Durwalumab – stosowanie u dzieci

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMFINZI 50 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg durwalumabu. Jedna fiolka z 2,4 ml koncentratu zawiera 120 mg durwalumabu. Jedna fiolka z 10 ml koncentratu zawiera 500 mg durwalumabu. Durwalumab jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Roztwór przejrzysty do opalizującego, bezbarwny do jasno żółtego, bez widocznych cząstek. pH roztworu wynosi około 6,0, a osmolalność wynosi około 400 mOsm/kg.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy IMFINZI w monoterapii jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) u pacjentów dorosłych, u których stwierdza się ekspresję PD-L1 na ≥ 1% komórek guza oraz u których nie nastąpiła progresja choroby po chemioradioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP w stadium rozsiewu, przy jednoczesnym braku mutacji aktywującej w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor , EGFR) lub mutacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase , ALK).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z etopozydem i karboplatyną lub cisplatyną jest wskazany w pierwszej linii leczenia osób dorosłych z rozległym drobnokomórkowym rakiem płuca (rozległym DRP). Rak dróg żółciowych (RDŻ) Produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany w pierwszej linii leczenia osób dorosłych z nieoperacyjnym lub rozsianym rakiem dróg żółciowych (RDŻ). Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy IMFINZI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u osób dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak endometrium Produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w pierwszej linii leczenia osób dorosłych z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, którzy kwalifikują się do terapii systemowej, po którym następuje leczenie podtrzymujące:  produktem IMFINZI w monoterapii w raku endometrium z zaburzeniami w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair deficient , dMMR)  produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem w raku endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair proficient , pMMR).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Badanie na obecność PD-L1 u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP Pacjenci z miejscowo zaawansowanym NDRP powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych potwierdzonej testem walidowanym (patrz punkt 5.1). Badanie statusu zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów(ang. mismatch repair , MMR) u pacjentek z rakiem endometrium Pacjentki z rakiem endometrium należy kwalifikować do leczenia na podstawie oceny statusu MMR w guzie przy użyciu zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecane dawkowanie produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii i produktu leczniczego IMFINZI w leczeniu skojarzonym podano w Tabeli 1. Produkt leczniczy IMFINZI jest podawany w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku podawania leku IMFINZI w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) produktów leczniczych w celu uzyskania dalszych informacji. Tabela 1. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii i w leczeniu skojarzonym

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka produktuleczniczego IMFINZI	Czas trwania leczenia
Monoterapia
Miejscowo zaawansowany NDRP	10 mg/kg mc. co 2 tygodnielub 1 500 mg co 4 tygodniea	Do wystąpienia progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub maksymalnieprzez 12 miesięcyb
HCC	1 500 mg co 4 tygodniea	Do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działańtoksycznych
Leczenie skojarzone
NDRP z przerzutami	Podczas chemioterapii pochodnymi platyny:1 500 mgc w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 75 mgc i chemioterapią opartąna pochodnych platyny co 3	Do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

	tygodnie (21 dni) przez 4 cykle(12 tygodni)Po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny: 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii i leczenie podtrzymujące pemetreksedem w zależności od wyników badania histologicznegod co 4 tygodniePiątą dawkę 75 mg tremelimumabue,f należy podać w 16. tygodniu wraz zproduktem IMFINZI
Rozległy DRP	1 500 mgg w skojarzeniu z chemioterapią co 3 tygodnie (21 dni) przez 4 cykle, anastępnie 1500 mg co 4 tygodnie w monoterapii	Do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych
RDŻ	1 500 mgh w skojarzeniu z chemioterapią co 3 tygodnie (21 dni) maksymalnie przez 8 cykli,a następnie 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii	Do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych
HCC	IMFINZI w dawce 1 500 mgi podawany w skojarzeniu z 300 mgi tremelimumabu w pojedynczej dawce w 1 dniu/1 cyklu, a następnie IMFINZI wmonoterapii co 4 tygodnie	Do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych
Rak endometrium	1 120 mg w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem co 3 tygodnie (21 dni) przezminimum 4 do 6 cykli,a następnie IMFINZI w dawce 1 500 mgj co 4 tygodnie w monoterapii (pacjentki dMMR) lub w skojarzeniu z olaparybem w dawce 300 mg dwa razy na dobę (pacjentkipMMR)	Do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

a Pacjenci z masą ciała 30 kg lub mniejszą muszą otrzymać lek w dawce dostosowanej do masy ciała, równoważnej dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie lub 20 mg/kg co 4 tygodnie produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii aż masa ciała wzrośnie powyżej 30 kg. b Zaleca się kontynuowanie leczenia u klinicznie stabilnych pacjentów ze wstępnymi danymi świadczącymi o progresji choroby aż do czasu, gdy progresja choroby zostanie potwierdzona. c Pacjenci z NDRP z przerzutami i masą ciała 30 kg lub mniejszą muszą otrzymać lek w dawce dostosowanej do masy ciała, równoważnej dawce 20 mg/kg mc. produktu leczniczego IMFINZI aż masa ciała wzrośnie powyżej 30 kg. Pacjenci z masą ciała 34 kg lub mniejszą muszą otrzymać lek w dawce dostosowanej do masy ciała, równoważnej dawce 1 mg/kg mc. tremelimumabu aż masa ciała wzrośnie powyżej 34 kg.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

d Rozważyć podanie dawki podtrzymującej pemetreksedu pacjentom z rakiem niepłaskonabłonkowym, którzy byli leczeni pemetreksedem i karboplatyną/cisplatyną w fazie chemioterapii opartej na pochodnych platyny. e W przypadku opóźnienia (opóźnień) podania dawki, piątą dawkę tremelimumabu można podać później niż w tygodniu 16., wraz z produktem leczniczym IMFINZI. f Jeśli pacjenci otrzymają mniej niż 4 cykle chemioterapii opartej na pochodnych platyny, pozostałe cykle leczenia tremelimumabem (do łącznej liczby 5) wraz z produktem IMFINZI należy podać podczas kontynuacji leczenia po zakończeniu chemioterapii pochodnymi platyny. g Pacjenci z rozległym DRP i masą ciała 30 kg lub mniejszą muszą otrzymać lek IMFINZI w dawce dostosowanej do masy ciała wynoszącej 20 mg/kg mc. W skojarzeniu z chemioterapią dawkę podawać co 3 tygodnie (21 dni), a następnie podawać dawkę 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie w monoterapii do czasu zwiększenia masy ciała do wartości przekraczającej 30 kg.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

h Pacjenci z RDŻ i masą ciała 36 kg lub mniejszą muszą otrzymać lek IMFINZI w dawce dostosowanej do masy ciała wynoszącej 20 mg/kg mc. W skojarzeniu z chemioterapią dawkę podawać co 3 tygodnie (21 dni), a następnie podawać dawkę 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie w monoterapii do czasu zwiększenia masy ciała do wartości przekraczającej 36 kg i Pacjenci z HCC o masie ciała 30 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 20 mg/kg mc. produktu leczniczego IMFINZI do czasu, gdy ich masa ciała wyniesie powyżej 30 kg. Pacjenci o masie ciała 40 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 4 mg/kg mc. tremelimumabu do czasu, gdy ich masa ciała wyniesie powyżej 40 kg. j Pacjentki z rakiem endometrium o masie ciała 30 kg lub mniejszej w fazie leczenia podtrzymującego muszą otrzymywać dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 20 mg/kg mc. produktu leczniczego IMFINZI do czasu, gdy ich masa ciała wyniesie powyżej 30 kg.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Nie zaleca się zwiększania lub zmniejszania dawki. Może zajść konieczność wstrzymania podawania leku lub zakończenia leczenia w zależności od indywidualnie określanego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji, patrz Tabela 2. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i działań niepożądanych niemających podłoża immunologicznego opisano w Tabeli 2 (patrz punkt 4.4, gdzie znajdują się dalsze zalecenia dotyczące postępowania, informacje dotyczące monitorowania i oceny). Tabela 2. Modyfikacja leczenia podczas leczenia produktem leczniczym IMFINZI lub IMFINZI w skojarzeniu z innymi produktami

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Działania niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
Działania niepożądane o podłożu immunologicznym
Zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuco podłożu immunologicznym	Stopień 2.	Wstrzymać podawanie leku
Stopień 3. lub 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zapalenie wątrobyo podłożu immunologicznym	Aktywność AlAT lub AspAT	Wstrzymać podawanie leku

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

> 3 - ≤ 5 x GGN lub bilirubina całkowita > 1,5 - ≤ 3 x GGN

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Działania niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
	Aktywność AlAT lub AspAT> 5 - ≤ 10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktu IMFINZI oraz przerwać i nie wznawiać leczenia tremelimumabem (w stosownych przypadkach)
Współwystępujące aktywność AlAT lub AspAT > 3 x GGN i bilirubina całkowita > 2 x GGNb	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Aktywność AlAT lub AspAT
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym w HCC (lub obecność drugiego guza wątroby przy nieprawidłowych wartościach początkowych)c	AlAT lub AspAT	Wstrzymać podawanie
AlAT lub AspAT > 5 - 7 x wartość początkowa i≤ 20 x GGNlubjednocześnie AlAT lub AspAT 2,5 - 5 x wartość początkowa i≤ 20 x GGN oraz bilirubina całkowita > 1,5 - < 2 x GGNb	Wstrzymać podawanie produktu INFINZI oraz zakończyć i nie wznawiać podawania tremelimumabu (w stosownych przypadkach).
AlAT lub AspAT	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym	Stopień 2.	Wstrzymać podawanie leku
Stopień 3. w monoterapii produktem IMFINZI	Wstrzymać podawanie leku
Stopień 3. w leczeniu produktem IMFINZI w skojarzeniu ztremelimumabem	Przerwać leczenie i nie wznawiać podawania tremelimumabue
Stopień 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Perforacja jelitad	Każdy stopień	Przerwać leczenie i nie wznawiać

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

> 10 x GGN lub bilirubina całkowita > 3 x GGN > 2,5 - ≤ 5 x wartość początkowa i ≤ 20 x GGN > 7 x wartość początkowa lub > 20 x GGN, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej lub bilirubina > 3 x GGN

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Działania niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
Nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenie tarczycy	Stopień 2.-4.	Wstrzymać podawanie leku do osiągnięcia stabilizacji klinicznej
Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym	Stopień 2.-4.	Bez zmian
Niewydolność kory nadnerczy lub zapalenie przysadki/ niedoczynność przysadki opodłożu immunologicznym	Stopień 2.-4.	Wstrzymać podawanie leku do osiągnięcia stabilizacji klinicznej
Cukrzyca typu 1. o podłożu immunologicznym	Stopień 2.-4.	Bez zmian
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym	Stopień 2. ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 - 3 x (GGN lub wartość wyjściowa)	Wstrzymać podawanie leku
Stopień 3. ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 x wartość wyjściowa lub > 3-6 x GGN; Stopień 4. ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 6 xGGN	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Wysypka lub zapalenie skóryo podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid)	Stopień 2. przez > 1 tydzień	Wstrzymać podawanie leku
Stopień 3.
Stopień 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym	Stopień 2.-4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zapalenie mięśni/zapalenie wielomięśnioweo podłożu immunologicznym/rabdomioliza	Stopień 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie lekuf
Stopień 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Reakcje związane z infuzją	Stopień 1. lub 2.	Przerwać lub zmniejszyć szybkość infuzji
Stopień 3. lub 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zakażenie	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie leku do uzyskania stabilnego stanuklinicznego

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Działania niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
Miastenia o podłożu immunologicznym	Stopień 2.-4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym	Dowolny stopień	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zapalenie opon mózgowych o podłożu immunologicznym	Stopień 2.	Wstrzymać podawanie leku
Stopień 3. lub 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym	Stopień 2.-4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Zespół Guillaina-Barrégo o podłożu immunologicznym	Stopień 2.-4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Inne działania niepożądaneo podłożu immunologicznymh	Stopień 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie leku
Stopień 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Działania niepożądane o podłożu innym niż immunologiczne
Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (ang.pure red cel aplasia, PRCA)i	Dowolny stopień	Przerwać leczenie i nie wznawiać
Inne działania niepożądane o podłożu innym niż immunologiczne	Stopień 2. i 3.	Wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. lub powrotu dowartości początkowej
Stopień 4.	Przerwać leczenie i nie wznawiać g

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

a Common Terminology Criteria for Adverse Events, powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych, wersja 4.03. AlAT: aminotransferaza alaninowa; AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; GGN: górna granica normy; BLV: wartość wyjściowa b U pacjentów z alternatywną przyczyną należy postępować zgodnie z zaleceniami dla zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny. c Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność AspAT i AlAT jest mniejsza lub równa GGN u pacjentów z zajęciem wątroby, należy wstrzymać lub zakończyć i nie wznawiać leczenia durwalumabem zgodnie z zaleceniami podanymi dla zapalenia wątroby bez zajęcia wątroby. d Działanie niepożądane jest związane wyłącznie z leczeniem produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem. e Należy przerwać leczenie i nie wznawiać podawania tremelimumabu w przypadku zdarzeń niepożądanych stopnia 3.; jednakże leczenie durwalumabem można wznowić po ustąpieniu zdarzenia.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

f Należy przerwać leczenie lekiem IMFINZI i nie wznawiać go, jeżeli działanie niepożądane nie zmniejszy się do ≤ Stopnia 1. w czasie do 30 dni lub jeżeli wystąpią oznaki niewydolności oddechowej. g Z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 4., w przypadku których decyzja o przerwaniu leczenia powinna opierać się na towarzyszących klinicznych objawach podmiotowych/przedmiotowych i ocenie klinicznej. h W tym małopłytkowość immunologiczna, zapalenie trzustki, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie błony naczyniowej oka i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. i Działanie niepożądane związane jest z leczeniem wyłącznie wtedy gdy leczenie podtrzymujące olaparybem jest stosowane w skojarzeniu z produktem IMFINZI, po wcześniejszym leczeniu produktem IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie leku IMFINZI i (lub) tremelimumab i podać kortykosteroidy (patrz punkt 4.4). Po wstrzymaniu podawania można wznowić leczenie produktem IMFINZI i (lub) tremelimumabem w czasie do 12 tygodni, jeżeli nasilenie działań niepożądanych ulegnie zmniejszeniu do stopnia ≤ 1., a dawkę kortykosteroidów zredukowano do ≤ 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę. Stosowanie leku IMFINZI i (lub) tremelimumabu należy całkowicie zakończyć w przypadku nawracających działań niepożądanych o podłożu immunologicznym Stopnia 3. (ciężkie) i dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym Stopnia 4. (zagrażające życiu), z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych za pomocą hormonalnej terapii zastępczej. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) nie jest wymagane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego IMFINZI u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego IMFINZI u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski o tej populacji (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IMFINZI u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18. roku życia w odniesieniu do NDRP, DRP, RDŻ i HCC. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Poza zatwierdzonymi wskazaniami produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem był przedmiotem badania z udziałem dzieci w wieku od 1 do 17 lat leczonych z powodu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), guzów litych i mięsaków, jednak wyniki tego badania nie pozwoliły stwierdzić, że korzyści z takiego zastosowania leku przewyższają ryzyko. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2. Sposób podawania Produkt leczniczy IMFINZI jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Produkt leczniczy należy podawać w postaci roztworu do infuzji dożylnej przez 1 godzinę (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią W przypadku NDRP, rozległego DRP i RDŻ, gdy IMFINZI jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią należy podać produkt IMFINZI przed podaniem chemioterapii w tym samym dniu.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny Podając produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, tremelimumab podaje się jako pierwszy, następnie produkt leczniczy IMFINZI, a potem chemioterapię opartą na pochodnych platyny w dniu podania leków. Podając produkt IMFINZI w skojarzeniu z piątą dawką tremelimumabu i leczeniem podtrzymującym pemetreksedem w tygodniu 16., w dniu podania leków tremelimumab należy podać jako pierwszy, następnie produkt leczniczy IMFINZI, a potem leczenie podtrzymujące pemetreksedem. IMFINZI, tremelimumab i chemioterapię opartą na pochodnych platyny podaje się w osobnych wlewach dożylnych. IMFINZI i tremelimumab są podawane przez 1 godzinę każdy. Informacje o podawaniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny, patrz ChPL. Informacje o leczeniu podtrzymującym z zastosowaniem pemetreksedu, patrz ChPL.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Należy zastosować osobne worki i filtry infuzyjne do każdego wlewu. Podczas cyklu 1., po podaniu tremelimumabu podaje się produkt IMFINZI, rozpoczynając po około 1 godzinie (maksymalnie 2 godzinach) od zakończenia wlewu tremelimumabu. Podawanie chemioterapii opartej na pochodnych platyny powinno rozpocząć się po około 1 godzinie (maksymalnie 2 godzinach) od zakończenia wlewu produktu IMFINZI. Jeśli nie występują znamienne klinicznie obawy w trakcie 1. cyklu, wówczas w zależności od uznania lekarza, w kolejnych cyklach produkt IMFINZI można podawać bezpośrednio po podaniu tremelimumabu, a okres między zakończeniem wlewu produktu IMFINZI a rozpoczęciem chemioterapii można skrócić do 30 minut. IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem W przypadku uHCC, podając produkt IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem, należy podać tremelimumab przed podaniem produktu INFINZI w tym samym dniu. Produkt leczniczy IMFINZI i tremelimumab podaje się w osobnych wlewach dożylnych.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Informacje o dawkowaniu tremelimumabu, patrz ChPL.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje o zalecanych modyfikacjach leczenia można znaleźć w Tabeli 2 w punkcie 4.2. W przypadku podejrzewania wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić odpowiednią ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innej możliwej etiologii. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać lub całkowicie zaprzestać podawania IMFINZI lub IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami lub terapię hormonalną. W przypadku zdarzeń wymagających leczenia kortykosteroidami i po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 1., należy rozpocząć i kontynuować zmniejszanie dawki kortykosteroidów przez przynajmniej 1 miesiąc. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy należy rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów i/lub zastosowanie dodatkowych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę handlową i numer serii produktu podanego pacjentowi. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI, produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, po którym następowało leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem występowało zapalenie płuc o podłożu immunologicznym lub choroba śródmiąższowa płuc, zdefiniowane jako wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez wyodrębnionej innej przyczyny (patrz punkt 4.8). W przypadku zdarzeń stopnia 2. należy rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę. W przypadku zdarzeń stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

należy rozpocząć podawanie 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę. Zapalenie płuc i popromienne zapalenie płuc Popromienne zapalenie płuc jest często obserwowane u pacjentów poddawanych radioterapii na obszar płuc, a objawy kliniczne zapalenia płuc i popromiennego zapalenia płuc są bardzo podobne. W badaniu klinicznym PACIFIC z udziałem pacjentów, którzy zakończyli jednoczasową chemioradioterapię z podaniem co najmniej 2 cykli chemioterapii, w czasie od 1 do 42 dni przed rozpoczęciem badania klinicznego, zapalenie płuc lub popromienne zapalenie płuc wystąpiło u 161 (33,9%) pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym IMFINZI i 58 (24,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo, w tym w 3. stopniu nasilenia (3,4% w porównaniu z 3,0%) i 5. stopniu nasilenia (1,1% w porównaniu z 1,7%). Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia płuc lub popromiennego zapalenia płuc.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podejrzewane zapalenie płuc należy potwierdzić w ocenie radiologicznej oraz należy wykluczyć inne przyczyny związane z zakażeniami i stanami chorobowymi i stosować leczenie zgodne z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowało zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez wyodrębnionej innej przyczyny (patrz punkt 4.8). Należy monitorować aktywność transaminazy alaninowej, transaminazy asparaginianowej, stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność fosfatazy alkalicznej przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym wlewem. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie na podstawie oceny klinicznej. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym powinno być leczone zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzenia dowolnego stopnia. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowało zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez wyodrębnionej innej przyczyny (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem zgłaszano działania niepożądane leku w postaci perforacji jelit i perforacji jelita grubego. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego/biegunki i perforacji jelita oraz leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. W przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę. W przypadku podejrzenia perforacji jelita DOWOLNEGO stopnia należy natychmiast skontaktować się z chirurgiem. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowały przypadki niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym; niedoczynność tarczycy może wystąpić po nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy przed i okresowo podczas leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami opartymi na ocenie klinicznej.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. W przypadku niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym należy rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. W przypadku nadczynności/zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym można wdrożyć leczenie objawowe, w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. Niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowały przypadki niewydolności kory nadnerczy o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów niewydolności kory nadnerczy. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy, pacjentów należy leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę i stosować hormonalną terapię zastępczą, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowały przypadki cukrzycy typu 1 o podłożu immunologicznym, która może początkowo objawiać się w postaci kwasicy ketonowej, której późne wykrycie może prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów cukrzycy typu 1. W przypadku objawowej cukrzycy typu 1, pacjentów należy leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Leczenie insuliną można rozpocząć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie przysadki/niedoczynność przysadki o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowało zapalenie przysadki lub niedoczynność przysadki o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia przysadki lub niedoczynności przysadki. W przypadku objawowego zapalenia przysadki lub niedoczynności przysadki, pacjentów należy leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę i stosować hormonalną terapię zastępczą, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowało zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez wyodrębnionej innej przyczyny (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności nerek przed i okresowo podczas leczenia produktem leczniczym IMFINZI lub produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem oraz leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. Wysypka o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowały przypadki wysypki i zapalenia skóry (w tym pemfigoid) o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez wyodrębnionej innej przyczyny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 zgłaszano występowanie incydentów zespołu Stevens-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka. Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wysypki lub zapalenia skóry oraz leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia 2. przez > 1 tydzień lub stopnia 3. i 4. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem występowały przypadki zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, które może być śmiertelne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym oraz leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 2 do 4 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. Jeśli nie dojdzie do poprawy w ciągu 2 do 3 dni pomimo stosowania kortykosteroidów, należy niezwłocznie rozpocząć dodatkowe leczenie immunosupresyjne. Po ustąpieniu objawów (stopień 0.) należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować przez przynajmniej 1 miesiąc. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią występowały przypadki zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym oraz leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Uwzględniając mechanizm działania produktu leczniczego IMFINZI lub produktu IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. U pacjentów leczonych produktem IMFINZI w monoterapii lub w skojarzeniu z tremelimumabem obserwowano następujące działania niepożądane o podłożu immunologicznym: miastenia, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rabdomioliza, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, trombocytopenia o podłożu immunologicznym, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie błony naczyniowej oka i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. Reakcje związane z infuzją Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów reakcji związanych z infuzją. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji związanych z infuzją u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IMFINZI lub produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji związanych z infuzją należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2. W przypadku zdarzeń o stopniu nasilenia 1. lub 2. można rozważyć podanie premedykacji w celu profilaktyki kolejnych reakcji na wlew. W przypadku zdarzeń stopnia 3. lub 4., z ciężkimi reakcjami związanymi z wlewem należy postępować zgodnie z lokalną praktyką kliniczną i (lub) wytycznymi towarzystw medycznych.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną W odniesieniu do pacjentów ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują występowanie zwiększonego ryzyka działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po zastosowaniu terapii inhibitorami punktów kontrolnych w porównaniu z pacjentami bez współistniejącej choroby autoimmunologicznej. Ponadto, zaostrzenia podstawowej choroby autoimmunologicznej występowały często, jednak większość z nich miała nasilenie łagodne i poddawała się leczeniu. Środki ostrożności związane z leczoną chorobą (RDŻ) Zapalenie i zakażenia dróg żółciowych Zapalenie oraz zakażenia dróg żółciowych nie są rzadką diagnozą u pacjentów z zaawansowanym RDŻ. Zapalenie dróg żółciowych zgłaszano w badaniu TOPAZ-1 w obu grupach terapeutycznych (14,5% [IMFINZI + chemioterapia] w por.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z 8,2% [placebo + chemioterapia]); były one przeważnie związane z obecnością stentów w przewodach żółciowych, a ich etiologia nie miała podłoża immunologicznego. Pacjenci z RDŻ (zwłaszcza pacjenci ze stentami w przewodach żółciowych) powinni być ściśle monitorowani pod kątem występowania zapalenia lub zakażeń dróg żółciowych przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Środki ostrożności związane z leczeniem (produkt IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem w raku endometrium) Toksyczne działania hematologiczne Zgłaszano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. pure red cel aplasia , PRCA) gdy leczenie podtrzymujące olaparybem było stosowane w skojarzeniu z produktem IMFINZI po leczeniu produktem IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny (patrz punkt 4.8). Jeśli występowanie PRCA zostanie potwierdzone, leczenie produktem IMFINZI i olaparybem należy zakończyć.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano występowanie niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (ang. autoimmune haemolytic anaemia , AIHA) gdy leczenie podtrzymujące olaparybem było stosowane w skojarzeniu z produktem IMFINZI po leczeniu produktem IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Jeśli występowanie AIHA zostanie potwierdzone, leczenie produktem IMFINZI i olaparybem należy zakończyć. NDRP w stadium rozsiewu Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią oparta na pochodnych platyny (patrz punkt 4.8 i 5.1). Zaleca się staranne rozważenie stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka w związku ze stosowaniem tego schematu leczenia w indywidualnych przypadkach. Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów z: wyjściowym stanem sprawności wg ECOG ≥ 2; aktywną lub udokumentowaną wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania klinicznego; niedoborem odporności w wywiadzie; ciężkimi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym w wywiadzie; stanami medycznymi, które wymagały podania leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, z wyjątkiem fizjologicznej dawki kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym ( ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika); niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi; czynną gruźlicą lub zapaleniem wątroby typu B lub C lub zakażeniem wirusem HIV oraz pacjentów, którzy przyjęli żywe, atenuowane szczepionki w okresie 30 dni przed lub po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego IMFINZI.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W związku z brakiem danych, należy zachować ostrożność stosując durwalumab w wymienionych populacjach pacjentów po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta. Bezpieczeństwo jednoczesnego profilaktycznego napromieniania czaszki (PCI) podczas leczenia produktem leczniczymi IMFINZI u pacjentów z rozległym DRP jest nieznane. Więcej informacji o kryteriach wyłączenia w poszczególnych badaniach, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym przed rozpoczęciem podawania durwalumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów podawanych systemowo ( ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiadającego mu steroidu) z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność durwalumabu. Jednakże kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym można stosować po rozpoczęciu podawania durwalumabu, aby leczyć działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych durwalumabu typu lek-lek. Ponieważ głównym szlakiem eliminacji durwalumabu jest katabolizm białek w układzie siateczkowo- śródbłonkowym lub eliminacja za pomocą komórek docelowych, nie oczekuje się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne typu lek-lek pomiędzy durwalumabem a chemioterapią oceniano w badaniu CASPIAN, które wykazało, że jednoczesne leczenie durwalumabem nie miało wpływu na farmakokinetykę etopozydu, karboplatyny lub cisplatyny. Ponadto, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że jednoczesne stosowanie chemioterapii nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę durwalumabu. Międzylekowe interakcje farmakokinetyczne pomiędzy durwalumabem w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oceniono w badaniu POSEIDON i wykazano brak klinicznie znamiennych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tremelimumabem, durwalumabem, nab-paklitakselem, gemcytabiną, pemetreksedem, karboplatyną lub cisplatyną podczas jednoczesnego podawania. Ponadto, w badaniu DUO-E ekspozycja na durwalumab była podobna w obu grupach terapeutycznych, co wskazuje na brak klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji międzylekowych pomiędzy durwalumabem a olaparybem, chociaż ekspozycja na olaparyb nie była mierzona przez cały czas trwania badania.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia durwalumabem i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania durwalumabu u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o mechanizm działania durwalumab ma potencjał wpływania na utrzymanie ciąży, a w mysim modelu allogenicznej ciąży wykazano, że zaburzenie szlaku sygnałowego PD-L1 skutkuje zwiększoną częstością poronień. Badania durwalumabu na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzka IgG1 przenika przez barierę łożyskową, a przenikanie durwalumabu przez łożysko zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podawanie durwalumabu kobietom w okresie ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód i nie zaleca się stosowania durwalumabu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy durwalumab przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących małp cynomolgus stwierdzono niskie stężenie durwalumabu w mleku w 28. dniu po porodzie (patrz punkt 5.3). U ludzi przeciwciała mogą przeniknąć do mleka, ale potencjał wchłaniania i wywierania szkodliwego wpływu na noworodki jest nieznany. Jednakże nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią lub zaprzestać albo nie rozpoczynać leczenia durwalumabem, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikające z leczenia dla pacjentki.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu durwalumabu na płodność ludzi lub zwierząt.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Durwalumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa IMFINZI w monoterapii Bezpieczeństwo produktu IMFINZI stosowanego w monoterapii opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 4 045 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Produkt IMFINZI podawano w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie lub 1500 mg co 4 tygodnie. Najczęstszymi (> 10%) działaniami niepożądanymi były: kaszel/mokry kaszel (18,7%), biegunka (16,1%), wysypka (15,5%), ból stawów (13,8%), gorączka (13,0%), ból brzucha (13,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (12,1%), świąd (11,4%) oraz niedoczynność tarczycy (10,9%). Najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. według NCI CTCAE (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ) było zapalenie płuc (3,6%) i zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (2,9%).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI zostało zakończone z powodu działań niepożądanych u 3,7% pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia leczenia było zapalenie pęcherzyków płucnych (0,9%) i zapalenie płuc (0,7%). Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI zostało opóźnione lub przerwane z powodu działań niepożądanych u 13,0% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do opóźnienia lub przerwania leczenia były: zapalenie płuc (2,2%) i zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (2,2%). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego IMFINZI podawanego w monoterapii pacjentom leczonym z powodu HCC opiera się na danych pochodzących od 492 pacjentów i było ono spójne z ogólnym profilem bezpieczeństwa w puli pacjentów otrzymujących produkt IMFINZI w monoterapii (N = 4 045).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi (> 10%) działaniami niepożądanymi były: zwiększenie aktywności AspAT/ zwiększenie aktywności AlAT (20,3%), ból brzucha (17,9%), biegunka (15,9%), świąd (15,4%) oraz wysypka (15,2%). Najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3 były: zwiększenie aktywności AspAT/zwiększenie aktywności AlAT (8,1%) oraz ból brzucha (2,2%). Leczenie produktem IMFINZI zakończono z powodu działań niepożądanych u 3,7% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia było zwiększenie aktywności AspAT/zwiększenie aktywności AlAT (0,8%) i zapalenie wątroby (0,6%). Podawanie produktu IMFINZI zostało opóźnione lub przerwane z powodu działań niepożądanych u 11,6% pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do opóźnienia lub przerwania podawania było zwiększenie aktywności AspAT/zwiększenie aktywności AlAT (5,9%).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią Bezpieczeństwo stosowania produktu IMFINZI podawanego w skojarzeniu z chemioterapią opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 838 pacjentów uczestniczących w 3 badaniach (TOPAZ-1, CASPIAN i DUO-E). Najczęstszymi (> 10%) działaniami niepożądanymi były: neutropenia (47,3%), niedokrwistość (44,9%), uczucie zmęczenia (38,8%), nudności (38,4%), małopłytkowość (28,0%), łysienie (27,4%), zaparcia (25,9%), zmniejszone łaknienie (21,2%), neuropatia obwodowa (21,2%), ból brzucha (20,3%), biegunka (19,1%), wysypka (18,5%), wymioty (18,0%), leukopenia (17,2%), gorączka (13,4%), artralgia (12,4%), kaszel/kaszel mokry (12,4%), świąd (11,8%), niedoczynność tarczycy (11,0%), zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (10,7%) i obrzęk tkanek obwodowych (10,1%). Najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

według NCI CTCAE były: neutropenia (30,7%), niedokrwistość (17,1%), małopłytkowość (9,9%), leukopenia (6,4%), uczucie zmęczenia (4,5%), gorączka neutropeniczna (2,9%), zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (2,1%) i zapalenie płuc (2,0%). Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI zostało zakończone z powodu działań niepożądanych u 3,6% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: niedokrwistość (0,5%), wysypka (0,5%) i uczucie zmęczenia (0,5%). Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI zostało opóźnione lub przerwane z powodu działań niepożądanych u 31,0% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do opóźnienia lub przerwania leczenia były: neutropenia (15,0%), małopłytkowość (6,8%), niedokrwistość (5,1%) i leukopenia (2,9%).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 75 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo stosowania produktu IMFINZI podawanego w skojarzeniu z tremelimumabem 75 mg i chemioterapią opiera się na danych pochodzących od 330 pacjentów z NDRP w stadium rozsiewu. Najczęstszymi (> 20%) działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (49,7%), nudności (41,5%), neutropenia (41,2%), uczucie zmęczenia (36,1%), wysypka (25,8%), małopłytkowość (24,5%) i biegunka (21,5%). Najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. według NCI CTCAE były: neutropenia (23,9%), niedokrwistość (20,6%), zapalenie płuc (9,4%), małopłytkowość (8,2%), leukopenia (5,5%), uczucie zmęczenia (5,2%), zwiększenie aktywności lipazy (3,9%), zwiększenie aktywności amylazy (3,6%), gorączka neutropeniczna (2,4%), zapalenie jelita grubego (2,1%) oraz zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (2,1%).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Leczenie produktem leczniczym IMFINZI zakończono z powodu działań niepożądanych u 8,5% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (2,1%) i zapalenie jelita grubego (1,2%). Leczenie produktem leczniczym IMFINZI zostało przerwane z powodu działań niepożądanych u 49,4% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: neutropenia (16,1%), niedokrwistość (10,3%), małopłytkowość (7,3%), leukopenia (5,8%), zapalenie płuc (5,2%), zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (4,8%), zapalenie jelita grubego (3,3%) i zapalenie pęcherzyków płucnych (3,3%). IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem 300 mg Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI podawanego w skojarzeniu z pojedynczą dawką tremelimumabu 300 mg opiera się na zbiorczych danych (pula danych dotyczących HCC) uzyskanych od 462 pacjentów z HCC uczestniczących w badaniu HIMALAYA oraz w innym badaniu z udziałem pacjentów z HCC, Badaniu 22.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi (> 10%) działaniami niepożądanymi była wysypka (32,5%), świąd (25,5%), biegunka (25,3%), ból brzucha (19,7%), zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej/zwiększona aktywność transaminazy alaninowej (18,0%), gorączka (13,9%), niedoczynność tarczycy (13,0%), kaszel/kaszel z odkrztuszaniem (10,8%), obrzęki obwodowe (10,4%) i zwiększenie aktywności lipazy (10,0%) (patrz Tabela 4). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopnia ≥ 3. według NCI CTCAE) były: zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (8,9%), zwiększenie aktywności lipazy (7,1%), zwiększenie aktywności amylazy (4,3%) i biegunka (3,9%). Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: zapalenie jelita grubego (2,6%), biegunka (2,4%), zapalenie płuc (2,2%) i zapalenie wątroby (1,7%). Częstość zakończenia badanego leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 6,5%.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie wątroby (1,5%) i zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (1,3%). Nasilenie działań niepożądanych oceniano według CTCAE, definiując stopień 1. jako łagodny, stopień 2. jako umiarkowany, stopień 3. jako ciężki, stopień 4. jako zagrażający życiu i stopień 5. jako zgon. IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, a następnie IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem w dawce 300 mg dwa razy na dobę Bezpieczeństwo stosowania produktu IMFINZI podawanego w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, po którym następowało leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem w dawce 300 mg dwa razy na dobę opiera się na danych uzyskanych od 238 pacjentek z rakiem endometrium.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi (> 20%) działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (61,8%), nudności (54,6%), uczucie zmęczenia (54,2%), neuropatia obwodowa (51,7%), łysienie (50,8%), neutropenia (39,5%), zaparcie (32,8%), małopłytkowość (29,8%), biegunka (28,2%), wymioty (25,6%), artralgia (24,4%), wysypka (23,5%), ból brzucha (23,5%), zmniejszone łaknienie (23,1%) i leukopenia (20,2%). Najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. według NCI CTCAE były: neutropenia (25,2%), niedokrwistość (23,5%), leukopenia (6,7%), małopłytkowość (5,9%), uczucie zmęczenia (5,5%), gorączka neutropeniczna (3,4%), nudności (2,9%), zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej / zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (2,9%) i neuropatia obwodowa (2,5%). Podawanie produktu IMFINZI zakończono u 4,6% pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia leczenia było zapalenie pęcherzyków płucnych (1,7%). Podawanie produktu IMFINZI przerwano u 38,2% pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: niedokrwistość (13,4%), małopłytkowość (11,8%), neutropenia (10,1%), leukopenia (2,9%), niedoczynność tarczycy (2,1%) i zakażenie górnych dróg oddechowych (2,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych w zestawie danych do oceny bezpieczeństwa u pacjentów leczonych produktem leczniczym IMFINZI w monoterapii (N=4 045), u pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią (N=838) oraz u pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, po którym następowało leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem (chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb) (N=238).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

O ile nie podano inaczej, w Tabeli 4 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 75 mg i chemioterapią opartą na związkach platyny w badaniu POSEIDON (N=330) oraz u pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z pojedynczą dawką 300 mg tremelimumabu w puli danych dotyczących HCC (N=462). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji organów i narządów MedDRA. W każdej klasie organów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącą częstością występowania. Kategoria częstości odpowiadająca każdemu działaniu niepożądanemu jest zdefiniowana jako: bardzo często ( ≥ 1/10); często ( ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często ( ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko ( ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W każdej grupie częstości, działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się stopnia ciężkości. Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem IMFINZI

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

	IMFINZI w monoterapii	IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią	Chemioterapia oparta na pochodnych platyny+ IMFINZI +olaparyb*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowycha		Zakażenia górnych dróg oddechowycha
Często	Zapalenie płucb,c, grypa, kandydoza jamy ustnej, zakażenia pochodzenia zębowego i zakażenia tkanki miękkiej w jamie ustnejd	Zapalenie płucb,c, zakażenia górnych dróg oddechowycha, zakażenia pochodzenia zębowego oraz zakażenia tkanki miękkiej jamy ustnejd	Zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zakażenia pochodzenia zębowego oraz zakażenia tkankimiękkiej jamy ustnejd
Niezbyt często		Kandydoza jamy ustnej, grypa	Grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Bardzo często		Niedokrwistość, leukopeniae, neutropeniaf, małopłytkowośćg	Niedokrwistośćh, leukopeniah, neutropeniah,małopłytkowośćh
Często		Gorączka neutropeniczna, pancytopeniac	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, gorączka neutropenicznah,limfopeniai
Niezbyt często		Trombocytopenia o podłożu immunologicznym	Pancytopeniah
Rzadko	Trombocytopenia o podłożu immunologicznymc
Zaburzenia układu immunologicznego
Często			Nadwrażliwośći,j
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	Niedoczynność tarczycyk	Niedoczynność tarczycyk	Niedoczynność tarczycy
Często	Nadczynność tarczycyl	Nadczynność tarczycyl, zapalenie tarczycym	Nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Niezbyt często	Zapalenie tarczycym, niedoczynność kory nadnerczy	Niedoczynność kory nadnerczy, cukrzyca typu 1
Rzadko	Cukrzyca typu 1, zapalenie przysadki/niedoczynnośćprzysadki, moczówka prosta
Zaburzenia oka
Niezbyt często		Zapalenie błony naczyniowej oka	Zapalenie błony naczyniowej oka
Rzadko	Zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często		Zmniejszone łaknienie	Zmniejszone łaknienieh
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często		Neuropatia obwodowan	Neuropatia obwodowa, zawroty głowyi, ból głowyi, zmianaodczuwania smakui,o
Niezbyt często		Miastenia
Często		Neuropatia obwodowak
Rzadko	Miastenia, Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowychp
Nieznana	Nieinfekcyjne zapalenie mózguq, zespół Guillaina- Barrégo, poprzeczne zapalenierdzenia kręgowegor
Zaburzenia naczyniowe
Często			Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w obrębie żyłi,s
Zaburzenia serca

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Niezbytczęsto	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel/kaszel mokry	Kaszel/kaszel mokry	Kaszel/kaszel mokry, dusznośći,t
Często	Zapalenie pęcherzyków płucnychc, dysfonia	Zapalenie pęcherzyków płucnych	Zapaleniepęcherzyków płucnych, dysfonia
Niezbyt często	Choroba śródmiąższowa płuc	Choroba śródmiąższowa płuc, dysfonia	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, ból brzuchau	Biegunka, ból brzuchau, zaparcia, nudności, wymioty	Biegunka, ból brzuchau, zaparciah, nudnościh, wymiotyh,zapalenie jamy ustnejh
Często		Zapalenie jamy ustnejv	Niestrawnośći,zapalenie jelita grubegow
Niezbyt często	Zapalenie jelita grubegow, zapalenie trzustkix	Zapalenie jelita grubegow, zapalenie trzustkix
Rzadko	Celiakiar	Celiakiar
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często		Zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej lub zwiększenie aktywności transaminazy alaninowejy	Zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej lub zwiększenie aktywności transaminazyalaninowej
Często	Zapalenie wątrobyc,z, zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej lub zwiększenie aktywnościtransaminazy alaninowejc,y	Zapalenie wątrobyc,z
Niezbytczęsto			Zapalenie wątrobyz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypkaaa, świąd	Wysypkaaa, łysienie, świąd	Wysypkaaa, łysienieh, świąd
Często	Nocne poty	Zapalenie skóry	Zapalenie skórybb
Niezbyt często	Zapalenie skóry, łuszczyca, pemfigoidcc	Pemfigoidcc, nocne poty, łuszczyca	Nocne poty
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzoczęsto	Artralgia	Artralgia	Artralgiah, ból mięśni
Często	Ból mięśni	Ból mięśni
Niezbyt często	Zapalenie mięśnidd	Zapalenie stawów o podłożu immunologicznym,zapalenie mięśni	Zapalenie mięśni
Rzadko	Zapalenie wielomięśnioweee,zapalenie stawów o podłożu immunologicznym

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często			Zwiększenie stężenia kreatyniny
Często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, dyzuria	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, dyzuria	Dyzuria
Niezbyt często	Zapalenie nerekff	Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego	Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoh
Rzadko	Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka	Gorączka, uczucie zmęczeniagg, obrzęktkanek obwodowychhh	Gorączka, uczucie zmęczeniah, obrzęktkanek obwodowychhh
Często	Obrzęk tkanek obwodowychhh
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcja związana z infuzjąii	Reakcja związana z infuzjąii	Reakcja związana z infuzją

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych może nie być w pełni przypisywana samemu durwalumabowi, ale może na nią wpływać także choroba podstawowa lub inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu skojarzonym. * leczenie w badaniu obejmowało maksymalnie sześć 21-dniowych cykli chemioterapii opartej na pochodnych platyny w skojarzeniu z produktem IMFINZI, a następnie leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem. a obejmuje zapalenie krtani, zapalenie nosa i gardła, ropień okołomigdałkowy, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zapalenie tchawicy i oskrzeli oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. b obejmuje zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez adenowirus, zapalenie płuc wywołane przez bakterie, zapalenie płuc wywołane przez wirus cytomegalii, zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus , pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez grzyby z rodzaju Candida i zapalenie płuc wywołane przez bakterie.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Legionella . c obejmuje przypadki śmiertelne. d obejmuje zapalenie dziąseł, zakażenie jamy ustnej, zapalenie przyzębia, zapalenie miazgi, ropień zęba i zakażenie zęba. e obejmuje leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek. f obejmuje neutropenię i zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. g obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. h działanie niepożądane odnosi się wyłącznie do działań niepożądanych chemioterapii w badaniu DUO-E. i działanie niepożądane odnosi się wyłącznie do działań niepożądanych olaparybu w badaniu DUO-E. j obejmuje nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. k obejmuje autoimmunologiczną niedoczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym, zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi. l obejmuje nadczynność tarczycy, chorobę Gravesa-Basedowa, nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym, zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

m obejmuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenie tarczycy i podostre zapalenie tarczycy. n obejmuje neuropatię obwodową, parestezje i czuciową neuropatię obwodową. o obejmuje zmiany odczuwania smaku i zaburzenia odczuwania smaku. p obejmuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i nieinfekcyjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. q zgłaszana częstość występowania w badaniach klinicznych sponsorowanych przez AstraZeneca poza zestawem danych zbiorczych jest rzadka i obejmuje zdarzenia zakończone zgonem. r zdarzenia zgłaszano na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu. s obejmuje zakrzepicę żył głębokich, zatorowość, zatorowość żylną, zakrzepicę żył miednicy, zakrzepicę żył powierzchownych i zakrzepicę. t obejmuje duszność i duszność wysiłkową. u obejmuje ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu i ból w boku. v obejmuje zapalenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

w obejmuje zapalenie jelita grubego, zapalenie jelit, zapalenie jelita grubego i cienkiego oraz zapalenie odbytnicy. x obejmuje zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. y obejmuje zwiększoną aktywność transaminazy alaninowej, zwiększoną aktywność transaminazy asparaginianowej, zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i zwiększoną aktywność transaminaz. z obejmuje zapalenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, ostre zapalenie wątroby, hepatotoksyczność i zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym. aa obejmuje wysypkę rumieniową, wysypkę plamkową, wysypkę plamkowo-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą, wysypkę krostkową, rumień, egzemę i wysypkę. bb obejmuje zapalenie skóry i zapalenie skóry o podłożu immunologicznym. cc obejmuje pemfigoid, pęcherzowe zapalenie skóry i pęcherzycę. Częstość występowania zgłaszana w ukończonych i trwających badaniach to niezbyt często.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

dd obejmuje rabdomiolizę, zapalenie mięśni i zapalenie wielomięśniowe. ee zapalenie wielomięśniowe (śmiertelne) obserwowano u pacjenta leczonego produktem IMFINZI w trwającym sponsorowanym badaniu klinicznym, poza zestawem danych zbiorczych. ff obejmuje autoimmunologiczne zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek i błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek. gg obejmuje uczucie zmęczenia i astenię. hh obejmuje obrzęk tkanek obwodowych i opuchnięcie tkanek obwodowych. ii obejmuje reakcje związane z infuzją i pokrzywkę, która rozpoczyna się w dniu podania leku lub 1 dzień po podaniu leku. Tabela 4. Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

	IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem 75 mg i chemioterapią opartą napochodnych platyny	IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem 300 mg
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia górnych drógoddechowycha, zapalenie płucb
Często	Grypa, kandydoza jamy ustnej	Zakażenia górnych dróg oddechowycha, zapalenie płucb, grypa, zakażenia zębopochodne i tkanki miękkiej w jamieustnejc
Niezbyt często	Zakażenia zębopochodne i tkanki miękkiej w jamie ustnejc	Kandydoza jamy ustnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistośćd, neutropeniad,e, małopłytkowośćd,f, leukopeniad,g
Często	Gorączka neutropenicznad, pancytopeniad
Niezbyt często	Małopłytkowość immunologiczna
Nieznana		Małopłytkowość immunologicznah
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	Niedoczynność tarczycyi	Niedoczynność tarczycyi
Często	Nadczynność tarczycyj, niedoczynność nadnerczy, niedoczynność przysadki mózgowej/ zapalenie przysadkimózgowej, zapalenie tarczycyk	Nadczynność tarczycyj, zapalenie tarczycyk, niedoczynność nadnerczy

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

	IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem 75 mg i chemioterapią opartą napochodnych platyny	IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem 300 mg
Niezbyt często	Moczówka prosta, cukrzyca typu 1	Niedoczynność przysadki mózgowej/ zapalenie przysadki mózgowej
Nieznana		Moczówka prostah, cukrzyca typu 1h
Zaburzenia oka
Niezbyt często	Zapalenie błony naczyniowej oka
Rzadko		Zapalenie błony naczyniowej okah
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszone łaknienied
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Neuropatia obwodowad,l
Niezbyt często	Zapalenie mózgum,	Miastenia, zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych
Nieznana	Miastenian, zespół Guillaina-Barrégon, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowychn	Zespół Guillaina-Barrégoh, zapalenie mózguh
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zapalenie mięśnia sercowegoo	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel/Kaszel z odkrztuszaniem	Kaszel/Kaszel z odkrztuszaniem
Często	Zapalenie pęcherzyków płucnychp, dysfonia	Zapalenie pęcherzyków płucnychp
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc	Dysfonia, śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudnościd, biegunka, zaparcied, wymiotyd	Biegunka, ból brzuchaq
Często	Zapalenie jamy ustnejd,r, zwiększona aktywność amylazy, ból brzuchaq, zwiększona aktywność lipazy, zapalenie jelitagrubegos, zapalenie trzustkit	Zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność amylazy, zapalenie jelita grubegos, zapalenie trzustkit
Rzadko	Celiakian	Celiakiah
Nieznana	Perforacja jelitan, perforacja jelita grubegon	Perforacja jelitah, perforacja jelita grubegoh
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej/zwiększona aktywność transaminazyalaninoweju	Zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej/zwiększona aktywność transaminazy alaninoweju
Często	Zapalenie wątrobyv	Zapalenie wątrobyv
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienied, wysypkaw, świąd	Wysypkaw, świąd
Często		Zapalenie skóryx, nocne poty
Niezbyt często	Zapalenie skóry, nocne poty,pemfigoid	Pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów
Często	Ból mięśni	Ból mięśni

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

	IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem 75 mg i chemioterapią opartą napochodnych platyny	IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem 300 mg
Niezbyt często	Zapalenie mięśniy, zapalenie wielomięśniowey, zapalenie stawów o podłożu immunologicznymn	Zapalenie mięśniy, zapalenie wielomięśniowey, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Zwiększone stężenie kreatyniny wekrwi, dyzuria	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,dyzuria
Niezbyt często	Zapalenie nerek, zapalenie pęcherzamoczowego, niezakaźne	Zapalenie nerekz
Nieznana		Zapalenie pęcherza moczowego, niezakaźnez
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Uczucie zmęczeniad, gorączka	Gorączka, obrzęk obwodowyaa
Często	Obrzęk obwodowyaa
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcja związana z wlewembb	Reakcja związana z wlewembb

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

a Obejmuje zapalenie krtani, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, nieżyt nosa, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zapalenie tchawicy i oskrzeli oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. b Obejmuje zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii , zapalenie płuc i bakteryjne zapalenie płuc. c Obejmuje zapalenie przyzębia, zapalenie miazgi, ropień zęba i zakażenie zęba. d Działanie niepożądane odnosi się wyłącznie do działań niepożądanych chemioterapii w badaniu POSEIDON. e Obejmuje neutropenię i zmniejszenie liczby neutrofili. f Obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. g Obejmuje leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek. h Działanie niepożądane nie zostało zaobserwowane w zbiorczej grupie pacjentów z HCC, ale zostało zgłoszone u pacjentów leczonych produktem IMFINZI lub produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem w badaniach klinicznych sponsorowanych przez AstraZeneca.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

i Obejmuje zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi, niedoczynność tarczycy i niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym. j Obejmuje zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi i nadczynność tarczycy. k Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenie tarczycy i podostre zapalenie tarczycy. l Obejmuje neuropatię obwodową, parestezję i obwodową neuropatię czuciową. m Obejmuje zapalenie mózgu i autoimmunologiczne zapalenie mózgu. n Działanie niepożądane nie zostało zaobserwowane w badaniu POSEIDON, ale zostało zgłoszone u pacjentów leczonych produktem leczniczym IMFINZI lub produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem w ramach badań klinicznych, których dane znalazły się poza zbiorem danych z badania POSEIDON. o Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego. p Obejmuje zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym i zapalenie pęcherzyków płucnych.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

q Obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w dolnej części brzucha, ból w nadbrzuszu i ból w boku. r Obejmuje zapalenie błony śluzowej i zapalenie jamy ustnej. s Obejmuje zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i zapalenie jelita cienkiego i grubego. t Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie trzustki, zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. u Obejmuje zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej, zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie aktywności transaminaz. v Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, hepatotoksyczność, ostre zapalenie wątroby i zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym. w Obejmuje egzemę, rumień, wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą i wysypkę krostkową. x Obejmuje zapalenie skóry i zapalenie skóry o podłożu immunologicznym.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

y Obejmuje rabdomiolizę, zapalenie mięśni i zapalenie wielomięśniowe. z Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie nerek i zapalenie nerek o podłożu immunologicznym. aa Obejmuje obrzęk obwodowy i opuchliznę obwodową. bb Obejmuje reakcje związane z wlewem i pokrzywkę. Opis wybranych działań niepożądanych Ze stosowaniem produktu IMFINZI związane jest występowanie działań niepożądanych na podłożu immunologicznym. Większość z nich, w tym reakcje ciężkie, ustępowały po wdrożeniu odpowiedniego leczenia farmakologicznego i (lub) po modyfikacji leczenia. Dane dotyczące następujących działań niepożądanych o podłożu immunologicznym odzwierciedlają dane z połączonej bazy danych na temat bezpieczeństwa stosowania monoterapii produktem leczniczym IMFINZI u 4 045 pacjentów, która obejmuje pacjentów uczestniczących w badaniu klinicznym PACIFIC i dodatkowe badania prowadzone z udziałem pacjentów z różnymi guzami litymi, we wskazaniach, w których durwalumab nie jest zatwierdzony do stosowania.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach klinicznych produkt IMFINZI podawano w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie lub 1 500 mg co 3 lub 4 tygodnie. Szczegółowe informacje dotyczące istotnych działań niepożądanych produktu leczniczego IMFINZI stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią zostały przedstawione, jeśli odnotowano klinicznie istotne różnice w porównaniu z monoterapią produktem IMFINZI. Dane dotyczące następujących działań niepożądanych o podłożu immunologicznym uzyskano od 2 280 pacjentów, którzy otrzymali produkt IMFINZI w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 1 mg/kg mc. lub produkt IMFINZI w dawce 1 500 mg w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 75 mg co 4 tygodnie. Szczegółowe informacje o znaczących działaniach niepożądanych produktu IMFINZI podawanego w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny przedstawiono, jeśli odnotowano klinicznie znamienne różnice w porównaniu z produktem IMFINZI stosowanym w skojarzeniu z tremelimumabem.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Dane dotyczące wymienionych niżej działań niepożądanych o podłożu immunologicznym zawierają również informacje o stosowaniu produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 300 mg w połączonej bazie danych o bezpieczeństwie uzyskanych od 462 pacjentów z HCC (zbiorcza grupa pacjentów z HCC). W tych dwóch badaniach produkt leczniczy IMFINZI był podawany w dawce 1 500 mg w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku tych działań niepożądanych opisano w punkcie 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii (n=4 045, różne typy nowotworów), zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 103 (2,5%) pacjentów, w tym o nasileniu w stopniu 3. u 27 (0,7%) pacjentów, w stopniu 4. u 2 (< 0,1%) pacjentów, a w stopniu 5. u 7 (0,2%) pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 56 dni (zakres: 2-814 dni). Siedemdziesięciu pięciu spośród 103 pacjentów przyjmowało wysokie dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę), 2 pacjentów przyjmowało ponadto infliksymab, a 1 pacjent przyjmował także cyklosporynę. Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI odstawiono u 40 pacjentów. Ustąpienie objawów miało miejsce u 61 pacjentów. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym występowało częściej u pacjentów w badaniu klinicznym PACIFIC, którzy zakończyli jednoczesną chemioradioterapię w ciągu od 1 do 42 dni przed rozpoczęciem badania klinicznego (10,7%), niż w przypadku innych pacjentów w połączonej bazie danych na temat bezpieczeństwa stosowania (1,0%). W badaniu klinicznym PACIFIC (n = 475 w grupie przyjmującej produkt leczniczy IMFINZI i n = 234 w grupie przyjmującej placebo) zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 47 (9,9%) pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy IMFINZI i u 14 (6,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo, w tym o nasileniu w stopniu 3.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

u 9. (1,9%) pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy IMFINZI w porównaniu z 6 (2,6%) pacjentami w grupie przyjmującej placebo i o nasileniu w stopniu 5. (śmiertelne) u 4 (0,8%) pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy IMFINZI w porównaniu z 3 (1,3%) pacjentami w grupie przyjmującej placebo. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc w grupie leczonej produktem leczniczym IMFINZI wyniosła 46 dni (zakres: 2-342 dni) w porównaniu z 57 dni (zakres: 26-253 dni) w grupie przyjmującej placebo. W grupie przyjmującej produkt leczniczy IMFINZI wszyscy pacjenci otrzymywali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 30 pacjentów, którzy przyjmowali wysokie dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę), a 2 pacjentów przyjmowało także infliksymab.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W grupie przyjmującej placebo wszyscy pacjenci przyjmowali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 12 pacjentów, którzy przyjmowali wysokie dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę) i 1 pacjent, który przyjmował także cyklofosfamid i takrolimus. Ustąpienie objawów miało miejsce u 29 pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy IMFINZI w porównaniu z 6 pacjentami w grupie przyjmującej placebo. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym wystąpiło u 86 (3,8%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 30 (1,3%) pacjentów, stopnia 4. u 1 (< 0,1%) pacjenta, a stopnia 5. (zgon) u 7 (0,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 8 - 912 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 79 spośród 86 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Siedmiu pacjentów otrzymało także inne immunosupresanty. Leczenie zakończono u 39 pacjentów. Objawy ustąpiły u 51 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym wystąpiło u 6 (1,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (0,2%) pacjenta, a stopnia 5. (śmiertelne) - u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 29 dni (zakres: 5- 774 dni). Sześciu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 5 z 6 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Jeden pacjent otrzymał także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 2 pacjentów. Objawy ustąpiły u 3 pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu DUO-E spośród 238 pacjentów leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny w skojarzeniu z produktem IMFINZI, a następnie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem (grupa otrzymująca chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb), zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym wystąpiło u 5 (2,1%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 3 (1,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 85 dni (zakres: 65-321 dni). Pięciu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 4 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Objawy ustąpiły u wszystkich 5 pacjentów. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 112 (2,8%) pacjentów, w tym o nasileniu w stopniu 3. u 65 (1,6%) pacjentów, w stopniu 4.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

u 8 (0,2%) pacjentów i w stopniu 5. (śmiertelne) u 6 (0,1%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 31 dni (zakres: 1-644 dni). Osiemdziesięciu sześciu spośród 112 pacjentów przyjmowało wysokie dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę). Siedmiu pacjentów było leczonych mykofenolanem. Produkt leczniczy IMFINZI odstawiono u 26 pacjentów. Ustąpienie objawów miało miejsce u 54 pacjentów. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 80 (3,5%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 48 (2,1%) pacjentów, stopnia 4. - u 8 (0,4%) pacjentów, a stopnia 5. (zgon) - u 2 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 36 dni (zakres: 1 - 533 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 68 spośród 80 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Ośmiu pacjentów otrzymało także inne immunosupresanty. Leczenie zakończono u 27 pacjentów. Objawy ustąpiły u 47 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 34 (7,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 20 (4,3%) pacjentów, stopnia 4. - u 1 (0,2%) pacjenta, a stopnia 5. (śmiertelne) – u 3 (0,6%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 29 dni (zakres: 13-313 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 32 spośród 34 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Dziewięciu pacjentów otrzymało także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 10 pacjentów. Objawy ustąpiły u 13 pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii, zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym wystąpiły u 77 (1,9%) pacjentów, w tym o nasileniu w stopniu 3. u 15 (0,4%) pacjentów i w stopniu 4. u 2 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 71 dni (zakres: 1-920 dni). Pięćdziesięciu pięciu spośród 77 pacjentów przyjmowało wysokie dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę). Dwóch pacjentów było ponadto leczonych infliksymabem, a 1 pacjent otrzymywał także mykofenolan. Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI odstawiono u 13 pacjentów. Ustąpienie objawów miało miejsce u 54 pacjentów. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym wystąpiły u 167 (7,3%) pacjentów, w tym stopnia 3.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

- u 76 (3,3%) pacjentów i stopnia 4. - u 3 (0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 3 - 906 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 151 spośród 167 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Dwudziestu dwóch pacjentów otrzymało także inne immunosupresanty. Leczenie zakończono u 54 pacjentów. Objawy ustąpiły u 141 pacjentów. Niezbyt często zgłaszano perforację jelita i perforację jelita grubego u pacjentów otrzymujących produkt IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym wystąpiły u 31 (6,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 17 (3,7%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 23 dni (zakres: 2-479 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 28 spośród 31 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Czterech pacjentów otrzymało także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 5 pacjentów. Objawy ustąpiły u 29 pacjentów. Perforację jelita zaobserwowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (rzadko) w badaniach poza zestawem danych zbiorczych dotyczących HCC. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii, niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 307 (7,6%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 3 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 86 dni (zakres 1- 951 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

303 spośród 307 pacjentów otrzymywało hormonalną terapię zastępczą i 5 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę) w leczeniu niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym. U żadnego z pacjentów nie przerwano stosowania produktu leczniczego IMFINZI z powodu niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym. Ustąpienie objawów miało miejsce u 61 pacjentów. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 209 (9,2%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 6 (0,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 85 dni (zakres: 1 - 624 dni). Trzynastu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 8 spośród 13 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 3 pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Objawy ustąpiły u 52 pacjentów. Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym była poprzedzona nadczynnością tarczycy o podłożu immunologicznym u 25 pacjentów lub zapaleniem tarczycy o podłożu immunologicznym u 2 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 46 (10,0%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 85 dni (zakres: 26- 763 dni). Jeden pacjent otrzymał leczenie kortykosteroidem w dużych dawkach (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Wszyscy pacjenci wymagali zastosowania innej terapii, w tym leczenia hormonozastępczego. Objawy ustąpiły u 6 pacjentów. Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym była poprzedzona nadczynnością tarczycy o podłożu immunologicznym u 4 pacjentów. Nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 64 (1,6%) pacjentów, w tym stopnia 3.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 43 dni (zakres: 1-253 dni). Pięćdziesięciu dziewięciu spośród 64 pacjentów otrzymywało leczenie (tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl, nadchloran, bloker kanału wapniowego lub beta-bloker), 13 pacjentów otrzymywało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowymi, a 5 z 13 pacjentów otrzymywało leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę). Jeden pacjent przerwał stosowanie produktu leczniczego IMFINZI z powodu nadczynności tarczycy o podłożu immunologicznym. Ustąpienie objawów miało miejsce u 47 pacjentów. U dwudziestu dwóch pacjentów po nadczynności tarczycy wystąpiła niedoczynność tarczycy. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 62 (2,7%) pacjentów, w tym stopnia 3.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

- u 5 (0,2%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 33 dni (zakres: 4 - 176 dni). Osiemnastu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 11 spośród 18 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Pięćdziesięciu trzech pacjentów wymagało zastosowania innej terapii (tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl, nadchloran, antagonista kanału wapniowego lub lek beta adrenolityczny). U jednego pacjenta zakończono leczenie z powodu nadczynności tarczycy. Objawy ustąpiły u 47 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 21 (4,5%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 30 dni (zakres: 13-60 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Czterech pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i wszyscy czterej pacjenci otrzymali duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Dwudziestu pacjentów wymagało zastosowania innej terapii (tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl, nadchloran, antagonista kanału wapniowego lub lek beta adrenolityczny). U jednego pacjenta zakończono leczenie z powodu nadczynności tarczycy. Objawy ustąpiły u 17 pacjentów. Zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiło u 16 (0,4%) pacjentów, w tym o nasileniu stopnia 3. u 2 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 49 dni (zakres: 14 - 217 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród 16 pacjentów, 13 pacjentów otrzymywało hormonoterapię zastępczą i 3 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę). Jeden pacjent przerwał stosowanie produktu leczniczego IMFINZI z powodu zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym. Ustąpienie objawów miało miejsce u 5 pacjentów. U trzech pacjentów po zapaleniu tarczycy wystąpiła niedoczynność tarczycy. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiło u 15 (0,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 22 - 141 dni). Pięciu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 2 spośród 5 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Trzynastu pacjentów wymagało zastosowania innej terapii, w tym hormonalnej terapii zastępczej, tiamazolu, karbimazolu, propylotiouracylu, nadchloranu, antagonistów kanału wapniowego lub leku beta-adrenolitycznego. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym. Objawy ustąpiły u 5 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiło u 6 (1,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 56 dni (zakres: 7-84 dni). Dwóch pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 1 z 2 pacjentów otrzymał duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Wszyscy pacjenci wymagali zastosowania innej terapii, w tym hormonalnej terapii zastępczej. Objawy ustąpiły u 2 pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 20 (0,5%) pacjentów, w tym o nasileniu stopnia 3. u 6 (0,1%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 157 dni (zakres: 20-547 dni). Wszystkich 20 pacjentów przyjmowało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym; 7 spośród 20 pacjentów przyjmowało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę). U żadnego z pacjentów nie przerwano stosowania produktu leczniczego IMFINZI z powodu niewydolności kory nadnerczy o podłożu immunologicznym. Ustąpienie objawów wystąpiło u 6 pacjentów. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), niedoczynność nadnerczy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 33 (1,4%) pacjentów, w tym stopnia 3.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

u 16 (0,7%) pacjentów, a stopnia 4. u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 105 dni (zakres: 20 - 428 dni). Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 10 spośród 32 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u jednego pacjenta. Objawy ustąpiły u 11 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) niedoczynność nadnerczy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 6 (1,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 64 dni (zakres: 43-504 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 1 z 6 pacjentów otrzymał duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Objawy ustąpiły u 2 pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii, cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym wystąpiła u 3 (< 0,1%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 2 (< 0,1%) pacjentów, a stopnia 4. – u 1 (< 0,1%) pacjenta. Czas do wystąpienia wyniósł 43 dni (zakres: 42-518 dni). Wszyscy trzej pacjenci wymagali długotrwałej insulinoterapii. Leczenie produktem IMFINZI definitywnie zakończono u jednego pacjenta. Jeden pacjent powrócił do zdrowia i jeden pacjent powrócił do zdrowia z powikłaniami. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym wystąpiła u 6 (0,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 1 (< 0,1%) pacjenta, a stopnia 4. - u 2 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 58 dni (zakres: 7 - 220 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci wymagali podania insuliny. Leczenie zakończono u 1 pacjenta. Objawy ustąpiły u 1 pacjenta. Zapalenie przysadki/niedoczynność przysadki o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii, zapalenie przysadki/niedoczynność przysadki o podłożu immunologicznym wystąpiła u 4 (< 0,1%) pacjentów, w tym w 3. stopniu nasilenia u 3 (< 0,1%) pacjentów. Czas do wystąpienia zdarzeń wyniósł 74 dni (zakres: 44-225 dni). Dwóch pacjentów przyjmowało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę), dwóch pacjentów przerwało stosowanie produktu leczniczego IMFINZI z powodu zapalenia przysadki/niedoczynności przysadki o podłożu immunologicznym, a ustąpienie objawów miało miejsce u 1 pacjenta.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiły u 16 (0,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 8 (0,4%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów tych zdarzeń wyniosła 123 dni (zakres: 63 - 388 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 8 spośród 16 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Czterech pacjentów wymagało także leczenia hormonalnego. Leczenie zakończono u 2 pacjentów. Objawy ustąpiły u 7 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiły u 5 (1,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów tych zdarzeń wyniosła 149 dni (zakres: 27-242 dni).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Czterech pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 1 z 4 pacjentów otrzymał duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Trzech pacjentów wymagało także leczenia hormonalnego. Objawy ustąpiły u 2 pacjentów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii, zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 18 (0,4%) pacjentów, w tym o nasileniu stopnia 3. u 4 (< 0,1%) pacjentów, a stopnia 4. u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 77,5 dni (zakres: 4-393 dni). Trzynastu pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę), a 1 pacjent otrzymywał także mykofenolan. Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI zakończono u 7 pacjentów. Ustąpienie objawów miało miejsce u 9 pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 9 (0,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 79 dni (zakres: 39-183 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 7 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 3 pacjentów. Objawy ustąpiły u 5 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 4 (0,9%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 2 (0,4%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 53 dni (zakres: 26-242 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 3 z 4 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Leczenie zakończono u 2 pacjentów. Objawy ustąpiły u 3 pacjentów. Wysypka o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) wystąpiły u 65 (1,6%) pacjentów, w tym o nasileniu stopnia 3. u 17 (0,4%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 54 dni (zakres: 4-576 dni). Trzydziestu trzech spośród 65 pacjentów przyjmowało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę). Stosowanie produktu leczniczego IMFINZI zakończono u 5 pacjentów. Ustąpienie objawów miało miejsce u 43 pacjentów. W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) wystąpiły u 112 (4,9%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 17 (0,7%) pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Mediana czasu do początku objawów wyniosła 35 dni (zakres: 1-778 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 57 ze 112 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 10 pacjentów. Objawy ustąpiły u 65 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) wystąpiły u 26 (5,6%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 9 (1,9%) pacjentów, a stopnia 4. - u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 25 dni (zakres: 2-933 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 14 z 26 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Jeden pacjent otrzymał inne lek immunosupresyjny. Leczenie zakończono u 3 pacjentów. Objawy ustąpiły u 19 pacjentów.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu DUO-E spośród 238 pacjentów leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny w skojarzeniu z produktem IMFINZI, a następnie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem (grupa otrzymująca chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb), wysypka o podłożu immunologicznym wystąpiła u 8 (3,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 2 (0,8%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 155 dni (zakres: 2-308 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Objawy ustąpiły u wszystkich 8 pacjentów. Reakcje związane z infuzją W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w monoterapii reakcje związane z infuzją wystąpiły u 55 (1,4%) pacjentów, w tym o nasileniu stopnia 3. u 5 (0,2%) pacjentów. Nie odnotowano zdarzeń w stopniu nasilenia 4. lub 5.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem (n=2 280), reakcje związane z wlewem wystąpiły u 45 (2,0%) pacjentów, w tym stopnia 3. - u 2 (< 0,1%) pacjentów. Nie było zdarzeń stopnia 4. ani 5. W badaniu DUO-E spośród 238 pacjentów leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny w skojarzeniu z produktem IMFINZI, a następnie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem (grupa otrzymująca chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb) reakcje związane z infuzją wystąpiły u 13 (5,5%) pacjentów, w tym u 1 (0,4%) pacjenta w stopniu 3. Nie było zdarzeń stopnia 4. ani 5. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) zgłaszano gdy produkt Lynparza był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z rakiem endometrium leczonych produktem Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem, częstość występowania PRCA wyniosła 1,6%. Wszystkie zdarzenia miały 3. lub 4. stopień nasilenia według CTCAE. Zdarzenia były możliwe do opanowania po odstawieniu zarówno produktu Lynparza, jak i durwalumabu. Postępowanie w większości zdarzeń obejmowało przetoczenie krwi i immunosupresję, prowadząc do ich ustąpienia; nie było przypadków śmiertelnych. Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Wśród pacjentów leczonych durwalumabem w monoterapii odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany wyniku badania laboratoryjnego do stopnia 3. lub 4. względem wyniku początkowego był następujący: 3,8% w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej, 6,1% w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 0,9% w przypadku zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, 5,4% w przypadku zwiększonej aktywności amylazy i 8,4% w przypadku zwiększonej aktywności lipazy.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany TSH od wartości początkowej ≤ GGN do dowolnego stopnia nasilenia > GGN wyniósł 19,3%, a w przypadku zmiany TSH od wartości początkowej ≥ DGN do dowolnego stopnia nasilenia < DGN wyniósł 17,5. Wśród pacjentów leczonych durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany wyniku badania laboratoryjnego do stopnia 3. lub 4. względem wyniku początkowego był następujący: 6,4% w przypadku zwiększonej aktywności transaminazy alaninowej, 6,5% w przypadku zwiększonej aktywności transaminazy asparaginianowej, 4,2% w przypadku zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, 6,4% w przypadku zwiększonej aktywności amylazy i 11,7% w przypadku zwiększonej aktywności lipazy. Odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany TSH od wartości początkowej ≤ GGN do dowolnego stopnia nasilenia > GGN wyniósł 20,3%, a w przypadku zmiany TSH od wartości początkowej ≥ DGN do dowolnego stopnia nasilenia < DGN wyniósł 24,1%.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana wyników badań laboratoryjnych z poziomu początkowego do stopnia 3. lub 4. był następujący: 6,2% dla zwiększonej aktywności transaminazy alaninowej, 5,2% dla zwiększonej aktywności transaminazy asparaginianowej, 4,0% dla zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, 9,4% dla zwiększonej aktywności amylazy oraz 13,6% dla zwiększonej aktywności lipazy. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≤ GGN a > GGN wyniósł 24,8%, a odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≥ DGN a < DGN wyniósł 32,9%.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem, odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana wyników badań laboratoryjnych z poziomu początkowego do stopnia 3. lub 4. był następujący: 5,1% dla zwiększonej aktywności transaminazy alaninowej, 5,8% dla zwiększonej aktywności transaminazy asparaginianowej, 1,0% dla zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, 5,9% dla zwiększonej aktywności amylazy oraz 11,3% dla zwiększonej aktywności lipazy. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≤ GGN a > GGN wyniósł 4,2%, a odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≥ DGN a < DGN wyniósł 17,2%. Wśród pacjentów leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny w skojarzeniu z produktem IMFINZI, a następnie produktem IMFINZI w monoterapii (grupa otrzymująca chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI) lub w skojarzeniu z olaparybem (grupa otrzymująca chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb) odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana wyników badań laboratoryjnych z poziomu początkowego do stopnia 3.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

lub 4. w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI był następujący: 3,5% dla zwiększonej aktywności transaminazy alaninowej, 3,0% dla zwiększonej aktywności transaminazy asparaginianowej i 0,4% dla zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, a w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb, wynosił następująco: 3,8% dla zwiększonej aktywności transaminazy alaninowej, 3,4% dla zwiększonej aktywności transaminazy asparaginianowej i 1,7% dla zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi. W grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≤ GGN a > GGN wyniósł 27,2%, a odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≥ DGN a < DGN wyniósł 24,3%.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Natomiast w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≤ GGN a > GGN wyniósł 28,6%, a odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między wartościami ≥ DGN a < DGN wyniósł 20,1%. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki następujących działań niepożądanych, mogących wystąpić również podczas leczenia durwalumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki. Immunogenność Ocena immunogenności produktu leczniczego IMFINZI stosowanego w monoterapii opiera się na analizie danych zbiorczych pochodzących od 3 069 pacjentów leczonych produktem IMFINZI w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 20 mg/kg mc.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

co 4 tygodnie w monoterapii, u których możliwa była ocena obecności przeciwciał przeciwlekowych (ADAs). U 84 pacjentów (2,7%) uzyskano dodatni wynik badania na obecność ADAs wywołanych leczeniem. Przeciwciała neutralizujące (nAb) przeciwko durwalumabowi wykryto u 0,5% (16/3 069) pacjentów. Obecność ADA nie miała znamiennego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania. Liczba pacjentów umożliwiająca ocenę wpływu ADA na skuteczność jest niewystarczająca. W licznych badaniach III fazy wśród pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z innymi środkami terapeutycznymi u 0% do 10,1% pacjentów wystąpiły ADA wywołane leczeniem. Przeciwciała neutralizujące przeciwko durwalumabowi wykryto u 0% do 1,7% pacjentów leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z innymi środkami terapeutycznymi. Obecność ADA nie miała widocznego wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zgłaszano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania leku pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a młodszymi pacjentami. W badaniach PACIFIC, CASPIAN, TOPAZ-1 i HIMALAYA dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i starszych są zbyt ograniczone, by móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji. W badaniu POSEIDON z leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP w stadium rozsiewu zgłaszano pewne różnice w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy osobami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a młodszymi pacjentami. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące od pacjentów w wieku 75 lat lub starszych ograniczają się do łącznej liczby 74 pacjentów. Odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przypadków zakończenia dowolnego leczenia badanego z powodu działań niepożądanych u 35 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych leczonych produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (odpowiednio 45,7% i 28,6%) w porównaniu z 39 pacjentami w wieku 75 lat lub starszymi, którzy otrzymywali samą chemioterapię opartą na pochodnych platyny (odpowiednio 35,9% i 20,5%).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji o przedawkowaniu durwalumabu. W przypadku przedawkowania, pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz natychmiast wdrożyć właściwe leczenie objawowe.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało - lek, inhibitory PD-1/PD-L1 ( białka 1/ligandu 1 programowanej śmierci komórki ). Kod ATC: L01FF03. Mechanizm działania Ekspresja białka liganda programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) to adaptacyjna odpowiedź immunologiczna, która pomaga nowotworowi uniknąć wykrycia i eliminacji przez układ immunologiczny. Ekspresja PD-L1 może być indukowana przez sygnały zapalne (np. interferon gamma) i może ulegać ekspresji zarówno na komórkach nowotworowych, jak i komórkach układu immunologicznego związanych z nowotworem w mikrośrodowisku guza. PD-L1 blokuje działanie limfocytów T i ich aktywację poprzez interakcję z PD-1 i CD80 (B7.1). Wiążąc się ze swoimi receptorami, PD-L1 redukuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację i wytwarzanie cytokin.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Durwalumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 kappa (IgG1κ), które selektywnie blokuje interakcję PD-L1 z PD-1 i CD80 (B7.1). Durwalumab nie indukuje cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody dependent cell-mediated cytotoxicity , ADCC). Selektywna blokada interakcji PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 wzmacnia odpowiedzi przeciwnowotworowe układu immunologicznego i zwiększa aktywację limfocytów T. Skojarzenie tremelimumabu, będącego inhibitorem CTLA-4 i durwalumabu, inhibitora PD-L1 powoduje wzmocnienie odpowiedzi przeciwnowotworowej w niedrobnokomórkowym raku płuca z przerzutami. W mysich modelach guzów syngenicznych podwójna blokada PD-L1 i CTLA-4 spowodowała nasilenie działania przeciwnowotworowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dawki durwalumabu 10 mg/kg co 2 tygodnie, 1 120 mg co 3 tygodnie lub 1 500 mg co 4 tygodnie były oceniane w badaniach klinicznych w populacjach chorych z NDRP, rozległym DRP i rakiem endometrium.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie modelowania i symulacji narażenia, zależności między narażeniem a bezpieczeństwem oraz porównań danych dotyczących narażenia i skuteczności, nie przewiduje się istotnych klinicznie różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między dawkami durwalumabu 10 mg/kg co 2 tygodnie, 1 120 mg co 3 tygodnie lub 1 500 mg co 4 tygodnie. NDRP – badanie PACIFIC Skuteczność produktu leczniczego IMFINZI oceniono w badaniu klinicznym PACIFIC, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo z udziałem 713 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP. Pacjenci ukończyli przynajmniej 2 cykle radykalnej chemioterapii pochodnymi platyny z radioterapią w ciągu od 1 do 42 dni przed rozpoczęciem badania i których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1. Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymało całkowitą dawkę napromieniania od 54 do 66 Gy.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniu wykluczano pacjentów, u których nastąpiła progresja po chemioradioterapii, pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na dowolne przeciwciało anty-PD-1 lub anty-PD-L1, pacjentów z udokumentowaną chorobą autoimmunologiczną obecnie lub w wywiadzie w ciągu 2 lat od rozpoczęcia badania; niedoborem odporności w wywiadzie; ciężkimi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym w wywiadzie; stanami medycznymi, które wymagały zastosowania immunosupresji o działaniu ogólnoustrojowym, poza dawką fizjologiczną kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, aktywną gruźlicą lub zapaleniem wątroby typu B lub C oraz zakażeniem wirusem HIV oraz pacjentów przyjmujących żywe, atenuowane szczepionki w okresie 30 dni przed lub po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego IMFINZI. Pacjentów przydzielono do grup w sposób losowy w proporcji 2:1; przyjmowali oni 10 mg/kg mc. produktu leczniczego IMFINZI (n=476) lub 10 mg/kg mc.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

placebo (n=237) w infuzji dożylnej co 2 tygodnie przez okres do 12 miesięcy lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności bądź potwierdzonej progresji choroby. Randomizację stratyfikowano według płci, wieku (< 65 lat lub ≥ 65 lat) oraz statusu palenia tytoniu (pacjent palący lub pacjent niepalący). Pacjentom, którzy w 12 miesiącu byli w remisji, zaproponowano ponowne leczenie po progresji choroby. Ocenę odpowiedzi przeprowadzano co 8 tygodni w okresie pierwszych 12 miesięcy, a następnie co 12 tygodni. Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od stwierdzanego u nich poziomu ekspresji PD-L1. O ile były dostępne, pobrane przed zastosowaniem chemioradioterapii archiwalne próbki tkanki guza zostały retrospektywnie poddane badaniu pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) przy użyciu testu immunohistochemicznego VENTANA PD-L1 (SP263) IHC.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 713 zrandomizowanych pacjentów, próbkę tkanki nowotworowej o jakości i objętości wystarczającej dla określenia ekspresji PD-L1 uzyskano od 63% pacjentów, a u 37% pacjentów ekspresja była nieznana. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Wyjściowe dane demograficzne badanej populacji były następujące: mężczyźni (70%), wiek ≥ 65 lat (45%), wiek ≥ 75 lat (8%), rasa biała (69%), rasa orientalna (27%), rasa inna (4%), aktualnie palący papierosy (16%), palący papierosy w przeszłości (75%), nigdy niepalący papierosów (9%), stan sprawności wg ECOG 0 (49%), stan sprawności wg ECOG 1 (51%). Charakterystyka choroby była następująca: stadium IIIA (53%), stadium IIIB (45%), podgrupy histologiczne: rak płaskonabłonkowy (46%), niepłaskonabłonkowy (54%).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 451 pacjentów, u których dostępne były wyniki oznaczenia ekspresji PD-L1, u 67% pacjentów ekspresja wynosiła ≥ 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD-L1 TC ≥ 25% (35%)], a u 33% ekspresja wynosiła < 1%. Dwoma równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi w badaniu klinicznym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS) i przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS) dla produktu leczniczego IMFINZI w porównaniu do placebo. Do drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności należały: PFS po 12 miesiącach (PFS 12) i po 18 miesiącach (PFS 18) od losowego przydziału do grup oraz czas od randomizacji do drugiej progresji (PFS2). PFS zostało poddane ocenie przez Niezależny Centralny Zespół Oceniający bez znajomości przydziału do grup terapeutycznych (ang. Blinded Independent Central Review , BICR) zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wykazano statystycznie znamienne wydłużenie PFS w grupie otrzymującej produkt leczniczy IMFINZI w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [współczynnik ryzyka (HR = 0,52 (95% CI: 0,42, 0,65), p < 0,0001]. W badaniu wykazano statystycznie znamienne wydłużenie OS w grupie leczonej produktem IMFINZI w porównaniu z grupą placebo [HR = 0,68 (95% CI: 0,53; 0,87), p = 0,00251]. W analizie 5-letniej obserwacji, z medianą czasu obserwacji wynoszącą 34,2 miesiąca, IMFINZI nadal wykazywał poprawę OS i PFS w porównaniu z placebo. Wyniki OS i PFS z analizy pierwotnej i analizy uzupełniającej podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu klinicznym PACIFIC

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza podstawowaa	Analiza po 5 latachb
	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)
OS
Liczba zgonów (%)	183 (38,4%)	116 (48,9%)	264 (55,5%)	155 (65,4%)
Mediana (miesiące)(95% CI)	NR(34,7; NR)	28,7(22,9; NR)	47,5(38,1; 52,9)	29,1(22,1; 35,1)
HR (95% CI)	0,68 (0,53; 0,87)	0,72 (0,59; 0,89)
2-stronna wartość p	0,00251

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza podstawowaa	Analiza po 5 latachb
	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)
OS w 24 miesiącu (%) (95% CI)	66,3%(61,7%;70,4%)	55,6%(48,9%; 61,3%)	66,3%(61,8%; 70,4%)	55,3%(48,6%; 61,4%)
wartość p	0,005
OS w 48 miesiącu (%)(95% CI)			49,7%(45,0%; 54,2%)	36,3%(30,1%; 42,6%)
OS w 60 miesiącu (%)(95% CI)			42,9%(38,2%; 47,4%)	33,4%(27,3%; 39,6%)
PFS
Liczba zdarzeń (%)	214 (45,0%)	157 (66,2%)	268 (56,3%)	175 (73,8%)
Mediana PFS (miesiące)(95% CI)	16,8(13,0; 18,1)	5,6(4,6; 7,8)	16,9(13,0; 23,9)	5,6(4,8; 7,7)
HR (95% CI)	0,52 (0,42; 0,65)	0,55 (0,45; 0,68)
wartość p	p < 0,0001
PFS w 12 miesiącu (%) (95% CI)	55,9%(51,0%;60,4%)	35,3%(29,0%; 41,7%)	55,7%(51,0%; 60,2%)	34,5%(28,3%; 40,8%)
PFS w 18 miesiącu (%) (95% CI)	44,2%(37,7%;50,5%)	27,0%(19,9%; 34,5%)	49,1%(44,2%; 53,8%)	27,5%(21,6%; 33,6%)
PFS w 48 miesiącu (%)(95% CI)			35,0%(29,9%; 40,1%)	19,9%(14,4%; 26,1%)
PFS w 60 miesiącu (%)(95% CI)			33,1%(28,0%; 38,2%)	19,0%(13,6%; 25,2%)
PFS2c
Mediana PFS2 (miesiące)(95% CI)	28,3(25,1; 34,7)	17,1(14,5; 20,7)
HR (95% CI)	0,58 (0,46; 0,73)
wartość p	p < 0,0001

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza podstawowa PFS z datą odcięcia danych 13 lutego 2017. Analiza podstawowa OS oraz PFS2 z datą odcięcia danych 22 marca 2018. b Analiza obserwacyjna OS oraz PFS z datą odcięcia danych 11 stycznia 2021. c PFS2 zdefiniowano jako czas od daty randomizacji do daty drugiej progresji (zdefiniowanej wg lokalnych standardów praktyki klinicznej) lub zgonu. NR: Nie osiągnięto. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS z analizy 5-letniej obserwacji przedstawiono na Rycinach 1 i 2. Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla OS IMFINZI Placebo Mediana OS (95% CI) IMFINZI 47,5 (38,1; 52,9) Placebo 29,1 (22,1; 35,1) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,72 (0,59; 0,89)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo OS Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72	75
IMFINZI	476	464	431	414	385	364	343	319	298	289	273	264	252	241	236	227	218	207	196	183	134	91	40	18	2	0
Placebo	237	220	199	179	171	156	143	133	123	116	107	99	97	93	91	83	78	77	74	72	56	33	16	7	2	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS IMFINZI Placebo Mediana PFS (95% CI) IMFINZI 16,9 (13,0; 23,9) Placebo 5,6 (4,8; 7,7) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,55 (0,45; 0,68)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72
IMFINZI	476	377	301	267	215	190	165	147	137	128	119	110	103	97	92	85	81	78	67	57	34	22	11	5	0
Placebo	237	164	105	87	68	56	48	41	37	36	30	27	26	25	24	24	22	21	19	19	14	6	4	1	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie PFS oraz OS na korzyść pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IMFINZI w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była obserwowana we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach objętych analizą wyodrębnionych na podstawie pochodzenia etnicznego, wieku, płci, statusu palenia papierosów, statusu mutacji EGFR i typu histologicznego. Analiza post-hoc podgrup według ekspresji PD-L1 Dodatkowe analizy zostały przeprowadzone w celu oceny skuteczności w podgrupach według ekspresji PD-L1 ( ≥ 25%, 1-24%, ≥ 1%, < 1%) oraz u pacjentów, u których status PD-L1 nie mógł zostać ustalony (PD-L1 nieznany). Wyniki dla PFS i OS z analizy 5-letniej obserwacji zostały przedstawione na Rycinach 3, 4, 5 oraz 6. Prawdopodobieństwo OS Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 TC ≥ 1% IMFINZI Placebo Mediana PFS (95% CI) IMFINZI 63,1 (43,7; NR) Placebo 29,6 (17,7; 44,7) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,61 (0,44; 0,85)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72	75
IMFINZI	212	208	193	186	178	171	165	156	146	141	132	129	124	118	117	114	109	105	103	98	74	52	29	14	1	0
Placebo	91	81	75	67	64	58	52	47	45	44	41	38	38	37	36	33	31	31	30	29	24	14	8	5	2	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Rycina 4. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 TC ≥ 1% IMFINZI Placebo Mediana PFS (95% CI) IMFINZI 24,9 (16,9; 38,7) Placebo 5,5 (3,6; 10,3) Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,47 (0,35; 0,64)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72
IMFINZI	212	175	142	127	107	95	82	70	67	63	57	55	50	47	45	42	39	38	34	31	22	15	8	4	0
Placebo	91	59	38	34	26	22	19	16	15	15	12	11	10	10	9	9	9	9	8	8	7	2	1	1	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci	264/476 (55,5%)	155/237 (65,4%)
PD-L1 TC ≥ 1%	103/212 (48,6%)	56/91 (61,5%)
PD-L1 TC ≥ 25%	51/115 (44,3%)	27/44 (61,4%)
PD-L1 TC 1-24%	52/97 (53,6%)	29/47 (61,7%)
PD-L1 TC < 1%	59/90 (65,6%)	35/58 (60,3%)
PD-L1 Nieznany	102/174 (58,6%)	64/88 (72,7%)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 5. Wykres leśny dla OS według ekspresji PD-L1

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

IMFINZI	Placebo
268/476 (56,3%)	175/237 (73,8%)
111/212 (52,4%)	69/91 (75,8%)
61/115 (53,0%)	33/44 (75,0%)
50/97 (51,5%)	36/47 (76,6%)
55/90 (61,1%)	41/58 (70,7%)
102/174 (58,6%)	65/88 (73,9%)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 6. Wykres leśny dla PFS według ekspresji PD-L1 Zdarzenia/N (%) IMFINZI Placebo Wszyscy pacjenci PD-L1 TC ≥ 1% PD-L1 TC ≥ 25% PD-L1 TC 1-24% PD-L1 TC < 1% PD-L1 Nieznany Zdarzenia/N (%) Ogólnie, profil bezpieczeństwa durwalumabu w podgrupie PD-L1 TC ≥ 1% był spójny z populacją wyodrębnioną zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT), podobnie jak w podgrupie PD-L1 TC < 1%. Wyniki zgłaszane przez pacjentów (ang. Patient-reported symptoms, PRO) Dane o objawach zgłaszanych przez pacjentów, funkcjonowaniu i jakości życia związanej ze stanem zdrowia (ang. health-related quality of life , HRQoL) były gromadzone z wykorzystaniem EORTC QLQ-C30 i jego modułu stosowanego w raku płuc (EORTC QLQ-LC13). LC13 i C30 oceniano w warunkach wyjściowych, następnie co 4 tygodnie przez pierwszych 8 tygodni oraz co 8 tygodni do zakończenia okresu leczenia lub odstawienia produktu leczniczego IMFINZI z powodu toksyczności lub progresji choroby.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie się do wymogów tej oceny było podobne pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IMFINZI i placebo (83% w porównaniu z 85,1% łącznie w wypełnionych formularzach możliwych do oceny). W warunkach wyjściowych nie obserwowano żadnych różnic w objawach zgłaszanych przez pacjentów, funkcjonowaniu i HRQoL pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IMFINZI i grupą otrzymującą placebo. Przez cały okres trwania badania do tygodnia 48., nie obserwowano znamiennej klinicznie różnicy pomiędzy grupą przyjmującą produkt leczniczy IMFINZI a grupą przyjmującą placebo pod względem objawów, funkcjonowania i HRQoL (ocenionych jako różnica wyższa niż lub równa 10 punktów). NDRP – badanie POSEIDON Celem badania POSEIDON była ocena skuteczności produktu IMFINZI podawanego z tremelimumabem lub bez, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie POSEIDON było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem, w którym uczestniczyło 1013 pacjentów z NDRP w stadium rozsiewu, bez mutacji aktywującej w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub mutacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). Pacjenci z NDRP z przerzutami potwierdzonym w badaniu histologicznym lub cytologicznym spełniali kryteria włączenia do badania. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej chemioterapii ani innej terapii systemowej w ramach leczenia NDRP w stadium rozsiewu. Przed randomizacją u pacjentów określono poziom ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263). Stan sprawności według World Health Organization (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w chwili włączenia do badania wyniósł 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z udokumentowaną chorobą autoimmunologiczną aktywną obecnie lub w przeszłości; aktywnymi i (lub) nieleczonymi przerzutami do mózgu; niedoborem odporności w wywiadzie; przyjmowaniem leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania produktu IMFINZI lub tremelimumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym; aktywną gruźlicą lub zapaleniem wątroby typu B lub C lub zakażeniem wirusem HIV; lub pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe atenuowane w ciągu 30 dni przed lub po rozpoczęciu podawania produktu IMFINZI i (lub) tremelimumabu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację przeprowadzono z uwzględnieniem czynnika stratyfikującego jakim był poziom ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (ang. tumour cells, TC) (TC ≥ 50% w porównaniu z TC < 50%), stadium choroby (stadium IVA lub stadium IVB, według 8. wydania American Joint Committee on Cancer) i typu histologicznego (rak niepłaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy). Pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1:1 do grup otrzymujących:  Grupa 1: IMFINZI w dawce 1 500 mg z tremelimumabem w dawce 75 mg z i chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie IMFINZI w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii. Piątą dawkę 75 mg tremelimumabu podawano w tygodniu 16. wraz z 6. dawką produktu IMFINZI.  Grupa 2: IMFINZI w dawce 1 500 mg i chemioterapia oparta na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie IMFINZI w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii.  Grupa 3: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli otrzymać 2 dodatkowe cykle (łącznie 6 cykli po randomizacji), według wskazań klinicznych, zgodnie z decyzją badacza. W tych 3 grupach terapeutycznych pacjenci byli leczeni według jednego z następujących schematów chemioterapii w zależności od typu histologicznego:  Niepłaskonabłonkowy NDRP  Pemetreksed 500 mg/m 2 pc. z karboplatyną AUC 5 - 6 lub cisplatyną 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. O ile nie było przeciwwskazań w opinii badacza, można było podać pemetreksed w leczeniu podtrzymującym.  Płaskonabłonkowy NDRP  Gemcytabina 1 000 lub 1 250 mg/m 2 pc. w 1. i 8. dniu z cisplatyną 75 mg/m 2 pc. lub karboplatyną AUC 5-6 w 1. dniu co 3 tygodnie.  Niepłaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy NDRP  Nab-paklitaksel 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu z karboplatyną AUC 5-6 w 1. dniu co 3 tygodnie. Podawano maksymalnie 5 dawek tremelimumabu, o ile nie doszło do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem IMFINZI i leczenie podtrzymujące pemetreksedem w zależności od wyników badań histologicznych (jeśli dotyczy) było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Ocenę nowotworu przeprowadzano w 6. Tygodniu i 12. Tygodniu od daty randomizacji, a następnie co 8 tygodni do czasu potwierdzenia obiektywnej progresji choroby. Ocenę przeżycia przeprowadzano co 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi w badaniu były PFS i OS dla leczenia IMFINZI + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniu były PFS i OS dla leczenia IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny i dla leczenia samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DoR). PFS, ORR i DoR oceniano na podstawie BICR zgodnie z kryteriami RECIST w. 1.1 Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy grupami badanymi. Wyjściowe dane demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: mężczyźni (76,0%), wiek ≥ 65 lat (47,1%), wiek ≥ 75 lat (11,3%), mediana wieku 64 lata (zakres: 27 do 87 lat), rasa biała (55,9%), Azjaci (34,6%), rasa czarna lub Afroamerykanie (2,0%), inna (7,6%), osoby niebędące pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego (84,2%), osoby palące tytoń aktualnie lub w przeszłości (78,0%), stan sprawności 0 według WHO/ECOG (33,4%), stan sprawności 1 według WHO/ECOG (66,5%). Charakterystyka choroby była następująca: stadium IVA (50,0%), stadium IVB (49,6%), podgrupy histologiczne: rak płaskonabłonkowy (36,9%), rak niepłaskonabłonkowy (62,9%), przerzuty do mózgu (10,5%), ekspresja PD-L1 na TC ≥ 50% (28,8%), ekspresja PD-L1 na TC < 50% (71,1%).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wykazano statystycznie znamienną poprawę OS po zastosowaniu leczenia IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu leczenia IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Wyniki podsumowano poniżej. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu POSEIDON

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa 1: IMFINZI+tremelimumab + chemioterapia oparta napochodnych platyny (n=338)	Grupa 3: chemioterapia oparta napochodnych platyny (n=337)
OSa
Liczba zgonów (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
Mediana OS (miesiące)	14,0	11,7

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(95% CI)	(11,7; 16,1)	(10,5; 13,1)
HR (95% CI) b	0,77 (0,650; 0,916)
Wartość pc	0,00304
PFSa
Liczba zdarzeń (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	6,2(5,0; 6,5)	4,8(4,6; 5,8)
HR (95% CI) b	0,72 (0,600; 0,860)
Wartość pc	0,00031
PFS po 12 miesiącach (%) (95% CI)	26,6(21,7; 31,7)	13,1(9,3; 17,6)
ORR n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Odpowiedź całkowita n (%)	2 (0,6)	0
Odpowiedź częściowa n (%)	128 (38,2)	81 (24,4)
Mediana DoR (miesiące) (95% CI) d,e	9,5(7,2; NR)	5,1(4,4; 6,0)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza PFS po dacie zamknięcia bazy danych 24 lipca 2019 r. (mediana czasu obserwacji 10,15 miesiąca). Analiza OS po dacie zamknięcia bazy danych 12 marca 2021 r. (mediana czasu obserwacji 34,86 miesiąca). Granice stwierdzenia skuteczności (grupa 1 w porównaniu z grupą 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stronny) ustalono za pomocą funkcji rozdziału alfa Lana i DeMetsa, przybliżonej podejściem O’Briena i Fleminga. PFS był oceniany przez BICR według RECIST w. 1.1. b HR uzyskano stosując model Coxa pH z doborem warstwowym według PD-L1, typu histologicznego i stadium choroby. c 2-stronna wartość p na podstawie logarytmicznego testu rang z doborem warstwowym według PD-L1, typu histologicznego i stadium choroby. d Potwierdzona odpowiedź obiektywna. e Analiza post-hoc. NR=nie osiągnięto, CI=przedział ufności Prawdopodobieństwo OS Rycina 7. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	MedianaOS	(95% CI)
IMFINZI + tremelimumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny	14,0	(11,7; 16,1)
Chemioterapia oparta na pochodnych platyny	11,7	(10,5; 13,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny	0,77	(0,650; 0,916)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
Miesiąc
0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45
IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny
338	298	256	217	183	159	137	120	109	95	88	64	41	20	9	0
Chemioterapia oparta na pochodnych platyny
337	284	236	204	160	132	111	91	72	62	52	38	21	13	6	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

IMFINZI + tremelimumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Rycina 8. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca PFS

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana PFS	(95% CI
IMFINZI + tremelimumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny	6,2	(5,0; 6,5)
Chemioterapia oparta na pochodnych platyny	4,8	(4,6; 5,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
IMFINZI + tremelimumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny	0,72	(0,600; 0,860)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
Miesiąc
0	3	6	9	12	15	18	21	24
IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny
338	243	161	94	56	32	13	5	0
Chemioterapia oparta na pochodnych platyny
337	219	121	43	23	12	3	2	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na Rycinie 9 podsumowano wyniki dotyczące skuteczności pod względem OS w zależności od ekspresji PD-L1 w analizach podgrup określonych a priori .

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba zdarzeń/pacjentów (%)
IMFINZI + tremelimu mab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny	Chemioterapia oparta na pochodnych platyny	HR (95% CI)
251 /338 (74,3%)	285 /337 (84,6%)	0,77 (0,65, 0,92)
69 /101 (68,3%)	80 / 97 (82,5%)	0,65 (0,47, 0,89)
182 /237 (76,8%)	205 /240 (85,4%)	0,82 (0,67, 1,00)
151 /213 (70,9%)	170 /207 (82,1%)	0,76 (0,61, 0,95)
100 /125 (80,0%)	115 /130 (88,5%)	0,77 (0,58, 1,00)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 9. Wykres leśny przedstawiający OS według ekspresji PD-L1 dla leczenia produktem IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci PD-L1 ≥ 50% PD-L1 < 50% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1% Współczynnik ryzyka (95% CI) Pacjenci w podeszłym wieku Łącznie 75 pacjentów w wieku 75 lat i starszych zostało włączonych do grupy otrzymującej leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=35) lub do grupy leczonej wyłącznie chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=40) w ramach badania POSEIDON. W tej podgrupie badania odnotowano eksploracyjny HR = 1,05 (95% CI: 0,64; 1,71) dla OS w leczeniu produktem IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w porównaniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Ze względu na eksploracyjny charakter tej analizy podgrup nie można sformułować ostatecznych wniosków. DRP – badanie CASPIAN Badanie CASPIAN miało na celu ocenę skuteczności produktu leczniczego IMFINZI podawanego z tremelimumabem lub bez tremelimumabu w skojarzeniu z etopozydem i karboplatyną lub cisplatyną.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie CASPIAN było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z udziałem 805 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozległym DRP i stanem sprawności według WHO/ECOG wynoszącym 0 lub 1, masą ciała > 30 kg, kwalifikujących się do chemioterapii opartej na związkach platyny w pierwszej linii leczenia DRP, których przewidywana długość życia wynosiła ≥ 12 tygodni, z co najmniej jedną zmianą docelową według kryteriów RECIST 1.1 oraz odpowiednią czynnością narządów i szpiku kostnego. Pacjenci z bezobjawowymi lub leczonymi przerzutami do mózgu spełniali kryteria włączenia. Z badania wykluczono pacjentów z radioterapią klatki piersiowej w wywiadzie; czynnym pierwotnym niedoborem odporności w wywiadzie; zaburzeniami autoimmunologicznymi w tym zespołem paranowotworowym (PNS); czynnymi lub występującymi wcześniej potwierdzonymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi; stosowaniem leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed przyjęciem pierwszej dawki leczenia z wyjątkiem fizjologicznej dawki kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym; czynną gruźlicą lub zapaleniem wątroby typu B lub C lub zakażeniem HIV; bądź pacjentów otrzymujących żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 30 dni przed lub po rozpoczęciu leczenia produktem IMFINZI.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację poddano stratyfikacji według zaplanowanej terapii opartej na związkach platyny (karboplatyna lub cisplatyna) w cyklu 1. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do następujących grup leczenia:  Grupa 1: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozyd i karboplatyna lub cisplatyna.  Grupa 2: IMFINZI 1 500 mg + etopozyd i karboplatyna lub cisplatyna.  Grupa 3: Karboplatyna (AUC 5 lub 6 mg/ml/min) lub cisplatyna (75-80 mg/m 2 pc.) w dniu 1 i etopozyd (80-100 mg/m 2 pc.) dożylnie w dniach 1, 2 i 3 każdego 21-dniowego cyklu przez 4 – 6 cykli. W przypadku pacjentów przydzielonych losowo do Grupy 1 i 2 podawanie etopozydu i karboplatyny lub cisplatyny było ograniczone do 4 cykli w schemacie podawania co 3 tygodnie następujących po randomizacji. Monoterapię produktem IMFINZI kontynuowano co 4 tygodnie aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie produktu IMFINZI w monoterapii było dozwolone po wystąpieniu progresji choroby, jeśli stan kliniczny pacjenta był stabilny i jeśli w opinii badacza pacjent odnosił korzyści kliniczne z kontynuacji leczenia. Pacjenci przydzieleni losowo do Grupy 3 mogli otrzymać łącznie do 6 cykli etopozydu i karboplatyny lub cisplatyny. Po zakończeniu leczenia etopozydem + związkiem platyny, PCI było dozwolone wyłącznie w Grupie 3 według decyzji badacza. Oceny guza przeprowadzano w tygodniu 6 i w tygodniu 12 od daty randomizacji, a następnie co 8 tygodni do czasu potwierdzenia obiektywnej progresji choroby. Oceny przeżycia przeprowadzano co 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: OS po zastosowaniu produktu leczniczego IMFINZI + etopozyd + związek platyny (Grupa 2) w porównaniu z samym etopozydem + związek platyny (Grupa 3) oraz produktu leczniczego IMFINZI + tremelimumab + etopozyd + związek platyny (Grupa 1) w por.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

z samym etopozydem + związek platyny (Grupa 3). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS. Inne drugorzędowe punkty końcowe to ORR, OS i PFS w wyznaczonych punktach odniesienia oraz PRO. PFS i ORR były oceniane z uwzględnieniem oceny badacza według kryteriów RECIST w.1.1. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy dwiema grupami badania (268 pacjentów w Grupie 2 i 269 pacjentów w Grupie 3). Wyjściowe dane demograficzne całej populacji badania były następujące: mężczyźni (69,6%), wiek ≥ 65 lat (39,6%), mediana wieku 63 lata (zakres: 28 do 82 lat), rasa biała (83,8%), rasa żółta (14,5%), rasa czarna lub Afroamerykanie (0,9%), inne (0,6 %), osoby niebędące pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego (96,1%), obecni lub dawni palacze tytoniu (93,1%), osoby nigdy niepalące (6,9%), stan sprawności według WHO/ECOG 0 (35,2%), stan sprawności według WHO/ECOG 1 (64,8%), stadium IV 90,3%, 24,6% pacjentów otrzymywało cisplatynę, a 74,1% pacjentów otrzymywało karboplatynę.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W Grupie 3 56,8% pacjentów otrzymało 6 cykli etopozydu + związek platyny i 7,8% pacjentów otrzymywało PCI. W planowej analizie cząstkowej (pierwotnej) badanie wykazało istotną statystycznie poprawę OS po zastosowaniu produktu leczniczego IMFINZI + etopozyd + związek platyny (Grupa 2) w por. z samym etopozydem + związek platyny (Grupa 3) [HR=0,73 (95% CI: 0,591; 0,909), p=0,0047]. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań znamienności leczenie produktem IMFINZI + etopozyd + związek platyny wykazało poprawę PFS w por. z leczeniem samym etopozydem + związek platyny [HR=0,78 (95% CI: 0,645; 0,936)]. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DoR uzyskane w ramach zaplanowanej analizy końcowej (data zakończenia zbierania danych: 27 stycznia 2020 r.) podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana- Meiera przedstawiającą PFS pokazano na Rycinie 11.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące całkowitego przeżycia uzyskane jako rezultat zaplanowanej długoterminowej analizy OS (data zakończenia zbierania danych: 22 marca 2021 r.) (mediana okresu obserwacji: 39,3 miesiąca) przedstawiono w Tabeli 7. Leczenie produktem IMFINZI + etopozyd + związek platyny (Grupa 2) w por. z etopozydem + związek platyny (Grupa 3) nadal wykazywało utrzymującą się poprawę OS. Krzywą Kaplana-Meiera przedstawiającą OS pokazano na Rycinie 10 . Tabela 7. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu CASPIAN

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza końcowaa	Długoterminowa analiza okresu obserwacjib
	Grupa 2: IMFINZI +etopozyd i karboplatyna lub cisplatyna (n=268)	Grupa 3: etopozyd + karboplatyna lub cisplatyna (n=269)	Grupa 2: IMFINZI +etopozyd i karboplatyna lub cisplatyna(n=268)	Grupa 3: etopozyd + karboplatyna lub cisplatyna (n=269)
OS
Liczba zgonów (%)	210 (78,4)	231 (85,9)	221 (82,5)	248 (92,2)
Mediana OS	12,9	10,5	12,9	10,5
(miesiące)	(11,3; 14,7)	(9,3; 11,2)	(11,3; 14,7)	(9,3; 11,2)
(95% CI)
HR (95% CI)b,c	0,75 (0,625; 0,910)	0,71 (0,595; 0,858)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość pd	0,0032	0,003
OS po 18 miesiącach (%) (95% CI)	32,0(26,5; 37,7)	24,8(19,7; 30,1)	32,0(26,5; 37,7)	24,8(19,7; 30,1)
OS po 36 miesiącach (%) (95% CI)			17,6(13,3; 22,4)	5,8(3,4; 9,1)
PFS
Liczba zdarzeń (%)	234 (87,3)	236 (87,7)
Mediana PFS (miesiące)(95% CI)	5,1(4,7; 6,2)	5,4(4,8; 6,2)
HR (95% CI)c	0,80 (0,665; 0,959)
PFS po 6 miesiącach (%)(95% CI)	45,4(39,3; 51,3)	45,8(39,5; 51,9)
PFS po 12miesiącach (%) (95% CI)	17,9(13,5; 22,8)	5,3(2,9; 8,8)
ORR n (%) (95% CI)e	182 (67,9)(62,0; 73,5)	156 (58,0)(51,8; 64,0)
Odpowiedź całkowita n (%)	7 (2,6)	2 (0,7)
Odpowiedź częściowa n (%)	175 (65,3)	154 (57,2)
Mediana DoR (miesiące)(95% CI)e,f	5,1(4,9; 5,3)	5,1(4,8; 5,3)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Końcowa analiza PFS, ORR i DoR w okresie obserwacji w dniu zakończenia zbierania danych 27 stycznia 2020 r. b Długoterminowa analiza OS – dzień zakończenia zbierania danych 22 marca 2021 r. c Analizę przeprowadzono przy użyciu stratyfikowanego logarytmicznego testu rang, z korektą uwzględniającą planowaną terapię związkiem platyny w cyklu 1 (karboplatyna lub cisplatyna) oraz za pomocą testów rang w podejściu asocjacyjnym. d W analizie cząstkowej (w dniu zakończenia zbierania danych 11 marca 2019 r.) wartość p dla OS wyniosła 0,0047, co stanowi granicę deklarowanej istotności statystycznej 0,0178 dla alfa= 4% ogólnej 2-stronnej alfa, na podstawie funkcji wydatkowania błędu I rodzaju Lana-DeMetsa z granicą O'Briena Fleminga z rzeczywistą liczbą obserwowanych zdarzeń. e Potwierdzona odpowiedź obiektywna. f Analiza post-hoc. Rycina 10. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo OS IMFINZI+etopozyd+zw. platyny etopozyd+związek platyny ucięte

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS	(95% CI)
IMFINZI + etopozyd + związek platyny	12,9	(11,3; 14,7)
etopozyd + związek platyny	10,5	(9,3; 11,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
IMFINZI + etopozyd + związek platyny w por. z etopozydem + związek platyny: 0,71(0,595; 0,858)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów podlegających ryzyku	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51
IMFINZI + etopozyd + związek platyny	268	244	214	177	140	109	85	70	60	54	50	46	39	25	13	3	0	0
etopozyd + związek platyny	269	243	212	156	104	82	64	51	36	24	19	17	13	10	3	0	0	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Rycina 11. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca PFS

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS	(95% CI)
IMFINZI + etopozyd + związek platyny	5,1	(4,7; 6,2)
etopozyd + związek platyny	5,4	(4,8; 6,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
IMFINZI + etopozyd + związek platyny w por. z etopozydem + związek platyny: 0,80 (0,665; 0,959)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

IMFINZI+etopozyd+zw. platyny etopozyd+związek platyny ucięte

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33
IMFINZI + etopozyd + zw. platyny	268	220	119	55	45	40	35	24	18	8	5	0
etopozyd + zw. platyny	269	195	110	33	12	9	7	7	6	1	0	0

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup Poprawa OS na korzyść pacjentów otrzymujących leczenie produktem IMFINZI + etopozyd + związek platyny w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sam etopozyd + związek platyny była konsekwentnie obserwowana we wszystkich predefiniowanych podgrupach wyodrębnionych ze względu na dane demograficzne, region geograficzny, stosowanie karboplatyny lub cisplatyny i charakterystykę choroby. RDŻ – badanie TOPAZ-1 Badanie TOPAZ-1 było badaniem opracowanym w celu oceny skuteczności produktu IMFINZI stosowanego w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną u pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym RDŻ (w tym rakiem wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych oraz rakiem pęcherzyka żółciowego) i stanem sprawności 0 lub 1 według ECOG. TOPAZ-1 to randomizowane, wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TOPAZ-1 udział wzięło 685 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia z powodu zaawansowanego/nieoperacyjnego raka dróg żółciowych. Do badania włączono pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po ponad 6 miesiącach od zabiegu chirurgicznego i (lub) zakończenia terapii adjuwantowej. Warunkiem koniecznym do wzięcia udziału w badaniu TOPAZ-1 była zachowana wydolność narządowa oraz odpowiednia wydolność szpiku kostnego. Ponadto dopuszczalne stężenie bilirubiny w surowicy wynosiło ≤ 2,0 x górna granica normy (GGN), a wszelkie klinicznie istotne objawy niedrożności dróg żółciowych musiały ustąpić przed randomizacją. Z badania wyłączono pacjentów z rakiem brodawki Vatera, przerzutami do mózgu, udokumentowanymi czynnymi lub występującymi w przeszłości zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi, zakażeniem wirusem HIV lub czynnymi zakażeniami, w tym gruźlicą i wirusowym zapaleniem wątroby typu C bądź pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne obecnie lub w okresie 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki produktu IMFINZI.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z czynnymi zakażeniem WZW B mogli uczestniczyć w badaniu, jeśli stosowali leczenie przeciwwirusowe. Randomizację poddano stratyfikacji według stanu choroby (początkowo nieoperacyjna / nawrót) i lokalizacji zmiany pierwotnej (rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych / rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych / rak pęcherzyka żółciowego). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących:  Grupa 1: IMFINZI w dawce 1 500 mg podawanej w dniu 1. + gemcytabina w dawce 1 000 mg/m 2 pc. i cisplatyna w dawce 25 mg/m 2 pc. (oba leki podawane w dniu 1. i 8.) co 3 tygodnie (21 dni) maksymalnie przez 8 cykli, a następnie IMFINZI w dawce 1 500 mg podawanej co 4 tygodnie do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub  Grupa 2: Placebo podawane w dniu 1. + gemcytabina w dawce 1 000 mg/m 2 pc. i cisplatyna w dawce 25 mg/m 2 pc. (oba leki podawane w dniu 1.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 8.) co 3 tygodnie (21 dni) maksymalnie przez 8 cykli, a następnie placebo podawane co 4 tygodnie do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 24 tygodniach po dacie randomizacji, a następnie co 8 tygodni aż do potwierdzenia obiektywnej progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było OS, najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, DoR i PRO. PFS, ORR i DoR były oceniane przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w. 1.1. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy dwiema grupami badania (341 pacjentów w Grupie 1 i 344 pacjentów w Grupie 2). Wyjściowe dane demograficzne całej populacji badania były następujące: mężczyźni (50,4%), wiek < 65 lat (53,3%), rasa biała (37,2%), rasa żółta (56,4%), rasa czarna lub Afroamerykanie (2,0%), inne (4,2 %), osoby niebędące pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego (93,1%), stan sprawności 0 według ECOG (49,1%), stan sprawności 1 według ECOG (50,9%), lokalizacja zmiany pierwotnej (wewnątrzwątrobowy przewód żółciowy 55,9%, zewnątrzwątrobowy przewód żółciowy 19,1% i pęcherzyk żółciowy 25,0%), stan choroby [nawrót (19,1%) / guz nieoperacyjny (80,7%), przerzuty (86,0%) / rak miejscowo zaawansowany (13,9%)].

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspresję PD-L1 oceniano na komórkach nowotworowych i komórkach układu immunologicznego przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263) oraz algorytmu TAP (ang. tumour area positivity ), u 58,7% pacjentów TAP wyniósł ≥ 1%, a u 30,1% pacjentów TAP wyniósł < 1%. OS i PFS były formalnie badane podczas zaplanowanej a priori analizy cząstkowej (data zakończenia zbierania danych 11 sierpnia 2021 r.) po medianie czasu obserwacji wynoszącej 9,8 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 8 i na Rycinie 13. Dane dotyczące OS obejmowały 62% zdarzeń, a dane dotyczące PFS – 84% zdarzeń. Leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią (Grupa 1) wykazało statystycznie istotna poprawę OS i PFS względem leczenia placebo w skojarzeniu z chemioterapią (Grupa 2). Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu TOPAZ-1 a

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	IMFINZI + gemcytabina i cisplatyna(n=341)	Placebo + gemcytabina i cisplatyna(n=344)
OS
Liczba zgonów (%)	198 (58,1)	226 (65,7)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)b	12,8(11,1; 14,0)	11,5(10,1; 12,5)
HR (95% CI)c	0,80 (0,66; 0,97)
Wartość pc,d	0,021
Mediana czasu obserwacji uwszystkich pacjentów (miesiące)	10,2	9,5
PFS
Liczba zdarzeń (%)	276 (80,9)	297 (86,3)
Mediana PFS miesiące) (95% CI)b	7,2(6,7; 7,4)	5,7(5,6; 6,7)
HR (95% CI)c	0,75 (0,63; 0,89)
Wartość pc,e	0,001
Mediana czasu obserwacji u wszystkich pacjentów(miesiące)	7,2	5,6
ORRf	91 (26,7)	64 (18,7)
Odpowiedź całkowita n (%)	7 (2,1)	2 (0,6)
Odpowiedź częściowa n (%)	84 (24,6)	62 (18,1)
DoR
Mediana DoR (miesiące) (95% CI)b	6,4 (5,9; 8,1)	6,2 (4,4; 7,3)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza przeprowadzona po zakończeniu zbierania danych 11 sierpnia 2021 r. b Obliczono techniką Kaplana-Meiera. CI dla mediany obliczono metodą Brookmeyera-Crowleya. c Analizę HR przeprowadzono z użyciem modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, a 2-stronną wartość p obliczono na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją, przy czym obie te wartości zostały skorygowane z uwzględnieniem stanu choroby i lokalizacji zmiany pierwotnej. d W chwili przeprowadzania analizy cząstkowej (data zakończenia zbierania danych 11 sierpnia 2021 r.) wartość p dla OS wyniosła 0,021, co mieściło się w granicy deklarowanej istotności statystycznej 0,03 dla całkowitej 2- stronnej wartości alfa = 4,9%, na podstawie funkcji wydatkowania błędu I rodzaju Lana-DeMetsa z granicą O'Briena Fleminga z rzeczywistą liczbą obserwowanych zdarzeń.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

e W chwili przeprowadzania analizy cząstkowej (data zakończenia zbierania danych 11 sierpnia 2021 r.) wartość p dla PFS wyniosła 0,001, co mieściło się w granicy deklarowanej istotności statystycznej 0,0481 dla całkowitej 2-stronnej wartości alfa = 4,9%, na podstawie funkcji wydatkowania błędu I rodzaju Lana-DeMetsa z granicą Pococka z rzeczywistą liczbą obserwowanych zdarzeń. f Potwierdzona odpowiedź obiektywna. Dodatkową planową analizę OS w okresie obserwacji (zakończenie zbierania danych 25 lutego 2022 r.) przeprowadzono po 6,5 miesiącach od analizy cząstkowej, przy 77% zdarzeniach OS. Leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z chemioterapią nadal wykazywało poprawę OS w porównaniu z samą chemioterapią [HR=0,76; (95% CI: 0,64; 0,91)], a mediana czasu obserwacji wydłużyła się do 12 miesięcy. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS (analizę OS w okresie obserwacji po zakończeniu zbierania danych 25 lutego 2022 r.)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS w miesiącach (95% CI)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

IMFINZI + chemioterapia	12,9	(11,6; 14,1)
Placebo + chemioterapia	11,3	(10,1; 12,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego IMFINZI + chemioterapia w por. z chemioterapią 0,76 (0,64; 0,91) IMFINZI + chemioterapia (N=341) Chemioterapia (N=344) Liczba pacjentów z ryzykiem IMFINZI + chemioterapia: Chemioterapia: Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca PFS, (analiza dedukcyjna (pierwotna) po zakończeniu zbierania danych 11 sierpnia 2021 r.)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana PFS w miesiącach	(95% CI)
IMFINZI + chemioterapia	7,2	(6,7; 7,4)
Placebo + chemioterapia	5,7	(5,6; 6,7)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby Współczynnik ryzyka (95% CI): IMFINZI + chemioterapia w por. z chemioterapią 0,75 (0,63; 0,89) IMFINZI + chemioterapia (N=341) Chemioterapia (N=344) Liczba pacjentów z ryzykiem IMFINZI + chemioterapia Chemioterapia Czas od randomizacji w miesiącach HCC – badanie HIMALAYA Skuteczność produktu leczniczego IMFINZI podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z pojedynczą dawką 300 mg tremelimumabu oceniano w badaniu HIMALAYA będącym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby u pacjentów z udokumentowanym uHCC, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia układowego z powodu HCC. Do badania włączono pacjentów z chorobą w stadium C lub B w skali Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (niekwalifikujących się do terapii lokoregionalnej) i z wynikiem A w skali Child-Pugh.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów z przerzutami do mózgu obecnie lub w wywiadzie, jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C; czynnym lub udokumentowanym w wywiadzie krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 12 miesięcy; wodobrzuszem wymagającym interwencji niefarmakologicznej w okresie 6 miesięcy; encefalopatią wątrobową w ciągu 12 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia; udokumentowaną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami zapalnymi, aktywnymi obecnie lub w przeszłości. Pacjenci z żylakami przełyku zostali włączeni do badania z wyjątkiem osób z udokumentowanym krwawieniem z przewodu pokarmowego aktywnym obecnie lub w przeszłości, w okresie 12 miesięcy poprzedzających przystąpienie do badania. Randomizację przeprowadzono metodą doboru warstwowego uwzględniającego naciekanie dużych naczyń krwionośnych (ang.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

macrovascular invasion , MVI) (tak / nie), etiologię choroby wątroby (udokumentowane wirusowe zapalenie wątroby typu B / udokumentowane wirusowe zapalenie wątroby typu C / inne) i stan sprawności według ECOG (0 / 1). W badaniu HIMALAYA randomizacji w stosunku 1:1:1 poddano 1171 pacjentów, których przydzielono do następujących grup:  IMFINZI: durwalumab w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie.  Tremelimumab w pojedynczej dawce 300 mg + IMFINZI w dawce 1 500 mg; następnie IMFINZI w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie.  Sorafenib w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Oceny guza wykonywano co 8 tygodni w pierwszych 12 miesiącach, a następnie co 12 tygodni. Oceny przeżycia przeprowadzano co miesiąc w pierwszych 3 miesiącach po zakończeniu leczenia, a następnie co 2 miesiące. Pierwszorzędowym punktem końcowym była przewaga OS w przypadku porównania produktu IMFINZI podawanego w skojarzeniu z pojedynczą dawką tremelimumabu z Sorafenibem.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: OS w kontekście przynajmniej równoważności (non-inferiority), a następnie w kontekście przewagi dla porównania produktu IMFINZI z Sorafenibem. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS, ORR w ocenie badacza i DoR według kryteriów RECIST w. 1.1. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były dobrze wyważone w poszczególnych grupach badanych. Wyjściowe dane demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: mężczyźni (83,7%), wiek < 65 lat (50,4%), rasa biała (44,6%), Azjaci (50,7%), rasa czarna lub Afroamerykanie (1,7%), inna rasa (2,3%), stan sprawności 0 według ECOG (62,6%); wynik A w skali Child-Pugh (99,5%), naciekanie dużych naczyń krwionośnych (25,2%), rozsiew poza wątrobę (53,4%), wyjściowa wartość AFP < 400 ng/ml (63,7%), wyjściowa wartość AFP ≥ 400 ng/ml (34,5%), etiologia wirusowa; zapalenie wątroby typu B (30,6%), zapalenie wątroby typu C (27,2%), brak zakażenia (42,2%), dane dotyczące PD-L1 możliwe do oceny (86,3%), odsetek PD-L1-dodatnich komórek TC i IC na powierzchni nowotworu (ang.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PD-L1 tumour area positivity , PD-L1 TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [(test Ventana PD-L1 (SP263)]. Wyniki przedstawiono w Tabeli 9, Na Rycinie 14 i na Rycinie 15. Tabela 9. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu HIMALAYA porównujące leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z pojedynczą dawką 300 mg tremelimumabu i leczenie produktem IMFINZI w monoterapii z leczeniem Sorafenibem

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	IMFINZI +tremelimumab 300 mg(n=393)	Sorafenib (n=389)	IMFINZI (n=389)
Czas trwania obserwacji
Mediana czasu trwania obserwacji (miesiące)a	33,2	32,2	32,6
OS
Liczba zgonów (%)	262 (66,7)	293 (75,3)	280 (72,0)
Mediana OS (miesiące)	16,4	13,8	16,6
(95% CI)	(14,2; 19,6)	(12,3; 16,1)	(14,1; 19,1)
HR (95% CI)b,c	0,78 (0,66; 0,92)	-
Wartość pd	0,0035	-
HR (95% CI)b,c,e	-	0,86 (0,73; 1,03)
PFS
Liczba zdarzeń (%)	335 (85,2)	327 (84,1)	345 (88,7)
Mediana PFS (miesiące) (95%	3,78	4,07	3,65
CI)	(3,68-5,32)	(3,75-5,49)	(3,19-3,75)
HR (95% CI)	0,90 (0,77; 1,05)	-
HR (95% CI)	-	1,02 (0,88; 1,19)
ORR
ORR n (%)f	79 (20,1)	20 (5,1)	66 (17,0)
Odpowiedź całkowita n (%)	12 (3,1)	0	6 (1,5)
Odpowiedź częściowa n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)	60 (15,4)
DoR
Mediana DoR (miesiące)	22,3	18,4	16,8

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Obliczono odwróconą metodą Kaplana-Meiera (z odwróceniem wskaźnika cenzurowania). b Na podstawie modelu Coxa ze stratyfikacją, przy czym wartości zostały skorygowane z uwzględnieniem leczenia, etiologii choroby wątroby (wzw B w por. z wzw C w por. z innymi), stanu sprawności według ECOG (0 w por. z 1). c Obliczono przy użyciu testu log-rank ze stratyfikacją, przy czym wartości zostały skorygowane z uwzględnieniem leczenia, etiologii choroby wątroby (wzw B w por. z wzw C w por. z innymi), stanu sprawności według ECOG (0 w por. z 1) oraz naciekania dużych naczyń krwionośnych (tak/nie). d Granica stwierdzenia istotności statystycznej dla leczenia schematem IMFINZI + tremelimumab 300 mg w por. z Sorafenibem wyniosła 0,0398 na podstawie funkcji wydatkowania błędu I rodzaju Lana-DeMetsa z granicą O'Briena Fleminga i rzeczywistą liczbą obserwowanych zdarzeń, ( Lan•and•DeMets 1983 ). e Margines równoważności dla HR (IMFINZI w por.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

z Sorafenibem) wynosi 1.08 przy użyciu 95,67% przedziału ufności na podstawie funkcji wydatkowania błędu I rodzaju Lana-DeMetsa z granicą O'Briena Fleminga i rzeczywistą liczbą obserwowanych zdarzeń, ( Lan•and•DeMets 1983 ). Wartość p w oparciu o badanie przewagi schematu leczenia IMFINZI w por. z Sorafenibem wyniosła 0,0674 i nie osiągnęła istotności statystycznej. f Potwierdzona odpowiedź całkowita. CI=Przedział ufności

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana OS	(95%         CI)
IMFINZI + T300mg	16,4	(14,2-19,6)
Sorafenib	13,8	(12,3-16,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,78 (0,66; 0,92)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 14. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS dla leczenia produktem IMFINZI w skojarzeniu z pojedynczą dawką 300 mg tremelimumabu

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

IMFINZI +T300 mg Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego Sorafenib Ucięte IMFINZI + T300mg Sorafenib Czas od randomizacji (miesiące) Rycina 15. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS dla leczenia produktem IMFINZI w monoterapii

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana OS	(95% CI)
IMFINZI	16,6	(14,1-19,1)
Sorafenib	13,8	(12,3-16,1)
Współczynnik ryzyka (95%CI)	0,86 (0,73; 1,02)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

IMFINZI Sorafenib Ucięte IMFINZI Sorafenib

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego Czas od randomizacji (miesiące) Rak endometrium - badanie DUO-E DUO-E było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z pierwszą linią chemioterapii opartej na pochodnych platyny stosowanej w skojarzeniu z produktem IMFINZI, po której stosowano IMFINZI z lub bez olaparybu u pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. Występujący u pacjentek rak endometrium musiał kwalifikować się do jednej z następujących kategorii: nowo rozpoznana choroba w stadium III (choroba mierzalna według kryteriów RECIST w. 1.1 po leczeniu chirurgicznym lub po biopsji diagnostycznej), nowo rozpoznana choroba w stadium IV (z lub bez występowania choroby po leczeniu chirurgicznym lub biopsji diagnostycznej) lub nawrót choroby (choroba mierzalna lub niemierzalna według kryteriów RECIST w.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1.1), w której prawdopodobieństwo wyleczenia przy zastosowaniu samego zabiegu chirurgicznego lub zabiegu chirurgicznego w skojarzeniu z innymi metodami jest małe. U pacjentek z nawrotem choroby dozwolone było wcześniejsze stosowanie chemioterapii wyłącznie, jeśli była podawana jako leczenie adjuwantowe i od daty podania ostatniej dawki chemioterapii do daty nawrotu choroby upłynęło co najmniej 12 miesięcy. Do badania włączono pacjentki z wszystkimi typami histologicznymi raka endometrium, w tym z mięsakorakami. Pacjentki z mięsakiem endometrium były wykluczone z udziału w badaniu. Randomizację poddano stratyfikacji według statusu zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów(ang. mismatch repair , MMR) w tkance guza (prawidłowo funkcjonujący pMMR, ang. mismatch repair proficient lub wadliwy dMMR, ang. mismatch repair deficient ), statusu choroby (nowo rozpoznana lub nawrotowa) i regionu geograficznego (Azja versus reszta świata).

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1:1 do jednej z następujących grup:  Grupa 1 (Chemioterapia oparta na pochodnych platyny): Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z placebo durwalumabu co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały placebo durwalumabu co 4 tygodnie i placebo olaparybu w tabletkach dwa razy na dobę w ramach leczenia podtrzymującego do czasu progresji choroby.  Grupa 2 (Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI): Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z durwalumabem w dawce 1 120 mg co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały w leczeniu podtrzymującym durwalumab w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie z placebo olaparybu w postaci tabletek dwa razy na do czasu progresji choroby.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 Grupa 3 (Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb): Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z durwalumabemw dawce 1 120 mg co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały w leczeniu podtrzymującym durwalumab w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie z 300 mg olaparybu w postaci tabletek dwa razy na dobę do czasu progresji choroby. Pacjentki, które zakończyły stosowanie któregokolwiek produktu (IMFINZI/placebo lub olaparyb/placebo) z przyczyn innych niż progresja choroby mogły kontynuować leczenie drugim produktem, po uwzględnieniu oceny toksyczności i jeśli było to wskazane w opinii badacza. Leczenie kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby definiowanej według kryteriów RECIST w.1.1 lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Ocenę guza przeprowadzano co 9 tygodni przez pierwszych 18 tygodni od randomizacji, a następnie co 12 tygodni.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS), określany na podstawie oceny badacza według RECIST) w 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie (DoR). Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS w populacji ITT wśród pacjentek leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb w porównaniu z zastosowaniem chemioterapii opartej na pochodnych platyny [HR=0,55 (95% CI: 0,43;0,69), p=<0,0001] oraz wśród pacjentek leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny + IMFINZI w porównaniu z zastosowaniem chemioterapii opartej na pochodnych platyny [HR=0,71 (95% CI: 0,57; 0,89); p=0,003]. W chwili przeprowadzania analizy PFS dojrzałość danych z cząstkowej analizy OS wyniosła 28% z wystąpieniem zdarzeń u 199 z 718 pacjentek.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Status zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (MMR) określano centralnie, przy użyciu panelu badań immunohistochemicznych MMR. Wśród 718 pacjentek zrandomizowanych do badania u 575 (80%) występowały guzy z prawidłowym funkcjonowaniem systemu MMR (pMMR), a u 143 (20%) guzy z wadliwym systemem MMR (dMMR). Pacjentki z rakiem endometrium z wadliwym systemem MMR (dMMR) Wśród pacjentek z guzami dMMR dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone pomiędzy badanymi grupami. Wyjściowe dane demograficzne we wszystkich trzech grupach były następujące: mediana wieku 62 lata (zakres: od 34 do 85); 41% pacjentek w wieku 65 lat lub starszych; 1,5% pacjentek w wieku 75 lat lub starszych; 62% pacjentek rasy białej, 29% pacjentek rasy żółtej i 2% pacjentek rasy czarnej lub Afroamerykanek. Charakterystyka choroby przedstawiała się następująco: stan sprawności według ECOG: 0 (58%) lub 1 (42%); 46% przypadków nowo rozpoznanych i 54% nawrotów choroby.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podtypy histologiczne: rak endometrioidalny (83%), mieszany nabłonkowy (5%), surowiczy (3%), mięsakorak (3%), niezróżnicowany (2%) i inne (3%). Wyniki uzyskane u pacjentek z guzem dMMR podsumowano w Tabeli 10 i na Rycinie 16. Mediana czasu trwania obserwacji PFS w populacji pacjentek z guzami dMMR wyniosła 15,5 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI oraz 10,2 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W chwili przeprowadzania analizy PFS, dojrzałość danych z cząstkowej analizy OS wyniosła 26%, z wystąpieniem zdarzeń u 25 z 95 pacjentek leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny + IMFINZI Tabela 10. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu DUO-E (pacjentki z guzami d MMR)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZIN=46	Chemioterapia oparta na pochodnych platynyN=49
PFSa,b
Liczba zdarzeń (%)	15 (32,6)	25 (51,0)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)c	NR (NR, NR)	7,0 (6,7; 14,8)
HR (95% CI)	0,42 (0,22; 0,80)	-
OSb
Liczba zdarzeń (%)	7 (15,2)	18 (36,7)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)c	NR (NR, NR)	23,7 (16,9; NR)
HR (95% CI)	0,34 (0,13; 0,79)	-
ORRb
ORRdn (%)	30 (71,4)	17 (40,5)
DoRb
Mediana DoR (miesiące) (95% CI)c	NR (NR, NR)	10,6 (4.3; NR)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W ocenie badacza. b Wyniki opierają się na pierwszej analizie cząstkowej (data zakończenia zbierania danych: 12 kwietnia 2023). c Obliczone techniką Kaplana-Meiera. d Odpowiedzi: Najlepsza obiektywna odpowiedź: całkowita lub częściowa. Potwierdzona w grupie leczonej na podstawie liczby pacjentów z chorobą mierzalną (N=42 w grupie leczonej chemioterapią opartą na platynie + IMFINZI, N=42 w grupie leczonej chemioterapią opartą na platynie). CI=przedział ufności, HR=współczynnik ryzyka, NR=nie osiągnięto Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI Chemioterapia oparta na pochodnych platyny Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentek podlegających ryzyku: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI Chemioterapia oparta na pochodnych platyny

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek bez zdarzeń Rycina 16. Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca PFS w badaniu DUO-E (pacjentki z guzami dMMR)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana PFS	(95% CI)
Chemioterapia + IMFINZI	NR	(NR-NR)
Chemioterapia	7,0	(6,7-14,8)
	Współczynnik ryzyka	(95% CI)
Chemioterapia + IMFINZI vs. chemioterapia	0,42	(0,22-0,80)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z rakiem endometrium bez zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów(pMMR) Wśród pacjentek z guzami o statusie pMMRdane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone pomiędzy badanymi grupami. Wyjściowe dane demograficzne we wszystkich trzech grupach były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 22 do 86); 48% pacjentek w wieku 65 lat lub starszych; 8,1% pacjentek w wieku 75 lat lub starszych; 56% pacjentek rasy białej, 30% pacjentek rasy żółtej i 6% pacjentek rasy czarnej lub Afroamerykanek. Charakterystyka choroby przedstawiała się następująco: stan sprawności według ECOG: 0 (69%) lub 1 (31%); 47% przypadków nowo rozpoznanych i 53% nawrotów choroby. Podtypy histologiczne: rak endometrioidalny (54%), surowiczy (26%), mięsakorak (8%), mieszany nabłonkowy (4%), jasnokomórkowy (3%), niezróżnicowany (2%), śluzowy (<1%) i inne (3%). Wyniki uzyskane u pacjentek z guzem pMMR podsumowano w Tabeli 11 i na Rycinie 17.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji u pacjentek z guzami pMMR wyniosła 15,2 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + IMFINZI +olaparyb oraz 12,8 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W chwili przeprowadzania analizy PFS dojrzałość danych z cząstkowej analizy OS wyniosła 29%, z wystąpieniem zdarzeń u 110 z 383 pacjentek leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb Tabela 11. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu DUO-E (pacjentki z guzami pMMR)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparybN=191	Chemioterapia oparta na pochodnych platynyN=192
PFSa,b
Liczba zdarzeń (%)	108 (56,5)	148 (77,1)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)c	15,0 (12,4; 18,0)	9,7 (9,2; 10,1)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HR (95% CI)	0,57 (0,44; 0,73)	-
OSb
Liczba zdarzeń (%)	46 (24,1)	64 (33,3)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)c	NR (NR, NR)	25,9 (25,1; NR)
HR (95% CI)	0,69 (0,47; 1,00)	-
ORRb
ORRdn (%)	90 (61,2)	92 (59,0)
DoRb
Mediana DoR (miesiące) (95% CI)c	18,7 (10,5; NR)	7,6 (7,1; 10,2)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W ocenie badacza. b Wyniki opierają się na pierwszej analizie cząstkowej (data zakończenia zbierania danych: 12 kwietnia 2023). c Obliczone techniką Kaplana-Meiera. d Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź: całkowita lub częściowa. Potwierdzona w grupie leczonej na podstawie liczby pacjentów z chorobą mierzalną (N=42 w grupie leczonej chemioterapią opartą na platynie + IMFINZI, N=42 w grupie leczonej chemioterapią opartą na platynie). CI=przedział ufności, HR=współczynnik ryzyka, NR=nie osiągnięto Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb Chemioterapia oparta na pochodnych platyny Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentek podlegających ryzyku: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + IMFINZI + olaparyb Chemioterapia oparta na pochodnych platyny

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek bez zdarzeń Rycina 17. Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca PFS w badaniu DUO-E (pacjentki z guzami pMMR)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana PFS	(95% CI)
Chemioterapia + IMFINZI + olaparyb	15,0	(12,4-18,0)
Chemioterapia	9,7	(9,2-10,1)
Współczynnik ryzyka	(95% CI)
Chemioterapia + IMFINZI vs. chemioterapia	0,57	(0,44- 0,73)

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentek z guzami pMMR wartości HR dla PFS wyniosły 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) u pacjentek z ekspresją PD-L1 (236/383; 62%) oraz 0,87 (95% CI: 0,59; 1,28) u pacjentek bez ekspresji PD-L1 (140/383; 37%) dla grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych + IMFINZI+ olaparyb w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię opartą na pochodnych platyny. Dodatni wynik ekspresji PD-L1 definiowano jako wartość TAP (ang. tumour area positive ) ≥ 1%. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Badanie D419EC00001 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem prowadzonym w celu ustalenia i rozszerzenia dawki oraz oceny bezpieczeństwa stosowania, wstępnej skuteczności i farmakokinetyki produktu leczniczego IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem, z następową monoterapią produktem leczniczym IMFINZI u dzieci i młodzieży z zaawansowanymi guzami litymi (z wyjątkiem pierwotnych guzów ośrodkowego układu nerwowego), u których wystąpiła progresja choroby i dla których nie ma standardowego leczenia.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 50 dzieci i młodzieży w wieku z przedziału od 1 do 17 lat z guzami pierwotnymi mieszczącymi się w następujących kategoriach: nerwiak zarodkowy (neuroblastoma), guz lity i mięsak. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy IMFINZI w dawce 20 mg/kg mc. w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 1 mg/kg mc. lub produkt leczniczy IMFINZI w dawce 30 mg/kg mc. w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 1 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie przez 4 cykle, a następnie pacjenci otrzymywali produkt leczniczy IMFINZI w monoterapii co 4 tygodnie. W fazie ustalania dawki leczenie skojarzone produktem IMFINZI i tremelimumabem było poprzedzone pojedynczym cyklem podawania produktu IMFINZI w monoterapii; jednak w tej fazie 8 pacjentów zakończyło leczenie przed otrzymaniem tremelimumabu. Z tego względu, spośród 50 pacjentów włączonych do badania, 42 otrzymało produkt leczniczy IMFINZI w skojarzeniu z tremelimumabem, a 8 otrzymało wyłącznie produkt leczniczy IMFINZI.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie rozszerzania dawki zgłoszono, że ORR wyniósł 5,0% (1/20 pacjentów) w analizowanej grupie uczestników, u których możliwe było dokonanie oceny. Nie obserwowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania w kontekście znanego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego IMFINZI i tremelimumabu stosowanych u osób dorosłych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) durwalumabu oceniano zarówno w odniesieniu do produktu leczniczego IMFINZI stosowanego jako pojedynczy lek w skojarzeniu z chemioterapią, jak i w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, w skojarzeniu z tremelimumabem oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, po którym następowało leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem. Farmakokinetykę durwalumabu badano u 2903 pacjentów z nowotworami litymi dla zakresu dawek od 0,1 do 20 mg/kg mc., które podawano dożylnie raz na dwa, trzy lub cztery tygodnie w monoterapii. Ekspozycja farmakokinetyczna wzrastała bardziej niż proporcjonalnie do dawki (farmakokinetyka nieliniowa) przy dawkach < 3 mg/kg mc., oraz proporcjonalnie do dawki (farmakokinetyka liniowa) przy dawkach ≥ 3 mg/kg mc. Stan stacjonarny osiągano po ok. 16 tygodniach.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 1878 pacjentów otrzymujących monoterapię durwalumabem w dawkach z zakresu ≥ 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wyniosła 5,64 l. Klirens durwalumabu (CL) zmniejszał się wraz z upływem czasu prowadząc do geometrycznej średniej klirensu w stanie stacjonarnym (CL ss ) o wartości 8,16 ml/h w dniu 365; spadek klirensu CL ss nie został uznany za istotny klinicznie. Czas półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ), na podstawie klirensu wyjściowego, wyniósł około 18 dni. Nie stwierdzono klinicznie znaczącej różnicy pomiędzy PK durwalumabu podawanego w monoterapii a PK durwalumabu podawanego w skojarzeniu z chemioterapią, w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, w skojarzeniu z tremelimumabem oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, po którym następowało leczenie produktem IMFINZI w skojarzeniu z olaparybem.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szlaki eliminacji pierwszego rzędu durwalumabu to katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub eliminacja za pomocą komórek docelowych. Specjalne grupy pacjentów Wiek (19–96 lat), masa ciała (31-149 kg), płeć, stwierdzona obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA), stężenie albumin, aktywność LDH, stężenie kreatyniny, obecność rozpuszczalnego PD-L1, typ nowotworu, rasa lub stan sprawności w skali ECOG nie miały klinicznie znamiennego wpływu na właściwości farmakokinetyczne durwalumabu. Zaburzenia czynności nerek Łagodne (klirens kreatyniny (CrCL) 60 do 89 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL) 30 do 59 ml/min) nie miały klinicznie znamiennego wpływu na właściwości farmakokinetyczne durwalumabu. Wpływ ciężkiego zaburzenia czynności nerek (CrCL 15 do 29 ml/min) na właściwości farmakokinetyczne durwalumabu nie jest znany; ponieważ jednak przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane głównie szlakami nerkowymi, nie należy spodziewać się, by zmiana czynności nerek wpłynęła na ekspozycję na durwalumab.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) nie miały klinicznie znamiennego wpływu na właściwości farmakokinetyczne durwalumabu. Wpływ ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 3,0 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) na właściwości farmakokinetyczne durwalumabu nie jest znany; jednak, ponieważ przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane głównie szlakami wątrobowymi, nie należy spodziewać się, by zmiana czynności wątroby wpłynęła na ekspozycję na durwalumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę durwalumabu w skojarzeniu z tremelimumabem oceniano w badaniu D419EC00001 z udziałem 50 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzież w wieku z przedziału od 1 do 17 lat.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci otrzymywali durwalumab w dawce 20 mg/kg mc. w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 1 mg/kg mc. lub durwalumab w dawce 30 mg/kg mc. w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 1 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie przez 4 cykle, a następnie pacjenci otrzymywali durwalumab w monoterapii co 4 tygodnie. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że AUC durwalumabu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg otrzymujących durwalumab w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie było podobne do AUC durwalumabu u osób dorosłych otrzymujących durwalumab w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie, natomiast u dzieci i młodzieży (o masie ciała ≥ 35 kg) otrzymujących durwalumab w dawce 30 mg/kg mc. co 4 tygodnie, AUC było około 1,5 razy większe w porównaniu z AUC durwalumabu u osób dorosłych otrzymujących durwalumab w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie. U dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg otrzymujących durwalumab w dawce 30 mg/kg mc.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

co 4 tygodnie, AUC było podobne, jak u osób dorosłych otrzymujących durwalumab w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze, mutagenne Potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne durwalumabu nie zostało zbadane. Toksyczny wpływ na reprodukcję Zgodnie z doniesieniami z piśmiennictwa fachowego, szlak PD-1/PD-L1 odgrywa główną rolę w podtrzymywaniu ciąży poprzez zachowanie tolerancji immunologicznej matki wobec płodu, a w mysich modelach allogenicznej ciąży wykazano, że zaburzenie szlaku sygnałowego PD-L1 prowadzi do zwiększonej częstości poronień. W badaniach nad wpływem na rozrodczość zwierząt, podawanie durwalumabu ciężarnym małpom cynomolgus od czasu stwierdzenia ciąży do porodu włącznie, na poziomie ekspozycji około 18 razy wyższej niż ekspozycja obserwowana po podaniu dawki klinicznej 10 mg/kg mc. durwalumabu (na podstawie AUC), wiązało się z przenikaniem przez barierę łożyskową, ale bez toksycznego wpływu na organizm matki oraz bez wpływu na rozwój zarodka i płodu, wynik ciąży lub rozwój potomstwa w okresie poporodowym.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mleku małp cynomolgous stwierdzono nieistotne stężenie durwalumabu w 28 dniu po urodzeniu potomstwa.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Rozcieńczony roztwór Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i do 24 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) od czasu sporządzenia. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik, a produkt może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C lub 12 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są dwie wielkości opakowań produktu leczniczego IMFINZI. 2,4 ml (łącznie 120 mg durwalumabu) koncentratu w fiolce ze szkła typu I z korkiem z gumy elastomerowej i z szarym zdejmowanym wieczkiem aluminiowym. Wielkość opakowania to 1 fiolka. 10 ml koncentratu (łącznie 500 mg durwalumabu) w fiolce ze szkła typu I z korkiem z gumy elastomerowej i z białym zdejmowanym wieczkiem aluminiowym. Wielkość opakowania to 1 fiolka. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu Produkt leczniczy IMFINZI jest dostarczany w fiolce do jednorazowego użycia i nie zawiera żadnych substancji konserwujących; należy zachować zasady aseptyki.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

• Należy starannie obejrzeć produkt, czy nie zawiera on nierozpuszczonych cząsteczek i czy nie jest przebarwiony. Produkt leczniczy IMFINZI ma postać roztworu przejrzystego do opalizującego, bezbarwnego do jasno żółtego. Należy wyrzucić fiolkę, jeżeli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząsteczki. Nie wstrząsać fiolką. • Należy pobrać wymaganą ilość produktu leczniczego IMFINZI z fiolki (fiolek) i wstrzyknąć do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek. Ostateczne stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 1 mg/ml i 15 mg/ml. Nie zamrażać i nie wstrząsać roztworem. • Należy usunąć każdą niewykorzystaną ilość produktu, która została w fiolce.

CHPL leku Imfinzi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie • Roztwór do infuzji należy podawać dożylnie przez 1 godzinę przez linię infuzyjną z jałowymi wbudowanymi filtrami o niskim stopniu wiązania białka o średnicy 0,2 lub 0,22 mikrometra. • Nie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 - 6,1, a osmolalność wynosi 129 - 229 mOsm/kg.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru - patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC		Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium		1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC		Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie.	nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu.	progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie.	Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc	Stopień 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC)	Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC	Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego	Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki	Stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1	Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne	Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego	Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego	Stopień 2, 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki	Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego	Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek	Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni	Stopień 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia	Zapalenie osierdzia stopnia 1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień 2 lub stopień 3	Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją	Stopień 1 lub 2	Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wlewem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub leczenie należy przerwać u pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1). Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenie układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie układu moczowegoa	zakażenie płucb
Często		posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często	małopłytkowośćd	limfopeniag
Rzadko	limfohistiocytoza hemofagocytarna	limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja związana z wlewemh	reakcja związana z wlewemh

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		niedoczynność tarczycyi
Często	niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj	nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto	cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm	zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszony apetyt	zmniejszony apetyt
Często	hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia	hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	neuropatia obwodowao, ból głowy
Często		omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto	zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko	zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego	porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko	zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często	choroby osierdziaao
Niezbytczęsto		choroby osierdziaao
Rzadko	zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		nadciśnienieai
Często	hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel	duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często	zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam	dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	nudności, wymioty, biegunkau	nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często	zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej	zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto	zapalenie trzustkix
Rzadko	celiakia	celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkaz, świąd	wysypkaz, świąd, łysienieah
Często	suchość skóry
Niezbytczęsto	ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan	ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko	pemfigoid	pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	ból stawów, ból pleców	ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często	bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto	zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto	zapalenie nerekad
Częstośćnieznana	niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często	choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często		zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym, obrzęku śluzowatego, pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy. j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

z W tym zgłoszenia przypadków trądziku, pęcherzy, zapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo-krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalenia skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięcy). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesięca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Immunogenność W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz farmakokinetycznych (PK), skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 oraz IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią. Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania. Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj. populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT. Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 467)	Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%)	324 (69,4%)	350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	8,6	8,0
95% CI	7,8; 9,6	7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)**	39,2%	32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%)	407 (87,2%)	410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	2,1	4,0
95% CI	2,1; 2,2	3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 462	n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	62 (13,4%)	62 (13,4%)
95% CI	10,45; 16,87	10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	16 (3,5%)	16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	46 (10,0%)	46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%)	92 (19,9%)	162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 62	n = 62
Mediana w miesiącach ***	21,7	7,4
95% CI	13,0; 21,7	6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ekspresja PD-L1 5% wIC	Ekspresja PD-L1 1% wIC	Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	9 (28,1%)	19 (23,8%)	27 (22,7%)
95% CI	13,8; 46,8	15,0; 34,6	15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI	4 (12,5%)(3,5; 29,0)	8 (10,0%)(4,4; 18,8)	11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI	5 (15,6%)(5,3; 32,8)	11 (13,8%)(7,1; 23,3)	16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 9	n = 19	n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	3 (33,3%)	5 (26,3%)	8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (11,1, NE)	NE (NE)	NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	24 (75,0%)	59 (73,8%)	88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	4,1 (2,3; 11,8)	2,9 (2,1; 5,4)	2,7 (2,1; 4,2)
OS	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	18 (56,3%)	42 (52,5%)	59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	12,3 (6,0, NE)	14,1 (9,2, NE)	15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%)	52,4%	54,8%	57,2%

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną - ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II - IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia	Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza	n=106	n=103
Liczba zdarzeń (%)	24 (22,6%)	45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące)	NE	35,7
95% CI	NE; NE	30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%)	75,1	50,4

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A	Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)
B	Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna)	Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna)	Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zdarzeń (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)	355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,7	8,4	6,8
95% CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)	(6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^	0,91 (0,78; 1,06)	0,59 (0,50; 0,69)	---
(95% CI)
Wartość p1,2	0,2194	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	24	38	20
Analiza etapowa OS*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zgonów (%)	206 (51,2%)	192 (48,0%)	230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń	19,5	19,8	14,9
(miesiące)
95% CI	(16,3; 21,3)	(17,4; 24,2)	(13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2	0,85 (0,71; 1,03)0,0983	0,76 (0,63; 0,93)0,006	---
6-miesięczne OS (%)	84	85	81
12-miesięczne OS (%)	66	68	61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1)	n = 401	n = 397	n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	163 (40,6%)	224 (56,4%)	158 (40,2%)
95% CI	(35,8; 45,6)	(51,4; 61,4)	(35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	8 (2,0%)	11 (2,8%)	3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	155 (38,7%)	213 (53,7%)	155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1)	n = 163	n = 224	n = 158
Mediana w miesiącach	8,3	11,5	6,0
95% CI	(7,1; 11,8)	(8,9; 15,7)	(5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna)	Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)*	n = 402	n = 400
Liczba zdarzeń (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,7	8,4
95% CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI)	0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2	<0,0001
Analiza etapowa OS *	n = 402	n = 400
Liczba zgonów (%)	206 (51,2%)	192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95%	19,5	19,8
CI	(16,3; 21,3)	(17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI)	0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2	0,3000

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A	Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c	Atezolizumab (1200 mg)a
B	Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c	Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna	Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS	n=451	n=228
Liczba zgonów (%)	226 (50,1%)	131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	18,6	13,9
95% CI	(16,0; 21,2)	(12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,79 (0,64; 0,98)
wartość p	0,033
12-miesięczne OS (%)	63	56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n=451	n=228
Liczba zdarzeń (%)	347 (76,9%)	198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,0	5,5
95% CI	(6,2; 7,3)	(4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	29%	14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^	n=447	n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	220 (49,2%)	72 (31,9%)
95% CI	(44,5; 54,0)	(25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	11 (2,5%)	3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	209 (46,8%)	69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^	n=220	n=72
Mediana w miesiącach	8,4	6,1
95% CI	(6,9; 11,8)	(5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2)	Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2)	Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite	n = 107	n = 98
Liczba zgonów (%)	64 (59,8%)	64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące)	20,2	14,7
95% CI	(17,2; 27,9)	(7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS	66,1	52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba zdarzeń (%)	82 (76,6%)	87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	8,2	5,0
95% CI	(6,8; 11,4)	(4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%)	39,2	19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba odpowiedzi (%)	43 (40,2%)	28 (28,6%)
95% CI	(30,8; 50,1)	(19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	1 (0,9%)	2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	42 (39,3%)	26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 43	n = 28
Mediana w miesiącach	38,9	8,3
95% CI	(16,1; NE)	(5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A	Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B	Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia - ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (N = 302)	Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%)	249 (82,5%)	130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI)	10,3 (9,4; 11,9)	9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank)	p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	276 (91,4%)	138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI)	4,2 (3,7; 5,5)	4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%)	51 (16,9%)	12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI)	14,0 (8,1; 20,3)	7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 17. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 17: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 425)	Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%)	271 (64%)	298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	13,8	9,6
95% CI	(11,8; 15,7)	(8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p**	0,0003
12-miesięczne OS (%)*	218 (55%)	151 (41%)
18-miesięczne OS (%)*	157 (40%)	98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	380 (89%)	375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące)	2,8	4,0
95% CI	(2,6; 3,0)	(3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	58 (14%)	57 (13%)
95% CI	(10,5; 17,3)	(10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 58	n = 57
Mediana w miesiącach	16,3	6,2
95% CI	(10,0; NE)	(4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 18. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 18: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle)	Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A	atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c	atezolizumab (1200 mg) a
B	placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c	placebo

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 19. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 19: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności	Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd)	Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS*	n=201		n=202
Liczba zgonów (%)	142 (70,6%)		160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	12,3		10,3
95% CI	(10,8; 15,8)		(9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p	0,0154***
12-miesięczne OS (%)	51,9		39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)**	n=201		n=202
Liczba zdarzeń (%)	171 (85,1%)		189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	5,2		4,3
95% CI	(4,4; 5,6)		(4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p	0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%)	30,912,6		22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^	n=201		n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	121 (60,2%)		130 (64,4%)
95% CI	(53,1; 67,0)		(57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	5 (2,5%)		2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	116 (57,7%)		128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^	n =121		n = 130
Mediana w miesiącach	4,2		3,9
95% CI	(4,1; 4,5)		(3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potrójnie ujemny rak piersi Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 - podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% - bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 20 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 20 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 - placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 20: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności	Atezolizumab + nab- paklitaksel	Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe	n=185	n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%)	138 (74,6%)	157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,5	5,0
95% CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	29,1	16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%)	149 (80,5%)	163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,5	5,3
95% CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	30,3	17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%)	120 (64,9%)	139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	25,4	17,9
95% CI	(19,6; 30,7)	(13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3	n=185	n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	109 (58,9%)	78 (42,6%)
95% CI	(51,5; 66,1)	(35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	19 (10,3%)	2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	90 (48,6%)	76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby	38 (20,5%)	49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3	n=109	n=78
Mediana w miesiącach	8,5	5,5
95% CI	(7,3; 9,7)	(3,7; 7,1)
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank.2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy.3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w badaniuklinicznym 17 kwietnia 2018.4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019.5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze - z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 21.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 21: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności	Atezolizumab + Bewacyzumab	Sorafenib
OS	n=336	n=165
Liczba zgonów (%)	96 (28,6%)	65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące)	NE	13,2
95% CI	(NE, NE)	(10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI)	0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1	0,0006
6-miesięczne OS (%)	84,8%	72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1	n=336	n=165
Liczba zdarzeń (%)	197 (58,6%)	109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,8	4,3
95% CI	(5,8; 8,3)	(4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI)	0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1	<0,0001
6-miesięczne PFS	54,5%	37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1	n=326	n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	89 (27,3%)	19 (11,9%)
95% CI	(22,5; 32,5)	(7,4; 18,0)
Wartość p2	<0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	18 (5,5%)	0
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	71 (21,8%)	19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%)	151 (46,3%)	69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1	n=89	n=19
Mediana w miesiącach	NE	6,3
95% CI	(NE; NE)	(4,7; NE)
Zakres (miesiące)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST	n=325	n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	108 (33,2%)	21 (13,3%)
95% CI	(28,1; 38,6)	(8,4; 19,6)
Wartość p2	<0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	33 (10,2%)	3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	75 (23,1%)	18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%)	127 (39,1%)	66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST	n=108	n=21
Mediana w miesiącach	NE	6,3
95% CI	(NE; NE)	(4,9; NE)
Zakres (miesiące)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 i IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc. atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na atezolizumab wzrastała proporcjonalnie do dawki, w zakresie dawek od 1 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc., włączając stałą dawkę 1200 mg podawaną co 3 tygodnie. W analizie populacyjnej obejmującej 472 pacjentów opisano farmakokinetykę atezolizumabu dla zakresu dawek: 1 do 20 mg/kg mc. charakteryzującą się liniowym, dwukompartmentowym modelem dystrybucji i eliminacją pierwszego rzędu. Właściwości farmakokinetyczne atezolizumabu w postaci dożylnej w dawce 840 mg podawanego co 2 tygodnie, w dawce 1200 mg podawanego co 3 tygodnie oraz w dawce 1680 mg podawanego co 4 tygodnie są takie same; oczekuje się, że przy tych trzech schematach dawkowania zostaną osiągnięte porówanywalne ekspozycje całkowite. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że stan stacjonarny osiągany jest po 6 do 9 tygodniach wielokrotnego dawkowania. Pole pod krzywą, stężenie maksymalne i stężenie minimalne wzrosły, odpowiednio, 1,91-krotnie, 1,46-krotnie i 2,75-krotnie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Atezolizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm. Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc. oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang. estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Kwas octowy lodowaty Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze ≤30°C i przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C lub 8 godzin w temperaturze otoczenia (≤25°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, szarą lub turkusową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 14 ml lub 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Tecentriq nie zawiera żadnych substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym ani środków bakteriostatycznych i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Do przygotowania produktu leczniczego Tecentriq do podania należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Przygotowanie, postępowanie i przechowywanie zgodnie z zasadami aseptyki Podczas przygotowywania infuzji muszą być zachowane zasady aseptyki. Przygotowanie infuzji powinno:  odbywać się w warunkach aseptycznych i być prowadzone przez przeszkolony personel medyczny zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.  być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić zachowanie warunków aseptycznych. Nie wstrząsać.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Instrukcja rozcieńczania Dla zaleconej dawki 840 mg: z fiolki pobrać czternaście ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1200 mg: z fiolki pobrać dwadzieścia ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1680 mg: z dwóch fiolek pobrać w sumie dwadzieścia osiem ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq 840 mg, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. Worek infuzyjny należy delikatnie odwracać dnem do góry, aby wymieszać roztwór, unikając wytworzenia piany. Po przygotowaniu roztworu należy natychmiast podać go pacjentowi (patrz punkt 6.3). Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową należy uważnie obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień, zanim lek zostanie podany pacjentowi. W razie stwierdzenia cząstek lub przebarwień, roztworu nie należy używać. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Tecentriq a wchodzącą w kontakt z produktem powierzchnią worków infuzyjnych, wykonanych z PCW, PO, PE lub PP. Ponadto, nie obserwowano niezgodności z wbudowanymi filtrami o membranach składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu oraz zestawami infuzyjnymi i innymi materiałami do infuzji wykonanymi z PCW, PE, polibutadienu lub polieterouretanów. Stosowanie wbudowanych filtrów membranowych jest opcjonalne.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 - 6,1, a osmolalność wynosi 129 - 229 mOsm/kg.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru - patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC		Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium		1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC		Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie.	nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu.	progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie.	Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc	Stopień 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC)	Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC	Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego	Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki	Stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1	Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne	Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego	Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego	Stopień 2, 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki	Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego	Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek	Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni	Stopień 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia	Zapalenie osierdzia stopnia 1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień 2 lub stopień 3	Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją	Stopień 1 lub 2	Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wlewem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub leczenie należy przerwać u pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1). Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Specjalne środki ostrozności

To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenie układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie układu moczowegoa	zakażenie płucb
Często		posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często	małopłytkowośćd	limfopeniag
Rzadko	limfohistiocytoza hemofagocytarna	limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja związana z wlewemh	reakcja związana z wlewemh

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		niedoczynność tarczycyi
Często	niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj	nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto	cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm	zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszony apetyt	zmniejszony apetyt
Często	hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia	hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	neuropatia obwodowao, ból głowy
Często		omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto	zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko	zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego	porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko	zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często	choroby osierdziaao
Niezbytczęsto		choroby osierdziaao
Rzadko	zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		nadciśnienieai
Często	hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel	duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często	zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam	dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	nudności, wymioty, biegunkau	nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często	zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej	zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto	zapalenie trzustkix
Rzadko	celiakia	celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkaz, świąd	wysypkaz, świąd, łysienieah
Często	suchość skóry
Niezbytczęsto	ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan	ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko	pemfigoid	pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	ból stawów, ból pleców	ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często	bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto	zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto	zapalenie nerekad
Częstośćnieznana	niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często	choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często		zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym, obrzęku śluzowatego, pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy. j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

z W tym zgłoszenia przypadków trądziku, pęcherzy, zapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo-krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalenia skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięcy). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesięca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

Immunogenność W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz farmakokinetycznych (PK), skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 oraz IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Działania niepożądane

W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią. Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania. Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj. populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT. Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 467)	Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%)	324 (69,4%)	350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	8,6	8,0
95% CI	7,8; 9,6	7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)**	39,2%	32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%)	407 (87,2%)	410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	2,1	4,0
95% CI	2,1; 2,2	3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 462	n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	62 (13,4%)	62 (13,4%)
95% CI	10,45; 16,87	10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	16 (3,5%)	16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	46 (10,0%)	46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%)	92 (19,9%)	162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 62	n = 62
Mediana w miesiącach ***	21,7	7,4
95% CI	13,0; 21,7	6,1; 10,3