjna, NPV = ujemna wartość predykcyjna W odniesieniu do wstępnej oceny stopnia zaawansowania (Kohorta A w badaniu OSPREY), osiągnięto duży poziom zgodności wśród osób interpretujących względem przerzutów w miednicznych węzłach chłonnych (92,5 %) osiągnięto przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,78 (95 %CI: 0,71; 0,85). W analizach eksploracyjnych stwierdzono tendencje numeryczne w kierunku większej liczby wyników prawdziwie dodatnich wśród pacjentów z łączną oceną w skali Gleasona wynoszącą 8 lub więcej, oraz wśród pacjentów ze stadium raka T2c lub wyższym, w porównaniu do pacjentów z mniejszą oceną w skali Gleasona lub niższym stadium. Przeprowadzono porównanie skuteczności diagnostycznej badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z wyjściowym konwencjonalnym badaniem obrazowym obejmujące pacjentów z rakiem stercza wysokiego ryzyka z kohorty A badania OSPREY jako badanie post-hoc .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wykazano 3-krotnie większą wartość PPV w porównaniu z konwencjonalnym badaniem obrazowym (mediana, odpowiednio, 86,7 % wobec 28,3 %) pomimo podobnej czułości (median 40,3 % dla badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i 42,6 % dla konwencjonalnego badania obrazowego). Średnia swoistość badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wyniosła 97,9 %, i 65,1 % dla konwencjonalnego badania obrazowego, a średnia wartość NPV wyniosła, odpowiednio, 83,2 % i 78,8 %. Do badania CONDOR włączono 208 pacjentów z biochemicznymi oznakami podejrzenia wznowy raka stercza po wstępnym leczeniu (radykalna prostatektomia u 85% pacjentów). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 0,82 ng/ml. Wszyscy włączeni pacjenci mieli ujemny lub niejednoznaczny wynik konwencjonalnego obrazowania w kierunku raka stercza (TK lub MRI u większości pacjentów) w ciągu 60 dni przed badaniem PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przeszli jedno badanie PET/TK obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki, z opcjonalnym obrazowaniem całych kończyn dolnych. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, tkanka miękka, kośći). Głównym punktem końcowym był wskaźnik prawidłowej lokalizacji (ang. correct localisation rate , CLR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z pełną zgodnością lokalizacji co najmniej jednej zmiany wykrytej w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) ze złożonym standardem odniesienia. Jeśli dolna granica 95 % CI wynosiła ponad 0,2 (CLR = 20 %) u co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, uznano że analiza głównych punktów końcowych zakończyła się powodzeniem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędnym punktem końcowym był wpływ na postępowanie u pacjentów (ang. impact on patient management , IMP) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany planowanego leczenia raka stercza z powodu wyniku badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) oceniany na podstawie porównania kwestionariusza planowanego postępowania wypełnionych przed i po uzyskaniu wyników tego badania. W zależności od osoby interpretującej, łącznie 123 do 137 pacjentów (59 % do 66 %) miało co najmniej jedną zmianę określoną jako dodatnia w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) (Tabela 3). Regionem, w którym najczęściej obserwowano zmiany dodatnie w badaniu PET były miedniczne węzły chłonne (40 % do 42 % wszystkich regionów PET-dodatnich), natomiast najrzadziej obserwowano takie zmiany w tkankach miękkich (6 % do 7 %).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zależności od osoby interpretującej, u 99 do 104 pacjentów z regionem dodatnim w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) stwierdzono zgodność oceny lokalizacji ze złożonym standardem odniesienia obejmującym wyniki badania histopatologicznego, wyniki badań obrazowych (TK, MRI, USG, badanie PET z zastosowaniem flucyklowiny ( 18 F) lub choliny) uzyskane w ciągu 60 dni przed ocenianym badaniem PET/TK lub odpowiedź stężenia PSA w surowicy na celowaną radioterapię. W tabeli 3 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących na poziomie pacjenta, obejmujące też dodatnią wartością predykcyjną zgodną z lokalizacją, określaną też jako wskaźnik prawidłowej lokalizacji (CLR). Uznawano, że pacjent ma wynik prawdziwie dodatni, jeśli miał co najmniej jedną lokalizację z dodatnim wynikiem w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) zgodnym ze złożonym standardem odniesienia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osobaoceniająca1	Osobainterpretująca2	Osobainterpretująca3
Wynik ujemny w PET	71	84	85
Wynik dodatni w PET	137	124	123
Wynik prawdziwiedodatni	89	87	84
Wynik fałszywie dodatni	15	13	15
Wynik niemożliwy do oceny (PET-dodatni bez danych nt. standarduodniesienia)	33	24	24
CLR, % (95 % CI)	86 (79,92)	87 (80,94)	85 (78,92)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Skuteczność badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta w badaniu CONDOR (n=208) Znaczenie skrótów: CLR = dodatnia wartość predykcyjna zgodna z lokalizacją, CI = przedział ufności W tabeli 4 przedstawione są wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z większością zgodnych ocen, stratyfikowane względem stężenia PSA w surowicy. Odsetek wyników PET-dodatnich obliczono jako stosunek liczby pacjentów z dodatnim wynikiem badania PET/TK do liczby wszystkich pacjentów poddanych obrazowaniu. Prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta co najmniej jednej zmiany dodatniej w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) generalnie zwiększało się wraz ze wzrostem stężenia PSA w surowicy. Tabela 4: Wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta oraz odsetek wyników PET-dodatnich* stratyfikowanych względem stężenia PSA w surowicy w badaniu CONDOR, w oparciu o większość zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących (n=199)**

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)	Pacjenci PET-dodatni	Pacjenci PET-ujemni	Odsetek wyników PET-dodatnich (95 % CI) *
	Razem	TP	FP	Wynik niemożliwy do oceny (bez danych nt. standarduodniesienia)
<0,5	24	11	4	9	45	35 (24;46)
≥0,5 i <1	18	12	3	3	18	50 (34;66)
≥1 i <2	21	15	3	3	10	68 (51;84)
≥2	57	50	3	4	6	90 (83;98)
Razem	120	88	13	19	79	60 (54;67)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Odsetek wyników PET-dodatnich = liczba pacjentów PET-dodatnich/liczba pacjentów poddanych obrazowaniu. Pacjenci PET-dodatni obejmują pacjentów z wynikiem prawdziwie dodatnim i fałszywie ujemnym, jak również pacjentów bez informacji ze standardu odniesienia. ** Sześciu pacjentów zostało wykluczonych z tej tabeli z powodu braku wyjściowego stężenia PSA, a trzech pacjentów zostało wykluczonych z powodu braku większości zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących. Znaczenie skrótów: TP = wynik prawdziwie dodatni, FP = wynik fałszywie dodatni, CI = przedział ufności Wśród 207 pacjentów, dla których lekarze prowadzący wypełnili kwestionariusze dotyczące postępowania przed i po obrazowaniu PSMA, u 64 % (131/207) pacjentów doszło do zmiany planowanego postępowania po badanu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów ze zmianą planów klinicznych, u 79 % (103/131) zmiana była spowodowana przez dodatni wynik badania PET/TK w kierunku PSMA, a u 21 % (28/131) - przez ujemny wynik. Najczęściej obserwowano zmianę z miejscowej terapii ratującej na terapię ogólnoustrojową (58 pacjentów), z obserwacji na wdrożenie leczenia (49 pacjentów), z terapii ogólnoustrojowej bez zamiaru wyleczenia na miejscową terapię ratującą (43 pacjentów) oraz z planowanego leczenia na obserwację (bez leczenia) (9 pacjentów). Badanie PYTHON było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją i dwoma grupami interwencji w układzie naprzemiennym. Do badania włączono 217 pacjentów z pierwszą biochemiczną wznową raka stercza, którzy przeszli radykalne leczenie (radykalna prostatektomia [RP] ± rozszerzona resekcja węzłów chłonnych [eLND]) u 73,2 % pacjentów, radioterapia zewnętrzna (EBRT) lub brachyterapia u 26,8 % pacjentów). Głównym punktem końcowym był wskaźnik wykrywalności (ang.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

detection rate , DR), zdefiniowany jako liczba pacjentów zdefiniowanych jako dodatni na poziomie pacjenta przez niezależne osoby interpretujące wobec łącznej liczby ocenianych pacjentów (którzy przeszli badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Znamienna różnica pomiędzy wskaźnikami wykrywalności dla piflufolastatu ( 18 F) i fluorocholiny ( 18 F) została wstępnie zdefiniowana na poziomie 12 %. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały czułość (stosunek pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu ciała przez niezależne osoby interpretujące do łącznej liczby pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu na podstawie standardu odniesienia), zgodność (stosunek liczby regionów ocenionych jako dodatnie zarówno w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F), jak i w PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) + liczby regionów ocenionych jako ujemne w obu tych badaniach do łącznej liczby ocenianych regionów) oraz wpływ na postępowanie u pacjentów.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 201 pacjentów wykonano jedno badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i jedno badanie PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) obszaru od połowy ud do szczytu czaszki w randomizowanej kolejności. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i każdego badania PET-TK z fluorocholiną ( 18 F) pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, kości, tkanka miękka). Wznowa została wykryta przez ekspertów nieznających danych klinicznych u 119 (60,4 %) i 82 (41,0 %) przechodzących badanie PET/TK z, odpowiednio, piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Szczegóły dotyczące ogólnej interpretacji przez niezależnych ekspertów w zależności od stężenia PSA podane są w Tabeli 5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wskaźnik wykrywalności w badaniu PET/TK na pacjenta w zależności od stężenia PSA w badaniu PYTHON (n=201)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie PSA (ng/ml) przy pierwszym wstrzyknięciu	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
PSA <0,2 (n=6)	2 (33,3 %)	1 (16,7 %)
PSA [0,2 - 0,5] (n=68)	24 (35,3 %)	21 (30,9 %))
PSA [0,51–1] (n=31)	17 (54,8 %)	10 (32,3 %)
PSA [1,01–2] (n=19)	13 (68,4 %)	6 (31,6 %)
PSA >2 (n=57)	50 (87,7 %)	39 (68,4 %)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czułość na pacjenta oceniono u 37 pacjentów wobec standardu odniesienia; wyniki przedstawione są w tabeli 6. Czułość na pacjenta w przypadku zastosowania piflufolastatu ( 18 F) była znamiennie większa, niż w przypadku fluorocholiny ( 18 F) (p < 0,0001). Tabela 6: Czułość na pacjenta (n=37)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

BADANIEPET/TK	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
Czułość (95 % CI)	58,3% (95 % CI 51,5;64,9)	40,6% (95 % CI 34,1;47,5)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik zgodności pomiędzy badaniami PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) a badaniem z fluorocholiną ( 18 F), w ocenie centralnych osób interpretujących bez znajomości danych klinicznych, był wyjątkowo duży we wszystkich ocenianych regionach i wynosił: loża stercza: 87,3 % (81,9; 91,3), miedniczne węzły chłonne: 73,9 % (67,3; 79,5), węzły chłonne poza miednicą: 86,5 % (81,0; 90,6), kości: 86,9 % (81,5;91.0), i inne narządy: 92,0 % (87,3; 95,1). W odniesieniu do lokalizacji wznowy, centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 84,2 % przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,58 (95 % CI: 0,47; 0,70) dla wszystkich obrazów biopsyjnych z Kohorty B badania OSPREY. W badaniu CONDOR centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 76 % w zakresie interpretacji dodatnich lub ujemnych wyników badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,65 (95 % CI: 0,58; 0,73), natomiast zgodność pomiędzy każdą centralną a lokalną osobą interpretującą wynosiła od 83 % do 84 %.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PYTHON zgodność pomiędzy osobami interpretującymi wyniosła 67,8 % przy odpowiadającym współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,55 (95 % CI: 0,47; 0,63). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pylclari we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Stężenie we krwi zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 0,17 ± 0,04 godziny, a okres półtrwania w fazie eliminacji - 3,47 ± 0,49 godziny. Wychwyt w narządach Fizjologiczną akumulację piflufolastatu ( 18 F) obserwuje się w nerkach (16,5 % podanej aktywności), wątrobie (9,3%) i płucach (2,9%), w ciągu 60 minut od podania dożylnego. Większość z pozostałych 70% aktywności po 60 minutach znajduje się w reszcie ciała. Eliminacja Jedynym radioaktywnym składnikiem wykrytym w próbkach osocza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w okresie do 173 minut po wstrzyknięciu był niezmieniony piflufolastat ( 18 F). Eliminacja zachodzi przez wydalanie z moczem. W ciągu pierwszych 8 godzin po wstrzyknięciu, około 50 % podanej radioaktywności zostaje wydalone z moczem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Biologiczny i skuteczny okres półtrwania piflufolastatu ( 18 F) wynosi, odpowiednio, 3,47 ± 0,49 godziny oraz około 70 minut. Upośledzenie czynności nerek/wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono szeroko zakrojone badania toksyczności po podaniu jednorazowym u szczurów, w zastosowaniem nieradioaktywnego preparatu radiofarmaceutycznego. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u żadnego zwierzęcia, i żadne zwierzę nie padło przy maksymalnej badanej dawce wynoszącej 0,5 mg/kg mc. Dawka jest ponad 875 razy większa niż maksymalna dawka kliniczna wynosząca 40 µg/pacjenta (lub 0,5714 µg/kg referencyjnej masy ciała 70 kg); w odniesieniu do pola powierzchni ciała dawka jest około 142 razy większa, co sugeruje wystarczający margines bezpieczeństwa. Nie przeprowadzono żadnych innych badań. Ten produkt leczniczy nie jest przewidziany do regularnego ani ciągłego podawania. Biorąc pod uwagę stężenie chemiczne i dawki radioaktywności stosowane w badaniach diagnostycznych, wydaje się że nie ma konieczności przeprowadzania dodatkowych badań.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9 %) roztwór do wstrzykiwań Sodu askorbinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 11 godzin od zakończenia wytwarzania. Data i godzina ważności są podane na etykietach. Po pierwszym pobraniu produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Po rozcieńczeniu przechowywać przez okres do 4 godzin, nie przekraczając terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej osłonie ołowianej. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym pobraniu, patrz punkt 6.3. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przechowywane zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 15 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: jedna wielodawkowa fiolka zawierająca od 0,5 ml do 10 ml roztworu, co odpowiada: - 500 do 10 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 000 MBq/ml - 750 do 15 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 500 MBq/ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, wykorzystywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w obrębie wyznaczonego obszaru klinicznego. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przenoszenie i usuwanie podlegają przepisom i (lub) odnośnym zezwoleniom udzielanym przez właściwe władze. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowywane w sposób zgodny z wymogami ochrony radiologicznej, jak i wymogami zachowania jakości produktu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Należy stosować właściwe zasady aseptyki. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt ten podaje się przy użyciu elastycznego cewnika dożylnego. Produkt musi być podany ściśle dożylnie, aby uniknąć napromieniowania z powodu miejscowego wynaczynienia, jak również powstania artefaktów obrazowych. Po podaniu produktu w bolusie należy przepłukać cewnik 5–10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, aby zapewnić podanie pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeżeli w dowolnym momencie podczas przygotowywania produktu okaże się, że naruszona jest integralność fiolki, nie należy jej używać. Zabiegi podawania powinny być prowadzone w sposób minimalizujący ryzyko skażenia produktu leczniczego i napromieniowania obecnych osób. Odpowiednie ekranowanie jest obowiązkowe.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych wiąże się z zagrożeniami dla innych osób ze strony zewnętrznego promieniowania i skażenia ze strony rozlanego moczu, wymiotów, itp. W związku z tym należy zastosować odpowiednie środki ostrożności chroniące przed promieniowaniem zgodne z krajowymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.