Emtrycytabina – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Dostosowanie dawki Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

Niewydolność nerek Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie (patrz punkt 4.8). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu Eviplera), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna  inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol  glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej i rozwój oporności Produktu Eviplera nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie u pacjentów z uprzednim niepowodzeniem leczenia lekami klasy NNRTI. Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 5.1). W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) trwających 96 tygodni, u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny wobec 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny wobec 2,4% w przypadku efawirenzu).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wskaźnik niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wynosił odpowiednio 9,5% i 11,5%, a w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej wynikająca z analizy od 48. tygodnia do 96. tygodnia między grupą leczoną rylpiwiryną a efawirenzem nie była statystycznie znacząca. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, u których wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej rylpiwiryną niż z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej efawirenzem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) było związane z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Równoczesne podawanie innych leków Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Eviplera i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Eviplera podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Eviplera zaleca się obliczenie CrCl, jak również monitorowanie czynności nerek (CrCl i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Eviplera stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy CrCl zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego). Ponieważ produkt Eviplera jest produktem złożonym i nie jest możliwa zmiana odstępów między dawkami poszczególnych substancji czynnych, leczenie produktem Eviplera należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym CrCl zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Eviplera należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Wpływ na kości W przeprowadzonym podbadaniu w badaniach klinicznych fazy III (C209 i C215), za pomocą metody absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual energy X-ray absorptiometry , DXA) oceniano w 48. i 96. tygodniu wpływ rylpiwiryny na BMD (gęstość mineralna kości) i BMC (zawartość mineralna kości) u pacjentów w grupie kontrolnej, ogólnej oraz pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe. Podbadania DXA wykazały, że małe, ale statystycznie znaczące zmniejszenia w porównaniu z wartościami początkowymi BMD i BMC w całym ciele były podobne dla rylpiwiryny i grupy kontrolnej w 48. i 96. tygodniu.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie było różnicy zmian w stosunku do wartości początkowej BMD i BMC w całym ciele dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną w populacji ogólnej, ani u leczonych pacjentów z leczeniem podstawowym w tym dizoproksylem tenofowiru. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie BMD. Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy (PI). Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia produktem Eviplera u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Eviplera, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Schorzenia wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, tak że wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Dostosowanie dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji CPT) nie jest wymagane. Chlorowodorku rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię. Objawy te ustąpiły po przerwaniu stosowania produktu Eviplera. Jeśli zauważy się wystąpienie ciężkich reakcji skórnych i (lub) dotyczących błon śluzowych, należy przerwać stosowanie produktu Eviplera i rozpocząć odpowiednie leczenie. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach fazy III (C209 i C215) mniejsze narażenie na rylpiwirynę, podobne do stwierdzanego podczas ciąży, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej. Substancje pomocnicze Produkt Eviplera zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt Eviplera zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Eviplera zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Eviplera. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami czynnymi przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą w związku z tym wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Przeciwwskazane równoczesne stosowanie Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i inhibitorów pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). Niezalecane równoczesne stosowanie Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną). Inne NNRTI Nie jest zalecane równoczesne podawanie produktu Eviplera z innymi NNRTI.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie z zalecanym zachowaniem ostrożności Inhibitory enzymów cytochromu P450 Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Produkty lecznicze wydłużające QT Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące możliwości interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłuża odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Substraty glikoproteiny P Rylpiwiryna hamuje glikoproteinę P (P-gp) in vitro (stężenie hamujące IC 50 wynosi 9,2 µM).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny. Jednak nie można całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać narażenie na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp (np. eteksylan dabigatranu). Rylpiwiryna jest inhibitorem in vitro transportera MATE-2K z IC 50 <2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane. Inne interakcje Poniżej, w Tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, i brak zmiany stężenia jako „↔”). Tabela 1: interakcje między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)
Dydanozyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplerai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z dydanozyną.Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozynyw dawce 400 mg na dobę wiązało się z znaczącym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4+, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razemz dizoproksylem tenofowiru wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Dydanozyna: AUC: ↑ 12%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Dydanozyna/Dizoproksyl tenofowiru	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynęo 40–60%.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inhibitory proteazy (PI) — wzmocnione (równoczesnym podawaniem rytonawiru w małej dawce)
Atazanawir/Rytonawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z PI wzmocnionymi rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Atazanawir/Rytonawir/Rylpiwiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Atazanawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Atazanawir: AUC: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: ↓ 26%Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%
Darunawir/Rytonawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir (800 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 130%Cmin: ↑ 178%Cmax: ↑ 79%
Darunawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
Lopinawir/Rytonawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Rylpiwiryna1(kapsułka miękka)	Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Lopinawir/Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Antagoniści CCR5
Marawirok/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Marawirok/Rylpiwiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Marawirok (300 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	AUC: ↔Cmax: ↔Nie zmierzono stężenia tenofowiru, nie jestspodziewany wpływ.
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Raltegrawir/Rylpiwiryna	Raltegrawir: AUC: ↑ 9%Cmin: ↑ 27%Cmax: ↑ 10%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru	Raltegrawir: AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inne leki przeciwwirusowe
Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę)	Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir(400 mg/100 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru(200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę)	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)5/ Rylpiwiryna/Emtrycytabina(25 mg/200 mg raz na dobę)6	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz produktem Eviplera.Oczekiwane: Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔WoksylaprewirAUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑Cmax: ↑Cmin: ↑	Dostosowanie dawki nie jest zalecane. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy dokładnie monitorować czynność nerek (patrzpunkt 4.4).
Sofosbuwir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↑ 21%GS 3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
Sofosbuwir/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Rybawiryna/Dizoproksyl tenofowiru	Rybawiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem opryszczki
Famcyklowir/Emtrycytabina	Famcyklowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.	Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z produktami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Przy dawce 25 mg rylpiwiryny nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Ketokonazol (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Ketokonazol: AUC: ↓ 24%Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 49%Cmin: ↑ 76%Cmax: ↑ 30%
Flukonazol2 Itrakonazol2Pozakonazol2 Worykonazol2
Ketokonazol/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna3	Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 42%Cmin: ↓ 48%Cmax: ↓ 31%
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (50 mg raz na dobę)	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 16%*Cmin: ↔*Cmax: ↑ 43%**w porównaniu z 25 mgrylpiwiryny raz na dobęw monoterapii
Ryfabutyna/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Ryfampicyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfampicyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Rylpiwirynyna1	Ryfampicyna:AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔25-deacetylo-ryfampicyna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↓ 80%Cmin: ↓ 89%Cmax: ↓ 69%
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Ryfampicyna: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Ryfapentyna2	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfapentyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktuEviplera (patrz punkt 4.3).
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Erytromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Skojarzenie produktu Eviplera z tymi antybiotykami makrolidowymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).W miarę możliwości należy rozważyć alternatywy, takie jakazytromycyna.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniu z tymi produktami przeciwdrgawkowymi, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnoustrojowo,z wyjątkiem zastosowania w postaci dawki pojedynczej)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniuz deksametazonem o działaniu ogólnoustrojowym(z wyjątkiem dawki pojedynczej), ponieważ równoczesne podawanie może spowodować zależne od dawki znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).Należy rozważyć alternatywnysposób leczenia, zwłaszcza do stosowania długoterminowego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Produktu Eviplera nie wolnostosować w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ równoczesne podawanieprawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrzpunkt 4.3).
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1Lanzoprazol2 Rabeprazol2Pantoprazol2 Esomeprazol2	Omeprazol: AUC: ↓ 14%Cmin: nd.Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna: AUC: ↓ 40%Cmin: ↓ 33%Cmax: ↓ 40%
Omeprazol/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Skojarzenie produktu Eviplera i antagonistów receptora H2 należy stosowaćz zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku). Należy stosować wyłącznie takich antagonistów receptora H2, które można podawaćw dawce raz na dobę. Należy stosować ścisły schemat dawkowania z przyjmowaniem antagonistów receptora H2 co najmniej 12 godzin przed przyjęciem lub co najmniej4 godziny po przyjęciu produktu Eviplera.
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 12 godzin przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1Cymetydyna2 Nizatydyna2 Ranitydyna2	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 2 godziny przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 76%Cmin: nd.Cmax: ↓ 85%
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 4 godziny po rylpiwirynie)/Rylpiwiryna1	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 13%Cmin: nd.Cmax: ↑ 21%
Famotydyna/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Skojarzenie produktu Eviplera i leków zobojętniających sok żołądkowy należy stosować ostrożnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać tylko co najmniej 2 godziny przed produktem Eviplera lubco najmniej 4 godziny po produkcie Eviplera.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawkiw przypadku rozpoczęcia równoczesnego podawania metadonu i produktu Eviplera. Jednak zalecane jest monitorowanie kliniczne, ponieważ leczenie podtrzymujące metadonem może wymagać modyfikacjiu niektórych pacjentów.
Metadon (60–100 mg raz na dobę, dawka dobrana indywidualnie)/Rylpiwiryna	R(-) metadon:AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru	Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Paracetamol (500 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1	Paracetamol: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↑ 26%Cmax: ↔
Paracetamol/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol/Noretyndron/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Etynyloestradiol (0,035 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna	Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↑ 17%
Noretyndron (1 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna	Noretyndron:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Etynyloestradiol/Noretyndron/ Dizoproksyl tenofowiru	Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Norgestymat/Etynyloestradiol/Dizoproksyl tenofowiru	Norgestymat: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Digoksyna/Rylpiwiryna	Digoksyna: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Digoksyna/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
PRODUKTY PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie jelitowej P-gp).Skojarzenie produktu Eviplera i eteksylanu dabigatranu należy stosować ostrożnie.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/Dizoproksyl tenofowiru/Emtrycytabina	Takrolimus: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Metformina (850 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna	Metformina: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Metformina/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca(Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz produktami zawierającymi ziele dziurawca, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Atorwastatyna (40 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Atorwastatyna: AUC: ↔Cmin: ↓ 15%Cmax: ↑ 35%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↓ 9%
Atorwastatyna/Dizoproksyl tenofowiru:	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Syldenafil (50 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1	Syldenafil: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Wardenafil2 Tadalafil2
Syldenafil/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

nd. = nie dotyczy 1. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z zastosowaniem dawki większej niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenie dotyczące dawkowania ma zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. 2. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 3. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z dawką większą niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. 4. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 5. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). 6.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Eviplera konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Eviplera lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Umiarkowana ilość danych (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) wskazuje, że rylpiwiryna nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Duża liczba danych (ponad 1 000 kobiet w ciąży) z zastosowań produktu w okresie ciąży wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) substancji czynnych produktu Eviplera. Można rozważyć zastosowanie produktu Eviplera w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Karmienie piersią Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Rylpiwiryna przenika do mleka samic szczurów. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu Eviplera na organizm noworodków/dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią jeśli przyjmują produktu Eviplera. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Eviplera na płodność u ludzi.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Eviplera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami czynnymi produktu Eviplera zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Połączenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru badano w produktach złożonych u pacjentów dotychczas nieleczonych (badania fazy III C209 i C215). Produkt Eviplera czyli jednotabletkowy schemat leczenia, badano u pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem (badanie fazy III GS-US-264-0106) lub efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru (badanie fazy IIb GS-US-264-0111). U pacjentów dotychczas nieleczonych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III: C209 i C215, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

U pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie na produkt Eviplera, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Eviplera, były: znużenie (3%), biegunka (3%), nudności (2%) i bezsenność (2%) (dane obejmujące 48 tygodni z badania fazy III GS-US-264-0106). W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Eviplera zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia produktem Eviplera pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Eviplera, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, zostały wymienione poniżej w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych produktem Eviplera oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu Eviplera i jego poszczególnych substancji czynnych

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszone stężenie hemoglobiny2,zmniejszona liczba płytek krwi2
Niezbyt często:	niedokrwistość1, 4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	reakcja uczuleniowa1
Niezbyt często:	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększone stężeniecholesterolu LDL (na czczo)2, hipofosfatemia3, 5
Często:	hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszone łaknienie2
Niezbyt często:	hipokaliemia3, 5
Rzadko:	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:	bezsenność1, 2
Często:	depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, niezwykłe sny1, 2
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3
Często:	senność2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	zwiększona aktywność amylazy trzustkowej2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywnośćlipazy w surowicy1, 2, ból brzucha1, 2, 3, dyskomfort w jamie brzusznej2, wzdęcia3, dyspepsja1, gazy3, suchość w jamie ustnej2
Niezbyt często:	zapalenie trzustki3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]1, 2, 3
Często:	zwiększone stężenie bilirubiny1, 2
Rzadko:	zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	wysypka1, 2, 3
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1, 4, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej1
Często:	zmniejszona gęstość mineralna kości3
Niezbyt często:	rabdomioliza3, 5, osłabienie mięśni3, 5
Rzadko:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)3, 5,8, miopatia3, 5
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększenie stężenia kreatyniny3, białkomocz3
Rzadko:	niewydolność nerek (ostra i przewlekła)3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenienerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, 8, moczówka prosta pochodzenianerkowego3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	astenia1, 3
Często:	ból1, znużenie2

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

1. Działanie niepożądane odnotowane dla emtrycytabiny. 2. Działanie niepożądane odnotowane dla chlorowodorku rylpiwiryny. 3. Działanie niepożądane odnotowane dla dizoproksylu tenofowiru. 4. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież ). 5. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 6. To rzadkie działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru. To działanie niepożądane zostało także odnotowane dla emtrycytabiny po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży zakażonych HIV.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). 7. To działanie niepożądane dla produktu Eviplera (w postaci jednej tabletki) zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Eviplera. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących produkt Eviplera lub wszystkie jego składniki w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 261). Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych . 8. To działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Lipidy W 96. tygodniu w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o dużej gęstości (HDL) (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o małej gęstości (LDL) (na czczo) 1 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −7 mg/dl. Po 48 tygodniach w badaniu fazy III GS-US-264-0106 z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła −24 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) −2 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) −16 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −64 mg/dl.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Ponieważ produkt Eviplera może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość CrCl pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej w przypadku stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi, w tym wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Nie zaleca się stosowania produktu Eviplera w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). W związku z podawaniem emtrycytabiny (jednej z substancji czynnych produktu Eviplera) u dzieci i młodzieży, oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, częściej obserwowano następujące działania niepożądane: niedokrwistość — często (9,5%), przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) — bardzo często (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem Eviplera (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania może wystąpić podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z produktem Eviplera lub jego poszczególnymi substancjami czynnymi. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Eviplera. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do znacznego usunięcia substancji czynnej.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie powinno być stosowne do stanu klinicznego lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego, o ile są dostępne.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR08. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru — analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) — monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na HIV-1 i HIV-2 oraz HBV. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe in vitro Potrójne skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru wykazało synergiczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z NRTI (abakawirem, dydanozyną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, nelfinawirem, ritonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Rylpiwiryna wykazywała działanie na szczepy laboratoryjne HIV-1 typu dzikiego w linii limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą wartości EC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazywała ograniczone działanie in vitro na HIV-2 z wartościami EC 50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM (920 do 3 970 ng/ml), leczenie zakażenia HIV-2 chlorowodorkiem rylpiwiryny nie jest zalecane w przypadku braku danych klinicznych.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypu A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach/makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM. Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nad skojarzeniem tenofowiru z NRTI (abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, indynawirem, nelfinawirem, rytonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane z badań in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące, związane z opornością mutacje w RT HIV-1 obecne w punkcie początkowym mogą mieć wpływ na działanie produktu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N. Nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie badano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 4.4). Hodowla komórkowa W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój podstawienia M184V lub M184I w RT w przypadku emtrycytabiny lub podstawienia K65R w RT w przypadku tenofowiru. Ponadto, podstawienie K70E w RT HIV-1 zostało wyselekcjonowane przez tenofowir i jest ono przyczyną w niewielkim stopniu zmniejszonej wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Nie zidentyfikowano innych dróg powstawania oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę i zydowudynę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Mutanty HIV-1 K65R, M184V i K65R+M184V pozostały całkowicie wrażliwe na rylpiwirynę. Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej rozpoczynając od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością, które pojawiły się, obejmowały L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. U dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 W analizach oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej niż w podstawowej analizie skuteczności. W skumulowanej analizie oporności danych zbiorczych z 96.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia dotyczącej pacjentów otrzymujących rylpiwirynę w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej dla pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną obserwowano w ciągu pierwszych 48 tygodni tych badań (11,5% w grupie leczonej rylpiwiryną i 4,2% w grupie leczonej efawirenzem), podczas gdy niskie wskaźniki niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, podobne między grupami leczenia, były obserwowane w analizie od 48. tygodnia do 96. tygodnia (15 pacjentów lub 2,7% w grupie leczonej rylpiwiryną i 14 pacjentów lub 2,6% w grupie leczonej efawirenzem). Wśród wymienionych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej 5/15 (rylpiwiryna) i 5/14 (efawirenz) występowało u pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml. W zbiorczej analizie oporności w 96.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu dotyczącej pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru + chlowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznych fazy III C209 i C215; u 78 pacjentów wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z informacją dotyczącą oporności genotypowej dostępną dla 71 spośród tych pacjentów. W tej analizie mutacje związane z opornością na NNRTI, które rozwijały się najczęściej u tych pacjentów, to: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najczęstsze mutacje były takie same w analizach w 48. tygodniu i 96. tygodniu. W badaniach obecność mutacji w pozycjach V90I i V189I w punkcie początkowym nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. Podstawienie E138K pojawiało się najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, powszechnie w skojarzeniu z podstawieniem M184I. U 52% pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej w grupie leczonej rylpiwiryną rozwinęły się jednoczesne mutacje NNRTI i NRTI.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje związane z opornością na NRTI, które rozwinęły się w okresie leczenia u 3 lub więcej pacjentów, to: K65R, K70E, M184V/I i K219E. Do 96. tygodnia u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml pojawiły się związane z opornością podstawienia i (lub) występowała oporność fenotypowa na rylpiwirynę (7/288) niż u pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml (30/262). Wśród tych pacjentów, u których rozwinęła się oporność na rylpiwirynę, 4/7 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 28/30 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml miało oporność krzyżową na inne NNRTI. U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 spośród 469 pacjentów leczonych produktem Eviplera [317 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera) i 152 pacjentów, u których zmieniono leczenie w 24.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia)] przeanalizowano łącznie 7 pacjentów pod względem rozwoju oporności i dla wszystkich były dostępne dane genotypowe oraz fenotypowe. Do 24. tygodnia u dwóch pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (2 z 317 pacjentów, 0,6%) i u jednego pacjenta, u którego nadal stosowano schemat leczenia PI wzmocnionym rytonawirem [grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym] (1 z 159 pacjentów, 0,6%), rozwinęła się oporność genotypowa i (lub) fenotypowa na badane leki. Po 24. tygodniu, a przed upływem 48. tygodnia, u dwóch dalszych pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera rozwinęła się oporność HIV-1 (łącznie 4 z 469 pacjentów, 0,9%). Pozostałych 3 pacjentów leczonych produktem Eviplera nie wykazało oporności związanej z leczeniem. Najczęstszymi mutacjami związanej z leczeniem oporności u pacjentów leczonych produktem Eviplera były M184V/I i E138K w RT.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci pozostali wrażliwi na tenofowir. Spośród 24 pacjentów leczonych produktem Eviplera, u których HIV-1 wykazywał w punkcie początkowym istniejące wcześniej podstawienie K103N związane z NNRTI, odpowiednio 17 z 18 pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera i 5 z 6 pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, do 48. i 24. tygodnia zachowało zmniejszoną wiremię po zmianie leczenia na produkt Eviplera. U jednego pacjenta z istniejącym wcześniej podstawieniem K103N w punkcie początkowym, przed upływem 48 tygodni wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z powodu oporności związanej z leczeniem. Badanie GS-US-264-0111 Do 48. tygodnia, u dwóch pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej nie doszło do rozwinięcia oporności związanej z leczeniem, spośród pacjentów, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru na produkt Eviplera (0 z 49 pacjentów).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Nie wykazano znacznej oporności krzyżowej między opornymi na rylpiwirynę wariantami HIV-1 a emtrycytabiną lub tenofowirem lub między wariantami opornymi na emtrycytabinę lub tenofowir i rylpiwirynę. Hodowla komórkowa Emtrycytabina Wirusy oporne na emtrycytabinę z podstawieniem M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Wirusy z podstawieniami powodującymi zmniejszoną wrażliwość na stawudynę i zydowudynę - mutacje związane z analogami tymidyny (ang. thymidine analogue-associated mutations , TAM) — (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) lub dydanozynę (L74V) pozostały wrażliwe na emtrycytabinę. HIV-1 zawierający podstawienie K103N lub inne podstawienia związane z opornością na rylpiwirynę lub inne NNRTI był wrażliwy na emtrycytabinę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chlorowodorek rylpiwiryny W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną mutacją związaną z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej występujące K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród tych szczepów. Pojedyncze mutacje związane z opornością związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P i Y181V/I. Samo podstawienie K103N nie doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę, ale skojarzenie K103N i L100I doprowadziło do 7-krotnie zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu podstawienie Y188L doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę 9-krotnie dla klinicznych izolatów i 6-krotnie dla ukierunkowanych mutantów. Dizoproksyl tenofowiru Podstawienia K65R jak również K70E są przyczyną zmniejszonej wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których HIV-1 wykazał 3 lub więcej TAM, w tym podstawienie RT M41L lub L210W, wykazano zmniejszoną odpowiedź na dizoproksyl tenofowiru. Odpowiedź wirusologiczna na dizoproksyl tenofowiru nie była zmniejszona u pacjentów z HIV-1 z ekspresją podstawienia M184V związanego z opornością na abakawir/emtrycytabinę/lamiwudynę. HIV-1 zawierające podstawienia K103N, Y181C lub związane z rylpiwiryną podstawienia z opornością na NNRTI były wrażliwe na tenofowir. U dotychczas nieleczonych pacjentów Wyniki oporności, w tym oporności krzyżowej na inne NNRTI, u pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w badaniach fazy III (dane zbiorcze z badań C209 i C215) i doświadczających niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej są pokazane w Tabeli 3 poniżej.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki oporności fenotypowej i oporności krzyżowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze) dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	U pacjentów z danymi fenotypowymi (n = 66)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml (n = 22)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa>100 000 kopii/ml(n = 44)
Oporność na rylpiwirynę1	31/66	4/22	27/44
Oporność krzyżowa2 na
etrawirynę	28/31	3/4	25/27
efawirenz	27/31	3/4	24/27
newirapinę	13/31	1/4	12/27
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę (M184I/V)	40/66	9/22	31/44
Oporność na tenefowir (K65R)	2/66	0/22	2/44

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Oporność fenotypowa na rylpiwirynę (>3,7-krotna zmiana w porównaniu z grupą kontrolną). 2. Oporność fenotypowa (Antivirogram). U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią W badaniu GS-US-264-0106, 4 z 469 pacjentów, u których zmieniono leczenie ze schematu obejmującego inhibitor proteazy (PI) wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, miało HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na co najmniej jedną substancję czynną produktu Eviplera do 48. tygodnia. Nowo występującą oporność na emtrycytabinę/lamiwudynę zaobserwowano w 4 przypadkach, a w 2 przypadkach również na rylpiwirynę, ze skutkującą opornością krzyżową na efawirenz (2/2), newirapinę (2/2) i etrawirynę (1/2). Wpływ na elektrokardiogram Wpływ stosowania chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnie (moksifloksacyna 400 mg raz na dobę) badaniu krzyżowym z udziałem 60 zdrowych osób dorosłych z 13 pomiarami w ciągu 24 godzin w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związany z klinicznie znaczącym wpływem na QTc. Gdy badano chlorowodorek rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne, 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, u zdrowych osób dorosłych, maksymalne średnie dopasowane czasowo (górna granica 95% przedziału ufności) różnice w odstępie QTcF w porównaniu do placebo po korekcie wartości początkowej wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Podawanie w stanie stacjonarnym chlorowodorku rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę prowadziło do średniego C max odpowiednio około 2,6-krotnie i 6,7-krotnie większego niż średnie C max w stanie stacjonarnym obserwowane z zalecaną dawką chlorowodorku rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. Doświadczenie kliniczne Dotychczas nieleczeni pacjenci zakażeni HIV-1 Skuteczność produktu Eviplera opiera się na analizie 96-tygodniowych danych z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą: C209 i C215.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań włączono pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 (n = 1 368), u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥5 000 kopii/ml i którzy byli przebadani w kierunku wrażliwości na N(t)RTI i nieobecność swoistych mutacji związanych z opornością na NNRTI. Badania były identyczne w zakresie metodyki, z wyjątkiem leczenia podstawowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 by otrzymywali chlorowodorek rylpiwiryny w dawce 25 mg (n = 686) raz na dobę lub efawirenz w dawce 600 mg (n = 682) raz na dobę dodatkowo do leczenia podstawowego. W badaniu C209 (n = 690) leczenie podstawowe składało się z emtrycytabiny/ dizoproksylu tenofowiru. W badaniu C215 (n = 678) leczenie podstawowe składało się z 2 wybranych przez badacza N(t)RTI: emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru (60%, n = 406) lub lamiwudyny/zydowudyny (30%, n = 204) lub abakawiru z lamiwudyną (10%, n = 68).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie pacjentów z badań C209 i C215 otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru charakterystyka demograficzna i początkowa były zrównoważone między grupą otrzymującą rylpiwirynę i efawirenz. W Tabeli 4 przedstawiono wybraną charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła odpowiednio 5,0 i 5,0 log 10 kopii/ml, a mediana liczby CD4+ wynosiła 247 × 10 6 komórek/l i 261 × 10 6 komórek/l dla pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej rylpiwirynę i efawirenz. Tabela 4: charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 w badaniach C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550	n = 546
Charakterystyka demograficzna
Mediana wieku (zakres), lata	36,0	36,0
(18–78)	(19–69)
Płeć
Mężczyzna	78%	79%
Kobieta	22%	21%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	64%	61%
Rasa czarna /afroamerykańska	25%	23%
Rasa azjatycka	10%	13%
Inna	1%	1%
Brak informacji ze względu na lokalne przepisy.	1%	1%
Początkowa charakterystyka choroby
Mediana początkowego mianaRNA HIV-1 w osoczu (zakres),log10 kopii/ml	5,0	5,0
(2–7)	(3–7)
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), x 106komórek/l	247	261
(1–888)	(1–857)
Odsetek pacjentów równocześnie zakażonych HBV/HCV	7,7%	8,1%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup dotycząca odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 48. tygodniu i 96. tygodniu i niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej według początkowego miana wirusa (dane zbiorcze z dwóch badań fazy III: C209 i C215; dla pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) jest przedstawiona w Tabeli 5. Odsetek odpowiedzi (potwierdzone niewykrywalne miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w 96. tygodniu był porównywalny w grupie leczonej rylpiwiryną i grupie leczonej efawirenzem. Częstość występowania niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej była większa w grupie leczonej rylpiwiryną niż w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu, jednak większość niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej występowało w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia. Zaprzestanie leczenia spowodowane działaniami niepożądanymi było częstsze w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu niż w grupie leczonej rylpiwiryną.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: wyniki wirusologiczne leczenia z randomizowanych badań C209 i C215 (dane zbiorcze pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 48. tygodniu (podstawowe) i 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru
n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
	48. tydzień	96. tydzień
Odpowiedź ogólna(RNA HIV-1<50 kopii/ml(TLOVRa))b	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)
(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)
>100 000	76,7% (201/262)	80,3% (233/290)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)
Według początkowej liczby komórek CD4+ (x 106 komórek/l)
<50	51,7% (15/29)	79,3% (23/29)	48,3%	72,4%
(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
≥50–200	80,9% (123/152)	80,7% (109/135)	71,1%	72,6%
(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
≥200–350	86,3% (215/249)	82,3% (205/249)	80,7%	78,7%
(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
≥350	89,1% (106/119)	85,0% (113/133)	84,0%	80,5%
(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej(wszyscy pacjenci)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)c	5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
>100 000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Zgon	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Przerwanie z powodu działanianiepożądanego	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Przerwanie z powoduinnego niż działanie niepożądanee	4,9% (27/550)	6,0% (33/546)	8% (44/550)	8,8% (48/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. a ITT TLOVR (ang. Intention to treat time to loss of virologic response ) = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem. b różnica odsetka odpowiedzi wynosi 1% (95% przedział ufności −3% do 6%) przy użyciu normalnego przybliżenia. c wystąpiło 17 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96. tygodniem (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. d wystąpiło 10 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniem (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. e np. brak informacji podczas obserwacji, niestosowanie się do wymogów, wycofanie zgody. Wykazano, że emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny są równoważne pod kątem uzyskania miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem. U pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru średnie zmiany liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +226 x 10 6 komórek/l i +222 x 10 6 komórek/l odpowiednio dla grupy leczonej rylpiwiryną i grupy leczonej efawirenzem.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było nowych schematów oporności krzyżowej w 96. tygodniu w porównaniu z 48. tygodniem. Wyniki oporności dla pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej i opornością fenotypową w 96. tygodniu są przedstawione w Tabeli 6: Tabela 6: wyniki oporności fenotypowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/ dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550	n = 546
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę	7,3% (40/550)	0,9% (5/546)
Oporność na rylpiwirynę	5,6% (31/550)	0
Oporność na efawirenz	5,1% (28/550)	2,2% (12/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Eviplera, u których wystąpiła oporność na produkt Eviplera obserwowano zazwyczaj oporność krzyżową na inne zatwierdzone do stosowania NNRTI (etrawirynę, efawirenz, newirapinę). Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z PI wzmocnionego rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI na produkt Eviplera, będący jednotabletkowym schematem leczenia, poddano ocenie w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci musieli otrzymywać pierwsze lub drugie leczenie przeciwretrowirusowe i nie mieć historii niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) przez okres co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera, n = 317) lub do pozostania przy swoim schemacie leczenia przeciwretrowirusowego przez 24 tygodnie (grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, n = 159) przed zmianą leczenia na produktu Eviplera na kolejne 24 tygodnie (grupa z opóźnioną zmianą leczenia, n = 152). Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres 19–73), 88% stanowili mężczyźni, 77% było rasy białej, 17% rasy czarnej, a 17% było Hiszpanoamerykanami/Latynosami. Średnia liczba komórek CD4 w punkcie początkowym wynosiła 584 x 10 6 komórek/l (zakres 42–1 484). Przeprowadzono stratyfikację randomizacji według stosowania dizoproksylu tenofowiru i (lub) lopinawiru/rytonawiru w schemacie leczenia w punkcie początkowym. Wyniki leczenia po 24 tygodniach przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7: wyniki leczenia z randomizowanego badania GS-US-264-0106 w 24 tygodniu a

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczona produktem Eviplera n = 317	Grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowymn = 159
Powodzenie terapii przeciwretrowirusowejpo 24 tygodniach leczeniabRNA HIV-1 <50 kopii/ml	94% (297/317)	90% (143/159)
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowejc	1% (3/317)	5% (8/159)
Brak danych wirusologicznych z okna czasowego około 24. tygodnia
Przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanegolub zgonud	2% (6/317)	0%
Przerwanie przyjmowania leku badanego z innych przyczyn oraz ostatnie dostępnemiano RNA HIV-1 <50 kopii/mle	3% (11/317)	3% (5/159)
Brak danych z okna czasowego, ale pacjentprzyjmuje lek badany	0%	2% (3/159)
Zwiększenie liczby komórek CD4w porównaniu do punktu początkowego(x 106 komórek/l)	+10	+22

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Okno czasowe około 24. tygodnia rozciąga się od dnia 127 do 210 (łącznie). b Analiza stanu w danej chwili. c Obejmuje pacjentów z mianem RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml w oknie czasowym około 24. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane lub zgon i u których w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w którejkolwiek chwili licząc od dnia 1 do okna czasowego około 24. tygodnia, co skutkuje brakiem danych z leczenia przeciwretrowirusowego w określonym oknie czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, brak informacji podczas obserwacji itd.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia na produkt Eviplera była równoważna odnośnie miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali przy leczeniu PI wzmocnionym rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI [różnica w leczeniu (95% CI): + 3,8% (−1,6% do 9,1%)]. Spośród pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym przez 24 tygodnie, a następnie zmieniono leczenie na produkt Eviplera, 92% (140/152) pacjentów wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml po 24 tygodniach leczenia produktem Eviplera, co jest zgodne z wynikami z 24. tygodnia u pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym. W 48. tygodniu 89% (283/317) pacjentów randomizowanych do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (Eviplera) wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, 3% (8/317) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml), a u 8% (26/317) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia. Spośród wspomnianych 26 pacjentów bez dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia 7 pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu, 16 pacjentów przerwało leczenie z innych przyczyn, a odnośnie 3 pacjentów brakuje danych, ale przyjmują oni nadal lek badany. Według analizy, w czasie leczenia mediana zmiany liczby komórek CD4 w 48. tygodniu wynosiła +17 x 10 6 komórek/l. 7/317 pacjentów (2%) z grupy leczonej produktem Eviplera oraz 6/152 pacjentów (4%) z grupy z opóźnioną zmianą leczenia przerwało na stałe terapię lekiem badanym z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem. W grupie, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu działania niepożądanego związanego z leczeniem.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-264-0111 Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka zmiany leczenia z terapii efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w schemacie jednotabletkowym na produkt Eviplera w schemacie jednotabletkowym, poddano ocenie w badaniu otwartym z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci mogli wcześniej przyjmować tylko efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru przez co najmniej trzy miesiące jako pierwszy schemat leczenia antyretrowirusowego i wyrażali chęć zmiany schematu z powodu nietolerancji efawirenzu. Pacjenci musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i wykazywać miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. U pacjentów dokonano zmiany leczenia z efawirenzu/emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru na produkt Eviplera bez okresu wypłukiwania.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 49 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę Eviplera, 100% zachowało zmniejszoną wiremię (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 12. i 24. tygodniu. W 48. tygodniu 94% (46/49) pacjentów zachowało zmniejszoną wiremię, a 4% (2/49) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml). U jednego pacjenta (2%) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia; przerwano przyjmowanie leku badanego z powodu naruszenia protokołu (tj. z innych przyczyn niż działania niepożądane lub zgon), a ostatnie dostępne miano RNA HIV-1 wynosiło <50 kopii/ml. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eviplera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciąża Rylpiwirynę (podawaną jako produkt Eviplera u 16 na 19 pacjentek oraz u 3 na 19 pacjentek otrzymujących inne leczenie podstawowe) poddano ocenie w badaniu TMC114HIV3015 u kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowite narażenie (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem po porodzie (od 6. do 12. tygodnia). Odpowiedź wirusologiczna była ogólnie zachowana podczas trwania badania: spośród 12 pacjentek, które ukończyły badanie u 10 wystąpiła supresja na końcu badania; u pozostałych 2 pacjentek stwierdzono wzrost miana wirusa tylko po porodzie, a u przynajmniej 1 pacjentki z powodu przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i w przypadku których status HIV był dostępny.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i po porodzie. Nie dokonano żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u osób dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej produktu Eviplera z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg, jedną tabletką powlekaną rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) 25 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom po posiłku. Po podaniu doustnym produktu Eviplera z pożywieniem emtrycytabina jest szybko i intensywnie wchłonięta z maksymalnymi stężeniami w osoczu występującymi w ciągu 2,5 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia tenofowiru są osiągane w osoczu w ciągu 2 godzin, a maksymalne stężenia rylpiwiryny w osoczu są zasadniczo osiągane w ciągu 4–5 godzin. Po podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV dizoproksyl tenofowiru jest szybko wchłaniany i ulega przemianie do tenofowiru. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych 200 mg oceniono na 93%.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność tenofowiru po podaniu doustnym uwalnianego z tabletek dizoproksylu tenofowiru u pacjentów na czczo wynosiła około 25%. Całkowita biodostępność rylpiwiryny jest nieznana. Podanie produktu Eviplera zdrowym, dorosłym osobom z lekkim posiłkiem (390 kcal) lub standardowym posiłkiem (540 kcal) prowadziło do zwiększonego narażenia na rylpiwirynę i tenofowir w porównaniu do podawania na czczo. Wartości C max i AUC rylpiwiryny zwiększyły się odpowiednio o 34% i 9% (lekki posiłek) i o 26% i 16% (standardowy posiłek). Wartości C max i AUC tenofowiru zwiększyły się odpowiednio o 12% i 28% (lekki posiłek) i o 32% i 38% (standardowy posiłek). Pożywienie nie miało wpływu na narażenie na emtrycytabinę. Produkt Eviplera należy podawać z pożywieniem w celu zapewnienia optymalnego wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i tenofowiru, oszacowano odpowiednio na około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają dystrybucji do całego organizmu. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie stężeń emtrycytabiny 0,02 do 200 µg/ml. Stopień wiązania się rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą, w warunkach in vitro wynosi około 99,7%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vitro wskazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi tlenowemu za pośrednictwem układu CYP3A. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a podana dawka jest całkowicie odzyskana z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczem w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej [ 14 C] średnio odpowiednio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Tylko ilości śladowe niezmienionej rylpiwiryny (<1% dawki) były wykryte w moczu. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno na drodze przesączania jak i aktywnego transportu kanalikowego [ludzki nośnik anionów organicznych 1, ang. human organic anion transporter 1 (hOAT1)], przy czym po podaniu dożylnym 70–80% dawki jest wydalane z moczem w stanie niezmienionym. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka rylpiwiryny nie różni się w ocenianym przedziale wiekowym (18 do 78 lat), w tym tylko 2 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce rylpiwiryny między mężczyznami i kobietami. Pochodzenie etniczne Nie wykryto znaczących klinicznie różnic ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych. Farmakokinetyka rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru jest w trakcie badań u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z powodu niewystarczających danych (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (CrCl 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru pacjentom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość CrCl (prawidłowa czynność nerek — CrCl >80 ml/min; lekka niewydolność — CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowana niewydolność — CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężka niewydolność — CrCl = 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml odpowiednio u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ang . end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastało w ciągu 72 godzin do 53 µg•h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29%) dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W podgrupie pacjentów z początkową wartością CrCl pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2- do 4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek. Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Eliminacja rylpiwiryny przez nerki jest znikoma. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ESRD stężenie w osoczu może być zwiększone ze względu na zmianę wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku spowodowaną zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w znacznym stopniu usuwana poprzez hemodializę lub dializę otrzewnową (patrz punkt 4.9). Niewydolność wątroby Nie sugeruje się dostosowania dawki produktu Eviplera, ale zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej, narażenie na rylpiwirynę po podaniu dawki wielokrotnej było o 47% większe u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i 5% większe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak nie można wykluczyć, że narażenie na farmakologicznie aktywną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacznie zwiększone w umiarkowanej niewydolności wątroby. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji CPT podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co sugeruje, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0- ∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2.050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była na ogół podobna u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Analiza farmakokinetyki populacji wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na rylpiwirynę. Zmiana leczenia ze schematu zawierającego efawirenz Dane dotyczące skuteczności z badania GS-US-264-0111 (patrz punkt 5.1) wskazują na to, że krótki okres zmniejszonej ekspozycji na rylpiwirynę nie ma wpływu na skuteczność przeciwretrowirusową produktu Eviplera. Ze względu na zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu zmniejszył się efekt indukcyjny i stężenia rylpiwiryny zaczęły się normalizować. W trakcie zmniejszenia stężeń efawirenzu w osoczu i zwiększania stężeń rylpiwiryny w osoczu po zmianie leczenia, u żadnego z pacjentów stężenia efawirenzu lub rylpiwiryny nie znajdowały się w tym samym czasie poniżej ich odpowiednich stężeń IC 90 .

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawki po zmianie schematu leczenia obejmującego efawirenz. Ciąża i okres poporodowy Całkowita ekspozycja na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg jako składnik schematu przeciwretrowirusowego była mniejsza podczas ciąży (podobnie jak w drugim i trzecim trymestrze ciąży) w porównaniu z okresem poporodowym. Zmniejszenie ekspozycji na niezwiązaną (tj. czynną) frakcję rylpiwiryny w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym było mniej widoczne niż w przypadku całkowitej ekspozycji na rylpiwirynę. U kobiet otrzymujących rylpiwirynę raz na dobę w dawce 25 mg podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max , AUC 24h i C min całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego, podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne, dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, rozmieszczenia leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie toksyczne na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych obserwowano u gryzoni. U psów odnotowano objawy podobne do cholestazy.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania działania rakotwórczego rylpiwiryny na myszach i szczurach wykazały potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale są one uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego rylpiwiryny u szczurów ani królików. Dane niekliniczne, dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną BMD (szczury i psy). Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Polisorbat 20 Powidon Skrobia żelowana kukurydziana Otoczka Hypromeloza Lak glinowy czerwień indygo Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy Żelaza tlenek czerwony Lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110) Tytanu dwutlenek Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi lub opakowania zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtriva 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg emtrycytabiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Każda kapsułka składa się z białego nieprzezroczystego korpusu oraz jasnoniebieskiego nieprzezroczystego wieczka o wymiarach 19,4 mm × 6,9 mm. Każda kapsułka ma na wieczku nadruk „200 mg”, zaś na korpusie „GILEAD” oraz  logo firmy Gilead  wykonane czarnym tuszem.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emtriva, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do leczenia zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Emtriva u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia (patrz punkt 5.1). Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych produktów leczniczych oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Kapsułki twarde Emtriva 200 mg można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Dorośli: Zalecana dawka produktu Emtriva to jedna kapsułka twarda 200 mg podawana doustnie jeden raz na dobę. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Emtriva z posiłkiem lub bez posiłku i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva, nie jest konieczneprzyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jeśli jednakże brak dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie ma konieczności zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Poniżej, w tabeli 1 przedstawiono wytyczne dotyczące odstępów czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek kapsułek twardych 200 mg, w zależności od stopnia niewydolności nerek.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność odstępów czasu pomiędzy poszczególnymi dawkami, co 72 lub 96 godzin, u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min nie były oceniane klinicznie. Dlatego u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjentom z niewydolnością nerek, w celu podania zmniejszonej dobowej dawki emtrycytabiny, można również podawać roztwór doustny Emtriva 10 mg/ml. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dostosowania odstępów czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek kapsułek twardych 200 mg w zależności od klirensu kreatyniny

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

	Klirens kreatyniny (ml/min)
	≥ 30	15-29	< 15 (brak czynności nerek, konieczna systematycznahemodializa)*
Zalecany odstęp czasu pomiędzy dawkamikapsułek twardych 200 mg	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 24 godziny	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 72 godziny	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 96 godzin

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

* Zakładając trzygodzinną hemodializę przeprowadzaną trzy razy w tygodniu i rozpoczynającą się przynajmniej w 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki emtrycytabiny. Nie przeprowadzano badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end- stage renal disease ), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń dotyczących dawki. Niewydolność wątroby: Brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże biorąc pod uwagę minimalny metabolizm emtrycytabiny oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby konieczna była modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Emtriva pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), konieczna jest ścisła obserwacja tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Zalecana dawka produktu Emtriva dla dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych oraz młodzieży w wieku do 18 lat o masie ciała nie mniejszej niż 33 kg, będących w stanie połykać kapsułki twarde, to jedna kapsułka twarda 200 mg podawana doustnie, jeden raz na dobę. Brak danych dotyczących skuteczności i dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Emtriva u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy (dane farmakokinetyczne dla tej grupy wiekowej, patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Produkt Emtriva jest dostępny również w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml do stosowania u niemowląt w wieku 4 miesięcy i starszych, dzieci, oraz pacjentów nie będących w stanie połykać kapsułek twardych, a także u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki twardej i roztworu doustnego, po podaniu 240 mg emtrycytabiny w postaci roztworu doustnego stężenie w osoczu krwi będzie prawdopodobnie zbliżone do tego, jakie występowałoby po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Emtrycytabina nie jest zalecana do stosowania w monoterapii w leczeniu zakażenia HIV. Konieczne jest jej stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktu Leczniczego innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych stosowanych w terapii skojarzonej. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Emtriva nie należy podawać z żadnymi innymi produktami leczniczymi, które zawierają emtrycytabinę lub produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących emtrycytabinę lub u których stosuje się inną terapię przeciwretrowirusową, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego lekarz mający doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV powinien ściśle obserwować ich stan kliniczny.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Emtrycytabina jest głównie eliminowana przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Narażenie na działanie emtrycytabiny może być znacząco zwiększone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) otrzymujących dobowe dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych lub 240 mg w postaci roztworu doustnego. Dlatego też u wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy albo dostosować odstępy pomiędzy dawkami (stosując produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde), albo zmniejszyć dobową dawkę emtrycytabiny (stosując produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny). Bezpieczeństwo i skuteczność wytycznych odnoszących się do dostosowania odstępów czasu pomiędzy dawkami podanych w punkcie 4.2, opiera się na danych farmakokinetycznych i modelowaniu pojedynczej dawki i nie były oceniane klinicznie.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też u pacjentów przyjmujących emtrycytabinę w przedłużonych odstępach czasu pomiędzy dawkami należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe, gdyż ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, może ono prowadzić do zwiększenia w surowicy krwi stężenia emtrycytabiny lub równocześnie podawanego leku (patrz punkt 4.5). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Czynność wątroby U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby występuje u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C leczonych CART. W przypadku równocześnie prowadzonej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku objawów zaostrzenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pacjenci jednocześnie zakażeni HBV Emtrycytabina in vitro wykazuje aktywność przeciw HBV. Jednakże dostępne są jedynie ograniczone dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny (w postaci kapsułki twardej 200 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV. Stosowanie emtrycytabiny u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV indukuje takie same rodzaje mutacji we wzorze YMDD, jakie obserwowano podczas leczenia lamiwudyną. Mutacja YMDD jest przyczyną oporności zarówno na emtrycytabinę jak i lamiwudynę. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV należy przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaostrzenia zapalenia wątroby.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaostrzenia takie obserwowano po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HBV bez współistniejącego zakażenia HIV i były rozpoznawane przede wszystkim na podstawie zwiększenia aktywności aminotrasferazy alaninowej (AlAT) połączonego z powtórnym pojawieniem się DNA HBV. U niektórych spośród tych pacjentów reaktywacja HBV była powiązana z cięższą chorobą wątroby, w tym z dekompensacją czynności i niewydolnością wątroby. Brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ponowne rozpoczęcie podawania emtrycytabiny zmienia przebieg występującego po leczeniu zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu mogą prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo że uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, oprócz działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów, częściej występowały niedokrwistość i przebarwienie skóry (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. In vitro , emtrycytabina nie hamuje metabolizmu za pośrednictwem żadnej z następujących izoform ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znane drogi eliminacji emtrycytabiny, zdolność interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Znaczące klinicznie interakcje nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną, famcyklowirem lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Emtrycytabina jest przede wszystkim wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i czynną sekrecję kanalikową.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Poza famcyklowirem i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania emtrycytabiny z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki, lub innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wpływają na czynność nerek. Jednoczesne podawanie emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynną sekrecję kanalikową może prowadzić, ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, do zwiększenia stężenia w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku równocześnie podawanego. Jak dotąd nie ma jeszcze doświadczeń klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania emtrycytabiny i analogów cytydyny. Dlatego też nie zaleca się obecnie stosowania emtrycytabiny w skojarzeniu z lamiwudyną.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 - 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Można rozważyć stosowanie emtrycytabiny w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny na organizm noworodków i (lub) dzieci. Z tego powodu produkt Emtriva nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny na płodność.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia emtrycytabiną zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych zakażonych HIV najczęściej występowały następujące działania niepożądane związane z emtrycytabiną: biegunka (14,0%), ból głowy (10,2%), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (10,2%) oraz nudności (10,0%). Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów, niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV. Przerwanie stosowania produktu Emtriva u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań klinicznych z udziałem dorosłych (n = 1 479) oraz trzech badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169).

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniach z udziałem dorosłych, 1 039 pacjentów dotychczas nieleczonych oraz 440 pacjentów uprzednio leczonych otrzymywało przez 48 tygodni emtrycytabinę (n = 814) lub porównawczy produkt leczniczy (n = 665) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym. Występujące u dorosłych pacjentów działania niepożądane ustalone na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, przypuszczalnie mające (co najmniej możliwy) związek z leczeniem, zostały wymienione poniżej, w tabeli 2, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100).

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną oparte na doświadczeniu z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Emtrycytabina
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często:	hipertriglicerydemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	biegunka, nudności
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) zwiększona aktywność AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypkaplamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)1,2
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często:	ból, astenia

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

1 Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 2. Podczas podawania emtrycytabiny dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież). 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych lub dzieci i młodzieży, zakażonych HIV leczonych emtrycytabiną. Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). Opis wybranych działań niepożądanych Przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja): Przebarwienie skóry, objawiające się hiperpigmentacją, szczególnie dłoni i (lub) podeszew stóp, zwykle o przebiegu lekkim i bezobjawowym i o niewielkiej istotności klinicznej. Mechanizm jest nieznany.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których dotychczas nieleczone (n = 123) oraz uprzednio leczone (n = 46) dzieci i młodzież zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat otrzymywały emtrycytabinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych), u dzieci i młodzieży częściej występowały następujące działania niepożądane: często występowała niedokrwistość (9,5%), a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (31,8%). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone. U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV: Profil działań niepożądanych u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia HBV. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zaostrzenia zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, po przerwaniu leczenia mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podaniu do 1 200 mg emtrycytabiny występowały wyżej wymienione działania niepożądane (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie objawowe. Do 30% dawki emtrycytabiny można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina może zostać usunięta za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest syntetycznym nukleozydowym analogiem cytydyny o wybiórczym działaniu przeciwko HIV-1, HIV-2 oraz HBV. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc 5’-trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co skutkuje zakończeniem łańcucha DNA. Emtrycytabina jest słabym inhibitorem występujących u ssaków polimeraz DNA α, β oraz ε oraz mitochondrialnej polimerazy γ. W warunkach in vitro , emtrycytabina nie działa cytotoksycznie na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), ustalone linie komórek limfocytarnych i monocytarno-makrofagowych lub komórki, z których bezpośrednio tworzy się szpik kostny. Nie udowodniono działania toksycznego na mitochondria ani w warunkach in vitro ani in vivo .

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro: Wartość stężenia emtrycytabiny hamującego w 50% namnażanie się HIV-1 pochodzących z izolatów laboratoryjnych i klinicznych (IC 50 ) mieściła się w zakresie 0,0013 do 0,5 µmol/l. W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z inhibitorami proteazy (PI) oraz z inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV o charakterze analogów nukleozydów, nukleotydów lub nienukleozydowych, obserwowano działanie addycyjne aż do synergicznego. Większość z tych kombinacji nie była badana u ludzi. W badaniach aktywności przeciw laboratoryjnym szczepom HBV, wartość stężenia emtrycytabiny IC 50 mieściła się w przedziale 0,01 do 0,04 µmol/l. Oporność: Oporność HIV-1 na emtrycytabinę rozwija się w wyniku zmian w kodonie 184 powodujących zamianę metioniny na walinę (obserwowano również produkt zawierający izoleucynę) w odwrotnej transkryptazie HIV. Tę mutację HIV-1 obserwowano in vitro oraz u pacjentów zakażonych HIV-1.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy oporne na emtrycytabinę były krzyżowo oporne na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) (zydowudynę, stawudynę, tenofowir, abakawir i dydanozynę), wszystkie nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) oraz wszystkie PI. Wirusy oporne na zydowudynę, dydanozynę oraz NNRTI zachowały swoją wrażliwość na emtrycytabinę (IC 50 = 0,002 µmol/l do 0,08 µmol/l). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że emtrycytabina w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, w tym z analogami nukleozydów, analogami nienukleozydowymi oraz PI, jest skuteczna w leczeniu zakażenia HIV u pacjentów dotychczas nieleczonych oraz u uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczenia w stosowaniu emtrycytabiny u pacjentów, u których bieżący tryb leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas stosowania terapii przeciwretrowirusowej u dorosłych dotychczas nieleczonych, emtrycytabina znacznie przewyższała stawudynę, gdy oba produkty były przyjmowane w ciągu 48 tygodniowej terapii w skojarzeniu z dydanozyną oraz efawirenzem. Analiza fenotypowa nie wykazała znaczących zmian we wrażliwości na emtrycytabinę, o ile nie zaszła mutacja M184V/I. U uprzednio leczonych pacjentów o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem, emtrycytabina stosowana w skojarzeniu z NRTI (odpowiednio stawudyną lub zydowudyną) oraz PI lub NNRTI okazała się nie mniej skuteczna niż lamiwudyna, w ocenie odsetka uzyskanych odpowiedzi na leczenie (< 400 kopii/ml) w ciągu 48 tygodni (77% emtrycytabina, 82% lamiwudyna). Ponadto w drugim badaniu z udziałem uprzednio leczonych pacjentów poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) opartej na inhibitorach proteazy (PI), losowo przyporządkowano sposób leczenia i podawano emtrycytabine jeden raz na dobę lub kontynuowano schematu PI-HAART.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 48. tygodniu leczenia w grupie leczonych emtrycytabiną wykazano równoważny odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/ml (94% dla emtrycytabiny wobec 92%) i większy odsetek pacjentów z HIV RNA < 50 kopii/ml (95% dla emtrycytabiny wobec 87%) w porównaniu do grupy kontynuującej schemat PI-HAART. Dzieci i młodzież W przypadku niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów uzyskano lub utrzymano całkowitą supresję HIV-1 RNA w osoczu przez 48 tygodni (89% uzyskało ≤ 400 kopii/ml zaś 77% uzyskało ≤ 50 kopii/ml). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym emtrycytabina jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniana, przy czym największe stężenia w osoczu występują w 1 do 2 godzin od przyjęcia dawki. U 20 badanych osób zakażonych HIV, otrzymujących 200 mg emtrycytabiny na dobę w postaci kapsułek twardych, maksymalne stężenia emtrycytabiny w osoczu w stanie stacjonarnym (C max ), stężenia pośrednie (C min ) oraz powierzchnia pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu z zachowaniem 24-godzinnych odstępów pomiędzy dawkami (AUC) wynosiły odpowiednio 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml oraz 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Pośrednie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągnęły poziom około 4-krotnie przekraczający wartości IC 90 dla aktywności przeciw-HIV in vitro . Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych Emtriva 200 mg szacuje się na 93%, zaś całkowitą biodostępność z roztworu doustnego Emtriva 10 mg/ml oszacowano na 75%.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach podstawowych z udziałem dzieci i młodzieży oraz w ostatecznych badaniach biorównoważności u dorosłych wykazano, że Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny wykazuje około 80% biodostępności produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Przyczyna tej różnicy nie jest znana. Ze względu na różnice w biodostępności, 240 mg emtrycytabiny podanej w postaci roztworu doustnego powinno spowodować, że stężenia w osoczu są zbliżone do stężeń występujących po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny. Dlatego też dzieci o masie ciała przynajmniej 33 kg mogą przyjmować co dzień jedną kapsułkę twardą 200 mg lub też roztwór doustny, w maksymalnej dawce do 240 mg (24 ml), jeden raz na dobę. Podawanie produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, a także podawanie produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny z posiłkiem o małej lub dużej zawartości tłuszczu nie zakłóca ogólnoustrojowego narażenia (AUC 0-∞ ) na emtrycytabinę, dlatego Emtriva 200 mg kapsułki twarde oraz Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i nie zależał od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Średni współczynnik podziału pomiędzy osocze a krew wynosił około 1,0, zaś średni współczynnik podziału między płyn nasienny a osocze wynosił około 4,0. Względna objętość dystrybucji po dożylnym podaniu emtrycytabiny wyniosła 1,4 ± 0,3 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję emtrycytabiny w organizmie zarówno w przestrzeni płynów wewnątrzkomórkowych, jak i zewnątrzkomórkowych. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Emtrycytabina in vitro nie hamuje metabolizmu leków, zachodzącego z udziałem następujących ludzkich izoenzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki; odzysk dawki jest całkowity: w moczu (około 86%) oraz kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Liniowość lub nieliniowość Przemiany farmakokinetyczne emtrycytabiny, po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym, są w zakresie dawki 25-200 mg, proporcjonalne do dawki. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa: W badaniu klinicznym, wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu emtrycytabiny w PBMC wynosił 39 godzin. Wewnątrzkomórkowe stężenia trójfosforanu zwiększały się wraz z dawką, lecz plateau osiągnięto po dawkach 200 mg lub większych.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli z niewydolnością nerek Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych, 30 osobom niezakażonym HIV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności nerek. Osoby pogrupowano według podstawowego klirensu kreatyniny (> 80 ml/min jako czynność prawidłowa; 50-80 ml/min jako lekka niewydolność nerek; 30-49 ml/min jako umiarkowana niewydolność nerek, < 30 ml/min jako ciężka niewydolność nerek, < 15 ml/min jako brak czynności nerek, konieczna hemodializa). Ogólnoustrojowe narażenie na emtrycytabinę (średnie ± odchylenie standardowe) zwiększyła się 11,8 ± 2,9 µg·h/ml u osób z prawidłową czynnością nerek do odpowiednio 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 oraz 34,0 ± 2,1 µg·h/ml u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, około 30% dawki emtrycytabiny było odzyskiwane w dializacie w ciągu 3-godzinnego okresu dializy rozpoczętego w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny (szybkość przepływu krwi rzędu 400 ml/min, zaś szybkość przepływu dializatu około 600 ml/min). Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół zbliżona do występującej u osób zdrowych i osób zakażonych HIV. Wiek Brak danych farmakokinetycznych dotyczących osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Chociaż średnie wartości C max oraz C min były o około 20% większe, zaś średnia wartość AUC była o 16% większa u kobiet niż u mężczyzn, różnicy tej nie uznano za znaczącą klinicznie. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) była na ogół zbliżona do obserwowanej u dorosłych. Średnie wartości AUC u 77 osobowej grupy niemowląt, dzieci i młodzieży, przyjmującej 6 mg/kg mc. emtrycytabiny raz na dobę w postaci roztworu doustnego lub 200 mg emtrycytabiny raz na dobę w postaci kapsułek twardych, były zbliżone do średniej wartości AUC u 20 dorosłych otrzymujących kapsułki twarde 200 mg raz na dobę, wynoszącej 10,0 µg·h/ml. W badaniu otwartym, bez grupy porównawczej, uzyskano dane farmakokinetyczne u 20 noworodków, których matki były zakażone HIV. Noworodki te otrzymały dwa 4-dniowe cykle leczenia doustnym roztworem emtrycytabiny w okresie od pierwszego tygodnia życia do trzeciego miesiąca życia w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawka ta stanowi połowę dawki dopuszczonej dla niemowląt w wieku 4 miesięcy i starszych (6 mg/kg mc.).

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowany klirens całkowity w stanie stacjonarnym (CL/F) zwiększał się wraz z wiekiem przez okres 3 miesięcy, z równoczesnym zmniejszeniem wartości AUC. Narażenie na działanie emtrycytabiny występującej w osoczu (AUC) u niemowląt w wieku do 3 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę, było podobne do narażenia obserwowanego u dorosłych zakażonych HIV oraz dzieci wieku 4 miesięcy i starszych, przyjmujących dawki 6 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krospowidon Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Powidon (E1201) Otoczka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz drukarski zawierający Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak (E904) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Butelka 4 lata Blister 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 30 kapsułek twardych. Blistry wykonane z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/polietylenu (PE)/polichlorku winylu (PVC)/aluminium. Każdy blister zawiera 30 kapsułek twardych. Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych.

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego Emtriva zawiera 10 mg emtrycytabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka (24 ml) zawiera 36 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218), 3,6 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216), 1,2 mg żółcieni pomarańczowej (E110), 480 mg glikolu propylenowego oraz 38 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty płyn o barwie pomarańczowej do ciemnopomarańczowej.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emtriva, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do leczenia zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Emtriva u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia (patrz punkt 5.1). Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych produktów leczniczych oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Do opakowania dołączona jest miarka dozująca (patrz punkt 6.5). Dorośli: Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny to 240 mg (24 ml) jeden raz na dobę. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Emtriva z posiłkiem lub bez posiłku i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva, nie jest konieczneprzyjmowanie drugiej dawki. Kapsułki twarde Emtriva 200 mg przeznaczone są dla dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała przynajmniej 33 kg, będących w stanie połykać kapsułki twarde. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki twardej i roztworu doustnego, po podaniu 240 mg emtrycytabiny w postaci roztworu doustnego (24 ml) stężenie w osoczu krwi będzie prawdopodobnie zbliżone do tego, jakie występowałoby po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli jednakże brak dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie ma konieczności zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Poniżej, w tabeli 1 przedstawiono dobowe dawki produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny w zależności od stopnia niewydolności nerek. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tych dawek nie były oceniane klinicznie. Dlatego u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjentom z niewydolnością nerek można również podawać produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde po odpowiedniej modyfikacji odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Tabela 1: Dobowe dawki produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny dostosowane w zależności od klirensu kreatyniny

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Klirens kreatyniny (ml/min)
	≥ 30	15-29	< 15 (brak czynności nerek, koniecznasystematyczna hemodializa)*
Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny podawana co 24 godziny	240 mg(24 ml)	80 mg(8 ml)	60 mg(6 ml)

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

* Zakładając trzygodzinną hemodializę przeprowadzaną trzy razy w tygodniu i rozpoczynającą się przynajmniej w 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki emtrycytabiny. Nie przeprowadzano badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end- stage renal disease ), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń, dotyczących dawki. Niewydolność wątroby: Brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże biorąc pod uwagę minimalny metabolizm emtrycytabiny oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby konieczna była modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Emtriva pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczna jest ścisła obserwacja tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny to 6 mg/kg mc., ale nie więcej niż 240 mg (24 ml) jeden raz na dobę. Dzieci w wieku 4 miesięcy i starsze, o masie ciała nie mniejszej niż 33 kg, mogą przyjmować jedną kapsułkę twardą 200 mg na dobę lub emtrycytabinę w postaci roztworu doustnego w dawce nie większej niż 240 mg jeden raz na dobę. Brak danych dotyczących skuteczności i dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Emtriva u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy (dane farmakokinetyczne dla tej grupy wiekowej, patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Do opakowania dołączona jest miarka dozująca (patrz punkt 6.5).

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Emtrycytabina nie jest zalecana do stosowania w monoterapii w leczeniu zakażenia HIV. Konieczne jest jej stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktu Leczniczego innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych stosowanych w terapii skojarzonej. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Emtriva nie należy podawać z żadnymi innymi produktami leczniczymi, które zawierają emtrycytabinę lub produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących emtrycytabinę lub u których stosuje się inną terapię przeciwretrowirusową, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego lekarz mający doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV powinien ściśle obserwować ich stan kliniczny.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Emtrycytabina jest głównie eliminowana przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Narażenie na działanie emtrycytabiny może być znacząco zwiększone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) otrzymujących dobowe dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych lub 240 mg w postaci roztworu doustnego. Dlatego też u wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy albo dostosować odstępy pomiędzy dawkami (stosując produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde) albo zmniejszyć dobową dawkę emtrycytabiny (stosując produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny). Bezpieczeństwo i skuteczność zmniejszonego dawkowania podanego w punkcie 4.2, opiera się na danych farmakokinetycznych i modelowaniu pojedynczej dawki i nie były oceniane klinicznie.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też u pacjentów leczonych zmniejszonymi dawkami emtrycytabiny należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe, gdyż ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, może ono prowadzić do zwiększenia w surowicy krwi stężenia emtrycytabiny lub równocześnie podawanego leku (patrz punkt 4.5). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Czynność wątroby U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby występuje u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C leczonych CART. W przypadku równocześnie prowadzonej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku objawów zaostrzenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pacjenci jednocześnie zakażeni HBV Emtrycytabina in vitro wykazuje aktywność przeciw HBV. Jednakże dostępne są jedynie ograniczone dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny (w postaci kapsułki twardej 200 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV. Stosowanie emtrycytabiny u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV indukuje takie same rodzaje mutacji we wzorze YMDD, jakie obserwowano podczas leczenia lamiwudyną. Mutacja YMDD jest przyczyną oporności zarówno na emtrycytabinę jak i lamiwudynę. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV należy przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaostrzenia zapalenia wątroby.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaostrzenia takie obserwowano po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HBV bez współistniejącego zakażenia HIV i były rozpoznawane przede wszystkim na podstawie zwiększenia aktywności aminotrasferazy alaninowej (AlAT) połączonego z powtórnym pojawieniem się DNA HBV. U niektórych spośród tych pacjentów reaktywacja HBV była powiązana z cięższą chorobą wątroby, w tym z dekompensacją czynności i niewydolnością wątroby. Brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ponowne rozpoczęcie podawania emtrycytabiny zmienia przebieg występującego po leczeniu zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu mogą prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo że uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Emtriva roztwór doustny zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne, oraz zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan (E216), mogące powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Produkt leczniczy zawiera 38 mg sodu w 24 ml, co odpowiada 1,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, oprócz działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów, częściej występowały niedokrwistość i przebarwienie skóry (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. In vitro , emtrycytabina nie hamuje metabolizmu za pośrednictwem żadnej z następujących izoform ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znane drogi eliminacji emtrycytabiny, zdolność interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Znaczące klinicznie interakcje nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną, famcyklowirem lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Emtrycytabina jest przede wszystkim wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i czynną sekrecję kanalikową.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Poza famcyklowirem i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania emtrycytabiny z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki, lub innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wpływają na czynność nerek. Jednoczesne podawanie emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynną sekrecję kanalikową może prowadzić, ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, do zwiększenia stężenia w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku równocześnie podawanego. Jak dotąd nie ma jeszcze doświadczeń klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania emtrycytabiny i analogów cytydyny. Dlatego też nie zaleca się obecnie stosowania emtrycytabiny w skojarzeniu z lamiwudyną.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 - 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Można rozważyć stosowanie emtrycytabiny w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny na organizm noworodków/dzieci. Z tego powodu produkt Emtriva nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny na płodność.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia emtrycytabiną zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych zakażonych HIV najczęściej występowały następujące działania niepożądane związane z emtrycytabiną: biegunka (14,0%), ból głowy (10,2%), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (10,2%) oraz nudności (10,0%). Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów, niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV. Przerwanie stosowania produktu Emtriva u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań klinicznych z udziałem dorosłych (n = 1 479) oraz trzech badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169).

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach z udziałem dorosłych, 1 039 pacjentów dotychczas nieleczonych oraz 440 pacjentów uprzednio leczonych otrzymywało przez 48 tygodni emtrycytabinę (n = 814) lub porównawczy produkt leczniczy (n = 665) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym. Występujące u dorosłych pacjentów działania niepożądane ustalone na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, przypuszczalnie mające (co najmniej możliwy) związek z leczeniem, zostały wymienione poniżej, w tabeli 2, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100).

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną oparte na doświadczeniu z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania	Emtrycytabina
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często:	hipertriglicerydemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	biegunka, nudności
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) zwiększona aktywność AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypkaplamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)1,2
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często:	ból, astenia

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

1 Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 2. Podczas podawania emtrycytabiny dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież). 3. To działanie niepożądane, zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych lub dzieci i młodzieży, zakażonych HIV leczonych emtrycytabiną. Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). Opis wybranych działań niepożądanych Przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja): Przebarwienie skóry, objawiające się hiperpigmentacją, szczególnie dłoni i (lub) podeszew stóp, zwykle o przebiegu lekkim i bezobjawowym i o niewielkiej istotności klinicznej. Mechanizm jest nieznany.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których dotychczas nieleczone (n = 123) oraz uprzednio leczone (n = 46) dzieci i młodzież zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat otrzymywały emtrycytabinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych), u dzieci i młodzieży częściej występowały następujące działania niepożądane: często występowała niedokrwistość (9,5%), a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (31,8%). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone. U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV: Profil działań niepożądanych u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia HBV. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaostrzenia zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, po przerwaniu leczenia mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podaniu do 1 200 mg emtrycytabiny występowały wyżej wymienione działania niepożądane (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie objawowe. Do 30% dawki emtrycytabiny można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina może zostać usunięta za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF09. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest syntetycznym nukleozydowym analogiem cytydyny o wybiórczym działaniu przeciwko HIV-1, HIV-2 oraz HBV. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc 5’-trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co skutkuje zakończeniem łańcucha DNA. Emtrycytabina jest słabym inhibitorem występujących u ssaków polimeraz DNA α, β oraz ε oraz mitochondrialnej polimerazy γ. W warunkach in vitro , emtrycytabina nie działa cytotoksycznie na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), ustalone linie komórek limfocytarnych i monocytarno-makrofagowych lub komórki, z których bezpośrednio tworzy się szpik kostny. Nie udowodniono działania toksycznego na mitochondria ani w warunkach in vitro ani in vivo .

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro: Wartość stężenia emtrycytabiny hamującego w 50% namnażanie się HIV-1 pochodzących z izolatów laboratoryjnych i klinicznych (IC 50 ) mieściła się w zakresie 0,0013 do 0,5 µmol/l. W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z inhibitorami proteazy (PI) oraz z inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV o charakterze analogów nukleozydów, nukleotydów lub nienukleozydowych, obserwowano działanie addycyjne aż do synergicznego. Większość z tych kombinacji nie była badana u ludzi. W badaniach aktywności przeciw laboratoryjnym szczepom HBV, wartość stężenia emtrycytabiny IC 50 mieściła się w przedziale 0,01 do 0,04 µmol/l. Oporność: Oporność HIV-1 na emtrycytabinę rozwija się w wyniku zmian w kodonie 184 powodujących zamianę metioniny na walinę (obserwowano również produkt zawierający izoleucynę) w odwrotnej transkryptazie HIV. Tę mutację HIV-1 obserwowano in vitro oraz u pacjentów zakażonych HIV-1.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy oporne na emtrycytabinę były krzyżowo oporne na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) (zydowudynę, stawudynę, tenofowir, abakawir i dydanozynę), wszystkie nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) oraz wszystkie PI. Wirusy oporne na zydowudynę, dydanozynę oraz NNRTI zachowały swoją wrażliwość na emtrycytabinę (IC 50 =0,002 µmol/l do 0,08 µmol/l). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że emtrycytabina w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, w tym z analogami nukleozydów, analogami nienukleozydowymi oraz PI, jest skuteczna w leczeniu zakażenia HIV u pacjentów dotychczas nieleczonych oraz u uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczenia w stosowaniu emtrycytabiny u pacjentów, u których bieżący tryb leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas stosowania terapii przeciwretrowirusowej u dorosłych dotychczas nieleczonych, emtrycytabina znacznie przewyższała stawudynę, gdy oba produkty były przyjmowane w ciągu 48 tygodniowej terapii w skojarzeniu z dydanozyną oraz efawirenzem. Analiza fenotypowa nie wykazała znaczących zmian we wrażliwości na emtrycytabinę, o ile nie zaszła mutacja M184V/I. U uprzednio leczonych pacjentów o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem, emtrycytabina stosowana w skojarzeniu z NRTI (odpowiednio stawudyną lub zydowudyną) oraz inhibitorem proteazy (PI) lub NNRTI okazała się nie mniej skuteczna niż lamiwudyna, w ocenie odsetka uzyskanych odpowiedzi na leczenie (< 400 kopii/ml) w ciągu 48 tygodni (77% emtrycytabina, 82% lamiwudyna). Ponadto w drugim badaniu z udziałem uprzednio leczonych pacjentów poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) opartej na inhibitorach proteazy (PI), losowo przyporządkowano sposób leczenia i podawano emtrycytabine jeden raz na dobę lub kontynuowano schematu PI-HAART.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 48. tygodniu leczenia w grupie leczonych emtrycytabiną wykazano równoważny odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/ml (94% dla emtrycytabiny wobec 92%) i większy odsetek pacjentów z HIV RNA < 50 kopii/ml (95% dla emtrycytabiny wobec 87%) w porównaniu do grupy kontynuującej schemat PI-HAART. Dzieci i młodzież W przypadku niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów uzyskano lub utrzymano całkowitą supresję HIV-1 RNA w osoczu przez 48 tygodni (89% uzyskało ≤ 400 kopii/ml zaś 77% uzyskało ≤ 50 kopii/ml). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym emtrycytabina jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniana, przy czym największe stężenia w osoczu występują w 1 do 2 godzin od przyjęcia dawki. U 20 badanych osób zakażonych HIV, otrzymujących 200 mg emtrycytabiny na dobę w postaci kapsułek twardych, maksymalne stężenia emtrycytabiny w osoczu w stanie stacjonarnym (C max ), stężenia pośrednie (C min ) oraz powierzchnia pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu z zachowaniem 24-godzinnych odstępów pomiędzy dawkami (AUC) wynosiły odpowiednio 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml oraz 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Pośrednie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągnęły poziom około 4-krotnie przekraczający wartości IC 90 dla aktywności przeciw-HIV in vitro . Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych Emtriva 200 mg szacuje się na 93%, zaś całkowitą biodostępność z roztworu doustnego Emtriva 10 mg/ml oszacowano na 75%.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach podstawowych z udziałem dzieci i młodzieży oraz w ostatecznych badaniach biorównoważności u dorosłych wykazano, że Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny wykazuje około 80% biodostępności produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Przyczyna tej różnicy nie jest znana. Ze względu na różnice w biodostępności, 240 mg emtrycytabiny podanej w postaci roztworu doustnego powinno spowodować, że stężenia w osoczu są zbliżone do stężeń występujących po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny. Dlatego też dzieci o masie ciała przynajmniej 33 kg mogą przyjmować co dzień jedną kapsułkę twardą 200 mg lub też roztwór doustny, w maksymalnej dawce do 240 mg (24 ml), jeden raz na dobę. Podawanie produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, a także podawanie produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny z posiłkiem o małej lub dużej zawartości tłuszczu nie zakłóca ogólnoustrojowego narażenia (AUC 0-∞ ) na emtrycytabinę, dlatego Emtriva 200 mg kapsułki twarde oraz Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i nie zależał od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Średni współczynnik podziału pomiędzy osocze a krew wynosił około 1,0, zaś średni współczynnik podziału między płyn nasienny a osocze wynosił około 4,0. Względna objętość dystrybucji po dożylnym podaniu emtrycytabiny wyniosła 1,4 ± 0,3 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję emtrycytabiny w organizmie zarówno w przestrzeni płynów wewnątrzkomórkowych, jak i zewnątrzkomórkowych. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Emtrycytabina in vitro nie hamuje metabolizmu leków, zachodzącego z udziałem następujących ludzkich izoenzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki; odzysk dawki jest całkowity: w moczu (około 86%) oraz kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Liniowość lub nieliniowość Przemiany farmakokinetyczne emtrycytabiny, po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym, są w zakresie dawki 25-200 mg, proporcjonalne do dawki. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa: W badaniu klinicznym, wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu emtrycytabiny w PBMC wynosił 39 godzin. Wewnątrzkomórkowe stężenia trójfosforanu zwiększały się wraz z dawką, lecz plateau osiągnięto po dawkach 200 mg lub większych.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli z niewydolnością nerek Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych, 30 osobom niezakażonym HIV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności nerek. Osoby pogrupowano według podstawowego klirensu kreatyniny (> 80 ml/min jako czynność prawidłowa; 50-80 ml/min jako lekka niewydolność nerek; 30-49 ml/min jako umiarkowana niewydolność nerek, < 30 ml/min jako ciężka niewydolność nerek, < 15 ml/min jako brak czynności nerek, konieczna hemodializa). Ogólnoustrojowe narażenie na emtrycytabinę (średnie ± odchylenie standardowe) zwiększyła się 11,8 ± 2,9 µg·h/ml u osób z prawidłową czynnością nerek do odpowiednio 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 oraz 34,0 ± 2,1 µg·h/ml u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, około 30% dawki emtrycytabiny było odzyskiwane w dializacie w ciągu 3-godzinnego okresu dializy rozpoczętego w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny (szybkość przepływu krwi rzędu 400 ml/min, zaś szybkość przepływu dializatu około 600 ml/min). Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół zbliżona do występującej u osób zdrowych i osób zakażonych HIV. Wiek Brak danych farmakokinetycznych dotyczących osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Chociaż średnie wartości C max oraz C min były o około 20% większe, zaś średnia wartość AUC była o 16% większa u kobiet niż u mężczyzn, różnicy tej nie uznano za znaczącą klinicznie. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) była na ogół zbliżona do obserwowanej u dorosłych. Średnie wartości AUC u 77 osobowej grupy niemowląt, dzieci i młodzieży, przyjmującej 6 mg/kg mc. emtrycytabiny raz na dobę w postaci roztworu doustnego lub 200 mg emtrycytabiny raz na dobę w postaci kapsułek twardych, były zbliżone do średniej wartości AUC u 20 dorosłych otrzymujących kapsułki twarde 200 mg raz na dobę, wynoszącej 10,0 µg·h/ml. W badaniu otwartym, bez grupy porównawczej, uzyskano dane farmakokinetyczne u 20 noworodków, których matki były zakażone HIV. Noworodki te otrzymały dwa 4-dniowe cykle leczenia doustnym roztworem emtrycytabiny w okresie od pierwszego tygodnia życia do trzeciego miesiąca życia w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawka ta stanowi połowę dawki dopuszczonej dla niemowląt w wieku 4 miesięcy i starszych (6 mg/kg mc.).

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowany klirens całkowity w stanie stacjonarnym (CL/F) zwiększał się wraz z wiekiem przez okres 3 miesięcy, z równoczesnym zmniejszeniem wartości AUC. Narażenie na działanie emtrycytabiny występującej w osoczu (AUC) u niemowląt w wieku do 3 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę, było podobne do narażenia obserwowanego u dorosłych zakażonych HIV oraz dzieci wieku 4 miesięcy i starszych, przyjmujących dawki 6 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie oujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dodatek smakowo-zapachowy Cotton Candy Disodu edetynian Kwas solny Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Glikol propylenowy Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Sodu wodorotlenek Sodu diwodorofosforan jednowodny Żółcień pomarańczowa (E110) Woda oczyszczona Ksylitol (E967) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu: 45 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Po otwarciu: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z tereftalanu polietylenu (PET) o barwie bursztynowej zaopatrzona w zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci. Opakowanie zawiera również 30 ml miarkę dozującą skalowaną co 1,0 ml. Butelka zawiera 170 ml roztworu.

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Pacjentów należy pouczyć, że pozostałości roztworu, znajdujące się w butelce po 45 dniach od jej otwarcia, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami lub zwrócić do apteki.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvada 200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 91 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GILEAD”, zaś na drugiej stronie - oznaczeniem „701”.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakażenia HIV-1: Produkt Truvada jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt Truvada jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis): Produkt Truvada jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Truvada powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Truvada, dostępne są produkty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Truvada należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby dorosłe z niewydolnością nerek: Produkt Truvada należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z niewydolnością nerek

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)	Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4).	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie	Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych.	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Truvada z pożywieniem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu Truvada u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1 Produkt Truvada nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu Truvada nie jest znany. Produkt Truvada należy stosować w profilaktyce przedekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1 obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1: Produkt Truvada należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej. Sam produkt Truvada nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko produkt Truvada zaobserwowano mutacje HIV-1 niosące oporność. Jeżeli występują objawy kliniczne wskazujące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesiąca) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu Truvada o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania: Skuteczność produktu Truvada w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się z przestrzeganiem zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi (patrz punkt 5.1). Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania produktu Truvada. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów zakażonych HBV lub HCV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej. Dizoproksyl tenofowiru jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu Truvada u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Truvada, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu Truvada (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie parametrów nerkowych U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Truvada zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Truvada stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Truvada. Przerwanie leczenia produktem Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania produktu Truvada było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2–4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w przypadku stosowania produktu Truvada u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt Truvada z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu Truvada nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej Produktu Truvada nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej produkt Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Truvada. Przerwanie stosowania produktu Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Leczenie zakażenia HIV-1 W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD). Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Profilaktyka przedekspozycyjna W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali produkt Truvada codziennie w ramach profilaktyki (n = 247) w porównaniu z placebo (n = 251). Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu dizoproksylu tenofowiru na nerki i kości u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1, ani długoterminowego wpływu na nerki i kości produktu Truvada stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru stosowanego w leczeniu HIV-1 lub produktu Truvada stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej nie można całkowicie potwierdzić odwracalności ich toksycznego wpływu na nerki. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Truvada w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji. Stan osób, u których stosowany jest produkt Truvada w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, powinien być ponownie oceniany na każdej wizycie w celu ustalenia, czy pozostają one w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. W przypadku długotrwałego stosowania produktu Truvada należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 w porównaniu z potencjalnym wpływem leku na nerki i kości.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na nerki Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1). Monitorowanie parametrów nerkowych Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Truvada w leczeniu HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej oraz należy monitorować w czasie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Truvada stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania produktu Truvada. Przerwanie stosowania produktu Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Truvada u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Truvada u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania produktu Truvada rozwinie się niewydolność nerek. Wpływ na kości Stosowanie dizoproksylu tenofowiru może powodować zmniejszenie BMD.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ zmian BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w czasie stosowania przez niego produktu Truvada należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt Truvada lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu Truvada równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania z lekami o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Truvada podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir równocześnie z dizoproksylem tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie trzema nukleozydami Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu Truvada z trzecim analogiem nukleozydu. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Truvada z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Truvada u osób w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze Produkt Truvada zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ Truvada zawiera emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu Truvada. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Truvada nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Dydanozyna: Równoczesne podawanie produktu Truvada oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Truvada z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Truvada równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Inne interakcje Poniżej, w tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Truvada albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Truvada albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mgdizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Atazanawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.)	Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
NRTI
Dydanozyna, dizoproksyl tenofowiru	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowegonarażenia na dydanozynę o 40-60%.	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Truvadai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny(tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześniez dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna, emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru	Lamiwudyna:AUC: ↓ 3% (↓ 8% do ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108)Cmin: NO	Produktu Truvada nie należy podawać równocześniez lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/dizoproksyl tenofowiru	Efawirenz:AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↑ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 2)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22)Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV)
Dipiwoksyl adefowiru/dizoproksyl tenofowiru	Dipiwoksyl adefowiru: AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↑ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6)Cmin: NO	Produktu Truvada nie należy podawać równocześniez dipiwoksylem adefowiru (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +atazanawir, rytonawir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1	Ledipaswir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 do ↑ 49)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84)Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64)Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57)	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +darunawir, rytonawir(800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1	Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63)Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70)	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197)	Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110)	Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg1 × d., 400 mg 1 × d.)+ dolutegrawir (50 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegrawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126)	Modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir(400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ atazanawir, rytonawir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49)Welpataswir:AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61)Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44)Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48)	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawiremlub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ darunawir, rytonawir (800 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11)Cmin: ↔Darunawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59)	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ lopinawir, rytonawir (800 mg1 × d., 200 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85)Lopinawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57)Cmin: ↔	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ raltegrawir (400 mg 2 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegrawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48)Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143)	Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu.Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg1 x d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nd.GS--3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Rytonawir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47%	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru/wok sylaprewirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir(400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45)Cmin: ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna/dizoproksyl tenofowiru	Rybawiryna:AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32)Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1)Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki
Famcyklowir/emtrycytabina	Famcyklowir:AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11)Cmin: NOEmtrycytabina:AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1)Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru.
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/dizoproksyl tenofowiru	Tenofowir:AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8)Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10)Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol/diz oproksyl tenofowiru	Norgestymat:AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24)Cmin: NOEtynyloestradiol:AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu/ etynyloestradiolu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/dizoproksyl tenofowiru/emtrycytabinę	Takrolimus:AUC: ↑ 4% (↓ 3 do ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9)Cmin: NOEmtrycytabina:AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13)Cmax: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 27)Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/dizoproksyl tenofowiru	Metadon:AUC: ↑ 5% (↓ 2 do ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (↓ 3 do ↑ 14)Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Interakcje

NO = nie obliczono. nd. = nie dotyczy. 1. Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu Truvada w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Truvada nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Truvada na płodność u ludzi.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące lek, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i dizoproksylem tenofowiru zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zakażenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) dizoproksylem tenofowiru, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Profilaktyka przedekspozycyjna: W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych niezakażonych HIV-1 otrzymywało produkt Truvada raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych produktu Truvada. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej produkt Truvada w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Truvada, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami produktu Truvada oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Emtrycytabina	Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcje uczuleniowe
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często:		hipofosfatemia1
Często:	hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często:		hipokaliemia1
Rzadko:		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy	zawroty głowy
Często:	zawroty głowy	ból głowy

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Emtrycytabina	Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	biegunka, nudności	biegunka, wymioty, nudności
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazyw surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja	bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często:		zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub)aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia	zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko:		stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często:		wysypka
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienieskóry (nadmierna pigmentacja)2
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3
Rzadko:		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Często		zmniejszona gęstość mineralna kości4
Niezbyt często:		rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
Rzadko:		osteomalacja (objawiające się bólem kości i rzadkoprzyczyniające się do złamań)1,3, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często:		zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalikabliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego
Rzadko:		niewydolność nerek (ostrai przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenienerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:		astenia
Często:	ból, astenia

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek : Ponieważ produkt Truvada może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych ). Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat), którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru (n = 93) albo placebo lub czynny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących dizoproksylu tenofowiru z udziałem osób dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez medianę 331 tygodni.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek: Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich osób dorosłych z niewydolnością nerek otrzymujących produkt Truvada (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Truvada u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro : W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I lub na tenofowir w przypadku mutacji K65R.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. HIV-1 wykazujący 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazał zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

In vivo – leczenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo genotypowanie przeprowadzono na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu lub przy wcześniejszym zaprzestaniu leczenia badanym lekiem. Od 144. tygodnia:  Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru/efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej lamiwudynę/zydowudynę/efawirenz (wartość p < 0,05, test dokładności Fishera porównujący grupę leczoną emtrycytabiną+dizoproksylem tenofowiru z grupą leczoną lamiwudyną/zydowudyną spośród wszystkich pacjentów).  Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Oporność genotypowa na efawirenz, zwłaszcza mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 z 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru/efawirenzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. In vivo — profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1, iPrEx i Partners PrEP, analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1 z ekspresją substytucji aminokwasów (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie powodują oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W badaniu klinicznym iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 z 10 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutacje M184I i M184V w genie HIV u 2 z 2 uczestników w grupie otrzymującej produkt Truvada i u 1 z 8 uczestników w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym Partners PrEP nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 w czasie badania. U 2 z 14 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutację K65R w genie HIV u 1 z 5 uczestników w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg oraz mutację M184V (związaną z opornością na emtrycytabinę) w genie HIV u 1 z 3 uczestników w grupie otrzymującej produkt Truvada. Dane kliniczne Leczenie zakażenia HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo pacjenci dorośli zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru i efawirenz (n = 255) lub skojarzenie ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny podawane dwa razy na dobę i efawirenz raz na dobę (n = 254). Pacjentom w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru podawano preparat Truvada i efawirenz od 96.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia do 144. tygodnia. Zrandomizowane grupy wykazywały w momencie początkowym podobną medianę stężenia RNA HIV-1 w osoczu (5,02 i 5,00 log 10 kopii/ml) i liczby komórek CD4 (233 i 241 komórek/mm 3 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności dla niniejszego badania było osiągnięcie i utrzymanie potwierdzonych stężeń RNA HIV-1 < 400 kopii/ml przez 48 tygodni. Drugorzędowe analizy skuteczności przez 144 tygodnie obejmowały stosunek pacjentów ze stężeniami RNA HIV-1 < 400 lub < 50 kopii/ml oraz zmianę liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych. Dane pierwszorzędowego punktu końcowego po 48 tygodniach pokazały, że skojarzenie emtrycytabiny, dizoproksylu tenofowiru i efawirenzu wykazały przewagę skuteczności działania przeciwwirusowego w porównaniu ze skojarzeniem ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny z efawirenzem, jak pokazano w tabeli 4. Dane drugorzędowego punktu końcowego po 144 tygodniach są również przedstawione w tabeli 4.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Dane dotyczące skuteczności po 48 i 144 tygodniach na podstawie badania GS-01-934, w którym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo pacjentom zakażonym HIV-1 podawano emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru i efawirenz

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni	GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz*	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
RNA HIV-1< 400 kopii/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
Wartość p	0,002**	0,004**
% różnicy (95% CI)	11% (4% do 19%)	13% (4% do 22%)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml(TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
wartość p	0,021**	0,082**
% różnicy (95% CI)	9% (2% do 17%)	8% (-1% do 17%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni	GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz*	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej(komórek/mm3)	+190	+158	+312	+271
Wartość p	0,002a	0,089a
Różnica (95% CI)	32 (9 do 55)	41 (4 do 79)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pacjentom leczonym emtrycytabiną, dizoproksylem tenofowiru i efawirenzem podawano preparat Truvada i efawirenz od 96. do 144. tygodnia. ** Wartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanym dla wartości początkowej liczby komórek CD4 TLOVR = ang. Time to Loss of Virologic Response = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej a: test Van Elterena W zrandomizowanym badaniu klinicznym (M02-418) 190 dorosłym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo podawano raz na dobę emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml wykazano u 70% pacjentów, poddanych schematowi leczenia obejmującemu lopinawir i rytonawir podawane raz na dobę i u 64% pacjentów, u których schemat leczenia obejmował lopinawir i rytonawir podawane dwa razy na dobę.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmiany liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +185 komórek/mm 3 i +196 komórek/mm 3 . Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowiru w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenie HIV, powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio zmniejszenie o 3 log 10 lub o 4 do 5 log 10 ) (patrz punkt 4.4). Profilaktyka przedekspozycyjna: W badaniu iPrEx (CO-US-104-0288) oceniano produkt Truvada lub placebo u 2499 mężczyzn niezakażonych HIV (lub kobiet transpłciowych) mających kontakty seksualne z mężczyznami i należących do grupy wysokiego ryzyka zakażenia HIV. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 4237 osobo-lat. Charakterystykę początkową przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n = 1248)	Truvada(n = 1251)
Wiek (lata), średnia (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rasa, N (%)
Czarna/Afroamerykanie	97 (8)	117 (9)
Biała	208 (17)	223 (18)
Mieszana/inna	878 (70)	849 (68)
Azjatycka	65 (5)	62 (5)
Pochodzenie hiszpańskie/latynoskie, N (%)	906 (73)	900 (72)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n = 1248)	Truvada(n = 1251)
Seksualne czynniki ryzyka w okresie przesiewowym
Liczba partnerów w ciągu ostatnich 12 tygodni, średnia (SD)	18 (43)	18 (35)
URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, N (%)	753 (60)	732 (59)
URAI ze statusem HIV+ (lub nieznanym statusem) u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Udział w seksie transakcyjnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%)	510 (41)	517 (41)
Potwierdzony status HIV+ u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy,N (%)	32 (3)	23 (2)
Seroreaktywność w kierunku kiły, N (%)	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej typu 2 w surowicy, N (%)	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Wynik dodatni na obecność esterazy leukocytów w moczu, N (%)	22 (2)	23 (2)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

URAI (ang. unprotected receptive anal intercourse) = bierny partner uprawiający seks analny bez zabezpieczenia W tabeli 6 przedstawiono częstości występowania serokonwersji HIV ogółem oraz w podgrupie, która zgłaszała uprawianie seksu analnego bez zabezpieczenia. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego w badaniu kliniczno-kontrolnym (tabela 7). Tabela 6: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Truvada	Wartość pa, b
Analiza mITT
Serokonwersje/N	83/1217	48/1224	0,002
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	42% (18%; 60%)
URAI w ciągu 12 tygodni przed okresem przesiewowym, analiza mITT
Serokonwersje/N	72/753	34/732	0,0349
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	52% (28%; 68%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości p na podstawie testu logrank. Wartości p dla URAI odnoszą się do hipotezy zerowej, że pomiędzy podgrupami (URAI, brak URAI) nie ma różnicy w skuteczności. b Zmniejszenie ryzyka względnego obliczona dla mITT na podstawie incydentalnej serokonwersji, czyli występującej po okresie początkowym do czasu pierwszej wizyty po leczeniu (około 1 miesiąc po ostatnim wydaniu badanego leku). Tabela 7: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza sparowanego badania kliniczno-kohortowego)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta	Wykrycie leku	Brakwykrycia leku	Zmniejszenie ryzykawzględnego (dwustronny95% CI)a
Uczestnicy HIV-dodatni	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%; 99%)
Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne	63 (44%)	81 (56%)	—

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji w okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i w trakcie 8-tygodniowej dalszej obserwacji. Jedynie próbki od uczestników przydzielonych losowo do grupy otrzymującej produkt Truvada oceniano pod kątem wykrywalnego stężenia dizoproksylu tenofowiru -DP w osoczu lub wewnątrzkomórkowego. W badaniu klinicznym Partners PrEP (CO-US-104-0380) oceniano produkt Truvada, dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub placebo u 4758 osób niezakażonych HIV na terenie Kenii lub Ugandy w parach heteroseksualnych o niezgodnym statusie serologicznym. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 7830 osobo-lat. Początkowe parametry przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n = 1584)	Dizoproksyl tenofowiru 245 mg(n = 1584)	Truvada(n = 1579)
Wiek (lata), mediana (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Płeć, N (%)
Mężczyźni	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Kobiety	621 (39)	598 (38)	566 (36)
Kluczowa charakterystyka pary, N (%) lub mediana (Q1, Q3)
Małżeństwo z partnerem uczestniczącymw badaniu	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
Wieloletnie zamieszkanie z partnerem uczestniczącym w badaniu	7,1 (3,0; 14,0)	7,0 (3,0; 13,5)	7,1 (3,0; 14,0)
Lata znajomości niezgodnego statusu	0,4 (0,1; 2,0)	0,5 (0,1; 2,0)	0,4 (0,1; 2,0)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 9 przedstawiono częstość występowania serokonwersji HIV. Wskaźnik serokonwersji HIV-1 u mężczyzn wyniósł 0,24/100 osobo-lat ekspozycji na produkt Truvada, a wskaźnik serokonwersji HIV-1 u kobiet wyniósł 0,95/100 osobo-lat ekspozycji na produkt Truvada. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego i była większa u uczestników w podgrupie otrzymującej aktywne porady dotyczące przestrzegania zaleceń, co przedstawiono w tabeli 10. Tabela 9: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Dizoproksyl tenofowiru 245 mg	Truvada
Serokonwersje / Na	52 / 1578	17 / 1579	13 / 1576
Częstość występowania na 100 osobolat (95% CI)	1,99 (1,49; 2,62)	0,65 (0,38; 1,05)	0,50 (0,27; 0,85)
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	—	67% (44%; 81%)	75% (55%; 87%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone dla kohorty mITT na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji. Porównania grup badania otrzymujących czynny lek przeprowadzono w odniesieniu do placebo. Tabela 10: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obliczenie stężenia badanego leku	Liczba z próbek z wykrytymtenofowirem / całkowita liczba próbek (%)	Oszacowanie ryzyka dla ochrony HIV-1:Wykrycie tenofowiru względem brakuwykrycia
Przypadek	Kohorta	Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI)	Wartość p
Grupa FTC/dizoproksylu tenofowirua	3 / 12 (25%)	375 / 465 (81%)	90% (56%; 98%)	0,002
Grupa dizoproksylu tenofowirua	6 / 17 (35%)	363 / 437 (83%)	86% (67%; 95%)	< 0,001
Podbadanie dotyczące przestrzegania zaleceń	Uczestnicy w podgrupie dotyczącej przestrzegania zaleceńb	Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI)	Wartość p
Placebo	Dizoproksyl tenofowiru245 mg + Truvada
Serokonwersje / Nb	14 / 404 (3,5%)	0 / 745 (0%)	100% (87%; 100%)	< 0,001

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a „Przypadek” = osoba po serokonwersji HIV; „Kohorta” = 100 losowo wybranych uczestników z każdej grupy: otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub produkt Truvada. Oceniano jedynie próbki pobrane z grupy przypadków lub kohorty od uczestników poddanych randomizacji do grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub produkt Truvada pod kątem wykrywalnego stężenia tenofowiru w osoczu. b Uczestnicy w podgrupie byli aktywnie monitorowani pod kątem przestrzegania zaleceń, czyli odbywano nieplanowane wizyty domowe i zliczano tabletki oraz zapewniano konsultacje w celu poprawy przestrzegania zaleceń stosowania badanego leku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Leczenie zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych z produktem Truvada z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Truvada oceniono na podstawie badań przeprowadzonych z emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru podawanymi jako pojedyncze składniki. Badania z emtrycytabiną U niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów przyjmujących emtrycytabinę stwierdzono uzyskanie lub utrzymanie całkowitej supresji RNA HIV-1 w osoczu w trakcie 48 tygodni (u 89% uzyskano ≤ 400 kopii/ml, a u 77% uzyskano ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat, którzy stosowali wcześniej leczenie, otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen , OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania, korzyść ze stosowania dizoproksylu tenofowiru względem placebo nie została wykazana na podstawie wartości RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niemniej jednak, oczekuje się wystąpienia korzyści w populacji młodzieży na podstawie ekstrapolacji danych dla osób dorosłych oraz danych porównawczych z zakresu farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). U pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru albo placebo, średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,004 i -0,809, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,866 i -0,584 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby) wyniosły -0,215 i -0,165 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy dizoproksylu tenofowiru i placebo. Średni odsetek poprawy BMD był mniejszy w grupie dizoproksylu tenofowiru w porównaniu z grupą placebo. W 48.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u sześciorga nastolatków w grupie dizoproksylu tenofowiru oraz u jednego nastolatka w grupie placebo stwierdzono znaczną utratę BMD dla kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowaną jako utratę wynoszącą > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących przez 96 tygodni leczenie dizoproksylem tenofowiru wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 97 pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat otrzymujących wcześniej leczenie, ze stabilną supresją wirusologiczną, w czasie podawania schematu zawierającego stawudynę lub zydowudynę, poddano randomizacji, aby w jednej grupie zastąpić stawudynę lub zydowudynę dizoproksylem tenofowiru (n = 48), a w drugiej kontynuować pierwotny schemat (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu, u 83% pacjentów w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz u 92% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny, stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące < 400 kopii/ml.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na różnicę odsetka pacjentów z wartością < 400 kopii/ml w 48. tygodniu wpłynęła przede wszystkim wyższa liczba przypadków przerwania badania w grupie terapeutycznej otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wykluczeniu brakujących danych w 48. tygodniu u 91% pacjentów w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz u 94% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące < 400 kopii/ml. U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie BMD. U pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru albo stawudyną lub zydowudyną średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,034 i -0,498, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,471 i -0,386 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wyniosły 0,032 i 0,087 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy dizoproksylu tenofowiru i stawudyny lub zydowudyny. Średni odsetek poprawy dla kości kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu był podobny w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny. Całkowity przyrost masy kostnej był mniejszy w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru w porównaniu z grupą terapeutyczną stawudyny lub zydowudyny. U jednego uczestnika otrzymującego dizoproksyl tenofowiru zaobserwowano znaczną (> 4%) utratę BMD w kręgosłupie lędźwiowym w 48. tygodniu, natomiast nie stwierdzono tego u żadnego uczestnika otrzymującego stawudynę lub zydowudynę. Wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla kręgosłupa lędźwiowego oraz o -0,338 dla całego ciała u 64 uczestników, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Z-score BMD nie były korygowane w odniesieniu do wzrostu i masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wyniosła 331 tygodni). Profilaktyka przedekspozycyjna u dzieci i młodzieży Oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Truvada w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u młodzieży przestrzegającej zaleceń dotyczących dobowego dawkowania, będą podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych, którzy tak samo przestrzegali zaleceń.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potencjalny wpływ długotrwałego stosowania produktu Truvada na nerki i kości u młodzieży w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (patrz punkt 4.4) jest niepewny.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej Truvada z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu zdrowym osobom na czczo pojedynczej dawki. Po podaniu doustnym produktu Truvada osobom zdrowym, emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru zostają szybko wchłonięte, zaś dizoproksyl tenofowiru ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie produktu Truvada z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru o około trzy kwadranse i zwiększeniem wartości AUC i C max tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, gdy podawano lek z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu Truvada najlepiej z posiłkiem.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru w oszacowano odpowiednio na około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie nie zmienionym z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny ani tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem emtrycytabiny w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu Truvada u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniano u 8 starszych dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) z masą ciała ≥ 35 kg oraz u 23 dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 2 do < 12 lat. Narażenie na tenofowir obserwowane u dzieci i młodzieży z tej grupy otrzymujących doustnie dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg na dobę lub dizoproksyl tenofowiru w dawce 6,5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania dawki maksymalnej 245 mg było podobne, jak narażenie obserwowane u dorosłych otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u młodzieży i dorosłych zakażonych HIV-1 oraz podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u dorosłych zakażonych i niezakażonych HIV-1 oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) będzie podobna u młodzieży zakażonej i niezakażonej HIV-1. Niewydolność nerek Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dla emtrycytabiny i tenofowiru po równoczesnym podaniu w postaci osobnych preparatów lub w postaci produktu Truvada u pacjentów z niewydolnością nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom nie zakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek, - CrCl > 80 ml/min; lekka niewydolność - CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowana niewydolność - CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężka niewydolność - CrCl = 10-29 ml/min).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u osób odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml u osób odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami produktu Truvada u pacjentów zakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością nerek spowoduje wystąpienie wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz niższych wartości C min w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U osób w końcowym stadium niewydolności nerek (ang.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastała w ciągu 72 godzin do 53 (19%) µg•h/ml dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 (29%) ng•h/ml dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek. W podgrupie pacjentów z początkową wartością klirensu kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2–4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek. Nie badano właściwości farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Nie są dostępne dane, aby przedstawić zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu Truvada u osób z niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do występującej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, sugerując, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina: Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dizoproksyl tenofowiru: Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalacja (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD, ang. bone mineral density ) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS, ang.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

unscheduled DNA synthesis ) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadku guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Skojarzenie emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru : Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Skrobia żelowana (bez glutenu) Otoczka: Triacetyna (E1518) Hypromeloza (E464) Lak aluminiowy czerwieni indygo (E132) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 60 (2 butelki po 30) lub 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min - patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild - patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Obecnie brak jest wystarczających danych do ustalenia, czy równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i kobicystatu jest związane z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do schematów leczenia obejmujących dizoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia, nie powinni być leczeni produktem Stribild (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia produktem Stribild U wszystkich pacjentów należy obliczyć klirens kreatyniny oraz oznaczyć stężenie glukozy i białka w moczu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 70 ml/min. Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 90 ml/min, chyba że po dokonaniu przeglądu dostępnych opcji leczenia uzna się, że leczenie produktem Stribild jest preferowaną terapią w przypadku tego pacjenta. W trakcie leczenia produktem Stribild W trakcie leczenia produktem Stribild należy monitorować klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy, stężenie glukozy i białka w moczu co cztery tygodnie podczas pierwszego roku, a następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobicystat hamuje wydzielanie kanalikowe kreatyniny i może powodować niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i niewielkie zmniejszenie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których zostało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w porównaniu do wartości początkowych, należy ściśle monitorować czynność nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do < 70 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przerwanie leczenia produktem Stribild u pacjentów ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny do < 70 ml/min w trakcie leczenia, chyba że uzna się, że potencjalne korzyści z zastosowania takiego skojarzenia substancji przeciwretrowirusowych w przypadku tego pacjenta przeważają nad możliwym ryzykiem związanym z kontynuowaniem leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Należy przerwać leczenie produktem Stribild, jeśli u pacjenta nastąpiło zmniejszenie potwierdzonego klirensu kreatyniny do < 50 ml/min (ponieważ nie można osiągnąć koniecznego dostosowania odstępów pomiędzy dawkami stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki) lub jeśli stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniu III fazy GS-US-236-0103 wartość BMD oceniano w nielosowej podgrupie 120 pacjentów (grupa leczona produktem Stribild n = 54; grupa leczona atazanawirem wzmocnionym rytonawirem (ATV/r) oraz emtrycytabiną (FTC)/ dizoproksylem tenofowiru n = 66). Średnie zmniejszenie procentowe BMD od początku badania do 144. tygodnia w grupie leczonej produktem Stribild było porównywalne z wartością uzyskaną w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru w kręgosłupie lędźwiowym (odpowiednio -1,43% wobec -3,68%) i w biodrze (odpowiednio -2,83% wobec -3,77%).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 złamania kości wystąpiły u 27 pacjentów (3,9%) w grupie leczonej produktem Stribild, u 8 pacjentów (2,3%) w grupie leczonej EFV/FTC/ dizoproksylem tenofowiru i u 19 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni, z udziałem pacjentów zakażonych HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długookresowego toksycznego wpływu dizoproksylu tenofowiru na kości i nerki. Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego działania na nerki. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w odpowiedni sposób rozważyć, w każdym przypadku indywidualnie, stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na nerki W badaniu klinicznym z dizoproksylem tenofowiru (GS-US-104-0352) u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 obserwowano działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny oraz stężenie glukozy i białka w moczu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy oraz stężenie glukozy i białka w moczu należy monitorować w czasie leczenia tak samo, jak u dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Stribild stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Podobnie jak u dorosłych, należy ściśle monitorować czynność nerek u młodzieży, u której zostanie potwierdzone zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowej (patrz wyżej). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują takie same zalecenia, jak u dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u dzieci i młodzieży, u których w czasie stosowania produktu Stribild rozwinęła się niewydolność nerek. Wpływ na kości Dizoproksyl tenofowiru może powodować zmniejszenie wartości BMD. Wpływ zmian wartości BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat (n=50) zakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie średniej wartości wskaźnika Z BMD po leczeniu produktem Stribild (patrz punkt 4.8). W przypadku wykrycia lub podejrzewania nieprawidłowości dotyczących kości u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi lekami zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Stribild, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione rozpoczęcie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroby wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Stribild u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Farmakokinetykę elwitegrawiru, kobicystatu i tenofowiru badano u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów stosujących produkt Stribild lub którąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B ani z innymi produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu, np.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wankomycyną, cydofowirem lub interleukiną 2 (zwaną także aldesleukiną) (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Stribild i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek leczonych dizoproksylem tenofowiru. Jeśli produkt Stribild podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania produktu Stribild z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5). Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Stribild oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i produktu Stribild, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących produkt Stribild równocześnie z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Stribild u pacjentów w podeszłym wieku. Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze Produkt Stribild zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ Stribild zawiera elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych oddzielnie dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Stribild. Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego brak jest informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery, między innymi P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A lub CYP2D6 lub są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 lub OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co może nasilać lub wydłużać działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu. Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens kobicystatu powodując zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Elwitegrawir jest umiarkowanym induktorem i może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy UGT; z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Elwitegrawir jest metabolizowany przez CYP3A i w mniejszym stopniu przez UGT1A1. Zakłada się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A zwiększają klirens elwitegrawiru, powodując zmniejszenie jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Stribild i powstania oporności (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Stribild i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności (patrz punkt 4.3). Niezalecane do równoczesnego stosowania Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (zwana także aldesleukiną). Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Stribild a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem składników produktu Stribild jako samodzielnych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami, które mogą występować podczas stosowania produktu Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Stribild i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugi dzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanie ryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribildi ryfabutyny. Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa- piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie pod kątem związanych z ryfabutyną działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razyw tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka oporności rifamycynyi niepowodzenia leczenia.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir/Sofosbuwir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zwiększenia narażenia na tenofowir.	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz ledipaswirem/sofosbuwirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/Sofosbuwir(90 mg/400 mg raz na dobę) +Elwitegrawir/Kobicystat (150 mg/150 mg raz na dobę)	Zaobserwowane:Ledipaswir: AUC: ↑ 78%Cmin: ↑ 91%Cmax: ↑ 63%Sofosbuwir: AUC: ↑ 36%Cmin: N/A Cmax: ↑ 33%GS-3310075: AUC: ↑ 44%Cmin: ↑ 53%Cmax: ↑ 33%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↑ 59%Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir (400 mg/100 mg raz na dobę)+Elwitegrawir/Kobicystat/ Emtrycytabina/ Dizoproksyl tenofowiru(150 mg/150 mg/200 mg/245 mgraz na dobę)	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310075: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 37%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 71%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 36%Cmin: ↑ 45%	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)6 + Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg raz na dobę)7	Równoczesne podawanie z produktem Stribild może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tenofowir.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmaks: ↑ 48%Cmin: ↑ 47%	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwościfarmakokinetyczne (np. kobicystatem).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg raz na dobę)6 +Elwitegrawir/Kobicystat(150 mg/150 mg raz na dobę)8	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↑ 27% Cmin: nd.GS--3310075: AUC: ↑ 43%Cmaks:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 46%Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmaks:↑ 92%Cmin: ↑ 350%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 32%Kobicystat: AUC: ↑ 50%Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 250%	Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny powodujezwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%.	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribild i dydanozyny.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozynyw zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.Jednakże w przypadku rozpoczęciastosowania produktu Stribild u pacjentów uprzednio przyjmujących dydanozynę lub przerwania stosowania produktu Stribild i zmiany na schemat leczenia zawierającydydanozynę, przez krótki okres mogą występować mierzalne stężenia dydanozyny i tenofowiruw osoczu.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu.	Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-90 ml/min). Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z klirensem kreatyniny< 90 ml/min. U pacjentówz klirensem kreatyniny < 60 ml/minnależy rozważyć alternatywne leki przeciwbakteryjne.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Telitromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężeniatelitromycyny i (lub) kobicystatu.	Podczas równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Stribild, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy.	Jednoczesne stosowanie produktu Stribild i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczyJednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3Anie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, którezwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza)	Elwitegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodziepokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku.	Zaleca się, aby między podaniem produktu Stribild i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczychlub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.Aby uzyskać informacje dotyczące innych środków redukujących kwas (np. antagonistów receptora H2i inhibitorów pompy protonowej), patrz Badania przeprowadzonez innymi produktami leczniczymi.
Suplementy wapnia lub suplementy żelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmianywartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminyw przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild.	U pacjentów przyjmujących produkt Stribild zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Elwitegrawir/Kobicystat	Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru	Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Buprenorfina/Nalokson/ Elwitegrawir/Kobicystat	Buprenorfina: AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny/naloksonu.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgraz na dobę)	Nie badano interakcji z produktem Stribild.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑	Stężenie drospirenonu w osoczu może zwiększyć się podczas równoczesnego podawaniaz produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Norgestymat (0,180/0,215 mg raz na dobę)/Etynyloestradiol(0,025 mg raz na dobę)/ Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4	Norgestymat: AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild i hormonalnych środkówantykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji naprogestagen są nieznane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawki wielokrotne)	Digoksyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 41%	Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktemStribild.
Dyzopiramid FlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych.	Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild.
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia beta- adrenolityków.	Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Stribild.
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego.	W przypadku stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem Stribild zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawir i (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznego i powstaniaoporności.	Można rozważyć stosowanie alternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możezwiększyć stężenie dabigatranu w osoczu z następstwami podobnymi do obserwowanychpodczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp.	Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Stribildz dabigatranem.
Apiksaban Rywaroksaban Edoksaban	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możespowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.	Nie zaleca się równoczesnego podawania apiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Stribild.
Warfaryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie produktu Stribild może mieć wpływ na stężenie warfaryny.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Stribild należy nadalmonitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu.	Nie zaleca się równoczesnegopodawania klopidogreluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Prasugrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu StribildNie oczekuje się, że produkt Stribild będzie miał klinicznieistotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanie karbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Karbamazepina:AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%Elwitegrawir:AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat:AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27%	Równoczesne podawanie produktu Stribild z karbamazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO BETA
Salmeterol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działańniepożądanych.	Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawka pojedyncza)	Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: N/A Cmax: ↑ 89%	Stężenie rozuwastatyny jest przejściowo zwiększone po podaniu z elwitegrawiremi kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniuz produktem Stribild.
Atorwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Atorwastatyna: AUC: ↑160%Cmin: NO Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax: 	Stężenie atorwastatyny zwiększa się podczas równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawkii uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpićzwiększenie stężenia pitawastatyny.	Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Zakłada się, że stężenie tych inhibitorów reduktazy HMG Co-A przejściowo się zwiększaw przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem.	W przypadku podawaniaw skojarzeniu z produktem Stribild nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.	Równoczesne podawanie produktu Stribild z lowastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanychz inhibitorami PDE-5.	Równoczesne podawanie produktu Stribild i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożnośći rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribildz tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześnie z produktem Stribild w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafiluw ciągu 72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Escitalopram Trazodon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia trazodonu.	Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki leku przeciwdepresyjnegoi monitorowania odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tychśrodków immunosupresyjnych.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam podawany doustnie TriazolamZolpidem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Midazolam i triazolam są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub)zagrażających życiu działań niepożądanych.	Równoczesne podawanie produktu Stribild z midazolamem stosowanym doustniei triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zalecane jest monitorowanie stężenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężeniatego leku w osoczu.	Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentomz niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z kolchicyną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

nd. = nie dotyczy NO = nie obliczono DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Gdy są dostępne dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując produkt Stribild. 5. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 6. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. 7. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + darunawir (800 mg) + rytonawir (100 mg). 8. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych ze składnikami produktu Stribild, nie zaobserwowano lub nie spodziewa się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Stribild a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, famotydyna, omeprazol, rybawiryna i sertralina.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Stribild konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Stribild u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 zakończonych ciąż) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują jednak, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Stribild nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Stribild na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Stribild nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Stribild zgłaszano przypadki zawrotów głowy, zmęczenia i bezsenności.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Stribild w badaniach klinicznych w okresie 144 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, były nudności (16%) i biegunka (12%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu Stribild w badaniach klinicznych w okresie 48 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa były nudności (3% do 5%) oraz zmęczenie (6%). U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Stribild zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, mające związek z produktem Stribild, zgłaszane podczas badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działania niepożądane związane z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz największą obserwowaną częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z produktem Stribild, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działań niepożądanych związanych z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia1
Niezbyt często:	niedokrwistość1,2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcje uczuleniowe1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często:	hipofosfatemia1,3
Często:	hiperglikemia1, hipertrójglicerydemia1, zmniejszenie apetytu
Niezbyt często:	hipokaliemia1,3
Rzadko:	kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), depresja
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	biegunka, wymioty, nudności
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywność lipazy w surowicy1, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, rozdęciebrzucha1, wzdęcia
Niezbyt często:	zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferaz1, hiperbilirubinemia 1
Rzadko:	stłuszczenie wątroby1, zapalenie wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często:	wysypka
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1, pokrzywka 1, przebarwienie skóry (nadmiernapigmentacja)1,2
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej 1
	Często	zmniejszona gęstość mineralna kości
Niezbyt często:	rabdomioliza1,3, osłabienie mięśni1,3
Rzadko:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się dozłamań)1,3,5, miopatia1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Często:	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi4
Niezbyt często:	niewydolność nerek4, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tymnabyty zespół Fanconiego4, białkomocz
Rzadko:	ostra martwica kanalików nerkowych1, zapalenie nerek (w tym ostreśródmiąższowe zapalenie nerek)1,5, moczówka prosta pochodzenia nerkowego1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:	astenia1
Często:	ból1, zmęczenie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania produktu Stribild, ale stwierdzono je podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru stosowanego z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 4. Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 5. To działanie niepożądane stwierdzono podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu (ang.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

expanded access program , EAP) do dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych nad produktem Stribild trwających 144 tygodnie, 13 (1,9%) pacjentów z grupy leczonej produktem Stribild (n = 701) i 8 (2,3%) pacjentów z grupy leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru (n = 355) przerwało stosowanie badanego leku ze względu na działanie niepożądane dotyczące nerek. Spośród tych przypadków przerwania stosowania, 7 w grupie leczonej produktem Stribild i 1 w grupie leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru wystąpiły w ciągu pierwszych 48 tygodni. Rodzaje działań niepożądanych dotyczących nerek obserwowane podczas stosowania produktu Stribild odpowiadały wcześniejszym doświadczeniom z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. U 4 (0,6%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Stribild, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania produktu Stribild w ciągu pierwszych 48 tygodni. Od 48. tygodnia do 144.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

tygodnia nie zgłaszano żadnych dodatkowych przypadków zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U 2 z tych 4 pacjentów niewydolność nerek (tj. oszacowany klirens kreatyniny poniżej 70 ml/min) występowała na początku badania. Wyniki badań laboratoryjnych u tych 4 pacjentów z potwierdzonymi zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki poprawiły się bez następstw klinicznych po przerwaniu stosowania produktu Stribild, ale zaburzenia te nie całkowicie ustąpiły u wszystkich pacjentów. U 3 (0,8%) pacjentów, którzy otrzymywali ATV/r+FTC/ dizoproksyl tenofowiru, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania ATV/r+FTC/ dizoproksylu tenofowiru po 96. tygodniu (patrz punkt 4.4). Wykazano, że kobicystat będący składnikiem produktu Stribild zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerek.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

W badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny nastąpiło w początkowym okresie leczenia produktem Stribild, po czym uległo stabilizacji. Średnia zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -14,0 ± 16,6 ml/min w przypadku produktu Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min w przypadku EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru i -9,8 ± 19,4 ml/min w przypadku ATV/r + FTC/ dizoproksylu tenofowiru. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Bezpieczeństwo stosowania produktu Stribild u 50 uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 było oceniane przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-236-0112, patrz punkt 5.1). W badaniu tym stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Stribild był podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Wśród 50 pacjentów z grupy młodzieży otrzymujących produkt Stribild, średnia wartość BMD zwiększyła się od wartości początkowej do wartości w tygodniu 48., o +0,68% dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o +0,77% dla całego ciała oprócz głowy. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wskaźnika Z BMD (skorygowanej dla wzrostu i wieku) w tygodniu 48. wyniosła -0,09 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i -0,12 dla całego ciała oprócz głowy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Badania z emtrycytabiną Ocena działań niepożądanych emtrycytabiny opiera się na trzech badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których uprzednio nieleczeni (n = 123) lub leczeni (n = 46) pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat byli leczeni emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych występowały niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Badania z dizoproksylem tenofowiru Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/aktywny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były zgodne z działaniami obserwowanymi u dorosłych w badaniach klinicznych z dizoproksylem tenofowiru (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były mniejsze niż obserwowane u uczestników badania otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania, którym leczenie zmieniono na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u uczestników badania kontynuujących leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

W badaniu GS-US-104-0352, 89 dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres o medianie 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) był w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Spośród nich, u 3 pacjentów doszło do klinicznie znaczącego zmniejszenia szacowanego GFR podczas leczenia; parametr ten uległ poprawie po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Stribild w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek leczonych produktem Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Stribild. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że elwitegrawir i kobicystat można znacząco usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji DNA HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromu P450 należącym do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Skojarzenie dwulekowe i skojarzenie trójlekowe elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru ma działanie synergistyczne w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. W żadnym z tych skojarzeń nie zaobserwowano działania antagonistycznego. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM. Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV i nie antagonizuje ani nie nasila działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM). Oporność W hodowli komórkowej W warunkach in vitro oraz w HIV-1 od niektórych pacjentów obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój substytucji M184V lub M184I w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na emtrycytabinę, lub substytucji K65R w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na tenofowir. Ponadto, substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 została klinicznie wyselekcjonowana przez dizoproksyl tenofowiru i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Substytucja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir, stawudynę lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi substytucję K65R. U pacjentów zakażonych HIV-1, wirusy z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywały zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir. Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir była najczęściej związana z substytucjami integrazy T66I, E92Q i Q148R.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe substytucje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje, a dodatkowa obecność wtórnych mutacji (z wyjątkiem Q148) również nie prowadzi do istotnych wielokrotności zmian w badaniach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację. Nie można stwierdzić rozwoju oporności HIV-1 in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Znaczną oporność krzyżową stwierdzono pomiędzy większością opornych na elwitegrawir izolatów HIV-1 a raltegrawirem oraz między opornymi na emtrycytabinę izolatami a lamiwudyną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Stribild, u których występował HIV-1 z powstałą na skutek substytucji opornością na produkt Stribild, wirusy były wrażliwe na wszystkie leki z grupy PI, NNRTI oraz na większość innych leków z grupy NRTI. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej danych pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy otrzymywali produkt Stribild w badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 do 144. tygodnia, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym lub z wiremią RNA HIV-1 > 400 kopii/ml w chwili niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu, w 96. tygodniu, w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego zaprzestania leczenia badanym lekiem. Do 144.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia stwierdzono rozwój 1 lub większej liczby pierwotnych substytucji, związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir u 18 z 42 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Stribild (2,6%, 18/701 pacjentów). Spośród tych 18 pacjentów z rozwojem oporności wirusa, u 13 wystąpił on do 48. tygodnia, u 3 wystąpił on między 48. tygodniem a 96. tygodniem, a u 2 wystąpił on między 96. tygodniem a 144. tygodniem leczenia. Występujące substytucje to M184V/I (n = 17) i K65R (n = 5) w odwrotnej transkryptazie i E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) i T97A (n = 1) w integrazie. Inne substytucje w integrazie, które wystąpiły dodatkowo do substytucji pierwotnej oporności na INSTI, z tego każda w pojedynczych przypadkach, to H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q i G163R.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów, u których rozwinęły się substytucje oporności na elwitegrawir, rozwinęły się substytucje oporności zarówno na emtrycytabinę, jak i na elwitegrawir. Z analiz fenotypowych izolatów od pacjentów należących do grupy poddanej analizie oporności wynika, że u 13 pacjentów (31%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir, u 17 pacjentów (40%) występowała zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę, a u 2 pacjentów (5%) występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowir. W badaniu GS-US-236-0103 u 27 pacjentów leczonych produktem Stribild z obecną na początku badania substytucją K103N w odwrotnej transkryptazie HIV-1, związaną z NNRTI, leczenie przeciwwirusowe przebiegło z powodzeniem (82% w 144. tygodniu) podobnie jak w ogólnej populacji (78%) i nie pojawiła się oporność HIV-1 na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Nie zidentyfikowano pojawienia się oporności na produkt Stribild w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem (PI+RTV) (badanie GS-US-236-0115), NNRTI (badanie GS-US-236-0121) lub raltegrawir (RAL) (badanie GS-US-236-0123). Dwudziestu pacjentów z tych badań, u których leczenie zmieniono na produkt Stribild, miało związaną z NNRTI substytucję K103N w ich historycznym genotypie przed rozpoczęciem początkowej terapii przeciwretrowirusowej. U osiemnastu z tych 20 pacjentów zmniejszone miano wirusa utrzymywało się przez 48 tygodni. Z powodu naruszenia protokołu dwóch pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml z historycznymi substytucjami K103N przerwało wcześniej leczenie.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych opiera się na analizach danych z 144 tygodni prowadzenia 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, aktywnie kontrolowanych badań III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 (n = 1 408). Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa opiera się na analizie danych z 48 tygodni z dwóch randomizowanych, otwartych badań (badania GS-US-236-0115 i GS-US-236-0121) i prowadzonego z jedną grupą, otwartego badania (badanie GS-US-236-0123) (n = 910; 628 otrzymujących produkt Stribild). Zakażeni HIV - 1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-236-0102 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub raz na dobę skojarzenie ustalonych dawek EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-236-0103 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub atazanawir wzmocniony rytonawirem (ATV/r) oraz skojarzenie ustalonych dawek emtrycytabiny (FTC)/dizoproksylu tenofowiru. W obu badaniach po 48 tygodniach dokonano oceny odsetka odpowiedzi wirusologicznej w obu leczonych grupach. Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, analiza stanu w danej chwili). Tabele 3 i 4 przedstawiają charakterystykę na początku badania i wyniki leczenia odpowiednio w obu badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie GS-US-236-0102	Badanie GS-US-236-0103
	Stribildn = 348	EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribildn = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres)	38,0(18-67)	38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna	89%	90%
Kobieta	11%	10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	63%	74%
Rasa czarna/afroamerykańska	28%	17%
Rasa azjatycka	2%	5%
Inna	7%	4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml	4,8(2,6-6,5)	4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml	33	40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l	386(3-1 348)	370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3	13	13

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1. Tabela 4: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 w tygodniu 48. (analiza stanu w danej chwili) a i tygodniu 144. b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml	88%	84%	90%	87%	80%	75%	78%	75%
Różnica w leczeniu	3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%)	3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%)	4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%)	3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec	7%	7%	5%	5%	7%	10%	8%	7%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym48. tygodnia lub144. tygodnia
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lubzgond	3%	5%	3%	5%	6%	8%	6%	8%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/mle	2%	3%	2%	3%	5%	7%	8%	9%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent leczonybadanym lekiem	0%	0%	0%	0%	1%	0%	1%	1%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie). b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. tygodnia lub 144. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Stribild spełnił kryteria równoważności w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru oraz w porównaniu z atazanawirem/rytonawirem + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0102 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 239 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 206 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 321 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 300 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0103 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 207 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 280 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 293 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. Zakażeni HIV - 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-236-0115 i badaniu GS-US-236-0121 pacjenci musieli otrzymywać pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, nie mieli aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i musiała występować u nich supresja podczas stosowania PI+RTV lub NNRTI w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Stribild lub otrzymywania nadal początkowego schematu leczenia przeciwretrowirusowego (PSLP) przez 48 tygodni.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-236-0115, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,8% (272 na 290 pacjentów); PSLP 87,1% (121 na 139 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 40 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 32 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych PI+RTV+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0121, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,4% (271 na 290 pacjentów) i PSLP 88,1% (126 na 143 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 56 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 58 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych NNRTI+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0123 pacjenci musieli wcześniej otrzymywać tylko RAL w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru jako pierwszy schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci musieli mieć trwałą supresję przez co najmniej sześć miesięcy przed zakwalifikowaniem do badania, nie mieć aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i mieć RNA HIV-1< 50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. Wszystkich 48 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Stribild, miało nadal supresję (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) do 48. tygodnia. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 23 komórki/mm 3 . Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Stribild u uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) oparta jest na analizie 48-tygodniowych danych z badania GS-US-236-0112 z jedną grupą, prowadzonego metodą otwartej próby (n = 50).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 70% pacjentów było płci męskiej, 68% rasy czarnej, a 28% pochodzenia azjatyckiego. Na początku leczenia średnia wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,60 log 10 kopii/ml, średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 399 komórek/mm 3 (zakres od 133 do 734), a średni odsetek CD4+ wynosił 20,9% (zakres od 4,5% do 41,1%). U 20% początkowa wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła > 100 000 kopii/ml. W tygodniu 48. 44 z 50 (88%) pacjentów z grupy młodzieży leczonych produktem Stribild osiągnęło wartość RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a 4 pacjentów > 50 kopii/ml; 1 pacjent przerwał leczenie badanym lekiem, a dla 1 brak było wartości wiremii w tygodniu 48. Średnie zmniejszenie wartości RNA HIV-1 wyniosło -3,16 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ wyniosło 229 komórek/mm 3 . Do tygodnia 48. nie stwierdzono wystąpienia oporności na produkt Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania z emtrycytabiną Większość pacjentów z grupy noworodków i niemowląt oraz dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę osiągnęła lub utrzymała całkowitą supresję RNA HIV-1 w osoczu przez 48 tygodni (89% pacjentów osiągnęło ≤ 400 kopii/ml, a 77% osiągnęło ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat było leczonych dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen, OBR) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń tego badania, nie wykazano przewagi dizoproksylu tenofowiru nad placebo dla wartości RNA HIV-1 w osoczu w tygodniu 24. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub placebo, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,004 i -0,809, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała, odpowiednio, -0,866 i -0,584.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmiany wartości wskaźnika Z BMD w tygodniu 48. (zakończenie podwójnie zaślepionej fazy badania) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru oraz placebo. Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W tygodniu 48. u sześciu pacjentów z grupy młodzieży otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jednego pacjenta z grupy młodzieży otrzymującej placebo wystąpiło znaczące zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowane jako zmniejszenie > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni, wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat z trwałą supresją wiremii podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, zostało zrandomizowanych do zmiany stawudyny lub zydowudyny na dizoproksyl tenofowiru (n = 48) lub do kontynuacji początkowego schematu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W tygodniu 48. 83% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Różnica odsetków pacjentów, którzy utrzymali wiremię < 400 kopii/ml w tygodniu 48. wynikała głównie z większej liczby przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wyłączeniu brakujących danych, 91% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w tygodniu 48.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę, lub zydowudynę, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,034 i -0,498, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała wynosiła, odpowiednio, -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w tygodniu 48. (zakończenie randomizowanej fazy badania) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała, w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. był podobny w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej całego ciała było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczące zmniejszenie (> 4%) wartości BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. wystąpiło u jednego pacjenta otrzymującego dizoproksyl tenofowiru i nie wystąpiło u żadnego pacjenta leczonego stawudyną lub zydowudyną. Wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,012 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o -0,338 dla całego ciała u 64 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wartość wskaźnika Z BMD nie była korygowana względem wzrostu ani masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Stribild z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru 4 godziny po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla tenofowiru 2 godziny po szybkim przekształceniu dizoproksylu tenofowiru. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) po wielokrotnym podaniu produktu Stribild pacjentom zakażonym HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny oraz 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml i 0,1 ± 0,08 µg/ml dla tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z warunkami na czczo podawanie produktu Stribild z lekkim posiłkiem (~ 373 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na elwitegrawir i tenofowir. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku odpowiednio o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91%. C max i AUC tenofowiru wzrosły odpowiednio o 20% i 25% przy lekkim posiłku, podczas gdy wartość C max nie ulegała zmianie, a AUC wzrosła o 25% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu podnoszącym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku poza zakresem od 1 ng/ml do 1 600 ng/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wynosiła odpowiednio około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Elwitegrawir ulega metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A (główny szlak) i ulega glukuronidacji przez enzymy UGT1A1/3 (wtórny szlak). Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwko HIV i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A i (lub) CYP2D6 i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP450 u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~ 86%) i kale (~ 14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~ 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (~ 4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie większych (około 300-krotnie) niż obserwowane w warunkach in vivo tenofowir nie hamował w warunkach in vitro metabolizmu leku zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dizoproksyl tenofowiru nie miał wpływu na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie stwierdzono niewielkie (6%), lecz statystycznie znaczące zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co się pokrywa z eliminacją wątrobowo-żółciową elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego (ludzki nośnik anionów organicznych [ang. human organic anion transporter , hOAT1]), przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie dokonano oceny farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycja na elwitegrawir i tenofowir u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, która otrzymywała produkt Stribild w badaniu GS-US-236-0112 była, odpowiednio, o 30% i 37% większa w porównaniu z historyczną grupą kontrolną dorosłych pacjentów.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość ekspozycji na tenofowir była zgodna z zakresem wartości obserwowanym w schematach zawierających dizoproksyl tenofowiru i wzmacniany inhibitor proteazy. Wartość ekspozycji na kobicystat i emtrycytabinę u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat była podobna do wartości osiąganych u dorosłych. Nie określono w pełni farmakokinetyki elwitegrawiru ani kobicystatu u dzieci w wieku < 12 lat. Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min lub w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagającym dializy zwiększyły się wartości C max i AUC emtrycytabiny i tenofowiru (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę elwitegrawiru lub kobicystatu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc skutki niewydolności wątroby powinny być ograniczone. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów z niewydolnością wątroby. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki dizoproksylu tenofowiru. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na wzmocniony elwitegrawir.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 5). Tabela 5: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua	Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%b	↓ 8%	↓ 81%b	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 60%b
3T/PP, n = 24	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 89%b	↓ 59%b	↓ 38%b	↓ 76%b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P<0,10 w porównaniu z okresem poporodowym

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz obniżyć czynność lewej komory serca.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Długoterminowe badania rakotwórczości podawanego doustnie elwitegrawiru i kobicystatu nie wykazały działania rakotwórczego u myszy i szczurów.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (szczury i psy). Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancje czynne elwitegrawir, kobicystat i dizoproksyl tenofowiru są trwałe w środowisku.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Hydroksypropyloceluloza (E463) Laktoza (w postaci jednowodnej) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Otoczka Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Makrogol 3350 (E1521) Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żółty tlenek żelaza (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 6 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „510”. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 16 mm × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Genvoya jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 14 kg. Patrz punkty 4.2 i 5.1.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg raz na dobę z pożywieniem. Dzieci w wieku 2 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg raz na dobę z posiłkiem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu Genvoya u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

W dniach wykonywania hemodializy, produkt Genvoya należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu Genvoya u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Genvoya nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Genvoya nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Genvoya u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała < 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Genvoya należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Genvoya, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Genvoya, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego stan kliniczny tych pacjentów powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Genvoya wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu produktu Genvoya u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem Genvoya (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV (patrz punkt 4.5). Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6). Należy unikać stosowania produktu Genvoya z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Genvoya oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać w okresie ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat otrzymujących produkt Genvoya przez 48 tygodni w badaniu GS-US-292-0106 (patrz punkty 4.8 i 5.1) zgłaszano zmniejszenie wartości BMD (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (TBLH, ang. total-body-less-head ). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Genvoya zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego brak informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym z grupy PI i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy [NNRTI]) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, tenofowir dizoproksylu, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Elwitegrawir Elwitegrawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A mogą wpływać na ekspozycję na elwitegrawir.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Genvoya z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia elwitegrawiru w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego produktu Genvoya (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Elwitegrawir może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase , UGT); z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu. Kobicystat Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz jest również substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Produkty lecznicze, które hamują CYP3A, mogą zmniejszać klirens kobicystatu, co powoduje zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Produkty lecznicze, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, mogą powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które są wysoce zależne od metabolizmu CYP3A i odznaczają się wysokiego stopnia metabolizmem pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na znaczne zwiększenie ekspozycji, gdy są równocześnie podawane z kobicystatem (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Kobicystat jest inhibitorem następujących białek transportujących: P-gp, białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) 1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielki.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które obniżają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i BCRP. Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Jednak po równoczesnym podawaniu z kobicystatem w produkcie Genvoya zostaje osiągnięte niemal maksymalne hamowanie P-gp przez kobicystat, prowadząc do zwiększenia dostępności alafenamidu tenofowiru oraz ekspozycji porównywalnej do takiej jak po podaniu samego alafenamidu tenofowiru w dawce 25 mg.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

W związku z tym nie przewiduje się dalszego zwiększenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru po podaniu produktu Genvoya w przypadku stosowania w skojarzeniu z innym inhibitorem P-gp i (lub) BCRP (np. ketokonazolem). Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji alafenamidu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi jest niewielki. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP in vitro . Do inhibitorów OATP i BCRP należy cyklosporyna.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z ryzykiem wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam). Równoczesne podawanie produktu Genvoya i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, lomitapid, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3). Inne interakcje Kobicystat i alafenamid tenofowiru nie są inhibitorami ludzkiego UGT1A1 in vitro . Nie wiadomo, czy kobicystat, emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Genvoya a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Genvoya lub składników produktu Genvoya (elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru) jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Genvoya. Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Genvoya i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67%Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolu i pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowaniaz produktem Genvoya należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazolu z produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugidzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanieryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu i elwitegrawiruw osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67%Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔	Nie zaleca się równoczesnego podawaniaproduktu Genvoya i ryfabutyny.Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa-piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka oporności ryfamycyny i niepowodzenia leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz nadobę)/Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5	Ledipaswir:AUC: ↑ 79%Cmin: ↑ 93%Cmax: ↑ 65%Sofosbuwir: AUC: ↑ 47%Cmin: nd. Cmax: ↑ 28%	Nie jest konieczne dostosowanie dawkiledipaswiru/sofosbuwiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.
	Metabolit sofosbuwiruGS-566500: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔
	Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔
	Kobicystat: AUC: ↑ 53%Cmin: ↑ 225%Cmax: ↔
	Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir (400 mg raz nadobę)/Welpataswir (100 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5	Sofosbuwir:AUC: ↑ 37%Cmin: nd. Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 58%Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 60%Cmax: ↑ 30%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↔Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↓ 20%	Nie jest konieczne dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgraz na dobę)7/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/ Kobicystat (150 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ Alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)5	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↑ 27%Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 43%Cmin: N/A Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 250%Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↓ 21%	Dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru i produktu Genvoyaw przypadku równoczesnego podawania nie jest uzasadnione.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu.	Dawkowanie klarytromycyny należyustalać na podstawie CrCl pacjenta, biorąc pod uwagę wpływ kobicystatu na CrCli stężenie kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.8).Pacjenci z CrCl większym niż lub równym60 ml/min:Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne.Pacjenci z CrCl od 30 ml/min do60 ml/min:Dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Telitromycyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia telitromycyny i (lub) kobicystatu.	Podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razyna dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawaniekarbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu w osoczu.Elwitegrawir: AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat: AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%Karbamazepina: AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27%	Karbamazepina zmniejsza stężenieelwitegrawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Równoczesne podawanie produktu Genvoya z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Genvoya, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy.	Jednoczesne stosowanie produktu Genvoya i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktuz kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy, zawierająca magnezi (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza)	Elwitegrawir (zawiesinazobojętniająca sok żołądkowypo ± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowanialeków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku.	Zaleca się, aby między podaniem produktuGenvoya i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.W celu uzyskania informacji dotyczących innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku (np. antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej), patrz „Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi”.
Suplementy wapnia lub suplementyżelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, anie na zmiany wartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminy podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya.	U pacjentów przyjmujących produktGenvoya zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon (80-120 mg)/Elwitegrawir(150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawkimetadonu.
Buprenorfina/Nalokson (od 16/4 do24/6 mg)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Buprenorfina:AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawkibuprenorfiny i naloksonu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol(3 mg/0,02 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Nie badano interakcji zproduktem Genvoya.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑	Stężenie drospirenonu w osoczu możezwiększyć się podczas równoczesnego podawania z produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Genvoya i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolui drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji na progestagen są nieznane.
Norgestymat(0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)6	Norelgestromin:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Norgestymat (0,180/0,215 mg razna dobę)/Etynyloestradiol (0,025 mg raz nadobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4	Norgestymat:AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44%Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgdawki wielokrotne)	Digoksyna:AUC: ↔Cmax: ↑ 41%	Zaleca się monitorowanie stężeniadigoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktem Genvoya.
DyzopiramidFlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych.	Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia beta-adrenolityków.	Zaleca się monitorowanie kliniczne i możebyć konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Genvoya.
AmlodypinaDiltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego.	W przypadku stosowania tych produktówleczniczych równocześnie z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawiri (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznegoi rozwoju oporności.	Można rozważyć stosowaniealternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może zwiększyć stężenie dabigatranu w osoczuz następstwami podobnymi do obserwowanych podczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp.	Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Genvoya z dabigatranem.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
ApiksabanRywaroksaban Edoksaban	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może spowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia ryzykakrwawienia.	Nie zaleca się równoczesnego podawaniaapiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Genvoya.
Warfaryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawanie produktu Genvoya może mieć wpływ na stężenie warfaryny.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego(ang. International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Genvoyanależy nadal monitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu.	Nie zaleca się równoczesnego podawaniaklopidogrelu z produktem Genvoya.
Prasugrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Nie oczekuje się, że produkt Genvoya będzie miał klinicznie istotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA BETA-ADRENERGICZNEGO
Salmeterol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związanez możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych.	Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: nd. Cmax: ↑ 89%	Stężenie rozuwastatyny jest przejściowozwiększone po podaniu z elwitegrawirem i kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniu z produktem Genvoya.
Atorwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamidtenofowiru (10 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↑160%Cmin: nd. Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax: 	Stężenie atorwastatyny zwiększa siępodczas równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki i uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia pitawastatyny.	Należy zachować ostrożność w przypadkurównoczesnego podawania produktu Genvoya z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie tych inhibitorów reduktazyHMG Co-A przejściowo się zwiększa w przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem.	W przypadku podawania w skojarzeniuz produktem Genvoya nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji zżadnym ze składników produktu Genvoya.	Równoczesne podawanie produktu Genvoya z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI MODYFIKUJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Lomitapid	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Metabolizm lomitapidu zależy w dużym stopniu od CYP3A, i jednoczesne podawanie z produktem Genvoya może spowodować zwiększone stężenie lomitapidu i wiązać się z ryzykiem znacznegozwiększenia aktywności aminotransferaz.	Równoczesne podawanie z lomitapidemjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
SyldenafilTadalafil Wardenafil	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE-5.	Równoczesne podawanie produktuGenvoya i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya z tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześniez produktem Genvoya w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu 48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafilu w ciągu72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5	Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sertralina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Po równoczesnym podaniu z produktemGenvoya stężenie sertraliny nie ulega zmianie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne TrazodonSelektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny Escytalopram	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia leków przeciwdepresyjnych.	Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawkileku przeciwdepresyjnego i monitorowanie odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
CyklosporynaSyrolimus Takrolimus	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku podawaniaz kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków immunosupresyjnych.	W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
BuspironKlorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Triazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczegow osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażającychżyciu działań niepożądanych.Stężenie innych benzodiazepin, w tym diazepamu, może ulec zwiększeniu w przypadku podawania z produktem Genvoya.Na podstawie innych dróg eliminacji lorazepamu, w których nie bierze udziału CYP, nie oczekuje się wpływu na stężenie w osoczu podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya.	Równoczesne podawanie produktuGenvoya z triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zaleca się monitorowanie stężenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Midazolam podawany doustnie(2,5 mg dawka pojedyncza)/ Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza)/Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam:AUC: ↔Cmax: ↔Midazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Ze względu na obecność kobicystatu, równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działańniepożądanych.	Równoczesne podawanie produktuGenvoya z midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu.	Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Genvoya równocześniez kolchicyną.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

nd. = nie dotyczy DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze z tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu. 5. Badanie przeprowadzono stosując produkt Genvoya. 6. Badanie przeprowadzono stosując emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru. 7. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Genvoya lub ze składnikami produktu Genvoya, nie zaobserwowano lub nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Genvoya a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, rybawiryna, famotydyna i omeprazol.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Genvoya należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Genvoya lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Genvoya u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu lub emtrycytabiny, podawanych oddzielnie, na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu alafenamidu tenofowiru na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir, kobicystat lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Genvoya nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Genvoya u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Genvoya może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Genvoya zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy z produktem Genvoya oraz z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych przez 144 tygodni były: nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często:	niedokrwistość1
Zaburzenia psychiczne
Często:	niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z wcześniej występującądepresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), depresja2
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	nudności
Często:	biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często:	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	wysypka
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	zmęczenie

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

1. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych z elwitegrawirem podawanym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Kobicystat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych produktu Genvoya zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 2 tygodniach leczenia i nie zmieniało się przez 144 tygodni. Po 144 tygodniach leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych odnotowano średnią zmianę od początku badania wynoszącą 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). Średnie zwiększenie od początku badania w grupie otrzymującej produkt Genvoya było mniejsze niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg, kobicystatem 150 mg, emtrycytabiną 200 mg i dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) w 144. tygodniu (różnica -0,04, p < 0,001). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w obu leczonych grupach w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana wzrostu tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej produktem Genvoya niż w grupie leczonej E/C/F/TDF (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany wobec wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144. tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej produktem Genvoya i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano przez 48 tygodni u zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała  35 kg (n = 100), u dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) oraz u dzieci w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy byli leczeni produktem Genvoya, był podobny do profilu u dorosłych. Po 48 tygodniach leczenia produktem Genvoya zgłoszono zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u, odpowiednio, 2,1% (1/47) i 0,0% pacjentów z grupy młodzieży, u 12,2% (6/49) i 3,9% (2/51) dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała co najmniej 25 kg , oraz u 3,7% (1/27) i 0,0% dzieci w wieku co najmniej 3 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg do < 25 kg . Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) oceniano przez 144 tygodnie w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825). Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 5.2). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący dizoproksyl tenofowiru u 69 z 72 pacjentów) na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Genvoya obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancje te można w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR18. Mechanizm działania Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP) należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Elwitegrawir, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM). Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwwirusowego przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach CD4+-T. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność In vitro Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir jest najczęściej związana z pierwotnymi mutacjami integrazy T66I, E92Q i Q148R. Dodatkowe mutacje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można stwierdzić oporności in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej genotypowania izolatów HIV-1 z osocza pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali produkt Genvoya w badaniach fazy III GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania stosowania badanego leku. Do 144.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Genvoya (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]). Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności w grupie leczonej produktem Genvoya, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności wirusa w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2) oraz N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę i elwitegrawir. Z analiz fenotypowych pacjentów należących do grupy poddanej końcowej analizie oporności wynika, że u 7 z 22 pacjentów (32%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 z 20 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF, izolaty HIV-1 od 8 pacjentów (36%) miały zmniejszoną wrażliwość na emtrycytabinę w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeden pacjent w grupie leczonej produktem Genvoya (1 z 22 [4,5%]) i 2 pacjentów w grupie leczonej E/C/F/TDF (2 z 20 [10%]) wykazywało zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Trzech pacjentów z pojawiającą się opornością HIV-1 na produkt Genvoya zostało zidentyfikowanych (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) do 96. tygodnia w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego emtrycytabinę z dizoproksylem tenofowiru i trzecią substancję czynną (GS-US-292-0109, n = 959). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali produkt Genvoya przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu Genvoya. Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Oporne na elwitegrawir wirusy wykazują różne stopnie oporności krzyżowej na lek z grupy INSTI raltegrawir w zależności od rodzaju i liczby mutacji. Wirusy z ekspresją mutacji T66I/A zachowują wrażliwość na raltegrawir, podczas gdy większość innych wzorów wykazała zmniejszoną wrażliwość na raltegrawir. Wirusy z ekspresją mutacji oporności na elwitegrawir lub raltegrawir zachowują wrażliwość na dolutegrawir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Dane kliniczne Zakażeni HIV - 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Genvoya (n = 866) raz na dobę lub elwitegrawir 150 mg/kobicystat 150 mg/emtrycytabinę 200 mg/dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) raz na dobę. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 . Wykazano statystycznie lepsze działanie produktu Genvoya w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144. a,b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)	4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc	4%	4%	5%	4%
Brak danych wirusologicznych w 48. lub144. tygodniu	4%	6%	11%	16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond	1%	2%	1%	3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczoneRNA HIV-1 < 50 kopii/mle	2%	4%	9%	11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek	1%	< 1%	1%	1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat	716/777 (92%)84/89 (94%)	680/753 (90%)104/114 (91%)	647/777 (83%)82/89 (92%)	602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta	674/733 (92%)126/133 (95%)	673/740 (91%)111/127 (87%)	616/733 (84%)113/133 (85%)	603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna	197/223 (88%)603/643 (94%)	177/213 (83%)607/654 (93%)	168/223 (75%)561/643 (87%)	152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml	629/670 (94%)171/196 (87%)	610/672 (91%)174/195 (89%)	567/670 (85%)162/196 (83%)	537/672 (80%)157/195 (81%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
Początkowa liczba komórekCD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3	96/112 (86%)703/753 (93%)	104/117 (89%)680/750 (91%)	93/112 (83%)635/753 (84%)	94/117 (80%)600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Różnica w leczeniu	0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%)	5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Zakażeni HIV - 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-292-0109 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia efawirenzem (EFV)/emtrycytabiną (FTC)/dizoproksylem tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem) lub E/C/F/TDF na produkt Genvoya w ramach randomizowanego, otwartego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 1 436).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci na początku badania musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na którykolwiek ze składników produktu Genvoya przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Genvoya na początku badania (n = 959) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 477). Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres 21-77), 89% stanowili mężczyźni, 67% było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 697 komórek/mm 3 (zakres 79-1 951). Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W badaniu przesiewowym 42% pacjentów otrzymywało FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), 32% pacjentów otrzymywało E/C/F/TDF, a 26% pacjentów otrzymywało EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru na produkt Genvoya okazała się lepiej utrzymywać RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z pozostaniem przy początkowym schemacie leczenia (tabela 4). Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-292-0109 w tygodniach 48. a i 96. b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 96
	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	97%	93%	93%	89%
Różnica w leczeniu	4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%;p < 0,001c)	3,7% (95% CI: 0,4% do 7,0%;p < 0,017c)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mld	1%	1%	2%	2%
Brak danych wirusologicznych w48./96. tygodniu	2%	6%	5%	9%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgone	1%	1%	1%	3%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone HIV-1 RNA< 50 kopii/mlf	1%	4%	3%	6%
Brak danych w danymprzedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek	0%	< 1%	1%	< 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniegoschematu leczenia
EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru	96%	90%	90%	86%
FTC/dizoproksyl tenofowiru pluswzmacniany atazanawir	97%	92%	92%	88%
E/C/F/TDF	98%	97%	96%	93%

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EFV = efawirenz; FTC = emtrycytabina; E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie). c Wartość p testu wyższości porównującego wartości procentowe przeprowadzonego z powodzeniem leczenia przeciwwirusowego wywodziła się z testu CMH stratyfikowanego według wcześniejszego schematu leczenia (EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus wzmacniany atazanawir lub E/C/F/dizoproksyl tenofowiru). d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. f Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Zakażeni HIV - 1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG : 30-69 ml/min). Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 58 lat (zakres 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku, 80 pacjentów (33%) miało eGFR CG < 50 ml/min, a 162 pacjentów eGFR CG ≥ 50 ml/min. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm 3 (zakres 126-1 813). W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. Nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo, u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia na produkt Genvoya. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo dizoproksylem tenofowiru. Na początku leczenia produktem Genvoya 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez przynajmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg na początku leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48 tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na produkt Genvoya. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72 ) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pacjentów pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne, dotyczące stosowania produktu Genvoya u uprzednio nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, po 144 tygodniach leczenia stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) w porównaniu z E/C/F/TDF według analizy DXA biodra (średnia zmiana: −0,8% wobec −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: –0,9% wobec –3,0%, p < 0,001). Poprawę BMD odnotowano w 96. tygodniu po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru w porównaniu z zachowaniem schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru. Zmiany w wynikach pomiarów czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru po 144 tygodniach leczenia oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF (patrz również punkt 4.4).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 144 tygodni terapii żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem Genvoya z powodu wystąpienia związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). Poprawa profilu bezpieczeństwa nerek utrzymała się przez 96 tygodni u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Genvoya w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali schemat leczenia zawierający dizoproksyl tenofowiru. Dzieci i młodzież Badanie GS-US-292-0106 W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu Genvoya w badaniu otwartym z udziałem zakażonej HIV-1, dotychczas nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg (n = 50) w kohorcie 1., u dzieci z supresją wirusa w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) w kohorcie 2.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oraz u dzieci z supresją wirusa w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27) w kohorcie 3. Średni wiek pacjentów w kohorcie 1. wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 44% było płci męskiej, 12% rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku badania, średnie miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,6 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95 do 1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7 do 45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu odsetek odpowiedzi wirusologicznej na produkt Genvoya u dotychczas nieleczonej, zakażonej HIV-1 młodzieży był podobny do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Spośród pacjentów leczonych produktem Genvoya 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowych wynosiło w 48. tygodniu 224 komórki/mm 3 .

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech pacjentów leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya. Średni wiek pacjentów w kohorcie 2. wynosił 10 lat (zakres: od 7 do 11), ich średnia masa ciała na początku badania wynosiła 32 kg (zakres: od 26 kg do 58 kg), 42% było płci męskiej, 25% rasy azjatyckiej, a 71% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 926 komórek/mm 3 (zakres: od 336 do 1611), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 38% (zakres: od 23% do 51%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 98% (51/52) pacjentów w kohorcie 2. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -66 komórek/mm 3 oraz -0,6%. Jeden spośród 52 pacjentów spełniał kryteria włączenia do analizy oporności do zakończenia 48.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia; nie wykryto pojawienia się oporności na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia. Średni wiek pacjentów w kohorcie 3. wynosił 6 lat (zakres: od 3 do 9), średnia masa ciała na początku badania wynosiła 19 kg (zakres: od 15 do 24), 37% było płci męskiej, 11% rasy azjatyckiej, a 89% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1061 komórek/mm 3 (zakres: od 383 do 2401), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 37% (zakres: od 24 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 96% (26/27) pacjentów w kohorcie 3. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -179 komórek/mm 3 oraz 0,2%. U jednego pacjenta leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-292-1515 W badaniu otwartym GS-US-292-1515 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg, z zakażeniem HIV-1 i supresją wirusa (n = 50). Mediana wieku pacjentów objętych badaniem wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat), 64% stanowiły kobiety, a 98% pacjentów było rasy czarnej. W stosunku do wartości w punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 742 komórki/mm 3 (zakres: od 255 do 1246), a mediana zawartości procentowej komórek CD4+ (CD4+%) wynosiła 34% (zakres: od 21 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 90% (45/50) pacjentów supresja wirusa (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) utrzymała się do 48. tygodnia. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych w 48. tygodniu wyniosła odpowiednio -43 komórki/mm 3 i -0,1%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pięciu pacjentów doszło do niepowodzenia wirusologicznego do momentu zakończenia badania; nie stwierdzono żadnej fenotypowej ani genotypowej oporności na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru około 4 godzin po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla alafenamidu tenofowiru 1 godzinę po podaniu. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) u pacjentów zakażonych HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości C max i AUC tau w stanie stacjonarnym dla alafenamidu tenofowiru wynosiły odpowiednio 0,16 ± 0,08 µg/ml i 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91% w porównaniu z warunkami na czczo. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku, i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu zwiększającym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie produktu Genvoya z lekkim posiłkiem (~ 400 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) nie miało wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru w klinicznie znaczącym zakresie (AUC wyższe odpowiednio o około 15% i 18% przy lekkim posiłku lub posiłku o dużej zawartości tłuszczu w porównaniu z warunkami na czczo).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0. W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Elwitegrawir podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A, a następnie glukuronizacji przez enzymy UGT1A1/3. Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwwirusową przeciwko HIV-1 i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizacji w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru w produkcie Genvoya prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) w E/C/F/TDF. W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14 C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co jest zgodne z wydalaniem wątrobowo-żółciowym elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru około 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizacji do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć lub pochodzenie etniczne. Ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru osiągnięte u 24 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych po podaniu produktu Genvoya (tabela 5). Tabela 5: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat,  35 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFb	TFVb	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	23 840,1(25,5)	8 240,8(36,1)b	14 424,4(23,9)	242,8c(57,8)	275,8(18,4)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	2 229,6(19,2)	1 202,4(35,0)	2 265,0(22,5)	121,7(46,2)	14,6(20,0)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	300,8(81,0)	25,0(180,0)d	102,4(38,9)b	nd.	10,0(19,6)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 pacjentów z grupy młodzieży b n = 23 pacjentów z grupy młodzieży c AUC last d n = 15 pacjentów z grupy młodzieży e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku od 8 do < 12 lat (> 25 kg; n = 23) otrzymujących produkt Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg w badaniu GS-US-292-0106 były większe (od 20 do 80%) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych (tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od 8 do < 12 lat, o masie ciała > 25 kg) z supresją wirusa i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Dzieci w wieku od 8 do < 12 lat, > 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	33 813,9(57,8)b	15 890,7(51,7)c	20 629,2(18,9)b	332,9d(44,8)	440,2(20,9)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3055,2(38,7)	2079,4(46,7)	3397,4(27,0)	313,3(61,2)	26,1(20,8)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	370,0(118,5)	96,0(168,7)	114,9(24,1)	nd.	15,1(24,9)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 23 dzieci b n = 22 dzieci c n = 20 dzieci d AUC last e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku ≥ 2 lat (od ≥ 14 do < 25 kg; n = 27) otrzymujących produkt Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg w badaniu GS-US-292-0106 były ogólnie większe (mniej niż dwukrotnie) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych otrzymujących produkt Genvoya w dawce 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (tabela 7). Tabela 7: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od ≥ 2, o masie ciała od ≥ 14 do < 25 kg) i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Dzieci w wieku ≥ 2 lat, o masie ciała od ≥ 14 do< 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
	EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGg	COBIg	FTCg	TAFh	TFVh
AUCtau(ng•h/ml)	33 245,6(46,6)b	14 485,2(49,5)d	19 468,1 (28,9)	327,8f(59,5)	334,9(22,9)	22 797,0 (34,7)	9459,1(33,9)	11 714,1 (16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3297,2(52.2)	1525,5(51,7)	3007,4(37,8)	286,6(72,2)	19,6(24,1)	2113,1(33,7)	1450,3(28,4)	2056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	277,5(80,5)c	23,0(100,2)e	82,5(32,1)	nd.	11,4(23,2)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 27 dzieci b n = 24 dzieci c n = 22 dzieci d n = 21 dzieci e n = 18 dzieci f AUC last g n = 19 dorosłych h n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniach fazy I odpowiednio elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem lub alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min). Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych na temat farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby a uczestnikami badania z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) na farmakokinetykę elwitegrawiru ani kobicystatu. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na wzmocniony elwitegrawir. Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 8). Tabela 8: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego, n	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych kobicystatua
AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%b	↓ 8%	↓ 81%b	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 60%b
3T/PP, n = 24	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 89%b	↓ 59%b	↓ 38%b	↓ 76%b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P < 0,10 w porównaniu z okresem poporodowym

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura po zastosowaniu w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odstęp PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Elwitegrawir, kobicystat i emtrycytabina wykazały niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza (w postaci jednowodnej) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza (E463) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna, lak aluminiowy (E132) (tylko tabletki Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg) Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko tabletki Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 216 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Błękitne tabletki powlekane w kształcie kapsułki o przybliżonych wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem ‘H’ na jednej stronie i ‘E29’ na drugiej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazane w leczeniu w skojarzonym u dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest także wskazane w leczeniu młodzieży z zakażeniem HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych tych leków. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Dawkowanie

Jeśli od pominiętej dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Emtrycytabina i tenofowir są wydalane przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie obu substancji czynnych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Dawkowanie

Dorośli z zaburzeniami czynności nerek U osób z klirensem kreatyniny (Clkr) <80 ml/min produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1. Tabela 1 Zalecone dawkowanie u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przeniesienie zakażenia HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1 Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Nieznany jest czas do powstania ochrony po rozpoczęciu jego stosowania.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko w profilaktyce przedekspozycyjnej, jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych metod zapobiegania zakażeniu HIV-1 (tj. stałe i prawidłowe użycie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1 Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). W trakcie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w profilaktyce przedekspozycyjnej należy często weryfikować ujemny status HIV pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Sam produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem, odnotowano mutacje HIV-1 niosące oporność. W razie wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie wirusowe i podejrzewania, że w ostatnim czasie (<1 miesiąca) miało miejsce narażenie na HIV-1, podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem jego stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej należy potwierdzić status HIV-1. Znaczenie przestrzegania zaleconego stosowania Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia substancji czynnej we krwi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Osobom niezakażonym HIV-1 należy i często przypominać o konieczności ścisłego przestrzegania zalecanego schematu dawkowania dobowego produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U zakażonych HIV-1 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Podczas leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

W razie jednoczesnej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych leków. Patrz także niżej „Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem”. Tenofowir (dizoproksyl) jest wskazany do leczenia HBV a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i modyfikacja dawki nie jest u nich konieczna. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie była badana, ale ze względu na jej minimalny metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna była zmiana dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zakażeniem HIV-1 i zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią u nich objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Działania na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, w procesie filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), patrz punkt 4.8.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się u wszystkich pacjentów obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po upływie dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U pacjentów z ryzykiem choroby nerek konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Patrz także niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych”. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów z zakażeniem HIV-1 Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz. Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). U zakażonych HIV-1 pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane kliniczne wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby spowodować zwiększenie toksyczności z możliwością niewłaściwej odpowiedzi.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących co 24 godziny tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną, odnotowano 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Dlatego podczas stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie kontrolować czynność nerek. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z wydłużonymi przerwami między kolejnymi dawkami należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, gdyż nie można odpowiednio zmniejszyć dawki stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej Nie badano stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny <60 ml/min, dlatego nie jest ono zalecane w tej populacji. Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <60 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w razie postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Leczenie zakażenia HIV-1 W trakcie trwającego 144 tygodnie kontrolowanego badania klinicznego (GS-99-903), w którym porównywano tenofowir dizoproksyl i stawudynę, oba w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kośćca w porównaniu z wartościami początkowymi były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl w 144. tygodniu leczenia. Zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe w tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia. Jednak w tym badaniu po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Profilaktyka przedekspozycyjna W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu u 498 mężczyzn średnia zmiana BMD wobec wartości początkowych do 24. tygodnia sięgała od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza w grupie codziennie przyjmującej profilaktycznie emtrycytabinę i tenofovir dizoproksyl (n=247) w porównaniu z placebo (n=251). Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długoterminowego wpływu na nerki i kości tenofowiru dizoproksylu stosowanego w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży oraz długoterminowego wpływu na nerki i kości emtrycytabiny z tenofowirem stosowanej w profilaktyce przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki po przerwaniu leczenia tenofowirem dizoproksylem zakażenia HIV-1 lub przerwaniu stosowania emtrycytabiny z tenofowirem w profilaktyce przedekspozycyjnej. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne w celu dokonania indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka zastosowania emtrycytabiny z tenofowirem w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej, podjęcie decyzji o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (włącznie z decyzją o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważenia konieczności suplementacji. Stan pacjentów otrzymujących emtrycytabinę z tenofowirem w profilaktyce przedekspozycyjnej należy poddawać ponownej ocenie podczas każdej wizyty kontrolnej w celu ustalenia, czy ryzyko zakażenia HIV-1 jest nadal duże. Podczas długotrwałego stosowania emtrycytabiny z tenofowirem należy oceniać stosunek ryzyka zakażenia HIV-1 wobec możliwego wpływu leku na nerki i kości.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na nerki W badaniu klinicznym GS-US-104-0352 opisano działania niepożądane dotyczące nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, występujące u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny z tenofowirem w leczeniu zakażenia HIV-1 i w profilaktyce przedekspozycyjnej, i kontrolować ją w trakcie leczenia, tak jak u dorosłych (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem stwierdzone zostanie stężenie fosforanów w surowicy <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowej czynności nerek należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem. Przerwanie stosowania należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie rozpoznano żadnej innej przyczyny. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko toksycznego działania na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych”). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem wystąpią zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na kości Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowirem dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niejasny (patrz punkt 5.1). W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości w trakcie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy klinicznie sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Powyższe obserwacje należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. Nie zmieniają one obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Typowo reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) występujących w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą nastąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U zakażonych HIV-1 pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jakąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Wprawdzie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmująca stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększoną wartość BMI), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Specjalne środki ostrozności

U leczonych tenofowirem dizoproksylem zakażonych HIV-1 pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub wielokrotnego ich stosowania.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz zawiera emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również leku złożonego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Farmakokinetyki w stanie stacjonarnym emtrycytabiny i tenofowiru nie zmienia jednoczesne podawanie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z podaniem każdej z tych substancji czynnych osobno. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne pochodne cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem. Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (tj.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Interakcje

cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych w surowicy. Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 2 wymieniono interakcje między produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.” i raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Interakcje

Tabela 2 Interakcje produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem lub każdej z substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze wg zastosowania terapeutycznego LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1×d./100 mg 1×d./245 mg 1×d.) Atazanawir/rytonawir/emtrycytabina Darunawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1×d./100 mg 1×d./245 mg 1×d.) Darunawir/rytonawir/emtrycytabina Lopinawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (400 mg 2×d./100 mg 2×d./245 mg 1×d.) Lopinawir/rytonawir/emtrycytabina Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin przy 90% przedziale ufności, jeśli jest dostępny (mechanizm) Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do 🠃 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Nie badano interakcji.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Interakcje

Darunawir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Nie badano interakcji. Lopinawir/rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) Nie badano interakcji. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Interakcje

Należy ściśle kontrolować czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu obu substancji czynnych produktu leczniczego na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Karmienie piersi? Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących działania emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub niemowląt. Dlatego produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują szkodliwego wpływu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem notowano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zakażenie HIV-1 W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym u osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które mogą być lub prawdopodobnie są związane z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w tym badaniu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Profilaktyka przedekspozycyjna W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych bez zakażenia HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę i tenofovir dizoproksyl w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylu, zgłaszane podczas badania klinicznego i po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) lub rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, odnotowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Częstość Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość² Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko hiperglikemia, hipertriglicerydemia hipofosfatemia¹ hipokaliemia¹ kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często bezsenność, nietypowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zawroty głowy ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często biegunka, nudności zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększenie aktywności lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność biegunka, wymioty, nudności ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Rzadko zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia zwiększona aktywność aminotransferaz stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka Często Niezbyt często Rzadko wysypka pęcherzykowo- pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)² obrzęk naczynioruchowy³ obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Niezbyt często Rzadko zwiększona aktywność kinazy kreatynowej rabdomioliza¹, osłabienie mięśni¹ osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)¹,³, miopatia¹ Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)³, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Bardzo często osłabienie Często ból, osłabienie Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Ponieważ emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl mogą spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 klirens kreatyniny pozostał zmniejszony mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu. Prawdopodobieństwo niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu jest większe u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (takich jak pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Interakcja z dydanozyną Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to 40-60% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko związanych z dydanozyną działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, niekiedy zakończone zgonem. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Ich częstość występowania jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n=169), w ramach których nieleczonym wcześniej (n=123) oraz leczonym wcześniej (n=46) pacjentom w wieku od 4 miesięcy do 18 lat z zakażeniem HIV podawano emtrycytabinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Poza działaniami niepożądanymi, które notowano u dorosłych, niedokrwistość (9,5%) i zmiany zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych”). Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do <18 lat), którzy przez 48 tygodni otrzymywali tenofowir dizoproksyl (n=93) lub placebo albo lek porównawczy (n=91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane odnotowane u dzieci i młodzieży otrzymujących tenofowir dizoproksyl były spójne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących tenofowiru dizoproksylu u dorosłych (patrz „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych” i punkt 5.1). U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenie BMD.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

U młodzieży z zakażeniem HIV-1 (w wieku od 12 do <18 lat) wartości Z-score BMD u osób otrzymujących tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości Z-score BMD obserwowane u pacjentów, u których leczenie zmieniono na tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały schemat leczenia obejmujący stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W ramach badania GS-US-104-0352, 89 pacjentów z zakażeniem HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało tenofowir dizoproksyl przez średnio (mediana) 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało przyjmowanie badanego leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek. Z 5 pacjentów (5,6%), u których wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, 4 przerwało leczenie tenofowirem dizoproksylem.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

U siedmiu pacjentów wartość GFR (przesączanie kłębuszkowe) wynosiła od 70 do 90 ml/min/1,73 m² pc. U 3 spośród tych pacjentów nastąpiło klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, która poprawiła się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego dorosłego pacjenta z zaburzeniami czynności nerek otrzymującego produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby zakażonych HIV pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HBV (n=13) lub HCV (n=26) był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejących zakażeń.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; kombinacje leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV. Kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakodynamiczne

Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny z tenofowirem. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V/I lub oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie HIV-1 in vivo W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu, lub w czasie wczesnego odstawienia badanego leku. Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem i efawirenzem oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących lamiwudynę z zydowudyną i efawirenzem (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem z grupą otrzymującą lamiwudynę z zydowudyną). Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem i efawiranzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. In vivo — profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych (iPrEx i Partners PrEP) z udziałem osób niezakażonych HIV-1 analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1 z ekspresją substytucji aminokwasów (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie powodują oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W badaniu iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 spośród 10 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutacje M184I i M184V w genie HIV u 2 z 2 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem oraz u 1 z 8 uczestników w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu Partners PrEP nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 w czasie badania. U 2 spośród 14 uczestników, u których stwierdzono ostre zakażenie HIV w czasie włączenia do badania, mutację K65R w genie HIV wykryto u 1 z 5 badanych w grupie otrzymującej tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg, a mutację M184V (związaną z opornością na emtrycytabinę) w genie HIV wykryto u 1 z 3 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w jednej tabletce powlekanej z 200 mg emtrycytabiny w jednej kapsułce twardej i 245 mg tenofowiru dizoproksylu w jednej tabletce powlekanej ustalono po podaniu na czczo pojedynczej dawki zdrowym osobom. Po podaniu doustnym emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem osobom zdrowym, emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl zostają szybko wchłonięte, a tenofowir dizoproksyl ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem z posiłkiem powodowało opóźnienie o około trzy kwadranse wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru, a podanie leku z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, w porównaniu z podaniem na czczo.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

W celu zoptymalizowania wchłaniania tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz najlepiej z posiłkiem. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wyniosła odpowiednio około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu obie substancje czynne przenikają do większości tkanek. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 μg/ml. Metabolizm Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki).

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamował in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację. Wydalanie Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Końcowy okres półtrwania tenofowiru po podaniu doustnym wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny lub tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny zależnych od rasy. Nie przeprowadzano szczególnych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) w różnych grupach etnicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) pacjentów z zakażeniem HIV-1, o masie ciała ≥35 kg i u 23 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 2 do <12 lat. Ekspozycja na tenofowir u tych pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe tenofowiru dizoproksylu wynoszące 245 mg lub 6,5 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 245 mg) była podobna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących raz na dobę tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg. Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest zasadniczo podobna do farmakokinetyki u dorosłych.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie zbliżonych ekspozycji na emtrycytabinę i tenofowir u młodzieży i dorosłych z zakażeniem HIV-1 oraz zbliżonych ekspozycji na emtrycytabinę i tenofowir u dorosłych z zakażeniem i bez zakażenia HIV-1 oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) będzie podobna u młodzieży z zakażeniem HIV-1 i bez takiego zakażenia. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące emtrycytabiny i tenofowiru po jednoczesnym podaniu w postaci osobnych produktów leczniczych lub w postaci produktu złożonego, uzyskane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min. Średnia ekspozycja na emtrycytabinę (%CV), wynosząca u osób z prawidłową czynnością nerek 12 (25%) μg·h/ml, zwiększała się u osób odpowiednio z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio do 20 (6%) μg·h/ml, 25 (23%) μg·h/ml i 34 (6%) μg·h/ml. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnia ekspozycja na tenofowir (%CV) zwiększyła się z 2185 ng·h/ml (12%) u osób z CrCl >80 ml/min do 3064 ng·h/ml (30%), 6009 ng·h/ml (42%) i 15 985 ng·h/ml (45%) u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw między dawkami emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u zakażonych HIV-1 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek spowoduje osiągnięcie większych stężeń maksymalnych w osoczu i mniejszych wartości Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy znacznie wzrastała: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z emtrycytabiną u zakażonych HIV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

W podgrupie pacjentów z wyjściowym klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, nastąpiło 2–4-krotne zwiększenie ekspozycji na tenofowir i pogorszenie czynności nerek. Nie badano parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych, które umożliwiłyby określenie zaleceń dotyczących dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u niezakażonych HBV osób z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do wykazanej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Właściwości farmakokinetyczne

Dorosłym pacjentom bez zakażenia HIV, ale z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie zmieniła się zasadniczo, co wskazuje, że nie jest u nich konieczna modyfikacja dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 ng/ml (34,8%) i 2 050 ng·h/ml (50,8%) w porównaniu z 289 ng/ml (46,0%) i 2310 ng·h/ml (43,5%) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a także z 305 ng/ml (24,8%) i 2740 ng·h/ml (44,0%) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina Odnoszące się do emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Odnoszące się do tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (małpy) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (szczury i psy). Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Otoczka Opadry II Blue 32K505035 Hypromeloza 15 mPas Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Indygotyna, lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 10, 30, 60 i 90 tabletek powlekanych.

CHPL leku o rpl_id: 100365260

Dane farmaceutyczne

Butelka z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć w pojemniku, z wieczkiem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30, 60 (2x30) i 90 (3x30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Descovy 200 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Szara tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm × 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą „210”.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Produkt Descovy należy podawać w sposób przedstawiony w tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Descovy	Produkt leczniczy stosowanyw skojarzeniu w schemacie leczenia HIV(patrz punkt 4.5)
Descovy 200/10 mg raz na dobę	Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1Lopinawir z rytonawirem
Descovy 200/25 mg raz nadobę	Dolutegrawir, efawirenz, marawirok,newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

1 Descovy 200/10 mg w skojarzeniu z darunawirem 800 mg i kobicystatem 150 mg, podawanymi w postaci jednej tabletki, badano u dotychczas nieleczonych pacjentów, patrz punkt 5.1. Pominięte dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Descovy u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Descovy należy podawać po zakończeniu hemodializy.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Należy unikać podawania produktu Descovy u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Descovy u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Descovy należy przyjmować raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie rozgniatać.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta od razu.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Descovy, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakażeni HIV - 1 z mutacjami Należy unikać podawania produktu Descovy pacjentom zakażonym HIV - 1 z mutacją K65R wcześniej leczonym przeciwretrowirusowo (patrz punkt 5.1). Leczenie trzema nukleozydami Istnieją doniesienia o występowaniu dużego odsetka niepowodzeń wirusologicznych i pojawienia się oporności na wczesnym etapie po podawaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną w schemacie raz na dobę. Z tego powodu mogą wystąpić te same problemy w przypadku podawania produktu Descovy z trzecim analogiem nukleozydów. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Descovy, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Descovy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Descovy. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy, ale można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacząco większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i niektórych leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina), leków przeciwprątkowych (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna), dziurawca zwyczajnego i inhibitorów proteazy HIV (ang. protease inhibitor , PI) innych niż atazanawir, lopinawir i darunawir (patrz punkt 4.5). Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które zmniejszają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze, które indukują aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital), zmniejszają wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Descovy i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Descovy z innymi produktami leczniczymi, które hamują aktywność P-gp i BCRP (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna), zwiększa wchłanianie alafenamidu tenofowiru oraz jego stężenie w osoczu.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro . Nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro . Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3. Inne interakcje Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase , UGT) 1A1 in vitro . Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru jest inhibitorem innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT in vitro .

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

W tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Descovy a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Descovy lub składników produktu Descovy jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Descovy. Tabela 2: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Descovy i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Itrakonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.W przypadku równoczesnego podawania ketokonazolu lub itrakonazolu, które są silnymi inhibitorami P-gp, oczekuje sięzwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Flukonazol Izawukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie flukonazolu lub isawukonazolu może zwiększyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie ryfampicyny, ryfabutyny lub ryfapentyny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i ryfabutyny, ryfampicyny lub ryfapentyny.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)3	Ledipaswir:AUC: ↑ 79%Cmax: ↑ 65%Cmin: ↑ 93%Sofosbuwir: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 29%Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(25 mg raz na dobę)4	Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmi 2n	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/ welpataswir (100 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)3	Sofosbuwir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
	Welpataswir: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 30%Cmin: ↑ 60%
	Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↓ 20%
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 27%Metabolit sofosbuwiru GS- 331007:AUC: ↑ 43%Cmax: ↔
	Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔
	Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92%
	Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↓ 21%

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmi 2n	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)4	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔Metaoblit sofosbuwiru GS- 331007:AUC: ↔Cmin: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
	Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 52%Cmax: ↑ 32%
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy HIV
Atazanawir/kobicystat(300 mg/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg)	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 75%Cmax: ↑ 80%	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
	Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Atazanawir/rytonawir (300/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg)	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 91%Cmax: ↑ 77%	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
	Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Darunawir/kobicystat (800/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)5	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
	Tenofowir: AUC: ↑ 224%Cmax: ↑ 216%Cmin: ↑ 221%
	Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmi 2n	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Darunawir/rytonawir (800/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 105%Cmax: ↑ 142%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Lopinawir/rytonawir (800/200 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 119%Lopinawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Typranawir/rytonawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Typranawir/rytonawir prowadzi do indukcji P-gp. W przypadku stosowania typranawiru/rytonawiruw skojarzeniu z produktem Descovy oczekuje sięzmniejszenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru.	Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktem Descovy.
Inne inhibitory proteazy	Działanie nie jest znane.	Nie ma dostępnych danych umożliwiających sformułowanie zaleceń dawkowania dla równoczesnego podawaniaz innymi inhibitorami proteazy.
Inne leki przeciwretrowirusowe
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
	Dolutegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
	Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Efawirenz (600 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (40 mg razna dobę)4	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 14%Cmax: ↓ 22%	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz nadobę.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Marawirok Newirapina Raltegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Nie oczekuje się wpływu marawiroku, newirapinylub raltegrawiru na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Nie oczekuje się również wpływu na drogi metabolizmu i wydalaniazwiązane z marawirokiem, newirapiną lub raltegrawirem.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z okskarbazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną.
Karbamazepina (dawka dostosowywana w zakresie od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200 mg/25 mg raz na dobę)5,6	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 55%Cmax: ↓ 57%Równoczesne podawanie karbamazepiny, induktora P-gp, zmniejsza stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z karbamazepiną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Sertralina: AUC: ↑ 9%Cmax: ↑ 14%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sertraliny. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie dziurawca zwyczajnego, induktora P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego irozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i dziurawca zwyczajnego.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.W przypadku równoczesnego podawania cyklosporyny, która jest silnym inhibitorem P-gp,oczekuje się zwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz nadobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)5	Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie przyjmowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam podawany doustnie (2,5 mg dawka pojedyncza),alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki midazolamu. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza),alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Interakcje

1 Jeśli podano dawki, są to dawki stosowane w badaniach klinicznych dotyczących interakcji lekowych. 2. Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 3. Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki. 4. Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/rylpiwiryną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki. 5. Badanie przeprowadzone z produktem Descovy. 6. Emtrycytabina/alafenamid tenofowiru były przyjmowane w tym badaniu z pożywieniem. 7. Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Descovy lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Produkt Descovy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru przenika do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Descovy nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Descovy u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Descovy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Descovy zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z wszystkich badań II i III fazy, w których pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali produkty lecznicze zawierające emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki zawierającej 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 10 mg alafenamidu tenofowiru (w postaci fumaranu) (E/C/F/TAF) przez 144 tygodni, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (7%), nudności (11%) i ból głowy (6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w tabeli 3 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia psychiczne
Często:	niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	nudności
Często:	biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często:	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	wysypka
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często:	ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	zmęczenie

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

1 Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego,niedokrwistości i pokrzywki (patrz przypisy 2,3 i 4), wszystkie działania niepożądane zidentyfikowano w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF. Częstość występowania określono podczas 144 tygodni leczenia w badaniach klinicznych III fazy z E/C/F/TAF u 866 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych (GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111). 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, w obu leczonych grupach, grupie leczonej fumaranem alafenamidu tenofowiru i grupie leczonej fumaranem dizoproksylu tenofowiru, w 144.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej E/C/F/TAF niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg/ kobicystatem 150 mg/emtrycytabiną 200 mg/dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany względem wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej E/C/F/TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). W badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, przy zmianie schematu leczenia z emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy przy zachowaniu trzeciego leku przeciwretrowirusowego (badanie GS-US-311-1089), w grupie produktu Descovy obserwowano zwiększenie parametrów lipidów na czczo: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oznaczanego bezpośrednio oraz triglicerydów w odniesieniu do wartości początkowych w porównaniu z niewielką zmianą w grupie przyjmującej emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (p ≤ 0,009 dla różnicy pomiędzy grupami dla zmian w stosunku do wartości początkowej). W 96.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

tygodniu zmiany mediany wartości dla cholesterolu HDL i glukozy na czczo lub stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL na czczo w stosunku do wartości początkowej w obu grupach były niewielkie. Żadna ze zmian nie została uznana za klinicznie istotną. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których zmieniono schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną na produkt Descovy, kontynuując stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego (badanie GS-US-311-1717), wystąpiły minimalne zmiany w parametrach lipidów. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym zakażone HIV-1, dotychczas nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywały emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem u 50 pacjentów z grupy młodzieży był podobny do tego u dorosłych (patrz punkt 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 5.2). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniono u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Descovy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR17. Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) lub w komórkach docelowych HIV, w tym w limfocytach i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Nie zaobserwowano działania antagonistycznego emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru w przypadku skojarzenia z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 μM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 μM).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność In vitro Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki w badaniach III fazy GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, przeprowadzono genotypowanie izolatów HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania terapii badanym lekiem. Do 144. tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru lub elwitegrawir w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowania z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia E/C/F/TAF (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej E/C/F/TAF występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie. W izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów, u których rozwinęła się oporność w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2), i N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir w integrazie, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę w RT. Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF. Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele nukleozydów HIV-1 z mutacją polegającą na podwójnym podstawieniu T69S lub z mutacją złożoną Q151M zawierającą K65R wykazywał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru. Dane kliniczne Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy u dotychczas nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczną produktu Descovy ustalono na podstawie badań z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF. Zakażeni HIV - 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej emtrycytabinę 200 mg i alafenamid tenofowiru 10 mg (n = 866) raz na dobę lub emtrycytabinę 200 mg + dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach podawane z elwitegrawirem 150 mg + kobicystatem 150 mg w postaci jednej tabletki. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres: 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 . Wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144. a,b

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	48. tydzień	144. tydzień
	E/C/F/TAF(n = 866)	E/C/F/TDFe(n = 867)	E/C/F/TAF(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)	4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc	4%	4%	5%	4%
Brak danych wirusologicznych w48. lub 144. tygodniu	4%	6%	11%	16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond	1%	2%	1%	3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnie mianoRNA HIV-1 < 50 kopii/mle	2%	4%	9%	11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmujebadany lek	1%	< 1%	1%	1%
Odsetek (%) pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat	716/777 (92%)84/89 (94%)	680/753 (90%)104/114 (91%)	647/777 (83%)82/89 (92%)	602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta	674/733 (92%)126/133 (95%)	673/740 (91%)111/127 (87%)	616/733 (84%)113/133 (85%)	603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna	197/223 (88%)603/643 (94%)	177/213 (83%)607/654 (93%)	168/223 (75%)561/643 (87%)	152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml	629/670 (94%)171/196 (87%)	610/672 (91%)174/195 (89%)	567/670 (85%)162/196 (83%)	537/672 (80%)157/195 (81%)
Początkowa liczba komórek CD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3	96/112 (86%)703/753 (93%)	104/117 (89%)680/750 (91%)	93/112 (83%)635/753 (84%)	94/117 (80%)600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Różnica w leczeniu	0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%)	5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TAF oraz 211 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Skuteczność kliniczną produktu Descovy u pacjentów dotychczas nieleczonych ustalono również na podstawie badania z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru (10 mg) podawanych z darunawirem (800 mg) i kobicystatem w postaci jednej tabletki (D/C/F/TAF).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-299-0102 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej jedną tabletkę D/C/F/TAF raz na dobę (n = 103) lub darunawir i kobicystat oraz emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru raz na dobę (n = 50). Odsetki pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 20 kopii/ml w osoczu przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-299-0102 w tygodniu 24. i 48. a

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	24. tydzień	48. tydzień
	D/C/F/TAF(n = 103)	Darunawir, kobicystati emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 50)	D/C/F/TAF(n = 103)	Darunawir, kobicystat i emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 50)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml	75%	74%	77%	84%
Różnica w leczeniu	3,3% (95% CI: -11,4% do 18,1%)	-6,2% (95% CI: -19,9% do 7,4%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlb	20%	24%	16%	12%
Brak danych wirusologicznych w 48. tygodniu	5%	2%	8%	4%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgonc	1%	0	1%	2%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnie miano RNA HIV-1< 50 kopii/mld	4%	2%	7%	2%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent przyjmuje badany lek	0	0	0	0
RNA HIV-1< 20 kopii/ml	55%	62%	63%	76%
Różnica w leczeniu	-3,5% (95% CI: -19,8% do 12,7%)	-10,7% (95% CI: -26,3% do 4,8%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

D/C/F/TAF = darunawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakażeni HIV - 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-311-1089 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy, kontynuując stosowanie innego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego, w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 663). Na początku badania pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Descovy (n = 333) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (n = 330).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciej substancji czynnej poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 46% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmacnianym PI, a 54% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z innym niewzmacnionym produktem leczniczym. Wyniki leczenia w badaniu GS-US-311-1089 po 48 i 96 tygodniach przedstawia tabela 6. Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-311-1089 w tygodniu 48. a i 96. b

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	48. tydzień	96. tydzień
	Schemat leczenia obejmujący Descovy(n = 333)	Schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 330)	Schemat leczenia obejmujący Descovy(n = 333)	Schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 330)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml	94%	93%	89%	89%
Różnica w leczeniu	1,3% (95% CI: -2,5% do 5,1%)	-0,5% (95% CI: -5,3% do 4,4%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlc	< 1%	2%	2%	1%
Brak danych wirusologicznych w48. lub 96. Tygodniu	5%	5%	9%	10%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lubzgond	2%	1%	2%	2%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnie miano HIV-1 RNA< 50 kopii/mle	3%	5%	7%	9%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek	< 1%	0	0	<1%
Odsetek (%) pacjentów z mianem RNA HIV-1< 50 kopii/ml według poprzedniego schematu leczenia
Wzmacniany PI	142/155 (92%)	140/151 (93%)	133/155 (86%)	133/151 (88%)
Inny, trzeci produktleczniczy	172/178 (97%)	167/179 (93%)	162/178 (91%)	161/179 (90%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PI = inhibitor proteazy a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-311-1717 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) stosujący przez co najmniej 6 miesięcy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy, w której zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy (n = 280) i kontynuowano stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego od początku leczenia lub do grupy, w której kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną (n = 276). Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciego produktu leczniczego poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 30% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy, a 70% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu z trzecim niewzmacnianym produktem leczniczym. Wskaźniki powodzenia wirologicznego w 48.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu były następujące: schemat zawierający produkt Descovy: 89,7% (227 z 253 pacjentów); schemat zawierający abakawir/lamiwudynę: 92,7% (230 z 248 pacjentów). W 48. tygodniu wykazano równoważność zmiany leczenia na schemat zawierający produkt Descovy w stosunku do kontynuacji schematu początkowego zawierającego abakawir/lamiwudynę w utrzymaniu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. Zakażeni HIV - 1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w otwartym badaniu klinicznym, w którym u 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG : 30-69 ml/min) zmieniono leczenie na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci tabletki złożonej ze stałą dawką. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek wynosił 58 lat (zakres: 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat. 79% stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFR od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm 3 (zakres: 126-1 813). W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażoneniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowe TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg, na początu leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48. tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72 ) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych. Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u dotychczas nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem, w postaci jednej tabletki, w porównaniu z E/C/F/TDF leczenie przez 144 tygodnie wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dual-energy X-ray absorptiometry , DXA) biodra (średnia zmiana: −0,8% w porównaniu do −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: -0,9 % w porównaniu do –3,0 %, p < 0,001). W innym badaniu stosowanie przez 48 tygodni emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki również wiązało się z mniejszym zmniejszeniem BMD (mierzonej metodą DXA biodra i kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu z darunawirem, kobicystatem, emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, poprawę BMD odnotowano w ciągu 96 tygodni po zmianie schematu leczenia na obejmujący produkt Descovy ze schematu zawierającego TDF w porównaniu do minimalnych zmian w przypadku zachowania schematu zawierającego TDF zmierzonych w drodze analizy DXA biodra (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 1,9%, w porównaniu do −0,3%, p < 0,001) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 2,2% w porównaniu do −0,2%, p < 0,001).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa do 48. tygodnia leczenia nie zaobserwowano znaczącej zmiany w mineralnej gęstości kości po zmianie schematu leczenia z abakawiru/lamiwudyny na produkt Descovy w porównaniu z grupą, u której kontynuowano schemat zawierający abakawir/lamiwudynę według pomiaru z zastosowaniem analizy DXA biodra (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,3% w porównaniu do 0,2%, p = 0,55) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,1% w porównaniu do < 0,1%, p = 0,78). Zmiany w wynikach badań czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie przez 144 tygodnie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru eGFR CG po 144 tygodniach leczenia oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczącychnerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). Podczas innego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, leczenie przez 48 tygodni emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru w skojarzeniu z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek w porównaniu z darunawirem i kobicystatem podawanych z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz również punkt 4.4). W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa wyniki pomiarów białkomoczu kanalikowego były podobne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy w porównaniu do pacjentów, u których kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną. W 48.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu mediana zmiany procentowej stosunku białka wiążącego retinol w moczu do kreatyniny wynosiła 4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt Descovy i 16% w grupie pacjentów, u których kontynuowano schemat leczenia zawierający abakawir/lamiwudynę; natomiast stosunek beta-2 mikroglobuliny w moczu do kreatyniny wynosił 4% w porównaniu do 5%. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w badaniu otwartym, w którym 50 zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych nastoletnich pacjentów otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12-17), spośród których 56% było płci żeńskiej, 12% było rasy azjatyckiej, a 88% było rasy czarnej.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania, mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95-1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7-45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu, 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, podobnie do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiło 224 komórek/mm 3 . Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Descovy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1, (średnie ± SD) wartości maksymalnego stężenia emtrycytabiny w osoczu (C max ) w stanie stacjonarnym wynosiły 1,8 ± 0,7 μg/ml, a powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wynosiła 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu po 24 godzinach po podaniu dawki było równe lub większe niż średnia wartość IC90 in vitro aktywności przeciw HIV-1. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem. Po podaniu pożywienia osobom zdrowym zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla alafenamidu tenofowiru około 1 godzinę po podaniu jako F/TAF (25 mg) lub E/C/F/TAF (10 mg).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości C max i AUC last (wartość średnia ± SD) po spożyciu pożywienia i po pojedynczej dawce 25 mg alafenamidu tenofowiru podanego w produkcie Descovy wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,13 μg/ml i 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Średnie wartości C max i AUC last po pojedynczej dawce 10 mg alafenamidu tenofowiru podanego w schemacie E/C/F/TAF wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,10 μg/ml i 0,25 ± 0,08 μg•h/ml. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zmniejszenie C max (15-37%) i zwiększenie AUC last (17-77%) alafenamidu tenofowiru. Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru jest hydrolizowany w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru (podawana z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem) prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) (podawaną z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14 C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizmu do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (podawane z elwitegrawirem i kobicystatem) osiągnięte u 24 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 7).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 7: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne