Efgartigimod alfa

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyvgart 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 400 mg efgartigimodu alfa (20 mg/ml). Efgartigimod alfa jest fragmentem Fc pochodzącym z ludzkiej rekombinowanej immunoglobuliny G1 (IgG1) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza / Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Każda fiolka zawiera 67,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Bezbarwny do lekko żółtego, przezroczysty do lekko opalizującego, o pH 6,7.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vyvgart jest wskazany jako leczenie uzupełniające do standardowej terapii dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG), u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Efgartigimod alfa musi być podawany przez pracownika służby zdrowia i pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi. Dawkowanie Zalecana dawka to 10 mg/kg w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego podawanego w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Kolejne cykle leczenia należy podawać zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić w zależności od pacjenta (patrz punkt 5.1). W programie badań klinicznych najwcześniejszy czas rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 7 tygodni od pierwszego wlewu w poprzednim cyklu. Nie ustalono bezpieczeństwa rozpoczynania kolejnych cykli wcześniej niż 7 tygodni po tym czasie. U pacjentów o masie ciała 120 kg lub większej zalecana dawka wynosi 1 200 mg (3 fiolki) na wlew (patrz punkt 6.6). Pominięta dawka Jeśli zaplanowany wlew nie jest możliwy, leczenie można podać do 3 dni przed zaplanowaną datą lub po niej.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Następnie należy wznowić pierwotny schemat dawkowania, aż do zakończenia cyklu leczenia. Jeżeli konieczne jest opóźnienie podania dawki o więcej niż 3 dni, nie należy podawać dawki, aby zapewnić zachowanie co najmniej 3 dniowego odstępu między dwoma kolejnymi dawkami. Populacje specjalne Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efgartigimodu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie poprzez wlew dożylny. Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani we wstrzyknięciu bolusa. Przed podaniem produkt należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, jak opisano w punkcie 6.6. Ten produkt leczniczy należy podawać przez 1 godzinę. Przed podaniem efgartigimodu alfa należy przygotować do natychmiastowego użycia odpowiednie środki stosowane w razie wystąpienia reakcji na infuzję i reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpi reakcja na infuzję, wlew należy spowolnić, przerwać albo zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.4). Podawanie  Przed podaniem sprawdzić wzrokowo roztwór pod kątem obecności cząstek stałych.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Podać poprzez wlew łącznie 125 ml rozcieńczonego produktu leczniczego w ciągu 1 godziny, z użyciem filtra 0,2 µm. Podać cały roztwór, na końcu przepłukując linię roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.  Produkt leczniczy Vyvgart należy podawać niezwłocznie po rozcieńczeniu, a wlew rozcieńczonego roztworu należy zakończyć w ciągu 4 godzin od rozcieńczenia.  Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. Nie zamrażać. Przed podaniem rozcieńczony produkt leczniczy powinien osiągnąć temperaturę pokojową. Wlew należy zakończyć w ciągu 4 godzin od wyjęcia z lodówki.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Rozcieńczonego produktu leczniczego nie należy podgrzewać w żaden inny sposób niż poprzez odczekanie, aż osiągnie temperaturę otoczenia.  W razie wystąpienia reakcji na infuzję, wlew należy spowolnić, przerwać albo zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.4).  Nie należy wstrzykiwać do portów bocznych infuzji ani mieszać z produktem Vyvgart innych produktów leczniczych. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z klasą V według klasyfikacji Miastenia Gravis Foundation of America (MGFA) Nie badano stosowania leczenia efgartigimodem alfa u pacjentów z klasą V MGFA (tj. z przełomem miastenicznym), zdefiniowaną jako intubacja z wentylacją mechaniczną lub bez niej, z wyjątkiem rutynowej opieki pooperacyjnej. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia leczenia uznaną metodą terapii przełomu MG i efgartigimodem alfa oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5). Zakażenia Efgartigimod alfa powoduje przemijające zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG, dlatego ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkty 4.8 i 5.1). Najczęstszymi zakażeniami obserwowanymi w badaniach klinicznych były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Vyvgart należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń. U pacjentów z czynnym zakażeniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji lub wstrzymania leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. W razie wystąpienia ciężkich zakażeń należy rozważyć odroczenie leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. Reakcje na infuzję i reakcje nadwrażliwości Mogą wystąpić reakcje na infuzję, takie jak wysypka lub świąd. W badaniu klinicznym nasilenie reakcji na infuzję było łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Pacjentów należy monitorować w trakcie podawania i przez 1 godzinę po jego zakończeniu pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji na infuzję. W razie wystąpienia reakcji, w zależności od jej nasilenia, wlew należy spowolnić, przerwać lub zaprzestać leczenia, i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu, podawanie można ostrożnie wznowić w zależności od oceny klinicznej. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej. W razie podejrzenia wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast zaprzestać podawania produktu Vyvgart i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych oraz nakazać, aby w razie ich wystąpienia niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną. Szczepienia Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Bezpieczeństwo stosowania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz odpowiedź na stosowanie tych szczepionek podczas leczenia efgartigimodem alfa nie są znane. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wymagane jest szczepienie szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa. Inne szczepionki można w razie potrzeby podać w dowolnym momencie leczenia efgartigimodem alfa. Immunogenność W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo występujące wcześniej przeciwciała wiążące się z efgartigimodem alfa wykryto u 25/165 (15%) pacjentów z gMG. Wywołane leczeniem przeciwciała przeciwko efgartigimodowi alfa wykryto u 17/83 (21%) pacjentów. U 3 z tych 17 pacjentów wywołane leczeniem przeciwciała przeciwko lekowi (anti-drug antibodies, ADA) utrzymywały się do końca badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 6/83 (7%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Vyvgart, w tym u 3 pacjentów z utrzymującymi się przeciwciałami ADA wywołanymi leczeniem.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponowne leczenie nie spowodowało zwiększenia częstości występowania ani miana przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa. Nie stwierdzono wyraźnego wpływu przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo, ani na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Terapie immunosupresyjne i antycholinesterazowe W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia niesteroidowych leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i leków antycholinesterazowych, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zaostrzenia choroby. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 67,2 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Ten produkt leczniczy będzie następnie przygotowywany do podania z roztworem zawierającym sód (patrz punkt 6.6), co należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do całkowitego dziennego spożycia sodu przez pacjenta ze wszystkich źródeł.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efgartigimod alfa może zmniejszać stężenia związków wiążących się z ludzkim noworodkowym receptorem Fc (neonatal Fc Receptor, FcRn), tj. produktów immunoglobulinowych, przeciwciał monoklonalnych lub pochodnych przeciwciał zawierających ludzką domenę Fc podklasy IgG. Jeśli to możliwe, zaleca się odroczenie rozpoczęcia leczenia tymi produktami do 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki w danym cyklu leczenia produktem Vyvgart. W ramach środków ostrożności, pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vyvgart podczas leczenia tymi produktami należy ściśle monitorować pod kątem zamierzonej skuteczności odpowiedzi na te produkty. Wymiana osocza, immunoadsorpcja i plazmafereza mogą zmniejszać stężenie efgartigimodu alfa w krążeniu. Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Potencjalne interakcje ze szczepionkami badano w modelu nieklinicznym, stosując jako antygen hemocyjaninę skałoczepa (KLH). Cotygodniowe podawanie 100 mg/kg małpom nie miało wpływu na odpowiedź immunologiczną na immunizację KLH. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie takimi szczepionkami, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania efgartigimodu alfa w okresie ciąży nie są dostępne. Wiadomo, że przeciwciała, w tym terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, są aktywnie transportowane przez łożysko (po 30 tygodniach ciąży) poprzez wiązanie z FcRn. Efgartigimod alfa może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Ponieważ oczekuje się, że efgartigimod alfa zmniejszy poziom przeciwciał matczynych, a także będzie hamował przenoszenie przeciwciał matczynych do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka. W związku z tym należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści podawania żywych / żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na działanie efgartigimodu alfa in utero (patrz punkt 4.4). Leczenie kobiet w ciąży produktem leczniczym Vyvgart należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Brak informacji dotyczących obecności efgartigimodu alfa w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania efgartigimodu alfa do mleka, dlatego nie można wykluczyć jego przenikania do mleka kobiecego. Wiadomo, że matczyne przeciwciała IgG są obecne w mleku ludzkim. Leczenie kobiet karmiących piersią efgartigimodem alfa należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko. Płodność Dane dotyczące wpływu efgartigimodu alfa na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu efgartigimodu alfa na parametry płodności samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Vyvgart nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (odpowiednio: 10,7% i 9,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo produktu leczniczego Vyvgart oceniono u 167 pacjentów z gMG w badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii. Kategorie częstości definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000). W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Infekcje górnych dróg oddechowych	Bardzo często
Infekcje dróg moczowych	Często
Zapalenie oskrzeli	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna a	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowe	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach*	Ból głowy związany z zabiegiem	Często

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” a Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, przy czym najczęściej zgłaszano infekcje górnych dróg oddechowych (10,7% [n = 9] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo) oraz infekcje dróg moczowych (9,5% [n = 8] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo). Zakażenia te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u pacjentów, którzy otrzymywali efgartigimod alfa (≤ stopnia 2. zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events). Ogólnie, zakażenia związane z leczeniem zgłoszono u 46,4% (n = 39) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 37,3% (n = 31) pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zakażenia wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zakażeń nie wzrastała wraz z kolejnymi cyklami leczenia. Z powodu zakażenia leczenie przerwano lub czasowo wstrzymano u mniej niż 2% pacjentów. Ból głowy związany z zabiegiem Ból głowy związany z zabiegiem zgłoszono u 4,8% pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy związany z zabiegiem zgłaszano, gdy uznano, że ból głowy jest czasowo związany z wlewem dożylnym efgartigimodu alfa. Wszystkie przypadki bólu głowy były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego zdarzenia, które zgłoszono jako ciężkie (stopień 3). Wszystkie inne działania niepożądane były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego przypadku bóli mięśniowych (stopień 3). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane specyficzne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania efgartigimodu alfa. W razie przedawkowania nie oczekuje się, że mogące wystąpić działania niepożądane będą różnić się od tych, które można zaobserwować przy zalecanej dawce. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA58 Mechanizm działania Efgartigimod alfa to fragment ludzkiego przeciwciała IgG1 skonstruowany w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do noworodkowego receptora Fc (FcRn). Efgartigimod alfa wiąże się z FcRn, co powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG w krążeniu, w tym patogennych autoprzeciwciał IgG. Efgartigimod alfa nie wpływa na stężenie innych immunoglobulin (IgA, IgD, IgE lub IgM) i nie zmniejsza stężenia albumin. Autoprzeciwciała IgG stanowią podstawowy czynnik w patogenezie MG. Zaburzają przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe poprzez wiązanie się z receptorami acetylocholiny (AChR), kinazą tyrozynową swoistą dla mięśni (MuSK) lub białkiem 4 związanym z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LRP4).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u pacjentów z gMG, efgartigimod alfa podawany w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem leczenia zmniejszał stężenie przeciwciał IgG i autoprzeciwciał AChR w surowicy (patrz punkt 4.2). Maksymalny średni procentowy spadek całkowitego stężenia przeciwciał IgG w porównaniu z wartościami wyjściowymi wyniósł 61% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu w początkowym cyklu leczenia, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 9 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne efekty zaobserwowano również dla wszystkich podtypów przeciwciał IgG. Spadek stężenia autoprzeciwciał AChR miał podobny przebieg w czasie, przy czym maksymalny średni procentowy spadek wyniósł 58% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 7 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne zmiany zaobserwowano w drugim cyklu badania.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność efgartigimodu alfa w leczeniu osób dorosłych z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG) badano w 26-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704). W tym badaniu pacjenci musieli spełnić podczas badania przesiewowego wymienione poniżej główne kryteria:  klasyfikacja kliniczna według Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): klasa II, III lub IV;  dodatni lub ujemny wynik testów serologicznych na przeciwciała przeciwko AChR;  całkowity wynik MG-działania życia codziennego (MG-ADL) ≥5;  przyjmowanie przed badaniem przesiewowym stałych dawek leków stosowanych w terapii MG, w tym inhibitorów acetylocholinesterazy (AChE), steroidowego lub niesteroidowego leczenia immunosupresyjnego (NSIST), w terapii skojarzonej lub monoterapii [z uwzględnieniem NSIST, ale bez ograniczenia do azatiopryny, metotreksatu, cyklosporyny, takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i cyklofosfamidu];  stężenie przeciwciał IgG wynoszące co najmniej 6 g/l.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań zostali wykluczeni: pacjenci z gMG klasy V według MGFA; pacjenci z udokumentowanym brakiem odpowiedzi klinicznej na PLEX; pacjenci leczeni PLEX, IVIg jeden miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi sześć miesięcy przed rozpoczęciem leczenia oraz pacjenci z aktywnym (ostrym lub przewlekłym) zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B, seropozytywni pod względem wirusa zapalenia wątroby typu C oraz z rozpoznaniem AIDS. Do badania włączono w sumie 167 pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie efgartigimod alfa (n = 84) lub placebo (n = 83). Charakterystyka wyjściowa badanych grup była podobna, w tym pod względem mediany wieku w momencie rozpoznania [45 (19-81) lat], płci [większość stanowiły kobiety; 75% (efgartigimod alfa) oraz 66% (placebo)], rasy [większość pacjentów była rasy białej; 84,4%] i mediany czasu od rozpoznania [8,2 lat (efgartigimod alfa) oraz 6,9 lat (placebo)].

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (77% w każdej grupie) uzyskała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab), natomiast 23% pacjentów uzyskało wynik ujemny na obecność AChR-Ab. Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 70% w każdej grupie badanej otrzymywało steroidy, a około 60% w każdej grupie badanej otrzymywało leki NSIST w stałych dawkach. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów w każdej grupie badanej nie przyjmowało wcześniej leków NSIST. Mediana całkowitego wyniku w skali MG-ADL wyniosła 9,0 w obu grupach badanych, a mediana całkowitego wyniku w skali Miastenia gravis ilościowa (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) wyniosła, odpowiednio, 17 i 16 w grupie otrzymującej efgartigimod alfa i placebo. Pacjenci byli leczeni efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. raz w tygodniu przez 4 tygodnie i otrzymali maksymalnie 3 cykle leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono za pomocą skali Miastenia rzekomoporaźna-specyficzne działania życia codziennego (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living, MG-ADL), która ocenia wpływ gMG na codzienne czynności. Całkowity wynik może wynosić od 0 do 24, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali MG-ADL uznawano pacjenta z ≥2-punktową redukcją całkowitego wyniku MG-ADL w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja następowała nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono również za pomocą łącznego wyniku w skali QMG. Jest to system oceniający osłabienie mięśni, a jego łączny możliwy wynik wynosi od 0 do 39, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali QMG uznawano pacjenta z ≥3-punktową redukcją całkowitego wyniku QMG w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja nastąpiła nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali MG-ADL podczas pierwszego cyklu leczenia (C1) między grupami badanymi w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali QMG podczas cyklu C1 między obiema grupami badanymi wśród pacjentów seropozytywnych AChR-Ab. Tabela 2. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 1 w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)	Wartość P	Różnicaefgartigimod alfa – placebo (95% CI)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	<0,0001	38,0 (22,1; 54,0)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	<0,0001	49,0 (34,5; 63,5)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności; Regresja logistyczna stratyfikowana pod kątem statusu AChR-Ab (jeśli dotyczy), pochodzenia japońskiego / niejapońskiego i standardu opieki medycznej, z wyjściowymi wartościami w skali MG-ADL / QMG jako współzmiennymi Dokładna dwustronna wartość p Analizy pokazują, że podczas drugiego cyklu leczenia odsetki osób z odpowiedzią w skali MG-ADL były podobne do występujących podczas pierwszego cyklu leczenia (patrz tabela 3). Tabela 3. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 2. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy. Zgodnie z danymi badawczymi początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego wlewu u 37/44 (84%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie z odpowiedzią w skali MG-ADL, seropozytywnych pod względem AChR-Ab. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, najwcześniejszy możliwy czas do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 8 tygodni po początkowym wlewie w pierwszym cyklu leczenia. W całej populacji średni czas do drugiego cyklu leczenia w grupie leczonej efgartigimodem alfa podawanym dożylnie wynosił 13 tygodni (SD 5,5 tygodnia), a mediana czasu wynosiła 10 tygodni (8-26 tygodni) od początkowego wlewu w pierwszym cyklu leczenia.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu kontynuacyjnym najwcześniejszy możliwy czas rozpoczęcia kolejnych cykli leczenia wynosił 7 tygodni. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, czas trwania poprawy klinicznej wynosił 5 tygodni u 5/44 (11%) pacjentów, 6-7 tygodni u 14/44 (32%) pacjentów, 8-11 tygodni u 10/44 (23%) pacjentów i 12 tygodni lub więcej u 15/44 (34%) pacjentów.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji zdrowych ochotników i pacjentów objętość dystrybucji wynosi 18 l. Metabolizm Oczekuje się, że efgartigimod alfa będzie rozkładany przez enzymy proteolityczne na małe peptydy i aminokwasy. Eliminacja Końcowy okres półtrwania wynosi 80 do 120 godzin (3 do 5 dni). Określony na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji klirens wynosi 0,128 l/h. Masa cząsteczkowa efgartigimodu alfa wynosi około 54 kDa, co stanowi wartość graniczną filtrowania cząsteczek przez nerki. Liniowość lub nieliniowość Profil farmakokinetyczny efgartigimodu alfa jest liniowy, niezależnie od dawki lub czasu, a jego akumulacja jest pomijalna. Średnia geometryczna współczynnika akumulacji na podstawie obserwowanych stężeń maksymalnych wynosiła 1,12. Populacje specjalne Wiek, płeć, rasa i masa ciała Wiek (19-78 lat), płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że wpływ masy ciała na ekspozycję na efgartigimod alfa był ograniczony dla dawki 10 mg/kg u pacjentów o masie ciała do 120 kg, a także u pacjentów o masie ciała 120 kg i większej, którzy otrzymywali ograniczoną dawkę 1 200 mg/wlew. Nie stwierdzono wpływu masy ciała na stopień redukcji IgG. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 5 (3%) pacjentów ważyło ponad 120 kg. Mediana masy ciała pacjentów przyjmujących efgartigimod alfa w badaniu wyniosła 76,5 kg (min. 49; maks. 229). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Użycie markera czynności nerek – szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [eGFR] – jako współzmiennej w analizie danych farmakokinetycznych populacji wykazało zmniejszony klirens, skutkujący ograniczonym zwiększeniem ekspozycji, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) na parametry farmakokinetyczne efgartigimodu alfa. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Użycie markerów czynności wątroby jako współzmiennych w analizie danych farmakokinetycznej populacji nie wykazało żadnego wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach dożylne podawanie efgartigimodu alfa nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność i ciążę ani nie obserwowano działania teratogennego do poziomów dawek odpowiadających 11-krotności (szczury) i 56-krotności (króliki) ekspozycji (AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce terapeutycznej. Rakotwórczość i genotoksyczność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Diwodorofosforan sodu, jednowodny Wodorofosforan disodowy, bezwodny Chlorek sodu Chlorowodorek argininy Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii, produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat w jednodawkowych fiolkach szklanych o pojemności 20 ml (typu I) z gumowym korkiem (butylowym, silikonowanym), aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór efgartigimodu alfa rozcieńczony w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań można podawać z użyciem worków wykonanych z polietylenu (PE), polichlorku winylu (PVC), octanu etylenowo-winylowego (EVA) i kopolimerów etylenowo-polipropylenowych (worki poliolefinowe), a także z użyciem linii infuzyjnych, wykonanych z PE, PVC i poliuretanu / polipropylenu, z wbudowanymi filtrami z poliuretanu (PUR) lub PVC wyposażonymi w membranę z polieterosulfonu (PES) lub polifluorku winylidenu (PVDF).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Korzystając ze wzoru z poniższej tabeli, należy obliczyć poniższe parametry:  wymaganą dawkę produktu leczniczego Vyvgart określoną na podstawie masy ciała pacjenta i zalecanej dawki 10 mg/kg. Dla pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg do obliczenia dawki należy przyjąć masę ciała 120 kg. Maksymalna całkowita dawka na wlew wynosi 1 200 mg. Każda fiolka zawiera 400 mg efgartigimodu alfa w stężeniu 20 mg/ml;  liczbę potrzebnych fiolek;  objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Całkowita objętość rozcieńczonego produktu leczniczego wynosi 125 ml. Tabela 4. Wzór

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Krok 1 – Obliczenie dawki (mg)	10 mg/kg x masa (kg)
Krok 2 – Obliczenie objętości koncentratu (ml)	dawka (mg) ÷ 20 mg/ml
Krok 3 – Obliczenie liczby fiolek	objętość koncentratu (ml) ÷ 20 ml
Krok 4 – Obliczenie objętości roztworu chlorku sodu9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (ml)	125 ml – objętość koncentratu (ml)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczanie  Sprawdzić wzrokowo, czy zawartość fiolki jest przezroczysta do lekko opalizującej, bezbarwna do lekko żółtej i pozbawiona cząstek stałych. W razie zaobserwowania widocznych cząstek i (lub) zmiany koloru płynu w fiolce, fiolki nie wolno używać. Nie potrząsać fiolkami.  Stosując technikę aseptyczną podczas przygotowywania rozcieńczonego roztworu: - Delikatnie pobrać wymaganą ilość produktu Vyvgart z odpowiedniej liczby fiolek za pomocą jałowej strzykawki i igły (patrz tabela 4). Wyrzucić niewykorzystaną część zawartości fiolek. - Obliczoną dawkę produktu przenieść do worka infuzyjnego. - Rozcieńczyć pobrany produkt, dodając obliczoną ilość potrzebnego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby uzyskać całkowitą objętość wynoszącą 125 ml. - Delikatnie, bez wstrząsania , odwrócić worek infuzyjny zawierający rozcieńczony produkt, aby zapewnić dokładne wymieszanie produktu i rozcieńczalnika.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyvgart 1 000 mg, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1 000 mg efgartigimodu alfa w 5,6 ml (180 mg/ml). Efgartigimod alfa jest fragmentem Fc pochodzącym z ludzkiej rekombinowanej immunoglobuliny G1 (IgG1) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Żółtawy, przezroczysty do opalizującego, o pH 6,0.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vyvgart jest wskazany jako leczenie uzupełniające do standardowej terapii dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG), u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi. Pierwszy cykl leczenia i pierwsze podanie drugiego cyklu leczenia musi wstrzykiwać pracownik służby zdrowia lub odbywać się pod jego nadzorem. Dalsze leczenie powinno być prowadzone przez pracownika służby zdrowia lub może być podawane w domu przez pacjenta lub opiekuna po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych. Dawkowanie Zalecana dawka to 1 000 mg w postaci wstrzyknięć podawanych podskórnie w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Kolejne cykle leczenia należy podawać zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić w zależności od pacjenta (patrz punkt 5.1). W programie badań klinicznych najwcześniejszy czas rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 7 tygodni od pierwszego wlewu w poprzednim cyklu.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa rozpoczynania kolejnych cykli wcześniej niż 7 tygodni po tym czasie. U pacjentów otrzymujących obecnie efgartigimod alfa dożylnie można alternatywnie zastosować roztwór do wstrzykiwań podskórnych. Taką zmianę postaci produktu leczniczego zaleca się wprowadzać na początku nowego cyklu leczenia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów zmieniających produkty w tym samym cyklu. Pominięta dawka Jeśli zaplanowane wstrzyknięcie nie jest możliwe, leczenie można podać do 3 dni przed zaplanowaną datą lub po niej. Następnie należy wznowić pierwotny schemat dawkowania, aż do zakończenia cyklu leczenia. Jeżeli konieczne jest opóźnienie podania dawki o więcej niż 3 dni, nie należy podawać dawki, aby zapewnić zachowanie co najmniej 3 dniowego odstępu między dwoma kolejnymi dawkami. Populacje specjalne Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efgartigimodu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie poprzez wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać dożylnie. Po wyjęciu fiolki z lodówki należy odczekać co najmniej 15 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Podczas przygotowywania i podawania roztworu produktu leczniczego należy stosować technikę aseptyczną. Nie wstrząsać fiolką. Roztwór do wstrzykiwań można podawać za pomocą strzykawki polipropylenowej, igieł transferowych ze stali nierdzewnej i zestawu infuzyjnego typu motylek z polichlorku winylu, o maksymalnej objętości napełniania wynoszącej 0,4 ml.  Pobrać całą zawartość roztworu efgartigimodu alfa z fiolki za pomocą igły transferowej.  Zamienić igłę strzykawki na zestaw infuzyjny typu motylek.  Przed podaniem należy dostosować objętość płynu w strzykawce do 5,6 ml. Podczas podawania pierwszego cyklu leczenia i pierwszego wstrzyknięcia efgartigimodu alfa z drugiego cyklu należy przygotować do natychmiastowego użycia odpowiednie środki stosowane w razie wystąpienia reakcji na wstrzyknięcie i reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Zalecane miejsca wstrzyknięć (brzuch) należy zmieniać i nie wolno wstrzykiwać produktu leczniczego w znamiona, blizny lub miejsca, gdzie skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona albo stwardniała. Objętość 5,6 ml płynu należy wstrzyknąć w ciągu 30 do 90 sekund. Wstrzyknięcie można spowolnić, jeśli pacjent odczuwa dyskomfort. Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie należy zawsze przeprowadzić pod nadzorem pracownika służby zdrowia. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięć podskórnych pacjenci lub opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy w domu, jeśli pracownik służby zdrowia uzna, że jest to właściwe. Należy poinformować pacjentów lub ich opiekunów, aby wstrzykiwali produkt leczniczy Vyvgart zgodnie ze wskazówkami podanymi w ulotce dla pacjenta. Pełna instrukcja podawania produktu leczniczego znajduje się w instrukcji użycia zawartej w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z klasą V według klasyfikacji Miastenia Gravis Foundation of America (MGFA) Nie badano stosowania leczenia efgartigimodem alfa u pacjentów z klasą V MGFA (tj. z przełomem miastenicznym), zdefiniowaną jako intubacja z wentylacją mechaniczną lub bez niej, z wyjątkiem rutynowej opieki pooperacyjnej. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia leczenia uznaną metodą terapii przełomu MG i efgartigimodem alfa oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5). Zakażenia Efgartigimod alfa powoduje przemijające zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG, dlatego ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkty 4.8 i 5.1). Najczęstszymi zakażeniami obserwowanymi w badaniach klinicznych były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Vyvgart należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń. U pacjentów z czynnym zakażeniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji lub wstrzymania leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. W razie wystąpienia ciężkich zakażeń należy rozważyć odroczenie leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. Reakcje na wstrzyknięcie i reakcje nadwrażliwości W badaniach klinicznych zgłaszano reakcje na wstrzyknięcie, takie jak wysypka lub świąd (patrz punkt 4.8). Nasilenie tych reakcji było łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły one do zaprzestania leczenia. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej po podaniu dożylnym efgartigimodu alfa. Pierwszy cykl leczenia i pierwsze wstrzyknięcie drugiego cyklu leczenia należy podawać pod nadzorem pracownika służby zdrowia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować przez 30 minut po podaniu pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji na wstrzyknięcie. W razie wystąpienia reakcji, w zależności od jej nasilenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Dalsze wstrzyknięcia można ostrożnie podawać w zależności od oceny klinicznej. W razie podejrzenia wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast zaprzestać podawania produktu Vyvgart i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych oraz nakazać im, aby niezwłocznie zgłosili się po profesjonalną pomoc medyczną w razie ich wystąpienia. Szczepienia Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Bezpieczeństwo stosowania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz odpowiedź na stosowanie tych szczepionek podczas leczenia efgartigimodem alfa nie są znane.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa. Inne szczepionki można w razie potrzeby podać w dowolnym momencie leczenia efgartigimodem alfa. Immunogenność W badaniu ARGX-113-2001 z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie występujące wcześniej przeciwciała wiążące się z efgartigimodem alfa wykryto u 12/110 (11%) pacjentów z gMG. Przeciwciała przeciwko efgartigimodowi alfa wykryto u 19/55 (35%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie w porównaniu do 11/55 (20%) pacjentów leczonych postacią dożylną.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała neutralizujące wykryto u 2 (4%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie i u 2 (4%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo, ani na farmakokinetykę i farmakodynamikę, ze względu na małą częstość występowania przeciwciał neutralizujących. Terapie immunosupresyjne i antycholinesterazowe W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia niesteroidowych leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i leków antycholinesterazowych, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zaostrzenia choroby. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efgartigimod alfa może zmniejszać stężenia związków wiążących się z ludzkim noworodkowym receptorem Fc (neonatal Fc Receptor, FcRn), tj. produktów immunoglobulinowych, przeciwciał monoklonalnych lub pochodnych przeciwciał zawierających ludzką domenę Fc podklasy IgG. Jeśli to możliwe, zaleca się odroczenie rozpoczęcia leczenia tymi produktami do 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki w danym cyklu leczenia produktem Vyvgart. W ramach środków ostrożności, pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vyvgart podczas leczenia tymi produktami należy ściśle monitorować pod kątem zamierzonej skuteczności odpowiedzi na te produkty. Wymiana osocza, immunoadsorpcja i plazmafereza mogą zmniejszać stężenie efgartigimodu alfa w krążeniu. Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Interakcje

Potencjalne interakcje ze szczepionkami badano w modelu nieklinicznym, stosując jako antygen hemocyjaninę skałoczepa (KLH). Cotygodniowe podawanie 100 mg/kg małpom nie miało wpływu na odpowiedź immunologiczną na immunizację KLH. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie takimi szczepionkami, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania efgartigimodu alfa w okresie ciąży nie są dostępne. Wiadomo, że przeciwciała, w tym terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, są aktywnie transportowane przez łożysko (po 30 tygodniach ciąży) poprzez wiązanie z FcRn. Efgartigimod alfa może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Ponieważ oczekuje się, że efgartigimod alfa zmniejszy poziom przeciwciał matczynych, a także będzie hamował przenoszenie przeciwciał matczynych do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka. W związku z tym należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści podawania żywych / żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na działanie efgartigimodu alfa in utero (patrz punkt 4.4). Leczenie kobiet w ciąży produktem leczniczym Vyvgart należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Brak informacji dotyczących obecności efgartigimodu alfa w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania efgartigimodu alfa do mleka, dlatego nie można wykluczyć jego przenikania do mleka kobiecego. Wiadomo, że matczyne przeciwciała IgG są obecne w mleku ludzkim. Leczenie kobiet karmiących piersią efgartigimodem alfa należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko. Płodność Dane dotyczące wpływu efgartigimodu alfa na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu efgartigimodu alfa na parametry płodności samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vyvgart nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (33%), infekcje górnych dróg oddechowych (10,7%) i infekcje dróg moczowych (9,5%). Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyvgart podawanego podskórnie był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa postaci dożylnej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane w badaniach klinicznych oraz w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii. Kategorie częstości definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Infekcje górnych dróg oddechowych	Bardzo często
Infekcje dróg moczowych	Często
Zapalenie oskrzeli	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna a	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowe	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania*	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia b, c	Bardzo często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach*	Ból głowy związany z zabiegiem d	Często

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

* Patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” a Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu postaci do podania dożylnego b Tylko podanie podskórne. c (np. wysypka w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia) d Tylko podanie dożylne. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W zbiorczym zestawie danych z dwóch badań klinicznych z efgartigimodem alfa podawanym podskórnie (n = 168) wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia wystąpiła u 44,0% (n = 74) pacjentów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w ciągu 24 godzin od podania u 78,4% (58/74) pacjentów i u 85,1% (63/74) z nich ustąpiły bez leczenia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia była najwyższa w pierwszym cyklu leczenia, kiedy zgłoszono je u 36,3% (61/168) pacjentów, a następnie, w drugim, trzecim i czwartym cyklu leczenia, malała do, odpowiednio, 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) i 12,5% (10/80) pacjentów. Zakażenia W badaniu ARGX-113-1704 kontrolowanym placebo, w którym efgartigimod alfa podawano dożylnie, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, przy czym najczęściej zgłaszano infekcje górnych dróg oddechowych (u 10,7% [n = 9] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo) oraz infekcje dróg moczowych (u 9,5% [n = 8] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo). Zakażenia te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u pacjentów, którzy otrzymywali efgartigimod alfa dożylnie (≤stopnia 2. zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Ogółem zakażenia związane z leczeniem zgłoszono u 46,4% (n = 39) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 37,3% (n = 31) pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zakażenia wynosiła 6 tygodni. Częstość występowania zakażeń nie wzrastała w kolejnych cyklach leczenia. Z powodu zakażenia leczenie przerwano lub czasowo wstrzymano u mniej niż 2% pacjentów. Ból głowy związany z zabiegiem Ból głowy związany z zabiegiem zgłoszono u 4,8% pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy związany z zabiegiem zgłaszano, gdy uznano, że ból głowy jest czasowo związany z wlewem dożylnym efgartigimodu alfa. Wszystkie przypadki bólu głowy były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego zdarzenia, które zgłoszono jako ciężkie (stopień 3). Wszystkie inne działania niepożądane były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego przypadku bóli mięśniowych (stopień 3).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane specyficzne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania efgartigimodu alfa. W razie przedawkowania nie oczekuje się, że mogące wystąpić działania niepożądane będą różnić się od tych, które można zaobserwować przy zalecanej dawce. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA58 Mechanizm działania Efgartigimod alfa to fragment ludzkiego przeciwciała IgG1 skonstruowany w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do noworodkowego receptora Fc (FcRn). Efgartigimod alfa wiąże się z FcRn, co powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG w krążeniu, w tym patogennych autoprzeciwciał IgG. Efgartigimod alfa nie wpływa na stężenie innych immunoglobulin (IgA, IgD, IgE lub IgM) i nie zmniejsza stężenia albumin. Autoprzeciwciała IgG stanowią podstawowy czynnik w patogenezie MG. Zaburzają przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe poprzez wiązanie się z receptorami acetylocholiny (AChR), kinazą tyrozynową swoistą dla mięśni (MuSK) lub białkiem 4 związanym z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LRP4).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Postać dożylna W badaniu ARGX-113-1704 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u pacjentów z gMG, efgartigimod alfa w dawce 10 mg/kg mc. podawany raz w tygodniu przez 4 tygodni zmniejszał stężenie przeciwciał IgG i autoprzeciwciał AChR (AChR-Ab) w surowicy. Maksymalny średni procentowy spadek całkowitego stężenia przeciwciał IgG w porównaniu z wartościami wyjściowymi wyniósł 61% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu w początkowym cyklu leczenia, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 9 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne efekty zaobserwowano również dla wszystkich podtypów przeciwciał IgG. Spadek stężenia AChR-Ab miał podobny przebieg w czasie, przy czym maksymalny średni procentowy spadek wyniósł 58% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 7 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne zmiany zaobserwowano w drugim cyklu badania.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Postać podskórna Zmniejszenie stężenia AChR-Ab następowało po porównywalnym czasie jak stężenie całkowitego IgG i było podobne w grupach otrzymujących efgartigimod alfa podskórnie i dożylnie. Maksymalne średnie procentowe zmniejszenie stężeń AChR-Ab wynoszące 62,2% i 59,6% zaobserwowano tydzień po ostatnim podaniu w grupie otrzymującej efgartigimod alfa, odpowiednio, podskórnie i dożylnie. Zarówno w grupie otrzymującej efgartigimod alfa podskórnie, jak i dożylnie, zmniejszenie całkowitego poziomu IgG i AChR-Ab było powiązane z odpowiedzią kliniczną, mierzoną jako zmiana całkowitego wyniku w skali MG-ADL w porównaniu z wartością wyjściową (patrz ryc. 1). Rycina 1. Zależność pomiędzy całkowitymi IgG i AChR-Ab oraz całkowitym wynikiem w skali MG-ADL w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab leczonej A. Efgartigimod alfa podawany podskórnie B.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efgartigimod alfa podawany dożylnie Tydzień AChR-Ab (nmol/l) Całkowite IgG (mg/l) Wynik całkowity w skali MG-ADL Punkt wyjściowy Punkt wyjściowy

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wyniku całkowitego w skali MG-ADL (±SE) Średnia procentowa zmiany całkowitego stężenia IgG i autoprzeciwciał AChR-Ab (±SE) efgartigimodem alfa podawanym podskórnie (1A) i efgartigimodem alfa podawanym dożylnie (1B) (badanie ARGX-113-2001) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać dożylna Skuteczność efgartigimodu alfa w leczeniu osób dorosłych z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG) badano w 26-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704). W tym badaniu pacjenci musieli spełnić podczas badania przesiewowego wymienione poniżej główne kryteria:  klasyfikacja kliniczna według Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): klasa II, III lub IV;  dodatni lub ujemny wynik testów serologicznych na przeciwciała przeciwko AChR;  całkowity wynik MG-działania życia codziennego (MG-ADL) ≥5;  przyjmowanie przed badaniem przesiewowym stałych dawek leków stosowanych w terapii MG, w tym inhibitorów acetylocholinesterazy (AChE), steroidowego lub niesteroidowego leczenia immunosupresyjnego (NSIST), w terapii skojarzonej lub monoterapii [z uwzględnieniem NSIST, ale bez ograniczenia do azatiopryny, metotreksatu, cyklosporyny, takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i cyklofosfamidu];  stężenie przeciwciał IgG wynoszące co najmniej 6 g/l.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań zostali wykluczeni: pacjenci z gMG klasy V według MGFA; pacjenci z udokumentowanym brakiem odpowiedzi klinicznej na PLEX; pacjenci leczeni PLEX, IVIg jeden miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi sześć miesięcy przed rozpoczęciem leczenia oraz pacjenci z aktywnym (ostrym lub przewlekłym) zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B, seropozytywni pod względem wirusa zapalenia wątroby typu C oraz z rozpoznaniem AIDS. Do badania włączono w sumie 167 pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej efgartigimod alfa podawany dożylnie (n = 84) lub placebo (n = 83). Charakterystyka wyjściowa badanych grup była podobna, w tym pod względem mediany wieku w momencie rozpoznania [45 (19-81) lat], płci [większość stanowiły kobiety; 75% (efgartigimod alfa) oraz 66% (placebo)], rasy [większość pacjentów była rasy białej; 84,4%] i mediany czasu od rozpoznania [8,2 lat (efgartigimod alfa) oraz 6,9 lat (placebo)].

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (77% w każdej grupie) uzyskała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab), natomiast 23% pacjentów uzyskało wynik ujemny na obecność AChR-Ab. Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 70% w każdej grupie badanej otrzymywało steroidy, a około 60% w każdej grupie badanej otrzymywało leki NSIST w stałych dawkach. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów w każdej grupie badanej nie przyjmowało wcześniej leków NSIST. Mediana całkowitego wyniku w skali MG-ADL wyniosła 9,0 w obu grupach badanych, a mediana całkowitego wyniku w skali Miastenia gravis ilościowa (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) wyniosła, odpowiednio, 17 i 16 w grupie otrzymującej efgartigimod alfa i placebo. Pacjenci byli leczeni efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. raz na tydzień przez 4 tygodnie i otrzymali maksymalnie 3 cykle leczenia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono za pomocą skali Miastenia rzekomoporaźna-specyficzne działania życia codziennego (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living, MG-ADL), która ocenia wpływ gMG na codzienne czynności. Całkowity wynik może wynosić od 0 do 24, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali MG-ADL uznawano pacjenta z ≥2-punktową redukcją całkowitego wyniku MG-ADL w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja następowała nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono również za pomocą łącznego wyniku w skali QMG. Jest to system oceniający osłabienie mięśni, a jego łączny możliwy wynik wynosi od 0 do 39, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali QMG uznawano pacjenta z ≥3-punktową redukcją całkowitego wyniku QMG w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja nastąpiła nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali MG-ADL podczas pierwszego cyklu leczenia (C1) między grupami badanymi w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali QMG podczas cyklu C1 między obiema grupami badanymi wśród pacjentów seropozytywnych AChR-Ab. Tabela 2. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 1. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)	Wartość P	Różnica efgartigimod alfa –placebo (95% CI)
MG-ADL	AChR-Abseropozytywny	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	<0,0001	38,0 (22,1; 54,0)
QMG	AChR-Abseropozytywny	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	<0,0001	49,0 (34,5; 63,5)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności; Regresja logistyczna stratyfikowana pod kątem statusu AChR-Ab (jeśli dotyczy), pochodzenia japońskiego / niejapońskiego i standardu opieki medycznej, z wyjściowymi wartościami w skali MG-ADL / QMG jako współzmiennymi Dokładna dwustronna wartość p Analizy pokazują, że podczas drugiego cyklu leczenia odsetki osób z odpowiedzią w skali MG-ADL były podobne do występujących podczas pierwszego cyklu leczenia (patrz tabela 3). Tabela 3. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 2. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy. Zgodnie z danymi badawczymi początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego wlewu u 37/44 (84%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie z odpowiedzią w skali MG-ADL, seropozytywnych pod względem AChR-Ab. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704), najwcześniejszy możliwy czas do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 8 tygodni po początkowym wlewie w pierwszym cyklu leczenia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej populacji średni czas do drugiego cyklu leczenia w grupie leczonej efgartigimodem alfa podawanym dożylnie wynosił 13 tygodni (SD 5,5 tygodnia), a mediana czasu wynosiła 10 tygodni (8-26 tygodni) od początkowego wlewu w pierwszym cyklu leczenia. W otwartym badaniu kontynuacyjnym (ARGX-113-1705) najwcześniejszy możliwy czas rozpoczęcia kolejnych cykli leczenia wynosił 7 tygodni. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, czas trwania poprawy klinicznej wynosił 5 tygodni u 5/44 (11%) pacjentów, 6-7 tygodni u 14/44 (32%) pacjentów, 8-11 tygodni u 10/44 (23%) pacjentów i 12 tygodni lub więcej u 15/44 (34%) pacjentów. Postać podskórna Przeprowadzono 10-tygodniowe, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie w grupach równoległych (ARGX-113-2001) z udziałem dorosłych pacjentów z gMG w celu oceny równoważności działania farmakodynamicznego efgartigimodu alfa podawanego podskórnie w porównaniu z efgartigimodem alfa podawanym dożylnie.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne kryteria włączenia i wykluczenia były takie same, jak w badaniu ARGX-113-1704. Łącznie 110 pacjentów zostało randomizowanych i otrzymało jeden cykl podawania efgartigimodu alfa raz w tygodniu przez 4 tygodnie: podskórnie w dawce 1 000 mg (n = 55) lub dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. (n = 55). Większość pacjentów wykazała dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab): 45 pacjentów (82%) w grupie efgartigimodu alfa podawanego podskórnie i 46 pacjentów (84%) w grupie efgartigimodu alfa podawanego dożylnie. Wszyscy pacjenci przed badaniem przesiewowym przyjmowali stałe dawki MG, które obejmowały inhibitory AChE, steroidy lub NSIST, w skojarzeniu lub w monoterapii. Charakterystyka wyjściowa w obu grupach leczenia była podobna. Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 60% pacjentów w każdej grupie otrzymywało steroidy, a około 40% w każdej grupie leczonej otrzymywało NSIST, w stałych dawkach.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia do badania około 56% pacjentów w każdej grupie leczenia nie miało wcześniej kontaktu z NSIST. Pierwszorzędowym punktem końcowym było porównanie procentowego zmniejszenia całkowitego poziomu IgG w stosunku do wartości wyjściowych w 29. dniu pomiędzy grupami leczenia w całej populacji. Wyniki w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab wykazują równoważność efgartigimodu alfa podawanego podskórnie z efgartigimodem alfa podawanym dożylnie (patrz Tabela 4). Tabela 4. Analiza ANCOVA procentowej zmiany całkowitego poziomu IgG w stosunku do wartości wyjściowych w 29. dniu w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efgartigimod alfa SC	Efgartigimod alfa IV	Różnica Efgartigimod alfa SC – Efgartigimod alfa IV
N	LS Średnia	95% CI	N	LS Średnia	95% CI	LS średniej różnicy	95% CI	Wartość p
41	-66,9	-69,78; -64,02	43	-62,4	-65,22; -59,59	-4,5	-8,53; -0,46	<0,0001

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; ANCOVA = analiza kowariancji; CI = przedział ufności; SC = podskórnie; IV = dożylnie; LS = wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów; mITT = zmodyfikowany zbiór danych do analizy zgodnej z zamiarem leczenia; N = liczba pacjentów w grupie, którzy zostali uwzględnieni w analizie ANCOVA Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były porównania odsetków osób z odpowiedziami w skali MG-ADL i QMG, jak określono w badaniu ARGX-113-1704, w obu grupach leczenia. Wyniki w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Osoby z odpowiedziami w 29. dniu w skali MG-ADL i QMG w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Efgartigimod alfa SC n/N (%)	Efgartigimod alfa IV n/N (%)	Różnica Efgartigimod alfa SC –Efgartigimod alfa IV (95% CI)
MG-ADL	32/45 (71,1)	33/46 (71,7)	-0,6 (-19,2 do 17,9)
QMG	31/45 (68,9)	24/45 (53,3)	15,6 (-4,3 do 35,4)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało receptora acetylocholiny; skala MG-ADL = MG-działania życia codziennego; skala QMG = miastenia gravis ilościowa; S.C. = podskórnie; IV = dożylnie; mITT = zmodyfikowany zamiar leczenia; n = liczba pacjentów, u których zgłoszono obserwację; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności; Dane eksploracyjne pokazują, że początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania u 28/32 (88%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie i u 27/33 (82%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie osób seropozytywnych pod względem AChR-Ab z odpowiedziami w skali MG-ADL. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vyvgart w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miastenii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacowana dostępność biologiczna efgartigimodu alfa w dawce 1 000 mg podawanego podskórnie wynosi 77%. Średnie C min w stanie stacjonarnym po 4 podaniach raz w tygodniu efgartigimodu alfa 1 000 mg podskórnie i efgartigimodu alfa 10 mg/kg mc. dożylnie wynosiło, odpowiednio, 22,0 µg/ml (37% CV) i 14,9 µg/ml (43% CV). Wartości AUC 0-168h efgartigimodu alfa po podaniu jednego cyklu leczenia w dawce 1 000 mg podskórnie i 10 mg/kg mc. dożylnie były porównywalne. Dystrybucja Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji zdrowych ochotników i pacjentów objętość dystrybucji wynosi 18 l. Metabolizm Oczekuje się, że efgartigimod alfa będzie rozkładany przez enzymy proteolityczne na małe peptydy i aminokwasy. Eliminacja Końcowy okres półtrwania wynosi 80 do 120 godzin (3 do 5 dni). Określony na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji klirens wynosi 0,128 l/h.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa cząsteczkowa efgartigimodu alfa wynosi około 54 kDa, co stanowi wartość graniczną filtrowania cząsteczek przez nerki. Liniowość lub nieliniowość Profil farmakokinetyczny efgartigimodu alfa jest liniowy, niezależnie od dawki lub czasu, a jego akumulacja jest minimalna. Populacje specjalne Wiek, płeć, rasa i masa ciała Wiek (19-84 lat), płeć, rasa i masa ciała nie miały wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Użycie markera czynności nerek – szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [eGFR] – jako współzmiennej w analizie danych farmakokinetycznych populacji wykazało zmniejszony klirens, skutkujący ograniczonym zwiększeniem ekspozycji, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ). Nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) na parametry farmakokinetyczne efgartigimodu alfa. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Użycie markerów czynności wątroby jako współzmiennych w analizie danych farmakokinetycznej populacji nie wykazało żadnego wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach dożylne podawanie efgartigimodu alfa nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność i ciążę ani nie obserwowano działania teratogennego do poziomów dawek odpowiadających 11-krotności (szczury) i 56-krotności (króliki) ekspozycji po dawce u ludzi wynoszącej 10 mg/kg mc. w oparciu o AUC. Rakotwórczość i genotoksyczność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne efgartigimodu alfa. Hialuronidaza występuje w większości tkanek ludzkiego ciała.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję rHuPH20 wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód u myszy przy dużym narażeniu ogólnoustrojowym, natomiast nie wykazały potencjału teratogennego.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana hialuronidaza ludzka (rHuPH20) L-histydyna Chlorowodorek L-histydyny jednowodny L-metionina Polisorbat 20 Chlorek sodu Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy W razie potrzeby nieotwarte fiolki można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez maksymalnie 3 dni. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nieotwarte fiolki można ponownie włożyć do lodówki. Jeśli produkt jest przechowywany poza lodówką, a następnie ponownie do niej wkładany, całkowity łączny czas poza lodówką nie powinien przekraczać 3 dni. Z punktu widzenia mikrobiologii, produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda przygotowania strzykawki wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5,6 ml roztworu w fiolce szklanej typu I o pojemności 6 ml z gumowym korkiem, aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Vyvgart jest dostępny w postaci gotowego do użycia roztworu w jednorazowej fiolce. Produktu leczniczego nie trzeba rozcieńczać. Sprawdzić wzrokowo, czy zawartość fiolki jest żółtawym, przezroczystym do opalizującego roztworem pozbawionym cząstek stałych. W razie zaobserwowania widocznych cząstek, fiolki nie wolno używać.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu fiolki z lodówki należy odczekać co najmniej 15 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rystiggo 140 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 140 mg rozanoliksyzumabu. Jedna fiolka w 2 ml zawiera 280 mg rozanoliksyzumabu. Rozanoliksyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliny G 4P (IgG4P) wytwarzanym w jajniku chomika chińskiego (CHO) przy użyciu technologii rekombinowanego DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 29 mg proliny, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Bezbarwny do bladobrązowożółtego, przezroczysty do lekko opalizującego roztwór, pH 5,6. Rystiggo ma osmolalność 309–371 mOsmol/kg.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rystiggo jest wskazany do stosowania w terapii dodanej oprócz standardowej terapii w leczeniu uogólnionej miastenii (ang. gMG - generalised myasthenia gravis) u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (ang. AChR - acetylcholine receptor (AChR) lub przeciwciał skierowanych przeciw mięśniowo-specyficznemu receptorowi kinazy tyrozyny anty-MuSK (ang. MuSK - muscle-specific tyrosine kinase).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte i nadzorowane przez specjalistów posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub neurozapalnymi. Dawkowanie Cykl leczenia składa się z 1 dawki na tydzień podawanej przez 6 tygodni. W poniższej tabeli przedstawiono zalecaną całkowitą tygodniową dawkę rozanoliksyzumabu w zależności od masy ciała pacjenta:

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała	≥ 35 do <50 kg	≥ 50 do < 70 kg	≥ 70 to < 100 kg	≥ 100 kg
Dawka tygodniowa (mg)	280 mg	420 mg	560 mg	840 mg
Dawka tygodniowa (ml)	2 ml	3 ml	4 ml	6 ml
Liczba fiolek, które należy użyć*	1	2	2	3

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

*każda fiolka zawiera dodatkową objętość przeznaczoną do wstępnego wypełnienia linii infuzyjnej, patrz „Sposób podawania”. Kolejne cykle leczenia powinny być podawane zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić, w zależności od pacjenta. W ramach programu rozwoju klinicznego, u większości pacjentów występowały, pomiędzy cyklami, przerwy bez leczenia wynoszące od 4 do 13 tygodni. Około 10% pacjentów miało przerwy pomiędzy cyklami leczenia, trwające krócej niż 4 tygodnie. W przypadku pominięcia zaplanowanej infuzji rozanoliksyzumab można podać do 4 dni po zaplanowanym terminie. Następnie należy wznowić pierwotny schemat dawkowania, aż do zakończenia cyklu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR > 45 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dostosowania dawki nie uznaje się za konieczne, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu miały wpływ zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowania dawki nie uznaje się za konieczne, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu miały wpływ zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rozanoliksyzumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Do infuzji podskórnej przy użyciu pompy infuzyjnej.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Należy stosować pompy infuzyjne, strzykawki i zestawy infuzyjne odpowiednie do podskórnego podawania produktów leczniczych (patrz punkt 6.6). Zaleca się stosowanie pomp infuzyjnych, w których podawana objętość może zostać wstępnie ustawiona, ponieważ każda fiolka zawiera nadmiar objętości do wstępnego wypełnienia linii infuzyjnej. Zaleca się podawanie rozanoliksyzumabu podskórnie, najlepiej w dolną prawą lub dolną lewą część brzucha, poniżej pępka. Infuzji nie należy podawać w miejscach, w których skóra jest tkliwa, zaczerwieniona lub stwardniała. Podczas podawania pierwszego cyklu leczenia i podczas podawania pierwszej dawki drugiego cyklu leczenia rozanoliksyzumabem powinno być dostępne odpowiednie leczenie reakcji związanych ze wstrzyknięciem i nadwrażliwością (patrz punkt 4.4). Prędkość infuzji Rozanoliksyzumab jest podawany przy użyciu pompy infuzyjnej ze stałą prędkością przepływu do 20 ml/h.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Dalsze instrukcje dotyczące specyfikacji materiałów do podania znajdują się w punkcie 6.6. Przed podaniem rozanoliksyzumabu należy uważnie przeczytać instrukcję użycia, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną/substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy właściwie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Przełom miasteniczny Nie badano leczenia rozanoliksyzumabem u pacjentów ze zbliżającym się przełomem miastenicznym lub jego pierwszymi objawami. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia cyklu leczenia pomiędzy ustalonymi metodami leczenia przełomu miastenicznego i leczenia z zastosowaniem rozanoliksyzumabu oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5). Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych wywołane podaniem produktu) zgłaszano po leczeniu rozanoliksyzumabem w większej dawce, po którym następował powrót do zdrowia bez następstw po przerwaniu podawania produktu.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy odpowiadające aseptycznemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych (ból głowy, gorączka, sztywność karku, nudności, wymioty), należy rozpocząć diagnostykę i leczenie zgodnie ze standardem opieki. Zakażenia Ponieważ rozanoliksyzumab powoduje przemijające obniżenie poziomu IgG, ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkt 5.1). Infekcje górnych dróg oddechowych i zakażenia wirusem opryszczki pospolitej obserwowano po wyższych dawkach rozanoliksyzumabu. Ogółem, w badaniach fazy 3 dotyczących gMG, zakażenia zgłoszono u 45,2% wszystkich pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w kolejnych cyklach. Poważne zakażenia odnotowano u 4,3% pacjentów. Nie należy rozpoczynać leczenia rozanoliksyzumabem u pacjentów z jakimikolwiek klinicznie istotnymi czynnymi zakażeniami do momentu ustąpienia zakażenia albo zastosowania odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia rozanoliksyzumabem należy monitorować kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażeń. W przypadku wystąpienia istotnego klinicznie, aktywnego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie podawania rozanoliksyzumabu do czasu ustąpienia zakażenia. Nadwrażliwość Mogą wystąpić reakcje związane z infuzją, takie jak wysypka lub obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym były one łagodne do umiarkowanych. Pacjenci powinni być monitorowani podczas podawania rozanoliksyzumabu i przez 15 minut po jego zakończeniu pod kątem klinicznych oznak i objawów reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpi reakcja nadwrażliwości w trakcie podawania produktu (patrz punkt 4.8), należy przerwać infuzję rozanoliksyzumabu i w razie potrzeby zastosować odpowiednie środki. Po ustąpieniu reakcji można wznowić podawanie. Szczepienia Nie badano odpowiedzi immunologicznej po podaniu szczepionek w trakcie leczenia rozanoliksyzumabem.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie jest znane bezpieczeństwo podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek oraz odpowiedzi na ich podawanie. Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi i co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rozanoliksyzumabem. W przypadku pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem nie zaleca się szczepień żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami. W przypadku wszystkich innych szczepionek powinny one być podawane co najmniej 2 tygodnie po ostatniej infuzji cyklu leczenia i 4 tygodnie przed rozpoczęciem następnego cyklu. Immunogenność W zbiorczych danych dotyczących leczenia cyklicznego z badania 3 fazy, po jednym cyklu leczenia rozanoliksyzumabem w 6 dawkach tygodniowych u 27,1% (42/155) pacjentów wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe, a u 10,3% (16/155) wystąpiły przeciwciała, które zostały sklasyfikowane jako neutralizujące.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wznowieniu leczenia odsetek pacjentów, u których wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe i neutralizujące, wzrósł odpowiednio do 65% (13/20) i 50% (10/20) po 5 cyklach leczenia. Wytworzenie przeciwciał neutralizujących wiązało się z 24% zmniejszeniem całkowitej ekspozycji na rozanoliksyzumab w osoczu. Nie stwierdzono wpływu immunogenności na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.1 i 5.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 29 mg proliny w każdym ml. Stosowanie u pacjentów z hiperprolinemią powinno być ograniczone, jeśli nie jest dostępne żadne alternatywne leczenie.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ rozanoliksyzumab wpływa na mechanizm recyklingu immunoglobuliny G (IgG) FcRn, oczekuje się, że stężenia w surowicy produktów leczniczych opartych na IgG (np. przeciwciał monoklonalnych i immunoglobuliny podawanej dożylnie [IVIg]) i białek fuzyjnych Fc-peptydu ulegną zmniejszeniu, jeśli podawane są jednocześnie z rozanoliksyzumabem lub w ciągu 2 tygodni po jego podaniu. Zaleca się rozpoczęcie tych terapii 2 tygodnie po podaniu rozanoliksyzumabu oraz monitorowanie skuteczności tych produktów leczniczych podawanych jednocześnie. Leczenie immunoglobulinami podawanymi dożylnie lub podskórnie, PLEX/plazmaferezą i immunoadsorpcją może zmniejszyć stężenie rozanoliksyzumabu. Nie badano podawania szczepień podczas leczenia rozanoliksyzumabem i odpowiedź na jakąkolwiek szczepionkę nie jest znana.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Interakcje

Ponieważ rozanoliksyzumab powoduje obniżenie poziomu IgG, podczas leczenia rozanoliksyzumabem nie zaleca się szczepień żywymi atenuowanymi lub żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub ograniczone dane dotyczące stosowania rozanoliksyzumabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach u potomstwa matek leczonych urodzeniowy poziom IgG był bardzo niski, zgodnie z farmakologicznym mechanizmem działania rozanoliksyzumabu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały jednak bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodowy, poród ani rozwój pourodzeniowy. Leczenie kobiet w ciąży z zastosowaniem rozanoliksyzumabu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem. Ponieważ oczekuje się, że rozanoliksyzumab zmniejszy poziom przeciwciał u matki, a także zahamuje przekazywanie przeciwciał u matki do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z podawaniem żywych/żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na rozanoliksyzumab w macicy (patrz punkt 4.4, podpunkt „Szczepienia”). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rozanoliksyzumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że matczyne immunoglobuliny typu G (IgG) przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie się obniża. W konsekwencji, w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia. Podanie rozanoliksyzumabu można rozważyć podczas karmienia piersią tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem. Płodność Wpływ rozanoliksyzumabu na płodność u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rozanoliksyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy (48,4%), biegunka (25,0%) i gorączka (12,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących gMG, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów (SOC) MedDRA w tabeli 1. W obrębie każdej klasy układów i narządów reakcje niepożądane są wymienione według częstotliwości występowania, rozpoczynając od najczęściej występujących reakcji. Kategorie częstości definiuje się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Kategoria częstości występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy1	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka2	Często
Obrzęk naczynioruchowy3	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia3	Często

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

1 Obejmuje ból głowy i migrenę 2. Obejmuje wysypkę, wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową 3. Obejmuje obrzęk języka 4. Obejmuje wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, reakcję alergiczną, rumień, zapalenie, dyskomfort oraz rumień i ból w miejscu infuzji Opis wybranych działań niepożądanych Ból głowy W badaniu MG0003 ból głowy był najczęstszą reakcją zgłoszoną odpowiednio u 31 (48,4 %) i 13 (19,4%) pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem i placebo. Ból głowy występował najczęściej po pierwszej infuzji rozanoliksyzumabu i w ciągu 1 do 4 dni po infuzji. Z wyjątkiem 1 przypadku (1,6%) ciężkiego bólu głowy, wszystkie pozostałe bóle głowy miały nasilenie łagodne (28,1% [n=18]) lub umiarkowane (18,8% [n=12]) i nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania bólu głowy przy powtarzanym leczeniu cyklicznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawów związanych z przedawkowaniem. Pojedyncza dawka podskórna do 20 mg/kg.mc. (2162 mg) i cotygodniowe dawki podskórne ≈10 mg/kg mc. (1120 mg) przez okres do 52 tygodni były podawane zgodnie z protokołem w badaniach klinicznych bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentów pod kątem wszelkich działań niepożądanych i niezwłoczne podjęcie odpowiednich działań wspomagających.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG16. Mechanizm działania Rozanoliksyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które obniża stężenie IgG w surowicy poprzez hamowanie wiązania IgG z FcRn, receptorem, który w warunkach fizjologicznych chroni IgG przed degradacją wewnątrzkomórkową i przywraca IgG z powrotem na powierzchnię komórki. Dzięki temu samemu mechanizmowi rozanoliksyzumab obniża stężenie patogennych autoprzeciwciał IgG związanych z gMG. Dane kliniczne dotyczące rozanoliksyzumabu nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie albuminy, która wiąże się w innym miejscu z FcRn. Działanie farmakodynamiczne W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z gMG cotygodniowe podskórne podawanie rozanoliksyzumabu w zalecanej dawce (patrz punkt 4.2) powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie całkowitego stężenia IgG w surowicy, ze znacznym zmniejszeniem stężenia IgG o 45% w porównaniu z wartością wyjściową, w ciągu 1 tygodnia i z maksymalnym zmniejszeniem o 73% po około 3 tygodniach.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu podawania stężenia IgG powracały do poziomu wyjściowego w ciągu około 8 tygodni. Podobne zmiany zaobserwowano podczas kolejnych cykli badania. Zmniejszenie całkowitego stężenia IgG przez rozanoliksyzumab u pacjentów z przeciwciałami neutralizującymi nie różniło się od pacjentów z ujemnymi przeciwciałami przeciwlekowymi (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rozanoliksyzumabu oceniano u pacjentów z gMG w głównym badaniu fazy 3 MG0003. Długoterminowe bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność stosowania rozanoliksyzumabu oceniano w 2 badaniach kontynuacyjnych 3 fazy prowadzonych metodą otwartej próby (OLE, ang. Open-Label Extension ). W 1 z tych badań (MG0007) rozanoliksyzumab był podawany w 6-tygodniowych cyklach leczenia, w oparciu o potrzeby kliniczne.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MG0003 W badaniu MG0003 oceniano 200 pacjentów przez okres do 18 tygodni, w których pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej rozanoliksyzumab w dawkach zależnych od masy ciała, równoważnych w przybliżeniu (≈) 7 mg/kg mc. (odpowiadających zalecanej dawce; patrz punkt 4.2) lub większej dawce, lub placebo. Leczenie składało się z 1 dawki tygodniowo przez okres 6 tygodni, po którym następował 8-tygodniowy okres obserwacji. W tym badaniu pacjenci musieli spełniać następujące główne kryteria podczas skriningu:  wiek co najmniej 18 lat, masa ciała co najmniej 35 kg;  rozpoznanie gMG i autoprzeciwciała przeciwko AChR lub MuSK;  klasa II do IVa wg Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA),  wynik w skali Miastenia - czynności dnia codziennego (MG-ADL, wynik na podstawie opinii pacjentów [PRO]) wynoszący co najmniej 3 (z ≥ 3 punktami od objawów innych niż okulistyczne);  wynik oceny ilościowej miastenii (QMG) wynoszący co najmniej 11;  jeśli pacjent przyjmuje leczenie na gMG, musi być ono stabilne przed punktem wyjściowym badania i przez cały czas trwania badania (z wyjątkiem inhibitorów cholinesterazy)  rozważane jako dodatkowe leczenie, takie jak IVIg i/lub PLEX Pacjenci nie mogli wziąć udziału w badaniu, jeśli:  całkowity poziom IgG w surowicy ≤ 5,5 g/l lub bezwzględna liczba neutrofili < 1 500 komórek/mm 3 ;  klinicznie istotne aktywne zakażenie lub ciężkie zakażenia, zakażenia prątkami, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, zakażenia wirusem HIV;  byli leczeni PLEX, IVIg przez 1 miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi w okresie od 3 do 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była zmiana od punktu wyjściowego do dnia 43 w zakresie wyniku MG-ADL. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności była zmiana od punktu wyjściowego do dnia 43 wyniku MG-C (złożony wynik oceny miastenii) i wyniku QMG. Odpowiedź na leczenie w tym badaniu definiowano jako poprawę o co najmniej 2 punkty w skali MG-ADL w dniu 43 w porównaniu do punktu wyjściowego cyklu leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Większość pacjentów stanowiły kobiety (60,5%) w wieku poniżej 65 lat (75,5%); pacjenci byli głównie rasy białej (68,0%) lub azjatyckiej (10,5%) z gMG klasy II lub III według klasyfikacji MGFA (96,0%). Mediana wieku w momencie rozpoznania MG wynosiła 44,0 lata, a mediana czasu od rozpoznania wynosiła 5,8 lat. Odsetek pacjentów płci męskiej w grupie placebo był mniejszy (29,9%) niż w grupie otrzymującej rozanoliksyzumab w dawce ≈7 mg/kg mc. (40,9%).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkład autoprzeciwciał wśród pacjentów w badaniu MG0003 był następujący: dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko MuSK u 10,5% oraz dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko AChR u 89,6%. Ogółem 95,5% pacjentów otrzymywało co najmniej jeden podstawowy lek na MG, którego przyjmowanie było kontynuowane podczas badania, w tym 85,5% otrzymywało inhibitory acetylocholinoesterazy, a także 64,0% otrzymywało kortykosteroidy, 50,0% otrzymywało leki immunosupresyjne, a 35,5% otrzymywało kortykosteroidy i leki immunosupresyjne w stałych dawkach. W grupie otrzymującej rozanoliksyzumab i placebo mediana łącznego wyniku MG-ADL wynosiła 8,0, a mediana łącznego wyniku QMG wynosiła 15,0. Wyniki głównego i drugorzędowych punktów końcowych przestawiono w tabeli 2 poniżej. Łącznie odpowiednio 71,9% i 31,3% pacjentów w grupie otrzymującej rozanoliksyzumab i placebo spełniło kryteria odpowiedzi według MG-ADL.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Zmiana wyników skuteczności od punktu wyjściowego do dnia 43

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=67)	Rozanoliksyzumab≈7 mg/kg mc. (N=66)
MG-ADL
Średnia w punkcie wyjściowym	8,4	8,4
Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego Średnia LS (SE)	-0,784 (0,488)	-3,370 (0,486)
Różnicaw porównaniu z placebo	-2,586
95% CI dla różnicy		-4,091, -1,249
Wartość p dla różnicy	<0,001
MG-C
Średnia w punkcie wyjściowym	15,6	15,9
Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego Średnia LS (SE)	-2,029 (0,917)	-5,930 (0,916)
Różnicaw porównaniu z placebo	-3,901
95% CI dla różnicy	-6,634, -1,245
Wartość p dla różnicy	<0,001
QMG
Średnia w punkcie wyjściowym	15,8	15,4
Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego Średnia LS (SE)	-1,915 (0,682)	-5,398 (0,679)
Różnicaw porównaniu z placebo	-3,483
95% CI dla różnicy	-5,614, -1,584
Wartość p dla różnicy	<0,001

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

≈ = przybliżona dawka; CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów w grupie leczenia; LS = najmniejszy kwadrat; SE = błąd standardowy; MG-ADL= MG-czynności dnia codziennego; MG-C = złożony wynik oceny miastenii; QMG = jakościowa ocena miastenii; MG = miastenia. W przypadku pacjentów z MuSK+, którzy otrzymywali rozanoliksyzumab w dawce ≈7 mg/kg mc. i mieli dostępne dane w dniu 43 (n = 5), wyniki były spójne z wynikami w grupie ogólnej. Żaden z pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem nie otrzymał terapii doraźnej i 3 pacjentów otrzymujących placebo otrzymało taką terapię w okresie leczenia. W trakcie okresu obserwacji, wśród pacjentów leczonych dawką ≈7 mg/kg mc., jeden pacjent otrzymał leczenie doraźne, a 19 pacjentów przeszło do otwartego badania kontynuacyjnego w celu otrzymania leczenia rozanoliksyzumabem.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rystiggo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży, w leczeniu miastenii (stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym rozanoliksyzumabu maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte po około 2 dniach. Bezwzględna biodostępność rozanoliksyzumabu po podaniu podskórnym wynosiła około 70%, co oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Dystrybucja Oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pozorna objętość dystrybucji rozanoliksyzumabu wynosi około 7 l. Metabolizm Oczekuje się, że rozanoliksyzumab będzie rozkładany do małych peptydów i aminokwasów poprzez szlaki kataboliczne w sposób podobny do endogennej IgG. Eliminacja Pozorny klirens liniowy dla wolnej substancji czynnej wynosi około 0,9 l/dobę. Okres półtrwania rozanoliksyzumabu zależy od stężenia i nie może być obliczony. Stężenie rozanoliksyzumabu w osoczu staje się niewykrywalne w ciągu tygodnia od podania.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Rozanoliksyzumab wykazał farmakokinetykę nieliniową typową dla przeciwciała monoklonalnego, która jest uzależniona od dostępności cząsteczki docelowej. W stanie stacjonarnym przewiduje się, że maksymalne stężenia w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) będą 3-krotnie wyższe i 4-krotnie wyższe przy dawkach zależnych od masy ciała wynoszących odpowiednio ≈10 mg/kg mc. w porównaniu z ≈7 mg/kg mc. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć lub rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku, płci ani rasy na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Nie oczekuje się jednak, aby zaburzenia czynności nerek lub wątroby wpływały na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] 38–161 ml/min/1,73 m 2 ) lub biochemiczna i czynnościowa wątroby (aminotransferaza alaninowa [ALT], aminotransferaza asparaginianowa [AST], fosfataza alkaliczna i bilirubina) nie miały klinicznie istotnego wpływu na pozorny klirens liniowy rozanoliksyzumabu. Immunogenność Wytworzenie przeciwciał neutralizujących wiązało się z 24% zmniejszeniem całkowitej ekspozycji na rozanoliksyzumab w osoczu. Nie stwierdzono widocznego wpływu immunogenności na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (w tym farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i płodności) oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podawanie małpom cynomolgus i rhesus powodowało spodziewane zmniejszenie stężenia IgG. Szczepienie podczas fazy leczenia wywoływało prawidłowe stężenie IgM i niską odpowiedź IgG z powodu przyspieszonej degradacji IgG. Jednak szczepienie przypominające po klirensie rozanoliksyzumabu wywołało prawidłową odpowiedź IgM i IgG. Nie oceniano mutagennego potencjału rozanoliksyzumabu, jednak nie oczekuje się, aby przeciwciała monoklonalne zmieniały DNA lub chromosomy. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego rozanoliksyzumabu.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano żadnych zmian związanych z leczeniem w męskich i żeńskich narządach rozrodczych ani w parametrach płodności samców i samic u zwierząt dojrzałych seksualnie. Rozanoliksyzumab nie miał wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz rozwój pourodzeniowy. U potomstwa leczonych matek poziom IgG w chwili urodzenia był bardzo niski, zgodnie z oczekiwaniami farmakologicznymi. Poziom IgG powrócił do wartości kontrolnych lub wyższych w ciągu 60 dni. Nie stwierdzono wpływu na liczbę komórek układu odpornościowego, strukturę narządu limfatycznego ani funkcję układu odpornościowego potomstwa leczonych matek, ocenianą za pomocą testu TDAR (ang. T-cell Dependent Antibody Response ).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Jednowodny chlorowodorek histydyny Prolina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W przypadku braku badań dotyczących zgodności, nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi podczas infuzji. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 19 godzin w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda przygotowania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia bakteryjnego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) szczelnie zamkniętym kapslem i odrywanym wieczkiem. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Specyfika materiałów Roztwór rozanoliksyzumabu do wstrzykiwań może być podawany przy użyciu strzykawek polipropylenowych, jak również zestawów infuzyjnych zawierających polietylen (PE), polietylen o niskiej gęstości (LDPE), poliester, polichlorek winylu (PVC bez DEHP), poliwęglan (PC), fluorowany polipropylen etylenowy (FEP), uretan/akrylan, poliuretan, metaakrylonitryl-butadien-styren (MABS), silikon lub cykloheksanon. Nie należy używać urządzeń do podawania oznaczonych jako zawierające ftalan di(2-etyloheksylu) (DEHP).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych przerw w dostarczaniu produktu Rystiggo, należy przestrzegać następujących kryteriów:  Limity alarmu okluzji pompy strzykawkowej muszą być ustawione na wartość maksymalną.  Zaleca się stosowanie drenów o długości 61 cm lub mniejszej.  Należy użyć zestawu infuzyjnego z igłą o rozmiarze 26 G lub większą. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Przed podaniem leku Rystiggo należy uważnie przeczytać instrukcję użycia (więcej informacji można znaleźć w instrukcji użycia dołączonej do ulotki informacyjnej dla pacjenta):  Odczekać, aż fiolki osiągną temperaturę pokojową. Może to potrwać od 30 minut do 120 minut. Nie używać urządzeń podgrzewających.  Przed użyciem należy sprawdzić każdą fiolkę: - Termin ważności: nie podawać po upływie terminu ważności.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

- Kolor: roztwór powinien być bezbarwny do bladobrązowego, przezroczysty do lekko opalizującego. Nie używać fiolki, jeśli płyn wygląda na mętny, zawiera obce cząstki lub zmienił kolor. - Wieczko: nie używać w przypadku braku lub uszkodzenia nasadki ochronnej fiolki.  Zebrać wszystkie elementy potrzebne do przeprowadzenia infuzji . Oprócz zestawu(-ów) fiolek, należy przygotować: strzykawkę, igłę(-y), wacik nasączony alkoholem, zestaw do infuzji, plaster lub przezroczysty opatrunek, pompę infuzyjną i pojemnik na ostre odpady medyczne.  Podczas przygotowywania i podawania tego produktu należy stosować technikę aseptyczną.  Użyć igieł transferowych do napełniania strzykawki.  Pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. W fiolce pozostanie niewielka ilość leku, którą należy wyrzucić.  W przypadku wielu fiolek należy użyć świeżej igły i powtórzyć poprzednie kroki.  Wyjąć igłę ze strzykawki i podłączyć zestaw infuzyjny do strzykawki.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Postępować zgodnie z instrukcjami dostarczonymi z pompą infuzyjną, aby przygotować pompę i wstępnie wypełnić linię infuzyjną. Podawać natychmiast po wstępnym wypełnieniu zestawu infuzyjnego.  Każda fiolka zawiera objętość nadmiarową (aby umożliwić wstępne wypełnienie linii infuzyjnej); w związku z tym należy wstępnie ustawić pompę tak, aby dostarczała przepisaną objętość. W przypadku pomp, których nie można wstępnie ustawić, po wstępnym wypełnieniu linii infuzyjnej należy dostosować objętość, która ma zostać podana, usuwając nadmiarową objętość.  Wybrać obszar infuzji: dolna prawa lub dolna lewa część brzucha, poniżej pępka. W żadnym przypadku nie należy podawać infuzji w miejscach, gdzie skóra jest bolesna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać podawania infuzji w miejsca, na których znajdują się blizny lub rozstępy.  Oczyścić miejsce infuzji wacikiem nasączonym alkoholem. Odczekać do wyschnięcia.  Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do tkanki podskórnej.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 W razie potrzeby należy użyć plastra lub przezroczystego opatrunku, aby utrzymać igłę w miejscu.  Po zakończeniu infuzji nie należy przepłukiwać linii infuzyjnej, ponieważ objętość infuzji została dostosowana z uwzględnieniem strat w linii.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enspryng 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 120 mg satralizumabu w 1 ml. Satralizumab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego z użyciem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Płyn bezbarwny do lekko żółtawego. Odczyn pH roztworu wynosi około 6,0, a osmolalność około 310 mOsm/kg.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enspryng jest wskazany do stosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z terapią immunosupresyjną (IS) w leczeniu chorób ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych oraz rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, u których występują przeciwciała IgG przeciwko akwaporynie-4 (AQP4-IgG) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica , NMO) lub NMOSD. Dawkowanie Produkt leczniczy Enspryng może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z doustnymi kortykosteroidami (OCs), azatiopryną (AZA) lub mykofenolanem mofetylu (MMF) (patrz punkt 5.1). Dawkowanie u młodzieży ≥12 lat z masą ciała ≥40 kg jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych. Dawki nasycające Zalecaną dawką nasycającą jest 120 mg podawane podskórnie (s.c.) co dwa tygodnie przez pierwsze trzy podania (pierwsza dawka w tygodniu 0., druga w tygodniu 2., a trzecia w tygodniu 4.). Dawki podtrzymujące Zalecaną dawką podtrzymującą jest 120 mg podawane podskórnie co cztery tygodnie. Czas trwania leczenia Produkt Enspryng jest przeznaczony do długotrwałego stosowania.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia zastrzyku z dowolnej przyczyny innej niż zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy go podać zgodnie ze wskazówkami zamieszczonymi w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane dawkowanie w przypadku opóźnienia lub pominięcia dawki

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Ostatnia podana dawka	Zalecane dawkowanie w przypadku opóźnienia przyjęcia lub pominięcia dawki
Pominięcie dawki nasycającej lub mniej niż 8 tygodni w okresie leczenia podtrzymującego	Zalecaną dawkę należy podać tak szybko, jak to możliwe, nieczekając do kolejnej zaplanowanej dawki.Okres podawania dawki nasycającejJeśli podanie drugiej dawki nasycającej zostanie opóźnione lub pominięte, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a trzecią i ostatnią dawkę nasycającą należy podać 2 tygodnie później.Jeśli trzecia dawka nasycająca zostanie opóźniona lub pominięta, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać 4 tygodnie później.Okres leczenia podtrzymującegoPo podaniu opóźnionej lub pominiętej dawki, należy na nowo ustalić harmonogram dawkowania co 4 tygodnie.
Od 8 tygodni do mniej niż 12tygodni	Zalecaną dawkę należy podać po 0*, 2 tygodniach, a następnieco 4 tygodnie.
12 tygodni lub dłużej	Zalecaną dawkę należy podać po 0*, 2, 4 tygodniach, a następnie co 4 tygodnie.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

* „0 tygodni” odnosi się do czasu pierwszego podania po pominięciu dawki. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości >5 x górnej granicy normy (GGN) z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny, leczenie należy przerwać i nie zaleca się jego wznawiania. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT do wartości >5 x GGN bez towarzyszącego zwiększenia stężenia bilirubiny, leczenie należy przerwać. Leczenie można wznowić w dawce 120 mg podawanej podskórnie co cztery tygodnie po powrocie AlAT i AspAT do wartości prawidłowych i na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem u danego pacjenta.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

W przypadku decyzji o wznowieniu leczenia należy ściśle monitorować parametry czynności wątroby, a w przypadku kolejnego zwiększenia aktywności AlAT/AspAT i (lub) zwiększenia stężenia bilirubiny leczenie należy odstawić i nie zaleca się jego wznawiania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 2: Zalecana dawka podczas wznawiania leczenia po wystąpieniu zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Ostatnia podana dawka	Zalecana dawka podczas wznawiania leczenia
Mniej niż 12 tygodni	Leczenie należy wznowić stosując zalecaną dawkę, podawaną co 4 tygodnie.
12 tygodni lub dłużej	Leczenie należy wznowić stosując zalecaną dawkę, podawaną w tygodniu 0*, 2, 4, a następnie co 4 tygodnie.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

* „0 tygodni” odnosi się do czasu pierwszego podania po wznowieniu leczenia. Porady dotyczące modyfikacji dawki z powodu neutropenii Jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi poniżej 1,0 x 10 9 /l i potwierdza się w powtórnym badaniu, należy przerwać leczenie do czasu, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych wyniesie >1,0 x 10 9 /l. Porady dotyczące modyfikacji dawki z powodu małej liczby płytek krwi Jeśli liczba płytek krwi wynosi mniej niż 75 x 10 9 / l i potwierdza się w powtórnym badaniu, należy przerwać leczenie do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥75 x 10 9 /l. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dawkowanie u młodzieży w wieku ≥12 lat z masą ciała ≥40 kg jest takie samo jak u pacjentów dorosłych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności satralizumabu u dzieci z masą ciała <40 kg. Dane na ten temat nie są dostępne.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności satralizumabu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu łagodnym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności satralizumabu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane na ten temat nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Podczas leczenia satralizumabem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki, patrz punkt Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych wyżej.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Satralizumab podawany jest w postaci podskórnego zastrzyku w dawce 120 mg za pomocą ampułko- strzykawki zawierającej pojedynczą dawkę leku. Należy podać całą zawartość ampułko-strzykawki (1 ml). Zalecanymi miejscami wykonania wstrzyknięcia są brzuch i udo. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i nigdy nie podawać leku w miejsce znamion, blizn lub obszarów, w których skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Pełną instrukcję podania satralizumabu zamieszczono w końcowej części ulotki dołączonej do opakowania. Podawanie przez pacjenta i (lub) opiekuna Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem przedstawiciela fachowego personelu medycznego. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie sposobu przygotowania i wykonania wstrzyknięcia pacjent dorosły lub opiekun pacjenta może podać wszystkie kolejne dawki satralizumabu samodzielnie w warunkach domowych, jeśli lekarz prowadzący uzna takie postępowanie za odpowiednie oraz stwierdzi, że pacjent dorosły lub opiekun pacjenta jest w stanie wykonać zastrzyk.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci lub opiekunowie powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej; należy skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia, czy można kontynuować leczenie.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia U pacjentów z aktywnym zakażeniem podanie satralizumabu należy opóźnić do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie czujności umożliwiającej wczesne wykrycie i rozpoznanie zakażenia u pacjentów leczonych satralizumabem. Leczenie należy opóźnić, jeśli u pacjenta rozwinie się jakiekolwiek poważne zakażenie lub zakażenie oportunistyczne; w takim przypadku należy rozpocząć odpowiednie leczenie prowadząc dalsze monitorowanie. Pacjenci powinni zostać pouczeni o konieczności uzyskania wczesnej pomocy medycznej w przypadku przedmiotowych lub podmiotowych objawów zakażeń, aby ułatwić rozpoznanie zakażeń w odpowiednim czasie. Pacjenci powinni otrzymać kartę ostrzegawczą.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Ze względu na nieustalone bezpieczeństwo kliniczne nie należy podawać żywych i żywych atenuowanych szczepionek jednocześnie z satralizumabem. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia satralizumabem powinna być zgodna z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi środków immunomodulujących lub immunosupresyjnych. Nie ma dostępnych danych dotyczących skutków podania szczepionek u pacjentów stosujących satralizumab. Zaleca się uaktualnienie statusu szczepień u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia satralizumabem, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi szczepień. Enzymy wątrobowe W czasie leczenia satralizumabem obserwowano łagodne lub umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, w większości przypadków poniżej 5 x GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować aktywność AlAT i AspAT co cztery tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, następnie co trzy miesiące przez jeden rok, a po tym czasie - według wskazań klinicznych. Leczenie satralizumabem należy zakończyć u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5x GGN (patrz punkt 4.2). Liczba granulocytów obojętnochłonnych Po leczeniu satralizumabem występowało zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 4.8). Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy monitorować przez 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Zalecenia dotyczące przerwania podawania produktu leczniczego, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Analizy populacyjne farmakokinetyki (PK) nie wykazały wpływu azatiopryny (AZA), doustnych kortykosteroidów (OCs) lub mykofenolanu mofetylu (MMF) na klirens satralizumabu. Zarówno badania w warunkach in vitro , jak i in vivo, wykazały, że ekspresja specyficznych wątrobowych enzymów CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) ulega zahamowaniu pod wpływem cytokin takich jak IL-6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub wstrzymywania terapii satralizumabem u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450 3A4, 1A2, 2C9 lub 2C19, zwłaszcza te o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak warfaryna, karbamazepina, fenytoina i teofilina) i w razie potrzeby dostosować dawkę. Biorąc pod uwagę wydłużony okres półtrwania satralizumabu, działanie satralizumabu może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania satralizumabu u kobiet w ciąży. Badania na małpach nie wskazują na niekorzystny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W ramach środków ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu leczniczego Enspryng podczas ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy satralizumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka w pierwszych dniach po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do małych wartości; z tego względu nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków w tym krótkim okresie. Później stosowanie produktu leczniczego Enspryng podczas karmienia piersią można rozważyć tylko jeśli jest to niezbędne klinicznie. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu satralizumabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enspryng nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy (19,2%), bóle stawów (13,5%), zmniejszenie liczby białych krwinek (13,5%), hiperlipidemia (13,5%) i reakcje związane ze wstrzyknięciem produktu (12,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3. podsumowano działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych w związku ze stosowaniem satralizumabu w monoterapii bądź w skojarzeniu z IS. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (Tabela 3.) uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane przedstawiono za pomocą liczby występujących zdarzeń na 100 pacjentolat oraz za pomocą częstości występowania. Przypisane każdemu działaniu niepożądanemu kategorie częstości występowania oparto na wartościach częstości występowania i następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasa układów i narządów	Częstość występowania
	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Hipofibrynogenemia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Migrena
Zaburzenia serca		Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia oddechowe, klatkipiersiowej i śródpiersia		Alergiczny nieżyt błonyśluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit		Zapalenie błonyśluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Bóle stawów	Sztywność mięśniowo- szkieletowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje związane ze wstrzyknięciem	Obrzęki obwodowe
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie liczbybiałych krwinek	Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi,zwiększenie masy ciała

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane ze wstrzyknięciem Reakcje związane ze wstrzyknięciem obserwowane u pacjentów leczonych satralizumabem były głównie łagodne do umiarkowanych, a większość z nich wystąpiła w ciągu 24 godzin po wstrzyknięciu. Najczęstszymi zgłaszanymi symptomami ogólnoustrojowymi były biegunka i bóle głowy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami w miejscu wstrzyknięcia były: zaczerwienienie, rumień, świąd, wysypka i ból. Masa ciała W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby obserwowano zwiększenie masy ciała o ≥15% względem wartości początkowej u 3,8% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 2,7% pacjentów otrzymujących placebo (lub w skojarzeniu z IS). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Neutrofile W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby zmniejszenie liczby neutrofili odnotowano u 31,7% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 21,6% pacjentów stosujących placebo (lub placebo w skojarzeniu z IS).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zmniejszenie liczby neutrofili miało charakter przemijający lub przerywany. U 9,6% pacjentów stosujących satralizumab liczba neutrofili była niższa niż 1 x 10 9 /l, a w grupie placebo (lub w grupie placebo w skojarzeniu z IS) takie wartości odnotowano w 5,4% przypadków. Płytki krwi W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby zmniejszenie liczby płytek krwi (poniżej 150 × 10 9 /l) odnotowano u 24,0% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 9,5% pacjentów stosujących placebo lub placebo w skojarzeniu z IS. Zmniejszone wartości płytek krwi nie były związane ze zdarzeniami krwotocznymi. W większości przypadków zmniejszona liczba płytek krwi miała charakter przemijający, a wartości nie spadały poniżej 75 × 10 9 /l.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Enzymy wątrobowe W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT wystąpiło odpowiednio u 27,9% i 18,3% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 12,2% i 13,5% pacjentów stosujących placebo lub placebo w skojarzeniu z IS. W większości przypadków poziomy nie przekraczały wartości 3 x GGN i miały charakter przemijający, ustępowały bez konieczności przerywania leczenia satralizumabem. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości >3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 2,9% i 1,9% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS). Wzrosty te nie wiązały się ze wzrostem wartości bilirubiny całkowitej. U jednego (1%) pacjenta stosującego satralizumab w skojarzeniu z IS zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT do wartości powyżej 5 x GGN po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; po odstawieniu satralizumabu wartości te uległy normalizacji, a leczenie satralizumabem nie było wznawiane u tego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Parametry lipidowe W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego do wartości powyżej 7,75 mmol/l u 10,6% pacjentów otrzymujących satralizumab (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 1,4% pacjentów otrzymujących placebo (lub placebo w skojarzeniu z IS). Zwiększenie stężenia trójglicerydów powyżej 3,42 mmol/l zgłaszano u 20,2% pacjentów otrzymujących satralizumab w porównaniu z 10,8% pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność satralizumabu były badane u 9 dzieci w wieku ≥12 lat. Oczekiwana częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci w wieku od 12 lat są takie same jak u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W sytuacji przedawkowania, pacjenta należy ściśle monitorować, a także wdrożyć konieczne leczenie objawowe i w razie potrzeby wprowadzić środki wspomagające.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC19 Mechanizm działania Satralizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne (ang. monoclonal antibody , mAb) z klasy immunoglobuliny G2 (IgG2), które wiąże się z rozpuszczalnym i związanym z błoną komórkową ludzkim receptorem IL-6 (IL-6R), zapobiegając w ten sposób dalszej sygnalizacji IL-6 za pośrednictwem tych receptorów. Stężenie IL-6 w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy jest podwyższone w okresach aktywności choroby u pacjentów z NMO i NMOSD. Funkcje IL-6 są związane z patogenezą NMO i NMOSD, np. z aktywacją limfocytów B, różnicowaniem limfocytów B do plazmoblastów i produkcją patologicznych autoprzeciwciał np. przeciwko AQP4 - białku kanału wodnego, ulegającym ekspresji w OUN głównie na astrocytach, aktywacją i różnicowaniem limfocytów Th17, hamowaniem limfocytów T regulatorowych i zmianami przepuszczalności bariery krew-mózg.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych oceniających satralizumab w leczeniu NMO i NMOSD obserwowano obniżenie poziomu białka C-reaktywnego (CRP) i fibrynogenu oraz zmniejszenie aktywności układu dopełniacza (C3, C4 i CH50). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania satralizumabu oceniono w dwóch kluczowych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z NMOSD (z rozpoznaniem NMO [kryteria Wingerchucka 2006] z obecnością lub brakiem przeciwciał IgG przeciwko AQP4 lub z rozpoznaniem NMOSD [kryteria Wingerchuka 2007] z obecnością przeciwciał IgG przeciwko AQP4). Do badania BN40898 włączono pacjentów dorosłych i młodzież z NMOSD w wieku od 12 do 74 lat leczonych stabilną IS, z co najmniej 2 rzutami choroby w ciągu ostatnich 2 lat poprzedzających wizytę screeningową (z co najmniej jednym rzutem w ciągu 12 miesięcy przed screeningiem) oraz z wynikiem na rozszerzonej skali niesprawności ruchowej (EDSS) wynoszącym od 0 do 6,5, natomiast do badania BN40900 włączono pacjentów dorosłych w wieku od 18 do 74 lat nieleczonych IS, z co najmniej 1 rzutem lub pierwszym rzutem choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową i EDSS wynoszącym od 0 do 6,5.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do obu badań włączono około 30% pacjentów z NMO z ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG. Skuteczność w obu badaniach oceniano na podstawie czasu do pierwszego rzutu potwierdzonego przez niezależną Komisję ds. Klinicznych Punktów Końcowych (ang. Clinical Endpoint Committee , CEC), przy czym rzut definiowano na podstawie określonych a priori kryteriów pogorszenia w skali EDSS i skali systemu czynnościowego (ang. functional system score , FSS), ocenianych w ciągu 7 dni po zgłoszeniu objawów przez pacjenta (potwierdzony rzut). Badanie BN40898 (zwane też badaniem SA-307JG lub SAkuraSky) Badanie BN40898 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, oceniającym działanie satralizumabu w skojarzeniu ze stabilną terapią immunosupresyjną (kortykosteroidy doustne do dawki 15 mg na dobę [dawka równoważna prednizolonu], AZA do 3 mg/kg na dobę lub MMF do 3000 mg na dobę; u młodzieży stosowano skojarzenie AZA i kortykosteroidów doustnych lub MMF i kortykosteroidów doustnych).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podwójnie zaślepionym okresie badania wzięło udział 83 pacjentów z dodatnim lub ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG (76 osób dorosłych i 7 pacjentów w wieku młodzieńczym). Pacjenci otrzymali 3 pierwsze pojedyncze dawki satralizumabu w wysokości 120 mg lub odpowiadającego mu placebo we wstrzyknięciu podskórnym w okolicę skóry brzucha lub uda co 2 tygodnie przez pierwsze 4 tygodnie leczenia, a następnie co 4 tygodnie. Schemat badania oraz charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawia tabela 4. Tabela 4: Schemat badania i charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG w badaniu BN40898

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie BN40898(dodatni status przeciwciał AQP4-IgG: N=55; ITT*: N=83)
Schemat badania
Badana populacja	Pacjenci dorośli i młodzież z NMO lub NMOSD stosujący stabilną ISWiek 12-74 lat, ≥2 rzuty w przeciągu 2 lat przed oceną przesiewową (co najmniej jeden nawrót w okresie 12 miesięcy przed oceną przesiewową), wynik od 0 do 6,5 w skali EDSS
Czas trwania badania dla ocenyskuteczności	Czas trwania uzależniony od występowania zdarzeń** (26 potwierdzonych rzutów)Mediana czasu obserwacji: satralizumab 139,4 tygodnia, placebo 40,2 tygodnia (w populacji ITT odpowiednio: 115,1 tygodnia i 42,5 tygodnia)
Grupy leczenia, stosunek randomizacji 1:1	Grupa A: satralizumab 120 mg podawany podskórnie Grupa B: placebo
Charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG	Satralizumab + IS (n=27)	Placebo + IS (n=28)
Rozpoznanie, n (%): NMONMOSD	19 (70,4)8 (29,6)	14 (50,0)14 (50,0)
Średni wiek w latach (SD)(Min.-Maks.)	44,4 (15,7)(13-73)	43,4 (12,9)(14-65)
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65lat), n (%)	3 (11,1)	1 (3,6)
Młodzież (≥12 do <18 lat), n (%)	1 (3,7)	2 (7,1)
Rozkład płci,n (%) mężczyźni/ n (%) kobiety	0 / 27 (100)	0 / 28 (100)
Leczenie immunosupresyjne (IS), n (%):Kortykosteroidy doustne (OCs) Azatiopryna (AZA) Mykofenolan mofetylu (MMF) AZA + OCs***MMF + OCs***	14 (51,9)11 (40,7)1 (3,7)01 (3,7)	13 (46,4)11 (39,3)3 (10,7)01 (3,6)

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Zgodna z intencją leczenia (ang. intention-to-treat, ITT) ** Pacjenci otrzymujący terapię doraźną bez potwierdzonego rzutu mogli rozpocząć okres OLE badania i zostali wyłączeni z podstawowej analizy skuteczności *** Skojarzenie dozwolone u pacjentów w wieku młodzieńczym Badanie BN40900 (zwane też badaniem SA-309JG lub SAkuraStar) Badanie BN40900 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, oceniającym działanie satralizumabu w monoterapii w porównaniu do placebo. W badaniu wzięło udział 95 pacjentów z dodatnim lub ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG. Pacjenci otrzymali 3 pierwsze pojedyncze dawki satralizumabu w wysokości 120 mg lub odpowiadającego mu placebo we wstrzyknięciu podskórnym w okolicę skóry brzucha lub uda co 2 tygodnie przez pierwsze 4 tygodnie leczenia, a następnie co 4 tygodnie. Schemat badania oraz charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawia tabela 5.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Schemat badania i charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG w badaniu BN40900

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie BN40900(dodatni status przeciwciał AQP4-IgG: N=64; ITT*:N=95)
Schemat badania
Badana populacja	Pacjenci dorośli z NMO lub NMOSDWiek 18-74 lat, ≥1 nawrót lub pierwszy rzut w okresie ostatnich 12 miesięcy przed oceną przesiewową, EDSS: od 0 do 6,5 Pacjentów wcześniej nie leczono lub otrzymywali oni leczenie zapobiegające rzutom NMOSD.
Czas trwania badania dlaoceny skuteczności	Czas trwania uzależniony od występowania zdarzeń (44 potwierdzone rzuty lub upłynięcie 1,5 roku od randomizacji ostatniego włączonego do badania pacjenta w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej)Mediana czasu obserwacji: satralizumab 96,7 tygodnia, placebo 60,1 tygodnia (w populacji ITT odpowiednio: 95,4 tygodnia i 60,5 tygodnia)
Grupy leczenia, stosunek randomizacji 2:1	Monoterapia:Grupa A: satralizumab 120 mg podawany podskórnie Grupa B: placebo
Charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG	Satralizumab (n=41)	Placebo (n=23)
Rozpoznanie, n (%): NMONMOSD	26 (63,4)15 (36,6)	15 (65,2)8 (34,8)
Średni wiek w latach (SD)(Min.-Maks.)	46,0 (12,0)(22-70)	40,1 (11,5)20-56
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), n (%)	1 (2,4)	0
Rozkład płci,n (%) mężczyźni/ n (%)kobiety	10 (24,4) / 31 (75,6)	1 (4,3) / 22 (95,7)

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Zgodna z intencją leczenia (ITT) Podstawowa ocena skuteczności U pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG ryzyko względne występowania potwierdzonego rzutu w badaniu BN40898 było zmniejszone o 79% (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio] HR [95% CI]: 0,21 [0,06–0,75]), a w badaniu BN40900 o 74% (HR [95% CI]: 0,26 [0,11–0,63]) (patrz Ryciny 1 i 2). Po połączeniu danych z badań BN40898 i BN40900 leczenie z użyciem satralizumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z IS prowadziło do 75% redukcji ogólnego ryzyka (HR [95% CI]; 0,25 (0,12–0,50]) u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG. W tygodniu 48. 85,7% pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG, którzy stosowali satralizumab w skojarzeniu z IST lub w monoterapii, oceniono jako wolnych od rzutu w porównaniu do 58,7% w grupie placebo. W tygodniu 96.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

81,4% pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG, którzy stosowali satralizumab w skojarzeniu z IST lub w monoterapii, oceniono jako wolnych od rzutu w porównaniu do 47,2% w grupie placebo. Skuteczność nie była istotna u pacjentów z ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG. Rycina 1: Badanie BN40898 - czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego rzutu u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG podczas podwójnie zaślepionego okresu badania

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Badanie BN40900 - czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego rzutu u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG podczas podwójnie zaślepionego okresu badania

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie satralizumabem u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG zmniejszyło roczny wskaźnik potwierdzonych rzutów (ARR) o 88% (stosunek częstości [RR]=0,122; 95% CI: 0,027 - 0,546; p=0,0039) w badaniu BN40898 i o 90% (RR=0,096, 95% CI: 0,020 - 0,473; p=0,0086) w badaniu BN40900 w porównaniu z leczeniem placebo. W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo potrzeba zastosowania terapii doraźnej (np. kortykosteroidów, dożylnego podania immunoglobulin i (lub) aferezy [w tym plazmaferezy lub wymiany osocza]) była mniejsza u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG leczonych satralizumabem o 61% (iloraz szans [OR]=0,3930; 95% CI: 0,1343 - 1,1502; p=0,0883) w badaniu BN40898 i o 74% (OR = 0,2617; 95% CI: 0,0862 - 0,7943; p=0,0180) w badaniu BN40900. Leczenie satralizumabem u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG zmniejszyło ryzyko wystąpienia ciężkiego rzutu (definiowanego jako zwiększenie wyniku w skali EDSS o  2 punkty względem wcześniejszej oceny w skali EDSS) o 85% (czas do ciężkiego potwierdzonego rzutu podczas podwójnie zaślepionego okresu badania; HR=0,15; 95% CI: 0,02 - 1,25; p=0,0441) w badaniu BN40898 i o 79% (HR=0,21; 95% CI: 0,05 - 0,91; p=0,0231) w badaniu BN40900 w porównaniu z leczeniem placebo.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe W badaniach BN40898 i BN40900 nie osiągnięto zmiany w zakresie odczuwania bólu lub zmęczenia pomiędzy stanem wyjściowym a 24. tygodniem. Otwarta kontynuacja badania Analizy danych długoterminowych, obejmujące otwartą kontynuację badania (ang. open-label extension , OLE) (na podstawie rzutów leczonych z zastosowaniem terapii doraźnych) wykazały, że odpowiednio 58% i 73% pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG leczonych satralizumabem pozostawało wolnych od rzutu choroby po 120 tygodniach leczenia, gdy satralizumab był podawany w leczeniu skojarzonym lub w monoterapii. Immunogenność W badaniu fazy III BN40898 (w skojarzeniu z IS) oraz w badaniu fazy III BN40900 (w monoterapii) przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug-antibodies , ADAs) obserwowano w okresie podwójnie zaślepionym u odpowiednio 41% i 71% pacjentów stosujących satralizumab. Zdolność przeciwciał ADA do neutralizacji wiązania satralizumabu nie jest znana.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja na lek była niższa u pacjentów z przeciwciałami ADA, ale nie stwierdzono ich wpływu na bezpieczeństwo. Nie stwierdzono też wyraźnego wpływu na skuteczność ani na farmakodynamiczne markery związania białka docelowego. Leczenie satralizumabem prowadziło do zbliżonej redukcji ryzyka występowania potwierdzonych rzutów u pacjentów uczestniczących w omawianych badaniach fazy III pomimo różnic w wartościach przeciwciał ADA między tymi badaniami. Dzieci i młodzież Do badania BN40898 w podwójnie zaślepionym okresie leczenia włączono 7 pacjentów w wieku młodzieńczym. Średnia wieku wynosiła 15,4 lata, a mediana masy ciała 79,6 kg. Większość pacjentów stanowiły dziewczęta (n  6). Czterech pacjentów było rasy białej, 2 czarnej/Afroamerykanie i 1 azjatyckiej. W trzech przypadkach (42,9%) stwierdzono dodatni status przeciwciał AQP4-IgG w czasie oceny przesiewowej (2 w grupie placebo i 1 w grupie satralizumabu).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas podwójnie zaślepionego okresu badania potwierdzony rzut odnotowano u 1 z 3 pacjentów w grupie placebo i 1 z 4 pacjentów w grupie stosującej satralizumab. Z uwagi na małą liczebność próby nie oszacowano dla tej podgrupy pacjentów współczynnika ryzyka występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego rzutu. Do otwartego okresu tego badania włączono jeszcze dwóch nastoletnich pacjentów. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enspryng w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne satralizumabu opisano zarówno u zdrowych ochotników pochodzenia japońskiego, jak i u zdrowych ochotników rasy kaukaskiej, a także u pacjentów z NMO i NMOSD. Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z NMO i NMOSD stosujących dawkę zalecaną scharakteryzowano za pomocą metod analizy populacyjnej PK w oparciu o dane 154 pacjentów. Profil stężenia satralizumabu w czasie został precyzyjnie określony u pacjentów z NMO lub NMOSD na podstawie modelu dwukompartmentowego w analizie populacyjnej PK, uwzględniając równoległą eliminację liniową i zależną od celu (stała Michaelisa-Mentena) oraz wchłanianie pierwszego rzędu po podaniu podskórnym. Klirens i parametry objętościowe satralizumabu skalowano alometrycznie według masy ciała (na podstawie funkcji mocy ze stałym współczynnikiem mocy wynoszącym 0,75 dla klirensu i 1 dla parametrów objętościowych).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że masa ciała jest istotną współzmienną: klirens i Vc dla pacjentów o masie ciała 123 kg (centyl 97,5 rozkładu masy ciała) zwiększyły się odpowiednio o 71,3% i 105% w porównaniu z pacjentem o masie ciała 60 kg. Stan stacjonarny osiągnięto po okresie podawania dawek nasycających (8 tygodni) z następującymi wartościami dla C min , C max i AUC (średnia (±SD): C min : 19,7 (12,2) mcg/ml, C max : 31,5 (14,9) mcg/ml i AUC: 737 (386) mcg.ml na dobę. Wchłanianie Stała szybkości wchłaniania satralizumabu wynosi 0,0104 /h, co przekłada się 3-dniowy (66 godzin) okres półtrwania w fazie wchłaniania przy stosowaniu zalecanej dawki (patrz punkt 4.2). Biodostępność jest wysoka (85,4%). Dystrybucja Dystrybucja satralizumabu jest dwufazowa. Centralna objętość dystrybucji wynosi 3,46 l, a obwodowa 2,07 l. Klirens międzyprzedziałowy wynosił 14 ml/h. Metabolizm Metabolizm satralizumabu nie był bezpośrednio badany, ponieważ przeciwciała monoklonalne są głównie usuwane na drodze katabolizmu.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens całkowity satralizumabu jest zależny od stężenia. Klirens liniowy (odpowiadający za około połowę całkowitego klirensu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu dawki zalecanej u pacjentów z NMO i NMOSD) oszacowano na 2,50 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 dni (zakres 22-37 dni) na podstawie połączonych danych z 3 badań. Szczególne grupy pacjentów Analizy populacyjne farmakokinetyki u pacjentów dorosłych z NMO i NMOSD wykazały, że wiek, płeć i rasa pacjentów nie miały istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne satralizumabu. Choć masa ciała wpływa na parametry farmakokinetyczne satralizumabu nie zaleca się dostosowania dawek uwzględniając którąkolwiek ze wspomnianych cech demograficznych. Dzieci i młodzież Dane uzyskane w grupie 8 pacjentów w wieku młodzieńczym [13-17 lat] stosujących schemat dawkowania przewidziany dla osób dorosłych wykazały, że populacyjne parametry farmakokinetyczne satralizumabu nie różnią się istotnie od parametrów obserwowanych w grupie pacjentów dorosłych.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę satralizumabu w pacjentów w wieku ≥65 lat, ale w badaniach klinicznych BN40898 i BN40900 uczestniczyli pacjenci w wieku od 65 do 74 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę satralizumabu. Jednak w badaniach klinicznych III fazy uczestniczyli pacjenci z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (klirens kreatyniny ≥50 ml/min i <80 ml/min). Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje na brak wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę satralizumabu, co jest zgodne ze znanymi mechanizmami klirensu satralizumabu. W związku z czym nie wymaga się dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę satralizumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi na podstawie typowych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności dawek wielokrotnych oraz toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej. Karcynogenność Nie przeprowadzono badań dotyczących karcynogenności satralizumabu na gryzoniach. W trwających 6 miesięcy badaniach toksyczności przewlekłej na makakach jawajskich nie obserwowano zmian rozrostowych. Genotoksyczność Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania mutagennego satralizumabu. Przeciwciała nie powinny wykazywać działania na DNA Toksyczny wpływ na reprodukcję Leczenie w okresie prenatalnym i ekspozycja postnatalna na satralizumab u ciężarnych małp i ich potomstwa nie wywołało działań niepożądanych u samic oraz nie miało wpływu na rozwój płodu, wynik ciąży oraz przeżycie i rozwój potomstwa, w tym na zdolność uczenia się.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie satralizumabu w mleku było bardzo niskie (<0,9% odpowiadającego mu stężenia w osoczu matki). Płodność Podczas długotrwałego leczenia małp satralizumabem nie stwierdzono wpływu na płodność samic i samców. Zespół uwalniania cytokin Na podstawie badań in vitro z użyciem krwi ludzi ryzyko uwalniania cytokin prozapalnych podczas stosowania satralizumabu uznaje się za niskie pod kątem częstości występowania i wzrostu poziomu cytokin.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Kwas asparaginowy Arginina Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) . Nie zamrażać. Nie stosować strzykawki, jeśli uległa zamrożeniu. Strzykawkę należy zawsze przechowywać w suchym miejscu. Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Jeśli produkt nie jest otwarty i jest przechowywany w opakowaniu zewnętrznym, strzykawka może być wyjęta z lodówki i pozostawiona w temperaturze poniżej 30ºC na okres do 8 dni. Po okresie przechowywania w temperaturze pokojowej produktu nie należy z powrotem wkładać do lodówki, ale należy go zużyć lub wyrzucić. 6.5.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml roztworu w ampułko-strzykawce (polimerowej) z zamontowaną igłą ze stali nierdzewnej, wyposażonej w polipropylenową, sztywną osłonę igły z gumy chlorobutylowej i zamkniętej tłokiem zakończonym korkiem z gumy chlorobutylowej. Ampułko-strzykawka zawiera etykietę i składa się z automatycznej osłony igły, tłoku strzykawki i poszerzonego kołnierza strzykawki (EFF). Wielkości opakowań: opakowanie zawierające 1 ampułko-strzykawkę oraz opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) ampułko-strzykawki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po wyjęciu opakowania z lodówki należy otworzyć zamknięte fabrycznie pudełko i ostrożnie wyjąć ampułko-strzykawkę, trzymając za korpus strzykawki. Ważne jest, aby przed przystąpieniem do procedury podania produktu poczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować produktu leczniczego, gdy płyn jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki, bądź gdy jakakolwiek część ampułko-strzykawki wydaje się być uszkodzona. Produkt należy wstrzyknąć zaraz po zdjęciu nasadki igły i nie później niż po 5 minutach w celu zapobiegnięcia wysychaniu produktu leczniczego i zablokowaniu igły. W przypadku, gdy ampułko- strzykawka nie zostanie użyta w ciągu 5 minut od zdjęcia nasadki, produkt należy wyrzucić umieszczając go w pojemniku odpornym na przekłucie, i zastosować nową ampułko-strzykawkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.