Ewolokumab – dawkowanie leku

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Repatha 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 140 mg ewolokumabu w 1 ml roztworu. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 140 mg ewolokumabu w 1 ml roztworu. Repatha 420 mg, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Każdy wkład zawiera 420 mg ewolokumabu w 3,5 ml roztworu (120 mg/ml). Repatha jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) (automatyczny mini-dozownik). Przezroczysty lub opalizujący, bezbarwny lub żółtawy roztwór zasadniczo niezawierający cząstek stałych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana Produkt leczniczy Repatha jest wskazany do stosowania u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią oraz u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, jako uzupełnienie diety:  w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu LDL przy zastosowaniu statyny w najwyższej tolerowanej dawce, albo  w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów nietolerujących statyn, albo u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Postać homozygotyczna rodzinnej hipercholesterolemii Produkt leczniczy Repatha jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Wskazania do stosowania

Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego Produkt leczniczy Repatha jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych) w celu zmniejszenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego poprzez zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, jako uzupełnienie skorygowania innych czynników ryzyka:  w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny lub bez innych terapii zmniejszających stężenie lipidów lub,  samodzielnie lub w połączeniu z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów z nietolerancją statyn, lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Wyniki badań dotyczących wpływu produktu Repatha na stężenie LDL-C, incydenty sercowo-naczyniowe i badane populacje patrz punkt 5.1.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem stosowania ewolokumabu należy wykluczyć wtórne przyczyny hiperlipidemii lub mieszanej dyslipidemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy). Dawkowanie Hipercholesterolemia pierwotna i dyslipidemia mieszana (w tym heterozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii) Dorośli oraz dzieci i młodzież (w wieku co najmniej 10 lat) Zalecana dawka ewolokumabu to 140 mg raz na dwa tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu; obydwie dawki są klinicznie równoważne. Homozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat Zalecana dawka początkowa produktu Repatha to 420 mg raz w miesiącu. Po 12 tygodniach leczenia, częstość dawkowania może być stopniowo zwiększana do 420 mg raz na 2 tygodnie, jeśli nie została uzyskana odpowiedź istotna klinicznie.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których wykonywana jest afereza, można rozpocząć leczenie dawką 420 mg podawaną raz na dwa tygodnie w taki sposób, aby schemat dawkowania dopasować do harmonogramu zabiegów aferezy. Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego u dorosłych Zalecana dawka ewolokumabu to 140 mg raz na dwa tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu; obydwie dawki są klinicznie równoważne. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, patrz punkt 4.4 - pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Repatha u dzieci w wieku poniżej 10 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii (ang. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) lub homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii ((ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) oraz u dzieci i młodzieży z pozostałymi typami hiperlipidemii. Sposób podawania Podanie podskórne. Ewolokumab przeznaczony jest do podawania we wstrzyknięciach podskórnych w powłoki jamy brzusznej, w udo lub górną część ramienia. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać sekwencyjnie. Nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejscach, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Ewolokumabu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dawkę 140 mg należy podać za pomocą jednej ampułko-strzykawki.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dawkowanie

Dawkę 420 mg należy podawać wstrzykując produkt kolejno z trzech ampułko-strzykawek w ciągu 30 minut. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Dawkę 140 mg należy podać za pomocą pojedynczego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Dawkę 420 mg należy podawać wstrzykując produkt kolejno z trzech wstrzykiwaczy w ciągu 30 minut. Repatha 420 mg, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Dawkę 420 mg należy podawać wstrzykując lek z jednego wkładu za pomocą automatycznego mini-dozownika. Produkt Repatha jest przeznaczony do samodzielnego wstrzykiwania przez pacjenta po odpowiednim przeszkoleniu. Ewolokumab może być również podawany przez osobę odpowiednio przeszkoloną w zakresie techniki wstrzykiwania produktu. Do jednorazowego wykorzystania.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano, że zmniejszenie całkowitej ekspozycji na ewolokumab może prowadzić do zmniejszenia efektu redukcji stężenia cholesterolu LDL. Dlatego może być uzasadniona uważna obserwacja tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie byli badani (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność stosując ewolokumab u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sucha naturalna guma Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Osłonka na igłę w ampułko-strzykawce wykonana jest z suchej naturalnej gumy (pochodnej lateksu) i może powodować wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Osłonka na igłę we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym wykonana jest z suchej naturalnej gumy (pochodnej lateksu) i może powodować wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy statynami a ewolokumabem oceniano w badaniach klinicznych. U pacjentów, którym podawano jednocześnie statyny, obserwowano zwiększenie wartości klirensu ewolokumabu o około 20%. Do zwiększenia wartości klirensu częściowo przyczyniają się statyny powodujące zwiększenie stężenia konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (ang. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, PCSK9), co jednak nie wpływa w sposób niekorzystny na farmakodynamiczne działanie ewolokumabu na lipidy. Nie jest konieczna modyfikacja dawki statyny podczas stosowania w skojarzeniu z ewolokumabem. Nie badano interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy ewolokumabem a produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie lipidów, innymi niż statyny i ezetymib.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Repatha u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Produktu Repatha nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że kobieta wymaga leczenia ewolokumabem ze względu na stan kliniczny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ewolokumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować ze stosowania produktu Repatha lub przerwać terapię tym produktem, po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu ewolokumabu na płodność u ludzi.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na punkty końcowe dotyczące płodności na podstawie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), gdy ekspozycja była dużo większa w porównaniu z ekspozycją pacjentów otrzymujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lek Repatha nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania zalecanych dawek są: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (7,4%), infekcje górnych dróg oddechowych (4,6%), ból pleców (4,4%), bóle stawów (3,9%), grypa (3,2%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,2%). Profil bezpieczeństwa w populacji pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii był spójny z profilem bezpieczeństwa wykazanym w populacji pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią. Lista działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane zgłoszone w kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną i ze zgłoszeń spontanicznych wymieniono w tabeli 1 poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania określonej w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Grypa	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Często
Infekcje górnych drógoddechowych	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Często
Wysypka	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Zmiany skórne i tkanki podskórnej	Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często
Bóle stawów	Często
Ból mięśniowy	Często

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia1	Często
Objawy grypopodobne	Niezbyt często

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. Profil bezpieczeństwa był spójny między pacjentami ze stężeniem cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) lub < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) w porównaniu z pacjentami z wyższym stężeniem cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania [≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l)], przy czym mediana (Q1, Q3) stosowania produktu Repatha wyniosła 84,2 (78,1; 89,8) miesiąca w przypadku pacjentów, którzy kontynuowali leczenie produktem Repatha, i 59,8 (52,8; 60,3) miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, którzy przeszli do grupy przyjmującej produkt Repatha w fazie przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Do najczęściej występujących działań w miejscu wstrzyknięcia należały: zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Repatha u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną i homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające działanie produktu Repatha u 158 pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Nie odnotowano żadnych nowych danych związanych z bezpieczeństwem, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej populacji dzieci i młodzieży były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu u dorosłych z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Dwudziestu sześciu pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii włączono do badań klinicznych i poddano leczeniu produktem Repatha. Nie wykazano różnic w ocenie bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 18 546 pacjentów, u których zastosowano ewolokumab w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych 7656 (41,3%) pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 1500 (8,1%) w wieku ≥ 75 lat. Nie obserwowano zasadniczych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy tymi i młodszymi pacjentami. Immunogenność W badaniach klinicznych u chorych, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę ewolokumabu, dodatnie wyniki testów na obecność przeciwciał wiążących uzyskano u 0,3% pacjentów (48 spośród 17 992). U pacjentów, u których stwierdzono przeciwciała wiążące w surowicy krwi, wykonano dodatkowo testy na obecność przeciwciał neutralizujących, ale nie wykazano ich u żadnej z tych osób. Obecność przeciwciał wiążących skierowanych przeciwko ewolokumabowi nie miała wpływu na profil farmakokinetyczny, odpowiedź kliniczną ani bezpieczeństwo ewolokumabu.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych produktem Repatha nie stwierdzono wytwarzania przeciwciał skierowanych przeciwko ewolokumabowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach nie odnotowano żadnych działań niepożądanych, gdy ekspozycja osiągnęła wartość do 300-krotnie większą niż ekspozycja pacjentów otrzymujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. Nie ma swoistego leczenia po przedawkowaniu ewolokumabu. W przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe i, w razie konieczności, wdrożyć postępowanie podtrzymujące.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki modyfikujące stężenie lipidów, inne środki modyfikujące stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX13 Mechanizm działania Ewolokumab wiąże się wybiórczo z PCSK9. W ten sposób uniemożliwia wiązanie krążącej PCSK9 z receptorem dla lipoprotein o niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein receptor, LDLR) na powierzchni hepatocytów, zapobiegając rozkładowi LDLR przy udziale PCSK9. Zwiększenie gęstości występowania receptorów LDL wiąże się ze zmniejszeniem stężenia frakcji LDL cholesterolu w surowicy krwi. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych ewolokumab powodował zmniejszenie aktywności niezwiązanej PCSK9, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego (TC), ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku stężenia cholesterolu całkowitego i stężenia cholesterolu HDL-C (TC/HDL-C), stosunku ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężeń cholesterolu HDL i ApoA1 u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po jednorazowym podaniu ewolokumabu w dawce 140 mg lub 420 mg we wstrzyknięciu podskórnym obserwowano maksymalne zahamowanie aktywności krążącej niezwiązanej PCSK9 w okresie 4 godzin, a następnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL osiągające średnią najmniejszą wartość odpowiednio przed upływem 14 i 21 dni. Zmiany aktywności niezwiązanej PCSK9 i stężeń lipoprotein w surowicy krwi cofały się po zaprzestaniu podawania ewolokumabu. W okresie eliminacji ewolokumabu z organizmu nie obserwowano zwiększenia aktywności niezwiązanej PCSK9 ani stężenia cholesterolu LDL powyżej wartości początkowych, co wskazuje na to, że podczas leczenia nie działa mechanizm wyrównawczy powodujący zwiększenie wytwarzania PCSK9 i cholesterolu LDL. Schematy dawkowania polegające na podawaniu leku we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 140 mg raz na 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu okazały się równoważne pod względem skuteczności zmniejszania średniej wartości stężenia cholesterolu LDL (średnia z tygodnia 10.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 12.), powodując jej zmniejszenie od 72% do 57% w stosunku do stężenia początkowego w porównaniu z placebo. Leczenie ewolokumabem wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL w podobnym stopniu, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi. Skuteczność kliniczna w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej dyslipidemii Po podaniu ewolokumabu już w ciągu 1 tygodnia osiągano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o około 55 do 75%, które utrzymywało się przez cały czas długotrwałej terapii. Odpowiedź maksymalną uzyskiwano przeważnie w ciągu 1 do 2 tygodni po podaniu produktu w dawce 140 mg raz na dwa tygodnie i 420 mg raz w miesiącu. Ewolokumab okazał się skuteczny w porównaniu z placebo i ezetymibem we wszystkich podgrupach, przy czym nie odnotowano zauważalnych różnic między podgrupami w odniesieniu do takich parametrów, jak wiek, rasa, płeć, region, wartość wskaźnika masy ciała (BMI), ryzyko wg kryteriów National Cholesterol Education Program, palenie tytoniu, wyjściowe czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca, występowanie przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca u członków rodziny, stan tolerancji glukozy (tj.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cukrzyca typu 2., zespół metaboliczny lub żadne z tych zaburzeń), nadciśnienie, dawka statyn i intensywność terapii statynami, początkowa aktywność niezwiązanej PCSK-9, początkowe stężenie cholesterolu LDL i początkowe stężenie TG. U 80-85% pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, otrzymujących ewolokumab w którejkolwiek dawce wykazano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o przynajmniej 50%, liczone jako średnia wartość z tygodnia 10. i 12. U maksymalnie 99% pacjentów otrzymujących ewolokumab w którejkolwiek dawce uzyskano stężenie cholesterolu LDL wynoszące <2,6 mmol/l, a u maksymalnie 95% chorych uzyskano stężenie cholesterolu LDL wynoszące <1,8 mmol/l, liczone jako średnia wartość z tygodnia 10. i 12. Leczenie skojarzone ze statynami oraz statynami i innymi lekami hipolipemizującymi LAPLACE-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, prowadzonym z udziałem 1896 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub mieszaną dyslipidemią, których randomizowano do grup leczonych ewolokumabem w skojarzeniu ze statynami (rosuwastatyną, symwastatyną lub atorwastatyną).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewolokumab był porównywany z placebo w grupach leczonych rosuwastatyną i symwastatyną oraz z placebo i ezetymibem w grupie leczonej atorwastatyną. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo w grupach stosujących rosuwastatynę i symwastatynę oraz w porównaniu z placebo i ezetymibem w grupie stosującej atorwastatynę (p <0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo w grupach stosujących rosuwastatynę i symwastatynę (p <0,05), a także istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1 oraz stężenia Lp(a) w porównaniu z placebo i ezetymibem w grupie stosującej atorwastatynę (p <0,001) (patrz tabele 2 i 3).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RUTHERFORD-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem 329 pacjentów z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, stosujących leki hipolipemizujące. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo (p < 0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i ApoA1 od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo (p <0,05) (patrz tabela 2). Tabela 2.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Schemat dawkowania

LDL- C (%)

Nie- HDL-C (%)

ApoB (%)

TC (%)

Lp(a)(%)

VLDL- C (%)

HDL- C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Stosunek TC/ HDL-C%

Stosunek ApoB/ ApoA1%

LAPLACE-2(HMD)(grupy stosujące rosuwastatynę, symwastatynęi atorwastatynę w leczeniuskojarzonym)

140 mg 1 x 2 tyg.(n = 555)

-72b(-75,-69)

-60b(-63,-58)

-56b(-58,-53)

-41b(-43,-39)

-30b(-35,-25)

-18b(-23,-14)

6b(4, 8)

-17b(-22,-13)

3b(1, 5)

-45b(-47, -42)

-56b(-59, -53)

420 mg raz w miesiącu (n = 562)

-69b(-73,-65)

-60b(-63,-57)

-56b(-58,-53)

-40b(-42,-37)

-27b(-31,-24)

-22b(-28,-17)

8b(6, 10)

-23b(-28,-17)

5b(3, 7)

-46b(-48, -43)

-58b(-60, -55)

RUTHER- FORD-2 (HeFH)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 110)

-61b(-67,-55)

-56b(-61,-51)

-49b-54,-44)

-42b(-46,-38)

-31b(-38,-24)

-22b(-29,-16)

8b(4, 12)

-22b(-29,-15)

7a(3, 12)

-47b(-51, -42)

-53(-58, -48)

420 mg raz w miesiącu(n = 110)

-66b(-72,-61)

-60b(-65,-55)

-55b(-60,-50)

-44b(-48,-40)

-31b(-38,-24)

-16b(-23,-8)

9b(5, 14)

-17b(-24,-9)

5a(1, 9)

-49b(-54, -44)

-56b(-61, -50)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: HMD = pierwotna hipercholesterolemia i mieszana dyslipidemia, HeFH = heterozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii, a wartość p < 0,05 w porównaniu z placebo, b wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo. Pacjenci nietolerujący statyn GAUSS-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną ezetymibem, prowadzonym z udziałem 307 pacjentów nietolerujących statyn lub nietolerujących statyn w skutecznej dawce. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z ezetymibem (p <0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1 oraz stężenia Lp(a) od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z ezetymibem (p <0,001) (patrz tabela 3).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bez statyn MENDEL-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą oraz grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną leczoną ezetymibem, prowadzonym z zastosowaniem produktu Repatha u 614 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu zarówno z placebo, jak i z ezetymibem (p <0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1 oraz stężenia Lp(a) od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu zarówno z placebo, jak i z ezetymibem (p <0,001) (patrz tabela 3). Tabela 3.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z ezetymibem u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Schemat dawkowania

LDL- C (%)

Nie- HDL- C(%)

ApoB (%)

TC (%)

Lp(a)(%)

VLDL- C (%)

HDL- C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Stosunek TC/ HDL-C%

Stosunek ApoB/ ApoA1%

LAPLACE-2(HMD)(grupy stosujące atorwastatynęw leczeniu skojarzonym)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 219)

-43c(-50,-37)

-34c(-39,-30)

-34c(-38,-30)

-23c(-26,-19)

-30c(-35,-25)

-1(-7, 5)

7c(4, 10)

-2(-9, 5)

7c(4, 9)

-27c(-30, -23)

-38c(-42, - 34)

420 mg raz w miesiącu(n = 220)

-46c(-51,-40)

-39c(-43,-34)

-40c(-44,-36)

-25c(-29,-22)

-33c(-41,-26)

-7(-20, 6)

8c(5, 12)

-8(-21, 5)

7c(2, 11)

-30c(-34, -26)

-42c(-47, -38)

GAUSS-2(osoby nietolerujące statyn)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 103)

-38b(-44,-33)

-32b(-36,-27)

-32b(-37,-27)

-24b(-28,-20)

-24b(-31,-17)

-2(-10, 7)

5(1, 10)

-3(-11, 6)

5a(2, 9)

-27b(-32, -23)

-35b(-40, -30)

420 mg raz w miesiącu(n = 102)

-39b(-44,-35)

-35b(-39,-31)

-35b(-40,-30)

-26b(-30,-23)

-25b(-34,-17)

-4(-13, 6)

6(1, 10)

-6(-17, 4)

3(-1, 7)

-30b(-35, -25)

-36b(-42, -31)

MENDEL-2(leczenie bez statyn)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 153)

-40b(-44,-37)

-36b(-39,-32)

-34b(-37,-30)

-25b(-28,-22)

-22b(-29,-16)

-7(-14, 1)

6a(3, 9)

-9(-16, -1)

3(0, 6)

-29b(-32, -26)

-35b(-39, -31)

420 mg raz w miesiącu(n = 153)

-41b(-44,-37)

-35b(-38,-33)

-35b(-38,-31)

-25b(-28,-23)

-20b(-27,-13)

-10(-19, -1)

4(1, 7)

-9(-18, 0)

4a(1, 7)

-28b(-31, -24)

-37b(-41, -32)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: HMD = pierwotna hipercholesterolemia i mieszana dyslipidemia, a wartość p <0,05 w porównaniu z ezetymibem, b wartość p <0,001 w porównaniu z ezetymibem, c nominalna wartość p <0,001 w porównaniu z ezetymibem. Długoterminowa skuteczność w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej dyslipidemii DESCARTES było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem 901 pacjentów z hipercholesterolemią stosujących tylko dietę, atorwastatynę lub atorwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem. Produkt Repatha podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w 52. tygodniu w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p <0,001). Na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w okresie od 12. do 52. tygodnia wykazano, że efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 1 rok.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w 52. tygodniu w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo był stały w przypadku stosowania wszystkich podstawowych terapii hipolipemizujących, zoptymalizowanych pod kątem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i ryzyka sercowo-naczyniowego. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i ApoA1 w 52. tygodniu w porównaniu z placebo (p <0,001) (patrz tabela 4). Tabela 4. Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 52. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Schemat dawkowania

LDL- C (%)

Nie- HDL- C (%)

ApoB (%)

TC (%)

Lp(a)(%)

VLDL- C (%)

HDL- C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Stosunek TC/ HDL-C%

Stosunek ApoB/ ApoA1%

DESCARTES

420 mgraz w miesiącu(n = 599)

-59b(-64,-55)

-50b(-54,-46)

-44b(-48,-41)

-33b(-36,-31)

-22b(-26,-19)

-29b(-40,-18)

5b(3, 8)

-12b(-17,-6)

3a(1, 5)

-37b(-40,-34)

-46b(-50,-43)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: a nominalna wartość p <0,001 w porównaniu z placebo, b wartość p <0,001 w porównaniu z placebo. OSLER i OSLER-2 to dwa badania w fazie przedłużenia z randomizacją i grupą kontrolną, prowadzone metodą otwartej próby i dotyczące oceny długoterminowej skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania produktu Repatha u pacjentów, którzy ukończyli leczenie w badaniu głównym. W każdym z badań w fazie przedłużenia pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej w pierwszym roku produktem Repatha w połączeniu z terapią standardową (grupa leczona ewolokumabem) lub do grupy stosującej wyłącznie opiekę standardową (grupa kontrolna). Na zakończenie pierwszego roku (52. tydzień w badaniu OSLER i 48. tydzień w badaniu OSLER-2) pacjenci rozpoczęli okres leczenia wyłącznie produktem Repatha, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Repatha metodą otwartej próby przez następne 4 lata (OSLER) lub 2 lata (OSLER-2). Do badania OSLER włączono w sumie 1324 pacjentów.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Repatha podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej w 12. tygodniu i w 52. tygodniu w porównaniu z kontrolą (nominalna wartość p <0,001). Na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w okresie od 12. tygodnia badania macierzystego do 260. tygodnia fazy przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby wykazano, że działanie terapeutyczne utrzymywało się przez 272 tygodnie. Do badania OSLER-2 włączono w sumie 3681 pacjentów. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu i w 48. tygodniu w porównaniu z kontrolą (nominalna wartość p < 0,001). Utrzymywanie się działania terapeutycznego wykazano na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w okresie od 12. do 104. tygodnia fazy przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i ApoA1 od wartości początkowej do wartości obserwowanych w 52. tygodniu w badaniu OSLER i w 48. tygodniu w badaniu OSLER-2 w porównaniu z kontrolą (p < 0,001). Stężenie cholesterolu LDL i inne parametry lipidowe powróciły do wartości początkowych sprzed rozpoczęcia badania OSLER lub OSLER-2 bez efektu „odbicia” w ciągu 12 tygodni po zaprzestaniu stosowania produktu Repatha. TAUSSIG było wieloośrodkowym badaniem w 5-letniej fazie przedłużenia prowadzonej metodą otwartej próby, które miało na celu ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Repatha w leczeniu pomocniczym u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (FH) (w tym z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii) przyjmujących inne leki hipolipemizujące.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania TAUSSIG włączono w sumie 194 pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) i 106 pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Wszyscy uczestnicy badania byli początkowo leczeni produktem Repatha podawanym w dawce 420 mg raz w miesiącu, z wyjątkiem osób, u których w momencie rekrutacji wykonywano LDL-aferezę i, które rozpoczęły leczenie produktem Repatha od dawki wynoszącej 420 mg raz na dwa tygodnie. U pacjentów, u których nie wykonywano aferezy, częstość dawkowania można było zwiększyć do 420 mg raz na 2 tygodnie w zależności od stężenia cholesterolu LDL oraz aktywności PCSK9. Na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) wykazano, że w przypadku długotrwałego stosowania produktu Repatha efekt terapeutyczny utrzymuje się przez dłuższy czas (patrz tabela 5).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymywanie się działania terapeutycznego po długotrwałym stosowaniu produktu Repatha u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) wykazano również na podstawie zmiany innych parametrów lipidowych (stężenie TC, ApoB i cholesterolu nie-HDL, stosunek TC/HDL-C i ApoB/ApoA1). Tabela 5. Wpływ stosowania ewolokumabu na stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) – średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 216. tygodniu OLE (i powiązany 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów (N)	12. tydzień OLE(n = 191)	24. tydzień OLE(n = 191)	36. tydzień OLE(n = 187)	48. tydzień OLE(n = 187)	96. tydzień OLE(n = 180)	144.tydzień OLE(n = 180)	192.tydzień OLE(n = 147)	216.tydzień OLE(n = 96)
Ciężka postać FH (nie-HoFH) (N = 194)	-54,9(-57,4; -52,4)	-54,1(-57,0; -51,3)	-54,7(-57,4; -52,0)	-56,9(-59,7; -54,1)	-53,3(-56,9; -49,7)	-53,5(-56,7; -50,2)	-48,3(-52,9; -43,7)	-47,2(-52,8; -41,5)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: OLE (open-label extension) = faza przedłużenia badania prowadzona metodą otwartej próby, N (n) = liczba pacjentów kwalifikujących się do oceny (N) i pacjentów, u których stężenie cholesterolu LDL oznaczono podczas wizyt wyznaczonych w określonym terminie (n), uwzględnionych w końcowej analizie statystycznej danych dotyczących ciężkiej rodzinnej hipercholesterolemii (nie-HoFH). Leczenie heterozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii u dzieci i młodzieży HAUSER-RCT było randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupami równoległymi, trwającym 24 tygodnie badaniem z udziałem 158 pacjentów w wieku od 10 do < 18 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Pacjenci musieli być na diecie niskotłuszczowej i musieli otrzymywać zoptymalizowaną terapię obniżającą stężenie lipidów (statyna w optymalnej dawce, nie wymagająca zwiększania dawki).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania przez 24 tygodnie 420 mg produktu Repatha lub placebo podskórnie raz w miesiącu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu była procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do 24. tygodnia. Różnica pomiędzy produktem Repatha a placebo w zakresie średniej procentowej zmiany stężenia cholesterolu LDL względem wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła 38% (95% CI: 45%, 31%; p < 0,0001). Średnie obniżenie stężenia cholesterolu LDL liczone metodą najmniejszych kwadratów (błąd standardowy, SE) (p < 0,0001) względem wartości początkowej w 24. tygodniu wynosiło 44% (2%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Repatha i 6% (3%) w grupie przyjmującej placebo. Średnie wartości bezwzględnego stężenia cholesterolu LDL w 24. tygodniu wynosiły 104 mg/dl w grupie przyjmującej produkt Repatha i 172 mg/dl w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL zaobserwowano podczas pierwszej oceny w 12. tygodniu i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania. Drugorzędowym punktem końcowym tego badania była średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do 22. i 24. tygodnia, gdzie 22. tydzień odzwierciedla wartość szczytową, a 24. tydzień długość okresu dawkowania podskórnego raz w miesiącu, i dostarcza informacji na temat uśrednionego w czasie skutku terapii produktem Repatha w całym okresie dawkowania. Średnia różnica między leczeniem produktem Repatha a podawaniem placebo w zakresie średniej procentowej zmiany stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z 22. tygodnia i 24. tygodnia wynosiła 42% (95% CI: 48%, 36%; p < 0,0001). Dodatkowe wyniki zamieszczono w tabeli 6. Tabela 6.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne produktu Repatha w porównaniu z placebo u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 24. tygodniu

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Schemat dawkowania	LDL-C (%)	Nie-HDL-C (%)	ApoB (%)	Stosunek TC/ HDL-C(%)	Stosunek ApoB/ ApoA1(%)
HAUSER-RCT(dzieci i młodzież zHeFH)	420 mg raz w miesiącu podskórnie(n = 104)	-38,3(-45,5; -31,1)	-35,0(-41,8; -28,3)	-32,5(-38,8; -26,1)	-30,3(-36,4; -24,2)	-36,4(-43,0; -29,8)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; LDL-C = cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości; HDL-C = cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości; ApoB = apolipoproteina B; ApoA1 = apolipoproteina A1, TC = cholesterol całkowity Wszystkie skorygowane wartości p < 0,0001 n = liczba pacjentów zrandomizowanych i poddanych dawkowaniu w pełnym zestawie analiz. HAUSER-OLE było otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym, trwającym 80 tygodni badaniem z zastosowaniem produktu Repatha u 150 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z HeFH, którzy przeszli z badania HAUSER-RCT, i do którego włączono 13 dzieci z nowo rozpoznaną ( de novo ) HoFH. Pacjenci musieli być na diecie niskotłuszczowej i musieli otrzymywać terapię obniżającą stężenie lipidów. Wszyscy pacjenci z HeFH w badaniu otrzymywali 420 mg produktu Repatha podawanego podskórnie raz w miesiącu (mediana czasu trwania narażenia: 18,4 miesiąca). Średnia (SE) zmiana procentowa stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej wynosiła: -44,4% (1,7%) w 12.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, -41,0% (2,1%) w 48. tygodniu i -35,2% (2,5%) w 80. tygodniu. Średnia (SE) zmiana procentowa od wartości początkowej do 80. tygodnia w punktach końcowych innych lipidów wynosiła: -32,1% (2,3%) nie-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -28,5% (2,0%) stosunek TC/HDL-C, -30,3% (2,2%) stosunek ApoB/ApoA1 oraz -24,9% (1,9%) TC. Leczenie homozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii TESLA było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo prowadzonym z udziałem 49 pacjentów w wieku od 12 do 65 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Produkt Repatha, podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu w uzupełnieniu do innych leków hipolipemizujących (np. statyn, sekwestrantów kwasów żółciowych), powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i ApoB w okresie 12 tygodni w porównaniu z placebo (p <0,001) (patrz tabela 7).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne produktu leczniczego Repatha u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii wykazano również na podstawie zmiany innych parametrów lipidowych (stężenie TC i cholesterolu nie-HDL, stosunek TC/HDL-C i ApoB/ApoA1). Tabela 7. Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 12. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Schemat dawko- wania	LDL-C (%)	Nie- HDL-C (%)	ApoB (%)	TC (%)	Lp(a)(%)	VLDL- C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Stosunek TC/ HDL-C%	Stosunek ApoB/ ApoA1%
TESLA(HoFH)	420 mg raz w miesiącu(n = 33)	-32b(-45, -19)	-30a(-42, -18)	-23b(-35, -11)	-27a(-38, -16)	-12(-25, 2)	-44(-128, 40)	-0,1(-9, 9)	0,3(-15, 16)	-26a(-38, -14)	-28a(-39, -17)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: HoFH = postać homozygotyczna rodzinnej hipercholesterolemii, a nominalna wartość p <0,001 w porównaniu z placebo, b wartość p <0,001 w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność w leczeniu homozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii W badaniu TAUSSIG, na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o około 20-30% u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, u których nie wykonywano aferezy i o około 10-30% u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, u których wykonywano aferezę wykazano, że w przypadku długotrwałego stosowania produktu Repatha efekt terapeutyczny utrzymuje się przez dłuższy czas (patrz tabela 8). Utrzymywanie się wyników długotrwałego stosowania produktu Repatha u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii wykazano również na podstawie zmiany innych parametrów lipidowych (stężenie TC, ApoB i cholesterolu nie-HDL, stosunek TC/HDL-C i ApoB/ApoA1).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz zmiany innych parametrów lipidowych u 14 pacjentów w wieku młodzieńczym (od ≥12 do <18 lat) z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii były porównywalne z obserwowanymi w całej grupie chorych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Tabela 8. Wpływ stosowania ewolokumabu na stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 216. tygodniu OLE (i powiązany 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów (N)	12.tydzień OLE	24. tydzień OLE	36. tydzień OLE	48. tydzień OLE	96. tydzień OLE	144.tydzień OLE	192.tydzień OLE	216.tydzień OLE
HoFH(N = 106)	-21,2(-26,0; -16,3)(n = 104)	-21,4(-27,8; -15,0)(n = 99)	-27,0(-32,1; -21,9)(n = 94)	-24,8(-31,4; -18,3)(n = 93)	-25,0(-31,2; -18,8)(n = 82)	-27,7(-34,9; -20,5)(n = 79)	-27,4(-36,9; -17,8)(n = 74)	-24,0(-34,0; -14,0)(n = 68)
Bez aferezy(N = 72)	-22,7(-28,1; -17,2)(n = 70)	-25,8(-33,1; -18,5)(n = 69)	-30,5(-36,4; -24,7)(n = 65)	-27,6(-35,8; -19,4)(n = 64)	-23,5(-31,0; -16,0)(n = 62)	-27,1(-35,9; -18,3)(n = 60)	-30,1(-37,9; -22,2)(n = 55)	-23,4(-32,5; -14,2)(n = 50)
Afereza(N = 34)	-18,1(-28,1; -8,1)(n = 34)	-11,2(-24,0; 1,7)(n = 30)	-19,1(-28,9; -9,3)(n = 29)	-18,7(-29,5; -7,9)(n = 29)	-29,7(-40,6; -18,8)(n = 20)	-29,6(-42,1; -17,1)(n = 19)	-19,6(-51,2; 12,1)(n = 19)	-25,9(-56,4; 4,6)(n = 18)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: OLE (open-label extension) = faza przedłużenia badania prowadzona metodą otwartej próby. N (n) = liczba pacjentów kwalifikujących się do oceny (N) i pacjentów, u których stężenie cholesterolu LDL oznaczono podczas wizyt wyznaczonych w określonym terminie (n), uwzględnionych w końcowej analizie statystycznej danych dotyczących HoFH. HAUSER-OLE było otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym, trwającym 80 tygodni badaniem prowadzonym z udziałem 12 uczestników z HoFH w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności produktu Repatha w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 10 do < 18 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Pacjenci musieli być na diecie niskotłuszczowej i musieli otrzymywać terapię obniżającą stężenie lipidów. Wszyscy pacjenci w badaniu otrzymywali 420 mg produktu Repatha podawanego podskórnie raz w miesiącu. Średnie (Q1, Q3) początkowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło 398 (343, 475) mg/dl.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana procentowa (Q1, Q3) stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do 80. tygodnia wynosiła -14% (-41, 4). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL obserwowano podczas pierwszej oceny w 12. tygodniu i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania, przy czym średnie (Q1, Q3) zmniejszenie wynosiło od 12% (-3, 32) do 15% (-4, 39). Dodatkowe wyniki zamieszczono w tabeli 9. Tabela 9. Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia (Q1, Q3) procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 80. tygodniu

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Schemat dawkowania	LDL-C (%)	Nie-HDL-C (%)	ApoB (%)	Stosunek TC/ HDL-C (%)	Stosunek ApoB/ ApoA1 (%)
HAUSER-OLE (dzieci i młodzież z HoFH)	420 mg raz w miesiącu podskórnie(n = 12)	-14,3(-40,6; 3,5)	-13(-40,7; 2,7)	-19,1(-33,3; 11,6)	-3,7(-41,6; 7,6)	-3(-35,7; 9,3)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LDL-C = cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości; HDL-C = cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości; ApoB = apolipoproteina B; ApoA1 = apolipoproteina A1, TC = cholesterol całkowity n = liczba pacjentów zrandomizowanych i poddanych dawkowaniu w pośrednim zestawie analiz. Wpływ leczenia produktem Repatha na nasilenie choroby miażdżycowej Wpływ leczenia produktem Repatha podawanym w dawce 420 mg raz na miesiąc na nasilenie miażdżycy mierzone za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (ang. intravascular ultrasound, IVUS) oceniono w trwającym 78 tygodni, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym z udziałem 968 pacjentów z chorobą wieńcową, przyjmujących optymalną dawkę statyn. Produkt Repatha powodował zmniejszenie zarówno procentowej objętości blaszki miażdżycowej (PAV; 1,01% [95% CI 0,64; 1,38], p <0,0001), jak i całkowitej objętości blaszki miażdżycowej (TAV; 4,89 mm 3 [95% CI 2,53; 7,25], p <0,0001) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Regresję miażdżycy ocenianej wartością PAV obserwowano u odpowiednio 64,3% (95% CI 59,6; 68,7) i 47,3% (95% CI 42,6; 52,0) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Repatha lub placebo. Regresję miażdżycy na podstawie TAV obserwowano u odpowiednio 61,5% (95% CI; 56,7; 66,0) i 48,9% (95% CI, 44,2; 53,7) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Repatha lub placebo. W badaniu nie analizowano korelacji między regresją miażdżycy a występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych. Wpływ leczenia produktem Repatha na morfologię blaszek miażdżycowych w naczyniach wieńcowych Wpływ produktu Repatha podawanego w dawce 420 mg raz w miesiącu na blaszki miażdżycowe w naczyniach wieńcowych oceniano za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT) w trwającym 52 tygodnie, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów, u których leczenie rozpoczęto w ciągu 7 dni od wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEACS).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego bezwzględną zmianę minimalną FCT (grubość torebki włóknistej) w dopasowanym odcinku tętnicy względem wartości początkowej, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI) wzrosła w stosunku do wartości początkowej o 42,7 μm (32,4; 53,1) w grupie otrzymującej produkt Repatha i o 21,5 μm (10,9; 32,1) w grupie otrzymującej placebo, czyli o dodatkowe 21,2 μm (4,7; 37,7) w porównaniu z placebo (p = 0,015; różnica 38% (p = 0,041)). Zgłoszone wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych wykazują różnice w leczeniu, w tym zmianę średniej minimalnej FCT (wzrost o 32,5 μm (12,7; 52,4); p = 0,016) i bezwzględną zmianę maksymalnego łuku lipidowego (-26° (-49,6; -2,4); p = 0,041). Zmniejszenie ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego Badanie FOURIER było, opartym na wystąpieniu określonych zdarzeń, badaniem klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 27 564 pacjentów w wieku od 40 do 86 lat (średnio 62,5 roku), z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego; u 81% pacjentów w przeszłości wystąpił zawał mięśnia sercowego, u 19% udar, a u 13% choroba naczyń obwodowych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponad 99% pacjentów przyjmowało leczenie statyną o umiarkowanej lub wysokiej intensywności oraz dodatkowo co najmniej jeden lek stosowany w chorobach układu krążenia, np. lek przeciwpłytkowy, beta-adrenolityk, inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonista receptora angiotensyny; mediana (Q1, Q3) początkowego stężenia cholesterolu LDL wynosiła 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Obie grupy były zrównoważone pod względem bezwzględnego ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych; poza wcześniejszym wystąpieniem zdarzenia, wszyscy pacjenci byli obarczeni przynajmniej 1 dużym lub 2 małymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego; u 80% występowało nadciśnienie tętnicze, 36% chorowało na cukrzycę, a 28% pacjentów codziennie paliło papierosy. Pacjentów losowo przydzielono do grupy przyjmującej produkt Repatha (140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu) lub placebo w stosunku 1:1; średni czas obserwacji wynosił 26 miesięcy.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL; podczas każdej oceny uzyskane mediany stężenia cholesterolu LDL wynosiły od 0,8 do 0,9 mmol/l; 25% pacjentów osiągnęło stężenie cholesterolu LDL <0,5 mmol/l. Pomimo osiągnięcia bardzo niskich stężeń cholesterolu LDL, nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8); częstość występowania nowo zdiagnozowanej cukrzycy i zaburzeń poznawczych u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL <0,65 mmol/l i u pacjentów z większym stężeniem cholesterolu LDL była porównywalna. Produkt Repatha istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych zdefiniowanych łącznie jako czas do: pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru, rewaskularyzacji wieńcowej lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej (patrz tabela 10); krzywe Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych złożonych punktów końcowych rozchodziły się po około 5 miesiącach (3-letnia krzywa Kaplana-Meiera dla MACE, patrz Ryc.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1). Ryzyko względne wystąpienia złożonego punktu końcowego MACE (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) uległo znamiennemu zmniejszeniu o 20%. Wynik leczenia był podobny we wszystkich podgrupach (w tym podgrupach wyodrębnionych wg wieku, typu choroby, początkowego stężenia cholesterolu LDL, początkowej intensywności leczenia statyną, użycia ezetymibu i cukrzycy) i wynikał ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego, udaru i rewaskularyzacji wieńcowej; nie zaobserwowano znamiennej różnicy w śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub śmiertelności ogólnej, należy jednak pamiętać, że badanie to nie było zaprojektowane pod kątem wykrycia takiej różnicy. Tabela 10. Wpływ ewolokumabu na poważne incydenty sercowo-naczyniowe

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 13 780)n (%)	Ewolokumab (N = 13 784)n (%)	Wpółczynnik ryzykaa(95% CI)	Wartość pb
MACE+ (łącznie MACE, rewaskularyzacja wieńcowa lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej)	1563 (11,34)	1344 (9,75)	0,85 (0,79, 0,92)	<0,0001
MACE (zgon z przyczynsercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar)	1013 (7,35)	816 (5,92)	0,80 (0,73, 0,88)	<0,0001
Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88, 1,25)	0,62
Śmiertelność ogólna	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91, 1,19)	0,54
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonem/niezakończony zgonem)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65, 0,82)	<0,0001c
Udar (zakończony zgonem/niezakończony zgonem)d	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66, 0,95)	0,0101c
Rewaskularyzacja wieńcowa	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71, 0,86)	<0,0001c
Hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej e	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82, 1,18)	0,89

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie modelu Coxa stratyfikowanego wg czynników stratyfikacji dla randomizacji zebranych za pomocą systemu interaktywnej odpowiedzi głosowej (IVRS). b 2-stronny test log-rank stratyfikowany wg czynników stratyfikacji dla randomizacji zebranych za pomocą IVRS. c istotność nominalna. d Wpływ leczenia udaru odnosił się głównie do zmniejszenia ryzyka udaru niedokrwiennego; nie było wpływu na udar krwotoczny lub udar o nieustalonej przyczynie. e Ocenę czasu do hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej przeprowadzono ad-hoc . Hazard względny 0,80 (95% CI; 0,73; 0,88) P < 0,0001 9,9 Placebo 6,8 Repatha 7,9 5,5 3,7 3,1 Pacjenci objęci ryzykiem Liczba miesięcy

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana zachorowalność Ryc. 1. Czas do wystąpienia MACE (łącznie zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu); 3-letnia krzywa Kaplana-Meiera

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

6

12

18

24

30

36

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	13780	13447	13140	12257	7923	3785	717
Repatha	13784	13499	13240	12422	8066	3837	713

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GRH0530PL v1 FOURIER-OLE (badanie 1 i badanie 2) składało się z dwóch jednoramiennych, wieloośrodkowych badań w fazie przedłużenia, prowadzonych metodą otwartej próby i oceniających długoterminowe bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu Repatha u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, którzy ukończyli badanie FOURIER. Pacjenci włączeni do badania otrzymywali produkt Repatha w dawce 140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu przez około 5 lat i kontynuowali leczenie statynami o umiarkowanej (22,2%) lub wysokiej (74,8%) intensywności. Spośród 5031 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Repatha w badaniu 1, 2499 pacjentów otrzymało produkt Repatha, a 2532 pacjentów otrzymało placebo w badaniu FOURIER. Spośród 1599 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Repatha w badaniu 2, 854 pacjentów otrzymało produkt Repatha, a 745 pacjentów otrzymało placebo w badaniu FOURIER.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po ukończeniu badania 1 i badania 2 w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Repatha w badaniu FOURIER całkowita ekspozycja na produkt Repatha wynosiła maksymalnie 8,4 roku (mediana 85,4 miesiąca) i 8,0 roku (mediana 80,2 miesiąca), a w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo — odpowiednio 5,25 roku (mediana 60,0 miesięcy) i 4,9 roku (mediana 55,1 miesiąca). W badaniach 1 i 2 łącznie 72,4% (n = 4802) pacjentów osiągnęło najmniejsze stężenie cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania < 25 mg/dl (0,65 mmol/l), 87,0% (n = 5765) pacjentów osiągnęło stężenie cholesterolu LDL < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), a u 11,9% (n = 792) pacjentów stężenie cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania wyniosło ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l). Spośród pacjentów, którzy uzyskali małe stężenie cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania (< 25 mg/dl lub < 40 mg/dl), ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem wyniosła 80,0% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 25 mg/dl, i 82,7% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 40 mg/dl, w porównaniu z 85,0% u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL ≥ 40 mg/dl.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem wyniosła 37,7% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 25 mg/dl, i 40,0% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 40 mg/dl, w porównaniu z 41,5% u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL ≥ 40 mg/dl. Średnie procentowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości początkowej było stabilne w okresie trwania badania OLE i wahało się od 53,4% do 59,1% w badaniu 1 oraz od 62,5% do 67,2% w badaniu 2, niezależnie od tego, do której grupy pacjent został zrandomizowany w badaniu FOURIER. Wydaje się, że przekłada się to na liczbowo mniejszą częstość występowania stwierdzonych eksploracyjnych sercowo-naczyniowych punktów końcowych obejmujących zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Repatha zarówno w badaniu FOURIER, jak i FOURIER-OLE, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo w badaniu FOURIER, a następnie produkt Repatha w badaniach FOURIER-OLE.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, w badaniach tych nie uzyskano żadnych nowych wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Wpływ na stężenie cholesterolu LDL podczas ostrej fazy ostrego zespołu wieńcowego (OZW) EVOPACS było badaniem prowadzonym w jednym kraju, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym z grupą kontrolną przyjmującą placebo, trwającym 8 tygodni z udziałem 308 pacjentów z OZW, u których rozpoczęto podawanie ewolokumabu w warunkach szpitalnych w ciągu 24–72 godzin od wystąpienia objawów. Jeśli przed badaniem przesiewowym pacjenci nie przyjmowali statyn lub byli leczeni statynami innymi niż atorwastatyna 40 mg, zaprzestano ich stosowania i rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę. W randomizacji zastosowano stratyfikację według ośrodka badawczego i obecności stabilnego leczenia statynami w ciągu ≥ 4 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość uczestników (241 [78%]) nie była poddawana stabilnemu leczeniu statynami przez ≥ 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym i większość z nich (235 [76%]) nie przyjmowała statyn na etapie początkowym. W 4. tygodniu 281 (97%) uczestników otrzymywało statyny wysokiej intensywności. Ewolokumab podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w 8. tygodniu w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p <0,001). Średnie (SD) zmniejszenie obliczonej wartości stężenia cholesterolu LDL względem wartości początkowej w 8. tygodniu wyniosło 77,1% (15,8%) w grupie przyjmującej ewolokumab i 35,4% (26,6%) w grupie przyjmującej placebo, ze średnią różnicą obliczoną metodą najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI) wynoszącą 40,7% (36,2%, 45,2%). Początkowe wartości stężenia cholesterolu LDL wynosiły 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) w grupie przyjmującej ewolokumab i 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w tym badaniu było zgodne z wcześniejszymi badaniami, w których ewolokumab był dodawany do stabilnego leczenia obniżającego stężenie lipidów, na co wskazywało stężenie cholesterolu LDL w 8. tygodniu tego badania (odzwierciedlające efekty podawania statyn wysokiej intensywności w obu grupach terapeutycznych) wynoszące 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) i 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) odpowiednio w grupie przyjmującej ewolokumab w skojarzeniu z atorwastatyną i w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z atorwastatyną. Skutki działania ewolokumabu w tej populacji pacjentów były zgodne z tymi obserwowanymi w poprzednich badaniach w programie rozwoju klinicznego dotyczącym ewolokumabu i nie odnotowano żadnych nowych obaw związanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po jednorazowym podaniu zdrowym, dorosłym osobom ewolokumabu we wstrzyknięciu podskórnym w dawce wynoszącej 140 mg lub 420 mg medianę szczytowych wartości stężeń w surowicy krwi osiągano w ciągu 3 do 4 dni. Po podaniu podskórnie pojedynczej dawki 140 mg średnia wartość C max wynosiła 13,0 [odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD) 10,4] μg/ml, a średnia wartość AUC last wynosiła 96,5 (SD 78,7) na dobę•μg/ml. Po podaniu podskórnie pojedynczej dawki 420 mg średnia wartość C max wynosiła 46,0 (SD 17,2) μg/ml, a średnia wartość AUC last wynosiła 842 (SD 333) na dobę•μg/ml. Trzy dawki 140 mg podawane we wstrzyknięciach podskórnych były biorównoważne z pojedynczą dawką podskórną w wysokości 420 mg. Biodostępność całkowita po podaniu podskórnym wyniosła 72% na podstawie modeli farmakokinetycznych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu ewolokumabu dożylnie w pojedynczej dawce 420 mg, średnia objętość dystrybucji stanu stacjonarnego wynosiła 3,3 (SD 0,5) l, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję ewolokumabu w tkankach. Metabolizm Ewolokumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, tak jak naturalna immunoglobulina, zatem mało prawdopodobna jest jego eliminacja w mechanizmie metabolizmu wątrobowego. Można oczekiwać, że produkt będzie metabolizowany i wydalany tak, jak immunoglobuliny, czyli rozkładany do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Eliminacja Według danych szacunkowych efektywny okres półtrwania ewolokumabu wynosi od 11 do 17 dni. U pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub z dyslipidemią mieszaną stosujących statyny w dużych dawkach, poziom ekspozycji ustrojowej na ewolokumab był nieco niższy niż u osób przyjmujących małe lub umiarkowanie duże dawki statyn [współczynnik AUC last 0,74 (90% CI 0,29; 1,9)].

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do zwiększenia wartości klirensu o około 20% przyczyniają się częściowo statyny powodujące zwiększenie aktywności enzymu PCSK9, co jednak nie wpływa w sposób niekorzystny na farmakodynamiczne działanie ewolokumabu na lipidy. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak widocznych różnic stężeń ewolokumabu w surowicy krwi u pacjentów z hipercholesterolemią (rodzinną lub nierodzinną) przyjmujących jednocześnie statyny. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu produktu dożylnie w pojedynczej dawce 420 mg, średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego wynosiła 12 (SD 2) ml/godz. W badaniach klinicznych, podczas których produkt podawany był wielokrotnie we wstrzyknięciach podskórnych w okresie 12 tygodni, obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji po zastosowaniu dawek wynoszących co najmniej 140 mg.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podawania produktu w dawkach 140 mg raz na 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu odnotowano około 2-3-krotne zwiększenie stężenia minimalnego w przedziale dawkowania [z C min 7,21 (SD 6,6) do C min 11,2 (SD 10,8)], które osiągało stan stacjonarny w okresie 12 tygodni po rozpoczęciu dawkowania. Nie wykazano żadnych zależnych od czasu zmian stężenia produktu w surowicy krwi w okresie 124 tygodni. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki. Dane z badań klinicznych ewolokumabu nie wykazały różnic parametrów farmakokinetycznych ewolokumabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 , n = 6), ciężką niewydolnością nerek (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 , n = 6) lub schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage renal disease, ESRD) otrzymujących leczenie hemodializą (n = 6), ekspozycja na niezwiązany ewolokumab, oceniana na podstawie wartości C max po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 140 mg, była mniejsza o 30% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i o 45% u pacjentów z ESRD otrzymujących leczenie hemodializą. Ekspozycja oceniana na podstawie wartości AUC last była mniejsza o około 24% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i o około 45% u pacjentów z ESRD otrzymujących leczenie hemodializą. Dokładny mechanizm różnic w farmakokinetyce jest nieznany i nie da się ich wytłumaczyć różnicami masy ciała. Podczas interpretacji tych wyników należy wziąć pod uwagę pewne czynniki, w tym mały rozmiar próby czy dużą zmienność pomiędzy uczestnikami badania. Bezpieczeństwo i właściwości farmakodynamiczne ewolokumabu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i z ESRD były podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i nie wykryto żadnych znaczących klinicznie różnic w zmniejszeniu stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z ESRD otrzymujących leczenie hemodializą nie jest konieczna modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ewolokumab oceniano w dawkach wynoszących 140 mg podawanych we wstrzyknięciach podskórnych u 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u 8 zdrowych osób. Poziom ekspozycji na ewolokumab był o około 40-50% niższy niż u zdrowych osób. Wykazano jednak, że początkowa aktywność PCSK9 oraz stopień i przebieg w czasie neutralizacji PCSK9 były podobne u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych ochotników. W konsekwencji, zarówno przebieg procesu zmniejszania się stężenia cholesterolu LDL, jak i zakres bezwzględnego zmniejszenia stężenia LDL-C, były zbliżone.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań ewolokumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.4.). Masa ciała Masa ciała była istotną zmienną w analizie farmakokinetycznej populacji, mającą wpływ na stężenie minimalne ewolokumabu; jednak nie miało to wpływu na zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Po podaniu wielokrotnym podskórnie dawki 140 mg raz na dwa tygodnie, stężenia minimalne w 12. tygodniu u pacjentów o masie ciała 69 kg i 93 kg były odpowiednio 147% większe i 70% mniejsze niż u pacjenta ważącego 81 kg. Mniejszy wpływ masy ciała obserwowano po podaniu wielokrotnym podskórnie dawki 420 mg raz w miesiącu. Inne szczególne grupy pacjentów Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak konieczności modyfikacji dawki ze względu na wiek, rasę lub płeć pacjenta. Masa ciała wpływała na farmakokinetykę ewolokumabu, chociaż nie odnotowano zauważalnego wpływu na stopnień zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na masę ciała. Farmakokinetykę produktu Repatha oceniano u 103 pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii (badanie HAUSER-RCT). Po podaniu podskórnym 420 mg produktu Repatha raz w miesiącu, średnie (SD) stężenia w surowicy wynosiły 22,4 (14,7) μg/ml, 64,9 (34,4) μg/ml i 25,8 (19,2) μg/ml w punktach czasowych odpowiednio w 12. tygodniu, 22. tygodniu i 24. tygodniu. Farmakokinetykę produktu Repatha oceniano u 12 pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii (badanie HAUSER-OLE). Po podaniu podskórnym 420 mg produktu Repatha raz w miesiącu, średnie (SD) stężenia w surowicy wynosiły 20,3 (14,6) μg/ml i 17,6 (28,6) μg/ml odpowiednio w 12. tygodniu i 80. tygodniu.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ewolokumab nie wykazał właściwości rakotwórczych w badaniach na chomikach przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. Nie oceniano właściwości mutagennych ewolokumabu. U chomików i małp z gatunku makaków przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu nie wykazano wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. U małp z gatunku makaków przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój zarodka i płodu ani rozwój pourodzeniowy (do 6 miesiąca życia). Oprócz zmniejszonej, zależnej od komórek T odpowiedzi ze strony przeciwciał u małp z gatunku makaków immunizowanych KLH (ang.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) po 3 miesiącach stosowania ewolokumabu nie odnotowano żadnych działań niepożądanych u chomików (do 3 miesięcy) i małp z gatunku makaków (do 6 miesięcy) przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. W tych badaniach wykazano zamierzone działanie farmakologiczne w postaci zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, które okazało się odwracalne po zaprzestaniu leczenia. U makaków nie obserwowano żadnych działań niepożądanych w przypadku podawania ewolokumabu w skojarzeniu z rosuwastatyną przez 3 miesiące przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego w surowicy krwi było silniej wyrażone niż po zastosowaniu ewolokumabu w monoterapii i okazało się odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Prolina Kwas octowy lodowaty Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 3 lata. Repatha 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 3 lata. Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Repatha może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym i musi być zużyty w ciągu 1 miesiąca. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Nie zamrażać. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Repatha 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jeden mililitr roztworu w ampułko-strzykawce, przeznaczonej do jednorazowego użycia, wykonanej ze szkła typu I, z igłą ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G. Osłonka na igłę w ampułko-strzykawce wykonana jest z suchej naturalnej gumy (pochodnej lateksu, patrz punkt 4.4). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jeden mililitr roztworu we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym, przeznaczonym do jednorazowego użycia, wykonanym ze szkła typu I, z igłą ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Osłonka na igłę we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym wykonana jest z suchej, naturalnej gumy (pochodnej lateksu, patrz punkt 4.4). Wielkość opakowań: jeden, dwa, trzy wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione lub wielopaki zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Roztwór o objętości 3,5 ml w jednorazowym wkładzie wykonanym z policykloolefiny (COP) z przegrodą i tłokiem z elastomeru (jako materiałami stykającymi się z produktem) oraz z nasadką z żywicy. W napełnionym wkładzie zamontowana jest śruba teleskopowa. Wkład zapakowany jest razem z urządzeniem dozującym. Kanał przepływu płynu w urządzeniu dozującym wykonany jest ze stali nierdzewnej i polichlorku winylu „non-DEHP”, z igłą ze stali nierdzewnej o rozmiarze 29 G. Urządzenie dozujące wyposażone jest w baterie srebrowo-cynkowe i plaster samoprzylepny wykonany z taśmy poliestrowej powleczonej klejem akrylowym.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Urządzenie dozujące przeznaczone jest do stosowania wyłącznie z dołączonym do opakowania napełnionym wkładem o pojemności 3,5 ml. Wielkość opakowań: jeden wkład/automatyczny mini-dozownik lub opakowanie zbiorcze zawierające trzy (3x1) wkłady/automatyczne mini-dozowniki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy sprawdzić roztwór przed podaniem. Roztworu nie należy wstrzykiwać, jeśli zawiera cząstki stałe, jest mętny lub zmienił barwę. Aby uniknąć uczucia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, przed wstrzyknięciem produktu leczniczego należy zaczekać, aż produkt leczniczy ogrzeje się do temperatury pokojowej (do 25°C). Należy wstrzyknąć całą zawartość. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Repatha 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 140 mg ewolokumabu w 1 ml roztworu. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 140 mg ewolokumabu w 1 ml roztworu. Repatha 420 mg, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Każdy wkład zawiera 420 mg ewolokumabu w 3,5 ml roztworu (120 mg/ml). Repatha jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) (automatyczny mini-dozownik). Przezroczysty lub opalizujący, bezbarwny lub żółtawy roztwór zasadniczo niezawierający cząstek stałych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana Produkt leczniczy Repatha jest wskazany do stosowania u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią oraz u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, jako uzupełnienie diety:  w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu LDL przy zastosowaniu statyny w najwyższej tolerowanej dawce, albo  w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów nietolerujących statyn, albo u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Postać homozygotyczna rodzinnej hipercholesterolemii Produkt leczniczy Repatha jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Wskazania do stosowania

Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego Produkt leczniczy Repatha jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych) w celu zmniejszenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego poprzez zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, jako uzupełnienie skorygowania innych czynników ryzyka:  w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny lub bez innych terapii zmniejszających stężenie lipidów lub,  samodzielnie lub w połączeniu z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów z nietolerancją statyn, lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Wyniki badań dotyczących wpływu produktu Repatha na stężenie LDL-C, incydenty sercowo-naczyniowe i badane populacje patrz punkt 5.1.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem stosowania ewolokumabu należy wykluczyć wtórne przyczyny hiperlipidemii lub mieszanej dyslipidemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy). Dawkowanie Hipercholesterolemia pierwotna i dyslipidemia mieszana (w tym heterozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii) Dorośli oraz dzieci i młodzież (w wieku co najmniej 10 lat) Zalecana dawka ewolokumabu to 140 mg raz na dwa tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu; obydwie dawki są klinicznie równoważne. Homozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat Zalecana dawka początkowa produktu Repatha to 420 mg raz w miesiącu. Po 12 tygodniach leczenia, częstość dawkowania może być stopniowo zwiększana do 420 mg raz na 2 tygodnie, jeśli nie została uzyskana odpowiedź istotna klinicznie.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których wykonywana jest afereza, można rozpocząć leczenie dawką 420 mg podawaną raz na dwa tygodnie w taki sposób, aby schemat dawkowania dopasować do harmonogramu zabiegów aferezy. Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego u dorosłych Zalecana dawka ewolokumabu to 140 mg raz na dwa tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu; obydwie dawki są klinicznie równoważne. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, patrz punkt 4.4 - pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Repatha u dzieci w wieku poniżej 10 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii (ang. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) lub homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii ((ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) oraz u dzieci i młodzieży z pozostałymi typami hiperlipidemii. Sposób podawania Podanie podskórne. Ewolokumab przeznaczony jest do podawania we wstrzyknięciach podskórnych w powłoki jamy brzusznej, w udo lub górną część ramienia. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać sekwencyjnie. Nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejscach, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Ewolokumabu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dawkę 140 mg należy podać za pomocą jednej ampułko-strzykawki.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dawkowanie

Dawkę 420 mg należy podawać wstrzykując produkt kolejno z trzech ampułko-strzykawek w ciągu 30 minut. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Dawkę 140 mg należy podać za pomocą pojedynczego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Dawkę 420 mg należy podawać wstrzykując produkt kolejno z trzech wstrzykiwaczy w ciągu 30 minut. Repatha 420 mg, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Dawkę 420 mg należy podawać wstrzykując lek z jednego wkładu za pomocą automatycznego mini-dozownika. Produkt Repatha jest przeznaczony do samodzielnego wstrzykiwania przez pacjenta po odpowiednim przeszkoleniu. Ewolokumab może być również podawany przez osobę odpowiednio przeszkoloną w zakresie techniki wstrzykiwania produktu. Do jednorazowego wykorzystania.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano, że zmniejszenie całkowitej ekspozycji na ewolokumab może prowadzić do zmniejszenia efektu redukcji stężenia cholesterolu LDL. Dlatego może być uzasadniona uważna obserwacja tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie byli badani (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność stosując ewolokumab u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sucha naturalna guma Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Osłonka na igłę w ampułko-strzykawce wykonana jest z suchej naturalnej gumy (pochodnej lateksu) i może powodować wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Specjalne środki ostrozności

Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Osłonka na igłę we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym wykonana jest z suchej naturalnej gumy (pochodnej lateksu) i może powodować wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy statynami a ewolokumabem oceniano w badaniach klinicznych. U pacjentów, którym podawano jednocześnie statyny, obserwowano zwiększenie wartości klirensu ewolokumabu o około 20%. Do zwiększenia wartości klirensu częściowo przyczyniają się statyny powodujące zwiększenie stężenia konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (ang. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, PCSK9), co jednak nie wpływa w sposób niekorzystny na farmakodynamiczne działanie ewolokumabu na lipidy. Nie jest konieczna modyfikacja dawki statyny podczas stosowania w skojarzeniu z ewolokumabem. Nie badano interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy ewolokumabem a produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie lipidów, innymi niż statyny i ezetymib.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Repatha u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Produktu Repatha nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że kobieta wymaga leczenia ewolokumabem ze względu na stan kliniczny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ewolokumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować ze stosowania produktu Repatha lub przerwać terapię tym produktem, po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu ewolokumabu na płodność u ludzi.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na punkty końcowe dotyczące płodności na podstawie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), gdy ekspozycja była dużo większa w porównaniu z ekspozycją pacjentów otrzymujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lek Repatha nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania zalecanych dawek są: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (7,4%), infekcje górnych dróg oddechowych (4,6%), ból pleców (4,4%), bóle stawów (3,9%), grypa (3,2%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,2%). Profil bezpieczeństwa w populacji pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii był spójny z profilem bezpieczeństwa wykazanym w populacji pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią. Lista działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane zgłoszone w kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną i ze zgłoszeń spontanicznych wymieniono w tabeli 1 poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania określonej w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Grypa	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Często
Infekcje górnych drógoddechowych	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Często
Wysypka	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Zmiany skórne i tkanki podskórnej	Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często
Bóle stawów	Często
Ból mięśniowy	Często

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia1	Często
Objawy grypopodobne	Niezbyt często

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. Profil bezpieczeństwa był spójny między pacjentami ze stężeniem cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) lub < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) w porównaniu z pacjentami z wyższym stężeniem cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania [≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l)], przy czym mediana (Q1, Q3) stosowania produktu Repatha wyniosła 84,2 (78,1; 89,8) miesiąca w przypadku pacjentów, którzy kontynuowali leczenie produktem Repatha, i 59,8 (52,8; 60,3) miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, którzy przeszli do grupy przyjmującej produkt Repatha w fazie przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Do najczęściej występujących działań w miejscu wstrzyknięcia należały: zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Repatha u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną i homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające działanie produktu Repatha u 158 pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Nie odnotowano żadnych nowych danych związanych z bezpieczeństwem, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej populacji dzieci i młodzieży były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu u dorosłych z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Dwudziestu sześciu pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii włączono do badań klinicznych i poddano leczeniu produktem Repatha. Nie wykazano różnic w ocenie bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 18 546 pacjentów, u których zastosowano ewolokumab w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych 7656 (41,3%) pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 1500 (8,1%) w wieku ≥ 75 lat. Nie obserwowano zasadniczych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy tymi i młodszymi pacjentami. Immunogenność W badaniach klinicznych u chorych, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę ewolokumabu, dodatnie wyniki testów na obecność przeciwciał wiążących uzyskano u 0,3% pacjentów (48 spośród 17 992). U pacjentów, u których stwierdzono przeciwciała wiążące w surowicy krwi, wykonano dodatkowo testy na obecność przeciwciał neutralizujących, ale nie wykazano ich u żadnej z tych osób. Obecność przeciwciał wiążących skierowanych przeciwko ewolokumabowi nie miała wpływu na profil farmakokinetyczny, odpowiedź kliniczną ani bezpieczeństwo ewolokumabu.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych produktem Repatha nie stwierdzono wytwarzania przeciwciał skierowanych przeciwko ewolokumabowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach nie odnotowano żadnych działań niepożądanych, gdy ekspozycja osiągnęła wartość do 300-krotnie większą niż ekspozycja pacjentów otrzymujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. Nie ma swoistego leczenia po przedawkowaniu ewolokumabu. W przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe i, w razie konieczności, wdrożyć postępowanie podtrzymujące.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki modyfikujące stężenie lipidów, inne środki modyfikujące stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX13 Mechanizm działania Ewolokumab wiąże się wybiórczo z PCSK9. W ten sposób uniemożliwia wiązanie krążącej PCSK9 z receptorem dla lipoprotein o niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein receptor, LDLR) na powierzchni hepatocytów, zapobiegając rozkładowi LDLR przy udziale PCSK9. Zwiększenie gęstości występowania receptorów LDL wiąże się ze zmniejszeniem stężenia frakcji LDL cholesterolu w surowicy krwi. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych ewolokumab powodował zmniejszenie aktywności niezwiązanej PCSK9, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego (TC), ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku stężenia cholesterolu całkowitego i stężenia cholesterolu HDL-C (TC/HDL-C), stosunku ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężeń cholesterolu HDL i ApoA1 u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po jednorazowym podaniu ewolokumabu w dawce 140 mg lub 420 mg we wstrzyknięciu podskórnym obserwowano maksymalne zahamowanie aktywności krążącej niezwiązanej PCSK9 w okresie 4 godzin, a następnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL osiągające średnią najmniejszą wartość odpowiednio przed upływem 14 i 21 dni. Zmiany aktywności niezwiązanej PCSK9 i stężeń lipoprotein w surowicy krwi cofały się po zaprzestaniu podawania ewolokumabu. W okresie eliminacji ewolokumabu z organizmu nie obserwowano zwiększenia aktywności niezwiązanej PCSK9 ani stężenia cholesterolu LDL powyżej wartości początkowych, co wskazuje na to, że podczas leczenia nie działa mechanizm wyrównawczy powodujący zwiększenie wytwarzania PCSK9 i cholesterolu LDL. Schematy dawkowania polegające na podawaniu leku we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 140 mg raz na 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu okazały się równoważne pod względem skuteczności zmniejszania średniej wartości stężenia cholesterolu LDL (średnia z tygodnia 10.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 12.), powodując jej zmniejszenie od 72% do 57% w stosunku do stężenia początkowego w porównaniu z placebo. Leczenie ewolokumabem wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL w podobnym stopniu, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi. Skuteczność kliniczna w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej dyslipidemii Po podaniu ewolokumabu już w ciągu 1 tygodnia osiągano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o około 55 do 75%, które utrzymywało się przez cały czas długotrwałej terapii. Odpowiedź maksymalną uzyskiwano przeważnie w ciągu 1 do 2 tygodni po podaniu produktu w dawce 140 mg raz na dwa tygodnie i 420 mg raz w miesiącu. Ewolokumab okazał się skuteczny w porównaniu z placebo i ezetymibem we wszystkich podgrupach, przy czym nie odnotowano zauważalnych różnic między podgrupami w odniesieniu do takich parametrów, jak wiek, rasa, płeć, region, wartość wskaźnika masy ciała (BMI), ryzyko wg kryteriów National Cholesterol Education Program, palenie tytoniu, wyjściowe czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca, występowanie przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca u członków rodziny, stan tolerancji glukozy (tj.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cukrzyca typu 2., zespół metaboliczny lub żadne z tych zaburzeń), nadciśnienie, dawka statyn i intensywność terapii statynami, początkowa aktywność niezwiązanej PCSK-9, początkowe stężenie cholesterolu LDL i początkowe stężenie TG. U 80-85% pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, otrzymujących ewolokumab w którejkolwiek dawce wykazano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o przynajmniej 50%, liczone jako średnia wartość z tygodnia 10. i 12. U maksymalnie 99% pacjentów otrzymujących ewolokumab w którejkolwiek dawce uzyskano stężenie cholesterolu LDL wynoszące <2,6 mmol/l, a u maksymalnie 95% chorych uzyskano stężenie cholesterolu LDL wynoszące <1,8 mmol/l, liczone jako średnia wartość z tygodnia 10. i 12. Leczenie skojarzone ze statynami oraz statynami i innymi lekami hipolipemizującymi LAPLACE-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, prowadzonym z udziałem 1896 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub mieszaną dyslipidemią, których randomizowano do grup leczonych ewolokumabem w skojarzeniu ze statynami (rosuwastatyną, symwastatyną lub atorwastatyną).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewolokumab był porównywany z placebo w grupach leczonych rosuwastatyną i symwastatyną oraz z placebo i ezetymibem w grupie leczonej atorwastatyną. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo w grupach stosujących rosuwastatynę i symwastatynę oraz w porównaniu z placebo i ezetymibem w grupie stosującej atorwastatynę (p <0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo w grupach stosujących rosuwastatynę i symwastatynę (p <0,05), a także istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1 oraz stężenia Lp(a) w porównaniu z placebo i ezetymibem w grupie stosującej atorwastatynę (p <0,001) (patrz tabele 2 i 3).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RUTHERFORD-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem 329 pacjentów z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, stosujących leki hipolipemizujące. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo (p < 0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i ApoA1 od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z placebo (p <0,05) (patrz tabela 2). Tabela 2.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Schemat dawkowania

LDL- C (%)

Nie- HDL-C (%)

ApoB (%)

TC (%)

Lp(a)(%)

VLDL- C (%)

HDL- C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Stosunek TC/ HDL-C%

Stosunek ApoB/ ApoA1%

LAPLACE-2(HMD)(grupy stosujące rosuwastatynę, symwastatynęi atorwastatynę w leczeniuskojarzonym)

140 mg 1 x 2 tyg.(n = 555)

-72b(-75,-69)

-60b(-63,-58)

-56b(-58,-53)

-41b(-43,-39)

-30b(-35,-25)

-18b(-23,-14)

6b(4, 8)

-17b(-22,-13)

3b(1, 5)

-45b(-47, -42)

-56b(-59, -53)

420 mg raz w miesiącu (n = 562)

-69b(-73,-65)

-60b(-63,-57)

-56b(-58,-53)

-40b(-42,-37)

-27b(-31,-24)

-22b(-28,-17)

8b(6, 10)

-23b(-28,-17)

5b(3, 7)

-46b(-48, -43)

-58b(-60, -55)

RUTHER- FORD-2 (HeFH)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 110)

-61b(-67,-55)

-56b(-61,-51)

-49b-54,-44)

-42b(-46,-38)

-31b(-38,-24)

-22b(-29,-16)

8b(4, 12)

-22b(-29,-15)

7a(3, 12)

-47b(-51, -42)

-53(-58, -48)

420 mg raz w miesiącu(n = 110)

-66b(-72,-61)

-60b(-65,-55)

-55b(-60,-50)

-44b(-48,-40)

-31b(-38,-24)

-16b(-23,-8)

9b(5, 14)

-17b(-24,-9)

5a(1, 9)

-49b(-54, -44)

-56b(-61, -50)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: HMD = pierwotna hipercholesterolemia i mieszana dyslipidemia, HeFH = heterozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii, a wartość p < 0,05 w porównaniu z placebo, b wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo. Pacjenci nietolerujący statyn GAUSS-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną ezetymibem, prowadzonym z udziałem 307 pacjentów nietolerujących statyn lub nietolerujących statyn w skutecznej dawce. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z ezetymibem (p <0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1 oraz stężenia Lp(a) od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu z ezetymibem (p <0,001) (patrz tabela 3).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bez statyn MENDEL-2 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą oraz grupą kontrolną placebo i grupą kontrolną leczoną ezetymibem, prowadzonym z zastosowaniem produktu Repatha u 614 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu zarówno z placebo, jak i z ezetymibem (p <0,001). Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1 oraz stężenia Lp(a) od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu w porównaniu zarówno z placebo, jak i z ezetymibem (p <0,001) (patrz tabela 3). Tabela 3.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z ezetymibem u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do średniej z wartości w 10. i 12. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Schemat dawkowania

LDL- C (%)

Nie- HDL- C(%)

ApoB (%)

TC (%)

Lp(a)(%)

VLDL- C (%)

HDL- C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Stosunek TC/ HDL-C%

Stosunek ApoB/ ApoA1%

LAPLACE-2(HMD)(grupy stosujące atorwastatynęw leczeniu skojarzonym)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 219)

-43c(-50,-37)

-34c(-39,-30)

-34c(-38,-30)

-23c(-26,-19)

-30c(-35,-25)

-1(-7, 5)

7c(4, 10)

-2(-9, 5)

7c(4, 9)

-27c(-30, -23)

-38c(-42, - 34)

420 mg raz w miesiącu(n = 220)

-46c(-51,-40)

-39c(-43,-34)

-40c(-44,-36)

-25c(-29,-22)

-33c(-41,-26)

-7(-20, 6)

8c(5, 12)

-8(-21, 5)

7c(2, 11)

-30c(-34, -26)

-42c(-47, -38)

GAUSS-2(osoby nietolerujące statyn)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 103)

-38b(-44,-33)

-32b(-36,-27)

-32b(-37,-27)

-24b(-28,-20)

-24b(-31,-17)

-2(-10, 7)

5(1, 10)

-3(-11, 6)

5a(2, 9)

-27b(-32, -23)

-35b(-40, -30)

420 mg raz w miesiącu(n = 102)

-39b(-44,-35)

-35b(-39,-31)

-35b(-40,-30)

-26b(-30,-23)

-25b(-34,-17)

-4(-13, 6)

6(1, 10)

-6(-17, 4)

3(-1, 7)

-30b(-35, -25)

-36b(-42, -31)

MENDEL-2(leczenie bez statyn)

140 mg1 x 2 tyg.(n = 153)

-40b(-44,-37)

-36b(-39,-32)

-34b(-37,-30)

-25b(-28,-22)

-22b(-29,-16)

-7(-14, 1)

6a(3, 9)

-9(-16, -1)

3(0, 6)

-29b(-32, -26)

-35b(-39, -31)

420 mg raz w miesiącu(n = 153)

-41b(-44,-37)

-35b(-38,-33)

-35b(-38,-31)

-25b(-28,-23)

-20b(-27,-13)

-10(-19, -1)

4(1, 7)

-9(-18, 0)

4a(1, 7)

-28b(-31, -24)

-37b(-41, -32)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: HMD = pierwotna hipercholesterolemia i mieszana dyslipidemia, a wartość p <0,05 w porównaniu z ezetymibem, b wartość p <0,001 w porównaniu z ezetymibem, c nominalna wartość p <0,001 w porównaniu z ezetymibem. Długoterminowa skuteczność w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej dyslipidemii DESCARTES było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem 901 pacjentów z hipercholesterolemią stosujących tylko dietę, atorwastatynę lub atorwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem. Produkt Repatha podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w 52. tygodniu w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p <0,001). Na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w okresie od 12. do 52. tygodnia wykazano, że efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 1 rok.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w 52. tygodniu w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo był stały w przypadku stosowania wszystkich podstawowych terapii hipolipemizujących, zoptymalizowanych pod kątem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i ryzyka sercowo-naczyniowego. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i ApoA1 w 52. tygodniu w porównaniu z placebo (p <0,001) (patrz tabela 4). Tabela 4. Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 52. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

Schemat dawkowania

LDL- C (%)

Nie- HDL- C (%)

ApoB (%)

TC (%)

Lp(a)(%)

VLDL- C (%)

HDL- C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Stosunek TC/ HDL-C%

Stosunek ApoB/ ApoA1%

DESCARTES

420 mgraz w miesiącu(n = 599)

-59b(-64,-55)

-50b(-54,-46)

-44b(-48,-41)

-33b(-36,-31)

-22b(-26,-19)

-29b(-40,-18)

5b(3, 8)

-12b(-17,-6)

3a(1, 5)

-37b(-40,-34)

-46b(-50,-43)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: a nominalna wartość p <0,001 w porównaniu z placebo, b wartość p <0,001 w porównaniu z placebo. OSLER i OSLER-2 to dwa badania w fazie przedłużenia z randomizacją i grupą kontrolną, prowadzone metodą otwartej próby i dotyczące oceny długoterminowej skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania produktu Repatha u pacjentów, którzy ukończyli leczenie w badaniu głównym. W każdym z badań w fazie przedłużenia pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej w pierwszym roku produktem Repatha w połączeniu z terapią standardową (grupa leczona ewolokumabem) lub do grupy stosującej wyłącznie opiekę standardową (grupa kontrolna). Na zakończenie pierwszego roku (52. tydzień w badaniu OSLER i 48. tydzień w badaniu OSLER-2) pacjenci rozpoczęli okres leczenia wyłącznie produktem Repatha, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Repatha metodą otwartej próby przez następne 4 lata (OSLER) lub 2 lata (OSLER-2). Do badania OSLER włączono w sumie 1324 pacjentów.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Repatha podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej w 12. tygodniu i w 52. tygodniu w porównaniu z kontrolą (nominalna wartość p <0,001). Na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w okresie od 12. tygodnia badania macierzystego do 260. tygodnia fazy przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby wykazano, że działanie terapeutyczne utrzymywało się przez 272 tygodnie. Do badania OSLER-2 włączono w sumie 3681 pacjentów. Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu i w 48. tygodniu w porównaniu z kontrolą (nominalna wartość p < 0,001). Utrzymywanie się działania terapeutycznego wykazano na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w okresie od 12. do 104. tygodnia fazy przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Repatha powodował istotne zmniejszenie stężenia TC, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C i ApoB/ApoA1, stężenia cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i ApoA1 od wartości początkowej do wartości obserwowanych w 52. tygodniu w badaniu OSLER i w 48. tygodniu w badaniu OSLER-2 w porównaniu z kontrolą (p < 0,001). Stężenie cholesterolu LDL i inne parametry lipidowe powróciły do wartości początkowych sprzed rozpoczęcia badania OSLER lub OSLER-2 bez efektu „odbicia” w ciągu 12 tygodni po zaprzestaniu stosowania produktu Repatha. TAUSSIG było wieloośrodkowym badaniem w 5-letniej fazie przedłużenia prowadzonej metodą otwartej próby, które miało na celu ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Repatha w leczeniu pomocniczym u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (FH) (w tym z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii) przyjmujących inne leki hipolipemizujące.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania TAUSSIG włączono w sumie 194 pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) i 106 pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Wszyscy uczestnicy badania byli początkowo leczeni produktem Repatha podawanym w dawce 420 mg raz w miesiącu, z wyjątkiem osób, u których w momencie rekrutacji wykonywano LDL-aferezę i, które rozpoczęły leczenie produktem Repatha od dawki wynoszącej 420 mg raz na dwa tygodnie. U pacjentów, u których nie wykonywano aferezy, częstość dawkowania można było zwiększyć do 420 mg raz na 2 tygodnie w zależności od stężenia cholesterolu LDL oraz aktywności PCSK9. Na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) wykazano, że w przypadku długotrwałego stosowania produktu Repatha efekt terapeutyczny utrzymuje się przez dłuższy czas (patrz tabela 5).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymywanie się działania terapeutycznego po długotrwałym stosowaniu produktu Repatha u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) wykazano również na podstawie zmiany innych parametrów lipidowych (stężenie TC, ApoB i cholesterolu nie-HDL, stosunek TC/HDL-C i ApoB/ApoA1). Tabela 5. Wpływ stosowania ewolokumabu na stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią (nie-HoFH) – średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 216. tygodniu OLE (i powiązany 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów (N)	12. tydzień OLE(n = 191)	24. tydzień OLE(n = 191)	36. tydzień OLE(n = 187)	48. tydzień OLE(n = 187)	96. tydzień OLE(n = 180)	144.tydzień OLE(n = 180)	192.tydzień OLE(n = 147)	216.tydzień OLE(n = 96)
Ciężka postać FH (nie-HoFH) (N = 194)	-54,9(-57,4; -52,4)	-54,1(-57,0; -51,3)	-54,7(-57,4; -52,0)	-56,9(-59,7; -54,1)	-53,3(-56,9; -49,7)	-53,5(-56,7; -50,2)	-48,3(-52,9; -43,7)	-47,2(-52,8; -41,5)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: OLE (open-label extension) = faza przedłużenia badania prowadzona metodą otwartej próby, N (n) = liczba pacjentów kwalifikujących się do oceny (N) i pacjentów, u których stężenie cholesterolu LDL oznaczono podczas wizyt wyznaczonych w określonym terminie (n), uwzględnionych w końcowej analizie statystycznej danych dotyczących ciężkiej rodzinnej hipercholesterolemii (nie-HoFH). Leczenie heterozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii u dzieci i młodzieży HAUSER-RCT było randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupami równoległymi, trwającym 24 tygodnie badaniem z udziałem 158 pacjentów w wieku od 10 do < 18 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Pacjenci musieli być na diecie niskotłuszczowej i musieli otrzymywać zoptymalizowaną terapię obniżającą stężenie lipidów (statyna w optymalnej dawce, nie wymagająca zwiększania dawki).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania przez 24 tygodnie 420 mg produktu Repatha lub placebo podskórnie raz w miesiącu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu była procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do 24. tygodnia. Różnica pomiędzy produktem Repatha a placebo w zakresie średniej procentowej zmiany stężenia cholesterolu LDL względem wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła 38% (95% CI: 45%, 31%; p < 0,0001). Średnie obniżenie stężenia cholesterolu LDL liczone metodą najmniejszych kwadratów (błąd standardowy, SE) (p < 0,0001) względem wartości początkowej w 24. tygodniu wynosiło 44% (2%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Repatha i 6% (3%) w grupie przyjmującej placebo. Średnie wartości bezwzględnego stężenia cholesterolu LDL w 24. tygodniu wynosiły 104 mg/dl w grupie przyjmującej produkt Repatha i 172 mg/dl w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL zaobserwowano podczas pierwszej oceny w 12. tygodniu i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania. Drugorzędowym punktem końcowym tego badania była średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do 22. i 24. tygodnia, gdzie 22. tydzień odzwierciedla wartość szczytową, a 24. tydzień długość okresu dawkowania podskórnego raz w miesiącu, i dostarcza informacji na temat uśrednionego w czasie skutku terapii produktem Repatha w całym okresie dawkowania. Średnia różnica między leczeniem produktem Repatha a podawaniem placebo w zakresie średniej procentowej zmiany stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do średniej z 22. tygodnia i 24. tygodnia wynosiła 42% (95% CI: 48%, 36%; p < 0,0001). Dodatkowe wyniki zamieszczono w tabeli 6. Tabela 6.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne produktu Repatha w porównaniu z placebo u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 24. tygodniu

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Schemat dawkowania	LDL-C (%)	Nie-HDL-C (%)	ApoB (%)	Stosunek TC/ HDL-C(%)	Stosunek ApoB/ ApoA1(%)
HAUSER-RCT(dzieci i młodzież zHeFH)	420 mg raz w miesiącu podskórnie(n = 104)	-38,3(-45,5; -31,1)	-35,0(-41,8; -28,3)	-32,5(-38,8; -26,1)	-30,3(-36,4; -24,2)	-36,4(-43,0; -29,8)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; LDL-C = cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości; HDL-C = cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości; ApoB = apolipoproteina B; ApoA1 = apolipoproteina A1, TC = cholesterol całkowity Wszystkie skorygowane wartości p < 0,0001 n = liczba pacjentów zrandomizowanych i poddanych dawkowaniu w pełnym zestawie analiz. HAUSER-OLE było otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym, trwającym 80 tygodni badaniem z zastosowaniem produktu Repatha u 150 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z HeFH, którzy przeszli z badania HAUSER-RCT, i do którego włączono 13 dzieci z nowo rozpoznaną ( de novo ) HoFH. Pacjenci musieli być na diecie niskotłuszczowej i musieli otrzymywać terapię obniżającą stężenie lipidów. Wszyscy pacjenci z HeFH w badaniu otrzymywali 420 mg produktu Repatha podawanego podskórnie raz w miesiącu (mediana czasu trwania narażenia: 18,4 miesiąca). Średnia (SE) zmiana procentowa stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej wynosiła: -44,4% (1,7%) w 12.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, -41,0% (2,1%) w 48. tygodniu i -35,2% (2,5%) w 80. tygodniu. Średnia (SE) zmiana procentowa od wartości początkowej do 80. tygodnia w punktach końcowych innych lipidów wynosiła: -32,1% (2,3%) nie-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -28,5% (2,0%) stosunek TC/HDL-C, -30,3% (2,2%) stosunek ApoB/ApoA1 oraz -24,9% (1,9%) TC. Leczenie homozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii TESLA było międzynarodowym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniem z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo prowadzonym z udziałem 49 pacjentów w wieku od 12 do 65 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Produkt Repatha, podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu w uzupełnieniu do innych leków hipolipemizujących (np. statyn, sekwestrantów kwasów żółciowych), powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i ApoB w okresie 12 tygodni w porównaniu z placebo (p <0,001) (patrz tabela 7).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie terapeutyczne produktu leczniczego Repatha u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii wykazano również na podstawie zmiany innych parametrów lipidowych (stężenie TC i cholesterolu nie-HDL, stosunek TC/HDL-C i ApoB/ApoA1). Tabela 7. Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 12. tygodniu (%, 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Schemat dawko- wania	LDL-C (%)	Nie- HDL-C (%)	ApoB (%)	TC (%)	Lp(a)(%)	VLDL- C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Stosunek TC/ HDL-C%	Stosunek ApoB/ ApoA1%
TESLA(HoFH)	420 mg raz w miesiącu(n = 33)	-32b(-45, -19)	-30a(-42, -18)	-23b(-35, -11)	-27a(-38, -16)	-12(-25, 2)	-44(-128, 40)	-0,1(-9, 9)	0,3(-15, 16)	-26a(-38, -14)	-28a(-39, -17)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: HoFH = postać homozygotyczna rodzinnej hipercholesterolemii, a nominalna wartość p <0,001 w porównaniu z placebo, b wartość p <0,001 w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność w leczeniu homozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii W badaniu TAUSSIG, na podstawie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o około 20-30% u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, u których nie wykonywano aferezy i o około 10-30% u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, u których wykonywano aferezę wykazano, że w przypadku długotrwałego stosowania produktu Repatha efekt terapeutyczny utrzymuje się przez dłuższy czas (patrz tabela 8). Utrzymywanie się wyników długotrwałego stosowania produktu Repatha u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii wykazano również na podstawie zmiany innych parametrów lipidowych (stężenie TC, ApoB i cholesterolu nie-HDL, stosunek TC/HDL-C i ApoB/ApoA1).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz zmiany innych parametrów lipidowych u 14 pacjentów w wieku młodzieńczym (od ≥12 do <18 lat) z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii były porównywalne z obserwowanymi w całej grupie chorych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Tabela 8. Wpływ stosowania ewolokumabu na stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 216. tygodniu OLE (i powiązany 95% CI)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów (N)	12.tydzień OLE	24. tydzień OLE	36. tydzień OLE	48. tydzień OLE	96. tydzień OLE	144.tydzień OLE	192.tydzień OLE	216.tydzień OLE
HoFH(N = 106)	-21,2(-26,0; -16,3)(n = 104)	-21,4(-27,8; -15,0)(n = 99)	-27,0(-32,1; -21,9)(n = 94)	-24,8(-31,4; -18,3)(n = 93)	-25,0(-31,2; -18,8)(n = 82)	-27,7(-34,9; -20,5)(n = 79)	-27,4(-36,9; -17,8)(n = 74)	-24,0(-34,0; -14,0)(n = 68)
Bez aferezy(N = 72)	-22,7(-28,1; -17,2)(n = 70)	-25,8(-33,1; -18,5)(n = 69)	-30,5(-36,4; -24,7)(n = 65)	-27,6(-35,8; -19,4)(n = 64)	-23,5(-31,0; -16,0)(n = 62)	-27,1(-35,9; -18,3)(n = 60)	-30,1(-37,9; -22,2)(n = 55)	-23,4(-32,5; -14,2)(n = 50)
Afereza(N = 34)	-18,1(-28,1; -8,1)(n = 34)	-11,2(-24,0; 1,7)(n = 30)	-19,1(-28,9; -9,3)(n = 29)	-18,7(-29,5; -7,9)(n = 29)	-29,7(-40,6; -18,8)(n = 20)	-29,6(-42,1; -17,1)(n = 19)	-19,6(-51,2; 12,1)(n = 19)	-25,9(-56,4; 4,6)(n = 18)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Legenda: OLE (open-label extension) = faza przedłużenia badania prowadzona metodą otwartej próby. N (n) = liczba pacjentów kwalifikujących się do oceny (N) i pacjentów, u których stężenie cholesterolu LDL oznaczono podczas wizyt wyznaczonych w określonym terminie (n), uwzględnionych w końcowej analizie statystycznej danych dotyczących HoFH. HAUSER-OLE było otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym, trwającym 80 tygodni badaniem prowadzonym z udziałem 12 uczestników z HoFH w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności produktu Repatha w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 10 do < 18 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. Pacjenci musieli być na diecie niskotłuszczowej i musieli otrzymywać terapię obniżającą stężenie lipidów. Wszyscy pacjenci w badaniu otrzymywali 420 mg produktu Repatha podawanego podskórnie raz w miesiącu. Średnie (Q1, Q3) początkowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło 398 (343, 475) mg/dl.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana procentowa (Q1, Q3) stężenia cholesterolu LDL od wartości początkowej do 80. tygodnia wynosiła -14% (-41, 4). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL obserwowano podczas pierwszej oceny w 12. tygodniu i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania, przy czym średnie (Q1, Q3) zmniejszenie wynosiło od 12% (-3, 32) do 15% (-4, 39). Dodatkowe wyniki zamieszczono w tabeli 9. Tabela 9. Działanie terapeutyczne ewolokumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii - średnia (Q1, Q3) procentowa zmiana od wartości początkowej do wartości w 80. tygodniu

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Schemat dawkowania	LDL-C (%)	Nie-HDL-C (%)	ApoB (%)	Stosunek TC/ HDL-C (%)	Stosunek ApoB/ ApoA1 (%)
HAUSER-OLE (dzieci i młodzież z HoFH)	420 mg raz w miesiącu podskórnie(n = 12)	-14,3(-40,6; 3,5)	-13(-40,7; 2,7)	-19,1(-33,3; 11,6)	-3,7(-41,6; 7,6)	-3(-35,7; 9,3)

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LDL-C = cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości; HDL-C = cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości; ApoB = apolipoproteina B; ApoA1 = apolipoproteina A1, TC = cholesterol całkowity n = liczba pacjentów zrandomizowanych i poddanych dawkowaniu w pośrednim zestawie analiz. Wpływ leczenia produktem Repatha na nasilenie choroby miażdżycowej Wpływ leczenia produktem Repatha podawanym w dawce 420 mg raz na miesiąc na nasilenie miażdżycy mierzone za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (ang. intravascular ultrasound, IVUS) oceniono w trwającym 78 tygodni, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym z udziałem 968 pacjentów z chorobą wieńcową, przyjmujących optymalną dawkę statyn. Produkt Repatha powodował zmniejszenie zarówno procentowej objętości blaszki miażdżycowej (PAV; 1,01% [95% CI 0,64; 1,38], p <0,0001), jak i całkowitej objętości blaszki miażdżycowej (TAV; 4,89 mm 3 [95% CI 2,53; 7,25], p <0,0001) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Regresję miażdżycy ocenianej wartością PAV obserwowano u odpowiednio 64,3% (95% CI 59,6; 68,7) i 47,3% (95% CI 42,6; 52,0) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Repatha lub placebo. Regresję miażdżycy na podstawie TAV obserwowano u odpowiednio 61,5% (95% CI; 56,7; 66,0) i 48,9% (95% CI, 44,2; 53,7) pacjentów, którzy przyjmowali produkt Repatha lub placebo. W badaniu nie analizowano korelacji między regresją miażdżycy a występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych. Wpływ leczenia produktem Repatha na morfologię blaszek miażdżycowych w naczyniach wieńcowych Wpływ produktu Repatha podawanego w dawce 420 mg raz w miesiącu na blaszki miażdżycowe w naczyniach wieńcowych oceniano za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT) w trwającym 52 tygodnie, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów, u których leczenie rozpoczęto w ciągu 7 dni od wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEACS).

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego bezwzględną zmianę minimalną FCT (grubość torebki włóknistej) w dopasowanym odcinku tętnicy względem wartości początkowej, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI) wzrosła w stosunku do wartości początkowej o 42,7 μm (32,4; 53,1) w grupie otrzymującej produkt Repatha i o 21,5 μm (10,9; 32,1) w grupie otrzymującej placebo, czyli o dodatkowe 21,2 μm (4,7; 37,7) w porównaniu z placebo (p = 0,015; różnica 38% (p = 0,041)). Zgłoszone wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych wykazują różnice w leczeniu, w tym zmianę średniej minimalnej FCT (wzrost o 32,5 μm (12,7; 52,4); p = 0,016) i bezwzględną zmianę maksymalnego łuku lipidowego (-26° (-49,6; -2,4); p = 0,041). Zmniejszenie ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego Badanie FOURIER było, opartym na wystąpieniu określonych zdarzeń, badaniem klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 27 564 pacjentów w wieku od 40 do 86 lat (średnio 62,5 roku), z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego; u 81% pacjentów w przeszłości wystąpił zawał mięśnia sercowego, u 19% udar, a u 13% choroba naczyń obwodowych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponad 99% pacjentów przyjmowało leczenie statyną o umiarkowanej lub wysokiej intensywności oraz dodatkowo co najmniej jeden lek stosowany w chorobach układu krążenia, np. lek przeciwpłytkowy, beta-adrenolityk, inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonista receptora angiotensyny; mediana (Q1, Q3) początkowego stężenia cholesterolu LDL wynosiła 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Obie grupy były zrównoważone pod względem bezwzględnego ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych; poza wcześniejszym wystąpieniem zdarzenia, wszyscy pacjenci byli obarczeni przynajmniej 1 dużym lub 2 małymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego; u 80% występowało nadciśnienie tętnicze, 36% chorowało na cukrzycę, a 28% pacjentów codziennie paliło papierosy. Pacjentów losowo przydzielono do grupy przyjmującej produkt Repatha (140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu) lub placebo w stosunku 1:1; średni czas obserwacji wynosił 26 miesięcy.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL; podczas każdej oceny uzyskane mediany stężenia cholesterolu LDL wynosiły od 0,8 do 0,9 mmol/l; 25% pacjentów osiągnęło stężenie cholesterolu LDL <0,5 mmol/l. Pomimo osiągnięcia bardzo niskich stężeń cholesterolu LDL, nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8); częstość występowania nowo zdiagnozowanej cukrzycy i zaburzeń poznawczych u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL <0,65 mmol/l i u pacjentów z większym stężeniem cholesterolu LDL była porównywalna. Produkt Repatha istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych zdefiniowanych łącznie jako czas do: pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru, rewaskularyzacji wieńcowej lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej (patrz tabela 10); krzywe Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych złożonych punktów końcowych rozchodziły się po około 5 miesiącach (3-letnia krzywa Kaplana-Meiera dla MACE, patrz Ryc.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1). Ryzyko względne wystąpienia złożonego punktu końcowego MACE (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) uległo znamiennemu zmniejszeniu o 20%. Wynik leczenia był podobny we wszystkich podgrupach (w tym podgrupach wyodrębnionych wg wieku, typu choroby, początkowego stężenia cholesterolu LDL, początkowej intensywności leczenia statyną, użycia ezetymibu i cukrzycy) i wynikał ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego, udaru i rewaskularyzacji wieńcowej; nie zaobserwowano znamiennej różnicy w śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub śmiertelności ogólnej, należy jednak pamiętać, że badanie to nie było zaprojektowane pod kątem wykrycia takiej różnicy. Tabela 10. Wpływ ewolokumabu na poważne incydenty sercowo-naczyniowe

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 13 780)n (%)	Ewolokumab (N = 13 784)n (%)	Wpółczynnik ryzykaa(95% CI)	Wartość pb
MACE+ (łącznie MACE, rewaskularyzacja wieńcowa lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej)	1563 (11,34)	1344 (9,75)	0,85 (0,79, 0,92)	<0,0001
MACE (zgon z przyczynsercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar)	1013 (7,35)	816 (5,92)	0,80 (0,73, 0,88)	<0,0001
Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88, 1,25)	0,62
Śmiertelność ogólna	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91, 1,19)	0,54
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonem/niezakończony zgonem)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65, 0,82)	<0,0001c
Udar (zakończony zgonem/niezakończony zgonem)d	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66, 0,95)	0,0101c
Rewaskularyzacja wieńcowa	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71, 0,86)	<0,0001c
Hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej e	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82, 1,18)	0,89

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie modelu Coxa stratyfikowanego wg czynników stratyfikacji dla randomizacji zebranych za pomocą systemu interaktywnej odpowiedzi głosowej (IVRS). b 2-stronny test log-rank stratyfikowany wg czynników stratyfikacji dla randomizacji zebranych za pomocą IVRS. c istotność nominalna. d Wpływ leczenia udaru odnosił się głównie do zmniejszenia ryzyka udaru niedokrwiennego; nie było wpływu na udar krwotoczny lub udar o nieustalonej przyczynie. e Ocenę czasu do hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej przeprowadzono ad-hoc . Hazard względny 0,80 (95% CI; 0,73; 0,88) P < 0,0001 9,9 Placebo 6,8 Repatha 7,9 5,5 3,7 3,1 Pacjenci objęci ryzykiem Liczba miesięcy

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana zachorowalność Ryc. 1. Czas do wystąpienia MACE (łącznie zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu); 3-letnia krzywa Kaplana-Meiera

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

6

12

18

24

30

36

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	13780	13447	13140	12257	7923	3785	717
Repatha	13784	13499	13240	12422	8066	3837	713

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GRH0530PL v1 FOURIER-OLE (badanie 1 i badanie 2) składało się z dwóch jednoramiennych, wieloośrodkowych badań w fazie przedłużenia, prowadzonych metodą otwartej próby i oceniających długoterminowe bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu Repatha u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, którzy ukończyli badanie FOURIER. Pacjenci włączeni do badania otrzymywali produkt Repatha w dawce 140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu przez około 5 lat i kontynuowali leczenie statynami o umiarkowanej (22,2%) lub wysokiej (74,8%) intensywności. Spośród 5031 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Repatha w badaniu 1, 2499 pacjentów otrzymało produkt Repatha, a 2532 pacjentów otrzymało placebo w badaniu FOURIER. Spośród 1599 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Repatha w badaniu 2, 854 pacjentów otrzymało produkt Repatha, a 745 pacjentów otrzymało placebo w badaniu FOURIER.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po ukończeniu badania 1 i badania 2 w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Repatha w badaniu FOURIER całkowita ekspozycja na produkt Repatha wynosiła maksymalnie 8,4 roku (mediana 85,4 miesiąca) i 8,0 roku (mediana 80,2 miesiąca), a w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo — odpowiednio 5,25 roku (mediana 60,0 miesięcy) i 4,9 roku (mediana 55,1 miesiąca). W badaniach 1 i 2 łącznie 72,4% (n = 4802) pacjentów osiągnęło najmniejsze stężenie cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania < 25 mg/dl (0,65 mmol/l), 87,0% (n = 5765) pacjentów osiągnęło stężenie cholesterolu LDL < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), a u 11,9% (n = 792) pacjentów stężenie cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania wyniosło ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l). Spośród pacjentów, którzy uzyskali małe stężenie cholesterolu LDL po rozpoczęciu badania (< 25 mg/dl lub < 40 mg/dl), ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem wyniosła 80,0% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 25 mg/dl, i 82,7% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 40 mg/dl, w porównaniu z 85,0% u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL ≥ 40 mg/dl.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem wyniosła 37,7% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 25 mg/dl, i 40,0% u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 40 mg/dl, w porównaniu z 41,5% u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL ≥ 40 mg/dl. Średnie procentowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości początkowej było stabilne w okresie trwania badania OLE i wahało się od 53,4% do 59,1% w badaniu 1 oraz od 62,5% do 67,2% w badaniu 2, niezależnie od tego, do której grupy pacjent został zrandomizowany w badaniu FOURIER. Wydaje się, że przekłada się to na liczbowo mniejszą częstość występowania stwierdzonych eksploracyjnych sercowo-naczyniowych punktów końcowych obejmujących zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Repatha zarówno w badaniu FOURIER, jak i FOURIER-OLE, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo w badaniu FOURIER, a następnie produkt Repatha w badaniach FOURIER-OLE.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, w badaniach tych nie uzyskano żadnych nowych wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Wpływ na stężenie cholesterolu LDL podczas ostrej fazy ostrego zespołu wieńcowego (OZW) EVOPACS było badaniem prowadzonym w jednym kraju, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym z grupą kontrolną przyjmującą placebo, trwającym 8 tygodni z udziałem 308 pacjentów z OZW, u których rozpoczęto podawanie ewolokumabu w warunkach szpitalnych w ciągu 24–72 godzin od wystąpienia objawów. Jeśli przed badaniem przesiewowym pacjenci nie przyjmowali statyn lub byli leczeni statynami innymi niż atorwastatyna 40 mg, zaprzestano ich stosowania i rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę. W randomizacji zastosowano stratyfikację według ośrodka badawczego i obecności stabilnego leczenia statynami w ciągu ≥ 4 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość uczestników (241 [78%]) nie była poddawana stabilnemu leczeniu statynami przez ≥ 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym i większość z nich (235 [76%]) nie przyjmowała statyn na etapie początkowym. W 4. tygodniu 281 (97%) uczestników otrzymywało statyny wysokiej intensywności. Ewolokumab podawany w dawce 420 mg raz w miesiącu powodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w 8. tygodniu w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p <0,001). Średnie (SD) zmniejszenie obliczonej wartości stężenia cholesterolu LDL względem wartości początkowej w 8. tygodniu wyniosło 77,1% (15,8%) w grupie przyjmującej ewolokumab i 35,4% (26,6%) w grupie przyjmującej placebo, ze średnią różnicą obliczoną metodą najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI) wynoszącą 40,7% (36,2%, 45,2%). Początkowe wartości stężenia cholesterolu LDL wynosiły 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) w grupie przyjmującej ewolokumab i 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w tym badaniu było zgodne z wcześniejszymi badaniami, w których ewolokumab był dodawany do stabilnego leczenia obniżającego stężenie lipidów, na co wskazywało stężenie cholesterolu LDL w 8. tygodniu tego badania (odzwierciedlające efekty podawania statyn wysokiej intensywności w obu grupach terapeutycznych) wynoszące 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) i 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) odpowiednio w grupie przyjmującej ewolokumab w skojarzeniu z atorwastatyną i w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z atorwastatyną. Skutki działania ewolokumabu w tej populacji pacjentów były zgodne z tymi obserwowanymi w poprzednich badaniach w programie rozwoju klinicznego dotyczącym ewolokumabu i nie odnotowano żadnych nowych obaw związanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po jednorazowym podaniu zdrowym, dorosłym osobom ewolokumabu we wstrzyknięciu podskórnym w dawce wynoszącej 140 mg lub 420 mg medianę szczytowych wartości stężeń w surowicy krwi osiągano w ciągu 3 do 4 dni. Po podaniu podskórnie pojedynczej dawki 140 mg średnia wartość C max wynosiła 13,0 [odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD) 10,4] μg/ml, a średnia wartość AUC last wynosiła 96,5 (SD 78,7) na dobę•μg/ml. Po podaniu podskórnie pojedynczej dawki 420 mg średnia wartość C max wynosiła 46,0 (SD 17,2) μg/ml, a średnia wartość AUC last wynosiła 842 (SD 333) na dobę•μg/ml. Trzy dawki 140 mg podawane we wstrzyknięciach podskórnych były biorównoważne z pojedynczą dawką podskórną w wysokości 420 mg. Biodostępność całkowita po podaniu podskórnym wyniosła 72% na podstawie modeli farmakokinetycznych.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu ewolokumabu dożylnie w pojedynczej dawce 420 mg, średnia objętość dystrybucji stanu stacjonarnego wynosiła 3,3 (SD 0,5) l, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję ewolokumabu w tkankach. Metabolizm Ewolokumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, tak jak naturalna immunoglobulina, zatem mało prawdopodobna jest jego eliminacja w mechanizmie metabolizmu wątrobowego. Można oczekiwać, że produkt będzie metabolizowany i wydalany tak, jak immunoglobuliny, czyli rozkładany do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Eliminacja Według danych szacunkowych efektywny okres półtrwania ewolokumabu wynosi od 11 do 17 dni. U pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub z dyslipidemią mieszaną stosujących statyny w dużych dawkach, poziom ekspozycji ustrojowej na ewolokumab był nieco niższy niż u osób przyjmujących małe lub umiarkowanie duże dawki statyn [współczynnik AUC last 0,74 (90% CI 0,29; 1,9)].

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do zwiększenia wartości klirensu o około 20% przyczyniają się częściowo statyny powodujące zwiększenie aktywności enzymu PCSK9, co jednak nie wpływa w sposób niekorzystny na farmakodynamiczne działanie ewolokumabu na lipidy. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak widocznych różnic stężeń ewolokumabu w surowicy krwi u pacjentów z hipercholesterolemią (rodzinną lub nierodzinną) przyjmujących jednocześnie statyny. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu produktu dożylnie w pojedynczej dawce 420 mg, średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego wynosiła 12 (SD 2) ml/godz. W badaniach klinicznych, podczas których produkt podawany był wielokrotnie we wstrzyknięciach podskórnych w okresie 12 tygodni, obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji po zastosowaniu dawek wynoszących co najmniej 140 mg.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podawania produktu w dawkach 140 mg raz na 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu odnotowano około 2-3-krotne zwiększenie stężenia minimalnego w przedziale dawkowania [z C min 7,21 (SD 6,6) do C min 11,2 (SD 10,8)], które osiągało stan stacjonarny w okresie 12 tygodni po rozpoczęciu dawkowania. Nie wykazano żadnych zależnych od czasu zmian stężenia produktu w surowicy krwi w okresie 124 tygodni. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki. Dane z badań klinicznych ewolokumabu nie wykazały różnic parametrów farmakokinetycznych ewolokumabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 , n = 6), ciężką niewydolnością nerek (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 , n = 6) lub schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage renal disease, ESRD) otrzymujących leczenie hemodializą (n = 6), ekspozycja na niezwiązany ewolokumab, oceniana na podstawie wartości C max po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 140 mg, była mniejsza o 30% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i o 45% u pacjentów z ESRD otrzymujących leczenie hemodializą. Ekspozycja oceniana na podstawie wartości AUC last była mniejsza o około 24% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i o około 45% u pacjentów z ESRD otrzymujących leczenie hemodializą. Dokładny mechanizm różnic w farmakokinetyce jest nieznany i nie da się ich wytłumaczyć różnicami masy ciała. Podczas interpretacji tych wyników należy wziąć pod uwagę pewne czynniki, w tym mały rozmiar próby czy dużą zmienność pomiędzy uczestnikami badania. Bezpieczeństwo i właściwości farmakodynamiczne ewolokumabu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i z ESRD były podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i nie wykryto żadnych znaczących klinicznie różnic w zmniejszeniu stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z ESRD otrzymujących leczenie hemodializą nie jest konieczna modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ewolokumab oceniano w dawkach wynoszących 140 mg podawanych we wstrzyknięciach podskórnych u 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u 8 zdrowych osób. Poziom ekspozycji na ewolokumab był o około 40-50% niższy niż u zdrowych osób. Wykazano jednak, że początkowa aktywność PCSK9 oraz stopień i przebieg w czasie neutralizacji PCSK9 były podobne u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych ochotników. W konsekwencji, zarówno przebieg procesu zmniejszania się stężenia cholesterolu LDL, jak i zakres bezwzględnego zmniejszenia stężenia LDL-C, były zbliżone.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań ewolokumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.4.). Masa ciała Masa ciała była istotną zmienną w analizie farmakokinetycznej populacji, mającą wpływ na stężenie minimalne ewolokumabu; jednak nie miało to wpływu na zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Po podaniu wielokrotnym podskórnie dawki 140 mg raz na dwa tygodnie, stężenia minimalne w 12. tygodniu u pacjentów o masie ciała 69 kg i 93 kg były odpowiednio 147% większe i 70% mniejsze niż u pacjenta ważącego 81 kg. Mniejszy wpływ masy ciała obserwowano po podaniu wielokrotnym podskórnie dawki 420 mg raz w miesiącu. Inne szczególne grupy pacjentów Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak konieczności modyfikacji dawki ze względu na wiek, rasę lub płeć pacjenta. Masa ciała wpływała na farmakokinetykę ewolokumabu, chociaż nie odnotowano zauważalnego wpływu na stopnień zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na masę ciała. Farmakokinetykę produktu Repatha oceniano u 103 pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii (badanie HAUSER-RCT). Po podaniu podskórnym 420 mg produktu Repatha raz w miesiącu, średnie (SD) stężenia w surowicy wynosiły 22,4 (14,7) μg/ml, 64,9 (34,4) μg/ml i 25,8 (19,2) μg/ml w punktach czasowych odpowiednio w 12. tygodniu, 22. tygodniu i 24. tygodniu. Farmakokinetykę produktu Repatha oceniano u 12 pacjentów w wieku ≥ 10 do < 18 lat z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii (badanie HAUSER-OLE). Po podaniu podskórnym 420 mg produktu Repatha raz w miesiącu, średnie (SD) stężenia w surowicy wynosiły 20,3 (14,6) μg/ml i 17,6 (28,6) μg/ml odpowiednio w 12. tygodniu i 80. tygodniu.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ewolokumab nie wykazał właściwości rakotwórczych w badaniach na chomikach przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. Nie oceniano właściwości mutagennych ewolokumabu. U chomików i małp z gatunku makaków przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu nie wykazano wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. U małp z gatunku makaków przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój zarodka i płodu ani rozwój pourodzeniowy (do 6 miesiąca życia). Oprócz zmniejszonej, zależnej od komórek T odpowiedzi ze strony przeciwciał u małp z gatunku makaków immunizowanych KLH (ang.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) po 3 miesiącach stosowania ewolokumabu nie odnotowano żadnych działań niepożądanych u chomików (do 3 miesięcy) i małp z gatunku makaków (do 6 miesięcy) przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. W tych badaniach wykazano zamierzone działanie farmakologiczne w postaci zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, które okazało się odwracalne po zaprzestaniu leczenia. U makaków nie obserwowano żadnych działań niepożądanych w przypadku podawania ewolokumabu w skojarzeniu z rosuwastatyną przez 3 miesiące przy ekspozycji znacznie większej w porównaniu z ekspozycją pacjentów przyjmujących ewolokumab w dawce 420 mg raz w miesiącu. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego w surowicy krwi było silniej wyrażone niż po zastosowaniu ewolokumabu w monoterapii i okazało się odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Prolina Kwas octowy lodowaty Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 3 lata. Repatha 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 3 lata. Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Repatha może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym i musi być zużyty w ciągu 1 miesiąca. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Nie zamrażać. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Repatha 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jeden mililitr roztworu w ampułko-strzykawce, przeznaczonej do jednorazowego użycia, wykonanej ze szkła typu I, z igłą ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G. Osłonka na igłę w ampułko-strzykawce wykonana jest z suchej naturalnej gumy (pochodnej lateksu, patrz punkt 4.4). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jeden mililitr roztworu we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym, przeznaczonym do jednorazowego użycia, wykonanym ze szkła typu I, z igłą ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Osłonka na igłę we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym wykonana jest z suchej, naturalnej gumy (pochodnej lateksu, patrz punkt 4.4). Wielkość opakowań: jeden, dwa, trzy wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione lub wielopaki zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Repatha 420 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Roztwór o objętości 3,5 ml w jednorazowym wkładzie wykonanym z policykloolefiny (COP) z przegrodą i tłokiem z elastomeru (jako materiałami stykającymi się z produktem) oraz z nasadką z żywicy. W napełnionym wkładzie zamontowana jest śruba teleskopowa. Wkład zapakowany jest razem z urządzeniem dozującym. Kanał przepływu płynu w urządzeniu dozującym wykonany jest ze stali nierdzewnej i polichlorku winylu „non-DEHP”, z igłą ze stali nierdzewnej o rozmiarze 29 G. Urządzenie dozujące wyposażone jest w baterie srebrowo-cynkowe i plaster samoprzylepny wykonany z taśmy poliestrowej powleczonej klejem akrylowym.

CHPL leku Repatha, roztwór do wstrzykiwań, 420 mg

Dane farmaceutyczne

Urządzenie dozujące przeznaczone jest do stosowania wyłącznie z dołączonym do opakowania napełnionym wkładem o pojemności 3,5 ml. Wielkość opakowań: jeden wkład/automatyczny mini-dozownik lub opakowanie zbiorcze zawierające trzy (3x1) wkłady/automatyczne mini-dozowniki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy sprawdzić roztwór przed podaniem. Roztworu nie należy wstrzykiwać, jeśli zawiera cząstki stałe, jest mętny lub zmienił barwę. Aby uniknąć uczucia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, przed wstrzyknięciem produktu leczniczego należy zaczekać, aż produkt leczniczy ogrzeje się do temperatury pokojowej (do 25°C). Należy wstrzyknąć całą zawartość. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 75 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednorazowa ampułko-strzykawka zawiera 75 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 150 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednorazowa ampułko-strzykawka zawiera 150 mg alirokumabu w 1 ml roztworu.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 300 mg alirokumabu w 2 ml roztworu. Alirokumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przejrzysty roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego. pH: 5,7 – 6,3 Osmolalność: Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań 293 - 439 mOsm/kg Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań 383 - 434 mOsm/kg Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań 383 – 434 mOsm/kg

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna i dyslipidemia mieszana Produkt leczniczy Praluent jest wskazany do stosowania u dorosłych z hipercholesterolemią pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną oraz u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang . heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) jako uzupełnienie diety: ­ w skojarzeniu ze statyną lub ze statyną stosowaną razem z innymi lekami hipolipemizującymi, u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, lub - w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, z nietolerancją statyn, lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Wskazania do stosowania

Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego Produkt leczniczy Praluent jest wskazany do stosowania u dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie skorygowania innych czynników ryzyka: - w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny, z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów lub bez nich - w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów z nietolerancją statyn, lub dla których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Wyniki badań dotyczące wpływu na LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i informacje o populacjach badanych, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Przed rozpoczęciem stosowania alirokumabu należy wykluczyć wtórne przyczyny hiperlipidemii lub mieszanej dyslipidemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy). Dawka początkowa alirokumabu to zazwyczaj 75 mg podawane podskórnie co 2 tygodnie. U pacjentów wymagających większej redukcji stężenia LDL-C (>60%), leczenie można rozpocząć od dawki 150 mg co 2 tygodnie, lub 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie), podawanych podskórnie. Dawkę alirokumabu można dostosowywać indywidualnie, w zależności od profilu pacjenta, np. początkowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji na leczenie. Stężenia lipidów można zbadać po 4 do 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki i wówczas można odpowiednio skorygować (zwiększyć lub zmniejszyć) dawkę produktu leczniczego.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Jeśli konieczna jest dodatkowa redukcja stężenia LDL-C u pacjentów przyjmujących dawkę 75 mg co 2 tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie), możliwe jest dostosowanie dawki do maksymalnie 150 mg co 2 tygodnie. HeFH u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Zalecana dawka	Zalecana dawka, jeśli konieczna jest dodatkowa redukcja stężeniaLDL-C*
Poniżej 50 kg	150 mg co 4 tygodnie	75 mg co 2 tygodnie
50 kg lub więcej	300 mg co 4 tygodnie	150 co 2 tygodnie

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

* Stężenie lipidów można ocenić 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki i odpowiednio dostosować dawkę. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki, dawka powinna zostać podana, gdy tylko będzie to możliwe, a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z ustalonym pierwotnie schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Są dostępne jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w zależności od masy ciała. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Praluent u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Alirokumab wstrzykuje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Każdy wstrzykiwacz i każda ampułko-strzykawka są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Dawkę 300 mg należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 300 mg lub w dwóch wstrzyknięciach po 150 mg, wykonanych kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zaleca się każdorazową zmianę miejsca wstrzyknięcia. Alirokumabu nie należy wstrzykiwać w okolice zajęte przez aktywne choroby lub urazy skóry, takie jak oparzenia słoneczne, wysypki skórne, zapalenia lub zakażenia skórne. Alirokumabu nie należy wstrzykiwać w to samo miejsce razem z innymi produktami leczniczymi do wstrzykiwań.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwór przed użyciem należy pozostawić do ogrzania się do temperatury pokojowej (patrz punkt 6.6). Dzieci i młodzież w wieku 8 lat i starsze U młodzieży w wieku 12 lat i starszej zaleca się podawanie produktu leczniczego Praluent przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy Praluent musi być podawany przez opiekuna. Dorośli Po przeszkoleniu z prawidłowej techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego, dorośli pacjenci mogą wstrzykiwać alirokumab samodzielnie lub alirokumab może być podawany przez opiekuna.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych opisywano występowanie ogólnoustrojowych reakcji alergicznych, w tym świądu, a także rzadkich i niekiedy ciężkich reakcji alergicznych, takich jak nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń. Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych ciężkich reakcji alergicznych, należy przerwać stosowanie alirokumabu i rozpocząć właściwe leczenie objawowe (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych wzięła udział jedynie ograniczona liczba pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako wskaźnik eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Alirokumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Alirokumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ alirokumabu na inne produkty lecznicze Ponieważ alirokumab jest biologicznym produktem leczniczym, nie powinien wywierać wpływu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych i na enzymy cytochromu P450. Wpływ innych produktów leczniczych na alirokumab Statyny i inne leki modyfikujące stężenia lipidów powodują zwiększanie produkcji PCSK9, białka stanowiącego punkt uchwytu alirokumabu. Prowadzi to do zwiększenia klirensu alirokumabu w wyniku związania się go z punktem uchwytu i zmniejszenia narażenia na alirokumab. W porównaniu z alirokumabem stosowanym w monoterapii narażenie na alirokumab jest mniejsze o około 40%, 15% i 35%, w przypadku jednoczesnego stosowania odpowiednio ze statynami, ezetymibem i fenofibratem. Jakkolwiek gdy alirokumab jest podawany co dwa tygodnie, zmniejszenie stężenia LDL-C utrzymuje się w okresie przerwy między kolejnymi dawkami.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Praluent u kobiet w ciąży. Alirokumab jest rekombinowanym przeciwciałem klasy IgG1, w związku z czym przypuszcza się, że przenika przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu. Toksyczność u matek odnotowano u szczurów, ale nie u małp po podaniu dawek przekraczających dawki stosowane u ludzi, a u potomstwa małp obserwowano słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Praluent w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia alirokumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alirokumab przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika do mleka ludzkiego, zwłaszcza do siary; nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Praluent u kobiet karmiących piersią w tym okresie. Podczas pozostałego okresu karmienia piersią spodziewane narażenie na alirokumab powinno być niewielkie. Ponieważ nie jest znany wpływ alirokumabu na niemowlę karmione piersią, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Praluent w tym okresie. Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzano niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na zastępcze markery płodności (patrz punkt 5.3). Nie ma danych dotyczących niekorzystnego wpływu na płodność u ludzi.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Praluent nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi przy stosowaniu zalecanych dawek, są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (6,1%), objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych (2,0%) oraz świąd (1,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia u pacjentów stosujących alirokumab były reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Profil bezpieczeństwa w badaniu ODYSSEY OUTCOMES był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa opisanym w kontrolowanych badaniach klinicznych 3 fazy. Nie obserwowano różnicy dotyczącej profilu bezpieczeństwa pomiędzy dwiema dawkami (75 mg i 150 mg) stosowanymi w badaniach 3 fazy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane były opisywane u pacjentów leczonych alirokumabem w analizie zbiorczej kontrolowanych badań klinicznych i (lub) podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Częstości dla wszystkich działań niepożądanych zidentyfikowanych na podstawie badań klinicznych, obliczono w oparciu o ich występowanie w połączonych danych z badań klinicznych fazy 3. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu nie może zostać ustalona, ponieważ pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych. W związku z tym częstość tych działań niepożądanych jest kwalifikowana jako "nieznana". Tabela 1 – Działania niepożądane

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwość, alergiczne zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd	pokrzywka, wyprysk pieniążkowaty	obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscu wstrzyknięcia**		choroba grypopodobna

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

* w tym przede wszystkim ból w części ustnej gardła, katar, kichanie ** w tym rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i (lub) tkliwość Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i (lub) tkliwość były opisywane u 6,1% pacjentów leczonych alirokumabem w porównaniu z 4,1% w grupie kontrolnej (otrzymującej wstrzyknięcia placebo). Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia miało charakter przemijający i łagodne nasilenie. Częstość przerywania leczenia z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia była porównywalna pomiędzy dwiema grupami (0,2% w grupie otrzymującej alirokumab w porównaniu z 0,3% w grupie kontrolnej). W badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (ODYSSEY OUTCOMES) reakcje w miejscu wstrzyknięcia również występowały częściej u pacjentów leczonych alirokumabem niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,8% alirokumab wobec 2,1% placebo).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne były opisywane częściej w grupie otrzymującej alirokumab (8,1% pacjentów) niż w grupie kontrolnej (7,0% pacjentów), głównie ze względu na różnicę w częstości występowania świądu. Obserwowane przypadki świądu miały na ogół charakter łagodny i przemijający. Dodatkowo w kontrolowanych badaniach klinicznych opisywano występowanie rzadkich i niekiedy ciężkich reakcji alergicznych, takich jak nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń (patrz punkt 4.4). W badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (ODYSSEY OUTCOMES) ogólnoustrojowe reakcje alergiczne były podobne u pacjentów leczonych alirokumabem i tych otrzymujących placebo (7,9% alirokumab wobec 7,8% placebo). Nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania świądu.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Chociaż nie obserwowano wpływu alirokumabu na bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, dane dotyczące tej grupy wiekowej są ograniczone. W kontrolowanych badaniach klinicznych 3 fazy, dotyczących hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej, 1158 (34,7%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥65 lat, a 241 (7,2%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. W kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, 2505 (26,5%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥65 lat, a 493 (5,2%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności wraz ze wzrastającym wiekiem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Praluent określono u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Badanie kliniczne oceniające działanie produktu leczniczego Praluent przeprowadzono z udziałem 153 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat z HeFH. Nie stwierdzono żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa, a dane dotyczące bezpieczeństwa w tej populacji były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego u dorosłych z HeFH.` Doświadczenie w stosowaniu alirokumabu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) jest ograniczone do 18 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat. Nie zaobserwowano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa dla dorosłych. Badanie schematu dawkowania co 4 tygodnie Profil bezpieczeństwa pacjentów leczonych w ramach schematu dawkowania 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie) był podobny do profilu bezpieczeństwa opisanego w programie badań klinicznych z zastosowaniem schematu dawkowania co 2 tygodnie, z wyjątkiem wyższego wskaźnika występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Rekcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano z częstością 16,6% w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg co 4 tygodnie i 7,9% w grupie placebo. Pacjenci w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie otrzymywali naprzemiennie wstrzyknięcia z placebo w celu utrzymania zaślepienia w zakresie częstości wstrzyknięć. Częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia (ang. Injection Site Reactions, ISRs) wynosiła 11,8%, z wyłączeniem ISRs, które wystąpiły po wstrzyknięciach placebo. Częstość przerwania terapii z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 0,7% w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg co 4 tygodnie i 0% w grupie placebo. Wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) Nie było możliwe skorygowanie podstawowego leczenia hipolipemizującego we wszystkich badaniach klinicznych w oparciu o projekt badania.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wartości LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l), zależał zarówno od wyjściowego stężenia LDL-C jak i od dawki alirokumabu. W analizie zbiorczej kontrolowanych badań z zastosowaniem dawki początkowej 75 mg co 2 tygodnie (Q2W), w których dawkę zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie w przypadku, gdy LDL-C pacjenta nie wynosiło <70 mg/dl lub <100 mg/dl (1,81 mmol/l lub 2,59 mmol/l), 29,3% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C <100 mg/dl i 5,0% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C ≥100 mg/dl leczonych alirokumabem miało dwie kolejne wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l). W badaniu ODYSSEY OUTCOMES, w którym początkowa dawka alirokumabu wynosiła 75 mg co 2 tygodnie, a następnie dawkę zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie w przypadku, gdy LDL-C pacjenta nie wynosiło <50 mg/dl (1,29 mmol/l), 54,8% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C <100 mg/dl i 24,2% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C ≥100 mg/dl leczonych alirokumabem miało dwie kolejne wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Chociaż w badaniach nad alirokumabem nie zidentyfikowano niepożądanych następstw bardzo niskiego stężenia LDL-C, długoterminowe skutki utrzymujących się bardzo niskich stężeń LDL-C nie są znane. Immunogenność/przeciwciała przeciwlekowe (ang. Anti-drug-antibodies , ADA) W badaniu ODYSSEY OUTCOMES, u 5,5% pacjentów przyjmujących dawkę 75 mg i (lub) 150 mg alirokumabu co 2 tygodnie (Q2W) wykryto przeciwciała przeciwlekowe (ADA) po rozpoczęciu leczenia w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących placebo, u większości z tych pacjentów była to reakcja przemijająca. Trwałe ADA reakcje zaobserwowano u 0,7% pacjentów leczonych alirokumabem oraz 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (ang. neutralising antibody, NAb) zaobserwowano u 0,5% pacjentów leczonych alirokumabem i u <0,1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwlekowe, w tym NAb, miały niskie miano co nie wydaje się mieć znaczącego klinicznie wpływu na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania alirokumabu, z wyjątkiem większej częstości występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów z wykrytymi ADA w trakcie leczenia, w porównaniu z pacjentami, u których nie stwierdzono ADA (7,5% wobec 3,6%). Długoterminowe skutki kontynuowania leczenia alirokumabem w obecności ADA są nieznane. W analizie zbiorczej dziesięciu badań kontrolowanych placebo i z aktywną grupą kontrolną, dotyczących pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 75 mg i (lub) 150 mg Q2W jak i w oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 75 mg Q2W lub 300 mg co 4 tygodnie (w tym niektórzy pacjenci z dostosowaniem dawki do 150 mg Q2W), częstość wykrywania obecności ADA i NAb była podobna do wyników badania ODYSSEY OUTCOMES opisanych powyżej.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie w przypadku przedawkowania alirokumabu. W razie przedawkowania, pacjenta należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX14. Mechanizm działania Alirokumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, które wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z proproteinową konwertazą subtylizyny/keksyny typu 9 (ang. proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9). PCSK9 wiąże się z receptorami lipoprotein o małej gęstości (LDLR) na powierzchni hepatocytów, co stymuluje degradację receptorów LDLR w wątrobie. Receptor LDLR jest podstawowym receptorem usuwającym krążący LDL-C, w związku z czym zmniejszenie liczby receptorów LDLR przez PCSK9 prowadzi do zwiększenia stężenia LDL-C we krwi. Alirokumab poprzez zahamowanie wiązania się PCSK9 z receptorami LDLR, powoduje zwiększenie liczby dostępnych receptorów LDLR usuwających LDL, przez co zmniejsza stężenie LDL-C.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Receptory LDLR wiążą również bogate w triglicerydy lipoproteiny resztkowe VLDL i lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL). W konsekwencji leczenie alirokumabem może prowadzić do zmniejszenia stężenia tych resztkowych lipoprotein, co wykazano na podstawie zmniejszania przez alirokumab stężenia apolipoproteiny B (Apo B), cholesterolu frakcji lipoprotein nie-dużej gęstości (nie-HDL-C) i triglicerydów (TG). Alirokumab prowadzi również do zmniejszenia stężenia lipoproteiny (a) [Lp(a)], która jest formą LDL związaną z apolipoproteiną (a). Wykazano jednak, że receptory LDLR wykazują małe powinowactwo do Lp(a), w związku z czym dokładny mechanizm zmniejszania stężenia Lp(a) przez alirokumab nie został w pełni wyjaśniony. W badaniach genetycznych z udziałem ludzi zidentyfikowano odmiany PCSK9 powstałe w wyniku mutacji powodujących albo osłabienie (ang. loss of function), albo nasilenie intensywności jego działania (ang. gain of function).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby z mutacją typu osłabienie intensywności w pojedynczym allelu genu PCSK9 mają mniejsze wartości stężenia LDL-C, co jest powiązane z istotnie mniejszą częstością występowania zdarzeń choroby wieńcowej. Opisano jedynie kilka osób z mutacjami typu osłabienie intensywności PCSK 9 w obu allelach, u których stwierdzono bardzo małe wartości stężenia LDL-C, ze stężeniem HDL-C i TG w granicach normy. Z drugiej strony, mutacje typu nasilenie intensywności genu PCSK9 zidentyfikowano u pacjentów ze zwiększonymi wartościami stężenia LDL-C i z rozpoznaniem klinicznym rodzinnej hipercholesterolemii. W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo 14-tygodniowym badaniu, 13 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH) spowodowaną mutacjami typu nasilenie intensywności genu PCSK9 przydzielono losowo do grupy otrzymującej alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). Po 2 tygodniach średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 62,5% w grupie pacjentów leczonych alirokumabem w porównaniu z 8,8% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Po 8 tygodniach średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego, u wszystkich pacjentów leczonych alirokumabem wynosiło 72,4%. Działania farmakodynamiczne W badaniach in vitro alirokumab nie indukował zależnej od regionu Fc aktywności funkcji efektorowych (zależnej od przeciwciał toksyczności komórkowej i cytotoksyczności zależnej od dopełniacza) w warunkach obecności lub braku PCSK9. Nie obserwowano także powstawania rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych zdolnych do wiązania białek dopełniacza po związaniu się alirokumabu z PCSK9.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej Podsumowanie programu badań klinicznych fazy 3 – schemat dawkowania 75 mg i (lub) 150 mg co 2 tygodnie Skuteczność stosowania alirokumabu oceniano w dziesięciu badaniach fazy 3 (pięciu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i pięciu z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib), z udziałem 5296 przydzielonych losowo pacjentów z hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną, w tym 3188 pacjentów przydzielonych losowo do grup leczonych alirokumabem. W badaniach fazy 3, 31% pacjentów miało cukrzycę typu 2, a 64% pacjentów miało chorobę wieńcową w wywiadzie. Trzy z dziesięciu badań przeprowadzono z udziałem pacjentów wyłącznie z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Większość pacjentów w programie badań fazy 3 przyjmowało podstawowe leki modyfikujące stężenia lipidów, tj.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

statynę w maksymalnej tolerowanej dawce w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków oraz należało do grupy dużego lub bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Dwa badania przeprowadzono z udziałem pacjentów, którzy nie byli równocześnie leczeni statyną, w tym jedno z udziałem pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn. Dwa badania ( LONG TERM i HIGH FH), łącznie z udziałem 2416 pacjentów, przeprowadzono z wyłącznym zastosowaniem dawki 150 mg co 2 tygodnie. Osiem badań przeprowadzono z zastosowaniem dawki 75 mg co 2 tygodnie, którą zwiększano po 12 tygodniach według ustalonych kryteriów do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów, u których po 8 tygodniach nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C określonego wcześniej na podstawie ich poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności we wszystkich badaniach fazy 3 było średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego, w porównaniu z placebo lub ezetymibem. We wszystkich badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Generalnie podawanie alirokumabu prowadziło również do istotnego statystycznie większego procentowego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji cholesterolu nie-dużej gęstości lipoprotein (nie-HDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i lipoproteiny (a) [Lp(a)], w porównaniu z placebo/ezetymibem. Nie zależało to od tego, czy pacjenci byli równocześnie leczeni statyną, czy nie. Alirokumab prowadził również do zmniejszenia stężenia triglicerydów (TG) i zwiększenia stężenia cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-C) i apolipoproteiny A-1 (Apo A-1) w porównaniu z placebo. Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2 poniżej.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowano u pacjentów w różnym wieku, różnej płci, z różnym wskaźnikiem masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI), różnych ras, z różnymi wartościami wyjściowego stężenia LDL-C, u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią, u pacjentów z dyslipidemią mieszaną i u pacjentów z cukrzycą. Chociaż podobną skuteczność obserwowano u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, dane dotyczące tej grupy wiekowej są ograniczone. Zmniejszenie stężenia LDL-C było podobne, bez względu na rodzaj i dawki równocześnie stosowanych statyn. Po 12 i 24 tygodniach w grupie otrzymującej alirokumab stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l) uzyskano u istotnie większego odsetka pacjentów niż w grupach otrzymujących placebo lub ezetymib. W badaniach, w których zastosowano schemat dawkowania ze zwiększaniem dawki według ustalonych kryteriów, u większości pacjentów osiągnięto zdefiniowane wcześniej (odpowiednio do poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego) docelowe stężenie LDL-C po podaniu dawki 75 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości tych pacjentów stosowano tę dawkę w leczeniu podtrzymującym. Działanie hipolipemizujące alirokumabu obserwowano w ciągu 15 dni od podania pierwszej dawki, z osiągnięciem maksymalnej skuteczności po około 4 tygodniach. W trakcie długotrwałego leczenia działanie alirokumabu utrzymywało się przez cały czas trwania badań (aż do 2 lat). Po odstawieniu alirokumabu nie obserwowano zwiększenia stężenia LDL-C („efektu z odbicia”), a wartości tego stężenia stopniowo powróciły do wartości wyjściowych. We wcześniej określonych analizach przed ewentualnym zwiększeniem dawki po 12 tygodniach w 8 badaniach, w których leczenie rozpoczęto od dawki 75 mg podawanej co 2 tygodnie, uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w zakresie od 44,5% do 49,2%. W dwóch badaniach, w których dawka początkowa i podtrzymująca wynosiła 150 mg co 2 tygodnie, uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 62,6% po 12 tygodniach.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach zbiorczych badań klinicznych fazy 3 dopuszczających zwiększanie dawki, w podgrupie pacjentów otrzymujących statynę jako leczenie podstawowe zwiększenie po 12 tygodniach dawki z 75 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie, skutkowało uzyskaniem dodatkowego średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 14%. U pacjentów, u których nie stosowano statyny jako leczenia podstawowego, zwiększenie dawki alirokumabu doprowadziło do dodatkowego średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 3%, przy czym za efekt ten odpowiadało w większości około 25% pacjentów, u których po zwiększeniu dawki uzyskano dodatkowe zmniejszenie stężenia LDL-C o co najmniej 10%. Pacjenci, u których zwiększono dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, mieli większe wyjściowe stężenie LDL-C. Ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) We wcześniej ustalonych analizach zbiorczych badań klinicznych fazy 3, pojawiające się w trakcie leczenia potwierdzone zdarzenia CV, na które składały się zgon z powodu choroby wieńcowej (ang.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

coronary heart disease, CHD), zawał serca, udar niedokrwienny, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca i rewaskularyzacja, odnotowano u 110 (3,5%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i 53 (3,0%) pacjentów w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo lub aktywny lek porównawczy), HR=1,08 (95% CI: 0,78 do 1,50). Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, "MACE-plus", tj.: zgon z powodu CHD, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) odnotowano u 52 z 3182 (1,6%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 33 z 1792 (1,8%) pacjentów w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo lub aktywny lek porównawczy); HR=0,81 (95% CI: 0,52 do 1,25).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej określonych analizach badania LONG TERM zdarzenia sercowo-naczyniowe pojawiające się w trakcie leczenia wystąpiły u 72 z 1550 (4,6%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 40 z 788 (5,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Potwierdzone MACE-plus opisywano u 27 z 1550 (1,7%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 26 z 788 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Współczynniki ryzyka obliczono post hoc ; w przypadku wszystkich zdarzeń CV, HR=0,91 (95% CI: 0,62 do 1,34); w przypadku MACE-plus, HR=0,52 (95% CI: 0,31 do 0,90). Umieralność ogólna Wskaźnik umieralności ogólnej w badaniach fazy 3 wynosił 0,6% (zmarło 20 z 3182 pacjentów) w grupie otrzymującej alirokumab i 0,9% (17 z 1792 pacjentów) w grupie kontrolnej. Podstawową przyczyną zgonu u większości tych pacjentów były zdarzenia CV.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone ze statyną Kontrolowane placebo badania fazy 3 (ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną lub dyslipidemią mieszaną Badanie LONG TERM Do tego wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 18-miesięcznego badania włączono 2310 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną i z dużym lub bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. Pacjenci ci otrzymywali albo alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. W badaniu LONG TERM wzięło udział 17,7% pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, 34,6% pacjentów z cukrzycą typu 2 i 68,6% pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -61,9% (95% CI: -64,3%, -59,4%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach, u 82,1% pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l) w porównaniu z 7,2% pacjentów w grupie placebo. Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein. Badanie COMBO I Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 52-tygodniowego badania włączono 311 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których nie osiągnięto ustalonego wcześniej docelowego stężenia LDL-C podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 12 tygodniach, dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l. Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -45,9% (95% CI: -52,5%, -39,3%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 76,0% pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) w porównaniu z 11,3% pacjentów w grupie placebo. Dawkę zwiększono do 150 mg co 2 tygodnie u 32 (16,8%) pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 12 tygodni. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,8% po 24 tygodniach leczenia.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein, z wyjątkiem TG i Apo A-1. Kontrolowane placebo badania fazy 3 (ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną Badania FH I oraz FH II Do dwóch wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, 18-miesięcznych badań włączono 732 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych maksymalną tolerowaną dawką statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 50,2% pacjentów uzyskano stężenie LDL- C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0,6% pacjentów w grupie placebo. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 15,7% po 24 tygodniach leczenia. Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein. Badanie HIGH FH Do trzeciego wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo 18-miesięcznego badania włączono 106 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Średnie zmiany stężenia wszystkich innych lipidów/lipoprotein były podobne do stwierdzonych w badaniach FH I i FH II, nie uzyskano jednak istotności statystycznej w przypadku TG, HDL-C i Apo A-1. Badanie fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib (i ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną lub dyslipidemią mieszaną Badanie COMBO II Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, trwającego 2 lata badania włączono 707 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo- naczyniowym, u których nie osiągnięto ustalonego wcześniej docelowego stężenia LDL-C podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia statynami. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 77,2% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 46,2% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 10,5% po 24 tygodniach leczenia.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w porównaniu z ezetymibem była istotna statystycznie po 24 tygodniach, w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein, z wyjątkiem TG i Apo A-1. Monoterapia lub jako terapia dodana do produktów leczniczych modyfikujących stężenia lipidów innych niż statyny Badania fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną (bez statyny jako leczenia podstawowego) Badanie ALTERNATIVE Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, 24-tygodniowego badania z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, włączono 248 pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn z powodu objawów ze strony mięśni szkieletowych. Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę, albo atorwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (jako ramię ponownej prowokacji statyną).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l) lub ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l), w zależności od poziomu ryzyka sercowo- naczyniowego. Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 34,9% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 3,6% po 24 tygodniach leczenia. Różnica wobec ezetymibu była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do LDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, Apo B i Lp(a).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu oceniano pacjentów, którzy nie tolerowali co najmniej dwóch statyn (co najmniej jednej w najmniejszej zarejestrowanej dawce). U tych pacjentów zdarzenia niepożądane dotyczące układu mięśniowo-szkieletowego występowały z mniejszą częstością w grupie otrzymującej alirokumab (32,5%) niż w grupie otrzymującej atorwastatynę (46,0%) (HR=0,61 [95% CI: 0,38 do 0,99]), a także mniejszy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab (15,9%) przerwał leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego, niż w grupie otrzymującej atorwastatynę (22,2%). W pięciu kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny (n=3752), częstość przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego wynosiła 0,4% w grupie otrzymującej alirokumab i 0,5%. w grupie placebo.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MONO Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, trwającego 24 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, włączono 103 pacjentów z umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Pacjenci ci nie stosowali wcześniej statyn ani innych leków modyfikujących stężenia lipidów, a ich wyjściowe stężenie LDL-C było w zakresie od 100 mg/dl (2,59 mmol/l) do 190 mg/dl (4,91 mmol/l). W badaniu pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem, pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 57,7% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. Dawkę zwiększono do 150 mg co 2 tygodnie u 14 (30,4%) pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 12 tygodni. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 1,4% po 24 tygodniach leczenia. Różnica wobec ezetymibu była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do LDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C i Apo B. Tabela 2: Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w zakresie stężenia LDL-C i innych lipidów/lipoprotein w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib – schemat dawkowania 75 mg i (lub) 150 mg co 2 tygodnie

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem statyny jako leczenie podstawowe
	LONG TERM (N=2310)	FHI i FHII (N=732)	High FH (N=106)	COMBO I (N=311)
	Placebo	Alirokumab	Placebo	Alirokumab	Placebo	Alirokumab	Placebo	Alirokumab
Liczba pacjentów	780	1530	244	488	35	71	106	205
Średnie wyjściowe stężenie LDL-Cw mg/dl (mmol/l)	122,0(3,16)	122,8(3,18)	140,9(3,65)	141,3(3,66)	201,0(5,21)	196,3(5,10)	104,6(2,71)	100,3(2,60)
Tydzień 12
LDL-C (ITT)a	1,5	-63,3	5,4	-43,6	-6,6	-46,9	1,1	-46,3

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LDL-C(w trakcie leczenia)b	1,4	-64,2	5,3	-44,0	-6,6	-46,9	1,7	-47,6
Tydzień 24
LDL-C (ITT)a	0,8	-61,0c	7,1	-48,8d	-6,6	-45,7e	-2,3	-48,2f
LDL-C(w trakcie leczenia)b	0,7	-62,8	6,8	-49,3	-6,6	-45,5	-0,8	-50,7
Nie-HDL- C	0,7	-51,6	7,4	-42,8	-6,2	-41,9	-1,6	-39,1
Apo B	1,2	-52,8	1,9	-41,7	-8,7	-39,0	-0,9	-36,7
Cholesterol całkowity	-0,3	-37,8	5,5	-31,2	-4,8	-33,2	-2,9	-27,9
Lp(a)	-3,7	-29,3	-8,5	-26,9	-8,7	-23,5	-5,9	-20,5
TG	1,8	-15,6	4,3	-9,8	-1,9	-10,5	-5,4	-6,0
HDL-C	-0,6	4,0	0,2	7,8	3,9	7,5	-3,8	3,5
Apo A-1	1,2	4,0	-0,4	4,2	2,0	5,6	-2,5	3,3
Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib
	Ze stosowaniem statyny jakoleczenie podstawowe	Bez stosowania statyny jako leczenie podstawowe
	COMBO II (N=707)	ALTERNATIVE (N=248)	MONO (N=103)
	Ezetymib	Alirokumab	Ezetymib	Alirokumab	Ezetymib	Alirokumab
Liczba pacjentów	240	467	122	126	51	52
Średnie wyjściowe stężenie LDL-Cw mg/dl (mmol/l)	104,5(2,71)	108,3(2,81)	194,2(5,03)	191,1(5,0)	138,3(3,58)	141,1(3,65)
Tydzień 12
LDL-C (ITT)a	-21,8	-51,2	-15,6	-47,0	-19,6	-48,1
LDL-C(w trakcie leczenia)b	-22,7	-52,4	-18,0	-51,2	-20,4	-53,2
Tydzień 24
LDL-C (ITT)a	-20,7	-50,6g	-14,6	-45,0h	-15,6	-47,2i
LDL-C(w trakcie leczenia)b	-21,8	-52,4	-17,1	-52,2	-17,2	-54,1
Nie-HDL- C	-19,2	-42,1	-14,6	-40,2	-15,1	-40,6
Apo B	-18,3	-40,7	-11,2	-36,3	-11,0	-36,7
Cholesterol całkowity	-14,6	-29,3	-10,9	-31,8	-10,9	-29,6
Lp(a)	-6,1	-27,8	-7,3	-25,9	-12,3	-16,7
TG	-12,8	-13,0	-3,6	-9,3	-10,8	-11,9
HDL-C	0,5	8,6	6,8	7,7	1,6	6,0
Apo A-1	-1,3	5,0	2,9	4,8	-0,6	4,7

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza ITT – populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat), obejmuje wszystkie dane dotyczące lipidów w całym okresie badania, bez względu na stopień przestrzegania zaleceń dotyczących badanego leczenia. b Analiza w trakcie leczenia (ang. on-treatment analysis)– analiza ograniczona do okresu, w którym pacjenci rzeczywiście byli poddawani leczeniu. Procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C po 24 tygodniach odpowiada średniej bezwzględnej zmianie o: c -74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l). Schemat dawkowania co 4 tygodnie Badanie CHOICE I Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 48–tygodniowego badania włączono 540 pacjentów stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny, z lub bez innych leków modyfikujących stężenie lipidów (308 w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie, 76 w grupie z alirokumabem w dawce 75 mg co 2 tygodnie i 156 w grupie placebo), a także 252 pacjentów nieleczonych statyną (144 w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie, 37 w grupie z alirokumabem w dawce 75 mg co 2 tygodnie i 71 w grupie placebo).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie albo placebo jako uzupełnienie stosowanego leczenia modyfikującego stężenie lipidów (statyny, leczenie nieobejmujące statyn lub wyłącznie odpowiednia dieta). Pacjenci z grupy leczonej alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie otrzymywali naprzemiennie wstrzyknięcia z placebo w celu utrzymania zaślepienia w zakresie częstości wstrzyknięć. Ogółem, 71,6% pacjentów zaliczono do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, nieosiągających docelowego stężenia cholesterolu LDL-C. W grupach z alirokumabem, dawkę dostosowano do poziomu 150 mg co 2 tygodnie, w 12. tygodniu leczenia, u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL-C ≥70 mg/dl lub ≥100 mg/dl w zależności od poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego, albo u pacjentów, u których nie stwierdzono przynajmniej 30% obniżenia stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe statynami średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C wynosiło 112,7 mg/dl. W 12. tygodniu, średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych, w grupie otrzymującej alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -55,3% w porównaniu z +1,1% w grupie otrzymującej placebo. W 12. tygodniu (przed dostosowaniem dawki) 77,3% pacjentów otrzymujących alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie osiągnęło stężenie cholesterolu LDL-C ˂70 mg/dl w porównaniu z 9,3% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -58,8% w porównaniu z -0,1% w przypadku placebo. W 24.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średnia różnica dotycząca zmiany procentowej stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych między grupą przyjmującą 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie, a grupą otrzymującą placebo wyniosła -58,7% (CI 97,5%: -65,0%, -52,4%; wartość p: ˂ 0,0001). U pacjentów leczonych przez ponad 12 tygodni dawkę dostosowano do 150 mg co 2 tygodnie u 56 (19,3%) z 290 pacjentów przyjmujących 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie. W podgrupie pacjentów, u których w 12. tygodniu dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, w 24. tygodniu zaobserwowano dodatkową redukcję stężenia cholesterolu LDL-C o 25,4%. W kohorcie pacjentów nieleczonych jednocześnie statynami średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C wynosiło 142,1 mg/dl. W 12. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL- C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie przyjmującej 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -58,4% w porównaniu z +0,3% w grupie placebo. W 12.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (przed dostosowaniem dawki) 65,2% pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie osiągnęło stężenie cholesterolu LDL-C ˂70 mg/dl, w porównaniu z 2,8% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -52,7% w porównaniu z -0,3% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia różnica procentowej zmiany stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych między grupą z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie a grupą z placebo wyniosła -52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p: ˂ 0,0001). U pacjentów leczonych przez ponad 12 tygodni dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie u 19 (14,7%) ze 129 pacjentów z grupy z alirokumabem 300 mg co 4 tygodnie. W podgrupie pacjentów, u których w 12. tygodniu dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, w 24.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu zaobserwowano dodatkową średnią redukcję stężenia cholesterolu LDL-C o 7,3%. W obu kohortach różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie w 24. tygodniu pod względem wszystkich parametrów lipidowych z wyjątkiem apoA-1 w podgrupie pacjentów otrzymujących podstawowe leczenie statynami. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym Badanie ODYSSEY OUTCOMES Wieloośrodkowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie z udziałem 18924 dorosłych pacjentów (9462 otrzymujących alirokumab; 9462 otrzymujących placebo), trwające 5 lat. Pacjenci w okresie 4 do 52 tygodni przed randomizacją doświadczyli ostrego zespołu wieńcowego (ang. acute coronary syndrome, ACS) i byli poddani leczeniu modyfikującemu stężenie lipidów (ang.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

lipid-modifying-therapy, LMT) w ramach schematu, który polegał na przyjmowaniu intensywnych statyn (definiowanych jako atorwastatyna w dawce 40 lub 80 mg lub rozuwastatyna w dawce 20 lub 40 mg) lub zastosowaniu maksymalnie tolerowanych dawek tych statyn, z innymi LMT lub bez nich. Pacjenci zostali przyporządkowani losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej alirokumab w dawce 75 mg raz na dwa tygodnie (Q2W) lub placebo Q2W. W 2. miesiącu, jeśli dodatkowe obniżenie stężenia LDL-C było wymagane w oparciu o wcześniej określone kryteria dla LDL-C (LDL-C ≥50 mg/dl lub 1,29 mmol/l), dawka alirokumabu była dostosowywana do 150 mg Q2W. W przypadku pacjentów, u których dostosowano dawkę do 150 mg Q2W i którzy mieli dwie kolejne wartości stężenia LDL-C poniżej 25 mg/dl (0,65 mmol/l), zastosowano zmniejszenie dawki z 150 mg Q2W na 75 mg Q2W.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymujący dawkę 75 mg Q2W, którzy mieli dwie kolejne wartości stężenia LDL-C poniżej 15 mg/dl (0,39 mmol/l) zaczęli przyjmować placebo w formie zaślepionej. Około 2615 (27,7%) z 9451 pacjentów leczonych alirokumabem wymagało dostosowania dawki do 150 mg Q2W. Spośród tych 2615 pacjentów, u 805 (30,8%) zastosowano zmniejszenie dawki do 75 mg Q2W. Ogółem, 730 (7,7%) z 9451 pacjentów zaczęło przyjmować placebo. 99,5% pacjentów było obserwowanych pod kątem przeżycia aż do końca trwania badania. Mediana czasu obserwacji wynosiła 33 miesiące. Wykaz zdarzeń ACS obejmował zawał mięśnia sercowego u 83,2% pacjentów (zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST 34,6% ang. ST-elevation myocardial infarction, STEMI, zawał serca bez uniesienia odcinka ST 48,6% ang. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) i epizod niestabilnej dławicy piersiowej u 16,8% pacjentów.

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (88,8%) było poddanych leczeniu wysokimi dawkami statyn, z innymi LMT lub bez nich podczas randomizacji. Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l). Alirokumab znacząco zmniejszył ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego – czas do wystąpienia pierwszego ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowo- naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular events, MACE-plus), w tym zgonu w powodu choroby wieńcowej (ang. coronary heart disease, CHD), niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI), zakończonego zgonem lub niezakończonego zgonem udaru niedokrwiennego mózgu lub też niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina, UA) wymagającej hospitalizacji (HR 0,85, 95% CI: 0,78, 0,93; wartość p=0,0003).

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alirokumab znacząco zmniejszył także następujące złożone punkty końcowe: ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z chorobą wieńcową (CHD), ciężkich zdarzeń związanych z chorobą wieńcową (CHD), zdarzeń sercowo-naczyniowych i złożonych ze zgonu z dowolnej przyczyny, zawału mięśnia sercowego (MI) niezakończonego zgonem i udaru niedokrwiennego mózgu niezakończonego zgonem. Zaobserwowano również zmniejszenie śmiertelności z dowolnej przyczyny, z wyłącznie „nominalną” istotnością statystyczną w ramach testowania hierarchicznego (HR 0,85, 95% CI: 0,73, 0,98). Wyniki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Skuteczność alirokumabu w badaniu ODYSSEY OUTCOMES (populacja ogólna)

CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Liczba zdarzeń	Współczynnik ryzyka (95% CI)p-wartość
Alirokumab N=9462n (%)	Placebo N=9462n (%)
Pierwszorzędowypunkt końcowy (MACE-plusa)	903 (9,5%)	1052 (11,1%)	0,85 (0,78, 0,93)0,0003	CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne przewaga przewaga alirokumabu placebo Zgon w wyniku CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,38 MI niezakończony 626 (6,6%) 722 (7,6%) 0,86 (0,77, 0,96) zgonem 0,006 f Udar niedokrwienny 111 (1,2%) 152 (1,6%) 0,73 (0,57, 0,93) mózgu 0,01 f Niestabilna dławica 37 (0,4%) 60 (0,6%) 0,61 (0,41, 0,92) piersiowa b 0,02 f Drugorzędowe punkty końcowe Zdarzenia związane z 1199 1349 (14,3%) 0,88 (0,81, 0,95) CHD c (12,7%) 0,0013 Ciężkie zdarzenia 793 (8,4%) 899 (9,5%) 0,88 (0,80, 0,96) związane z CHD d 0,0060 Zdarzenia sercowo- 1301 1474 (15,6%) 0,87 (0,81, 0,94) naczyniowe e (13,7%) 0,0003 Zgon z dowolnej przyczyny, MI niezakończony zgonem, udar niedokrwienny 973 (10,3%) 1126 (11,9%) 0,86 (0,79, 0,93) 0,0003 mózgu niezakończony zgonem Zgon w wyniku CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,3824 Zgon CV 240 (2,5%) 271 (2,9%) 0,88 (0,74, 1,05) 0,1528 Zgon z dowolnej 334 (3,5%) 392 (4,1%) 0,85 (0,73, 0,98) przyczyny 0,0261 f a "MACE-plus", zdefiniowane jako zgon w wyniku choroby wieńcowej (CHD), niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego (MI), zakończony i niezakończony zgonem udar niedokrwienny mózgu i niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji (UA) b Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji c Zdarzenia związane z CHD definiowane jako: ciężkie zdarzenia związane z CHD d , niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, procedura rewaskularyzacji wieńcowej w wyniku niedokrwienia d Ciężkie zdarzenia związane z CHD definiowane jako: zgon w wyniku CHD, MI niezakończony zgonem e Zdarzenia sercowo-naczyniowe definiowane jako: zgon w wyniku CV, jakiekolwiek niezakończone zgonem zdarzenie związane z CHD i niezakończony zgonem udar niedokrwienny mózgu f Nominalna istotność statystyczna Krzywe Kaplana-Meiera skumulowanej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego dla ogólnej populacji pacjentów w czasie, przedstawiono na Rycinie 1. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy - skumulowana częstość w ciągu 4 lat badania ODYSSEY OUTCOMES Współczynnik ryzyka: 0,85 95% CI (0,78; 0,93) Alirokumab Czas (miesiące) CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Skumulowana częstość zdarzeń Populacja ogólna Funkcje neuropoznawcze W 96-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wpływ alirokumabu na funkcje neuropoznawcze po 96 tygodniach leczenia (~ 2 lata) u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) lub z hipercholesterolemią nierodzinną z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo- naczyniowym. Funkcje neuropoznawcze oceniano za pomocą testu Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Łącznie zrandomizowano 2171 pacjentów; 1087 pacjentów było leczonych alirokumabem w dawce 75 mg i (lub) 150 mg co dwa tygodnie, a 1084 pacjentów otrzymywało placebo. W każdej grupie większość pacjentów (>80%) ukończyła 96-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W ciągu 96 tygodni leczenia, alirokumab nie wykazywał wpływu na funkcje neuropoznawcze. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia funkcji neuropoznawczych był niski (1,3%) w grupie otrzymującej alirokumab i porównywalny w grupie placebo (1,7%). Nie zaobserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa związanego z funkcjami neuropoznawczymi u pacjentów leczonych alirokumabem, u których wystąpiły 2 kolejne oznaczenia LDL-C<25 mg/dL (<0,65 mmol/L) lub <15 mg/dL (<0,39 mmol/L) w okresie leczenia. Dzieci i młodzież Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HoFH) u dzieci i młodzieży Przeprowadzono 48-tygodniowe badanie otwarte w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania alirokumabu w dawce 75 mg Q2W (jeżeli masa ciała <50 kg, ang. body weight, BW) lub 150 mg Q2W (jeżeli BW ≥50 kg) u 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (od 8 do 17 lat) z HoFH stosujących leczenie podstawowe. Pacjenci otrzymywali alirokumab w dawce 75 mg lub 150 mg Q2W bez dostosowania dawki do 12 tygodnia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Po 12 tygodniach średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -4,1% (95% CI: - 23,1% do 14,9%) w populacji ITT (N=18) i wiązała się z dużą zmiennością odpowiedzi w odniesieniu do zmniejszenia stężenia LDL-C. Pacjenci osiągający ≥15% zmniejszenie stężenia w stosunku do wartości wyjściowej w tygodniach 12, 24 i 48 stanowili odpowiednio 50%, 50% i 39%. Leczenie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HeFH) u dzieci i młodzieży Skutecznośc i bezpieczeństwo stosowania alirokumabu oceniano u 153 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 17 lat z HeFH w wieloośrodkowym badaniu fazy 3. Badanie obejmowało 24-tygodniowe randomizowane leczenie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (ang. double blind, DB), podczas którego pacjenci otrzymywali placebo lub alirokumab. Następnie rozpoczęto 80- tygodniowe leczenie alirokumabem metodą otwartej próby (ang. open-label, OL). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci musieli stosować dietę niskotłuszczową i otrzymywać podstawowe leczenie hipolipemizujące. Włączonych pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej alirokumab w schemacie co 2 tygodnie (Q2W) lub co 4 tygodnie (Q4W) oraz do grupy otrzymującej placebo. W schemacie dawkowania co 4 tygodnie 79 pacjentów otrzymało dawkę 150 mg w przypadku masy ciała <50 kg lub 300 mg w przypadku masy ciała ≥ 50 kg. Zwiększenie dawki alirokumabu do 75 mg co 2 tygodnie dla masy ciała <50 kg lub 150 mg co 2 tygodnie dla masy ciała ≥ 50 kg nastąpiło w 12 tygodniu u pacjentów z LDL-C ≥ 110 mg/dl. Okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby: Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu była procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej po 24 tygodniach. Dane szczegółowo przedstawiono w Tabeli 4. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie bezwzględne wartości LDL-C w 24 tygodniu wynosiły 2,847 mmol/l w grupie otrzymującej alirokumab i 4,177 mmol/l w grupie otrzymującej placebo w kohorcie Q4W. Zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowano podczas pierwszej oceny w 8 tygodniu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Tabela 4: Efekty leczenia alirokumabem oraz placebo u dzieci i młodzieży z HeFH CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 24 tygodniu (w %) Schemat dawkowania Q4W Placebo Alirokumab Liczba pacjentów N= 27 N= 52 LDL-C -4,4 -38,2 Nie-HDL-C -3,7 -35,6 TC -3,6 -34,6 Apo B -3,6 -34,3 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne LDL = lipoproteina o małej gęstości (ang, low density lipoprotein cholesterol); HDL-C= lipoproteina o wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein cholesterol); TC = cholesterol całkowity (ang. total cholesterol); ApoB = apolipoproteina B. Wszystkie skorygowane wartości p<0,0001 Okres leczenia metodą otwartej próby: Łącznie 74 pacjentów z kohorty Q4W wzięło udział w 80-tygodniowym, otwartym badaniu jednoramiennym. Dawką początkową była dawka alirokumabu wybrana na okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zgodnie z masą ciała i schematem dawkowania. Dawka mogła być zwiększana lub zmniejszana przez badaczy na podstawie ich oceny medycznej. Średnia procentowa zmiana (SE) stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej (randomizacja w okresie DB) wynosiła -23,4% (4,7) w 104 tygodniu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana (SE) w stosunku do wartości wyjściowej dla punktów końcowych dotyczących innych lipidów wynosiła: -21,5% (26,2) nie-HDL- C, -17,8% (21,7) ApoB, -17,4% (19,9) TC po 104 tygodniach. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu od 50 do 300 mg alirokumabu mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosiła 3 do 7 dni. Właściwości farmakokinetyczne alirokumabu po jednorazowym podaniu podskórnym dawki 75 mg w brzuch, ramię lub udo były podobne. Jak ustalono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej, całkowita biodostępność alirokumabu po podaniu podskórnym wynosiła około 85%. Miesięczna ekspozycja przy dawce 300 mg co 4 tygodnie była podobna jak w przypadku dawki 150 mg co 2 tygodnie. Wahania między wartościami C max a C min były wyższe w przypadku schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Stan stacjonarny był osiągany po podaniu 2 lub 3 dawek, przy wskaźniku kumulacji wynoszącym do maksymalnie około 2. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosiła od około 0,04 do 0,05 l/kg, co świadczy o tym, że alirokumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie krążenia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Nie przeprowadzono badań poświęconych wyłącznie ocenie metabolizmu, ponieważ alirokumab jest białkiem. Alirokumab powinien ulegać rozkładowi na małe białka i poszczególne aminokwasy. Eliminacja W przypadku alirokumabu obserwowano dwie fazy eliminacji. Gdy alirokumb występuje w niewielkim stężeniu, eliminacja zachodzi przede wszystkim w mechanizmie ulegającego wysyceniu wiązania się z punktem uchwytu (PCSK9). Natomiast, gdy alirokumab występuje w większym stężeniu, eliminacja zachodzi głównie za pośrednictwem nieulegającego wysyceniu szlaku proteolitycznego. Jak ustalono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej, mediana okresu półtrwania alirokumabu w stanie stacjonarnym wynosiła od 17 do 20 dni u pacjentów otrzymujących alirokumab podskórnie w monoterapii 75 mg co 2 tygodnie albo 150 mg co 2 tygodnie W przypadku podawania alirokumabu równocześnie ze statyną mediana okresu półtrwania wynosiła 12 dni. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość i (lub) nieliniowość Obserwowano zwiększanie stężenia w nieco większym stopniu niż proporcjonalne do dawki – po dwukrotnym zwiększeniu dawki alirokumabu z 75 mg do 150 mg co 2 tygodnie jego całkowite stężenie zwiększało się od 2,1- do 2,7-krotnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Według analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek nieznacznie wpływał na narażenie na alirokumab w stanie stacjonarnym i nie wpływało to na skuteczność czy bezpieczeństwo stosowania. Płeć Według populacyjnych analiz farmakokinetycznych, płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. Rasa Według przeprowadzonych populacyjnych analiz farmakokinetycznych rasa nie ma wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki od 100 do 300 mg alirokumabu nie stwierdzono istotnej różnicy w narażeniu na alirokumab pomiędzy zdrowymi ochotnikami pochodzącymi z Japonii a zdrowymi ochotnikami rasy białej. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne Masa ciała W ostatecznym populacyjnym modelu farmakokinetycznym masę ciała uznano za jedyną istotną współzmienną mającą wpływ na farmakokinetykę alirokumabu. Narażenie na alirokumab (AUC 0-14d ) w stanie stacjonarnym podczas stosowania dawek 75 i 150 mg co 2 tygodnie było zmniejszone odpowiednio o 29% i 36% u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała od 50 do 100 kg. Nie przekładało się to jednak na istotną klinicznie różnicę zmniejszenia stężenia LDL-C. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu fazy 1 po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg parametry farmakokinetyczne alirokumabu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były podobne do tych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Ponieważ nie stwierdzono, aby przeciwciała monoklonalne były eliminowane drogą nerkową, czynność nerek nie powinna mieć wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. W populacyjnych analizach farmakokinetycznych wykazano, że narażenie na alirokumab (AUC 0-14d ) w stanie stacjonarnym podczas stosowania dawki zarówno 75 i 150 mg co 2 tygodnie było zwiększone o 22 do 35% oraz 49 do 50% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U osób z różnych kategorii wydolności nerek występowały odmienne wartości masy ciała i wieku, te dwie współzmienne mające wpływ na narażenie na alirokumab najprawdopodobniej odpowiadały za zaobserwowane różnice w farmakokinetyce. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne U tych pacjentów całkowite narażenie na alirokumab było w przybliżeniu dwukrotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Praluent oceniano u 140 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wieku od 8 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). W stanie stacjonarnym średnie C min osiągnięto w 8 tygodniu lub wcześniej (pierwsze pobranie próbek PK podczas wielokrotnego dawkowania) przy zalecanym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące farmakokinetyki są ograniczone do 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z HoFH. W stanie stacjonarnym średnie C min alirokumabu osiągnięto w 12 tygodniu lub wcześniej w grupach otrzymujących dawkę 75 mg Q2W oraz 150 mg Q2W. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem alirokumabu u dzieci poniżej 8 roku życia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne Zależności pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką Działanie farmakodynamiczne alirokumabu polegające na zmniejszaniu stężenia LDL-C jest pośrednie i zależne od wiązania się z PCSK9. Zależną od stężenia alirokumabu redukcję stężenia wolnego PCSK9 i LDL-C obserwuje się do uzyskania docelowego nasycenia. Po wysyceniu wiązania się alirokumabu z PCSK9 dalsze zwiększanie stężenia alirokumabu nie prowadzi do dalszej redukcji stężenia LDL-C. Obserwuje się jednak wydłużenie czasu trwania działania zmniejszającego stężenie LDL-C. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i małp wskazywały na to, że alirokumab, podobnie jak inne przeciwciała klasy IgG, przenika przez barierę łożyskową. U małp nie stwierdzono niekorzystnego wpływu alirokumabu na zastępcze markery płodności (np. cykliczność rujową, objętość jąder, objętość ejakulatu, ruchliwość plemników czy całkowitą liczbę plemników w ejakulacie) i w żadnym z badań toksykologicznych na szczurach i małpach nie obserwowano zaburzeń anatomicznych lub nieprawidłowych wyników badań histopatologicznych tkanek rozrodczych związanych z zastosowaniem alirokumabu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wzrost lub rozwój płodów u szczurów czy małp. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie stwierdzono objawów toksyczności u matek w badaniach z ciężarnymi małpami, u których narażenie było 81 razy większe niż narażenie u człowieka po podaniu dawki 150 mg co 2 tygodnie. Odnotowano jednak toksyczność u matek w przypadku ciężarnych samic szczura, gdy narażenie szacowano na 5,3 razy większe niż całkowite narażenie po podaniu dawki 150 mg co 2 tygodnie (na podstawie pomiarów narażenia mierzonego u nieciężarnych szczurów podczas 5-tygodniowego badania toksykologicznego). U potomstwa małp, które otrzymywały duże dawki alirokumabu co tydzień w całym okresie ciąży, stwierdzano słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową niż u potomstwa zwierząt kontrolnych. U potomstwa nie wystąpiły żadne inne oznaki zaburzeń immunologicznych związanych z zastosowaniem alirokumabu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata. Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 3 lata. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 lata. Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Praluent może być przechowywany poza lodówką (w temperaturze poniżej 25°C), jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 30 dni, bez dostępu światła. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy musi zostać zużyty w ciągu 30 dni lub należy go usunąć. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml lub 2 ml roztworu w strzykawce z przezroczystego silikonowanego szkła typu 1, z zamontowaną igłą ze stali nierdzewnej, z miękką osłonką igły z kauczuku styrenowo-butadienowego i z korkiem tłoka z kauczuku bromobutylowego powlekanego etylenem/tetrafluoroetylenem. 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką i jasnozielonym przyciskiem aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy. Lub Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy bez przycisku aktywacji. 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką i ciemnoszarym przyciskiem aktywacji. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Dane farmaceutyczne Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy. Lub Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy bez przycisku aktywacji. 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1 lub 3 wstrzykiwacze bez przycisku aktywacji. 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka z jasnozielonym tłokiem z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 ampułko-strzykawek. 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka z ciemnoszarym tłokiem z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 75 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po użyciu należy umieścić wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę w pojemniku odpornym na przekłucie. Nie używać pojemnika ponownie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 75 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednorazowa ampułko-strzykawka zawiera 75 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 150 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednorazowa ampułko-strzykawka zawiera 150 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 300 mg alirokumabu w 2 ml roztworu. Alirokumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przejrzysty roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego. pH: 5,7 – 6,3 Osmolalność: Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań 293 - 439 mOsm/kg Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań 383 - 434 mOsm/kg Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań 383 – 434 mOsm/kg CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna i dyslipidemia mieszana Produkt leczniczy Praluent jest wskazany do stosowania u dorosłych z hipercholesterolemią pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną oraz u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang . heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) jako uzupełnienie diety: ­ w skojarzeniu ze statyną lub ze statyną stosowaną razem z innymi lekami hipolipemizującymi, u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, lub - w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, z nietolerancją statyn, lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Wskazania do stosowania Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego Produkt leczniczy Praluent jest wskazany do stosowania u dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie skorygowania innych czynników ryzyka: - w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny, z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów lub bez nich - w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów z nietolerancją statyn, lub dla których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Wyniki badań dotyczące wpływu na LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i informacje o populacjach badanych, patrz punkt 5.1. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Przed rozpoczęciem stosowania alirokumabu należy wykluczyć wtórne przyczyny hiperlipidemii lub mieszanej dyslipidemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy). Dawka początkowa alirokumabu to zazwyczaj 75 mg podawane podskórnie co 2 tygodnie. U pacjentów wymagających większej redukcji stężenia LDL-C (>60%), leczenie można rozpocząć od dawki 150 mg co 2 tygodnie, lub 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie), podawanych podskórnie. Dawkę alirokumabu można dostosowywać indywidualnie, w zależności od profilu pacjenta, np. początkowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji na leczenie. Stężenia lipidów można zbadać po 4 do 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki i wówczas można odpowiednio skorygować (zwiększyć lub zmniejszyć) dawkę produktu leczniczego. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dawkowanie Jeśli konieczna jest dodatkowa redukcja stężenia LDL-C u pacjentów przyjmujących dawkę 75 mg co 2 tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie), możliwe jest dostosowanie dawki do maksymalnie 150 mg co 2 tygodnie. HeFH u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Zalecana dawka Zalecana dawka, jeśli konieczna jest dodatkowa redukcja stężeniaLDL-C* Poniżej 50 kg 150 mg co 4 tygodnie 75 mg co 2 tygodnie 50 kg lub więcej 300 mg co 4 tygodnie 150 co 2 tygodnie CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dawkowanie * Stężenie lipidów można ocenić 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki i odpowiednio dostosować dawkę. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki, dawka powinna zostać podana, gdy tylko będzie to możliwe, a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z ustalonym pierwotnie schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Są dostępne jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dawkowanie Masa ciała Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w zależności od masy ciała. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Praluent u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Alirokumab wstrzykuje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Każdy wstrzykiwacz i każda ampułko-strzykawka są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Dawkę 300 mg należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 300 mg lub w dwóch wstrzyknięciach po 150 mg, wykonanych kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zaleca się każdorazową zmianę miejsca wstrzyknięcia. Alirokumabu nie należy wstrzykiwać w okolice zajęte przez aktywne choroby lub urazy skóry, takie jak oparzenia słoneczne, wysypki skórne, zapalenia lub zakażenia skórne. Alirokumabu nie należy wstrzykiwać w to samo miejsce razem z innymi produktami leczniczymi do wstrzykiwań. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dawkowanie Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwór przed użyciem należy pozostawić do ogrzania się do temperatury pokojowej (patrz punkt 6.6). Dzieci i młodzież w wieku 8 lat i starsze U młodzieży w wieku 12 lat i starszej zaleca się podawanie produktu leczniczego Praluent przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy Praluent musi być podawany przez opiekuna. Dorośli Po przeszkoleniu z prawidłowej techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego, dorośli pacjenci mogą wstrzykiwać alirokumab samodzielnie lub alirokumab może być podawany przez opiekuna. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych opisywano występowanie ogólnoustrojowych reakcji alergicznych, w tym świądu, a także rzadkich i niekiedy ciężkich reakcji alergicznych, takich jak nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń. Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych ciężkich reakcji alergicznych, należy przerwać stosowanie alirokumabu i rozpocząć właściwe leczenie objawowe (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych wzięła udział jedynie ograniczona liczba pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako wskaźnik eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 5.2). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Specjalne środki ostrozności Alirokumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Alirokumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ alirokumabu na inne produkty lecznicze Ponieważ alirokumab jest biologicznym produktem leczniczym, nie powinien wywierać wpływu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych i na enzymy cytochromu P450. Wpływ innych produktów leczniczych na alirokumab Statyny i inne leki modyfikujące stężenia lipidów powodują zwiększanie produkcji PCSK9, białka stanowiącego punkt uchwytu alirokumabu. Prowadzi to do zwiększenia klirensu alirokumabu w wyniku związania się go z punktem uchwytu i zmniejszenia narażenia na alirokumab. W porównaniu z alirokumabem stosowanym w monoterapii narażenie na alirokumab jest mniejsze o około 40%, 15% i 35%, w przypadku jednoczesnego stosowania odpowiednio ze statynami, ezetymibem i fenofibratem. Jakkolwiek gdy alirokumab jest podawany co dwa tygodnie, zmniejszenie stężenia LDL-C utrzymuje się w okresie przerwy między kolejnymi dawkami. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Praluent u kobiet w ciąży. Alirokumab jest rekombinowanym przeciwciałem klasy IgG1, w związku z czym przypuszcza się, że przenika przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu. Toksyczność u matek odnotowano u szczurów, ale nie u małp po podaniu dawek przekraczających dawki stosowane u ludzi, a u potomstwa małp obserwowano słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Praluent w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia alirokumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alirokumab przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika do mleka ludzkiego, zwłaszcza do siary; nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Praluent u kobiet karmiących piersią w tym okresie. Podczas pozostałego okresu karmienia piersią spodziewane narażenie na alirokumab powinno być niewielkie. Ponieważ nie jest znany wpływ alirokumabu na niemowlę karmione piersią, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Praluent w tym okresie. Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzano niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na zastępcze markery płodności (patrz punkt 5.3). Nie ma danych dotyczących niekorzystnego wpływu na płodność u ludzi. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Praluent nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi przy stosowaniu zalecanych dawek, są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (6,1%), objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych (2,0%) oraz świąd (1,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia u pacjentów stosujących alirokumab były reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Profil bezpieczeństwa w badaniu ODYSSEY OUTCOMES był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa opisanym w kontrolowanych badaniach klinicznych 3 fazy. Nie obserwowano różnicy dotyczącej profilu bezpieczeństwa pomiędzy dwiema dawkami (75 mg i 150 mg) stosowanymi w badaniach 3 fazy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane były opisywane u pacjentów leczonych alirokumabem w analizie zbiorczej kontrolowanych badań klinicznych i (lub) podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu (patrz Tabela 1). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Częstości dla wszystkich działań niepożądanych zidentyfikowanych na podstawie badań klinicznych, obliczono w oparciu o ich występowanie w połączonych danych z badań klinicznych fazy 3. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu nie może zostać ustalona, ponieważ pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych. W związku z tym częstość tych działań niepożądanych jest kwalifikowana jako "nieznana". Tabela 1 – Działania niepożądane CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Często Rzadko Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość, alergiczne zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka, wyprysk pieniążkowaty obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscu wstrzyknięcia** choroba grypopodobna CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane * w tym przede wszystkim ból w części ustnej gardła, katar, kichanie ** w tym rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i (lub) tkliwość Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i (lub) tkliwość były opisywane u 6,1% pacjentów leczonych alirokumabem w porównaniu z 4,1% w grupie kontrolnej (otrzymującej wstrzyknięcia placebo). Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia miało charakter przemijający i łagodne nasilenie. Częstość przerywania leczenia z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia była porównywalna pomiędzy dwiema grupami (0,2% w grupie otrzymującej alirokumab w porównaniu z 0,3% w grupie kontrolnej). W badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (ODYSSEY OUTCOMES) reakcje w miejscu wstrzyknięcia również występowały częściej u pacjentów leczonych alirokumabem niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,8% alirokumab wobec 2,1% placebo). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne były opisywane częściej w grupie otrzymującej alirokumab (8,1% pacjentów) niż w grupie kontrolnej (7,0% pacjentów), głównie ze względu na różnicę w częstości występowania świądu. Obserwowane przypadki świądu miały na ogół charakter łagodny i przemijający. Dodatkowo w kontrolowanych badaniach klinicznych opisywano występowanie rzadkich i niekiedy ciężkich reakcji alergicznych, takich jak nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń (patrz punkt 4.4). W badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (ODYSSEY OUTCOMES) ogólnoustrojowe reakcje alergiczne były podobne u pacjentów leczonych alirokumabem i tych otrzymujących placebo (7,9% alirokumab wobec 7,8% placebo). Nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania świądu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Chociaż nie obserwowano wpływu alirokumabu na bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, dane dotyczące tej grupy wiekowej są ograniczone. W kontrolowanych badaniach klinicznych 3 fazy, dotyczących hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej, 1158 (34,7%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥65 lat, a 241 (7,2%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. W kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, 2505 (26,5%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥65 lat, a 493 (5,2%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności wraz ze wzrastającym wiekiem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Praluent określono u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Badanie kliniczne oceniające działanie produktu leczniczego Praluent przeprowadzono z udziałem 153 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat z HeFH. Nie stwierdzono żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa, a dane dotyczące bezpieczeństwa w tej populacji były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego u dorosłych z HeFH.` Doświadczenie w stosowaniu alirokumabu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) jest ograniczone do 18 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat. Nie zaobserwowano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa dla dorosłych. Badanie schematu dawkowania co 4 tygodnie Profil bezpieczeństwa pacjentów leczonych w ramach schematu dawkowania 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie) był podobny do profilu bezpieczeństwa opisanego w programie badań klinicznych z zastosowaniem schematu dawkowania co 2 tygodnie, z wyjątkiem wyższego wskaźnika występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Rekcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano z częstością 16,6% w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg co 4 tygodnie i 7,9% w grupie placebo. Pacjenci w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie otrzymywali naprzemiennie wstrzyknięcia z placebo w celu utrzymania zaślepienia w zakresie częstości wstrzyknięć. Częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia (ang. Injection Site Reactions, ISRs) wynosiła 11,8%, z wyłączeniem ISRs, które wystąpiły po wstrzyknięciach placebo. Częstość przerwania terapii z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 0,7% w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg co 4 tygodnie i 0% w grupie placebo. Wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) Nie było możliwe skorygowanie podstawowego leczenia hipolipemizującego we wszystkich badaniach klinicznych w oparciu o projekt badania. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wartości LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l), zależał zarówno od wyjściowego stężenia LDL-C jak i od dawki alirokumabu. W analizie zbiorczej kontrolowanych badań z zastosowaniem dawki początkowej 75 mg co 2 tygodnie (Q2W), w których dawkę zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie w przypadku, gdy LDL-C pacjenta nie wynosiło <70 mg/dl lub <100 mg/dl (1,81 mmol/l lub 2,59 mmol/l), 29,3% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C <100 mg/dl i 5,0% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C ≥100 mg/dl leczonych alirokumabem miało dwie kolejne wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l). W badaniu ODYSSEY OUTCOMES, w którym początkowa dawka alirokumabu wynosiła 75 mg co 2 tygodnie, a następnie dawkę zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie w przypadku, gdy LDL-C pacjenta nie wynosiło <50 mg/dl (1,29 mmol/l), 54,8% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C <100 mg/dl i 24,2% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C ≥100 mg/dl leczonych alirokumabem miało dwie kolejne wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Chociaż w badaniach nad alirokumabem nie zidentyfikowano niepożądanych następstw bardzo niskiego stężenia LDL-C, długoterminowe skutki utrzymujących się bardzo niskich stężeń LDL-C nie są znane. Immunogenność/przeciwciała przeciwlekowe (ang. Anti-drug-antibodies , ADA) W badaniu ODYSSEY OUTCOMES, u 5,5% pacjentów przyjmujących dawkę 75 mg i (lub) 150 mg alirokumabu co 2 tygodnie (Q2W) wykryto przeciwciała przeciwlekowe (ADA) po rozpoczęciu leczenia w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących placebo, u większości z tych pacjentów była to reakcja przemijająca. Trwałe ADA reakcje zaobserwowano u 0,7% pacjentów leczonych alirokumabem oraz 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (ang. neutralising antibody, NAb) zaobserwowano u 0,5% pacjentów leczonych alirokumabem i u <0,1% pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Przeciwciała przeciwlekowe, w tym NAb, miały niskie miano co nie wydaje się mieć znaczącego klinicznie wpływu na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania alirokumabu, z wyjątkiem większej częstości występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów z wykrytymi ADA w trakcie leczenia, w porównaniu z pacjentami, u których nie stwierdzono ADA (7,5% wobec 3,6%). Długoterminowe skutki kontynuowania leczenia alirokumabem w obecności ADA są nieznane. W analizie zbiorczej dziesięciu badań kontrolowanych placebo i z aktywną grupą kontrolną, dotyczących pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 75 mg i (lub) 150 mg Q2W jak i w oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 75 mg Q2W lub 300 mg co 4 tygodnie (w tym niektórzy pacjenci z dostosowaniem dawki do 150 mg Q2W), częstość wykrywania obecności ADA i NAb była podobna do wyników badania ODYSSEY OUTCOMES opisanych powyżej. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie w przypadku przedawkowania alirokumabu. W razie przedawkowania, pacjenta należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX14. Mechanizm działania Alirokumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, które wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z proproteinową konwertazą subtylizyny/keksyny typu 9 (ang. proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9). PCSK9 wiąże się z receptorami lipoprotein o małej gęstości (LDLR) na powierzchni hepatocytów, co stymuluje degradację receptorów LDLR w wątrobie. Receptor LDLR jest podstawowym receptorem usuwającym krążący LDL-C, w związku z czym zmniejszenie liczby receptorów LDLR przez PCSK9 prowadzi do zwiększenia stężenia LDL-C we krwi. Alirokumab poprzez zahamowanie wiązania się PCSK9 z receptorami LDLR, powoduje zwiększenie liczby dostępnych receptorów LDLR usuwających LDL, przez co zmniejsza stężenie LDL-C. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Receptory LDLR wiążą również bogate w triglicerydy lipoproteiny resztkowe VLDL i lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL). W konsekwencji leczenie alirokumabem może prowadzić do zmniejszenia stężenia tych resztkowych lipoprotein, co wykazano na podstawie zmniejszania przez alirokumab stężenia apolipoproteiny B (Apo B), cholesterolu frakcji lipoprotein nie-dużej gęstości (nie-HDL-C) i triglicerydów (TG). Alirokumab prowadzi również do zmniejszenia stężenia lipoproteiny (a) [Lp(a)], która jest formą LDL związaną z apolipoproteiną (a). Wykazano jednak, że receptory LDLR wykazują małe powinowactwo do Lp(a), w związku z czym dokładny mechanizm zmniejszania stężenia Lp(a) przez alirokumab nie został w pełni wyjaśniony. W badaniach genetycznych z udziałem ludzi zidentyfikowano odmiany PCSK9 powstałe w wyniku mutacji powodujących albo osłabienie (ang. loss of function), albo nasilenie intensywności jego działania (ang. gain of function). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Osoby z mutacją typu osłabienie intensywności w pojedynczym allelu genu PCSK9 mają mniejsze wartości stężenia LDL-C, co jest powiązane z istotnie mniejszą częstością występowania zdarzeń choroby wieńcowej. Opisano jedynie kilka osób z mutacjami typu osłabienie intensywności PCSK 9 w obu allelach, u których stwierdzono bardzo małe wartości stężenia LDL-C, ze stężeniem HDL-C i TG w granicach normy. Z drugiej strony, mutacje typu nasilenie intensywności genu PCSK9 zidentyfikowano u pacjentów ze zwiększonymi wartościami stężenia LDL-C i z rozpoznaniem klinicznym rodzinnej hipercholesterolemii. W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo 14-tygodniowym badaniu, 13 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH) spowodowaną mutacjami typu nasilenie intensywności genu PCSK9 przydzielono losowo do grupy otrzymującej alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej placebo. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). Po 2 tygodniach średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 62,5% w grupie pacjentów leczonych alirokumabem w porównaniu z 8,8% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Po 8 tygodniach średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego, u wszystkich pacjentów leczonych alirokumabem wynosiło 72,4%. Działania farmakodynamiczne W badaniach in vitro alirokumab nie indukował zależnej od regionu Fc aktywności funkcji efektorowych (zależnej od przeciwciał toksyczności komórkowej i cytotoksyczności zależnej od dopełniacza) w warunkach obecności lub braku PCSK9. Nie obserwowano także powstawania rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych zdolnych do wiązania białek dopełniacza po związaniu się alirokumabu z PCSK9. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej Podsumowanie programu badań klinicznych fazy 3 – schemat dawkowania 75 mg i (lub) 150 mg co 2 tygodnie Skuteczność stosowania alirokumabu oceniano w dziesięciu badaniach fazy 3 (pięciu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i pięciu z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib), z udziałem 5296 przydzielonych losowo pacjentów z hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną, w tym 3188 pacjentów przydzielonych losowo do grup leczonych alirokumabem. W badaniach fazy 3, 31% pacjentów miało cukrzycę typu 2, a 64% pacjentów miało chorobę wieńcową w wywiadzie. Trzy z dziesięciu badań przeprowadzono z udziałem pacjentów wyłącznie z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Większość pacjentów w programie badań fazy 3 przyjmowało podstawowe leki modyfikujące stężenia lipidów, tj. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne statynę w maksymalnej tolerowanej dawce w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków oraz należało do grupy dużego lub bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Dwa badania przeprowadzono z udziałem pacjentów, którzy nie byli równocześnie leczeni statyną, w tym jedno z udziałem pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn. Dwa badania ( LONG TERM i HIGH FH), łącznie z udziałem 2416 pacjentów, przeprowadzono z wyłącznym zastosowaniem dawki 150 mg co 2 tygodnie. Osiem badań przeprowadzono z zastosowaniem dawki 75 mg co 2 tygodnie, którą zwiększano po 12 tygodniach według ustalonych kryteriów do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów, u których po 8 tygodniach nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C określonego wcześniej na podstawie ich poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności we wszystkich badaniach fazy 3 było średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego, w porównaniu z placebo lub ezetymibem. We wszystkich badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Generalnie podawanie alirokumabu prowadziło również do istotnego statystycznie większego procentowego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji cholesterolu nie-dużej gęstości lipoprotein (nie-HDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i lipoproteiny (a) [Lp(a)], w porównaniu z placebo/ezetymibem. Nie zależało to od tego, czy pacjenci byli równocześnie leczeni statyną, czy nie. Alirokumab prowadził również do zmniejszenia stężenia triglicerydów (TG) i zwiększenia stężenia cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-C) i apolipoproteiny A-1 (Apo A-1) w porównaniu z placebo. Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2 poniżej. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowano u pacjentów w różnym wieku, różnej płci, z różnym wskaźnikiem masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI), różnych ras, z różnymi wartościami wyjściowego stężenia LDL-C, u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią, u pacjentów z dyslipidemią mieszaną i u pacjentów z cukrzycą. Chociaż podobną skuteczność obserwowano u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, dane dotyczące tej grupy wiekowej są ograniczone. Zmniejszenie stężenia LDL-C było podobne, bez względu na rodzaj i dawki równocześnie stosowanych statyn. Po 12 i 24 tygodniach w grupie otrzymującej alirokumab stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l) uzyskano u istotnie większego odsetka pacjentów niż w grupach otrzymujących placebo lub ezetymib. W badaniach, w których zastosowano schemat dawkowania ze zwiększaniem dawki według ustalonych kryteriów, u większości pacjentów osiągnięto zdefiniowane wcześniej (odpowiednio do poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego) docelowe stężenie LDL-C po podaniu dawki 75 mg co 2 tygodnie. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne U większości tych pacjentów stosowano tę dawkę w leczeniu podtrzymującym. Działanie hipolipemizujące alirokumabu obserwowano w ciągu 15 dni od podania pierwszej dawki, z osiągnięciem maksymalnej skuteczności po około 4 tygodniach. W trakcie długotrwałego leczenia działanie alirokumabu utrzymywało się przez cały czas trwania badań (aż do 2 lat). Po odstawieniu alirokumabu nie obserwowano zwiększenia stężenia LDL-C („efektu z odbicia”), a wartości tego stężenia stopniowo powróciły do wartości wyjściowych. We wcześniej określonych analizach przed ewentualnym zwiększeniem dawki po 12 tygodniach w 8 badaniach, w których leczenie rozpoczęto od dawki 75 mg podawanej co 2 tygodnie, uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w zakresie od 44,5% do 49,2%. W dwóch badaniach, w których dawka początkowa i podtrzymująca wynosiła 150 mg co 2 tygodnie, uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 62,6% po 12 tygodniach. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W analizach zbiorczych badań klinicznych fazy 3 dopuszczających zwiększanie dawki, w podgrupie pacjentów otrzymujących statynę jako leczenie podstawowe zwiększenie po 12 tygodniach dawki z 75 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie, skutkowało uzyskaniem dodatkowego średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 14%. U pacjentów, u których nie stosowano statyny jako leczenia podstawowego, zwiększenie dawki alirokumabu doprowadziło do dodatkowego średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 3%, przy czym za efekt ten odpowiadało w większości około 25% pacjentów, u których po zwiększeniu dawki uzyskano dodatkowe zmniejszenie stężenia LDL-C o co najmniej 10%. Pacjenci, u których zwiększono dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, mieli większe wyjściowe stężenie LDL-C. Ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) We wcześniej ustalonych analizach zbiorczych badań klinicznych fazy 3, pojawiające się w trakcie leczenia potwierdzone zdarzenia CV, na które składały się zgon z powodu choroby wieńcowej (ang. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne coronary heart disease, CHD), zawał serca, udar niedokrwienny, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca i rewaskularyzacja, odnotowano u 110 (3,5%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i 53 (3,0%) pacjentów w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo lub aktywny lek porównawczy), HR=1,08 (95% CI: 0,78 do 1,50). Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, "MACE-plus", tj.: zgon z powodu CHD, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) odnotowano u 52 z 3182 (1,6%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 33 z 1792 (1,8%) pacjentów w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo lub aktywny lek porównawczy); HR=0,81 (95% CI: 0,52 do 1,25). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne We wcześniej określonych analizach badania LONG TERM zdarzenia sercowo-naczyniowe pojawiające się w trakcie leczenia wystąpiły u 72 z 1550 (4,6%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 40 z 788 (5,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Potwierdzone MACE-plus opisywano u 27 z 1550 (1,7%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 26 z 788 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Współczynniki ryzyka obliczono post hoc ; w przypadku wszystkich zdarzeń CV, HR=0,91 (95% CI: 0,62 do 1,34); w przypadku MACE-plus, HR=0,52 (95% CI: 0,31 do 0,90). Umieralność ogólna Wskaźnik umieralności ogólnej w badaniach fazy 3 wynosił 0,6% (zmarło 20 z 3182 pacjentów) w grupie otrzymującej alirokumab i 0,9% (17 z 1792 pacjentów) w grupie kontrolnej. Podstawową przyczyną zgonu u większości tych pacjentów były zdarzenia CV. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie skojarzone ze statyną Kontrolowane placebo badania fazy 3 (ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną lub dyslipidemią mieszaną Badanie LONG TERM Do tego wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 18-miesięcznego badania włączono 2310 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną i z dużym lub bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. Pacjenci ci otrzymywali albo alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. W badaniu LONG TERM wzięło udział 17,7% pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, 34,6% pacjentów z cukrzycą typu 2 i 68,6% pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -61,9% (95% CI: -64,3%, -59,4%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach, u 82,1% pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l) w porównaniu z 7,2% pacjentów w grupie placebo. Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein. Badanie COMBO I Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 52-tygodniowego badania włączono 311 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których nie osiągnięto ustalonego wcześniej docelowego stężenia LDL-C podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 12 tygodniach, dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l. Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -45,9% (95% CI: -52,5%, -39,3%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 76,0% pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) w porównaniu z 11,3% pacjentów w grupie placebo. Dawkę zwiększono do 150 mg co 2 tygodnie u 32 (16,8%) pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 12 tygodni. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,8% po 24 tygodniach leczenia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein, z wyjątkiem TG i Apo A-1. Kontrolowane placebo badania fazy 3 (ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną Badania FH I oraz FH II Do dwóch wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, 18-miesięcznych badań włączono 732 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych maksymalną tolerowaną dawką statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 50,2% pacjentów uzyskano stężenie LDL- C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0,6% pacjentów w grupie placebo. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 15,7% po 24 tygodniach leczenia. Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein. Badanie HIGH FH Do trzeciego wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo 18-miesięcznego badania włączono 106 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Średnie zmiany stężenia wszystkich innych lipidów/lipoprotein były podobne do stwierdzonych w badaniach FH I i FH II, nie uzyskano jednak istotności statystycznej w przypadku TG, HDL-C i Apo A-1. Badanie fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib (i ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną lub dyslipidemią mieszaną Badanie COMBO II Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, trwającego 2 lata badania włączono 707 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo- naczyniowym, u których nie osiągnięto ustalonego wcześniej docelowego stężenia LDL-C podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia statynami. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 77,2% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 46,2% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 10,5% po 24 tygodniach leczenia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Różnica w porównaniu z ezetymibem była istotna statystycznie po 24 tygodniach, w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein, z wyjątkiem TG i Apo A-1. Monoterapia lub jako terapia dodana do produktów leczniczych modyfikujących stężenia lipidów innych niż statyny Badania fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną (bez statyny jako leczenia podstawowego) Badanie ALTERNATIVE Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, 24-tygodniowego badania z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, włączono 248 pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn z powodu objawów ze strony mięśni szkieletowych. Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę, albo atorwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (jako ramię ponownej prowokacji statyną). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l) lub ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l), w zależności od poziomu ryzyka sercowo- naczyniowego. Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 34,9% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 3,6% po 24 tygodniach leczenia. Różnica wobec ezetymibu była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do LDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, Apo B i Lp(a). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu oceniano pacjentów, którzy nie tolerowali co najmniej dwóch statyn (co najmniej jednej w najmniejszej zarejestrowanej dawce). U tych pacjentów zdarzenia niepożądane dotyczące układu mięśniowo-szkieletowego występowały z mniejszą częstością w grupie otrzymującej alirokumab (32,5%) niż w grupie otrzymującej atorwastatynę (46,0%) (HR=0,61 [95% CI: 0,38 do 0,99]), a także mniejszy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab (15,9%) przerwał leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego, niż w grupie otrzymującej atorwastatynę (22,2%). W pięciu kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny (n=3752), częstość przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego wynosiła 0,4% w grupie otrzymującej alirokumab i 0,5%. w grupie placebo. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie MONO Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, trwającego 24 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, włączono 103 pacjentów z umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Pacjenci ci nie stosowali wcześniej statyn ani innych leków modyfikujących stężenia lipidów, a ich wyjściowe stężenie LDL-C było w zakresie od 100 mg/dl (2,59 mmol/l) do 190 mg/dl (4,91 mmol/l). W badaniu pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem, pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 57,7% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. Dawkę zwiększono do 150 mg co 2 tygodnie u 14 (30,4%) pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 12 tygodni. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 1,4% po 24 tygodniach leczenia. Różnica wobec ezetymibu była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do LDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C i Apo B. Tabela 2: Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w zakresie stężenia LDL-C i innych lipidów/lipoprotein w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib – schemat dawkowania 75 mg i (lub) 150 mg co 2 tygodnie CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem statyny jako leczenie podstawowe LONG TERM (N=2310) FHI i FHII (N=732) High FH (N=106) COMBO I (N=311) Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Liczba pacjentów 780 1530 244 488 35 71 106 205 Średnie wyjściowe stężenie LDL-Cw mg/dl (mmol/l) 122,0(3,16) 122,8(3,18) 140,9(3,65) 141,3(3,66) 201,0(5,21) 196,3(5,10) 104,6(2,71) 100,3(2,60) Tydzień 12 LDL-C (ITT)a 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LDL-C(w trakcie leczenia)b 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6 Tydzień 24 LDL-C (ITT)a 0,8 -61,0c 7,1 -48,8d -6,6 -45,7e -2,3 -48,2f LDL-C(w trakcie leczenia)b 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7 Nie-HDL- C 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1 Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,7 Cholesterol całkowity -0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,9 Lp(a) -3,7 -29,3 -8,5 -26,9 -8,7 -23,5 -5,9 -20,5 TG 1,8 -15,6 4,3 -9,8 -1,9 -10,5 -5,4 -6,0 HDL-C -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5 Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3 Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib Ze stosowaniem statyny jakoleczenie podstawowe Bez stosowania statyny jako leczenie podstawowe COMBO II (N=707) ALTERNATIVE (N=248) MONO (N=103) Ezetymib Alirokumab Ezetymib Alirokumab Ezetymib Alirokumab Liczba pacjentów 240 467 122 126 51 52 Średnie wyjściowe stężenie LDL-Cw mg/dl (mmol/l) 104,5(2,71) 108,3(2,81) 194,2(5,03) 191,1(5,0) 138,3(3,58) 141,1(3,65) Tydzień 12 LDL-C (ITT)a -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1 LDL-C(w trakcie leczenia)b -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2 Tydzień 24 LDL-C (ITT)a -20,7 -50,6g -14,6 -45,0h -15,6 -47,2i LDL-C(w trakcie leczenia)b -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1 Nie-HDL- C -19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,6 Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,7 Cholesterol całkowity -14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,6 Lp(a) -6,1 -27,8 -7,3 -25,9 -12,3 -16,7 TG -12,8 -13,0 -3,6 -9,3 -10,8 -11,9 HDL-C 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0 Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne a Analiza ITT – populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat), obejmuje wszystkie dane dotyczące lipidów w całym okresie badania, bez względu na stopień przestrzegania zaleceń dotyczących badanego leczenia. b Analiza w trakcie leczenia (ang. on-treatment analysis)– analiza ograniczona do okresu, w którym pacjenci rzeczywiście byli poddawani leczeniu. Procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C po 24 tygodniach odpowiada średniej bezwzględnej zmianie o: c -74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l). Schemat dawkowania co 4 tygodnie Badanie CHOICE I Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 48–tygodniowego badania włączono 540 pacjentów stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny, z lub bez innych leków modyfikujących stężenie lipidów (308 w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie, 76 w grupie z alirokumabem w dawce 75 mg co 2 tygodnie i 156 w grupie placebo), a także 252 pacjentów nieleczonych statyną (144 w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie, 37 w grupie z alirokumabem w dawce 75 mg co 2 tygodnie i 71 w grupie placebo). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie albo placebo jako uzupełnienie stosowanego leczenia modyfikującego stężenie lipidów (statyny, leczenie nieobejmujące statyn lub wyłącznie odpowiednia dieta). Pacjenci z grupy leczonej alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie otrzymywali naprzemiennie wstrzyknięcia z placebo w celu utrzymania zaślepienia w zakresie częstości wstrzyknięć. Ogółem, 71,6% pacjentów zaliczono do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, nieosiągających docelowego stężenia cholesterolu LDL-C. W grupach z alirokumabem, dawkę dostosowano do poziomu 150 mg co 2 tygodnie, w 12. tygodniu leczenia, u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL-C ≥70 mg/dl lub ≥100 mg/dl w zależności od poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego, albo u pacjentów, u których nie stwierdzono przynajmniej 30% obniżenia stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W kohorcie pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe statynami średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C wynosiło 112,7 mg/dl. W 12. tygodniu, średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych, w grupie otrzymującej alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -55,3% w porównaniu z +1,1% w grupie otrzymującej placebo. W 12. tygodniu (przed dostosowaniem dawki) 77,3% pacjentów otrzymujących alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie osiągnęło stężenie cholesterolu LDL-C ˂70 mg/dl w porównaniu z 9,3% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -58,8% w porównaniu z -0,1% w przypadku placebo. W 24. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu średnia różnica dotycząca zmiany procentowej stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych między grupą przyjmującą 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie, a grupą otrzymującą placebo wyniosła -58,7% (CI 97,5%: -65,0%, -52,4%; wartość p: ˂ 0,0001). U pacjentów leczonych przez ponad 12 tygodni dawkę dostosowano do 150 mg co 2 tygodnie u 56 (19,3%) z 290 pacjentów przyjmujących 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie. W podgrupie pacjentów, u których w 12. tygodniu dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, w 24. tygodniu zaobserwowano dodatkową redukcję stężenia cholesterolu LDL-C o 25,4%. W kohorcie pacjentów nieleczonych jednocześnie statynami średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C wynosiło 142,1 mg/dl. W 12. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL- C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie przyjmującej 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -58,4% w porównaniu z +0,3% w grupie placebo. W 12. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (przed dostosowaniem dawki) 65,2% pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie osiągnęło stężenie cholesterolu LDL-C ˂70 mg/dl, w porównaniu z 2,8% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -52,7% w porównaniu z -0,3% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia różnica procentowej zmiany stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych między grupą z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie a grupą z placebo wyniosła -52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p: ˂ 0,0001). U pacjentów leczonych przez ponad 12 tygodni dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie u 19 (14,7%) ze 129 pacjentów z grupy z alirokumabem 300 mg co 4 tygodnie. W podgrupie pacjentów, u których w 12. tygodniu dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, w 24. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu zaobserwowano dodatkową średnią redukcję stężenia cholesterolu LDL-C o 7,3%. W obu kohortach różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie w 24. tygodniu pod względem wszystkich parametrów lipidowych z wyjątkiem apoA-1 w podgrupie pacjentów otrzymujących podstawowe leczenie statynami. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym Badanie ODYSSEY OUTCOMES Wieloośrodkowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie z udziałem 18924 dorosłych pacjentów (9462 otrzymujących alirokumab; 9462 otrzymujących placebo), trwające 5 lat. Pacjenci w okresie 4 do 52 tygodni przed randomizacją doświadczyli ostrego zespołu wieńcowego (ang. acute coronary syndrome, ACS) i byli poddani leczeniu modyfikującemu stężenie lipidów (ang. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne lipid-modifying-therapy, LMT) w ramach schematu, który polegał na przyjmowaniu intensywnych statyn (definiowanych jako atorwastatyna w dawce 40 lub 80 mg lub rozuwastatyna w dawce 20 lub 40 mg) lub zastosowaniu maksymalnie tolerowanych dawek tych statyn, z innymi LMT lub bez nich. Pacjenci zostali przyporządkowani losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej alirokumab w dawce 75 mg raz na dwa tygodnie (Q2W) lub placebo Q2W. W 2. miesiącu, jeśli dodatkowe obniżenie stężenia LDL-C było wymagane w oparciu o wcześniej określone kryteria dla LDL-C (LDL-C ≥50 mg/dl lub 1,29 mmol/l), dawka alirokumabu była dostosowywana do 150 mg Q2W. W przypadku pacjentów, u których dostosowano dawkę do 150 mg Q2W i którzy mieli dwie kolejne wartości stężenia LDL-C poniżej 25 mg/dl (0,65 mmol/l), zastosowano zmniejszenie dawki z 150 mg Q2W na 75 mg Q2W. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymujący dawkę 75 mg Q2W, którzy mieli dwie kolejne wartości stężenia LDL-C poniżej 15 mg/dl (0,39 mmol/l) zaczęli przyjmować placebo w formie zaślepionej. Około 2615 (27,7%) z 9451 pacjentów leczonych alirokumabem wymagało dostosowania dawki do 150 mg Q2W. Spośród tych 2615 pacjentów, u 805 (30,8%) zastosowano zmniejszenie dawki do 75 mg Q2W. Ogółem, 730 (7,7%) z 9451 pacjentów zaczęło przyjmować placebo. 99,5% pacjentów było obserwowanych pod kątem przeżycia aż do końca trwania badania. Mediana czasu obserwacji wynosiła 33 miesiące. Wykaz zdarzeń ACS obejmował zawał mięśnia sercowego u 83,2% pacjentów (zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST 34,6% ang. ST-elevation myocardial infarction, STEMI, zawał serca bez uniesienia odcinka ST 48,6% ang. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) i epizod niestabilnej dławicy piersiowej u 16,8% pacjentów. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów (88,8%) było poddanych leczeniu wysokimi dawkami statyn, z innymi LMT lub bez nich podczas randomizacji. Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l). Alirokumab znacząco zmniejszył ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego – czas do wystąpienia pierwszego ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowo- naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular events, MACE-plus), w tym zgonu w powodu choroby wieńcowej (ang. coronary heart disease, CHD), niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI), zakończonego zgonem lub niezakończonego zgonem udaru niedokrwiennego mózgu lub też niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina, UA) wymagającej hospitalizacji (HR 0,85, 95% CI: 0,78, 0,93; wartość p=0,0003). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Alirokumab znacząco zmniejszył także następujące złożone punkty końcowe: ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z chorobą wieńcową (CHD), ciężkich zdarzeń związanych z chorobą wieńcową (CHD), zdarzeń sercowo-naczyniowych i złożonych ze zgonu z dowolnej przyczyny, zawału mięśnia sercowego (MI) niezakończonego zgonem i udaru niedokrwiennego mózgu niezakończonego zgonem. Zaobserwowano również zmniejszenie śmiertelności z dowolnej przyczyny, z wyłącznie „nominalną” istotnością statystyczną w ramach testowania hierarchicznego (HR 0,85, 95% CI: 0,73, 0,98). Wyniki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Skuteczność alirokumabu w badaniu ODYSSEY OUTCOMES (populacja ogólna) CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Liczba zdarzeń Współczynnik ryzyka (95% CI)p-wartość Alirokumab N=9462n (%) Placebo N=9462n (%) Pierwszorzędowypunkt końcowy (MACE-plusa) 903 (9,5%) 1052 (11,1%) 0,85 (0,78, 0,93)0,0003 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne przewaga przewaga alirokumabu placebo Zgon w wyniku CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,38 MI niezakończony 626 (6,6%) 722 (7,6%) 0,86 (0,77, 0,96) zgonem 0,006 f Udar niedokrwienny 111 (1,2%) 152 (1,6%) 0,73 (0,57, 0,93) mózgu 0,01 f Niestabilna dławica 37 (0,4%) 60 (0,6%) 0,61 (0,41, 0,92) piersiowa b 0,02 f Drugorzędowe punkty końcowe Zdarzenia związane z 1199 1349 (14,3%) 0,88 (0,81, 0,95) CHD c (12,7%) 0,0013 Ciężkie zdarzenia 793 (8,4%) 899 (9,5%) 0,88 (0,80, 0,96) związane z CHD d 0,0060 Zdarzenia sercowo- 1301 1474 (15,6%) 0,87 (0,81, 0,94) naczyniowe e (13,7%) 0,0003 Zgon z dowolnej przyczyny, MI niezakończony zgonem, udar niedokrwienny 973 (10,3%) 1126 (11,9%) 0,86 (0,79, 0,93) 0,0003 mózgu niezakończony zgonem Zgon w wyniku CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,3824 Zgon CV 240 (2,5%) 271 (2,9%) 0,88 (0,74, 1,05) 0,1528 Zgon z dowolnej 334 (3,5%) 392 (4,1%) 0,85 (0,73, 0,98) przyczyny 0,0261 f a "MACE-plus", zdefiniowane jako zgon w wyniku choroby wieńcowej (CHD), niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego (MI), zakończony i niezakończony zgonem udar niedokrwienny mózgu i niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji (UA) b Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji c Zdarzenia związane z CHD definiowane jako: ciężkie zdarzenia związane z CHD d , niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, procedura rewaskularyzacji wieńcowej w wyniku niedokrwienia d Ciężkie zdarzenia związane z CHD definiowane jako: zgon w wyniku CHD, MI niezakończony zgonem e Zdarzenia sercowo-naczyniowe definiowane jako: zgon w wyniku CV, jakiekolwiek niezakończone zgonem zdarzenie związane z CHD i niezakończony zgonem udar niedokrwienny mózgu f Nominalna istotność statystyczna Krzywe Kaplana-Meiera skumulowanej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego dla ogólnej populacji pacjentów w czasie, przedstawiono na Rycinie 1. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy - skumulowana częstość w ciągu 4 lat badania ODYSSEY OUTCOMES Współczynnik ryzyka: 0,85 95% CI (0,78; 0,93) Alirokumab Czas (miesiące) CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Skumulowana częstość zdarzeń Populacja ogólna Funkcje neuropoznawcze W 96-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wpływ alirokumabu na funkcje neuropoznawcze po 96 tygodniach leczenia (~ 2 lata) u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) lub z hipercholesterolemią nierodzinną z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo- naczyniowym. Funkcje neuropoznawcze oceniano za pomocą testu Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Łącznie zrandomizowano 2171 pacjentów; 1087 pacjentów było leczonych alirokumabem w dawce 75 mg i (lub) 150 mg co dwa tygodnie, a 1084 pacjentów otrzymywało placebo. W każdej grupie większość pacjentów (>80%) ukończyła 96-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W ciągu 96 tygodni leczenia, alirokumab nie wykazywał wpływu na funkcje neuropoznawcze. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia funkcji neuropoznawczych był niski (1,3%) w grupie otrzymującej alirokumab i porównywalny w grupie placebo (1,7%). Nie zaobserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa związanego z funkcjami neuropoznawczymi u pacjentów leczonych alirokumabem, u których wystąpiły 2 kolejne oznaczenia LDL-C<25 mg/dL (<0,65 mmol/L) lub <15 mg/dL (<0,39 mmol/L) w okresie leczenia. Dzieci i młodzież Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HoFH) u dzieci i młodzieży Przeprowadzono 48-tygodniowe badanie otwarte w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania alirokumabu w dawce 75 mg Q2W (jeżeli masa ciała <50 kg, ang. body weight, BW) lub 150 mg Q2W (jeżeli BW ≥50 kg) u 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (od 8 do 17 lat) z HoFH stosujących leczenie podstawowe. Pacjenci otrzymywali alirokumab w dawce 75 mg lub 150 mg Q2W bez dostosowania dawki do 12 tygodnia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Po 12 tygodniach średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -4,1% (95% CI: - 23,1% do 14,9%) w populacji ITT (N=18) i wiązała się z dużą zmiennością odpowiedzi w odniesieniu do zmniejszenia stężenia LDL-C. Pacjenci osiągający ≥15% zmniejszenie stężenia w stosunku do wartości wyjściowej w tygodniach 12, 24 i 48 stanowili odpowiednio 50%, 50% i 39%. Leczenie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HeFH) u dzieci i młodzieży Skutecznośc i bezpieczeństwo stosowania alirokumabu oceniano u 153 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 17 lat z HeFH w wieloośrodkowym badaniu fazy 3. Badanie obejmowało 24-tygodniowe randomizowane leczenie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (ang. double blind, DB), podczas którego pacjenci otrzymywali placebo lub alirokumab. Następnie rozpoczęto 80- tygodniowe leczenie alirokumabem metodą otwartej próby (ang. open-label, OL). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci musieli stosować dietę niskotłuszczową i otrzymywać podstawowe leczenie hipolipemizujące. Włączonych pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej alirokumab w schemacie co 2 tygodnie (Q2W) lub co 4 tygodnie (Q4W) oraz do grupy otrzymującej placebo. W schemacie dawkowania co 4 tygodnie 79 pacjentów otrzymało dawkę 150 mg w przypadku masy ciała <50 kg lub 300 mg w przypadku masy ciała ≥ 50 kg. Zwiększenie dawki alirokumabu do 75 mg co 2 tygodnie dla masy ciała <50 kg lub 150 mg co 2 tygodnie dla masy ciała ≥ 50 kg nastąpiło w 12 tygodniu u pacjentów z LDL-C ≥ 110 mg/dl. Okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby: Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu była procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej po 24 tygodniach. Dane szczegółowo przedstawiono w Tabeli 4. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie bezwzględne wartości LDL-C w 24 tygodniu wynosiły 2,847 mmol/l w grupie otrzymującej alirokumab i 4,177 mmol/l w grupie otrzymującej placebo w kohorcie Q4W. Zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowano podczas pierwszej oceny w 8 tygodniu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Tabela 4: Efekty leczenia alirokumabem oraz placebo u dzieci i młodzieży z HeFH CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 24 tygodniu (w %) Schemat dawkowania Q4W Placebo Alirokumab Liczba pacjentów N= 27 N= 52 LDL-C -4,4 -38,2 Nie-HDL-C -3,7 -35,6 TC -3,6 -34,6 Apo B -3,6 -34,3 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LDL = lipoproteina o małej gęstości (ang, low density lipoprotein cholesterol); HDL-C= lipoproteina o wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein cholesterol); TC = cholesterol całkowity (ang. total cholesterol); ApoB = apolipoproteina B. Wszystkie skorygowane wartości p<0,0001 Okres leczenia metodą otwartej próby: Łącznie 74 pacjentów z kohorty Q4W wzięło udział w 80-tygodniowym, otwartym badaniu jednoramiennym. Dawką początkową była dawka alirokumabu wybrana na okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zgodnie z masą ciała i schematem dawkowania. Dawka mogła być zwiększana lub zmniejszana przez badaczy na podstawie ich oceny medycznej. Średnia procentowa zmiana (SE) stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej (randomizacja w okresie DB) wynosiła -23,4% (4,7) w 104 tygodniu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana (SE) w stosunku do wartości wyjściowej dla punktów końcowych dotyczących innych lipidów wynosiła: -21,5% (26,2) nie-HDL- C, -17,8% (21,7) ApoB, -17,4% (19,9) TC po 104 tygodniach. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu od 50 do 300 mg alirokumabu mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosiła 3 do 7 dni. Właściwości farmakokinetyczne alirokumabu po jednorazowym podaniu podskórnym dawki 75 mg w brzuch, ramię lub udo były podobne. Jak ustalono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej, całkowita biodostępność alirokumabu po podaniu podskórnym wynosiła około 85%. Miesięczna ekspozycja przy dawce 300 mg co 4 tygodnie była podobna jak w przypadku dawki 150 mg co 2 tygodnie. Wahania między wartościami C max a C min były wyższe w przypadku schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Stan stacjonarny był osiągany po podaniu 2 lub 3 dawek, przy wskaźniku kumulacji wynoszącym do maksymalnie około 2. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosiła od około 0,04 do 0,05 l/kg, co świadczy o tym, że alirokumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie krążenia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Nie przeprowadzono badań poświęconych wyłącznie ocenie metabolizmu, ponieważ alirokumab jest białkiem. Alirokumab powinien ulegać rozkładowi na małe białka i poszczególne aminokwasy. Eliminacja W przypadku alirokumabu obserwowano dwie fazy eliminacji. Gdy alirokumb występuje w niewielkim stężeniu, eliminacja zachodzi przede wszystkim w mechanizmie ulegającego wysyceniu wiązania się z punktem uchwytu (PCSK9). Natomiast, gdy alirokumab występuje w większym stężeniu, eliminacja zachodzi głównie za pośrednictwem nieulegającego wysyceniu szlaku proteolitycznego. Jak ustalono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej, mediana okresu półtrwania alirokumabu w stanie stacjonarnym wynosiła od 17 do 20 dni u pacjentów otrzymujących alirokumab podskórnie w monoterapii 75 mg co 2 tygodnie albo 150 mg co 2 tygodnie W przypadku podawania alirokumabu równocześnie ze statyną mediana okresu półtrwania wynosiła 12 dni. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość i (lub) nieliniowość Obserwowano zwiększanie stężenia w nieco większym stopniu niż proporcjonalne do dawki – po dwukrotnym zwiększeniu dawki alirokumabu z 75 mg do 150 mg co 2 tygodnie jego całkowite stężenie zwiększało się od 2,1- do 2,7-krotnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Według analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek nieznacznie wpływał na narażenie na alirokumab w stanie stacjonarnym i nie wpływało to na skuteczność czy bezpieczeństwo stosowania. Płeć Według populacyjnych analiz farmakokinetycznych, płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. Rasa Według przeprowadzonych populacyjnych analiz farmakokinetycznych rasa nie ma wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki od 100 do 300 mg alirokumabu nie stwierdzono istotnej różnicy w narażeniu na alirokumab pomiędzy zdrowymi ochotnikami pochodzącymi z Japonii a zdrowymi ochotnikami rasy białej. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Masa ciała W ostatecznym populacyjnym modelu farmakokinetycznym masę ciała uznano za jedyną istotną współzmienną mającą wpływ na farmakokinetykę alirokumabu. Narażenie na alirokumab (AUC 0-14d ) w stanie stacjonarnym podczas stosowania dawek 75 i 150 mg co 2 tygodnie było zmniejszone odpowiednio o 29% i 36% u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała od 50 do 100 kg. Nie przekładało się to jednak na istotną klinicznie różnicę zmniejszenia stężenia LDL-C. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu fazy 1 po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg parametry farmakokinetyczne alirokumabu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były podobne do tych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Ponieważ nie stwierdzono, aby przeciwciała monoklonalne były eliminowane drogą nerkową, czynność nerek nie powinna mieć wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. W populacyjnych analizach farmakokinetycznych wykazano, że narażenie na alirokumab (AUC 0-14d ) w stanie stacjonarnym podczas stosowania dawki zarówno 75 i 150 mg co 2 tygodnie było zwiększone o 22 do 35% oraz 49 do 50% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U osób z różnych kategorii wydolności nerek występowały odmienne wartości masy ciała i wieku, te dwie współzmienne mające wpływ na narażenie na alirokumab najprawdopodobniej odpowiadały za zaobserwowane różnice w farmakokinetyce. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne U tych pacjentów całkowite narażenie na alirokumab było w przybliżeniu dwukrotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Praluent oceniano u 140 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wieku od 8 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). W stanie stacjonarnym średnie C min osiągnięto w 8 tygodniu lub wcześniej (pierwsze pobranie próbek PK podczas wielokrotnego dawkowania) przy zalecanym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące farmakokinetyki są ograniczone do 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z HoFH. W stanie stacjonarnym średnie C min alirokumabu osiągnięto w 12 tygodniu lub wcześniej w grupach otrzymujących dawkę 75 mg Q2W oraz 150 mg Q2W. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem alirokumabu u dzieci poniżej 8 roku życia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Zależności pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką Działanie farmakodynamiczne alirokumabu polegające na zmniejszaniu stężenia LDL-C jest pośrednie i zależne od wiązania się z PCSK9. Zależną od stężenia alirokumabu redukcję stężenia wolnego PCSK9 i LDL-C obserwuje się do uzyskania docelowego nasycenia. Po wysyceniu wiązania się alirokumabu z PCSK9 dalsze zwiększanie stężenia alirokumabu nie prowadzi do dalszej redukcji stężenia LDL-C. Obserwuje się jednak wydłużenie czasu trwania działania zmniejszającego stężenie LDL-C. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i małp wskazywały na to, że alirokumab, podobnie jak inne przeciwciała klasy IgG, przenika przez barierę łożyskową. U małp nie stwierdzono niekorzystnego wpływu alirokumabu na zastępcze markery płodności (np. cykliczność rujową, objętość jąder, objętość ejakulatu, ruchliwość plemników czy całkowitą liczbę plemników w ejakulacie) i w żadnym z badań toksykologicznych na szczurach i małpach nie obserwowano zaburzeń anatomicznych lub nieprawidłowych wyników badań histopatologicznych tkanek rozrodczych związanych z zastosowaniem alirokumabu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wzrost lub rozwój płodów u szczurów czy małp. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie stwierdzono objawów toksyczności u matek w badaniach z ciężarnymi małpami, u których narażenie było 81 razy większe niż narażenie u człowieka po podaniu dawki 150 mg co 2 tygodnie. Odnotowano jednak toksyczność u matek w przypadku ciężarnych samic szczura, gdy narażenie szacowano na 5,3 razy większe niż całkowite narażenie po podaniu dawki 150 mg co 2 tygodnie (na podstawie pomiarów narażenia mierzonego u nieciężarnych szczurów podczas 5-tygodniowego badania toksykologicznego). U potomstwa małp, które otrzymywały duże dawki alirokumabu co tydzień w całym okresie ciąży, stwierdzano słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową niż u potomstwa zwierząt kontrolnych. U potomstwa nie wystąpiły żadne inne oznaki zaburzeń immunologicznych związanych z zastosowaniem alirokumabu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata. Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 3 lata. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 lata. Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Praluent może być przechowywany poza lodówką (w temperaturze poniżej 25°C), jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 30 dni, bez dostępu światła. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy musi zostać zużyty w ciągu 30 dni lub należy go usunąć. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml lub 2 ml roztworu w strzykawce z przezroczystego silikonowanego szkła typu 1, z zamontowaną igłą ze stali nierdzewnej, z miękką osłonką igły z kauczuku styrenowo-butadienowego i z korkiem tłoka z kauczuku bromobutylowego powlekanego etylenem/tetrafluoroetylenem. 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką i jasnozielonym przyciskiem aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy. Lub Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy bez przycisku aktywacji. 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką i ciemnoszarym przyciskiem aktywacji. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dane farmaceutyczne Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy. Lub Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy bez przycisku aktywacji. 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1 lub 3 wstrzykiwacze bez przycisku aktywacji. 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka z jasnozielonym tłokiem z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 ampułko-strzykawek. 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka z ciemnoszarym tłokiem z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po użyciu należy umieścić wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę w pojemniku odpornym na przekłucie. Nie używać pojemnika ponownie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 75 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednorazowa ampułko-strzykawka zawiera 75 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 150 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednorazowa ampułko-strzykawka zawiera 150 mg alirokumabu w 1 ml roztworu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednorazowy wstrzykiwacz zawiera 300 mg alirokumabu w 2 ml roztworu. Alirokumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przejrzysty roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego. pH: 5,7 – 6,3 Osmolalność: Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań 293 - 439 mOsm/kg Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań 383 - 434 mOsm/kg Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań 383 – 434 mOsm/kg CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna i dyslipidemia mieszana Produkt leczniczy Praluent jest wskazany do stosowania u dorosłych z hipercholesterolemią pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną oraz u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang . heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) jako uzupełnienie diety: ­ w skojarzeniu ze statyną lub ze statyną stosowaną razem z innymi lekami hipolipemizującymi, u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, lub - w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, z nietolerancją statyn, lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Wskazania do stosowania Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego Produkt leczniczy Praluent jest wskazany do stosowania u dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie skorygowania innych czynników ryzyka: - w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny, z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów lub bez nich - w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów z nietolerancją statyn, lub dla których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Wyniki badań dotyczące wpływu na LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i informacje o populacjach badanych, patrz punkt 5.1. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Przed rozpoczęciem stosowania alirokumabu należy wykluczyć wtórne przyczyny hiperlipidemii lub mieszanej dyslipidemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy). Dawka początkowa alirokumabu to zazwyczaj 75 mg podawane podskórnie co 2 tygodnie. U pacjentów wymagających większej redukcji stężenia LDL-C (>60%), leczenie można rozpocząć od dawki 150 mg co 2 tygodnie, lub 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie), podawanych podskórnie. Dawkę alirokumabu można dostosowywać indywidualnie, w zależności od profilu pacjenta, np. początkowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji na leczenie. Stężenia lipidów można zbadać po 4 do 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki i wówczas można odpowiednio skorygować (zwiększyć lub zmniejszyć) dawkę produktu leczniczego. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dawkowanie Jeśli konieczna jest dodatkowa redukcja stężenia LDL-C u pacjentów przyjmujących dawkę 75 mg co 2 tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie), możliwe jest dostosowanie dawki do maksymalnie 150 mg co 2 tygodnie. HeFH u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Zalecana dawka Zalecana dawka, jeśli konieczna jest dodatkowa redukcja stężeniaLDL-C* Poniżej 50 kg 150 mg co 4 tygodnie 75 mg co 2 tygodnie 50 kg lub więcej 300 mg co 4 tygodnie 150 co 2 tygodnie CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dawkowanie * Stężenie lipidów można ocenić 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki i odpowiednio dostosować dawkę. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki, dawka powinna zostać podana, gdy tylko będzie to możliwe, a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z ustalonym pierwotnie schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Są dostępne jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dawkowanie Masa ciała Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w zależności od masy ciała. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Praluent u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Alirokumab wstrzykuje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Każdy wstrzykiwacz i każda ampułko-strzykawka są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Dawkę 300 mg należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 300 mg lub w dwóch wstrzyknięciach po 150 mg, wykonanych kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zaleca się każdorazową zmianę miejsca wstrzyknięcia. Alirokumabu nie należy wstrzykiwać w okolice zajęte przez aktywne choroby lub urazy skóry, takie jak oparzenia słoneczne, wysypki skórne, zapalenia lub zakażenia skórne. Alirokumabu nie należy wstrzykiwać w to samo miejsce razem z innymi produktami leczniczymi do wstrzykiwań. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dawkowanie Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwór przed użyciem należy pozostawić do ogrzania się do temperatury pokojowej (patrz punkt 6.6). Dzieci i młodzież w wieku 8 lat i starsze U młodzieży w wieku 12 lat i starszej zaleca się podawanie produktu leczniczego Praluent przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy Praluent musi być podawany przez opiekuna. Dorośli Po przeszkoleniu z prawidłowej techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego, dorośli pacjenci mogą wstrzykiwać alirokumab samodzielnie lub alirokumab może być podawany przez opiekuna. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych opisywano występowanie ogólnoustrojowych reakcji alergicznych, w tym świądu, a także rzadkich i niekiedy ciężkich reakcji alergicznych, takich jak nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń. Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych ciężkich reakcji alergicznych, należy przerwać stosowanie alirokumabu i rozpocząć właściwe leczenie objawowe (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych wzięła udział jedynie ograniczona liczba pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako wskaźnik eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 5.2). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Specjalne środki ostrozności Alirokumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Alirokumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ alirokumabu na inne produkty lecznicze Ponieważ alirokumab jest biologicznym produktem leczniczym, nie powinien wywierać wpływu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych i na enzymy cytochromu P450. Wpływ innych produktów leczniczych na alirokumab Statyny i inne leki modyfikujące stężenia lipidów powodują zwiększanie produkcji PCSK9, białka stanowiącego punkt uchwytu alirokumabu. Prowadzi to do zwiększenia klirensu alirokumabu w wyniku związania się go z punktem uchwytu i zmniejszenia narażenia na alirokumab. W porównaniu z alirokumabem stosowanym w monoterapii narażenie na alirokumab jest mniejsze o około 40%, 15% i 35%, w przypadku jednoczesnego stosowania odpowiednio ze statynami, ezetymibem i fenofibratem. Jakkolwiek gdy alirokumab jest podawany co dwa tygodnie, zmniejszenie stężenia LDL-C utrzymuje się w okresie przerwy między kolejnymi dawkami. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Praluent u kobiet w ciąży. Alirokumab jest rekombinowanym przeciwciałem klasy IgG1, w związku z czym przypuszcza się, że przenika przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu. Toksyczność u matek odnotowano u szczurów, ale nie u małp po podaniu dawek przekraczających dawki stosowane u ludzi, a u potomstwa małp obserwowano słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Praluent w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia alirokumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alirokumab przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika do mleka ludzkiego, zwłaszcza do siary; nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Praluent u kobiet karmiących piersią w tym okresie. Podczas pozostałego okresu karmienia piersią spodziewane narażenie na alirokumab powinno być niewielkie. Ponieważ nie jest znany wpływ alirokumabu na niemowlę karmione piersią, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Praluent w tym okresie. Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzano niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na zastępcze markery płodności (patrz punkt 5.3). Nie ma danych dotyczących niekorzystnego wpływu na płodność u ludzi. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Praluent nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi przy stosowaniu zalecanych dawek, są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (6,1%), objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych (2,0%) oraz świąd (1,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia u pacjentów stosujących alirokumab były reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Profil bezpieczeństwa w badaniu ODYSSEY OUTCOMES był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa opisanym w kontrolowanych badaniach klinicznych 3 fazy. Nie obserwowano różnicy dotyczącej profilu bezpieczeństwa pomiędzy dwiema dawkami (75 mg i 150 mg) stosowanymi w badaniach 3 fazy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane były opisywane u pacjentów leczonych alirokumabem w analizie zbiorczej kontrolowanych badań klinicznych i (lub) podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu (patrz Tabela 1). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Częstości dla wszystkich działań niepożądanych zidentyfikowanych na podstawie badań klinicznych, obliczono w oparciu o ich występowanie w połączonych danych z badań klinicznych fazy 3. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu nie może zostać ustalona, ponieważ pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych. W związku z tym częstość tych działań niepożądanych jest kwalifikowana jako "nieznana". Tabela 1 – Działania niepożądane CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Często Rzadko Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość, alergiczne zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka, wyprysk pieniążkowaty obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscu wstrzyknięcia** choroba grypopodobna CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane * w tym przede wszystkim ból w części ustnej gardła, katar, kichanie ** w tym rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i (lub) tkliwość Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i (lub) tkliwość były opisywane u 6,1% pacjentów leczonych alirokumabem w porównaniu z 4,1% w grupie kontrolnej (otrzymującej wstrzyknięcia placebo). Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia miało charakter przemijający i łagodne nasilenie. Częstość przerywania leczenia z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia była porównywalna pomiędzy dwiema grupami (0,2% w grupie otrzymującej alirokumab w porównaniu z 0,3% w grupie kontrolnej). W badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (ODYSSEY OUTCOMES) reakcje w miejscu wstrzyknięcia również występowały częściej u pacjentów leczonych alirokumabem niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,8% alirokumab wobec 2,1% placebo). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne były opisywane częściej w grupie otrzymującej alirokumab (8,1% pacjentów) niż w grupie kontrolnej (7,0% pacjentów), głównie ze względu na różnicę w częstości występowania świądu. Obserwowane przypadki świądu miały na ogół charakter łagodny i przemijający. Dodatkowo w kontrolowanych badaniach klinicznych opisywano występowanie rzadkich i niekiedy ciężkich reakcji alergicznych, takich jak nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń (patrz punkt 4.4). W badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (ODYSSEY OUTCOMES) ogólnoustrojowe reakcje alergiczne były podobne u pacjentów leczonych alirokumabem i tych otrzymujących placebo (7,9% alirokumab wobec 7,8% placebo). Nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania świądu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Chociaż nie obserwowano wpływu alirokumabu na bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, dane dotyczące tej grupy wiekowej są ograniczone. W kontrolowanych badaniach klinicznych 3 fazy, dotyczących hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej, 1158 (34,7%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥65 lat, a 241 (7,2%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. W kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, 2505 (26,5%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥65 lat, a 493 (5,2%) pacjentów otrzymujących alirokumab było w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności wraz ze wzrastającym wiekiem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Praluent określono u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Badanie kliniczne oceniające działanie produktu leczniczego Praluent przeprowadzono z udziałem 153 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat z HeFH. Nie stwierdzono żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa, a dane dotyczące bezpieczeństwa w tej populacji były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego u dorosłych z HeFH.` Doświadczenie w stosowaniu alirokumabu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) jest ograniczone do 18 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat. Nie zaobserwowano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa dla dorosłych. Badanie schematu dawkowania co 4 tygodnie Profil bezpieczeństwa pacjentów leczonych w ramach schematu dawkowania 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie) był podobny do profilu bezpieczeństwa opisanego w programie badań klinicznych z zastosowaniem schematu dawkowania co 2 tygodnie, z wyjątkiem wyższego wskaźnika występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Rekcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano z częstością 16,6% w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg co 4 tygodnie i 7,9% w grupie placebo. Pacjenci w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie otrzymywali naprzemiennie wstrzyknięcia z placebo w celu utrzymania zaślepienia w zakresie częstości wstrzyknięć. Częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia (ang. Injection Site Reactions, ISRs) wynosiła 11,8%, z wyłączeniem ISRs, które wystąpiły po wstrzyknięciach placebo. Częstość przerwania terapii z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 0,7% w grupie badanej przyjmującej dawkę 300 mg co 4 tygodnie i 0% w grupie placebo. Wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) Nie było możliwe skorygowanie podstawowego leczenia hipolipemizującego we wszystkich badaniach klinicznych w oparciu o projekt badania. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wartości LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l), zależał zarówno od wyjściowego stężenia LDL-C jak i od dawki alirokumabu. W analizie zbiorczej kontrolowanych badań z zastosowaniem dawki początkowej 75 mg co 2 tygodnie (Q2W), w których dawkę zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie w przypadku, gdy LDL-C pacjenta nie wynosiło <70 mg/dl lub <100 mg/dl (1,81 mmol/l lub 2,59 mmol/l), 29,3% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C <100 mg/dl i 5,0% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C ≥100 mg/dl leczonych alirokumabem miało dwie kolejne wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l). W badaniu ODYSSEY OUTCOMES, w którym początkowa dawka alirokumabu wynosiła 75 mg co 2 tygodnie, a następnie dawkę zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie w przypadku, gdy LDL-C pacjenta nie wynosiło <50 mg/dl (1,29 mmol/l), 54,8% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C <100 mg/dl i 24,2% pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C ≥100 mg/dl leczonych alirokumabem miało dwie kolejne wartości stężenia LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Chociaż w badaniach nad alirokumabem nie zidentyfikowano niepożądanych następstw bardzo niskiego stężenia LDL-C, długoterminowe skutki utrzymujących się bardzo niskich stężeń LDL-C nie są znane. Immunogenność/przeciwciała przeciwlekowe (ang. Anti-drug-antibodies , ADA) W badaniu ODYSSEY OUTCOMES, u 5,5% pacjentów przyjmujących dawkę 75 mg i (lub) 150 mg alirokumabu co 2 tygodnie (Q2W) wykryto przeciwciała przeciwlekowe (ADA) po rozpoczęciu leczenia w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących placebo, u większości z tych pacjentów była to reakcja przemijająca. Trwałe ADA reakcje zaobserwowano u 0,7% pacjentów leczonych alirokumabem oraz 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (ang. neutralising antibody, NAb) zaobserwowano u 0,5% pacjentów leczonych alirokumabem i u <0,1% pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Przeciwciała przeciwlekowe, w tym NAb, miały niskie miano co nie wydaje się mieć znaczącego klinicznie wpływu na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania alirokumabu, z wyjątkiem większej częstości występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów z wykrytymi ADA w trakcie leczenia, w porównaniu z pacjentami, u których nie stwierdzono ADA (7,5% wobec 3,6%). Długoterminowe skutki kontynuowania leczenia alirokumabem w obecności ADA są nieznane. W analizie zbiorczej dziesięciu badań kontrolowanych placebo i z aktywną grupą kontrolną, dotyczących pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 75 mg i (lub) 150 mg Q2W jak i w oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 75 mg Q2W lub 300 mg co 4 tygodnie (w tym niektórzy pacjenci z dostosowaniem dawki do 150 mg Q2W), częstość wykrywania obecności ADA i NAb była podobna do wyników badania ODYSSEY OUTCOMES opisanych powyżej. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie w przypadku przedawkowania alirokumabu. W razie przedawkowania, pacjenta należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX14. Mechanizm działania Alirokumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, które wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z proproteinową konwertazą subtylizyny/keksyny typu 9 (ang. proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9). PCSK9 wiąże się z receptorami lipoprotein o małej gęstości (LDLR) na powierzchni hepatocytów, co stymuluje degradację receptorów LDLR w wątrobie. Receptor LDLR jest podstawowym receptorem usuwającym krążący LDL-C, w związku z czym zmniejszenie liczby receptorów LDLR przez PCSK9 prowadzi do zwiększenia stężenia LDL-C we krwi. Alirokumab poprzez zahamowanie wiązania się PCSK9 z receptorami LDLR, powoduje zwiększenie liczby dostępnych receptorów LDLR usuwających LDL, przez co zmniejsza stężenie LDL-C. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Receptory LDLR wiążą również bogate w triglicerydy lipoproteiny resztkowe VLDL i lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL). W konsekwencji leczenie alirokumabem może prowadzić do zmniejszenia stężenia tych resztkowych lipoprotein, co wykazano na podstawie zmniejszania przez alirokumab stężenia apolipoproteiny B (Apo B), cholesterolu frakcji lipoprotein nie-dużej gęstości (nie-HDL-C) i triglicerydów (TG). Alirokumab prowadzi również do zmniejszenia stężenia lipoproteiny (a) [Lp(a)], która jest formą LDL związaną z apolipoproteiną (a). Wykazano jednak, że receptory LDLR wykazują małe powinowactwo do Lp(a), w związku z czym dokładny mechanizm zmniejszania stężenia Lp(a) przez alirokumab nie został w pełni wyjaśniony. W badaniach genetycznych z udziałem ludzi zidentyfikowano odmiany PCSK9 powstałe w wyniku mutacji powodujących albo osłabienie (ang. loss of function), albo nasilenie intensywności jego działania (ang. gain of function). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Osoby z mutacją typu osłabienie intensywności w pojedynczym allelu genu PCSK9 mają mniejsze wartości stężenia LDL-C, co jest powiązane z istotnie mniejszą częstością występowania zdarzeń choroby wieńcowej. Opisano jedynie kilka osób z mutacjami typu osłabienie intensywności PCSK 9 w obu allelach, u których stwierdzono bardzo małe wartości stężenia LDL-C, ze stężeniem HDL-C i TG w granicach normy. Z drugiej strony, mutacje typu nasilenie intensywności genu PCSK9 zidentyfikowano u pacjentów ze zwiększonymi wartościami stężenia LDL-C i z rozpoznaniem klinicznym rodzinnej hipercholesterolemii. W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo 14-tygodniowym badaniu, 13 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH) spowodowaną mutacjami typu nasilenie intensywności genu PCSK9 przydzielono losowo do grupy otrzymującej alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej placebo. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). Po 2 tygodniach średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 62,5% w grupie pacjentów leczonych alirokumabem w porównaniu z 8,8% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Po 8 tygodniach średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego, u wszystkich pacjentów leczonych alirokumabem wynosiło 72,4%. Działania farmakodynamiczne W badaniach in vitro alirokumab nie indukował zależnej od regionu Fc aktywności funkcji efektorowych (zależnej od przeciwciał toksyczności komórkowej i cytotoksyczności zależnej od dopełniacza) w warunkach obecności lub braku PCSK9. Nie obserwowano także powstawania rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych zdolnych do wiązania białek dopełniacza po związaniu się alirokumabu z PCSK9. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej Podsumowanie programu badań klinicznych fazy 3 – schemat dawkowania 75 mg i (lub) 150 mg co 2 tygodnie Skuteczność stosowania alirokumabu oceniano w dziesięciu badaniach fazy 3 (pięciu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i pięciu z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib), z udziałem 5296 przydzielonych losowo pacjentów z hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną, w tym 3188 pacjentów przydzielonych losowo do grup leczonych alirokumabem. W badaniach fazy 3, 31% pacjentów miało cukrzycę typu 2, a 64% pacjentów miało chorobę wieńcową w wywiadzie. Trzy z dziesięciu badań przeprowadzono z udziałem pacjentów wyłącznie z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Większość pacjentów w programie badań fazy 3 przyjmowało podstawowe leki modyfikujące stężenia lipidów, tj. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne statynę w maksymalnej tolerowanej dawce w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków oraz należało do grupy dużego lub bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Dwa badania przeprowadzono z udziałem pacjentów, którzy nie byli równocześnie leczeni statyną, w tym jedno z udziałem pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn. Dwa badania ( LONG TERM i HIGH FH), łącznie z udziałem 2416 pacjentów, przeprowadzono z wyłącznym zastosowaniem dawki 150 mg co 2 tygodnie. Osiem badań przeprowadzono z zastosowaniem dawki 75 mg co 2 tygodnie, którą zwiększano po 12 tygodniach według ustalonych kryteriów do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów, u których po 8 tygodniach nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C określonego wcześniej na podstawie ich poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności we wszystkich badaniach fazy 3 było średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego, w porównaniu z placebo lub ezetymibem. We wszystkich badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Generalnie podawanie alirokumabu prowadziło również do istotnego statystycznie większego procentowego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji cholesterolu nie-dużej gęstości lipoprotein (nie-HDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i lipoproteiny (a) [Lp(a)], w porównaniu z placebo/ezetymibem. Nie zależało to od tego, czy pacjenci byli równocześnie leczeni statyną, czy nie. Alirokumab prowadził również do zmniejszenia stężenia triglicerydów (TG) i zwiększenia stężenia cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-C) i apolipoproteiny A-1 (Apo A-1) w porównaniu z placebo. Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2 poniżej. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowano u pacjentów w różnym wieku, różnej płci, z różnym wskaźnikiem masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI), różnych ras, z różnymi wartościami wyjściowego stężenia LDL-C, u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią, u pacjentów z dyslipidemią mieszaną i u pacjentów z cukrzycą. Chociaż podobną skuteczność obserwowano u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, dane dotyczące tej grupy wiekowej są ograniczone. Zmniejszenie stężenia LDL-C było podobne, bez względu na rodzaj i dawki równocześnie stosowanych statyn. Po 12 i 24 tygodniach w grupie otrzymującej alirokumab stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l) uzyskano u istotnie większego odsetka pacjentów niż w grupach otrzymujących placebo lub ezetymib. W badaniach, w których zastosowano schemat dawkowania ze zwiększaniem dawki według ustalonych kryteriów, u większości pacjentów osiągnięto zdefiniowane wcześniej (odpowiednio do poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego) docelowe stężenie LDL-C po podaniu dawki 75 mg co 2 tygodnie. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne U większości tych pacjentów stosowano tę dawkę w leczeniu podtrzymującym. Działanie hipolipemizujące alirokumabu obserwowano w ciągu 15 dni od podania pierwszej dawki, z osiągnięciem maksymalnej skuteczności po około 4 tygodniach. W trakcie długotrwałego leczenia działanie alirokumabu utrzymywało się przez cały czas trwania badań (aż do 2 lat). Po odstawieniu alirokumabu nie obserwowano zwiększenia stężenia LDL-C („efektu z odbicia”), a wartości tego stężenia stopniowo powróciły do wartości wyjściowych. We wcześniej określonych analizach przed ewentualnym zwiększeniem dawki po 12 tygodniach w 8 badaniach, w których leczenie rozpoczęto od dawki 75 mg podawanej co 2 tygodnie, uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w zakresie od 44,5% do 49,2%. W dwóch badaniach, w których dawka początkowa i podtrzymująca wynosiła 150 mg co 2 tygodnie, uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 62,6% po 12 tygodniach. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne W analizach zbiorczych badań klinicznych fazy 3 dopuszczających zwiększanie dawki, w podgrupie pacjentów otrzymujących statynę jako leczenie podstawowe zwiększenie po 12 tygodniach dawki z 75 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie, skutkowało uzyskaniem dodatkowego średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 14%. U pacjentów, u których nie stosowano statyny jako leczenia podstawowego, zwiększenie dawki alirokumabu doprowadziło do dodatkowego średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 3%, przy czym za efekt ten odpowiadało w większości około 25% pacjentów, u których po zwiększeniu dawki uzyskano dodatkowe zmniejszenie stężenia LDL-C o co najmniej 10%. Pacjenci, u których zwiększono dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, mieli większe wyjściowe stężenie LDL-C. Ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) We wcześniej ustalonych analizach zbiorczych badań klinicznych fazy 3, pojawiające się w trakcie leczenia potwierdzone zdarzenia CV, na które składały się zgon z powodu choroby wieńcowej (ang. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne coronary heart disease, CHD), zawał serca, udar niedokrwienny, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca i rewaskularyzacja, odnotowano u 110 (3,5%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i 53 (3,0%) pacjentów w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo lub aktywny lek porównawczy), HR=1,08 (95% CI: 0,78 do 1,50). Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, "MACE-plus", tj.: zgon z powodu CHD, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) odnotowano u 52 z 3182 (1,6%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 33 z 1792 (1,8%) pacjentów w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo lub aktywny lek porównawczy); HR=0,81 (95% CI: 0,52 do 1,25). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne We wcześniej określonych analizach badania LONG TERM zdarzenia sercowo-naczyniowe pojawiające się w trakcie leczenia wystąpiły u 72 z 1550 (4,6%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 40 z 788 (5,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Potwierdzone MACE-plus opisywano u 27 z 1550 (1,7%) pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab i u 26 z 788 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Współczynniki ryzyka obliczono post hoc ; w przypadku wszystkich zdarzeń CV, HR=0,91 (95% CI: 0,62 do 1,34); w przypadku MACE-plus, HR=0,52 (95% CI: 0,31 do 0,90). Umieralność ogólna Wskaźnik umieralności ogólnej w badaniach fazy 3 wynosił 0,6% (zmarło 20 z 3182 pacjentów) w grupie otrzymującej alirokumab i 0,9% (17 z 1792 pacjentów) w grupie kontrolnej. Podstawową przyczyną zgonu u większości tych pacjentów były zdarzenia CV. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie skojarzone ze statyną Kontrolowane placebo badania fazy 3 (ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną lub dyslipidemią mieszaną Badanie LONG TERM Do tego wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 18-miesięcznego badania włączono 2310 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną i z dużym lub bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. Pacjenci ci otrzymywali albo alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. W badaniu LONG TERM wzięło udział 17,7% pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, 34,6% pacjentów z cukrzycą typu 2 i 68,6% pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -61,9% (95% CI: -64,3%, -59,4%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach, u 82,1% pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l) w porównaniu z 7,2% pacjentów w grupie placebo. Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein. Badanie COMBO I Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 52-tygodniowego badania włączono 311 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których nie osiągnięto ustalonego wcześniej docelowego stężenia LDL-C podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 12 tygodniach, dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l. Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -45,9% (95% CI: -52,5%, -39,3%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 76,0% pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) w porównaniu z 11,3% pacjentów w grupie placebo. Dawkę zwiększono do 150 mg co 2 tygodnie u 32 (16,8%) pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 12 tygodni. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,8% po 24 tygodniach leczenia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein, z wyjątkiem TG i Apo A-1. Kontrolowane placebo badania fazy 3 (ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną Badania FH I oraz FH II Do dwóch wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, 18-miesięcznych badań włączono 732 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych maksymalną tolerowaną dawką statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 24 tygodniach, średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 50,2% pacjentów uzyskano stężenie LDL- C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0,6% pacjentów w grupie placebo. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 15,7% po 24 tygodniach leczenia. Różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein. Badanie HIGH FH Do trzeciego wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo 18-miesięcznego badania włączono 106 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenia lipidów lub bez takich leków. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 150 mg co 2 tygodnie, albo placebo w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia modyfikującego stężenia lipidów. Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z placebo pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Średnie zmiany stężenia wszystkich innych lipidów/lipoprotein były podobne do stwierdzonych w badaniach FH I i FH II, nie uzyskano jednak istotności statystycznej w przypadku TG, HDL-C i Apo A-1. Badanie fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib (i ze statyną jako leczeniem podstawowym) u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną lub dyslipidemią mieszaną Badanie COMBO II Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, trwającego 2 lata badania włączono 707 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo- naczyniowym, u których nie osiągnięto ustalonego wcześniej docelowego stężenia LDL-C podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę w uzupełnieniu do dotychczasowego leczenia statynami. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 77,2% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 46,2% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 10,5% po 24 tygodniach leczenia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Różnica w porównaniu z ezetymibem była istotna statystycznie po 24 tygodniach, w odniesieniu do wszystkich lipidów/lipoprotein, z wyjątkiem TG i Apo A-1. Monoterapia lub jako terapia dodana do produktów leczniczych modyfikujących stężenia lipidów innych niż statyny Badania fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną (bez statyny jako leczenia podstawowego) Badanie ALTERNATIVE Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, 24-tygodniowego badania z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, włączono 248 pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn z powodu objawów ze strony mięśni szkieletowych. Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę, albo atorwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (jako ramię ponownej prowokacji statyną). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l) lub ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l), w zależności od poziomu ryzyka sercowo- naczyniowego. Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 34,9% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 3,6% po 24 tygodniach leczenia. Różnica wobec ezetymibu była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do LDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, Apo B i Lp(a). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu oceniano pacjentów, którzy nie tolerowali co najmniej dwóch statyn (co najmniej jednej w najmniejszej zarejestrowanej dawce). U tych pacjentów zdarzenia niepożądane dotyczące układu mięśniowo-szkieletowego występowały z mniejszą częstością w grupie otrzymującej alirokumab (32,5%) niż w grupie otrzymującej atorwastatynę (46,0%) (HR=0,61 [95% CI: 0,38 do 0,99]), a także mniejszy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej alirokumab (15,9%) przerwał leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego, niż w grupie otrzymującej atorwastatynę (22,2%). W pięciu kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny (n=3752), częstość przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego wynosiła 0,4% w grupie otrzymującej alirokumab i 0,5%. w grupie placebo. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie MONO Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, trwającego 24 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib, włączono 103 pacjentów z umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Pacjenci ci nie stosowali wcześniej statyn ani innych leków modyfikujących stężenia lipidów, a ich wyjściowe stężenie LDL-C było w zakresie od 100 mg/dl (2,59 mmol/l) do 190 mg/dl (4,91 mmol/l). W badaniu pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie, albo ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę. Po 12 tygodniach dawkę alirokumabu zwiększano do 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów ze stężeniem LDL-C ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Po 24 tygodniach średnia różnica w porównaniu z ezetymibem, pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%; p ˂0,0001). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 12 tygodniach (przed zwiększeniem dawki) u 57,7% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) w porównaniu z 0% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib. Dawkę zwiększono do 150 mg co 2 tygodnie u 14 (30,4%) pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż 12 tygodni. W podgrupie pacjentów, u których po 12 tygodniach zwiększono dawkę, uzyskano dodatkowe średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 1,4% po 24 tygodniach leczenia. Różnica wobec ezetymibu była istotna statystycznie po 24 tygodniach w odniesieniu do LDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C i Apo B. Tabela 2: Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w zakresie stężenia LDL-C i innych lipidów/lipoprotein w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib – schemat dawkowania 75 mg i (lub) 150 mg co 2 tygodnie CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem statyny jako leczenie podstawowe LONG TERM (N=2310) FHI i FHII (N=732) High FH (N=106) COMBO I (N=311) Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Liczba pacjentów 780 1530 244 488 35 71 106 205 Średnie wyjściowe stężenie LDL-Cw mg/dl (mmol/l) 122,0(3,16) 122,8(3,18) 140,9(3,65) 141,3(3,66) 201,0(5,21) 196,3(5,10) 104,6(2,71) 100,3(2,60) Tydzień 12 LDL-C (ITT)a 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne LDL-C(w trakcie leczenia)b 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6 Tydzień 24 LDL-C (ITT)a 0,8 -61,0c 7,1 -48,8d -6,6 -45,7e -2,3 -48,2f LDL-C(w trakcie leczenia)b 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7 Nie-HDL- C 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1 Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,7 Cholesterol całkowity -0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,9 Lp(a) -3,7 -29,3 -8,5 -26,9 -8,7 -23,5 -5,9 -20,5 TG 1,8 -15,6 4,3 -9,8 -1,9 -10,5 -5,4 -6,0 HDL-C -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5 Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3 Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib Ze stosowaniem statyny jakoleczenie podstawowe Bez stosowania statyny jako leczenie podstawowe COMBO II (N=707) ALTERNATIVE (N=248) MONO (N=103) Ezetymib Alirokumab Ezetymib Alirokumab Ezetymib Alirokumab Liczba pacjentów 240 467 122 126 51 52 Średnie wyjściowe stężenie LDL-Cw mg/dl (mmol/l) 104,5(2,71) 108,3(2,81) 194,2(5,03) 191,1(5,0) 138,3(3,58) 141,1(3,65) Tydzień 12 LDL-C (ITT)a -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1 LDL-C(w trakcie leczenia)b -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2 Tydzień 24 LDL-C (ITT)a -20,7 -50,6g -14,6 -45,0h -15,6 -47,2i LDL-C(w trakcie leczenia)b -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1 Nie-HDL- C -19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,6 Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,7 Cholesterol całkowity -14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,6 Lp(a) -6,1 -27,8 -7,3 -25,9 -12,3 -16,7 TG -12,8 -13,0 -3,6 -9,3 -10,8 -11,9 HDL-C 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0 Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne a Analiza ITT – populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat), obejmuje wszystkie dane dotyczące lipidów w całym okresie badania, bez względu na stopień przestrzegania zaleceń dotyczących badanego leczenia. b Analiza w trakcie leczenia (ang. on-treatment analysis)– analiza ograniczona do okresu, w którym pacjenci rzeczywiście byli poddawani leczeniu. Procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C po 24 tygodniach odpowiada średniej bezwzględnej zmianie o: c -74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l). Schemat dawkowania co 4 tygodnie Badanie CHOICE I Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 48–tygodniowego badania włączono 540 pacjentów stosujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny, z lub bez innych leków modyfikujących stężenie lipidów (308 w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie, 76 w grupie z alirokumabem w dawce 75 mg co 2 tygodnie i 156 w grupie placebo), a także 252 pacjentów nieleczonych statyną (144 w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie, 37 w grupie z alirokumabem w dawce 75 mg co 2 tygodnie i 71 w grupie placebo). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie albo alirokumab w dawce 75 mg co 2 tygodnie albo placebo jako uzupełnienie stosowanego leczenia modyfikującego stężenie lipidów (statyny, leczenie nieobejmujące statyn lub wyłącznie odpowiednia dieta). Pacjenci z grupy leczonej alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie otrzymywali naprzemiennie wstrzyknięcia z placebo w celu utrzymania zaślepienia w zakresie częstości wstrzyknięć. Ogółem, 71,6% pacjentów zaliczono do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, nieosiągających docelowego stężenia cholesterolu LDL-C. W grupach z alirokumabem, dawkę dostosowano do poziomu 150 mg co 2 tygodnie, w 12. tygodniu leczenia, u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL-C ≥70 mg/dl lub ≥100 mg/dl w zależności od poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego, albo u pacjentów, u których nie stwierdzono przynajmniej 30% obniżenia stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne W kohorcie pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe statynami średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C wynosiło 112,7 mg/dl. W 12. tygodniu, średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych, w grupie otrzymującej alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -55,3% w porównaniu z +1,1% w grupie otrzymującej placebo. W 12. tygodniu (przed dostosowaniem dawki) 77,3% pacjentów otrzymujących alirokumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie osiągnęło stężenie cholesterolu LDL-C ˂70 mg/dl w porównaniu z 9,3% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -58,8% w porównaniu z -0,1% w przypadku placebo. W 24. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu średnia różnica dotycząca zmiany procentowej stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych między grupą przyjmującą 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie, a grupą otrzymującą placebo wyniosła -58,7% (CI 97,5%: -65,0%, -52,4%; wartość p: ˂ 0,0001). U pacjentów leczonych przez ponad 12 tygodni dawkę dostosowano do 150 mg co 2 tygodnie u 56 (19,3%) z 290 pacjentów przyjmujących 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie. W podgrupie pacjentów, u których w 12. tygodniu dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, w 24. tygodniu zaobserwowano dodatkową redukcję stężenia cholesterolu LDL-C o 25,4%. W kohorcie pacjentów nieleczonych jednocześnie statynami średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C wynosiło 142,1 mg/dl. W 12. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL- C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie przyjmującej 300 mg alirokumabu co 4 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -58,4% w porównaniu z +0,3% w grupie placebo. W 12. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (przed dostosowaniem dawki) 65,2% pacjentów leczonych alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie osiągnęło stężenie cholesterolu LDL-C ˂70 mg/dl, w porównaniu z 2,8% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych w grupie z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie (analiza ITT) wyniosła -52,7% w porównaniu z -0,3% w grupie placebo. W 24. tygodniu średnia różnica procentowej zmiany stężenia cholesterolu LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych między grupą z alirokumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie a grupą z placebo wyniosła -52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p: ˂ 0,0001). U pacjentów leczonych przez ponad 12 tygodni dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie u 19 (14,7%) ze 129 pacjentów z grupy z alirokumabem 300 mg co 4 tygodnie. W podgrupie pacjentów, u których w 12. tygodniu dostosowano dawkę do 150 mg co 2 tygodnie, w 24. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu zaobserwowano dodatkową średnią redukcję stężenia cholesterolu LDL-C o 7,3%. W obu kohortach różnica w porównaniu z placebo była istotna statystycznie w 24. tygodniu pod względem wszystkich parametrów lipidowych z wyjątkiem apoA-1 w podgrupie pacjentów otrzymujących podstawowe leczenie statynami. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym Badanie ODYSSEY OUTCOMES Wieloośrodkowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie z udziałem 18924 dorosłych pacjentów (9462 otrzymujących alirokumab; 9462 otrzymujących placebo), trwające 5 lat. Pacjenci w okresie 4 do 52 tygodni przed randomizacją doświadczyli ostrego zespołu wieńcowego (ang. acute coronary syndrome, ACS) i byli poddani leczeniu modyfikującemu stężenie lipidów (ang. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne lipid-modifying-therapy, LMT) w ramach schematu, który polegał na przyjmowaniu intensywnych statyn (definiowanych jako atorwastatyna w dawce 40 lub 80 mg lub rozuwastatyna w dawce 20 lub 40 mg) lub zastosowaniu maksymalnie tolerowanych dawek tych statyn, z innymi LMT lub bez nich. Pacjenci zostali przyporządkowani losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej alirokumab w dawce 75 mg raz na dwa tygodnie (Q2W) lub placebo Q2W. W 2. miesiącu, jeśli dodatkowe obniżenie stężenia LDL-C było wymagane w oparciu o wcześniej określone kryteria dla LDL-C (LDL-C ≥50 mg/dl lub 1,29 mmol/l), dawka alirokumabu była dostosowywana do 150 mg Q2W. W przypadku pacjentów, u których dostosowano dawkę do 150 mg Q2W i którzy mieli dwie kolejne wartości stężenia LDL-C poniżej 25 mg/dl (0,65 mmol/l), zastosowano zmniejszenie dawki z 150 mg Q2W na 75 mg Q2W. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymujący dawkę 75 mg Q2W, którzy mieli dwie kolejne wartości stężenia LDL-C poniżej 15 mg/dl (0,39 mmol/l) zaczęli przyjmować placebo w formie zaślepionej. Około 2615 (27,7%) z 9451 pacjentów leczonych alirokumabem wymagało dostosowania dawki do 150 mg Q2W. Spośród tych 2615 pacjentów, u 805 (30,8%) zastosowano zmniejszenie dawki do 75 mg Q2W. Ogółem, 730 (7,7%) z 9451 pacjentów zaczęło przyjmować placebo. 99,5% pacjentów było obserwowanych pod kątem przeżycia aż do końca trwania badania. Mediana czasu obserwacji wynosiła 33 miesiące. Wykaz zdarzeń ACS obejmował zawał mięśnia sercowego u 83,2% pacjentów (zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST 34,6% ang. ST-elevation myocardial infarction, STEMI, zawał serca bez uniesienia odcinka ST 48,6% ang. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) i epizod niestabilnej dławicy piersiowej u 16,8% pacjentów. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów (88,8%) było poddanych leczeniu wysokimi dawkami statyn, z innymi LMT lub bez nich podczas randomizacji. Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l). Alirokumab znacząco zmniejszył ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego – czas do wystąpienia pierwszego ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowo- naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular events, MACE-plus), w tym zgonu w powodu choroby wieńcowej (ang. coronary heart disease, CHD), niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI), zakończonego zgonem lub niezakończonego zgonem udaru niedokrwiennego mózgu lub też niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina, UA) wymagającej hospitalizacji (HR 0,85, 95% CI: 0,78, 0,93; wartość p=0,0003). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Alirokumab znacząco zmniejszył także następujące złożone punkty końcowe: ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z chorobą wieńcową (CHD), ciężkich zdarzeń związanych z chorobą wieńcową (CHD), zdarzeń sercowo-naczyniowych i złożonych ze zgonu z dowolnej przyczyny, zawału mięśnia sercowego (MI) niezakończonego zgonem i udaru niedokrwiennego mózgu niezakończonego zgonem. Zaobserwowano również zmniejszenie śmiertelności z dowolnej przyczyny, z wyłącznie „nominalną” istotnością statystyczną w ramach testowania hierarchicznego (HR 0,85, 95% CI: 0,73, 0,98). Wyniki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Skuteczność alirokumabu w badaniu ODYSSEY OUTCOMES (populacja ogólna) CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Liczba zdarzeń Współczynnik ryzyka (95% CI)p-wartość Alirokumab N=9462n (%) Placebo N=9462n (%) Pierwszorzędowypunkt końcowy (MACE-plusa) 903 (9,5%) 1052 (11,1%) 0,85 (0,78, 0,93)0,0003 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne przewaga przewaga alirokumabu placebo Zgon w wyniku CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,38 MI niezakończony 626 (6,6%) 722 (7,6%) 0,86 (0,77, 0,96) zgonem 0,006 f Udar niedokrwienny 111 (1,2%) 152 (1,6%) 0,73 (0,57, 0,93) mózgu 0,01 f Niestabilna dławica 37 (0,4%) 60 (0,6%) 0,61 (0,41, 0,92) piersiowa b 0,02 f Drugorzędowe punkty końcowe Zdarzenia związane z 1199 1349 (14,3%) 0,88 (0,81, 0,95) CHD c (12,7%) 0,0013 Ciężkie zdarzenia 793 (8,4%) 899 (9,5%) 0,88 (0,80, 0,96) związane z CHD d 0,0060 Zdarzenia sercowo- 1301 1474 (15,6%) 0,87 (0,81, 0,94) naczyniowe e (13,7%) 0,0003 Zgon z dowolnej przyczyny, MI niezakończony zgonem, udar niedokrwienny 973 (10,3%) 1126 (11,9%) 0,86 (0,79, 0,93) 0,0003 mózgu niezakończony zgonem Zgon w wyniku CHD 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,3824 Zgon CV 240 (2,5%) 271 (2,9%) 0,88 (0,74, 1,05) 0,1528 Zgon z dowolnej 334 (3,5%) 392 (4,1%) 0,85 (0,73, 0,98) przyczyny 0,0261 f a "MACE-plus", zdefiniowane jako zgon w wyniku choroby wieńcowej (CHD), niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego (MI), zakończony i niezakończony zgonem udar niedokrwienny mózgu i niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji (UA) b Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji c Zdarzenia związane z CHD definiowane jako: ciężkie zdarzenia związane z CHD d , niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, procedura rewaskularyzacji wieńcowej w wyniku niedokrwienia d Ciężkie zdarzenia związane z CHD definiowane jako: zgon w wyniku CHD, MI niezakończony zgonem e Zdarzenia sercowo-naczyniowe definiowane jako: zgon w wyniku CV, jakiekolwiek niezakończone zgonem zdarzenie związane z CHD i niezakończony zgonem udar niedokrwienny mózgu f Nominalna istotność statystyczna Krzywe Kaplana-Meiera skumulowanej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego dla ogólnej populacji pacjentów w czasie, przedstawiono na Rycinie 1. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy - skumulowana częstość w ciągu 4 lat badania ODYSSEY OUTCOMES Współczynnik ryzyka: 0,85 95% CI (0,78; 0,93) Alirokumab Czas (miesiące) CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Skumulowana częstość zdarzeń Populacja ogólna Funkcje neuropoznawcze W 96-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wpływ alirokumabu na funkcje neuropoznawcze po 96 tygodniach leczenia (~ 2 lata) u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) lub z hipercholesterolemią nierodzinną z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo- naczyniowym. Funkcje neuropoznawcze oceniano za pomocą testu Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Łącznie zrandomizowano 2171 pacjentów; 1087 pacjentów było leczonych alirokumabem w dawce 75 mg i (lub) 150 mg co dwa tygodnie, a 1084 pacjentów otrzymywało placebo. W każdej grupie większość pacjentów (>80%) ukończyła 96-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W ciągu 96 tygodni leczenia, alirokumab nie wykazywał wpływu na funkcje neuropoznawcze. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia funkcji neuropoznawczych był niski (1,3%) w grupie otrzymującej alirokumab i porównywalny w grupie placebo (1,7%). Nie zaobserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa związanego z funkcjami neuropoznawczymi u pacjentów leczonych alirokumabem, u których wystąpiły 2 kolejne oznaczenia LDL-C<25 mg/dL (<0,65 mmol/L) lub <15 mg/dL (<0,39 mmol/L) w okresie leczenia. Dzieci i młodzież Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HoFH) u dzieci i młodzieży Przeprowadzono 48-tygodniowe badanie otwarte w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania alirokumabu w dawce 75 mg Q2W (jeżeli masa ciała <50 kg, ang. body weight, BW) lub 150 mg Q2W (jeżeli BW ≥50 kg) u 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (od 8 do 17 lat) z HoFH stosujących leczenie podstawowe. Pacjenci otrzymywali alirokumab w dawce 75 mg lub 150 mg Q2W bez dostosowania dawki do 12 tygodnia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Po 12 tygodniach średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -4,1% (95% CI: - 23,1% do 14,9%) w populacji ITT (N=18) i wiązała się z dużą zmiennością odpowiedzi w odniesieniu do zmniejszenia stężenia LDL-C. Pacjenci osiągający ≥15% zmniejszenie stężenia w stosunku do wartości wyjściowej w tygodniach 12, 24 i 48 stanowili odpowiednio 50%, 50% i 39%. Leczenie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HeFH) u dzieci i młodzieży Skutecznośc i bezpieczeństwo stosowania alirokumabu oceniano u 153 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 17 lat z HeFH w wieloośrodkowym badaniu fazy 3. Badanie obejmowało 24-tygodniowe randomizowane leczenie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (ang. double blind, DB), podczas którego pacjenci otrzymywali placebo lub alirokumab. Następnie rozpoczęto 80- tygodniowe leczenie alirokumabem metodą otwartej próby (ang. open-label, OL). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci musieli stosować dietę niskotłuszczową i otrzymywać podstawowe leczenie hipolipemizujące. Włączonych pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej alirokumab w schemacie co 2 tygodnie (Q2W) lub co 4 tygodnie (Q4W) oraz do grupy otrzymującej placebo. W schemacie dawkowania co 4 tygodnie 79 pacjentów otrzymało dawkę 150 mg w przypadku masy ciała <50 kg lub 300 mg w przypadku masy ciała ≥ 50 kg. Zwiększenie dawki alirokumabu do 75 mg co 2 tygodnie dla masy ciała <50 kg lub 150 mg co 2 tygodnie dla masy ciała ≥ 50 kg nastąpiło w 12 tygodniu u pacjentów z LDL-C ≥ 110 mg/dl. Okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby: Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu była procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej po 24 tygodniach. Dane szczegółowo przedstawiono w Tabeli 4. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie bezwzględne wartości LDL-C w 24 tygodniu wynosiły 2,847 mmol/l w grupie otrzymującej alirokumab i 4,177 mmol/l w grupie otrzymującej placebo w kohorcie Q4W. Zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowano podczas pierwszej oceny w 8 tygodniu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Tabela 4: Efekty leczenia alirokumabem oraz placebo u dzieci i młodzieży z HeFH CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 24 tygodniu (w %) Schemat dawkowania Q4W Placebo Alirokumab Liczba pacjentów N= 27 N= 52 LDL-C -4,4 -38,2 Nie-HDL-C -3,7 -35,6 TC -3,6 -34,6 Apo B -3,6 -34,3 CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne LDL = lipoproteina o małej gęstości (ang, low density lipoprotein cholesterol); HDL-C= lipoproteina o wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein cholesterol); TC = cholesterol całkowity (ang. total cholesterol); ApoB = apolipoproteina B. Wszystkie skorygowane wartości p<0,0001 Okres leczenia metodą otwartej próby: Łącznie 74 pacjentów z kohorty Q4W wzięło udział w 80-tygodniowym, otwartym badaniu jednoramiennym. Dawką początkową była dawka alirokumabu wybrana na okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zgodnie z masą ciała i schematem dawkowania. Dawka mogła być zwiększana lub zmniejszana przez badaczy na podstawie ich oceny medycznej. Średnia procentowa zmiana (SE) stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej (randomizacja w okresie DB) wynosiła -23,4% (4,7) w 104 tygodniu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana (SE) w stosunku do wartości wyjściowej dla punktów końcowych dotyczących innych lipidów wynosiła: -21,5% (26,2) nie-HDL- C, -17,8% (21,7) ApoB, -17,4% (19,9) TC po 104 tygodniach. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu od 50 do 300 mg alirokumabu mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosiła 3 do 7 dni. Właściwości farmakokinetyczne alirokumabu po jednorazowym podaniu podskórnym dawki 75 mg w brzuch, ramię lub udo były podobne. Jak ustalono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej, całkowita biodostępność alirokumabu po podaniu podskórnym wynosiła około 85%. Miesięczna ekspozycja przy dawce 300 mg co 4 tygodnie była podobna jak w przypadku dawki 150 mg co 2 tygodnie. Wahania między wartościami C max a C min były wyższe w przypadku schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Stan stacjonarny był osiągany po podaniu 2 lub 3 dawek, przy wskaźniku kumulacji wynoszącym do maksymalnie około 2. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosiła od około 0,04 do 0,05 l/kg, co świadczy o tym, że alirokumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie krążenia. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Nie przeprowadzono badań poświęconych wyłącznie ocenie metabolizmu, ponieważ alirokumab jest białkiem. Alirokumab powinien ulegać rozkładowi na małe białka i poszczególne aminokwasy. Eliminacja W przypadku alirokumabu obserwowano dwie fazy eliminacji. Gdy alirokumb występuje w niewielkim stężeniu, eliminacja zachodzi przede wszystkim w mechanizmie ulegającego wysyceniu wiązania się z punktem uchwytu (PCSK9). Natomiast, gdy alirokumab występuje w większym stężeniu, eliminacja zachodzi głównie za pośrednictwem nieulegającego wysyceniu szlaku proteolitycznego. Jak ustalono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej, mediana okresu półtrwania alirokumabu w stanie stacjonarnym wynosiła od 17 do 20 dni u pacjentów otrzymujących alirokumab podskórnie w monoterapii 75 mg co 2 tygodnie albo 150 mg co 2 tygodnie W przypadku podawania alirokumabu równocześnie ze statyną mediana okresu półtrwania wynosiła 12 dni. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość i (lub) nieliniowość Obserwowano zwiększanie stężenia w nieco większym stopniu niż proporcjonalne do dawki – po dwukrotnym zwiększeniu dawki alirokumabu z 75 mg do 150 mg co 2 tygodnie jego całkowite stężenie zwiększało się od 2,1- do 2,7-krotnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Według analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek nieznacznie wpływał na narażenie na alirokumab w stanie stacjonarnym i nie wpływało to na skuteczność czy bezpieczeństwo stosowania. Płeć Według populacyjnych analiz farmakokinetycznych, płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. Rasa Według przeprowadzonych populacyjnych analiz farmakokinetycznych rasa nie ma wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki od 100 do 300 mg alirokumabu nie stwierdzono istotnej różnicy w narażeniu na alirokumab pomiędzy zdrowymi ochotnikami pochodzącymi z Japonii a zdrowymi ochotnikami rasy białej. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakokinetyczne Masa ciała W ostatecznym populacyjnym modelu farmakokinetycznym masę ciała uznano za jedyną istotną współzmienną mającą wpływ na farmakokinetykę alirokumabu. Narażenie na alirokumab (AUC 0-14d ) w stanie stacjonarnym podczas stosowania dawek 75 i 150 mg co 2 tygodnie było zmniejszone odpowiednio o 29% i 36% u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała od 50 do 100 kg. Nie przekładało się to jednak na istotną klinicznie różnicę zmniejszenia stężenia LDL-C. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu fazy 1 po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg parametry farmakokinetyczne alirokumabu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były podobne do tych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Ponieważ nie stwierdzono, aby przeciwciała monoklonalne były eliminowane drogą nerkową, czynność nerek nie powinna mieć wpływu na farmakokinetykę alirokumabu. W populacyjnych analizach farmakokinetycznych wykazano, że narażenie na alirokumab (AUC 0-14d ) w stanie stacjonarnym podczas stosowania dawki zarówno 75 i 150 mg co 2 tygodnie było zwiększone o 22 do 35% oraz 49 do 50% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U osób z różnych kategorii wydolności nerek występowały odmienne wartości masy ciała i wieku, te dwie współzmienne mające wpływ na narażenie na alirokumab najprawdopodobniej odpowiadały za zaobserwowane różnice w farmakokinetyce. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakokinetyczne U tych pacjentów całkowite narażenie na alirokumab było w przybliżeniu dwukrotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Praluent oceniano u 140 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wieku od 8 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). W stanie stacjonarnym średnie C min osiągnięto w 8 tygodniu lub wcześniej (pierwsze pobranie próbek PK podczas wielokrotnego dawkowania) przy zalecanym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące farmakokinetyki są ograniczone do 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z HoFH. W stanie stacjonarnym średnie C min alirokumabu osiągnięto w 12 tygodniu lub wcześniej w grupach otrzymujących dawkę 75 mg Q2W oraz 150 mg Q2W. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem alirokumabu u dzieci poniżej 8 roku życia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Właściwości farmakokinetyczne Zależności pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką Działanie farmakodynamiczne alirokumabu polegające na zmniejszaniu stężenia LDL-C jest pośrednie i zależne od wiązania się z PCSK9. Zależną od stężenia alirokumabu redukcję stężenia wolnego PCSK9 i LDL-C obserwuje się do uzyskania docelowego nasycenia. Po wysyceniu wiązania się alirokumabu z PCSK9 dalsze zwiększanie stężenia alirokumabu nie prowadzi do dalszej redukcji stężenia LDL-C. Obserwuje się jednak wydłużenie czasu trwania działania zmniejszającego stężenie LDL-C. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i małp wskazywały na to, że alirokumab, podobnie jak inne przeciwciała klasy IgG, przenika przez barierę łożyskową. U małp nie stwierdzono niekorzystnego wpływu alirokumabu na zastępcze markery płodności (np. cykliczność rujową, objętość jąder, objętość ejakulatu, ruchliwość plemników czy całkowitą liczbę plemników w ejakulacie) i w żadnym z badań toksykologicznych na szczurach i małpach nie obserwowano zaburzeń anatomicznych lub nieprawidłowych wyników badań histopatologicznych tkanek rozrodczych związanych z zastosowaniem alirokumabu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wzrost lub rozwój płodów u szczurów czy małp. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie stwierdzono objawów toksyczności u matek w badaniach z ciężarnymi małpami, u których narażenie było 81 razy większe niż narażenie u człowieka po podaniu dawki 150 mg co 2 tygodnie. Odnotowano jednak toksyczność u matek w przypadku ciężarnych samic szczura, gdy narażenie szacowano na 5,3 razy większe niż całkowite narażenie po podaniu dawki 150 mg co 2 tygodnie (na podstawie pomiarów narażenia mierzonego u nieciężarnych szczurów podczas 5-tygodniowego badania toksykologicznego). U potomstwa małp, które otrzymywały duże dawki alirokumabu co tydzień w całym okresie ciąży, stwierdzano słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową niż u potomstwa zwierząt kontrolnych. U potomstwa nie wystąpiły żadne inne oznaki zaburzeń immunologicznych związanych z zastosowaniem alirokumabu. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata. Praluent 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 3 lata. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata. Praluent 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 lata. Praluent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Praluent może być przechowywany poza lodówką (w temperaturze poniżej 25°C), jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 30 dni, bez dostępu światła. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy musi zostać zużyty w ciągu 30 dni lub należy go usunąć. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml lub 2 ml roztworu w strzykawce z przezroczystego silikonowanego szkła typu 1, z zamontowaną igłą ze stali nierdzewnej, z miękką osłonką igły z kauczuku styrenowo-butadienowego i z korkiem tłoka z kauczuku bromobutylowego powlekanego etylenem/tetrafluoroetylenem. 75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką i jasnozielonym przyciskiem aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy. Lub Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy bez przycisku aktywacji. 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką i ciemnoszarym przyciskiem aktywacji. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dane farmaceutyczne Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy. Lub Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 wstrzykiwaczy bez przycisku aktywacji. 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz z niebieską nasadką bez przycisku aktywacji. Wielkości opakowań: 1 lub 3 wstrzykiwacze bez przycisku aktywacji. 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka z jasnozielonym tłokiem z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 ampułko-strzykawek. 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka z ciemnoszarym tłokiem z polipropylenu. Wielkości opakowań: 1, 2 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Praluent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po użyciu należy umieścić wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę w pojemniku odpornym na przekłucie. Nie używać pojemnika ponownie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leqvio 284 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera inklisiran sodu w ilości odpowiadającej 284 mg inklisiranu w 1,5 ml roztworu. Każdy ml zawiera inklisiran sodu w ilości odpowiadającej 189 mg inklisiranu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Roztwór jest przezroczysty, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i zasadniczo nie zawiera cząstek. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Leqvio jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i hipercholesterolemią wielogenową) lub dyslipidemią mieszaną, jako uzupełnienie diety:  w skojarzeniu ze statyną lub statyną wraz z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów, u których nie można osiągnąć stężenia LDL-C będącego celem terapii w wyniku stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny lub  samodzielnie bądź w skojarzeniu z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów nietolerujących statyn lub u pacjentów, u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 284 mg inklisiranu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym podawanym: po raz pierwszy, ponownie po 3 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy. Dawki pominięte Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki w okresie krótszym niż 3 miesiące, należy podać inklisiran i kontynuować podawanie leku zgodnie z pierwotnym harmonogramem. Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki w okresie dłuższym niż 3 miesiące, należy rozpocząć nowy schemat dawkowania – inklisiran należy podać po raz pierwszy, ponownie po 3 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy. Zmiana leczenia z przeciwciał monoklonalnych przeciwko PCSK9 Inklisiran może być podany bezpośrednio po przyjęciu ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9. Aby utrzymać obniżone wartości LDL-C, zaleca się podanie inklisiranu w ciągu 2 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Dawkowanie Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasy A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasy B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Inklisiran należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bądź u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Doświadczenie ze stosowaniem inklisiranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. U tych pacjentów inklisiran należy stosować ostrożnie. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Dawkowanie Środki ostrożności, jakie należy zachować w przypadku hemodializy, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inklisiranu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Inklisiran jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch; alternatywne miejsca wstrzyknięcia to górna część ramienia lub udo. Wstrzyknięć nie należy podawać w miejsca objęte czynną chorobą skóry lub urazami, takimi jak oparzenia słoneczne, wysypki skórne, zapalenie lub zakażenia skóry. Każdą dawkę wielkości 284 mg podaje się przy użyciu jednorazowej ampułko-strzykawki. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Inklisiran jest przeznaczony do podawania przez osobę z fachowego personelu medycznego. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hemodializa Nie badano wpływu hemodializy na farmakokinetykę inklisiranu. Ponieważ inklisiran jest wydalany przez nerki, nie należy wykonywać hemodializy przez co najmniej 72 godziny po podaniu dawki inklisiranu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inklisiran nie jest substratem dla transporterów często stosowanych leków i chociaż nie przeprowadzono badań w warunkach in vitro , nie należy oczekiwać, by inklisiran był substratem dla enzymów cytochromu P450. Inklisiran nie jest inhibitorem lub induktorem enzymów cytochromu P450 lub transporterów często stosowanych leków. Z tego względu nie należy oczekiwać, by inklisiran wchodził w klinicznie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Ograniczone dane, które są dostępne wskazują, że nie należy oczekiwać klinicznie znaczących interakcji z atorwastatyną, rozuwastatyną lub innymi statynami. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania inklisiranu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania inklisiranu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy inklisiran przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie inklisiranu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie inklisiranu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Dane dotyczące wpływu inklisiranu na płodność ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Leqvio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jedynymi działaniami niepożądanymi związanymi z inklisiranem były działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (8,2%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów (Tabela 1). Kategorie częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych inklisiranem CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Kategoria częstości Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania Działania niepożądane wmiejscu wstrzyknięcia leku1 Często 1 Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia leku W badaniach rejestracyjnych działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia leku wystąpiły odpowiednio u 8,2% i 1,8% pacjentów otrzymujących inklisiran i placebo. Odsetek pacjentów w każdej grupie, którzy zakończyli leczenie z powodu działań niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia leku wyniósł odpowiednio 0,2% i 0,0%. Wszystkie te działania niepożądane miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, były przemijające i ustąpiły bez następstw. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia leku u pacjentów leczonych inklisiranem były: reakcja w miejscu wstrzyknięcia (3,1%), ból w miejscu wstrzyknięcia (2,2%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (1,6%) i wysypka w miejscu wstrzyknięcia (0,7%). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 1 833 pacjentów leczonych inklisiranem w badaniach rejestracyjnych 981 (54%) stanowiły osoby w wieku 65 lat i starsze, natomiast 239 (13%) stanowiły osoby w wieku 75 lat i starsze. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Działania niepożądane Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi. Immunogenność W badaniach rejestracyjnych u 1 830 pacjentów przeprowadzono testy na obecność przeciwciał przeciwlekowych. Potwierdzony wynik dodatni stwierdzono u 1,8% (33/1 830) pacjentów przed podaniem leku oraz u 4,9% (90/1 830) pacjentów podczas 18-miesiecznego okresu leczenia inklisiranem. Nie obserwowano klinicznie znamiennych różnic w profilach skuteczności klinicznej, bezpieczeństwa stosowania lub właściwości farmakodynamicznych inklisiranu u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko inklisiranowi. Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych III fazy obserwowano częstsze zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy mieszczące się w przedziale od >1x górna granica normy (GGN) do ≤3x GGN u pacjentów leczonych inklisiranem (AlAT: 19,7% i AspAT: 17,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (AlAT: 13,6% i AspAT: 11,1%). CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Działania niepożądane Te zwiększenia nie postępowały do wartości przekraczających klinicznie znaczącą wartość progową wynoszącą 3x GGN, były bezobjawowe i nie wiązały się z występowaniem działań niepożądanych lub innych dowodów świadczących o zaburzeniach czynności wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie obserwowano klinicznie znaczących działań niepożądanych u zdrowych ochotników, którzy otrzymali inklisiran w dawkach stanowiących maksymalnie trzykrotność dawki terapeutycznej. Specyficzne leczenie przedawkowania inklisiranu nie jest dostępne. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować środki podtrzymujące. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX16 Mechanizm działania Inklisiran jest dwuniciowym, małym interferującym kwasem rybonukleinowym (ang. small interfering ribonucleic acid , siRNA) zmniejszającym stężenie cholesterolu, sprzężonym na nici kodującej z trójantenową N-acetylogalaktozaminą (ang. N-acetylgalactosamine , GalNAc), co ma ułatwić jego wychwyt przez hepatocyty. W hepatocytach inklisiran wykorzystuje mechanizm interferencji RNA i ukierunkowuje katalityczny rozkład mRNA na konwertazę proproteinową subtylizyny/keksyny typu 9. Takie działanie zwiększa recykling i ekspresję receptorów LDL-C na powierzchni hepatocytów, co nasila wychwyt LDL-C i zmniejsza stężenia LDL-C w krążeniu. Działanie farmakodynamiczne Po pojedynczym podaniu podskórnym 284 mg inklisiranu zmniejszenie stężenia LDL-C było widoczne w ciągu 14 dni od podania dawki. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 49-51% było obserwowane po 30 do 60 dniach od podania dawki. W 180. dniu leczenia stężenie LDL-C było nadal zmniejszone o około 53%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych i niektórych publikacjach dawka 284 mg inklisiranu jest równoważna dawce 300 mg soli sodowej inklisiranu i ta nazwa jest w nich używana. Skuteczność inklisiranu oceniano w trzech badaniach III fazy u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego (ang. atherosclerotic cardiovascular disease , ASCVD) (chorobą niedokrwienną serca, chorobą naczyń mózgowych lub chorobą tętnic obwodowych), ekwiwalentami ryzyka ASCVD (cukrzycą typu 2, hipercholesterolemią rodzinną lub 10-letnim ryzykiem wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego w skali Framinghama lub skali równoważnej wynoszącym 20% lub więcej) i (lub) hipercholesterolemią rodzinną (ang. familial hypercholesterolaemia , FH). CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci przyjmowali maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów lub bez takich leków, i wymagali dodatkowego zmniejszenia stężenia LDL-C (pacjenci niemogący osiągnąć ustalonych dla nich celów leczenia). Około 17% pacjentów nie tolerowało leczenia statynami. Pacjentom podawano podskórne wstrzyknięcia dawki 284 mg inklisiranu lub placebo w dniu 1., w dniu 90., w dniu 270. i w dniu 450. Pacjentów objęto obserwacją do dnia 540. Wpływ inklisiranu na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został jeszcze określony. W zbiorczej analizie badań III fazy inklisiran podawany podskórnie zmniejszał stężenie LDL-C o 50% do 55% już w dniu 90. (Rycina 1), a stan ten utrzymywał się podczas długotrwałego leczenia. Maksymalne zmniejszenie stężenia LDL-C uzyskiwano w dniu 150. po drugim podaniu leku. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Niewielkie, ale statystycznie znamienne zwiększenie redukcji LDL-C do 65% wiązało się z mniejszym wyjściowym stężeniem LDL-C (w przybliżeniu <2 mmol/l [77 mg/dl]), większymi wyjściowymi stężeniami PCSK9 oraz większymi dawkami i większą intensywnością leczenia statyną. Rycina 1 Średnia procentowa zmiana względem wyjściowego stężenia LDL-C u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią leczonych inklisiranem w porównaniu z placebo (analiza zbiorcza) Średnia procentowa zmiana względem wartości wyjściowych CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Inklisiran CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo Miesiące CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Liczba pacjentów Placebo Inklisiran ASCVD i ekwiwalenty ryzyka ASCVD Przeprowadzono dwa badania z udziałem pacjentów z ASCVD i ekwiwalentami ryzyka ASCVD (badania ORION-10 i ORION-11). Pacjenci przyjmowali maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów lub bez takich leków, na przykład z ezetymibem i wymagali dodatkowego zmniejszenia stężenia LDL-C. Ponieważ należy spodziewać się, że zmniejszenie stężenia LDL-C spowoduje poprawę wyników leczenia w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych, równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi w każdym badaniu były: procentowa zmiana stężenia LDL-C od wartości wyjściowej do dnia 510. w porównaniu z placebo oraz procentowa zmiana stężenia LDL-C skorygowana z uwzględnieniem czasu od wartości wyjściowej po dniu 90 i do dnia 540. w celu oszacowania łącznego wpływu na stężenie LDL-C w czasie. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie ORION-10 było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 18-miesięcznym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym z udziałem 1 561 pacjentów z ASCVD. Średni wiek pacjentów w chwili przystąpienia do badania wynosił 66 lat (zakres: 35 do 90 lat), 60% stanowiły osoby w wieku ≥65 lat, 31% stanowiły kobiety, 86% pacjentów było rasy białej, 13% pacjentów było rasy czarnej, 1% pacjentów stanowiły osoby rasy żółtej, 14% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego. Średnie wyjściowe stężenie LDL C wyniosło 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sześćdziesiąt dziewięć procent (69%) pacjentów przyjmowało statyny w leczeniu o dużej intensywności, 19% pacjentów przyjmowało statyny w ramach leczenia o średniej intensywności, 1% pacjentów przyjmował statyny z małą intensywnością leczenia, a 11% pacjentów nie przyjmowało statyn. Najczęściej podawanymi statynami była atorwastatyna i rozuwastatyna. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Inklisiran powodował znamienną redukcję o 52% w odniesieniu do średniej procentowej zmiany stężenia LDL-C od wartości wyjściowej do dnia 510. w porównaniu z placebo (95% CI: -56%, -49%; p <0,0001) (Tabela 2). Inklisiran również powodował znamienną redukcję o 54% w odniesieniu do procentowej zmiany stężenia LDL-C skorygowanej o czas, od wartości wyjściowych po dniu 90. i do dnia 540. w porównaniu z placebo (95% CI: -56%, -51%; p <0,0001). Więcej wyników, patrz Tabela 2. Tabela 2 Średnia procentowa zmiana względem wartości wyjściowych i różnica względem placebo w parametrach lipidowych w dniu 510. w badaniu ORION-10 CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna LDL-C Cholesterol całkowity Cholesterol nie-HDL-C Apo-B Lp(a)* Średnia wartośćwyjściowa w mg/dl** 105 181 134 94 122 Dzień 510. (średnia procentowa zmiana względem wartości wyjściowych) Placebo (n=780) 1 0 0 -2 4 Inklisiran (n=781) -51 -34 -47 -45 -22 Różnica względemplacebo (średnia LS) (95% CI) -52(-56, -49) -33(-35, -31) -47(-50, -44) -43(-46, -41) -26(-29, -22) *W dniu 540.; mediana procentowej zmiany wartości Lp(a)**Średnia wartość wyjściowa w nmol/l w przypadku Lp(a) CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W dniu 510. docelową wartość LDL-C wynoszącą <1,8 mmol/l (70 mg/dl) osiągnięto u 84% pacjentów z ASCVD leczonych inklisiranem w porównaniu z 18% pacjentów otrzymujących placebo. Konsekwentne i statystycznie znamienne (p<0,0001) redukcje w odniesieniu do procentowej zmiany stężenia LDL-C od wartości wyjściowej do dnia 510. oraz skorygowanej o czas procentowej zmiany stężenia LDL-C od wartości wyjściowej po dniu 90. i do dnia 540. były obserwowane we wszystkich podgrupach niezależnie od wyjściowych danych demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby (w tym płci, wieku, wskaźnika masy ciała, rasy i wyjściowego stosowania statyn), chorób współistniejących i regionu geograficznego. Badanie ORION-11 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 18-miesięcznym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym ocenie poddano 1 617 pacjentów z ASCVD lub ekwiwalentami ryzyka ASCVD. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Ponad 75% pacjentów otrzymywało statyny w ramach podstawowego leczenia o dużej intensywności, 87% pacjentów miało ASCVD, a u 13% występował ekwiwalent ryzyka ASCVD. Średni wiek pacjentów w chwili przystąpienia do badania wynosił 65 lat (zakres: 20 do 88 lat), 55% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 28% pacjentów stanowiły kobiety, 98% pacjentów było rasy białej, 1% pacjentów stanowiły osoby rasy czarnej, 1% pacjentów stanowiły osoby rasy żółtej i 1% pacjentów to osoby pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego. Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wyniosło 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Siedemdziesiąt osiem procent (78%) pacjentów przyjmowało statyny w leczeniu o dużej intensywności, 16% przyjmowało statyny w leczeniu o średniej intensywności, 0,4% przyjmowało statyny w leczeniu o małej intensywności, a 5% pacjentów nie było leczonych statynami. Najczęściej podawanymi statynami była atorwastatyna i rozuwastatyna. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Inklisiran powodował znamienną redukcję o 50% w odniesieniu do średniej procentowej zmiany stężenia LDL-C od wartości wyjściowych do dnia 510. w porównaniu z placebo (95% CI: -53%, -47%; p<0,0001) (Tabela 3). Inklisiran również powodował znamienną redukcję o 49% w odniesieniu do procentowej zmiany stężenia LDL-C skorygowanej o czas od wartości wyjściowych po dniu 90. i do dnia 540. w porównaniu z placebo (95% CI: -52%, -47%; p<0,0001). Więcej wyników, patrz Tabela 3. Tabela 3 Średnia procentowa zmiana od wartości wyjściowych i różnica względem placebo w parametrach lipidowych w dniu 510. w badaniu ORION-11 CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna LDL-C Cholesterol całkowity Cholesterol nie-HDL-C Apo-B Lp(a)* Średnia wartość wyjściowa w mg/dl** 105 185 136 96 107 Dzień 510. (średnia procentowa zmiana względem wartości wyjściowych) Placebo (n=807) 4 2 2 1 0 Inklisiran (n=810) -46 -28 -41 -38 -19 Różnica względem placebo (średnia LS)(95% CI) -50(-53, -47) -30(-32, -28) -43(-46, -41) -39(-41, -37) -19(-21, -16) *W dniu 540.; mediana procentowej zmiany wartości Lp(a)**Średnia wartość wyjściowa w nmol/l w przypadku Lp(a) CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W dniu 510. docelową wartość LDL-C wynoszącą <1,8 mmol/l (70 mg/dl) osiągnięto u 82% pacjentów z ASCVD leczonych inklisiranem w porównaniu z 16% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów z ekwiwalentem ryzyka ASCVD docelową wartość LDL-C wynoszącą <2,6 mmol/l (100 mg/dl) osiągnięto u 78% pacjentów leczonych inklisiranem w porównaniu z 31% pacjentów otrzymujących placebo. Konsekwentną i statystycznie znamienną (p<0,05) procentową zmianę stężenia LDL-C od wartości wyjściowej do dnia 510. oraz skorygowaną o czas procentową zmianę stężenia LDL-C od wartości wyjściowej po dniu 90. i do dnia 540. obserwowano we wszystkich podgrupach niezależnie od wyjściowych danych demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby (w tym płci, wieku, wskaźnika masy ciała, rasy i wyjściowego stosowania statyn), chorób współistniejących i regionu geograficznego. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Badanie ORION-9 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 18-miesięcznym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 482 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. heterozygous familial hypercholesterolaemia , HeFH). Wszyscy pacjenci przyjmowali maksymalne tolerowane dawki statyn z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów lub bez takich leków, na przykład z ezetymibem, i wymagali dodatkowego zmniejszenia stężenia LDL-C. Rozpoznanie HeFH ustalono na podstawie genotypowania lub w oparciu o kryteria kliniczne („pewne rozpoznanie FH” według kryteriów Simon Broome lub kryteriów WHO/Dutch Lipid Network). Równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: procentowa zmiana stężenia LDL-C od wartości wyjściowych do dnia 510. w porównaniu z placebo i procentowa zmiana stężenia LDL-C skorygowana o czas, od wartości wyjściowych po dniu 90. i do dnia 540. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne w celu oszacowania łącznego wpływu na LDL-C w czasie. Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należały: bezwzględna zmianęa stężenia LDL-C od wartości wyjściowych do dnia 510., bezwzględna zmiana stężenia LDL-C skorygowana o czas od wartości wyjściowych po dniu 90. i do dnia 540. oraz procentowa zmiana od wartości wyjściowych do dnia 510. w stężeniu PCSK9, cholesterolu całkowitego, Apo-B i cholesterolu nie -HDL-C. Do dodatkowych drugorzędowych punktów końcowych należały: indywidualna odpowiedź na leczenie inklisiranem oraz odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowite docelowe wartości lipidów określone dla ich poziomu ryzyka ASCVD. Średni wiek pacjentów w chwili przystąpienia do badania wynosił 55 lat (zakres: 21 do 80 lat), 22% stanowiły osoby w wieku ≥65 lat, 53% stanowiły kobiety, 94% pacjentów było rasy białej, 3% pacjentów było rasy czarnej, 3% pacjentów stanowiły osoby rasy żółtej, a 3% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wyniosło 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Siedemdziesiąt cztery procent (74%) pacjentów przyjmowało statyny w leczeniu o dużej intensywności, 15% pacjentów przyjmowało statyny w ramach leczenia o średniej intensywności, a 10% pacjentów nie przyjmowało statyny. Pięćdziesiąt dwa procent (52%) pacjentów było leczonych ezetymibem. Najczęściej podawanymi statynami była atorwastatyna i rozuwastatyna. Inklisiran powodował znamienną redukcję o 48% w odniesieniu do średniej procentowej zmiany stężenia LDL-C od wartości wyjściowej do dnia 510. w porównaniu z placebo (95% CI: -54%, -42%; p<0,0001) (Tabela 4). Inklisiran również powodował znamienną redukcję o 44% w odniesieniu do procentowej zmiany stężenia LDL-C skorygowanej o czas, od wartości wyjściowych po dniu 90. i do dnia 540. w porównaniu z placebo (95% CI: -48%, -40%; p<0,0001). Więcej wyników, patrz Tabela 4. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 4 Średnia procentowa zmiana od wartości wyjściowych i różnica względem placebo dotycząca parametrów lipidowych w dniu 510. w badaniu ORION-9 CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna LDL-C Cholesterol całkowity Cholesterol nie-HDL-C Apo-B Lp(a)* Średnia wartość wyjściowa w mg/dl** 153 231 180 124 121 Dzień 510. (średnia procentowa zmiana względem wartości wyjściowych) Placebo (n=240) 8 7 7 3 4 Inklisiran (n=242) -40 -25 -35 -33 -13 Różnica względem placebo (średnia LS)(95% CI) -48(-54, -42) -32(-36, -28) -42(-47, -37) -36(-40, -32) -17(-22, -12) *W dniu 540.; mediana procentowej zmiany wartości Lp(a)**Średnia wartość wyjściowa w nmol/l w przypadku Lp(a) CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W dniu 510. docelową wartość LDL-C wynoszącą <1,8 mmol/l (70 mg/dl) osiągnięto u 52,5% pacjentów z ASCVD leczonych inklisiranem w porównaniu z 1,4% pacjentów z ASCVD otrzymujących placebo, natomiast w grupie pacjentów z ekwiwalentem ryzyka ASCVD docelową wartość LDL-C wynoszącą <2,6 mmol/l (100 mg/dl) osiągnięto u 66,9% pacjentów leczonych inklisiranem w porównaniu z 8,9% pacjentów otrzymujących placebo. Konsekwentną i statystycznie znamienną (p<0,05) procentową zmianę stężenia LDL-C od wartości wyjściowej do dnia 510. oraz skorygowaną o czas procentową zmianę stężenia LDL-C od wartości wyjściowej po dniu 90. i do dnia 540. obserwowano we wszystkich podgrupach niezależnie od wyjściowych danych demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby (w tym płci, wieku, wskaźnika masy ciała, rasy i wyjściowego stosowania statyn), chorób współistniejących i regionu geograficznego. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań inklisiranu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po pojedynczym podaniu podskórnym AUC inklisiranu zwiększało się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 24 mg do 756 mg. Podczas zaleconego schematu podawania dawki 284 mg stężenie w osoczu osiągnęło wartość maksymalną po około 4 godzinach od podania dawki, przy średniej wartości C max wynoszącej 509 ng/ml. Stężenia osiągały niewykrywalne wartości w ciągu 48 godzin od podania dawki. Średnia wielkość pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu na podstawie dawkowania ekstrapolowanego do nieskończoności wyniosła 7980 ng*h/ml. Parametry farmakokinetyczne po wielokrotnym podskórnym podaniu inklisiranu były podobne jak po podaniu pojedynczej dawki. Dystrybucja Inklisiran wiąże się z białkami w 87% w warunkach in vitro , przy stężeniach leku w osoczu osiąganych w warunkach klinicznych. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Po pojedynczym podskórnym podaniu dawki 284 mg inklisiranu zdrowym osobom dorosłym pozorna objętość dystrybucji wynosi około 500 litrów. Na podstawie danych nieklinicznych wykazano, że inklisiran podlega dużemu wychwytowi do wątroby i charakteryzuje się dużą selektywnością dla wątroby, będącej narządem docelowym dla zmniejszania stężenia cholesterolu. Metabolizm Inklisiran jest metabolizowany głównie przez nukleazy do krótszych nieaktywnych nukleotydów o różnej długości. Inklisiran nie jest substratem dla transporterów często stosowanych leków i chociaż nie przeprowadzono badań w warunkach in vitro , nie należy oczekiwać, by inklisiran był substratem dla enzymów cytochromu P450. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji inklisiranu wynosi około 9 godzin i nie dochodzi do kumulacji leku po wielokrotnym podaniu. Szesnaście procent (16%) inklisiranu jest usuwane przez nerki. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość W badaniu klinicznym I fazy zwiększenie ekspozycji na inklisiran będące w przybliżeniu proporcjonalne do dawki obserwowano po podaniu podskórnych dawek inklisiranu z przedziału od 24 mg do 756 mg. Nie obserwowano kumulacji ani zmian zależnych od czasu po wielokrotnym podskórnym podaniu dawek inklisiranu. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W badaniu klinicznym I fazy obserwowano rozbieżność pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi inklisiranu a działaniami farmakodynamicznymi na LDL-C. Selektywne dostarczanie inklisiranu do hepatocytów, gdzie następuje jego włączenie w indukowany RNA kompleks wyciszający (ang. RNA- induced silencing complex , RISC), powoduje długotrwałe działanie, wykraczające poza działanie przewidywane w oparciu o okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszący 9 godzin. Maksymalny wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowano po podaniu dawki 284 mg, przy czym większe dawki nie zwiększały działania leku. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Analiza danych farmakokinetycznych pochodzących z badania poświęconego zaburzeniom czynności nerek wykazała około 2,3-, 2,0 i 3,3-krotne zwiększenie C max inklisiranu oraz około 1,6, 1,8 i 2,3-krotne zwiększenie AUC inklisiranu u pacjentów odpowiednio z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] od 60 ml/min do 89 ml/min), umiarkowanymi (CrCL od 30 ml/min do 59 ml/min) i ciężkimi (CrCL od 15 ml/min do 29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Pomimo większej przejściowej ekspozycji w osoczu występującej w ciągu 48 godzin zmniejszenie stężenia LDL-C było podobne we wszystkich grupach o różnej czynności nerek. Na podstawie modelowania farmakodynamiki populacyjnej stwierdzono brak zaleceń dostosowania dawki u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Ocena właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych i bezpieczeństwa stosowania wskazuje na brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano wpływu hemodializy na farmakokinetykę inklisiranu. Zważywszy, że inklisiran jest wydalany przez nerki, hemodializy nie należy wykonywać w ciągu co najmniej 72 godzin po podaniu dawki produktu leczniczego Leqvio. Zaburzenia czynności wątroby Analiza danych farmakokinetycznych pochodzących z badania poświęconego zaburzeniom czynności wątroby wykazała około 1,1- i 2,1-krotne zwiększenie C max inklisiranu oraz około 1,3- i 2,0-krotne zwiększenie AUC inklisiranu odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (klasy A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasy B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Pomimo większej przejściowej ekspozycji na inklisiran w osoczu zmniejszenie stężenia LDL-C było podobne w grupach pacjentów otrzymujących inklisiran z prawidłową czynnością wątroby i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wyjściowe stężenia PCSK9 były znacznie mniejsze, a zmniejszenie stężenia LDL-C było mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy A i B według Child-Pugh). Produkt leczniczy Leqvio nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C według Child-Pugh). Inne szczególne populacje pacjentów Przeprowadzono analizę farmakodynamiki populacyjnej obejmującą dane pochodzące od 4 328 pacjentów. Nie stwierdzono by wiek, masa ciała, płeć, rasa i klirens kreatyniny miały istotny wpływ na farmakodynamikę inklisiranu. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z powodu tych parametrów demograficznych. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach największe stężenie bez obserwowanych działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect levels , NOAEL) zostało określone na poziomie największej dawki podawanej podskórnie, która skutkowała ekspozycją znacznie przekraczającą maksymalną ekspozycję u ludzi. Obserwacje mikroskopowe prowadzone w ramach badań toksykologicznych obejmowały wakuolizację w hepatocytach szczurów i makrofagach węzłów chłonnych małp oraz obecność ziarnistości granulocytów zasadochłonnych w hepatocytach małp oraz w nerkach szczurów i małp. Te obserwacje nie były związane ze zmianami w klinicznych parametrach laboratoryjnych i nie uważa się ich za działania niepożądane. Inklisiran nie miał działania rakotwórczego u szczurów Sprague-Dawley lub u myszy TgRasH2, którym inklisiran podawano w dawkach wyraźnie większych niz dawki kliniczne. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie stwierdzono potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego inklisiranu w szeregu testów obejmujących bakteryjny test mutagenności, badanie aberracji chromosomalnych in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczurów in vivo . Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i królikach nie ujawniły dowodów na szkodliwe działanie na płód spowodowane inklisiranem podawanym w największych dawkach, skutkujących ekspozycją znacznie przewyższającą maksymalną ekspozycję u ludzi. Inklisiran nie miał wpływu na płodność lub zdolność reprodukcyjną samców szczura oraz samic szczura, którym podawano inklisiran w okresie poprzedzającym ciążę i podczas ciąży. Podane dawki wiązały się z AUC wielokrotnie przewyższającym ekspozycję u ludzi po podaniu dawek klinicznych. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Inklisiran był wykrywany w mleku karmiących szczurów; brak jednak dowodów na występowanie ogólnoustrojowego wchłaniania leku u nowonarodzonego potomstwa szczurów karmionego piersią. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Stężony kwas fosforowy (w celu dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka 1,5 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) wyposażonej w tłok z zatyczką (z gumy bromobutylowej pokrytej warstwą fluorotec), igłę i sztywną osłonę igły. Opakowanie zawiera jedną ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawka z osłoną zabezpieczającą igłę 1,5 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) wyposażonej w tłok z zatyczką (z gumy bromobutylowej pokrytej warstwą fluorotec), igłę i sztywną osłonę igły, z osłoną zabezpieczającą igłę. CHPL leku Leqvio, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zawiera jedną ampułko-strzykawkę z osłoną zabezpieczającą igłę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Produkt leczniczy Leqvio należy dokładnie obejrzeć przed podaniem. Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego i nie powinien zawierać cząstek. Jeśli roztwór zawiera widoczne cząstki nie powinien być użyty. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję