Dulaglutyd -przedawkowanie substancji

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Interakcje

Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Interakcje

Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Interakcje

Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Interakcje

Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem)	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem)	odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha†	osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się		ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka	niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej				obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie	odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne		tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,78††	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,71††	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,70††	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,55†	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,22‡‡,##	60,9**,##	46,7**,##	-2,38**,##	-3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-1,01‡‡,##	55,2**,##	31,0**,##	-1,97**,##	-2,63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,10††	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,87††	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-0,99††	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,71††	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0 % (%)a	≤6,5 % (%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299)	8,06	-1,42‡	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-1,08††	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,76†	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-0,90††	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,62†	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239)	8,39	-1,38‡‡	55,3‡‡	40,0**	-1,70‡‡	-0,91
Placebo (n=60)	8,39	-0,11	18,9	9,4	0,16	-0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%^(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141)	8,05	-1,19‡‡	58,8‡‡	38,9**	-1,44	-2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142)	8,04	-1,33‡‡	67,4‡‡	50,8**	-1,77	-3,1
Placebo (n=140)	8,05	-0,51	31.2	14,6	-0,29	-2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,51‡‡,††	78,2**,##	62,7**,##	-2,36**,##	-1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,30‡‡/††	65,8**/##	53,2**/##	-1,90**/##	0,20 */##
Placebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,36††	70,8##	57,2##	-2,04##	-1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,07††	59,1#	48,3##	-1,58#	0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150)	8,41	-1,44‡‡	66,7‡‡	50,0**	-2,48‡‡	-1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150)	8,32	-0.67	33,3	16.7	-1.55	0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,64††	67,6#	48,0#	-0,27##	-0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,59††	69,0#	43,0	0,22##	0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,48††	58,5#	36,7	0,08##	-0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,42††	56,3	34,7	0,41##	0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjścio wa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiana masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,53	57,0	38,1	-2,45	-3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71#	64,7#	48,4‡‡	-2,66	-4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,87##	71,5#	51,7‡‡	-2,90#	-4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,52	58,6	40,4	-2,39	-3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71‡	65,4‡	49,2‡	-2,70‡	-4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,83‡‡	71,7‡‡	51,3‡‡	-2,92‡‡	-5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<8,0% (%)a	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,19†	78,3	1,28##	-2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,12†	72,6	0,98##	-2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194)	8,56	-1,13	75,3	-1,06	1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,10†	69,1	1,57##	-2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,10†	69,5	1,15##	-1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194)	8,56	-1,00	70,3	-0,35	1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,8##	51,5##	41,8‡‡	-1,1##	-0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,6##	54,9##	43,1‡‡	-0,7#	-0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,9##	48,1##	40,4‡‡	-1,4##	-0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51)	8,1	0,6	13,7	9,8	1,0	0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,4	59,5	45,2	-0,63	0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,2	65,0	55,0	-0,21	0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,6	54,6	36,4	-0,95	0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51)	8,1	-0,1	50,0	29,4	0,24	-0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem)	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem)	odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha†	osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się		ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka	niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej				obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie	odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne		tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,78††	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,71††	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,70††	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,55†	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,22‡‡,##	60,9**,##	46,7**,##	-2,38**,##	-3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-1,01‡‡,##	55,2**,##	31,0**,##	-1,97**,##	-2,63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,10††	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,87††	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-0,99††	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,71††	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0 % (%)a	≤6,5 % (%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299)	8,06	-1,42‡	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-1,08††	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,76†	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-0,90††	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,62†	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239)	8,39	-1,38‡‡	55,3‡‡	40,0**	-1,70‡‡	-0,91
Placebo (n=60)	8,39	-0,11	18,9	9,4	0,16	-0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%^(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141)	8,05	-1,19‡‡	58,8‡‡	38,9**	-1,44	-2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142)	8,04	-1,33‡‡	67,4‡‡	50,8**	-1,77	-3,1
Placebo (n=140)	8,05	-0,51	31.2	14,6	-0,29	-2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,51‡‡,††	78,2**,##	62,7**,##	-2,36**,##	-1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,30‡‡/††	65,8**/##	53,2**/##	-1,90**/##	0,20 */##
Placebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,36††	70,8##	57,2##	-2,04##	-1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,07††	59,1#	48,3##	-1,58#	0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150)	8,41	-1,44‡‡	66,7‡‡	50,0**	-2,48‡‡	-1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150)	8,32	-0.67	33,3	16.7	-1.55	0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,64††	67,6#	48,0#	-0,27##	-0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,59††	69,0#	43,0	0,22##	0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,48††	58,5#	36,7	0,08##	-0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,42††	56,3	34,7	0,41##	0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjścio wa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiana masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,53	57,0	38,1	-2,45	-3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71#	64,7#	48,4‡‡	-2,66	-4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,87##	71,5#	51,7‡‡	-2,90#	-4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,52	58,6	40,4	-2,39	-3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71‡	65,4‡	49,2‡	-2,70‡	-4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,83‡‡	71,7‡‡	51,3‡‡	-2,92‡‡	-5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<8,0% (%)a	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,19†	78,3	1,28##	-2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,12†	72,6	0,98##	-2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194)	8,56	-1,13	75,3	-1,06	1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,10†	69,1	1,57##	-2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,10†	69,5	1,15##	-1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194)	8,56	-1,00	70,3	-0,35	1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,8##	51,5##	41,8‡‡	-1,1##	-0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,6##	54,9##	43,1‡‡	-0,7#	-0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,9##	48,1##	40,4‡‡	-1,4##	-0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51)	8,1	0,6	13,7	9,8	1,0	0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,4	59,5	45,2	-0,63	0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,2	65,0	55,0	-0,21	0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,6	54,6	36,4	-0,95	0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51)	8,1	-0,1	50,0	29,4	0,24	-0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Interakcje

Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Interakcje

Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Interakcje

Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Interakcje

Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem)	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem)	odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha†	osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się		ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka	niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej				obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie	odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne		tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,78††	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,71††	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,70††	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,55†	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,22‡‡,##	60,9**,##	46,7**,##	-2,38**,##	-3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-1,01‡‡,##	55,2**,##	31,0**,##	-1,97**,##	-2,63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,10††	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,87††	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-0,99††	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,71††	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0 % (%)a	≤6,5 % (%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299)	8,06	-1,42‡	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-1,08††	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,76†	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-0,90††	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,62†	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239)	8,39	-1,38‡‡	55,3‡‡	40,0**	-1,70‡‡	-0,91
Placebo (n=60)	8,39	-0,11	18,9	9,4	0,16	-0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%^(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141)	8,05	-1,19‡‡	58,8‡‡	38,9**	-1,44	-2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142)	8,04	-1,33‡‡	67,4‡‡	50,8**	-1,77	-3,1
Placebo (n=140)	8,05	-0,51	31.2	14,6	-0,29	-2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,51‡‡,††	78,2**,##	62,7**,##	-2,36**,##	-1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,30‡‡/††	65,8**/##	53,2**/##	-1,90**/##	0,20 */##
Placebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,36††	70,8##	57,2##	-2,04##	-1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,07††	59,1#	48,3##	-1,58#	0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150)	8,41	-1,44‡‡	66,7‡‡	50,0**	-2,48‡‡	-1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150)	8,32	-0.67	33,3	16.7	-1.55	0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,64††	67,6#	48,0#	-0,27##	-0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,59††	69,0#	43,0	0,22##	0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,48††	58,5#	36,7	0,08##	-0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,42††	56,3	34,7	0,41##	0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjścio wa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiana masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,53	57,0	38,1	-2,45	-3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71#	64,7#	48,4‡‡	-2,66	-4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,87##	71,5#	51,7‡‡	-2,90#	-4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,52	58,6	40,4	-2,39	-3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71‡	65,4‡	49,2‡	-2,70‡	-4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,83‡‡	71,7‡‡	51,3‡‡	-2,92‡‡	-5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<8,0% (%)a	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,19†	78,3	1,28##	-2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,12†	72,6	0,98##	-2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194)	8,56	-1,13	75,3	-1,06	1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,10†	69,1	1,57##	-2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,10†	69,5	1,15##	-1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194)	8,56	-1,00	70,3	-0,35	1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,8##	51,5##	41,8‡‡	-1,1##	-0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,6##	54,9##	43,1‡‡	-0,7#	-0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,9##	48,1##	40,4‡‡	-1,4##	-0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51)	8,1	0,6	13,7	9,8	1,0	0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,4	59,5	45,2	-0,63	0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,2	65,0	55,0	-0,21	0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,6	54,6	36,4	-0,95	0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51)	8,1	-0,1	50,0	29,4	0,24	-0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Interakcje

Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem)	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem)	odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha†	osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się		ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka	niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej				obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie	odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne		tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,78††	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,71††	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,70††	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,55†	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,22‡‡,##	60,9**,##	46,7**,##	-2,38**,##	-3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-1,01‡‡,##	55,2**,##	31,0**,##	-1,97**,##	-2,63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,10††	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,87††	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-0,99††	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,71††	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0 % (%)a	≤6,5 % (%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299)	8,06	-1,42‡	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-1,08††	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,76†	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-0,90††	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,62†	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239)	8,39	-1,38‡‡	55,3‡‡	40,0**	-1,70‡‡	-0,91
Placebo (n=60)	8,39	-0,11	18,9	9,4	0,16	-0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%^(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141)	8,05	-1,19‡‡	58,8‡‡	38,9**	-1,44	-2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142)	8,04	-1,33‡‡	67,4‡‡	50,8**	-1,77	-3,1
Placebo (n=140)	8,05	-0,51	31.2	14,6	-0,29	-2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,51‡‡,††	78,2**,##	62,7**,##	-2,36**,##	-1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,30‡‡/††	65,8**/##	53,2**/##	-1,90**/##	0,20 */##
Placebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,36††	70,8##	57,2##	-2,04##	-1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,07††	59,1#	48,3##	-1,58#	0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150)	8,41	-1,44‡‡	66,7‡‡	50,0**	-2,48‡‡	-1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150)	8,32	-0.67	33,3	16.7	-1.55	0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,64††	67,6#	48,0#	-0,27##	-0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,59††	69,0#	43,0	0,22##	0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,48††	58,5#	36,7	0,08##	-0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,42††	56,3	34,7	0,41##	0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjścio wa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiana masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,53	57,0	38,1	-2,45	-3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71#	64,7#	48,4‡‡	-2,66	-4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,87##	71,5#	51,7‡‡	-2,90#	-4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,52	58,6	40,4	-2,39	-3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71‡	65,4‡	49,2‡	-2,70‡	-4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,83‡‡	71,7‡‡	51,3‡‡	-2,92‡‡	-5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<8,0% (%)a	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,19†	78,3	1,28##	-2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,12†	72,6	0,98##	-2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194)	8,56	-1,13	75,3	-1,06	1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,10†	69,1	1,57##	-2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,10†	69,5	1,15##	-1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194)	8,56	-1,00	70,3	-0,35	1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,8##	51,5##	41,8‡‡	-1,1##	-0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,6##	54,9##	43,1‡‡	-0,7#	-0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,9##	48,1##	40,4‡‡	-1,4##	-0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51)	8,1	0,6	13,7	9,8	1,0	0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,4	59,5	45,2	-0,63	0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,2	65,0	55,0	-0,21	0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,6	54,6	36,4	-0,95	0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51)	8,1	-0,1	50,0	29,4	0,24	-0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Dawkowanie

W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Dawkowanie

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Interakcje

Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Interakcje

Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Interakcje

Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Interakcje

Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem)	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem)	odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha†	osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się		ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka	niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej				obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie	odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne		tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,78††	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,71††	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,70††	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,55†	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,22‡‡,##	60,9**,##	46,7**,##	-2,38**,##	-3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-1,01‡‡,##	55,2**,##	31,0**,##	-1,97**,##	-2,63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,10††	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,87††	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-0,99††	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,71††	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0 % (%)a	≤6,5 % (%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299)	8,06	-1,42‡	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-1,08††	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,76†	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-0,90††	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,62†	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239)	8,39	-1,38‡‡	55,3‡‡	40,0**	-1,70‡‡	-0,91
Placebo (n=60)	8,39	-0,11	18,9	9,4	0,16	-0,24

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%^(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141)	8,05	-1,19‡‡	58,8‡‡	38,9**	-1,44	-2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142)	8,04	-1,33‡‡	67,4‡‡	50,8**	-1,77	-3,1
Placebo (n=140)	8,05	-0,51	31.2	14,6	-0,29	-2,3

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,51‡‡,††	78,2**,##	62,7**,##	-2,36**,##	-1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,30‡‡/††	65,8**/##	53,2**/##	-1,90**/##	0,20 */##
Placebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279)	8,10	-1,36††	70,8##	57,2##	-2,04##	-1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280)	8,05	-1,07††	59,1#	48,3##	-1,58#	0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7.0%(%)a	≤6.5%(%)b	(mmol/L)	(kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150)	8,41	-1,44‡‡	66,7‡‡	50,0**	-2,48‡‡	-1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150)	8,32	-0.67	33,3	16.7	-1.55	0.50

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,64††	67,6#	48,0#	-0,27##	-0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,59††	69,0#	43,0	0,22##	0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295)	8,46	-1,48††	58,5#	36,7	0,08##	-0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293)	8,40	-1,42††	56,3	34,7	0,41##	0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjścio wa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiana masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,53	57,0	38,1	-2,45	-3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71#	64,7#	48,4‡‡	-2,66	-4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,87##	71,5#	51,7‡‡	-2,90#	-4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,52	58,6	40,4	-2,39	-3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71‡	65,4‡	49,2‡	-2,70‡	-4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,83‡‡	71,7‡‡	51,3‡‡	-2,92‡‡	-5,0‡‡

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo	Zmiana masy ciała
	(%)	(%)	<8,0% (%)a	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,19†	78,3	1,28##	-2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,12†	72,6	0,98##	-2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194)	8,56	-1,13	75,3	-1,06	1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192)	8,60	-1,10†	69,1	1,57##	-2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190)	8,58	-1,10†	69,5	1,15##	-1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194)	8,56	-1,00	70,3	-0,35	1,57

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

	Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,8##	51,5##	41,8‡‡	-1,1##	-0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,6##	54,9##	43,1‡‡	-0,7#	-0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,9##	48,1##	40,4‡‡	-1,4##	-0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51)	8,1	0,6	13,7	9,8	1,0	0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103)	8,0	-0,4	59,5	45,2	-0,63	0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51)	7,9	-0,2	65,0	55,0	-0,21	0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52)	8,2	-0,6	54,6	36,4	-0,95	0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51)	8,1	-0,1	50,0	29,4	0,24	-0,2

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakodynamiczne

# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakokinetyczne

W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.

CHPL leku o rpl_id: 100446661

Dane farmaceutyczne

Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Dawkowanie

W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Dawkowanie

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Interakcje

Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Interakcje

Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Interakcje

Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Interakcje

Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem)	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem)	odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha†	osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się		ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka	niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej				obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie	odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne		tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,78††	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,71††	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,70††	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,55†	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,22‡‡,##	60,9**,##	46,7**,##	-2,38**,##	-3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-1,01‡‡,##	55,2**,##	31,0**,##	-1,97**,##	-2,63**,##
Placebo (n=177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-1,10††	57,6##	41,7##	-2,38##	-3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,87††	48,8##	29,0##	-1,63##	-2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304)	8,12	-0,99††	54,3##	39,1##	-1,99##	-2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302)	8,19	-0,71††	44,8##	24,2##	-1,39##	-2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0 % (%)a	≤6,5 % (%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299)	8,06	-1,42‡	68,3	54,6	-1,93	-2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku o rpl_id: 100463067

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-1,08††	53,2##	27,0##	-1,50	-1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,76†	37,1	22,5#	-0,87##	-1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273)	8,18	-0,90††	49,0##	28,1##	-1,10#	-1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272)	8,13	-0,62†	34,1	22,1	-0,58##	-1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28