Fenylomaślan glicerolu to substancja stosowana u pacjentów z rzadkimi zaburzeniami cyklu mocznikowego, które prowadzą do gromadzenia się amoniaku we krwi. Dzięki swojemu działaniu umożliwia wydalanie nadmiaru azotu z organizmu i pomaga utrzymać bezpieczny poziom amoniaku. Lek jest dostępny w formie płynu doustnego, a jego dawkowanie i stosowanie wymagają ścisłego nadzoru medycznego.

Jak działa fenylomaślan glicerolu?

Fenylomaślan glicerolu to substancja z grupy leków działających na metabolizm, stosowana u osób z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Pomaga obniżać poziom amoniaku we krwi, który w tych chorobach może osiągać niebezpieczne wartości1. Mechanizm działania polega na wiązaniu nadmiaru azotu i umożliwieniu jego wydalenia z organizmu w postaci mniej toksycznych związków2.

Dostępne postacie i dawki fenylomaślanu glicerolu

  • Płyn doustny: 1,1 g/ml (każdy mililitr płynu zawiera 1,1 g substancji czynnej)3.

Fenylomaślan glicerolu nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi w dostępnych lekach3.

Wskazania do stosowania

  • Przewlekłe leczenie wspomagające u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, których nie można skutecznie leczyć tylko dietą lub suplementacją aminokwasów1.

Najczęściej stosowane dawki

Dawkowanie płynu doustnego fenylomaślanu glicerolu ustala się indywidualnie na podstawie powierzchni ciała oraz tolerancji białka w diecie. Dawki zwykle mieszczą się w zakresie od 4,5 ml/m2/dobę do 11,2 ml/m2/dobę, podzielone na kilka dawek w ciągu dnia4.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na fenylomaślan glicerolu5.
  • Leczenie ostrej hiperamonemii5.

Profil bezpieczeństwa

Nie zaleca się stosowania fenylomaślanu glicerolu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne6. Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa u kobiet karmiących piersią. Substancja może powodować senność i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów7. Brak danych dotyczących interakcji z alkoholem. U osób starszych i pacjentów z zaburzeniami pracy wątroby lub nerek dawkę należy dobierać ostrożnie i zaczynać od najniższych wartości8.

Przedawkowanie fenylomaślanu glicerolu

Objawy przedawkowania mogą obejmować senność, nudności, splątanie i inne oznaki neurotoksyczności. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku i monitorować pacjenta pod kątem niepożądanych objawów9.

Interakcje z innymi lekami

  • Fenylomaślan glicerolu może wpływać na działanie leków metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. niektóre doustne środki antykoncepcyjne)10.
  • Możliwe interakcje z lekami hamującymi aktywność lipazy, kortykosteroidami, kwasem walproinowym, haloperydolem i probenecydem11.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Biegunka12
  • Wzdęcia12
  • Bóle głowy12
  • Zmniejszenie apetytu12
  • Wymioty12
  • Zmęczenie12
  • Nudności12
  • Nieprawidłowy zapach skóry12

Mechanizm działania fenylomaślanu glicerolu

Substancja wiąże nadmiar azotu w organizmie i umożliwia jego wydalenie z moczem w postaci fenyloacetyloglutaminy, co obniża poziom amoniaku we krwi2.

Stosowanie w ciąży

Fenylomaślan glicerolu nie powinien być stosowany w ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne6.

Stosowanie u dzieci

Możliwe jest stosowanie fenylomaślanu glicerolu u dzieci w każdym wieku, w tym u niemowląt, przy zachowaniu szczególnej ostrożności i indywidualnym dostosowaniu dawki13.

Stosowanie przez kierowców

Fenylomaślan glicerolu może powodować senność i zawroty głowy, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn7.

Fenylomaślan glicerolu – porównanie substancji czynnych

Fenylomaślan glicerolu i fenylomaślan sodu pomagają w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Różnią się formą, sposobem podania i bezpieczeństwem u szczególnych grup pacjentów. Fenylomaślan glicerolu i...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RAVICTI 1,1 g/ml płyn doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr płynu zawiera 1,1 g glicerolu fenylomaślanu. Odpowiada to gęstości 1,1 g/ml. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Płyn doustny Płyn przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RAVICTI jest wskazany do stosowania przewlekłego jako terapia wspomagająca u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, w tym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej I (ang. carbamoyl phosphate synthetase , CPS), karbamoilotransferazy ornitynowej (ang. ornithine carbamoyltransferase , OTC), syntetazy argininobursztynianowej (ang. argininosuccinate synthetase , ASS), liazy argininobursztynianowej (ang. arininosuccinate lyase , ASL), arginazy I (ARG) i translokazy ornitynowej (tzw. zespół hiperamonemia-hiperornitynemia- homocytrulinemia [HHH]), których nie można skutecznie leczyć tylko poprzez ograniczenie spożycia białka lub suplementację aminokwasów. Produkt leczniczy RAVICTI należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją (np. niezbędnych aminokwasów, argininy, cytruliny, suplementów kalorycznych niezawierających białka).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym RAVICTI powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Dawkowanie Produkt leczniczy RAVICTI należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementami diety (np. niezbędnymi aminokwasami, argininą, cytruliną, suplementami kalorycznymi niezawierającymi białka), zależnie od dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie w zależności od stopnia, w jakim pacjent toleruje białko oraz od wymaganego dobowego spożycia białka w diecie. Pacjenci mogą wymagać leczenia produktem RAVICTI przez całe życie, chyba że zostanie podjęta decyzja o przeprowadzeniu ortotopowego przeszczepu wątroby.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Dorośli i dzieci Zalecana dawka u pacjentów, u których nie stosowano kwasu fenylomasłowego i pacjentów przestawianych z sodu fenylomaślanu lub iniekcji sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu na RAVICTI jest inna. Zalecana całkowita dawka dobowa produktu RAVICTI obliczana jest na podstawie powierzchni ciała i znajduje się w zakresie od 4,5 ml/m 2 /dobę do 11,2 ml/m 2 /dobę (5,3 g/m 2 /dobę do 12,4 g/m 2 /dobę), z uwzględnieniem tego, co następuje: Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. trzy do sześciu razy na dobę). Każdą dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższego 0,1 ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat oraz 0,5 ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Zalecana dawka początkowa u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej fenylomaślanu  8,5 ml/m 2 /dobę (9,4 g/m 2 /dobę) u pacjentów o powierzchni ciała poniżej 1,3 m 2  7 ml/m 2 /dobę (8 g/m 2 /dobę) u pacjentów o powierzchnia ciała większej lub równej 1,3 m 2 Początkowa dawka produktu RAVICTI u pacjentów, u których stosowano wcześniej sodu fenylomaślan Pacjenci, którzy stosowali wcześniej sodu fenylomaślan powinni otrzymywać dawkę leku RAVICTI, która zawiera taką samą ilość kwasu fenylomasłowego.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Sposób przeliczania:  Całkowita dawka dobowa leku RAVICTI (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w tabletkach (g) x 0,86  Całkowita dawka dobowa leku RAVICTI (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w proszku (g) x 0,81 Początkowa dawka produktu RAVICTI u pacjentów, u których stosowano wcześniej iniekcje sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu Po osiągnięciu stabilności, wraz z doprowadzeniem do normy stężenia amoniaku pacjenci, u których stosowano wcześniej sodu fenylooctan/sodu benzoesan, powinni otrzymywać dawkę produktu leczniczego RAVICTI z górnego zakresu dawek leczniczych (11,2 ml/m 2 /dobę), przy czym należy wykonywać oznaczenia stężenia amoniaku w osoczu w celu ustalania dalszego dawkowania. Zalecany schemat dobowy 8,5 ml/m 2 /dobę - 11,2 ml/m 2 /dobę przez okres do 24 godzin dla pacjentów ustabilizowanych, bez dalszego występowania hiperamonemii wygląda następująco:  Krok 1: 100% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 50% dawki produktu leczniczego RAVICTI przez 4–8 godzin;  Krok 2: 50% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 100% dawki produktu leczniczego RAVICTI przez 4–8 godzin;  Krok 3: odstawienie sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz kontynuowanie stosowania pełnej dawki produktu leczniczego RAVICTI zgodnie ze schematem karmienia przez 4-8 godzin.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Dane dotyczące właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej, patrz punkty 5.1 i 5.2. Dostosowanie dawki i monitorowanie leczenia u dorosłych i dzieci Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie, zgodnie z szacowaną zdolnością pacjenta do syntezy mocznika, jeżeli pacjent w ogóle jest do niej zdolny oraz z uwzględnieniem tolerancji białka i dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Około 16% masy białka spożywanego w diecie stanowi azot. Uwzględniając, że około 47% azotu zawartego w diecie jest usuwane z organizmu w postaci produktów odpadowych, a około 70% podawanego kwasu 4- fenylomasłowego zostaje przekształcone do fenyloacetyloglutaminy i jest usuwane wraz z moczem, wyjściowa szacowana dawka glicerolu fenylomaślanu na dobę to 0,6 ml glicerolu fenylomaślanu na każdy gram białka spożytego w diecie w ciągu 24 godzin, przy założeniu, że cały usuwany azot zostanie związany przez glicerolu fenylomaślan i wydzielony jako fenyloacetyloglutamina ( phenylacetylglutamine , PAGN).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki w oparciu o stężenie amoniaku w osoczu Dawkę glicerolu fenylomaślanu należy dostosować w taki sposób, aby stężenie amoniaku w osoczu na czczo było niższe niż połowa górnej granicy normy (GGN) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. U niemowląt i małych dzieci (na ogół w wieku poniżej 6 lat), gdzie zmierzenie stężenia amoniaku na czczo jest niepewne ze względu na częste karmienia, wynik pierwszego pomiaru stężenia amoniaku przeprowadzanego rano powinien być poniżej GGN. Dostosowywanie dawki w oparciu o stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu Przy dostosowywaniu dawki glicerolu fenylomaślanu i ocenie przestrzegania zaleceń przez pacjenta można wykorzystać pomiar stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu. Każdy gram fenyloacetyloglutaminy wydalanej z moczem w ciągu 24 godzin odpowiada ilości usuwanego azotu pochodzącego z 1,4 grama białka zawartego w diecie.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Jeśli ilość wydalanej z moczem fenyloacetyloglutaminy jest niewystarczająca do pokrycia dziennej dawki białka przyjmowanego w diecie i stężenie amoniaku na czczo jest wyższe niż połowa zalecanej GGN, dawkę glicerolu fenylomaślanu należy zwiększyć. Czynnikiem warunkującym zakres zwiększenia dawki powinna być ilość białka przyjmowanego w diecie, która nie została pokryta, oszacowana według oznaczonego stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu w ciągu 24 godzin i szacunkowej dawki glicerolu fenylomaślanu potrzebnej na gram białka zawartego w diecie. Spadek stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu poniżej następujących wartości może wskazywać na niewłaściwe przyjmowanie produktu leczniczego lub brak stosowania się do zaleceń:  9 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat  7 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o powierzchni ciała mniejszej lub równej 1,3  5 000 mikrogramów (μg)/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o powierzchni ciała większej niż 1,3 Jeśli stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu spadnie poniżej tych wartości, należy dokonać oceny stosowania się pacjenta do zaleceń i (lub) skuteczności wybranej drogi podawania produktu leczniczego (np.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    poprzez sondę) i rozważyć zwiększenie dawki glicerolu fenylomaślanu u pacjentów stosujących się do zaleceń, w celu osiągnięcia optymalnej kontroli stężenia amoniaku (w granicach normy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat i mniej niż połowa GGN na czczo u pacjentów starszych). Dostosowanie dawki w zależności od stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu Objawami toksyczności kwasu fenylooctowego mogą być nudności, ból głowy, ospałość, splątanie lub senność przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub współistniejącej choroby (patrz punkt 4.4, toksyczność kwasu fenylooctowego). W związku z tym pomiar stężenia kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy ustalaniu dawki. Obserwowano, że stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (oba mierzone w mikrogramach/ml) jest na ogół mniejszy niż 1 u pacjentów, u których nie dochodzi do kumulacji kwasu fenylooctowego.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy jest większy niż 2,5, dalsze zwiększanie dawki glicerolu fenylomaślanu może nie powodować zwiększenia wytwarzania fenyloacetyloglutaminy, nawet jeśli stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu wzrasta, ze względu na wysycenie reakcji sprzęgania. W takich przypadkach zwiększenie częstości dawkowania może prowadzić do niższego stężenia kwasu fenylooctowego w osoczu i zmniejszenia stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować przy zmianie dawki glicerolu fenylomaślanu. Niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (N-acetylglutamate synthase, NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2) Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego RAVICTI w leczeniu pacjentów z niedoborem syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę należy przyjąć zaraz po zauważeniu pominięcia. Jeśli jednak zgodnie z rozkładem przyjęcie kolejnej zaplanowanej dawki wypada w czasie następnych 2 godzin u pacjentów dorosłych lub w czasie 30 minut u dzieci, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki i kontynuować zwykły rozkład dawkowania. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze) Badania kliniczne produktu leczniczego RAVICTI nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić, czy odpowiadają oni na leczenie w inny sposób niż młodsi uczestnicy. Ogólnie rzecz biorąc, przy określeniu dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia się czynności wątroby, nerek lub czynności serca, oraz choroby współistniejące lub leczenie innym produktem leczniczym.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ reakcja przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy zachodzi w wątrobie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może występować mniejsza zdolność przemiany i wyższe stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz zwiększony stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. W związku z tym dawkę u dorosłych i dzieci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozpocząć od najniższego zalecanego zakresu dawkowania (4,5 ml /m 2 /dobę) i utrzymać najniższą dawkę niezbędną do zachowania kontroli stężenia amoniaku u pacjenta. Stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu powyżej 2,5 może wskazywać na nasycenie wydajności reakcji przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy i konieczność zmniejszenia dawki lub zwiększenia częstości podawania kolejnych dawek.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy monitorowaniu dawki. (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz z zaburzeniami czynności nerek; bezpieczeństwo stosowania glicerolu fenylomaślanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego RAVICTI u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie u takich pacjentów najlepiej rozpoczynać i prowadzić, stosując najniższą dawkę niezbędną do kontrolowania stężenia amoniaku we krwi. Sposób podawania Podanie doustne lub do przewodu pokarmowego. Produkt leczniczy RAVICTI powinien być przyjmowany wraz z posiłkami i podawany bezpośrednio do ust z użyciem strzykawki doustnej.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Produkt leczniczy nie powinien być dodawany ani mieszany z dużą ilością innych płynów, ponieważ glicerolu fenylomaślan jest cięższy niż woda, co może prowadzić do podania niepełnej dawki. Przeprowadzono badania zgodności (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy RAVICTI można dodawać do małej ilości przecieru jabłkowego, ketchupu lub puree z dynii i należy wykorzystać w ciągu 2 godzin, jeżeli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (25°C). Ten produkt leczniczy można dodawać do odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) i wykorzystać w ciągu 2 godzin, jeżeli jest przechowywany w temperaturze 25°C, lub w ciągu 24 godzin, jeżeli jest przechowywany w lodówce. Pacjentów należy poinformować, że strzykawki doustne z oznaczeniem CE kompatybilne z wbudowaną wkładką strzykawki w butelce o odpowiedniej wielkości do przepisanej objętości można otrzymać w aptece (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Butelkę produktu leczniczego RAVICTI należy otwierać poprzez naciśnięcie zakrętki i obrócenie jej w lewo. Końcówkę strzykawki doustnej należy umieścić we wkładce strzykawki i odwrócić butelkę do góry dnem ze strzykawką nadal umieszczoną w nasadce. Strzykawkę doustną należy następnie napełnić, odciągając tłok do tyłu, aż do napełnienia strzykawki przepisaną ilością produktu leczniczego. Strzykawkę doustną należy postukać w celu usunięcia pęcherzyków powietrza, upewniając się, że jest ona napełniona odpowiednią ilością płynu. Płyn można połknąć ze strzykawki doustnej lub strzykawkę doustną można przymocować do gastrostomii lub zgłębnika nosowo-żołądkowego. Tę samą strzykawkę doustną należy stosować do wszystkich dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Ważne jest, aby między kolejnymi podaniami dawki utrzymywać strzykawkę doustną w czystości i suchą. Nie należy spłukiwać pomiędzy podawaniem kolejnych dawek strzykawki doustnej, ponieważ obecność wody powoduje degradację fenylomaślanu glicerolu.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Po użyciu szczelnie zamknąć butelkę. Po przyjęciu ostatniej dawki w danym dniu strzykawkę doustną należy wyrzucić. Produkt leczniczy RAVICTI może być również podawany przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną wykonaną z silikonu medycznego z oznakowaniem CE u pacjentów, którzy nie są w stanie przyjąć produktu leczniczego doustnie. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące sposobu podawania i zgodności/stabilności w trakcie stosowania, patrz punkt 6.6. Przygotowanie do podania przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną Badania in vitro oceniające procent odzysku całkowitej dawki podanej poprzez sondę nosowo- żołądkową, nosowo-jelitową lub gastrostomijną wykazały, że odsetek odzyskanej dawki wynosi powyżej 99% dla dawki powyżej 1 ml i 70% dla dawki 0,5 ml. Pacjenci, którzy mogą połykać płyny, powinni przyjmować produkt leczniczy RAVICTI doustnie, nawet jeśli założono im sondę nosowo- żołądkową lub gastrostomijną.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dawkowanie
    Jednakże u pacjentów, którzy nie mogą połykać płynów, sonda nosowo-żołądkowa lub gastrostomijną może być wykorzystywana do podawania leku RAVICTI w następujący sposób:  do pobrania przepisanej dawki produktu leczniczego RAVICTI z butelki należy użyć strzykawki doustnej  końcówkę strzykawki doustnej umieścić w końcówce gastrostomii/sondy nosowo-żołądkowej  użyć tłoka strzykawki doustnej by podać produkt RAVICTI do sondy  przepłukać jednorazowo sondę używając 10 ml wody lub preparatu medycznego i pozwolić cieczy spłynąć po podaniu. Nie zaleca się podawania dawki 0,5 ml lub mniejszej za pomocą sondy nosowo-żołądkowej, gastrostomijnej lub nosowo-jelitowej, ze względu na niski odsetek odzyskanej dawki podczas podawania.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną.  Leczenie ostrej hiperamonemii.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Także w czasie leczenia glicerolu fenylomaślanem, u części pacjentów może wystąpić ostra hiperamonemia, w tym encefalopatia hiperamonemiczna. Zmniejszenie wchłaniania fenylomaślanu występuje u pacjentów z niewydolnością trzustki lub z zaburzeniami wchłaniania jelitowego Zewnątrzwydzielnicze enzymy trzustkowe powodują hydrolizę glicerolu fenylomaślanu w jelicie cienkim, oddzielając aktywny fragment cząsteczki, fenylomaślan, od glicerolu. Proces ten umożliwia wchłanianie fenylomaślanu do krwiobiegu. Mała ilość lub brak enzymów trzustkowych, albo choroba jelit skutkująca zaburzeniem wchłaniania tłuszczów może spowodować obniżenie lub brak trawienia glicerolu fenylomaślanu lub też obniżenie lub brak wchłaniania fenylomaślanu i gorszą kontrolę stężenia amoniaku w osoczu. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować u pacjentów z niewydolnością trzustki lub zaburzeniami wchłaniania jelitowego.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Neurotoksyczność U pacjentów z nowotworem, którzy otrzymali kwas fenylooctowy dożylnie, zgłaszano odwracalne objawy kliniczne wskazujące na neurotoksyczność (np. nudności, wymioty, senność) związaną ze stężeniem fenylooctanu w zakresie 499–1285 mikrogramów/ml. Choć podobnych obserwacji nie odnotowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, należy podejrzewać wysokie stężenie kwasu fenylooctowego u pacjentów (w szczególności u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy) z niewyjaśnioną sennością, splątaniem, nudnościami i letargiem, u których stwierdzono prawidłowe lub niskie stężenie amoniaku. Jeśli objawy takie jak wymioty, nudności, bóle głowy, senność, splątanie lub ospałość występują przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub innych chorób współistniejących, należy zmierzyć stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu i jeżeli stężenie kwasu fenylooctowego przekracza 500 mikrogramów/l oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu przekracza 2,5, należy rozważyć zmniejszenie dawki glicerolu fenylomaślanu lub zwiększenie częstości podawania dawek w ciągu doby.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Monitorowanie i badania laboratoryjne Dawkę dobową należy indywidualnie dostosować z uwzględnieniem ewentualnej szacunkowej zdolności do syntezy mocznika, profilu aminokwasowego, tolerancji białka i dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Podawanie preparatów uzupełniających dietę w aminokwasy może być niezbędne do utrzymania prawidłowego stężenia niezbędnych aminokwasów i aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach. Dalsze dostosowywanie dawki może być oparte na monitorowaniu stężenia amoniaku w osoczu, glutaminy, fenyloacetyloglutaminy w moczu i (lub) kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu, oraz stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (patrz punkt 4.2). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na stężenie amoniaku Kortykosteroidy Stosowanie kortykosteroidów może powodować rozkład białek strukturalnych i zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas jednoczesnego stosowania glicerolu fenylomaślanu i kortykosteroidów należy ściśle monitorować stężenie amoniaku. Kwas walproinowy i haloperydol Podczas stosowania haloperydolu i kwasu walproinowego może dojść do hiperamonemii. Podczas stosowania haloperydolu lub kwasu walproinowego u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego należy ściśle monitorować stężenie amoniaku. Probenecyd Probenecyd może hamować wydalanie metabolitów glicerolu fenylomaślanu przez nerki, w tym fenyloacetyloglutaminy. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Ciąża Produktu RAVICTI nie należy stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania glicerolu fenylomaślanu, patrz punkt 4.6.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność lipazy należy prowadzić ostrożnie, ponieważ lipaza trawienna hydrolizuje glicerolu fenylomaślan do kwasu fenylomasłowego i glicerolu. Może to być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia interakcji między produktem leczniczym a inhibitorami lipazy i lipazą podawaną w ramach enzymatycznej terapii zastępczej trzustki. Nie można wykluczyć potencjalnego wpływu na izoenzym CYP2D6, dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze będące substratami dla CYP2D6. W badaniach in vivo glicerolu fenylomaślan lub jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4- fenylomasłowy, okazały się być słabymi induktorami enzymu CYP3A4.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Interakcje
    Ekspozycja na glicerolu fenylomaślan in vivo spowodowała zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na midazolam o około 32% i zwiększenie ekspozycji na 1-hydroksy metabolit midazolamu, co wskazuje, że stabilne dawkowanie glicerolu fenylomaślanu skutkuje indukcją CYP3A4. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji glicerolu fenylomaślanu, będącego induktorem CYP3A4, z produktami metabolizowanymi przede wszystkim w szlaku CYP3A4. Dlatego efekty terapeutyczne lub stężenie metabolitów produktów leczniczych, w tym niektórych doustnych środków antykoncepcyjnych, które są substratami tego enzymu, mogą być zmniejszone i nie można zagwarantować ich pełnej skuteczności po podaniu w skojarzeniu z glicerolu fenylomaślanem. Inne produkty lecznicze, takie jak kortykosteroidy, kwas walproinowy, haloperydol i probenecyd, mogą potencjalnie wpływać na stężenie amoniaku, patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Interakcje
    Badano u ludzi wpływ fenylomaślanu glicerolu na izoenzym (CYP) 2C9 cytochromu P450 oraz możliwości interakcji z celekoksybem, nie obserwując żadnych dowodów interakcji. Wpływ glicerolu fenylomaślanu na inne izoenzymy CYP nie był badany u ludzi i nie można go wykluczyć. Badania zgodności wykazały chemiczną i fizyczną stabilność glicerolu fenylomaślanu przyjmowanego wraz z następującymi środkami spożywczymi i suplementami diety, spożywanymi zazwyczaj przez chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego: przecier jabłkowy, ketchup, puree z dynii, pięć odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Stosowaniu leku RAVICTI u kobiet w wieku rozrodczym musi towarzyszyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania glicerolu fenylomaślanu u kobiet w okresie ciąży. Glicerolu fenylomaślan nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia fenylomaślanem glicerolu, patrz punkt 4.4. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glicerolu fenylomaślan/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie glicerolu fenylomaślanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Glicerolu fenylomaślan nie miał wpływu na płodność ani funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). Brak jest danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RAVICTI może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ terapia glicerolu fenylomaślanem może wywoływać zawroty głowy lub ból głowy (patrz punkt 4.8). Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, gdy występują takie działania niepożądane.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę działań niepożądanych oparto na podstawie ekspozycji na lek u 114 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (65 dorosłych i 49 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 17 lat) z niedoborem syntazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej, arginazy i zespołem HHH w trakcie 4 krótko- i 3 długoterminowych badań klinicznych, w których 90 pacjentów ukończyło 12-miesięczny okres leczenia (mediana czasu ekspozycji na lek = 51 tygodni). Na początku leczenia mogą wystąpić ból brzucha, nudności, biegunki lub ból głowy; reakcje te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, nawet jeśli leczenie jest kontynuowane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 5%) podczas leczenia glicerolu fenylomaślanem były: biegunka, wzdęcia i bóle głowy (8,8% każdy), zmniejszenie apetytu (7,0%), wymioty (6,1%), zmęczenie, nudności i zaburzenia zapachu skóry (5,3% każdy).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Dodatkowe działania niepożądane oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na lek wynosiła 10 miesięcy (zakres od 2 do 20 miesięcy). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się nasilenia. Wszystkie reakcje niepożądane na lek zgłaszane przez jednego pacjenta spełniały kryteria reakcji niepożądanych występujących niezbyt często.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Ze względu na rzadkość populacji pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz niewielką liczebność populacji (N = 114) uwzględnionej w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, częstość reakcji niepożądanych występujących rzadko i bardzo rzadko nie jest znana. Tabela 1. Zestawienie działań niepożądanych
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość występowaniaDziałania niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeNiezbyt częstoInfekcja wirusowa przewodu pokarmowego
    Zaburzenia endokrynologiczneNiezbyt częstoNiedoczynność tarczycy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęstoZmniejszenie łaknienia, zwiększenie łaknienia
    Niezbyt częstoHipoalbuminemia, hipokaliemia
    Zaburzenia psychiczneCzęstoJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoZawroty głowy, ból głowy, drżenia
    Niezbyt częstoOpaczne odczuwanie smaku, letarg, parestezja, nadpobudliwość psychoruchowa, senność, zaburzeniamowy
    Niezbyt częstoDezorientacja, obniżenie nastroju
    Zaburzenia sercaNiezbyt częstoNiemiarowość komorowa
    Zaburzenia naczynioweNiezbyt częstoUderzenia gorąca
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt częstoBezgłos, krwawienie z nosa, nieżyt nosa,ból jamy ustnej i gardła, podrażnienie gardła
    Zaburzenia żołądka i jelitCzęstoWzdęcia, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, niestrawność, rozdęcie brzucha, zaparcia, dyskomfort w jamieustnej, odruch wymiotny
    Niezbyt częstoDyskomfort w jamie brzusznej, nieprawidłowe stolce, suchość w ustach, odbijanie, parcie na stolec, bóle w górnej i (lub) dolnej części brzucha, bolesna defekacja, stolce tłuszczowe, zapaleniejamy ustnej
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychNiezbyt częstoBól pęcherzyka żółciowego
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstoNieprawidłowy zapach skóry, trądzik
    Niezbyt częstoŁysienie, nadmierne pocenie się, swędząca wysypka
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt częstoBóle pleców, obrzęk stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, zapalenie powięzipodeszwowej
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychNiezbyt częstoBól pęcherza moczowego
    Zaburzenia układu rozrodczegoi piersiCzęstoKrwotok maciczny
    Niezbyt częstoBrak menstruacji, nieregularne miesiączki
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęstoZmęczenie, obrzęk obwodowy
    Niezbyt częstoGłód, gorączka
    Badania diagnostyczneCzęstoZwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie luki anionowej, zmniejszenie liczbylimfocytów, zmniejszenie stężenia witaminy D
    Niezbyt częstoWzrost stężenia potasu we krwi, wzrost stężenia triglicerydów we krwi, nieprawidłowy zapis elektrokardiogramu, wzrost stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, wydłużony czas protrombinowy,wzrost liczby białych krwinek, wzrost
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    masy ciała, zmniejszenie masy ciała
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Działania niepożądane podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem obserwowane częściej u dzieci niż u osób dorosłych to ból w nadbrzuszu (3 z 49 dzieci [6,1%] w porównaniu z 1 z 51 [2,0%] pacjentów dorosłych] i zwiększenie luki anionowej (2 z 49 dzieci [4,1%] w porównaniu z 0 na 51 pacjentów dorosłych [0%]). W dodatkowym, długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym bezpieczeństwo produktu leczniczego RAVICTI oceniono u 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy oraz u 10 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat. Mediana czasu ekspozycji na lek wynosiła 10 miesięcy (zakres od 2 do 20 miesięcy), a mediana czasu ekspozycji na lek u pacjentów w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat wynosiła 9 miesięcy (zakres od 0,2 do 20,3 miesiąca). Działania niepożądane produktu leczniczego podsumowano poniżej. Tabela 2.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Zestawienie działań niepożądanych u pacjentów w wieku poniżej 2 miesięcy
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów Preferowany terminŁącznie(N=16)
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego2 (12,5%)
    Niedokrwistość,1 (6,3%)
    Nadpłytkowość1 (6,3%)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania1 (6,3%)
    Zmniejszenie łaknienia1 (6,3%)
    Zaburzenia żołądka i jelit3 (18,8%)
    Biegunka,2 (12,5%)
    Zaparcia1 (6,3%)
    Wzdęcia1 (6,3%)
    Choroba refluksowa przełyku1 (6,3%)
    Badania diagnostyczne4 (25%)
    Zmniejszenie stężenia aminokwasów1 (6,3%)
    Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy1 (6,3%)
    Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych1 (6,3%)
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz1 (6,3%)
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Tabela 3. Zestawienie działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów Preferowany terminŁącznie(N=10)
    Zaburzenia żołądka i jelit2 (20%)
    Zaparcia1 (10%)
    Biegunka1 (10%)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej2 (20%)
    Wyprysk1 (10%)
    Podłużne bruzdy na paznokciach1 (10%)
    Wysypka1 (10%)
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Kwas fenylooctowy, aktywny metabolit glicerolu fenylomaślanu, może być odpowiedzialny za pojawienie się objawów przedmiotowych i podmiotowych neurotoksyczności (patrz punkt 4.4) i może kumulować się u pacjentów, którzy przedawkują produkt. W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć monitorowanie pacjenta w poszukiwaniu ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; kod ATC: A16AX09 Mechanizm działania Glicerolu fenylomaślan jest produktem leczniczym wiążącym azot. Jest to trigliceryd zawierający 3 cząsteczki kwasu 4-fenylomasłowego związane ze szkieletem glicerolu. 4. Zaburzenia cyklu mocznikowego to dziedziczne niedobory enzymów lub transporterów niezbędnych do syntezy mocznika z amoniaku (NH 3 , NH + ). Brak tych enzymów lub transporterów powoduje nagromadzenie się we krwi i mózgu pacjentów amoniaku w toksycznym stężeniu. Glicerolu fenylomaślan jest hydrolizowany przez lipazy trzustkowe, co skutkuje wytworzeniem kwasu 4- fenylomasłowego, który jest przekształcany poprzez beta-utlenianie do kwasu fenylooctowego, aktywnego fragmentu cząsteczki glicerolu fenylomaślanu.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kwas fenylooctowy jest sprzęgany z glutaminą (która zawiera 2 atomy azotu) poprzez acetylację w wątrobie i nerkach, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia, fenyloacetyloglutamina, podobnie jak mocznik, zawiera 2 mole azotu i stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakologiczne W zbiorczej analizie wyników badań klinicznych, w których pacjentom wcześniej stosującym sodu fenylomaślan zaczęto podawać glicerolu fenylomaślan, wartość AUC w czasie 0–24 godziny dla amoniaku podczas leczenia glicerolu fenylomaślanem i sodu fenylomaślanem wynosiła odpowiednio 774,11 i 991,19 [(mikromoli/l) *godzinę] (n = 80, stosunek średnich geometrycznych 0,84, 95% przedziały ufności 0,740; 0,949). Elektrofizjologia serca Wpływ podania wielokrotnych dawek glicerolu fenylomaślanu o wysokości 13,2 g/dobę i 19,8 g/dobę (około 69% i 104% maksymalnej zalecanej dawki dobowej) na skorygowany odstęp QT (QTc) oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i z kontrolą aktywną (moksyfloksacyna w dawce 400 mg), obejmującym cztery grupy leczenia skrzyżowanym badaniu klinicznym u 57 zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla najdłuższego wyjściowego odstępu QTc wywołanego przez placebo, w oparciu o indywidualną metodę korekty (QTcI), wynosiła dla glicerolu fenylomaślanu poniżej 10 ms, co dowodzi, że glicerolu fenylomaślan nie wpływał na wydłużenie odstępu QT/QTc. Czułość testu została potwierdzona poprzez znaczące wydłużenie odstępu QTc po podaniu moksyfloksacyny jako kontroli pozytywnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne u dorosłych pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego Czterotygodniowe zaślepione skrzyżowane badanie non-inferiority, z kontrolą aktywną (Badanie 1) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane substancją czynną, krzyżowe badanie kliniczne nad równoważnością leczenia (Badanie 1) dotyczyło porównania równoważnych dawek glicerolu fenylomaślanu do sodu fenylomaślanu podczas 24-godzinnej kontroli stężenia amoniaku we krwi żylnej u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy przed włączeniem do badania stosowali sodu fenylomaślan w celu kontroli zaburzeń cyklu mocznikowego.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem zaburzeń cyklu mocznikowego obejmujących niedobór syntazy karbamoilofosforanowej I, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej, potwierdzonych w badaniach enzymatycznych, biochemicznych lub genetycznych. Przy włączeniu do badania pacjenci nie mogli wykazywać klinicznych objawów hiperamonemii i nie mogli przyjmować produktów leczniczych podwyższających stężenie amoniaku (np. walproinian), powodujących wzrost katabolizmu białek (np. kortykosteroidy) lub istotnie wpływających na klirens nerkowy (np. probenecyd). Glicerolu fenylomaślan okazał się być równoważny do sodu fenylomaślanu pod względem wartości AUC dla amoniaku w czasie 24 godzin. Do tej analizy włączono 44 pacjentów. Średnia wartość AUC w czasie 24 godzin dla stężenia amoniaku we krwi żylnej podczas dawkowania w stanie równowagi wynosiła odpowiednio 866 mikromoli/l* na godzinę i 977 mikromoli/l* na godzinę dla glicerolu fenylomaślanu i sodu fenylomaślanu (n = 44, stosunek średniej geometrycznej 0,91, 95% przedział ufności 0,799; 1,034).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zgodnie ze stężeniem amoniaku w osoczu, stężenie glutaminy we krwi było niższe w trakcie leczenia glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do leczenia sodu fenylomaślanem w każdej grupie leczenia w ramach skrzyżowanego badania klinicznego (zmniejszenie o 44,3 ± 154,43 mikromoli/l po glicerolu fenylomaślanie w porównaniu do sodu fenylomaślanu; p = 0,064 w sparowanym teście t , p = 0,048 w teście Wilcoxona dla par obserwacji). Prowadzone metodą otwartej próby badanie dodatkowe bez grupy kontrolnej u osób dorosłych Długoterminowe (12-miesięcy) badanie, prowadzone metodą otwartej próby, bez grupy kontrolnej, (Badanie 2) zostało przeprowadzone w celu oceny miesięcznej kontroli stężenia amoniaku i wystąpienia przełomu hiperamonemicznego w okresie 12 miesięcy. Łącznie 51 dorosłych pacjentów z niedoborem syntazy karbamoilofosforanowej I, karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej, arginazy i zespołem HHH zostało włączonych do badania klinicznego i wszystkim z wyjątkiem 6 uczestników podawano glicerolu fenylomaślan w dawce odpowiadającej dawce przyjmowanego wcześniej sodu fenylomaślanu.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stężenie amoniaku we krwi żylnej monitorowano raz w miesiącu. Wyniki oznaczenia średniego stężenia amoniaku we krwi żylnej na czczo u osób dorosłych w Badaniu 2 mieściły się w granicach normy podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem (w zakresie: 6-30 mikromoli/l). Wśród 51 pacjentów biorących udział w Badaniu 2, 7 pacjentów (14%) zgłosiło całkowitą liczbę 10 przełomów hiperamonemicznych w czasie terapii glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do całkowitej liczby 15 przełomów w czasie 12 miesięcznego okresu przed włączeniem do badania klinicznego, kiedy byli poddawani leczeniu sodu fenylomaślanem. Dzieci i młodzież Badania kliniczne u dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego Skuteczność leczenia glicerolu fenylomaślanem u dzieci w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z niedoborem karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej i arginazy oceniano w 2 badaniach klinicznych o ustalonej sekwencji badawczej, prowadzonych metodą otwartej próby, oceniających równoważność leczenia odpowiadającą dawką glicerolu fenylomaślanu w porównaniu do sodu fenylomaślanu (Badania 3 i 4).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie 3 trwało 14 dni a Badanie 4 – 10 dni. Glicerolu fenylomaślan okazał się równoważny z sodu fenylomaślanem w zakresie kontrolowania stężenia amoniaku w trakcie trwania obu tych badań klinicznych przeprowadzanych z udziałem dzieci i młodzieży. W zbiorczej analizie badań krótkoterminowych u dzieci (Badanie 3 i Badania 4) stężenie amoniaku w osoczu było istotnie niższe po rozpoczęciu leczenia glicerolu fenylomaślanem; wartość AUC dla amoniaku w przedziale 0–24 godzin wynosiła odpowiednio 626,79 i 871,72 (mikromole/l)*godzinę w trakcie leczenia glicerolu fenylomaślanem i sodu fenylomaślanem (n = 26, stosunek średnich geometrycznych 0,79, 95% przedział ufności 0,647; 0,955). Średnie stężenie glutaminy we krwi również nie było istotnie niższe po leczeniu glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do leczenia sodu fenylomaślanem i wyniosło -45,2 ± 142,94 mikromoli/l (p = 0,135 w sparowanym teście t , p = 0,114 w teście Wilcoxona dla par obserwacji).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania dodatkowe prowadzone metodą otwartej próby, bez grupy kontrolnej, u dzieci Przeprowadzono 3 długoterminowe (12-miesięczne), niekontrolowane, prowadzone metodą otwartej próby badania w celu oceny miesięcznej kontroli stężenia amoniaku i wystąpienia przełomu hiperamonemicznego w okresie 12 miesięcy (Badanie 2, które obejmowało również włączone do badania osoby dorosłe i kontynuacja Badań 3 i 4) Łącznie 49 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z niedoborem karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej i arginazy zostało włączonych do badania klinicznego i wszystkie dzieci poza 1, którym podano glicerolu fenylomaślan, przyjmowały wcześniej sodu fenylomaślan. Podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem wyniki oznaczenia stężenia amoniaku we krwi żylnej na czczo u osób dorosłych mieściły się w granicach normy (w zakresie: 17–25 mikromoli/l).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród 49 dzieci, które uczestniczyły w tych badaniach kontynuacyjnych, 12 pacjentów (25%) zgłosiło całkowitą liczbę 17 przełomów hiperamonemicznych podczas leczenia glicerolu fenylomaślanem w porównaniu do 38 przełomów hiperamonemicznych u 21 pacjentów (43%) w ciągu 12 miesięcy przed włączaniem do badania klinicznego, w czasie leczenia sodu fenylomaślanem. Przeprowadzono otwarte, długookresowe badanie (Badanie 5) by ocenić kontrolę stężenia amoniaku u dzieci i młodzieży z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Do badania włączono całkowitą liczbę 45 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy ukończyli Badanie 2 oraz kontynuację dotyczącą bezpieczeństwa Badań 3 i 4. Czas trwania uczestnictwa w badaniu wynosił od 0,2 do 5,9 roku. Stężenie amoniaku we krwi żylnej monitorowano przynajmniej co 6 miesięcy.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie wartości stężenia amoniaku we krwi żylnej u dzieci i młodzieży w Badaniu 5 mieściły się w granicach normy podczas długotrwałego (24 miesiące) leczenia glicerolu fenylomaślanem (zakres: 15-25 mikromoli/l). Spośród 45 dzieci i młodzieży biorących udział w leczeniu glicerolu fenylomaślanem prowadzonym metodą otwartą, 11 pacjentów (24%) zgłosiło całkowitą liczbę 22 przełomów hiperamonemicznych. W dodatkowym, długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym bezpieczeństwo produktu leczniczego RAVICTI oceniono u 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy oraz u 10 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat. Badanie u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy W długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu wzięło udział łącznie 16 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy, z których 10 zmieniło leczenie z sodu fenylomaślanu na produkt leczniczy RAVICTI.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Trzech pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u trzech innych pacjentów stopniowo odstawiano podawany dożylnie sodu benzoesan i sodu fenylooctan, włączając produkt leczniczy RAVICTI. Wszyscy pacjenci pomyślnie zmienili leczenie na produkt leczniczy RAVICTI w ciągu 3 dni, gdzie pomyślną zmianę leczenia definiowano jako brak objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperamonemii oraz wartość stężenia amoniaku we krwi żylnej poniżej 100 mikromoli/l. Podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem średnie znormalizowane wartości stężenia amoniaku we krwi żylnej u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy mieściły się w granicach normy (w zakresie: od 35 do 94 mikromoli/l). Hiperamonemię zgłaszano u 5 (50%) uczestników w wieku poniżej 1 miesiąca (wszystkie przypadki o ciężkim nasileniu, ale nie prowadzące do zgonu) oraz u 1 uczestnika (16,7%) w wieku od 1 do 2 miesięcy (o nasileniu, które nie było ciężkie), co jest zgodne z tym, że podtypy choroby o cięższym przebiegu rozpoznawane są w okresie noworodkowym.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 4 z 5 uczestników w wieku poniżej 1 miesiąca możliwe czynniki ryzyka obejmowały czynniki zakaźne, przełom hiperamonemiczny w punkcie początkowym oraz pominięcie dawki. U pozostałych 2 uczestników (1 w wieku poniżej 1 miesiąca, 1 w wieku od 1 do 2 miesięcy) nie zgłaszano żadnych czynników wywołujących ani pominięcia dawki. Modyfikacji dawki dokonano u 3 uczestników w wieku poniżej 1 miesiąca. Badanie u dzieci w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat W długoterminowym (24 miesiące), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu wzięło udział łącznie 10 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat, z których 6 zmieniło leczenie z sodu fenylomaślanu na produkt leczniczy RAVICTI a 1 z sodu fenylomaślanu i sodu benzoesanu. Dwóch pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u jednego pacjenta stopniowo odstawiano podawany dożylnie sodu benzoesan i sodu fenylooctan, włączając produkt leczniczy RAVICTI.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dziewięciu pacjentów pomyślnie zmieniło leczenie na produkt leczniczy RAVICTI w ciągu 4 dni, po których następowała 3–dniowa obserwacja, co trwało łącznie 7 dni, a pomyślną zmianę leczenia definiowano jako brak objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperamonemii oraz wartość stężenia amoniaku w krwi żylnej poniżej 100 mikromoli/l. U jednego pacjenta w 3. dniu dawkowania rozwinęła się hiperamonemia i wystąpiły powikłania chirurgiczne (perforacja jelita i zapalenie otrzewnej), po czym w 4. dniu wprowadzono zgłębnik do jelita czczego. U tego pacjenta w 6. dniu wystąpił przełom hiperamonemiczny, po czym zmarł on z powodu posocznicy wtórnej do zapalenia otrzewnej, niezwiązanej ze stosowaniem produktu leczniczego. U dwóch pacjentów w dniu 7 wartość stężenia amoniaku wynosiła odpowiednio 150 mikromoli/l i 111 mikromoli/l, mimo to u żadnego z nich nie występowały objawy podmiotowe ani przedmiotowe hiperamonemii.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U trzech pacjentów zgłoszono łącznie 7 przełomów hiperamonemicznych definiowanych jako występowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych typowych dla hiperamonemii (takich jak częste wymioty, nudności, ból głowy, letarg, rozdrażnienie, agresja i (lub) senność) związanych z dużym stężeniem amoniaku w krwi żylnej i wymagających interwencji medycznej. Przełomy hiperamonemiczne były poprzedzone wymiotami, zakażeniem górnych dróg oddechowych, zapaleniem żołądka i jelit, zmniejszeniem liczby przyjmowanych kalorii lub nie były poprzedzone żadnym zidentyfikowanym zdarzeniem (3 zdarzenia). U jednego pacjenta zaobserwowano jednokrotnie stężenie amoniaku w krwi żylnej przekraczające 100 mikromoli/l, które nie wiązało się z przełomem hiperamonemicznym. Działania niepożądane produktu leczniczego podsumowano w punkcie 4.8.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mało prawdopodobne jest odwrócenie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w wyniku leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy RAVICTI jest pro-lekiem kwasu 4-fenylomasłowego. Po podaniu doustnym kwas 4-fenylomasłowy jest uwalniany ze szkieletu glicerolu w przewodzie pokarmowym przez lipazy trzustkowe. Kwas 4-fenylomasłowy uwolniony z glicerolu fenylomaślanu ulega dalszej przemianie do kwasu fenylooctowego w wyniku β-oksydacji. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia kwasu 4-fenylomasłowego, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu u zdrowych dorosłych osób, które otrzymały glicerolu fenylomaślan na czczo w dawce 2,9 ml/m 2 wynosił odpowiednio 2, 4 i 4 godziny. U 15 z 22 uczestników stężenie kwasu 4-fenylomasłowego w osoczu było wykrywalne już po pojedynczym podaniu glicerolu fenylomaślanu (po 15 minutach od podania dawki). Średnie maksymalne stężenie (C max ) kwasu 4-fenylomasłowego, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy wynosiło odpowiednio 37,0 mikrogramów/ml, 14,9 mikrogramów/ml, i 30,2 mikrogramów/ml.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W osoczu zdrowych uczestników nie wykryto niezmienionego glicerolu fenylomaślanu. U zdrowych uczestników ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas fenylooctowy, kwas 4-fenylomasłowy i fenyloacetyloglutaminę wzrastała w sposób zależny od dawki. Po podawaniu 4 ml glicerolu fenylomaślanu przez 3 kolejne dni (3 razy na dobę) średnia wartość C max i AUC wynosiła odpowiednio 66 mikrogramów/ml i 930 mikrogramów•godzinę/ml dla kwasu 4-fenylomasłowego i 28 mikrogramów/ml i 942 mikrogramy•godzinę/ml dla kwasu fenylooctowego. W tym samym badaniu, po podawaniu 6 ml glicerolu fenylomaślanu przez 3 dni (3 razy na dobę) średnia wartość C max i AUC wynosiła odpowiednio 100 mikrogramów/ml i 1 400 mikrogramów•godzinę/ml dla kwasu 4-fenylomasłowego oraz 65 mikrogramów/ml i 2 064 mikrogramy•godzinę/ml dla kwasu fenylooctowego.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U dorosłych pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, którzy otrzymywali wielokrotne dawki glicerolu fenylomaślanu, maksymalne stężenie kwasu 4-fenylomasłowego, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu w stanie równowagi (C max ss ) zostało osiągnięte odpowiednio po 8, 12 i 10 godzinach od podania pierwszej dawki danego dnia. W osoczu pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego nie wykryto niezmienionego glicerolu fenylomaślanu. Populacyjny model farmakokinetyczny i symulacje dawkowania wskazują, że kwas 4-fenylomasłowy przechodzi do krwiobiegu o około 70–75% wolniej, gdy zostanie podany doustnie jako glicerolu fenylomaślan, w porównaniu z sodu fenylomaślanem i dodatkowo wskazują, że powierzchnia ciała jest najbardziej istotną zmienną towarzyszącą, wyjaśniającą zmienność klirensu fenylooctanu.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Wyniki badań in vitro dotyczące zakresu wiązania się metabolitów znakowanych C14 do białek ludzkiego osocza wynosiły 80,6% i 98,0% dla kwasu 4-fenylomasłowego (w przedziale 1–250 mikrogramów/ml) oraz 37,1% do 65,6% w przypadku kwasu fenylooctowego (w przedziale 5–500 mikrogramów/ml). Wiązanie fenyloacetyloglutaminy z białkami było na poziomie 7% do 12% i nie odnotowano wpływu związanego ze stężeniem. Metabolizm Po podaniu doustnym lipazy trzustkowe hydrolizują glicerolu fenylomaślan co powoduje uwolnienie kwasu 4-fenylomasłowego. Kwas 4-fenylomasłowy ulega β-oksydacji do kwasu fenylooctowego, który jest sprzęgany z glutaminą w wątrobie i nerkach przez enzym fenylacetylo-CoA: L-glutamino-N-acetylotransferaza, co powoduje utworzenie fenyloacetyloglutaminy. Fenyloacetyloglutamina jest następnie wydalana z moczem.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nasycenie reakcji sprzęgania kwasu fenylooctowego i glutaminy, w wyniku której powstaje fenyloacetyloglutamina, wydaje się wynikać ze zwiększania się stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do stężenia fenyloacetyloglutaminy w osoczu wraz ze wzrostem dawki i wzrastającym nasileniem zaburzenia czynności wątroby. U zdrowych uczestników, po podaniu 4 ml, 6 ml i 9 ml 3 razy na dobę przez 3 dni stosunek średniej wartości AUC w przedziale 0–23 godzin dla kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy wynosił odpowiednio 1; 1,25, i 1,6. W innym badaniu, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C według skali Childa-Pugha), stosunek średniej wartości dla kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy wśród wszystkich pacjentów, którym podawano 6 ml i 9 ml dwa razy na dobę, mieścił się w przedziale od 0,96 do 1,28, a dla pacjentów, którym podawano 9 ml dwa razy na dobę w przedziale od 1,18 do 3,19.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach in vitro specyficzna aktywność lipaz w stosunku do glicerolu fenylomaślanu została odnotowana w następującej kolejności malejącej: lipaza trzustkowa triglicerydów, lipaza estrów kwasów karboksylowych i zbliżone do ludzkiej lipazy trzustkowej białko 2. Ponadto, w badaniach in vitro glicerolu fenylomaślan był hydrolizowany przez esterazy znajdujące się w ludzkim osoczu. W tych badaniach in vitro pełne zaniknięcie glicerolu fenylomaślanu nie powodowało wytworzenia równoważnej molowo ilości kwasu 4-fenylomasłowego, co wskazuje na tworzenie się metabolitów będących mono- lub dwuestrami. Jednakże, tworzenie mono- i dwuestrów nie było badane u ludzi. Eliminacja Średni odsetek podanego kwasu 4-fenylomasłowego wyeliminowanego w postaci fenyloacetyloglutaminy wynosił około 68,9% (17,2) u dorosłych i 66,4% (23,9) u dzieci i młodzieży z zaburzeniami cyklu mocznikowego w stanie równowagi.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Fenylooctan i kwas 4-fenylomasłowy stanowią niewielki odsetek metabolitów wydalanych z moczem, każdy z nich stanowi mniej niż 1% podanej dawki kwasu 4-fenylomasłowego. Populacje szczególne Zaburzenia czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z klinicznie niewyrównaną marskością wątroby i encefalopatią wątrobową (klasa B i C według skali Childa-Pugha), oznaczona średnia wartość C max dla kwasu fenylooctowego wynosiła 144 mikrogramy/ml (zakres: 14–358 mikrogramów/ml) po codziennym podawaniu 6 ml glicerolu fenylomaślanu dwa razy na dobę, a średnia wartość C max dla kwasu fenylooctowego wynosiła 292 mikrogramów/ml (zakres: 57–655 mikrogramów/ml) po codziennym podawaniu 9 ml glicerolu fenylomaślanu dwa razy na dobę. Stosunek średnich wartości dla kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy u wszystkich pacjentów, którym podawano 6 ml dwa razy na dobę mieścił się w zakresie od 0,96 do 1,28, a u pacjentów, którym podawano 9 ml dwa razy na dobę, w zakresie od 1,18–3,19.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu wielokrotnym stężenie kwasu fenylooctowego było wyższe niż 200 mikrogramów/l i było związane z wartością stosunku stężenia kwasu fenylooctowego Do fenyloacetyloglutaminy w osoczu wyższą niż 2,5. Wyniki te analizowane łącznie wskazują, że przemiana kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy może być zaburzona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz że stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu powyżej 2,5 pozwala wskazać pacjentów ze zwiększonym ryzykiem występowania podwyższonego stężenia kwasu fenylooctowego. Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki glicerolu fenylomaślanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN) lub u pacjentów poddawanych hemodializie. Płeć U zdrowych dorosłych ochotników wykryto wpływ płci na farmakokinetykę wszystkich metabolitów, przy czym po podaniu takiej samej dawki u kobiet obserwowano zazwyczaj wyższe stężenia wszystkich metabolitów w osoczu niż u mężczyzn.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotniczek oznaczona średnia wartość C max dla kwasu fenylooctowego było odpowiednio o 51% i 120% wyższa niż u ochotników płci męskiej po podawaniu 4 ml i 6 ml 3 razy na dobę przez 3 dni. Znormalizowana dla podawanej dawki kwasu fenylooctowego średnia wartość AUC w czasie 0–23 godzin była o 108% wyższa u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego musi być dobierane indywidualnie w oparciu o swoiste wymagania metaboliczne i aktywność resztkową enzymów u danego pacjenta, niezależnie od płci. Dzieci i młodzież Populacyjny model farmakokinetyczny i symulacje dawkowania wskazują, że powierzchnia ciała jest najbardziej istotną współzmienną towarzyszącą wyjaśniającą zmienność klirensu kwasu fenylooctowego. Klirens kwasu fenylooctowego wynosił odpowiednio 7,1 l/godzinę, 10,9 l/godzinę, 16,4 l/godzinę i 24,4 l/godzinę dla pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 lat, od 3 do 5 lat, od 6 do 11 lat oraz od 12 do 17 lat.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U 16 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 miesięcy klirens kwasu fenylooctowego wynosił 3,8 l/godzinę. U 7 dzieci w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat, które otrzymywały produkt leczniczy RAVICTI przez okres do 12 miesięcy, stężenie kwasu fenylooctowego, kwasu 4-fenylomasłowego i fenyloacetyloglutaminy nie wzrosło w okresie leczenia, a ogólna wartość średniego stężenia kwasu fenylooctowego, kwasu 4- fenylomasłowego i fenyloacetyloglutaminy u tych pacjentów była podobna do tych obserwowanych u dzieci w starszych grupach wiekowych. Stosunek średniego maksymalnego stężenia kwasu fenylooctowego do średniego maksymalnego stężenia fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od urodzenia do poniżej 2 miesięcy był większy (średnia: 1,65; zakres od 0,14 do 7,07) niż u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat (średnia 0,59; zakres od 0,17 do 1,21).
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie obserwowano toksycznego działania kwasu fenylooctowego u uczestników w wieku poniżej 2 miesięcy.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Potencjał rakotwórczy W badaniu przeprowadzonym na szczurach podawanie glicerolu fenylomaślanu w dawce od 4,7 do 8,4-krotności dawki dla dorosłych pacjentów (6,87 ml/m 2 /dobę na podstawie połączonych wartości AUC dla kwasu 4-fenylomasłowego i kwasu fenylooctowego) spowodowało statystycznie istotny wzrost częstości występowania gruczolaka i raka komórek pęcherzykowych trzustki i współwystępowania gruczolaka z rakiem u samców i samic. Częstość występowania następujących nowotworów była również wyższa u samic szczurów: gruczolak i rak pęcherzykowaty tarczycy, współwystępowanie raka i gruczolaka, współwystępowanie raka i gruczolaka kory nadnerczy, nerwiak szyjki macicy, polipy podścieliska endometrium macicy, współwystępowanie polipów lub mięsaka.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Glicerolu fenylomaślan nie wykazywał działania rakotwórczego w dawce do 1 000 mg/kg/dobę w czasie 26-tygodniowego badania przeprowadzonego na myszach. Glicerolu fenylomaślan został przebadany w szeregu badań genotoksyczności, przeprowadzanych zarówno in vivo , jak i in vitro , i w żadnym z nich nie zaobserwowano działania genotoksycznego. Zaburzenia płodności Glicerolu fenylomaślan nie wpływał na płodność ani układ rozrodczy u samców i samic szczurów przy ekspozycji na poziomie ekspozycji klinicznej, jednakże przy podaniu doustnych dawek będących w przybliżeniu siedmiokrotnością dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych, zaobserwowano toksyczny wpływ zarówno na samice jak i na samce oraz zwiększoną liczbę zarodków niezdolnych do życia. Badania rozwojowe Doustne podawanie glicerolu fenylomaślanu w okresie organogenezy u szczurów i królików nie miało wpływu na rozwój zarodka i płodu po podaniu odpowiednio 2,7 i 1,9 krotności dawki dla dorosłych pacjentów.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Jednakże w badaniu przeprowadzonym na szczurach, na podstawie połączonych wartości AUC dla kwasu 4-fenylomasłowego i kwasu fenylooctowego zaobserwowano toksyczny wpływ na samice i niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym zmniejszenie masy ciała płodów i występowanie zespołu żebra szyjnego, po podaniu dawki będącej w przybliżeniu sześciokrotnością dawki dla dorosłych pacjentów. Po doustnym podaniu substancji ciężarnym szczurom, w okresie organogenezy i laktacji nie zaobserwowano u szczurów zaburzeń rozwojowych w ciągu 92 dni po porodzie. Badanie na młodych zwierzętach W badaniu na niedojrzałych szczurach, u których dzienną dawkę podano 2. dnia po porodzie, przez okres krycia i ciąży po zakończeniu dojrzewania, zaobserwowano, że spadek masy ciała był zależny od dawki zarówno u samców, jak i samic, wynosząc odpowiednio do 16% i 12%. Płodność (liczba ciężarnych samic szczurów) zmniejszyła się o 25% po podaniu dawki będącej 2,6-krotnością dawki dla osoby dorosłej.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zaobserwowano także embriotoksyczność (zwiększona resorpcja) i zmniejszenie liczebności miotu.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy musi zostać wykorzystany w ciągu 14 dni, a butelkę wraz z zawartością należy wyrzucić, nawet jeżeli nie będzie opróżniona. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta butelka ze szkła typu III, z zamknięciem z wbudowaną wkładką strzykawki z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Każda butelka zawiera 25 ml płynu. Wielkość opakowania: 1 butelka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dane farmaceutyczne
    Zależnie od przepisanej wielkości dawki pacjentom należy doradzić zakupienie w aptece strzykawek doustnej ze znakiem CE, o odpowiedniej wielkości do dawkowania i kompatybilnych z wkładką strzykawki w butelce. Każdego dnia należy wykorzystywać tylko jedną strzykawkę doustną. Nie należy płukać pomiędzy podawaniem kolejnych dawek strzykawki doustnej, ponieważ obecność wody powoduje degradację fenylomaślanu glicerolu. Po przyjęciu ostatniej dawki w danym dniu strzykawkę doustną należy wyrzucić. Wykazano zgodność chemiczną między glicerolu fenylomaślanem a silikonem medycznym, z którego wykonywane są sondy nosowo-żołądkowe, gastrostomijne i nosowo-jelitowe. Badania in vitro oceniające procent odzysku całkowitej dawki podanej przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną wykazały, że odsetek odzyskania dawki wynosi powyżej 99% dla dawki większej niż 1 ml i około 70% dla dawki 0,5 ml.
  • CHPL leku Ravicti, płyn doustny, 1,1 g/ml
    Dane farmaceutyczne
    W związku z tym, zalecane jest, aby sondy nosowo-żołądkowe, nosowo-jelitowe lub gastrostomijne wykorzystywać tylko do podawania dawek 1 ml i więcej. Jeśli istnieje potrzeba, aby poprzez sondę nosowo-żołądkową, nosowo-jelitową lub gastrostomijną podać dawkę 0,5 ml lub mniejszą, należy uwzględnić niski odzysk leku przy podawaniu takiej dawki.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AMMONAPS 500 mg tabletki. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 500 mg fenylomaślanu sodu. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,7 mmol (62 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki są koloru białawego, owalne z wytłoczonym napisem „UCY 500”.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania AMMONAPS jest wskazany jako leczenie pomocnicze w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Produkt ten jest wskazany u wszystkich pacjentów z chorobą ujawniającą się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Produkt jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym AMMONAPS powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Tabletki AMMONAPS przeznaczone są dla osób dorosłych i dzieci, które są w stanie połknąć tabletki. AMMONAPS jest także dostępny w postaci granulatu przeznaczonego dla niemowląt, dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletek, a także dla pacjentów z zaburzeniami połykania. Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450 - 600 mg/kg mc./dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg  9,9 - 13,0 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę (40 tabletek).
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Dawkowanie
    Monitorowanie leczenia: Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l. Zalecenia dietetyczne: AMMONAPS należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny albo argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4 - 0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8 - 15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Dawkowanie
    Całkowitą dawkę dobową produktu AMMONAPS należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. trzy razy na dobę). Tabletki należy zażywać z dużą ilością wody.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Ciąża.  Karmienie piersią.  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tabletek AMMONAPS nie należy stosować u pacjentów z dysfagią (utrudnione połykanie) ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia owrzodzeń przełyku, jeśli tabletki nie zostaną szybko przeniesione do żołądka. Ten produkt leczniczy zawiera 62 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 3% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna zalecana dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co stanowi 124% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. AMMONAPS uważa się za produkt o dużej zawartości sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację szczególnie u pacjentów na diecie ubogosodowej. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu AMMONAPS u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, AMMONAPS należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem. Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna. AMMONAPS nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej. U dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletki, zaleca się podanie produktu AMMONAPS w postaci granulatu.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Podczas oceny badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, tj. wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja szczurów w okresie płodowym na działanie fenylooctanu (czynnego metabolitu fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia w komórkach piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe i cieńsze niż zazwyczaj oraz było ich mniej. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane; dlatego stosowanie produktu AMMONAPS w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Karmienie piersią Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 - 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu AMMONAPS w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych z zastosowaniem AMMONAPS u 56% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane, natomiast uważa się, że 78% tych przypadków nie miało związku z produktem AMMONAPS. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Działania niepożądane są wymienione poniżej według układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza Niezbyt często: Niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Omdlenia, bóle głowy Zaburzenia serca Często: Obrzęki Niezbyt często: Arytmia Zaburzenia żołądka i jelit Często: Bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Nerkowa kwasica kanalikowa Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Brak miesiączki, nieregularne miesiączki Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększenie masy ciała. Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie produktu AMMONAPS (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki cierpiącej na brak łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hiperkaliemią, niedokrwistością aplastyczną, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną zaprzestania terapii produktem leczniczym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania miał miejsce u 5-miesięcznego niemowlęcia po podaniu przypadkowo dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16A X03. Fenylomaślan sodu jest pro-lekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych. Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym , niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego. U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej i zostali następnie poddani przewlekłemu leczeniu dietetycznemu z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem. Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego. Podawanie produktu leczniczego AMMONAPS może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m 2 ) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci tabletek oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi są wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1,35 godziny, a średnie maksymalne stężenie wynosi 218 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny. Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci tabletek stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi są wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi odpowiednio 3,74 i 3,43 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosi odpowiednio 48,5 i 68,5 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,2 i 2,4 godziny.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się nasycalną przemianą do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 - 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C max były o około 30 - 50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Eliminacja Około 80 - 100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.
  • CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE, z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 250 lub 500 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AMMONAPS 940 mg/g granulat 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram granulatu zawiera 940 mg fenylomaślanu sodu. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu Jedna mała łyżka granulatu zawiera 6,5 mmol (149) mg sodu. Jedna średnia łyżka granulatu zawiera 17,7 mmol (408 mg) sodu. Jedna duża łyżka granulatu zawiera 52,2 mmol (1200 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat. Granulat jest koloru białawego.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania AMMONAPS jest wskazany jako leczenie pomocnicze w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Produkt ten jest wskazany u wszystkich pacjentów z chorobą ujawniającą się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Produkt jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym AMMONAPS powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Granulat AMMONAPS należy podawać doustnie (niemowlętom i dzieciom, które nie są w stanie połykać tabletek oraz pacjentom z dysfagią) lub przez gastrostomię bądź sondę żołądkową. Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450 - 600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg  9,9 - 13,0 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Dawkowanie
    Monitorowanie leczenia: Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l. Zalecenia dietetyczne: AMMONAPS należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny albo argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4 - 0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8 - 15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Dawkowanie
    Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4-6 razy na dobę u małych dzieci). W przypadku podawania doustnego granulat należy zmieszać z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy) lub z płynem (takim jak woda, sok jabłkowy, sok pomarańczowy lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka). Dołączono trzy łyżki do dozowania leku, odmierzające 1,2 g, 3,3 g lub 9,7 g fenylomaślanu sodu. Butelkę należy lekko wstrząsnąć przed użyciem.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Ciąża.  Karmienie piersią.  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna zalecana dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co stanowi 124% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. AMMONAPS uważa się za produkt o dużej zawartości sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację szczególnie u pacjentów na diecie ubogosodowej. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu AMMONAPS u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami. Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, AMMONAPS należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Specjalne środki ostrozności
    W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem. Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna. AMMONAPS nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Podczas oceny badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, tj. wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja szczurów w okresie płodowym na działanie fenylooctanu (czynnego metabolitu fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia w komórkach piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe i cieńsze niż zazwyczaj oraz było ich mniej. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane; dlatego stosowanie produktu AMMONAPS w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Karmienie piersią Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 - 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu AMMONAPS w okresie laktacji karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych z zastosowaniem AMMONAPS u 56% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane, natomiast uważa się, że 78% tych przypadków nie miało związku z produktem AMMONAPS. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Działania niepożądane są wymienione poniżej według układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość, trombocytopenia , leukopenia, leukocytoza, trombocytoza Niezbyt często: Niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Omdlenia, bóle głowy Zaburzenia serca Często: Obrzęki Niezbyt często: Arytmia Zaburzenia żołądka i jelit Często: Bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Nerkowa kwasica kanalikowa Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Brak miesiączki, nieregularne miesiączki Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększenie masy ciała. Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie produktu AMMONAPS (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki cierpiącej na brak łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hiperkaliemią, niedokrwistością aplastyczną, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną zaprzestania terapii produktem leczniczym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania miał miejsce u 5-miesięcznego niemowlęcia po podaniu przypadkowo dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16A X03. Fenylomaślan sodu jest pro-lekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych. Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym , niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego. U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej i zostali następnie poddani przewlekłemu leczeniu dietetycznemu z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem. Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego. Podawanie produktu leczniczego AMMONAPS może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m 2 ) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi są wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1 godzinę, a średnie maksymalne stężenie wynosi 195 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny. Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi są wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosi odpowiednio 45,3 i 62,8 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się nasycalną przemianą do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 - 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C max były o około 30 - 50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Eliminacja Około 80 - 100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE, z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 266 g lub 532 g granulatu. Dołączone są trzy łyżki różnej wielkości do dozowania leku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zaleca się pobranie czubatej łyżeczki z pojemnika i wyrównanie na płasko, np. nożem. To pozwoli na odmierzenie następujących dawek: mała dawka 1,2 g, średnia dawka 3,3 g oraz duża dawka 9,7 g fenylomaślanu sodu.
  • CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g
    Dane farmaceutyczne
    Jeśli istnieje konieczność podania produktu pacjentowi przez sondę, przed podaniem AMMONAPS można rozpuścić go w wodzie (należy rozpuścić 5 g fenylomaślanu sodu w 10 ml wody). Granulat po rozpuszczeniu tworzy zwykle mleczną zawiesinę. Jeśli granulat AMMONAPS należy dodać do jedzenia, płynu lub wody, ważne jest, aby przyjąć je natychmiast po wymieszaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHEBURANE 483 mg/g granulat 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram granulatu zawiera 483 mg fenylomaślanu sodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy gram fenylomaślanu sodu zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu oraz 768 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat. Granulat koloru od białego do białawego.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania PHEBURANE jest wskazany jako leczenie wspomagające w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Lek ten jest wskazany u wszystkich pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Lek jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem PHEBURANE powinien nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Dawkowanie Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450 - 600 mg/kg mc./dobę dla noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg  9,9 - 13,0 g/m 2 pc./dobę dla dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę. Monitorowanie leczenia Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być utrzymywane w prawidłowym zakresie.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Dawkowanie
    Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1000 µmol/l. Zalecenia dietetyczne PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4-0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8-15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, produkt PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Dawkowanie
    Sposób podawania PHEBURANE należy podawać doustnie. Ze względu na powolne rozpuszczanie produktu PHEBURANE, nie należy go podawać za pomocą zgłębnika nosowo-żołądkowego lub gastrostomijnego. Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). Granulat można połykać bezpośrednio, popijając napojem (takim jak woda, soki owocowe lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka) lub można wysypać na łyżkę z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy); w takim wypadku ważne jest szybkie ich spożycie, aby smak leku został skutecznie zamaskowany. Dawka leku PHEBURANE jest wyrażona w gramach fenylomaślanu sodu. W zestawie znajduje się skalibrowana łyżka miarowa. Umożliwia ona dozowanie do 3 g fenylomaślanu sodu z wykorzystaniem podziałki co 250 mg.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża.  Karmienie piersią.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość klinicznie istotnych elektrolitów  PHEBURANE zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawkę dobową. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu PHEBURANE u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.  Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem. Uwagi ogólne  Nawet w czasie leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.  Lek PHEBURANE nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje pomocnicze o znanym działaniu  Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram granulatu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu w 20 gramach granulatu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.  PHEBURANE to produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u pacjentów stosujących dietę niskosodową.  Ten produkt leczniczy zawiera 768 mg sacharozy na gram granulatu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Pheburane jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3.). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Stosowanie produktu PHEBURANE w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Brak jest dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z zastosowaniem fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, uważa się przy tym, że 78% tych przypadków nie miało związku z fenylomaślanem sodu. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione w tabeli poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćDziałanie niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęstoniedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza
    Niezbyt częstoniedokrwistość aplastyczna, wybroczyny
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęstokwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia psychiczneCzęstodepresja, drażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoomdlenia, bóle głowy
    Zaburzenia sercaCzęstoobrzęki
    Niezbyt częstoarytmia
    Zaburzenia żołądka i jelitCzęstobóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku
    Niezbyt częstozapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błonyśluzowej żołądka
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstowysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęstonerkowa kwasica kanalikowa
    Zaburzenia układurozrodczego i piersiBardzo częstobrak miesiączki, nieregularne miesiączki
    Badania diagnostyczneCzęstoZmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększeniemasy ciała.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie fenylomaślanu sodu (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki z brakiem łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną przerwania leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16AX03. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Fenylomaślan sodu jest prolekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molarnym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym u kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej, a następnie byli długotrwale leczeni dietą z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego. Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego. Podawanie produktu PHEBURANE może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotropowa transplantacja wątroby. Dzieci i młodzież Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym , niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego. U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej, wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu we wlewie dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m 2 pc.) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi były wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił 1 godzinę, a średnie maksymalne stężenie wynosiło 195 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny. Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi były wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosiło odpowiednio 45,3 i 62,8 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się wysycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 - 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C max były o około 30-50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Wydalanie Około 80-100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Narażenie młodych szczurów w okresie płodowym na kontakt z octanem fenylu (aktywnym metabolitem fenylomaślanu) powodowało powstawanie zmian w komórkach piramidowych kory mózgowej; kolce dendrytyczne były dłuższe i cieńsze niż zwykle, a ich liczba była zmniejszona (patrz punkt 4.6). Gdy podawano podskórnie duże dawki (190–474 mg/kg) octanu fenylu młodym szczurom, zaobserwowano zmniejszone namnażanie się neuronów i ich zwiększoną utratę, jak również zmniejszenie się mieliny ośrodkowego układu nerwowego. Dojrzewanie synaps mózgowych było opóźnione, a liczba działających zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu (patrz punkt 4.6). Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.
  • CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Granulki cukrowe (sacharoza i skrobia kukurydziana) Hypromeloza Etyloceluloza Makrogol 1500 Powidon K25 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania zużyć w ciągu 45 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie dotyczy. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE z zabezpieczeniem przed odkręceniem przez dziecko oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 174 g granulatu. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę. Do opakowania dołączona jest skalibrowana łyżka miarowa. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli granulki zostaną wymieszane z jedzeniem lub płynem, ważne jest, aby przyjąć je natychmiast po wymieszaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 350 mg fenylomaślanu sodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny Każda gramowa dawka fenylomaślanu sodu zawiera 5,7 mg aspartamu i 124 mg (5,4 mmol) sodu. Polewa o smaku czarnej porzeczki Każda kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego płyn.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania PHEBURANE jest wskazany jako lek wspomagający w przewlekłym leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego, obejmujących niedobory syntetazy karbamylofosforanowej, transkarbamylazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Ten produkt leczniczy jest wskazany u wszystkich pacjentów z noworodkową postacią choroby (całkowite niedobory enzymów, ujawniające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Jest również wskazany u pacjentów z późną postacią choroby (częściowe niedobory enzymów, ujawniające się po pierwszym miesiącu życia), u których w przeszłości występowała encefalopatia hiperamonemiczna.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem PHEBURANE powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Dawkowanie Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji białka przez pacjenta i dziennego spożycia białka niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg.  9,9–13 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę. Monitorowanie leczenia Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny i białek w osoczu powinny być utrzymywane w granicach normy.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dawkowanie
    Stężenie glutaminy w osoczu należy utrzymywać na poziomie poniżej 1000 μmol/l. Zalecenia dietetyczne PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów, u których zdiagnozowano w okresie noworodkowym niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej lub transkarbamylazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4–0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8–15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazana jest suplementacja kaloryczna, zalecany jest produkt bezbiałkowy. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ponieważ w metabolizmie i wydalaniu fenylomaślanu sodu biorą udział wątroba i nerki, PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu u dzieci i młodzieży, zgodnie z doświadczeniem klinicznym wynosi:  450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała poniżej 20 kg.  9,9–13 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg. Sposób podawania Roztwór doustny PHEBURANE jest przeznaczony do stosowania doustnego. Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). Dołączona jest strzykawka dozująca z wciskanym adapterem do butelek (ang. press in bottle adapter, PIBA) umożliwiająca dokładne odmierzenie przepisanej dawki roztworu doustnego. PIBA umożliwia podłączenie strzykawki dozującej do butelki i dozowanie roztworu doustnego PHEBURANE. Do odmierzania dawki roztworu doustnego PHEBURANE należy używać wyłącznie strzykawki dozującej dostarczonej z roztworem doustnym Pheburane.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dawkowanie
    Do podawania roztworu doustnego PHEBURANE nie należy używać żadnych innych urządzeń/łyżek/strzykawek . Strzykawkę wyskalowano w gramach fenylomaślanu sodu (od 0,5 g do 3 g fenylomaślanu sodu). Roztwór doustny PHEBURANE można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny. Instrukcje dotyczące podawania doustnego i podawania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny znajdują się w punkcie 6.6.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża.  Karmienie piersią.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość ważnych klinicznie elektrolitów  Każdy gram roztworu doustnego PHEBURANE (2,86 ml roztworu doustnego PHEBURANE) zawiera 124 mg (5,4 mmola) sodu. Maksymalna dawka dobowa fenylomaślanu sodu wynosi 20 g (57,14 ml roztworu doustnego PHEBURANE), co daje odpowiednią ilość: 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawką dobową. Dlatego PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których występuje zatrzymanie sodu z obrzękiem.  Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może powodować utratę potasu z moczem. Uwagi ogólne  Nawet podczas leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
     Nie zaleca się stosowania roztworu doustnego PHEBURANE w leczeniu ostrej hiperamonemii, która jest stanem nagłym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny  Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram dawki fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Roztwór doustny PHEBURANE jest uważany za produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie wziąć pod uwagę u osób na diecie niskosodowej.  Ten produkt leczniczy zawiera 5,7 mg aspartamu na gram dawki fenylomaślanu sodu. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Brak nieklinicznych i klinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu (E951) u niemowląt w wieku poniżej 12 tygodni. Polewa o smaku czarnej porzeczki Jedna kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 4 tygodni należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie przez nerki produktu sprzęgania fenylomaślanu sodu. Opublikowano doniesienia o hiperamonemii wywołanej przez haloperydol i walproinian. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek organizmu, a tym samym zwiększać stężenie amoniaku w osoczu. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Nie ma dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 78% tych zdarzeń niepożądanych uznano za niezwiązane z fenylomaślanem sodu. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono wszystkie działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćDziałanie niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęstoniedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza
    Niezbyt częstoniedokrwistość aplastyczna, wybroczyny
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęstokwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie apetytu
    Zaburzenia psychiczneCzęstodepresja, drażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoomdlenia, bóle głowy
    Zaburzenia sercaCzęstoobrzęk
    Niezbyt częstoarytmia
    Zaburzenia żołądka i jelitCzęstoból brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku
    Niezbyt częstozapalenie trzustki, wrzód trawienny, krwotok z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstowysypka, nietypowy zapach skóry
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęstokwasica kanalikowo-nerkowa
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersiBardzo częstobrak miesiączki, nieregularne miesiączki
    Badania diagnostyczneCzęstoZmniejszone stężenie potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.Zwiększona aktywność we krwi fosfatazy zasadowej, aminotransferaz, zwiększone stężenie bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów i sodu. Zwiększonamasa ciała
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Prawdopodobny przypadek toksycznej reakcji na fenylomaślan sodu (450 mg/kg/dobę) odnotowano u 18-letniej pacjentki z anoreksją, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna związana z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki, z wyjątkiem epizodów nawracającego zapalenia trzustki, które ostatecznie doprowadziły do przerwania leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po leczeniu objawowym. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazywał neurotoksyczność ograniczającą dawkę po podaniu dożylnym w dawkach do 400 mg/kg/dobę. Objawami neurotoksyczności były głównie senność, zmęczenie i zawroty głowy. Rzadziej występującymi objawami były: splątanie, ból głowy, zaburzenia smaku, niedosłuch, dezorientacja, zaburzenia pamięci i zaostrzenie wcześniej istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i zastosować środki wspomagające. Korzystna może być hemodializa lub dializa otrzewnowa.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX03. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Fenylomaślan sodu jest prolekiem i jest szybko metabolizowany do fenylooctanu. Fenylooctan jest aktywnym metabolicznie związkiem, który łączy się z glutaminą poprzez acetylację, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molowym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego można oszacować, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W konsekwencji fenylomaślan sodu zmniejsza podwyższone stężenie amoniaku i glutaminy w osoczu u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyniku klinicznego. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym kobiet heterozygotycznych pod względem niedoboru transkarbamylazy ornityny, którzy wyzdrowieli z encefalopatii hiperamonemicznej, a następnie byli długotrwale leczeni fenylomaślanem sodu i stosowali dietę z ograniczeniem spożycia białka, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. Większość badanych pacjentów miała IQ w zakresie od średniego do niskiego średniego/granicznego opóźnienia umysłowego. Ich sprawność poznawcza pozostawała względnie stabilna podczas terapii fenylomaślanem.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jest mało prawdopodobne, aby w trakcie leczenia doszło do ustąpienia wcześniej istniejących zaburzeń neurologicznych, a u niektórych pacjentów pogorszenie stanu neurologicznego może się utrzymywać. Podawanie roztworu doustnego PHEBURANE może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby. Dzieci i młodzież Wcześniej zaburzenia cyklu mocznikowego występujące u noworodków prawie zawsze kończyły się zgonem w pierwszym roku życia, nawet w przypadku leczenia dializą otrzewnową i niezbędnymi aminokwasami lub ich analogami niezawierającymi azotu. W przypadku stosowania hemodializy, stosowania alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu i fenylooctan sodu), ograniczenia spożycia białka, a w niektórych przypadkach suplementacji aminokwasów niezbędnych, wskaźnik przeżycia u noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła podczas epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów z noworodkową postacią choroby odnotowano wysoką częstość występowania upośledzenia umysłowego. U pacjentek zdiagnozowanych podczas ciąży i leczonych przed wystąpieniem jakiegokolwiek epizodu encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wynosił 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentek występowało później upośledzenie funkcji poznawczych lub inne zaburzenia neurologiczne.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan jest utleniany do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą, tworząc fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest również hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu i moczu oznaczano u zdrowych dorosłych na czczo, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu oraz u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatiami i marskością wątroby otrzymujących pojedyncze i wielokrotne dawki doustne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Rozmieszczenie fenylomaślanu i jego metabolitów badano również u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po dożylnym wlewie fenylomaślanu sodu (do 2 g/m² pc.) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach po posiłku w otwartym badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką (CPA 537-21), po podaniu pojedynczej dawki doustnej 5 g fenylomaślanu sodu, w postaci roztworu doustnego, po 10 minutach od podania wykryto w osoczu oznaczalne stężenia fenylomaślanu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił 0,5 godziny, a średnie stężenie maksymalne wynosiło 150,44 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,63 godziny. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu, oznaczalne stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu wykryto odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, a średnie stężenie maksymalne wynosiło odpowiednio 45,3 i 62,8 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania z dużymi dawkami dożylnymi fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę charakteryzującą się nasycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy. Wielokrotne podawanie fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatiami otrzymujących różne dawki fenylomaślanu (300–650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech z sześciu pacjentów z marskością wątroby, którzy otrzymali doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), wykazano utrzymujące się stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia, które były pięciokrotnie większe niż osiągnięte po pierwszej dawce.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników stwierdzono zależne od płci różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu i fenylooctanu (AUC i C max o około 30–50% większe u kobiet), ale nie fenyloacetyloglutaminy. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu i wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Eliminacja Około 80–100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego, fenyloacetyloglutaminy.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Prenatalna ekspozycja młodych szczurów na fenylooctan (aktywny metabolit fenylomaślanu) spowodowała zmiany w komórkach piramidowych kory mózgowej; kolce dendrytyczne były dłuższe i cieńsze niż normalnie, a ich liczba była zmniejszona (patrz punkt 4.6). Po podskórnym podaniu dużych dawek fenylooctanu (190–474 mg/kg) młodym szczurom obserwowano zmniejszoną proliferację i zwiększoną utratę neuronów, a także zmniejszenie mieliny OUN. Dojrzewanie synaps mózgowych było opóźnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu (patrz punkt 4.6). Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach mutagenności, tj. teście Amesa i teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują, że fenylomaślan sodu nie wywoływał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez niej.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wyniki testu mikrojądrowego wskazują, że fenylomaślan sodu nie powodował żadnego działania klastogennego u szczurów leczonych dawkami toksycznymi i nietoksycznymi (badanie po 24 i 48 godzinach po pojedynczym podaniu doustnym dawek od 878 do 2800 mg/kg). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości i wpływu na płodność fenylomaślanu sodu.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Roztwór doustny Woda oczyszczona Aspartam (E951) Sukraloza Glicerol Hydroksyetyloceluloza Polewy smakowe Polewa o smaku czarnej porzeczki Aromat czarnej porzeczki i mięty, zawiera glikol propylenowy (E1520). Polewa o smaku cytrynowo-miętowym Aromat cytrynowy i miętowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Roztwór doustny Nieotwarta butelka: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego zawierająca 100 ml, zamknięta plastikową zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera: - Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 100 ml roztworu doustnego PHEBURANE, - Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 3 ml polewy o smaku cytrynowo-miętowym.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    - Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 3 ml polewy o smaku czarnej porzeczki. - Jedna strzykawka dozująca w zakresie od 0,5 g do 3 g z podziałką co 0,25 z dołączonym adapterem butelki (PIBA). Podziałka strzykawki dozującej odzwierciedla gramy fenylomaślanu sodu. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór doustny PHEBURANE jest gotowy do użycia. Podawanie doustne 1. Butelkę z roztworem doustnym PHEBURANE należy otworzyć, naciskając zakrętkę i przekręcając ją w lewo; 2. Strzykawka dozująca z oznakowaniem CE jest przymocowana do adaptera butelki; 3. Adapter butelki należy umieścić/wepchnąć do szyjki otwartej butelki, gdy strzykawka znajduje się w niej; 4. Butelkę należy odwrócić; 5. Należy pobrać z butelki wymaganą dawkę produktu PHEBURANE (patrz punkt 4.2) (w ilości odpowiadającej liczbie gramów fenylomaślanu sodu zgodnie z zaleceniami i zgodnie z ilością podawaną z odpowiednim posiłkiem) za pomocą strzykawki dozującej; 6.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Strzykawkę dozującą z produktem PHEBURANE należy odłączyć od adaptera butelki, a następnie odmierzoną ilość roztworu doustnego PHEBURANE należy przelać ze strzykawki dozującej do szklanki zawierającej co najmniej 20 ml wody; 7. Roztwór doustny PHEBURANE ma neutralny smak. Aby poprawić smak, do zawartości szklanki wody można dodać jedną kroplę preferowanej polewy smakowej; zamieszać delikatnie, a następnie spożyć (jeśli jedna kropla polewy smakowej nie zapewni intensywności smaku, pacjent może użyć 2 kropli); 8. Butelkę z roztworem doustnym PHEBURANE należy zamknąć, bez wyjmowania adaptera butelki umieszczonego w szyjce butelki. Przygotowanie do podania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny Roztwór doustny PHEBURANE można podawać za pomocą rurek o średnicy 2 mm (7–8 French) i większej. U pacjentów, którzy muszą otrzymywać fenylomaślan sodu stale lub o określonych porach w ciągu doby (np.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    w nocy) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub zgłębnik/przycisk gastrostomijny, drogi te mogą być stosowane do podawania roztworu doustnego PHEBURANE zgodnie z poniższymi instrukcjami: 1. Należy postępować zgodnie z powyższymi krokami od 1 do 5 procedury podawania doustnego; 2. Roztwór doustny PHEBURANE jest gotowy do użycia i nie jest konieczne rozcieńczanie; 3. W przypadku stosowania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy/gastrostomijny nie należy dodawać polewy smakowej; 4. Końcówkę strzykawki wypełnionej produktem leczniczym należy umieścić na końcówce zgłębnika nosowo-żołądkowego/gastrostomijnego; 5. Należy użyć tłoka strzykawki dozującej w celu podania dawki roztworu doustnego PHEBURANE do zgłębnika nosowo-żołądkowego/gastrostomijnego; 6. Po podaniu zgłębnik należy przepłukać jednokrotnie odpowiednią ilością letniej wody i pozostawić do osuszenia. W przypadku osób dorosłych należy użyć 20 ml letniej wody. W przypadku dzieci o masie ciała poniżej 20 kg i noworodków należy użyć 3 ml wody.
  • CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA