Dorawiryna – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pifeltro 100 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dorawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 222 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna tabletka o wymiarach 19,00 mm x 9,50 mm z wytłoczonym logotypem spółki i liczbą 700 po jednej stronie, i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pifeltro jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus), u których nie stwierdzono w przeszłości, ani obecnie cech oporności na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka po 100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę podczas jedzenia lub niezależnie od posiłku. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Pifeltro jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, należy przyjmować jedną tabletkę po 100 mg produktu leczniczego Pifeltro dwa razy na dobę (w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.5). Nie oceniano podawania dorawiryny jednocześnie z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuje się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modafinilem, etylu telotristatem), należy przyjmować jedną tabletkę po 100 mg produktu leczniczego Pifeltro dwa razy na dobę (w odstępie około 12 godzin).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Pifeltro w ciągu 12 godzin od momentu, w którym zazwyczaj jest przyjmowana, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy i powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego i upłynie ponad 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć o zwykłej wyznaczonej porze. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek w tym samym czasie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano dorawiryny u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów z łagodnymi (stopnia A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano dorawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh). Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększenia ekspozycji na dorawirynę. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania dorawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dorawiryny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Pifeltro należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas jedzenia lub niezależnie od posiłków i połykać w całości (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP)3A jest przeciwwskazane ze względu na przewidywane istotne zmniejszenie stężenia dorawiryny w osoczu, które może spowodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Pifeltro (patrz punkty 4.4 i 4.5). Do tych produktów leczniczych zalicza się między innymi, ale nie wyłącznie:  karbamazepinę, okskarbazepinę, fenobarbital, fenytoinę  ryfampicynę, ryfapentynę  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )  mitotan  enzalutamid  lumakaftor

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż dowiedziono, że skuteczna supresja wirusa dzięki zastosowaniu terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa HIV-1 drogą płciową, nie można wykluczyć szczątkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia zgodnie z wytycznymi krajowymi. Podstawienia w NNRTI i stosowanie dorawiryny Nie oceniano stosowania dorawiryny u pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym po innej terapii przeciwretrowirusowej. Mutacje związane z NNRTI wykryte w badaniach przesiewowych stanowiły jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniach Fazy 2b/3. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ilość danych klinicznych nie wystarcza do potwierdzenia zasadności stosowania dorawiryny u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z cechami oporności na produkty lecznicze należące do klasy terapeutycznej NNRTI. Stosowanie z induktorami CYP3A Należy zachować ostrożność przepisując dorawirynę z produktami leczniczymi, które mogą spowodować zmniejszenie ekspozycji na dorawirynę (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe obserwowano przypadki zespołu reaktywacji immunologicznej. W początkowej fazie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów z odpowiedzią układu immunologicznego na leczenie może wystąpić reakcja zapalna na skąpoobjawowe lub szczątkowe zakażenia oportunistyczne (takie jak zakażenie Mycobacterium avium , zakażenie wirusem cytomegalii, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii [PCP] lub gruźlica), która może wymagać dalszej oceny i leczenia.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa, zapalenie wielomięśniowe i zespół Guillain-Barré) w wyniku reaktywacji immunologicznej; jednak czas upływający do momentu wystąpienia tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Laktoza Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na dorawirynę Dorawiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A, dlatego przewiduje się, że produkty lecznicze indukujące lub hamujące aktywność CYP3A będą wpływać na klirens dorawiryny (patrz punkt 5.2). Dorawiryny nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów CYP3A ze względu na przewidywane istotne zmniejszenie stężenia dorawiryny w osoczu, które może spowodować zmniejszenie skuteczności dorawiryny (patrz punkty 4.3 i 5.2). W wyniku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi induktorami CYP3A ryfabutyny nastąpiło zmniejszenie stężenia dorawiryny (patrz Tabela 1). W przypadku jednoczesnego podawania dorawiryny z ryfabutyną, dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę (dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie oceniano jednoczesnego podawania dorawiryny z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale można spodziewać się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania dorawiryny z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modafinilem, etylu telotristatem), dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę (dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie dorawiryny z produktami leczniczymi będącymi inhibitoramiCYP3A może spowodować zwiększenie stężenia dorawiryny w osoczu. Jednakże nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy dorawiryna podawana jest jednocześnie z inhibitorami CYP3A. Wpływ dorawiryny na inne produkty lecznicze Mało prawdopodobne jest, aby dorawiryna podawana w dawce 100 mg raz na dobę miała znaczący klinicznie wpływ na stężenie osoczowe produktów leczniczych, których wchłanianie i (lub) eliminacja zależą od białek transportujących lub które metabolizowane są przez enzymy układu CYP.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jednakże, jednoczesne stosowanie dorawiryny z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A, powodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 18%, co sugeruje, że dorawiryna może być słabym induktorem CYP3A. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dorawiryny z produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP3A, które charakteryzują się również wąskim indeksem terapeutycznym (np. takrolimus i syrolimus). Tabela interakcji W Tabeli 1 przedstawiono ustalone i inne potencjalne interakcje produktów leczniczych z dorawiryną, bez uwzględnienia wszystkich możliwych interakcji (zwiększenie zaznaczono jako ↑, zmniejszenie zaznaczono jako ↓, a brak zmian jako ↔). Tabela 1: Interakcje dorawiryny z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego
lek zobojętniający kwas solny w żołądku (zawiesina doustna zawierająca wodorotlenek glinu i magnezu)(20 ml SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
pantoprazol (40 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
omeprazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory konwertazy angiotensyny

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
lizynopryl	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ lizynopryl	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwandrogenowe
enzalutamid	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antybiotyki
nafcylina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki przeciwdrgawkowe
karbamazepina okskarbazepina fenobarbital fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwcukrzycowe
metformina (1000 mg SD,dorawiryna 100 mg QD)	 metforminaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
kanagliflozyna liraglutyd sitagliptyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ kanagliflozyna↔ liraglutyd↔ sitagliptyna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwbiegunkowe
etylu telotristat	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej i zwiększające wydalanie kwasu moczowego

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
lezynurad	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki przeciwprątkowe
ryfampicyna w dawce pojedynczej (600 mg SD,dorawiryna 100 mg SD)ryfampicyna w dawkach wielokrotnych(600 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01) dorawirynaAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfabutyna (300 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcja aktywności CYP3A)	Jeśli dorawiryna jest podawana jednocześnie z ryfabutyną, dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę(w odstępie około 12 godzin).
Leki przeciwnowotworowe
mitotan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwpsychotyczne
tiorydazyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli
ketokonazol (400 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
flukonazol itrakonazol pozakonazol worykonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A4)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Blokery kanału wapniowego
diltiazem werapamil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leczenie mukowiscydozy
lumakaftor	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antagoniści receptora endoteliny
bozentan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
elbazwir + grazoprewir(50 mg elbazwiru QD + 200 mg grazoprewiru QD,dorawiryna 100 mg QD)	 dorawirynaAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(hamowanie aktywności CYP3A) elbazwirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04) grazoprewirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
ledipaswir + sofosbuwir(90 mg ledipaswiru SD + 400 mg sofosbuwiru SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36) ledipaswirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02) sofosbuwirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00) GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
sofosbuwir/welpataswir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
sofosbuwir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
daklataswir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dasabuwir+/-rytonawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A ze względu narytonawir)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
dasabuwir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
glekaprewir, pibrentaswir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rybawiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Produkty ziołowe
ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory fuzji i wejścia
enfuwirtyd	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ enfuwirtyd	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
marawirok	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ marawirok	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Inhibitory proteazy
inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem†(atazanawir, darunawir, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, sakwinawir, tipranawir)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ wzmocnione inhibitory proteazy	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
inhibitory proteazy wzmocnione kobicystatem(darunawir, atazanawir)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ wzmocnione inhibitory proteazy	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
dolutegrawir (50 mg QD,dorawiryna 200 mg QD)	 dorawirynaAUC 1,00 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 0,98 (0,88; 1,09) dolutegrawirAUC 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20; 1,71)C24 1,27 (1,06; 1,53)(hamowanie aktywności BCRP)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
raltegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ raltegrawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
elwitegrawir wzmocniony rytonawirem†	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ elwitegrawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
elwitegrawir wzmocniony kobicystatem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ elwitegrawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
dizoproksyl tenofowiru (245 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
lamiwudyna + dizoproksyl tenofowiru(300 mg lamiwudyny SD +245 mg dizoproksylu tenofowiru SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06) lamiwudynaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofowirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
abakawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ abakawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ emtrycytabina	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
alafenamid tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ alafenamid tenofowiru	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki immunosupresyjne
takrolimus syrolimus	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↓ takrolimus, syrolimus (indukcja aktywności CYP3A)	Należy monitorować stężenie takrolimusu i syrolimusu we krwi, ponieważ może istnieć konieczność modyfikacji dawkowania tych leków.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Inhibitory kinazy
dabrafenib	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Opioidowe leki przeciwbólowe
metadon20-200 mg QD w dawce ustalonej indywidualnie,dorawiryna 100 mg QD	 dorawirynaAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03) R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03) S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
buprenorfina nalokson	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ buprenorfina↔ nalokson	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
0,03 mg etynyloestradiolu/ 0,15 mg lewonorgestrelu SD, dorawiryna 100 mg QD	 etynyloestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87) lewonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
norgestymat/etynyloestradiol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: norgestymat/etynyloestradiol	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
rytonawir (100 mg BID,dorawiryna 50 mg SD)	 dorawirynaAUC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
kobicystat	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywnościCYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki psychostymulujące
modafinil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki uspokajające/nasenne
midazolam (2 mg SD,dorawiryna 120 mg QD)	 midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Statyny
atorwastatyna (20 mg SDdorawiryna 100 mg QD)	 atorwastatyna AUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rozuwastatyna symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ rozuwastatyna↔ symwastatyna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
 = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = brak zmianCI = przedział ufności; SD = dawka pojedyncza; QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę*AUC0- dla dawki pojedynczej, AUC0-24 dla dawkowania raz na dobę.†Oceniano tylko interakcje z rytonawirem.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dorawiryny u kobiet w okresie ciąży. Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych W celu monitorowania wyników ciąży u matki i płodu narażonych na działanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych w czasie ciąży ustanowiono „Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych” (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry). Zachęca się lekarzy, aby wpisywali pacjentki do tego rejestru. Badania dorawiryny na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania dorawiryny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dorawiryna przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie dorawiryny do mleka (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość przeniesienia wirusa HIV-1 i wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy poinstruować matki, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy Pifeltro. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu dorawiryny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dorawiryny na płodność, gdy ekspozycja była większa niż ekspozycja występująca u ludzi w przypadku podania zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Pifeltro może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia dorawiryną zgłaszano występowanie zmęczenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi uważanymi za możliwe lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem dorawiryny były nudności (6%) i ból głowy (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, w przypadku których podejrzewa się związek (co najmniej możliwy) z leczeniem, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dorawiryny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	wysypka krostkowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	hipomagnezemia, hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne
Często	nietypowe sny, bezsenność, koszmary senne, depresja1
Niezbyt często	lęk2, drażliwość, agresja, omamy, zaburzenia adaptacyjne, stan splątania, zmiany nastroju, somnambulizm, myśli samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego
Często	ból głowy, zawroty głowy, senność

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działania niepożądane
Niezbyt często	zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, hipertonia, parestezje, niska jakość snu
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	duszność, przerost migdałków
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, ból brzucha3, wymioty
Niezbyt często	zaparcia, wzdęcia, dyskomfort w jamie brzusznej4, rozdęcie brzucha, niestrawność, luźne stolce5, zaburzenia motoryki przewodupokarmowego6, bolesne parcia na stolec
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	wysypka7
Niezbyt często	świąd, alergiczne zapalenie skóry, trądzikróżowaty
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	ostre uszkodzenie nerek, zaburzenie czynności nerek, kamienie moczowe, kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	zmęczenie
Niezbyt często	osłabienie, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, dreszcze, ból, uczucie pragnienia
Badania diagnostyczne
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowejwe krwi
1depresja obejmuje: depresję, nastrój depresyjny, ciężką depresję i utrzymujące się zaburzenia depresyjne2lęk obejmuje: lęk i uogólnione zaburzenia lękowe3ból brzucha obejmuje: ból brzucha i ból w górnej części jamy brzusznej4dyskomfort w jamie brzusznej obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej i dolegliwości w nadbrzuszu5luźne stolce obejmują: luźne stolce i nieprawidłowe stolce6zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego obejmują: zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego i częste wypróżnienia7wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę grudkowo-plamistą,wysypkę grudkową i pokrzywkę

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak jest informacji dotyczących potencjalnych ostrych przedmiotowych i podmiotowych objawów przedawkowania dorawiryny.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe działające ogólnoustrojowo, kod ATC: J05AG06 Mechanizm działania Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 i hamuje replikację wirusa HIV-1 w wyniku niekompetycyjnego zahamowania aktywności odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α i ß ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wykazano, że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej z zastosowaniem komórek reporterowych MT4-GFP wartość EC 50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 typu dzikiego. Wykazano przeciwwirusowe działanie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów wirusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy czym wartość EC 50 mieściła się w przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeciwwirusowymi anty-HIV Dorawiryna nie wykazywała antagonistycznego działania przeciwwirusowego w przypadku skojarzenia z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI) delawirdyną, efawirenzem, etrawiryną, newirapiną lub rylpiwiryną; nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. NRTI) abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną, dizoproksylem tenofowiru lub zydowudyną; inhibitorami proteazy (ang. PI) darunawirem lub indynawirem; inhibitorem fuzji enfuwirtydem; antagonistą koreceptora CCR5 marawirokiem; lub inhibitorem transferu łańcucha integrazy raltegrawirem. Oporność W hodowli komórkowej Szczepy oporne na dorawirynę wybrano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów wirusa HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypach, a także szczepów wirusa HIV-1 opornych na NNRTI.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawienia aminokwasowe w RT: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częstych mutacji oporności na NNRTI (K103N, Y181C). Substytucja V106A (dająca około 19-krotną zmianę wrażliwości) pojawiła się jako początkowe podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M w wirusach podtypu A i C. Następnie oprócz substytucji V106 pojawiła się dodatkowo substytucja F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja dająca > 100-krotną zmianę wrażliwości). W badaniach klinicznych Badania 3 fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych (n = 747), w których następujące podstawienia NNRTI stanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udziału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zauważono następujące nowe podstawienia powodujące oporność w podgrupie wyodrębnionej do analizy oporności (osoby, u których miano RNA HIV-1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności). Tabela 3. Rozwój oporności w populacji ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym i populacji przedwcześnie przerywającej leczenie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
DOR (383) +NRTI*	DRV+r (383) +NRTI*	DOR/TDF/3TC (364)	EFV/TDF/FTC (364)
uzyskanie wyniku genotypowania, n	9	10	22	23
RAM DOR/grupa kontrolna, n	1/9 (DOR)	0/10 (DRV)	6/22 (DOR)	12/23 (EFV)
Mutacja NRTI, n	1**/9	0/10	6/22	5/23
*NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)**Uczestnik otrzymał FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir; RAM = mutacja związana z opornością

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono jedną lub większą liczbę następujących nowo powstałych podstawień w RT związanych z opornością na dorawirynę: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F. Abakawir, lamiwudyna, emtrycytabina lub dizoproksyl tenofowiru W ramach zbiorczej analizy danych dotyczących pacjentów wcześniej nieprzyjmujących leków przeciwretrowirusowych, którzy otrzymywali dorawirynę i inne NRTI (abakawir, lamiwudynę, emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowiru), przeprowadzono analizę genotypową izolatów wirusa HIV-1 wyodrębnionych w osoczu wszystkich uczestników, u których miano RNA HIV-1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu lub w chwili przedwczesnego przerwania przyjmowania badanego leku. Oporność genotypową rozwinęła się u 8 uczestników. Podstawienia związane z opornością dotyczyły RT i były następujące: M41L (n=1), K65R (n=2) oraz M184V/I (n=5).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Dorawirynę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opornością na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); wszyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej. W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3-krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadających często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawień K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego. W badaniach in vitro dorawiryna miała właściwość tłumienia następujących podstawień związanych z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono ocenę zestawu 96 różnych izolatów klinicznych zawierających mutacje związane z NNRTI pod względem wrażliwości na dorawirynę w obecności 10% bydlęcej surowicy płodowej. Wykazano, że w przypadku izolatów klinicznych posiadających podstawienia Y188L lub V106 skojarzone z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y318F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI powodowały 5-10-krotną zmianę wrażliwości (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszenia wrażliwości. Wynikające z leczenia podstawienia związane z opornością na dorawirynę mogą powodować oporność krzyżową na efawirenz, rylpiwirynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 7 uczestników, u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopień oporności na dorawirynę, wykazano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 2 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne Osoby dorosłe wcześniej nieleczone Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych z 96 tygodni zebranych w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach Fazy 3 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Informacje dotyczące podstawień związanych z wrażliwością na NNRTI stanowiących jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność. W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otrzymały przynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każda ze skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna ( ABC/3TC) wybranym przez badacza.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4+ przekraczała 200 komórek/mm 3 , 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 4% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml, 13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 31 lat (przedział od 18 do 70 lat), 85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 3% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba limfocytów T CD4+ była mniejsza niż 200 komórek/mm 3 ; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. Wykazano stałą skuteczność schematów leczenia opartych na dorawirynie niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników prognostycznych. Tabela 4: Skuteczność odpowiedzi (˂ 40 kopii/ml, analiza typu Snapshot) w kluczowych badaniach

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + 2 NRTI (383)	DRV+r + 2 NRTI (383)	DOR/3TC/TDF (364)	EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień	83%	79%	84%	80%

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
Różnica (95% CI)	4,2% (-1,4%; 9,7%)	4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień*	72% (N = 379)	64% (N = 376)	76% (N = 364)	73% (N = 364)
Różnica (95% CI)	7,6% (1,0%; 14,2%)	3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
Miano RNA HIV-1 (liczba kopii/ml)
≤ 100 000	256/285 (90%)	248/282 (88%)	251/277 (91%)	234/258 (91%)
> 100 000	63/79 (80%)	54/72 (75%)	54/69 (78%)	56/73 (77%)
Liczba limfocytów CD4 (liczba komórek/µl)
≤ 200	34/41 (83%)	43/61 (70%)	27/42 (64%)	35/43 (81%)
> 200	285/323 (88%)	260/294 (88%)	278/304 (91%)	255/288 (89%)
Terapia podstawowa NRTI
TDF/FTC	276/316 (87%)	267/312 (86%)	Nie dotyczy
ABC/3TC	43/48 (90%)	36/43 (84%)	Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B	222/254 (87%)	219/255 (86%)	194/222 (87%)	199/226 (88%)
nie-B	97/110 (88%)	84/100 (84%)	109/122 (89%)	91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby kom. CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień	193	186	198	188
96. tydzień	224	207	238	223

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Po 96 tygodniach niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HIV-1 zostali wykluczeni z analizy. P007 było badaniem Fazy 2b przeprowadzonym z udziałem osób dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, które nie stosowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 340). W części I uczestników randomizowano do grupy otrzymującej w skojarzeniu z FTC/TDF dorawirynę w 1 z 4 dawek lub EFV. Po 24 tygodniach u wszystkich uczestników randomizowanych do grupy otrzymującej dorawirynę dotychczasowy schemat leczenia zmieniono na (lub utrzymano) dorawirynę w dawce 100 mg. W części II dodatkowych uczestników randomizowano do grupy otrzymującej dorawirynę w dawce 100 mg lub EFV, w skojarzeniu z FTC/TDF. W obydwu częściach badania dorawirynę lub EFV podawano metodą ślepej próby, a skojarzenie FTC/TDF podawano metodą otwartej próby. Tabela 5: Skuteczność odpowiedzi po 24 tygodniach (analiza FDA typu Snapshot)

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dorawiryn a 25 mg	Dorawiryn a50 mg	Dorawiryn a 100 mg	Dorawiryn a 200 mg	Efawiren z600 mg
(N=40)n (%)	(N=43)n (%)	(N=42)n (%)	(N=41)n (%)	(N=42)n (%)
Miano RNAHIV-1 < 40 kopii/ml	32 (80)	32 (74)	30 (71)	33 (80)	27 (64)
Różnica między schematami	16 (-4; 34)	10 (-10;	6,6 (-13;	16 (-3; 34)
leczenia † (95% CI) ††		29)	26)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z wartościąwyjściową (komórki/mm3) **	154	113	134	141	121
†Wartość dodatnia wskazuje na przewagę dorawiryny nad efawirenzem.††95% CI obliczono stosując metodę Miettinena i Nurminena z wagami proporcjonalnymi do wielkości każdej warstwy (RNA HBV-1 > 100 000 kopii/ml lub ≤ 100 000 kopii/ml w badaniach przesiewowych).**Sposoby postępowania w przypadku braku danych: metoda uwzględniająca odnotowane niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure). W przypadku pacjentów, którzy zrezygnowali z przydzielonego leczenia z powodu braku skuteczności, przeniesiono dane dotyczące wyjściowej liczby komórek CD4.Uwaga: Dorawirynę i efawirenz zastosowano w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylu tenofowirem (FTC/TDF).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerwanie leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W łącznej analizie zestawionych danych z dwóch badań prowadzonych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów (P007 i DRIVE-AHEAD) wykazano, że statystycznie istotnie mniejszy odsetek uczestników przerwał leczenie przed upływem 48 tygodni z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych we wszystkich grupach leczonych dorawiryną w dawce 100 mg (2,8%) niż we wszystkich grupach leczonych EFV (6,1%) (różnica między schematami leczenia -3,4%; wartość p 0,012). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dorawiryny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1), zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. PIP, Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażonych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz na dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy czym współczynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC 0-24 , C max i C 24 . Poniżej przedstawiono farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakażonych wirusem HIV-1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr GM (% CV)	AUC0-24μM hr	Cmax μM	C24nM
Dorawiryna 100 mgraz na dobę	37,8 (29)	2,26 (19)	930 (63)
GM: średnia geometryczna, %CV: geometryczny współczynnik zmienności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalna wartość stężenia w osoczu osiągana jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie jednej tabletki dorawiryny z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób spowodowało zwiększenie wartości AUC i C 24 dorawiryny odpowiednio o 16% i 36%, natomiast wartość C max nie zmieniła się istotnie. Dystrybucja Na podstawie danych dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono, że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dorawiryna wiąże się z białkami osocza w około 76%. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dorawiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Eliminacja Okres półtrwania dorawiryny w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 15 godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu głównie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A4.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewiduje się, że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorzędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburzeń czynności nerek, ekspozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31% większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono osoby z wartością CrCl wynoszącą pomiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dorawiryny. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest wymagana.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dorawiryny u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh, głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób bez zaburzeń czynności wątroby, nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Płeć Nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny u mężczyzn i kobiet. Rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wirusem HIV-1 nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny związanych z rasą.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczość Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie przy narażeniu około 9-krotnie (szczury) oraz 8-krotnie (króliki) większym niż narażenie występujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi, przy czym nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazano, że dorawiryna przenika przez łożysko do organizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów stanowiło maksymalnie 40% (króliki) i 52% (szczury) stężenia odnotowanego u matek w 20. dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna była wydzielana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w mleku było około 1,5-krotnie większe niż stężenie w osoczu matek.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Właściwości rakotwórcze W długoterminowych badaniach dotyczących właściwości rakotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencjalnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeniu maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (szczury) większym niż narażenie występujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Właściwości mutagenne Wykazano brak genotoksycznego działania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Zaburzenia płodności Nie wykazano wpływu na płodność, zdolność kojarzenia się w pary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Octano-bursztynian hypromelozy Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Otoczka tabletki Wosk Carnauba (E903) Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 30 miesięcy Po pierwszym otwarciu butelki należy zużyć w ciągu 35 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej i szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki , patrz punkt 6.3.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko zawiera butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierającą środek osuszający w postaci żelu krzemionkowego. Dostępne są następujące wielkości opakowań:  1 butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych;  90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek powlekanych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każd a tabletka powlekana zawiera 100 mg dorawiryny, 300 mg lamiwudyny (3TC) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru w postaci fumaranu dizoproksylu tenofowiru (ang. TDF, tenofovir disoproxil fumarate). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda t abletka powlekana zawiera 8,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Peł ny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Żółta, owalna tabletka o wymiarach 21,59 mm x 11,30 mm z wytłoczony m logotype m spółki i liczbą 776 po jednej stronie i gładka p o drugiej stronie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Delstrigo jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów zak ażonych ludzkim wirusem u pośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus type 1), u których nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech oporności wirusa na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) , lamiwudynę lub tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt leczniczy Delstrigo jest także wskazany do stosowania w leczeniu młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co n ajmniej 35 kg zakaż onych wirusem HIV-1, u której nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech opo rności wirusa na produkty lecznicze z grupy NNR TI, lamiwudynę lub tenofowir, oraz u której wystąpiły objawy toksyczności uniemożliwiające zastosowanie i nnych schematów leczenia, nie zawierają cych dizoproksylu tenofowiru (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien ro zpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Delstrigo to jedna 100/300/245 mg tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niez ale ż nie od po sił ku. Modyfikacja dawki Je śli produkt l eczniczy Delstrigo jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, należy zw iększyć dawkę dorawiryny do 100 mg dwa razy na dobę. W tym c elu należy dodać jedną tabletkę 100 mg dorawiryny (jako pojedynczy produkt) przyjmowan ą w odstępie około 12 godzin po przyjęciu dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Nie oceniono podawania dorawiryny jednocześnie z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuje się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśl i nie moż na unik nąć jednoczesnego podawan ia z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modaf inilem, telotristatem etylu), nal eży przyjmować jedną tabletkę 100 mg dorawiryny na dobę po około 12 godzinach od przyjęci a dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo w ciągu 12 godzin od momentu, w którym zazwyczaj jest przyjmowana, pacjent powinien jak najszybciej prz yjąć pr odukt leczniczy Delstrigo i powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo i upłynie pona d 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć o zwykł ej wyznaczonej porze. Pacjent nie powinien przyjm ować 2 dawek w tym samym czasie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania dorawiryny, lamiwudyny oraz dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych s ą o graniczone.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

Nie ma dowodów wskazu jących na to , że u pacjentów w podeszłym wieku wymagana jest inna dawka niż u młodszych dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaleca się zac howanie szczególnej ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zaburzenia zwi ązan e z wiekiem, np. pogorszenie czynności ne rek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z szacunkowym klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance ) ≥ 50 ml/min. U pacjentów z szacunkowym CrCl < 50 ml/min nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkty 4.4 i 5. 2). Jeśli szacunkowy CrCl zmnie jszy się do wartości poniżej 50 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umi arkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają dostoso wania odstępu czasu pomię dzy dawkami lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czyn ności wątrob y U pacjentów z łagodnymi (stopnia A według klasyfikacji Child -Pugh) lub umiarkowanymi (stopnia B według klasyfikacji Ch ild-Pugh) zaburzeniami c zynności wątroby nie jest wymagan e dostosowanie dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru. Dorawiryny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wed ług klasyfikacji Child-Pugh). Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększeni a ekspozycji na dorawirynę. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru pacjentom z ciężkim i zaburzeniami czyn ności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowa nia ani skuteczn ości produktu leczniczego Delstrigo u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała pon iżej 35 kg. Dane nie są dostępne .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Delstrigo m usi być przyjmowany doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połykać w całości ( patrz punkt 5.2).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwi ek s ubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na przewidywane znaczące obniżenie stężenia dorawiryny w os oczu, które może s powodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Delstrigo jednoczesne podawanie produktu leczniczego Delstrigo z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 CYP3A jest przeciwskazane (patrz punkty 4.4 i 4.5). Do tych produktów leczniczych zalicza się między innymi, ale nie wyłącznie :  karbamazepinę, okskarbazepinę, fe nobarbital, fenyt oinę  ryfampicynę , ryfapen tynę  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )  mitotan  enzalutamid  lumakaftor

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ost rzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podstawienia związane z NNRTI a stosowanie dorawiryny Nie oceniono stosowania dorawiryny u pacjentów z wcześni ejszym niepowodzeniem wirusologicznym po zastosowaniu jakiegokolwiek innego leczenia przeciwretrowirusowego. Mutacje związane z NNRTI wykryte w badaniach przesiewowych st anowiły jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniach Fazy 2b/3. Nie określono punktu krytycznego procesu zmniejszenia wrażliwości w wyniku różnych podstawień indukowanych przez NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności kl inicznej (patrz punkt 5 .1). Ilość danych klinicznych jest niew ystarczająca do potwierdzenia zasadności sto sowania dorawiryny u pacjentów zakażonych HIV -1 z cechami oporn ości na leki należące do gr upy NNRTI. Nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby typu B o ciężkim przebiegu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz HBV Przed rozpoczęc iem leczenia przeciwretrowirusowego u wszystkich pacjentów z zakażeniem HIV -1 należy wykonać badania pod kątem wy stępo wania zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zakaż onych jednocześnie wirusem HIV-1 i HBV, którzy zaprzestali lecze nia lamiwudyną lub dizoproksylem tenofowiru, dwiema substancjami czynnymi produktu leczniczego Delstrigo, obserwowano przypadki nagłego zaostrzenia ciężkich objawów zapal eni a wątroby typu B (takich jak dekompensacja lub niewydolność wątr oby). Pacjentów jed nocześnie zakażonych wirusem HIV-1 i HBV należy ściśle monitorować pod kątem objawów kli nicznych oraz wyników bad ań laboratoryjnych przez co najmniej kilka miesięcy po zakoń czeniu leczenia produktem leczniczym Delstrigo. W stosownych prz ypadkach może być konieczne rozpoczęci e lecz enia zapalenia wątroby typu B, szczególnie u pacjentów z zaawan sowaną chorobą wątroby lub mar skością wątroby, ponieważ występujące po zaprzestani u leczenia nasilenie zapalen ia wątroby może prowadzić do dekom pensacji wątroby i niewy dolności wątroby.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wystąp ienie nowych objawów lub nasilenie się objawów zaburzenia czynności nerek Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru, substancji czynnej produktu leczniczego Delstrigo zg łos zono występowanie zaburzeń czynnoś ci nerek, w tym przypad ki ostrej niewydolności n erek oraz zespołu Fanconieg o (uszkodzenie cewek nerkowych z ciężką hipofosfatemią ). Nale ży u nika ć podawania produktu leczniczego Delstrigo jednoc ześ nie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub nie długo po ich zasto sowaniu (np. stosowania d użych daw ek bądź wielokrot nych podań produktów leczniczych zawie rających niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]) (patrz punkt 4.5). Po rozpoczęc iu stosowania NLPZ w duży ch lub wielokrotnych dawkach zgłaszan o przypadki ostrej niew ydolności nerek u pacjent ów zakażonych wirusem HIV z czynnikami ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności nerek, który ch s tan wydawał się stabi lny podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji i terapii nerkozastępczej. Jeżeli to konieczne, u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych dla NLPZ. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń funkc ji nerek, wystąpieni e takich objawów, jak utrzymujący się bądź nasilający się ból kości, ból kończyn, złamania kości i (lub) ból mięśni bądź osłabienie mięśni, może świadczyć o z aburzeniach czynności kanalika bliższego nerki i wyma gać ni ezwłocznej oceny czynn ości nerek. U wszystkich pacjentów zal eca się oznaczenie szacunkowego CrCl przed rozpoczęciem leczenia, a w uzasadnionych klinicznie przypadkach także w trakcie leczenia produktem leczniczym Delstrigo. U pacjentów z ryzykiem wy stą pienia zaburze ń czynno ści nerek, w tym pacjentów, u których wyst ąpiły wcześn iej za burzenia czynności nere k podczas przyjmowania dipiwoksylu adefowiru zaleca się oznaczenie szacunkowego CrCl, poziomu fosforu w surowicy, poziomu glukozy w moczu oraz poziomu białka w moczu przed rozp oczęciem podawania produktu leczni czego Delstrigo oraz stosownie do stanu zdrowia pa cjenta, częstsze monitorowanie czynności nerek w trakcie leczenia.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Lamiwudyna oraz dizopro ksyl tenofowiru są wydalane głównie poprzez nerki. Na leż y p rzerwać stosowanie produktu leczniczego Delstrigo , jeśli szacunkowy CrCl zmniej szy się do wartości poniż ej 50 ml/min, ponieważ wymagane dostosowanie odstępu czasowego pomiędzy dawkami lamiwudyn y i dizoproksylu tenofowiru nie jest możliwe podczas stos owania złożonej tabletki ze stałymi dawkami substancji czynnych (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie masy kostnej i zaburzenia procesu mineralizacji kości Gęstość mineralna kości W badaniach klinicznych u d orosłych osób z zakażeniem wirusa HIV-1 stosowanie dizoproksylu tenofowiru wiązało się z nieznacznie większym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości ( ang. BMD, bone mineral density ) oraz zwiększeniem biochemicznych marke rów met abolizmu kości, wskazując ymi na zwiększony obrót k ostny, w stosunku do produktów porównawczych.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ot rzymujących dizoproksyl tenofowiru odno towywano również podwyższone stęże nie hormonu przytarczyc i witaminy D-1,25 w surowicy. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) najbardziej znaczące zmniejszenie wartości BMD ob serwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru w ramach s chematu zawierają cego wzmocniony inhibitor proteazy. Zaburzenia związane z układem kostnym (w nieczęstych przypadkach przyczyniając e s ię do złamań kości) mogą się wiązać z zaburzeniami czynno ści kanalika bliższego nerki. Wpływ zmian wartości BMD ora z markerów biochemicznych zw iązanych ze stosowa niem dizoproksylu t enofowiru na długotrwały stan kości i przyszłe ryzyko złamań jest niezn any. W przypadku pacjentó w dorosłych z zakażeniem wirusem HIV-1, u których w wywiadzie stwierdzono patologiczne złamania kości bądź też inne czynniki ryzyka wyst ąpien ia osteoporozy lub zmniejszenia masy kostnej, należy rozważyć przeprowadzenie oceny wartoś ci BMD.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie badano wpływu suplementacji wapniem i witamin ą D, takie postęp owa nie może być korzys tne dla wszystkich p acjentów. Jeśli podejrzewane są za burzenia związ ane z układem kostnym, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Zaburzenia procesu mineralizacji W związku ze stosowaniem dizoproksylu ten ofowiru zgł aszano przypadki osteomalacji związanej z zaburzeniam i czynności kanalika bliższego ner ki, obja wiającej się bólem kości lub bólami kończyn i mogącej przyczyniać się do złamań kości. W przypadku zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki stwierd zano również takie obj awy, jak ból stawów oraz ból mięśni lub os łabienie mięśni. U pacjentów z ryzykiem za burzenia czynności nerek, którzy podczas przyjmowania produktów l eczniczych zawierających dizoproksyl tenofowiru zg łaszają utrzymuj ący się lub nasilaj ący się ból kości bądź te ż objawy mięśniowe, należy rozważyć występow anie hipofosfatemii oraz osteomalacji wtórnie do zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi Dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru nie wolno stosować jednocześn ie z innymi produktami leczniczymi zawiera jącymi lamiwudynę lub z produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksylu tenofowir lub alafenamid tenofowiru lub dipiwoksyl adefowiru (patrz punkt 4.5). Dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru nie n ależ y pod awać z dorawiryną, chyba że jest to konieczne w celu dostosowania dawki (np. z ryfabutyną) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Stosowanie łącz nie z induktorami CYP3A Należy zachować ostr o żność przepisując dorawir y nę z produktami leczniczymi, które mogą spowod ować zmniejszenie ekspozycji na dorawiryn ę (pat rz punkty 4.3 i 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacj entów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe obserwowano p rzypadki zespołu reaktywacji immunologicznej.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W początkowej fazie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów z odpowiedzią układ u immunologicznego na leczenie może wystąpić reakcja zapalna na skąpoo bjawowe lub szczątkowe zakażenia oportunisty czne (takie jak zakaż enie Mycobacterium avium , zakażenie wirusem cyt omegalii, zapalenie płuc wywoła ne przez Pneumocystis jirovecii [PCP] lub gruźlica), która może wymagać dalszej oceny i leczenia. Zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologiczny ch (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalen ie wą troby, zapalenie wielo mięśniowe i zespół Guillaina-Barrégo) w wyniku reaktywacji immunologicznej, jednak czas up ływający do momentu wystąpienia tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowa ny i mogą one wystąpić wi ele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Laktoza Produkt leczniczy Delstrigo zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko wy stępującą dziedziczną nietolerancją galaktoz y, całkowitym niedoborem laktazy lub z espołe m złego wchłaniania glukozy -galaktozy.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt leczniczy Delstrigo to pełny schemat leczenia zakażenia wirusem HIV-1, nie należy go stosować z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Nie podano informacji do tyczą cych potencjalnych interakcji produktu leczniczego z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcj i przeprowadzono wyłącznie u do rosłych. Produkt leczniczy Delstrigo zaw iera dorawirynę, lamiwudynę oraz dizopr oksyl tenofowiru, dlatego wszelkie interakcje stwierdzone podczas podawania tych substancji czynnych oddzielnie dotycz ą również produktu lecznicz ego Delstrigo i są przedstawione w Tabeli 1. Wpływ innych pro duktów lec zniczych na dorawirynę, lamiwudynę i dizoproksyl tenofowiru Dorawiryna Dorawiryna jest me tabolizowana głównie przez CYP3A, dlatego produkty lecznicze indukujące lub hamujące aktywność CY P3A mogą wpływać na klirens d orawiryny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Dorawiryny/ lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru nie należy stosow ać jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów CYP3A ze względu na przewidywane znaczące zmniejszeni e s tężenia dorawiryny w osoczu, które może powodować zmniejszen ie skutecz ności dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru (patrz punkty 4.3 i 5.2). Jednoczesne podawanie z umiarkowanym induktorem CYP3A ryfabutyną prowadziło do zmniejszenia stężeń doraw iryny (patrz Tabela 1). Jeśli pr odukt leczniczy Delstrigo jest podawany j ednocześnie z ryfabutyną, należy podawać dora wiryn ę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęci a dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jednoczesnego stosowania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuj e się zmniejszenia stężeni a dorawiryny . Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazy ną, nafcyl iną, modafinilem, telotristatem etylu), należ y podawa ć dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od podania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi będącymi inhib itorami CYP 3A może powodować zwiększenie stężenia dorawiryny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania dorawiryny z inhibitorami CYP3A dostosowanie dawki nie jest konieczne. Lamiwudyna Ponieważ lamiwud yna jest w ydalana głównie poprzez ne rki w wyniku filtracji k łębuszkowej i aktywnego wydzielania kanalikowego (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub wydalanymi również drogą aktywnego wydzielania kan alikowego m oże powodować zwiększenie stężenia lami wudyny w surowicy.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Dizoproksyl tenofowiru Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie poprzez ne rki w wyniku filtracji kłębuszko wej i aktywnego wydzielania kanalikowego (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub wydalanymi również drogą aktywnego wy dzielania kanalikowego poprzez transportery OAT1, OAT3 bądź MRP 4, mo że po wodować zwiększenie stężenia tenofowiru w surowicy. Ponieważ d izoproksyl tenofowiru wchodzi w skład skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru , należy unikać stosowania produktu jednocześnie z produktem leczniczym o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po jego zas tosowaniu. Do takich produktów leczniczych nale żą m.in. , ale nie wyłącznie acyklowir, cydofowir, gancyklowir, walacyklowir, walgancyklowir, aminoglikozydy (np. gentamycyna) oraz NLPZ stosowane wielokrotnie lub w dużych da wkach (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Wpływ dorawiryny, lamiw udyny i dizoproksylu tenofowiru na inne produkty lecznicze Dorawiryna Jest mało prawdopodobne, aby dorawiryna pod awana w dawce 100 mg raz na do bę miała znaczący klinicznie w pływ na stężen ie w osoczu produktów lecznicz ych, których wchłanianie i (lub) eliminacja z ależą od b iałek t ranspor tujących lub które są metabolizowane przez enzymy układu CYP. Jednakże jedn oczesne stosowanie dorawiryny z midazolam em będącym wrażliwym substratem CYP3A po wodowało zmniejs zenie ekspozycji na midazolam o 18%, co sugeruje, że dorawiryna może być sła bym induktorem CYP3A. W zw iązku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dorawiryny z produktami le czniczymi, będącymi wrażliwymi substrata mi CYP3A, które charakteryz ują się również wąskim indeksem ter apeutycznym (np. takrolimusem i syrolimusem). Lamiwudyna Lamiwudyna nie hamuje, ani nie indukuje enzymów układu CYP.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Tenofowir Na podstawie wyników eksperymentów w warunkach in vitro oraz znanej ścieżki eliminacji tenofowiru stwierdzono , że potencjalna możliwość inte rakcji tenofowiru z innymi produktami leczn iczymi za pośrednictwem układ u CYP jest niska. Tabela interakcji W Tabeli 1 wyszczególniono ustalone oraz inne potencjalne interakcje produktów leczniczych z poszcze gólnymi składnikami produktu leczniczeg o Delstrigo bez uwzględn ienia wszystkich możliwych interakcji (zwiększenie wpływu oznaczono symbolem ↑, zmniejszenie wpływu symbolem  , a brak zmian symbolem  ). W celu uzyskania informacji na temat potencjalnych interakcji produktów leczniczych z dizoproksylem tenofowiru lub lam iwudyną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabela 1: Interakcje poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Delstrigo z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego
Lek zobojętniający kwas solny w żołądku (zawiesina doustna zawierającawodorotlenek glinu i magnezu)(20 ml SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
pantoprazol (40 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
omeprazol	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory konwertazy angiotensyny
lizynopryl	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: lizynopryl	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwandrogenowe
enzalutamid	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Antybiotyki
nafcylina	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach odprzyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwdrgawkowe
karbamazepina okskarbazepina fenobarbital fenytoina	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwcukrzycowe
metformina (1000 mg SD,dorawiryna 100 mg QD)	 metforminaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
kanagliflozyna liraglutyd sitagliptyna	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: kanagliflozyna liraglutyd sitagliptyna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Leki przeciwbiegunkowe
telotristat etylu	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki stosowane w leczeniu dny moczowej i zwiększające wydalanie kwasu moczowego
lezynurad	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnegopodawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęciu dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwprątkowe
ryfampicyna w dawce pojedynczej(600 mg SD,dorawiryna 100 mg SD)ryfampicyna w dawkach wielokrotnych(600 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01) dorawirynaAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfapentyna	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
ryfabutyna (300 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcja aktywności CYP3A)	Jeżeli dorawiryna/lamiwudyna/ dizoproksyl tenofowiru są stosowane jednocześniez ryfabutyną, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwnowotworowe
mitotan	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwpsychotyczne
tiorydazyna	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli
ketokonazol (400 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
flukonazol itrakonazol pozakonazol worykonazol	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Blokery kanału wapniowego
diltiazem werapamil	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Leczenie mukowiscydozy
lumakaftor	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antagoniści receptora endoteliny
bozentan	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach odprzyjęcia dawki dorawiryny/ lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C
elbaswir + grazoprewir (50 mg elbaswiruQD + 200 mg grazoprewiru QD,dorawiryna 100 mg QD)	 dorawirynaAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(hamowanie aktywności CYP3A) elbaswirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04) grazoprewirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
ledipaswir + sofosbuwir (90 mg ledipaswiru SD + 400 mg sofosbuwiru SD, dorawiryna 100 mg SD)	↑ dorawirynaAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36) ledipaswirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02) sofosbuwirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00) GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)Przewidywane:↑ tenofowir	Pacjentów otrzymujących dorawirynę/lamiwudynę/dizopro ksyl tenofowiru jednocześniez ledipaswirem/sofosbuwirem należy monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych związanych zestosowaniem dizoproksylu tenofowiru.
sofosbuwir/welpataswir	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna↑ tenofowir	Pacjentów otrzymujących dorawirynę/lamiwudynę/ dizoproksyl tenofowirujednocześnie z sofosbuwirem/ welpataswirem należy monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych związanych zestosowaniem dizoproksylu tenofowiru.
sofosbuwir	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
daklataswir	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir oraz dasabuwir z (lub) bez rytonawiru	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(hamowanie aktywności CYP3A przez rytonawir)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
dasabuwir	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
glekaprewir, pibrentaswir	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(zahamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rybawiryna	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Produkty ziołowe
ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwwirusowe skierowane przeciwko wirusowi HIV
dizoproksyl tenofowiru (300 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
lamiwudyna + dizoproksyl tenofowiru(300 mg lamiwudyny SD + 245 mg dizoproksylu tenofowiru SD, dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06) lamiwudynaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05) tenofowirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki immunosupresyjne
takrolimus syrolimus	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna↓ takrolimus, syrolimus(indukcja aktywności CYP3A)	Należy monitorować stężenie wekrwi takrolimusu i syrolimusu,ponieważ może wystąpić konieczność dostosowania dawki tych substancji.
Inhibitory kinazy
dabrafenib	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnegopodawania. Jeżeli nie możnauniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawkidorawiryny/lamiwudyny/dizopro ksylu tenofowiru.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Różne
sorbitol roztwór (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamiwudyna	Dawka pojedyncza 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnegolamiwudynaAUC  14%; 32%; 35%Cmax  28%; 52%; 55%	Kiedy jest to możliwe należy unikać przewlekłego,jednoczesnego podawania dorawiryny/lamiwudyny/ dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymizawierającymi sorbitol lub innepolialkohole o działaniuosmotycznym (np. ksylitol,mannitol, laktitol, maltitol). Jeżeli nie można uniknąć przewlekłego, jednoczesnego podawania należy rozważyć częstszemonitorowanie wiremii HIV-1.
Opioidowe leki przeciwbólowe
metadon(20-200 mg QD w dawce ustalonej indywidualnie, dorawiryna 100 mg QD)	 dorawirynaAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03) R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03) S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
buprenorfina nalokson	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: buprenorfina nalokson	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
0,03 mg etynyloestradiolu/0,15 mg lewonorgestrelu SD, dorawiryna 100 mg QD	 etynyloestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87) lewonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
norgestymat/etynyloestradi ol	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: norgestymat/etynyloestradiol	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki psychostymulujące
modafinil	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach poprzyjęciu dawki dorawiryny/ lamiwudyny/dizoproksylutenofowiru.
Leki uspokajające/nasenne
midazolam (2 mg SD,dorawiryna 120 mg QD)	 midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Statyny
atorwastatyna (20 mg SD,dorawiryna 100 mg QD)	 atorwastatyna AUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rozuwastatyna symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z dorawiryną ani z dorawiryną/lamiwudyną//dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: rozuwastatyna symwastatyna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
 = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = brak zmianCI = przedział ufności; SD = dawka pojedyncza; QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę*AUC0- dla dawki pojedynczej, AUC0-24 dla dawkowania raz na dobę.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania dorawiryny u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 3000 kobiet w pierwszym trymestrze ciąży) zastosowań pojedyncze j substancji czynnej lamiwudyny, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w okresie ciąży wskazują, że lamiwudyna nie wywołuje wad rozwojowych. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań dizoproksylu tenofowir u w okresie ciąży nie wskazują, że dizoproksyl tenofowiru wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych W celu monitorowania wyników ciąży u matki i płodu narażonych na działanie przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w czasie ciąży ustanowiono „Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych” (ang.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antiretroviral Pregnancy Registry ). Zachęca się lekarzy, aby wp isywali pacjentki do tego rejestru. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania dorawiryny nie wykazały bezpośredniego , ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania dizoproksylu tenofow iru nie wykazały bezpośredniego , ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania lamiwudyny wykazały zwiększenie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego wśród królików, lecz nie w ś ród szczurów (patrz punkt 5.3). Wykazano, że u kobiet lamiwudyna przenika przez łożysko. Lamiwudyna może hamować replikację DNA w komórkach (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. W celu zachowania ostrożności zaleca się un ikanie stosowania produktu leczniczego Delstrigo w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dorawiryna przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie dorawiryny do mleka (patrz punkt 5.3). Lamiwudyna została wykryta w organizmie noworodków/dzieci karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały produkt leczniczy. Na podstawie danych ponad 200 par matek i dzieci leczonych z powodu zakażenia HIV wyka zano , że stężenie lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez kobiety leczone z powodu zakażenia HIV jest bardzo niskie (< 4% stężenia w surowicy matek) i stopniowo zmniejsza się do niewykrywalnego poziomu po osiągnięciu przez niemowlęta karmione piersią 24 tygodni życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny podawanej dzieciom w wieku poniżej trzech miesięcy. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych d otyczących wpływu tenofowiru na organizm noworodków/dzieci.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak dost ępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Delstrigo na płodność u ludzi. Badania na zwierzęt ach n ie wykazały szkodliwego wpływu d orawiryny, lamiwudyny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność, gdy ekspozycja była większa niż ekspozycja występują ca u ludzi w przypadku podania zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prow adzen ia pojazdów i obsługiwania masz yn Produkt leczniczy Delstrigo wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem leczniczym Delstrigo zgłaszano występow anie zm ęcz eni a, zawrotów głowy i sennoś ci (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn prz ez pacjenta.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy 3 z zastosowaniem dorawiryny razem z 2. nukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NRTIs, nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) n ajczęściej zgłaszanymi działani ami niepożądanymi były nudności (4%) oraz ból głowy (3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z dora wiryną razem z 2 NRTIs z fazy 3 badań klinicznych (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT oraz DRIVE AHEAD), wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występo wania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasil eniem. Częstości występowania określono jako bardz o często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko	wysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	neutropenia*, niedokrwistość*, trombocytopenia*
Bardzo rzadko	aplazja czysto czerwonokrwinkowa*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	hipofosfatemia, hipokaliemia*
Rzadko	hipomagnezemia, kwasica mleczanowa*
Zaburzenia psychiczne
Często	niezwykłe sny, bezsenność1
Niezbyt często	koszmary nocne, depresja2, niepokój3, drażliwość, stan splątania, myśli samobójcze
Rzadko	agresja, omamy, zaburzenia adaptacyjne, zmiany nastroju, somnambulizm
Zaburzenia układu nerwowego
Często	ból głowy, zawroty głowy, senność
Niezbyt często	zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, parestezje, hipertonia, niska jakość snu
Bardzo rzadko	neuropatia obwodowa (lub parestezje)*

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	nadciśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	kaszel*, objawy przedmiotowe w obrębie nosa*
Rzadko	duszność, przerost migdałków
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, ból brzucha4, wymioty,wzdęcia
Niezbyt często	zaparcia, dyskomfort w jamie brzusznej5, rozdęcie brzucha, niestrawność, luźne stolce6, zaburzeniamotoryki przewodu pokarmowego7, zapalenie trzustki*
Rzadko	bolesne parcia na stolec
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko	stłuszczenie wątroby*, zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	łysienie*, wysypka8
Niezbyt często	świąd
Rzadko	alergiczne zapalenie skóry, trądzik różowatyobrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	choroby mięśni*
Niezbyt często	ból mięśni, ból stawów, rabdomioliza*†,osłabienie mięśni*†
Rzadko	bóle mięśniowo-szkieletowe, rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i w rzadkich przypadkach przyczyniające się do złamań kości)*, miopatia*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zwiększenie stężenia kreatyniny*, zaburzeniaczynności kanalika bliższego nerki (w tym zespółFanconiego)*

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działania niepożądane
Rzadko	ostre uszkodzenie nerek, choroba nerek, kamienie moczowe, kamica nerkowa, ostraniewydolność nerek*, niewydolność nerek*,ostra martwica kanalików nerkowych*, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)*, moczówka prosta nerkopochodna*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	zmęczenie, gorączka*
Niezbyt często	osłabienie, złe samopoczucie
Rzadko	ból w klatce piersiowej, dreszcze, ból, uczucie pragnienia
Badania diagnostyczne
Często	zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej9
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Rzadko	zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowejwe krwi
* To działanie niepożądane nie zostało określone, jako działanie niepożądane związane ze stosowaniem dorawiryny napodstawie badań klinicznych Fazy 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), ale zostało włączone do tejtabeli, jako działanie niepożądane na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego 3TC i (lub) TDF. Zastosowanonajwyższą kategorię częstotliwości występowania podaną w Charakterystyce Produktu Leczniczego 3TC lub TDF.† To działanie niepożądane może wynikać z zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku niewystępowania tego schorzenia nie uważa się, aby istniał związek przyczynowy ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru.1 bezsenność obejmuje: bezsenność, trudności w zasypianiu i zaburzenia snu.2 depresja obejmuje: depresję, nastrój depresyjny, ciężką depresję i utrzymujące się zaburzenia depresyjne.3 niepokój obejmuje: niepokój i uogólnione zaburzenia lękowe.4 ból brzucha obejmuje: ból brzucha i ból w górnej części jamy brzusznej.5 dyskomfort w jamie brzusznej obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej i dolegliwości w nadbrzuszu.6 luźne stolce obejmują: luźne stolce i nieprawidłowe stolce.7 zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego obejmują: zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego i częste wypróżnienia.8 wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i pokrzywkę.9 zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninoweji uszkodzenie komórek wątroby.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Zespół reak tywacji immunologicznej U pacjentów zaka żonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stoso wania złożonej terapii przeciwretrowirus owej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunis tycz ne. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa Zgłasz ano przypadki kwasicy mleczanowej wyst ępującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowa ną chorobą wątroby l ub pacjen ci przyjmujący jednocześnie produkty lecznicze o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież B ezpieczeństwo stosowania skojarzenia dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru oceniono u 45 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat zakażonych HIV -1, z supresją wirusologiczną lub wcześnie j nieleczonych, w okresie do 48. tygodnia w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (IMPAACT 2014 (Protokół 027)). Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był zb liżony do profilu u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrze wanych dzia łań niepożąd anych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powi nny zgłaszać wszelkie podejrzewa ne działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w za łą czniku V .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dorawiryna Brak jest info rmacji dotyczących potenc jalnych ostrych przedmiotowych i podmiotowych objawów przedawkowania dorawiryny. Lamiwudyna Ponieważ w trakcie (4- godzinnej) hemodializy, ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej oraz automatycznej dializy otrzewnowej u sunięto nieznaczne ilości lamiwud yny, nie wiadomo, czy ci ągła he modializa przyniosłaby korzyść kliniczną w przypadku przedawkowania lamiwudyny. Dizoproksyl tenofowiru Dizoproksyl tenofowiru jest skutecznie usuwany dr ogą hemodiali zy, a współczy nnik ekstrakcji wynos i około 54%. Po zastoso waniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru w trakcie 4-godzinne j hemodializy usunięto w przybli żeniu 10% podanej dawki tenofowiru.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5. WŁAŚCIWOŚCI FArmakologiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, kod ATC: J05AR24 Mechanizm działania Dorawiryna Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1 i hamuje replik ację wirusa H IV-1 w wyniku niekompetycyjnego zaha mowania aktywności odw rotnej transkryptazy HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polime raz DNA α i ß ani mitochondrialn ej polimerazy DNA γ. Lamiwudyna Lamiwudyna jest analogiem nukleozydowym. Lamiwudyna ulega fosforylacji wewnątrzkom órkowej do aktywnego metabolitu 5´-trifosforanowego – trifosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Podstawowy mechanizm działania 3TC -TP to hamowanie ak tywności odwrotnej transkryptazy poprzez terminację transkrypcji łańc ucha DN A po włączeni u analogu nukleotydowego. Dizoproksyl tenofowiru Dizoproksyl tenofowiru to acykliczny analog nukleozydowego diestru fosfonianowego – monofosforanu adenozyny.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dizoprok syl tenofowiru wymaga początkowej hydrolizy diestru w celu przeks ztał cenia s ię w tenofowir, który następ nie ulega fosforylacji przez enzymy komórko we, tworząc dif osforan tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje aktywność odw rotnej transkryptazy wirusa HIV-1 poprzez kompetycyjne działanie w stosunku do naturalnego substratu – deoksyadenozyno-5´- trifosforanu, a po włącze niu do DNA – poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem aktywności występujących u ssaków po limeraz DNA α i ß oraz mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Dzia ła nie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Dorawiryna Wykazano , że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej z zastosowaniem komórek reporterowych MT4- GFP wartość EC 50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano przeciwwirusow e działan ie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy czym wartość EC 50 mieściła się w przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM. Nie wykazano antagonistycznego dzi ałani a przeciwwirusowego dorawiryny przy skojarzeniu z lamiwu dyną i dizoproksylem tenofowiru. Lamiwudyna Działanie przeciwwirusowe lamiwudyny w stosunku do wirusa HIV-1 oceniano z wykorzystaniem szeregu linii komórkowych, w tym monocytów oraz komórek jedn ojądr zastych z krwi obwodowej (ang. PBMC, peripheral blood mononuclear cell), w s tandardowych testach wrażliwości. Wartośc i EC 50 mieściły się w zakresie od 0,00 3 do 15 µM (1 µM = 0,23 mikrogra ma na ml). Mediany wartości EC 50 dla lamiwudyny wynosi ły 60 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 35 nM (zakres: od 30 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 90 nM), 20 nM (zakres: od 3 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 1 do 60 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 3 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 20 to 90 nM) w stosunku do, odpowiednio, podtypów A-G oraz grupy O wirusa HIV-1 (n = 3 oprócz podtypu B: n = 2).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rybawiryna (50 µM) stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem HCV powodowała 3,5 -krotne zmniej szenie aktywności lamiwudyny przeciw wirusowi HIV -1 w komórkach MT-4. Dizoproksyl tenofowiru Przeciwwirusowe działanie tenofowiru w stosunku do laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oceniano z wykorzystaniem linii komórek T-limfoblastoidalnych, komórek linii monocytarno-makrofagowej oraz limfocytów krwi obwodo wej. Wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,04 – 8,5 µM . Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do podtypów wirusa HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,5 – 2,2 µM). Oporność W hodowli komórkowej Dorawiryna Szczepy oporne na dorawirynę wyselekcjonowano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypów, a także szczepów HIV-1 opornych na NNRTI . Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawieni a aminokwasowe w łańcuchu odwrotnej transkryptazy (ang.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RT, reverse transcriptase): V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L oraz Y318F. Podstawienia V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L oraz Y318F wiązały się z od 3,4- do 70-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na dorawirynę . Podstawienie Y318F w skojarzeniu z V106A, V106M, V108I oraz F 227C wiązało się z istotniejszym zmniejs zeniem wrażliwości na dorawirynę niż w przypadku samego Y318F, które powodowało 10- krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę . W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częst ych mutacji oporno ś ci na NNRTI (K103N, Y181C). Sub stytucja V106A (dające około 1 9- krotną zmianę wrażliwości) p oj awiła się , jako początkowe podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M – w wirusach podtypu A i C. Następnie, oprócz substytucji V106, pojawiła się dodatkow o substytucja F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja dająca >1 00- krotną zmianę wrażliwości).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna W hodowli komórkowej oraz u osób leczonych lamiw udyną wyselekcjonowano warianty wirusa HIV- 1 oporne na działanie lamiwudyny. W analizie genotypowej wyka zano, że przyczyną oporn ości by ło specyficzne podstawienie am inokwasowe w kodonie 184 odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV- 1 powodujące zmianę m etion iny na izoleucynę lub walinę (M184V/I). Dizoproksyl tenofowiru W przypadku tenofowiru wyselekcjonowane izolaty wirusa HIV-1 wyk azywały podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 i od 2- do 4-krotnego zmn iejszenia wrażliwości na tenofowir. Ponadto w przypadku tenofowiru wyselekcjonowano podstawienie K70E w RT wirusa HIV-1, czego wynikiem było nieznaczne obniżenie w rażliwości na abaka wir, emtrycy tabinę, lamiwudynę i tenofowir. W badaniach klinicznych Osob y dorosłe wcześniej nieleczone Dorawiryna Badania 3 Fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych (n = 747), w których n astępujące podstawi enia NNRTI s tanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udz iału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zauważono następując e nowe podstawienia po wodujące oporność w podgrupie wyodrębnione j do analizy opor ności (osoby, u których miano RNA HIV- 1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności). Tabela 3. Rozwój oporności do 96. Tygodnia w populacji ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym leczenia i populacji przedwcz eśnie przerywającej leczenie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + NRTIs* (383)	DRV+r + NRTIs* (383)	DOR/TDF/3TC (364)	EFV/TDF/FTC (364)
Uzyskany wynik genotypowania, n	15	18	32	33
Oporność genotypowa
DOR lub grupa kontrolna (DRV lub EFV)	2 (DOR)	0 (DRV)	8 (DOR)	14 (EFV)
Podstawa NRTIwyłącznie M184I/V wyłącznie K65R K65R + M184I/V	2**200	0000	6411	5401
*NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)**Uczestnicy otrzymywali FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierd zono jedną lub większą liczbę następujących nowo powsta ł ych podstawień w RT związanych z opornością na dorawiryn ę : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Do badania DRIVE-S HIFT włączo no pacjentów z supresją wirus olog iczną (N=6 70) bez niepowodzenia leczenia w wywiadzie (patrz punkt Doświadczenie kliniczne). Udokumentowany brak oporn oś ci genotypowej (przed roz poczęci em pierwszego leczenia) na do rawirynę, lamiwudynę i tenofowir stanowił część kryteriów włączenia do badan ia w przypadku p acjentów ze zmianą schematu leczenia opartego na inhibitorze proteazy lub inhibitorze integrazy. Do pod stawień NNRTI stanowi ącyc h kryterium wykluczenia z udziału w badaniach należały te wymieni one powyżej (b adania DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), z wyją tkiem podstawień K 103N, G190A i Y181C w RT (dozwolonych w badaniu DRIVE- SHIFT).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokumentacja dotycząca geno ty powania oporności p rzed leczenie m nie była wymagana w przypadku pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na NNRTI. W badaniu klinicznym DRIVE-SHIFT u żadnego z badanych nie rozwinęła się oporność genotypowa lub fenotypowa na DOR, 3TC lub TDF w trakcie początko wego leczenia produktem leczniczym Delstrigo trwającego 48 tygodni (natychmiastowa zmiana leczenia, N=447) lub 24 tygodnie (opóź niona zmiana leczenia N=209). U jednego z pacjentów rozwinęła się mutacja M184M/I w RT i oporność fenotypow a na 3TC i FTC w trakcie leczenia zgodnie ze schematem wyjściow ym. U żadnego z 24 pacjentów (11 z grupy z natychmiastową zmianą leczenia, 1 3 z grupy z opó źnioną zmianą lec zenia) z mutacjami NNRTI stwierdzanymi wyjściowo (RT K103N, G190A lub Y181C) nie dosz ło do niepowodzenia wirusologiczne go przed upływem 48. tygodnia lub w momencie przerwania leczenia.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym IMPAACT 2014 (Protokół 027) żaden uczestnik z supresją wirusologiczną na początku badania nie spełnił kryteriów wyma ganych do analiz oporno ści. U jednego nieleczonego wcześniej uc zestnika badania s pełniającego określone w protokole kryteria niepowodzenia wirusologicznego (zdefiniowanego jako miano RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≥ 200 kopii/ml w 2 kolejnych oznaczeniach) w 24. tygodniu lub póź niej przeprowadz ono ocenę pod kątem rozwoj u oporności; nie wy kryto pojawie nia się genotypowej ani fenotypowej oporności na d orawiryn ę, lamiwudynę lub tenofo wir. Oporn ość krzyżowa Nie wykazano znaczącej oporności kr z yżowej w przypadku wariantów HIV-1 opornych na dorawirynę i lamiwudyn ę /emtrycytabin ę lub tenofowir, jak również w przypadku wariantów opornych na lamiwudynę bądź te nofowir i dorawiryn ę .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dorawiryna Dorawiryn ę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opor nością na NNRTI (K1 03N n=7, G190A n=1); ws zyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI zwi ązanego ze zmniejszeniem skuteczn ości klinicznej . W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3 -krotne zmniejszenie wrażl i wości na dor awirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadaj ących często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawi eń K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego. W badaniach in vitro dorawiryna m iała właściwość tłumienia następując ych podstaw ień związanych z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono oce nę zestawu 96 różn ych izolatów klinicznych zawierających muta cje związane z NNRTI pod względem wrażliwości na dora wirynę w obecności 10% bydlęc ej surow icy płodowej. Wykazan o, że w przypadku izolatów klinicznych posiadaj ących podstawie nia Y188L lub V106 w skojarzeniu z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y31 8F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI po wodowały 5 -10- krotną zmianę wrażliwości (G 190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszeni a wrażliwości. Wynikające z leczenia podstawienia zw iązane z opornością na dorawi ryn ę mog ą powodować oporność krzyżową na ef awirenz, rylpiwir ynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 8 uczestników, u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopi eń oporności na dorawirynę, wyka zano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 3 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna W przypadku leków z grupy NRTI obserwowano oporność krzyżową. Podstawienie M184V/I związane z opornością na lamiwudynę wiąże się także z opornością na emtrycytabinę. Ponadto wirusy HIV-1 z mutacją związaną z opornością na lamiwu dynę wyka zy wały oporność krzyż ow ą na dy danozynę. W przypadku niektórych pacjentów leczonych zydowudyną w połączeniu z dy danozyną pojawiły się izolaty op orne na liczne inhibitory RT, w tym na lamiwu dynę. Dizoproksyl tenofowiru W przypadku leków z grupy NRTI obserwowa no oporność krzyżo w ą. Podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 wyselekcjonowane w związku z tenofowirem stwierdza się również u niektórych pacjentów z zakaż eniem HIV-1 leczonych abakawirem lub dy danozyną. Izolat y HIV-1 z podstawieniem K65R wykazywały także zm ni ejszoną wrażliwość na działanie emtry cytabiny i lamiwudyny. Z tego względu w przypadku tych leków z grupy NRT I może dochodzić do oporności kr zyżowej u pacjentów zakażonych wirusem z muta cją K65R.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w przypadku dizoproksylu tenofowiru podstawienie K70E wyselekcjonowane w warunkach klinicznych skutkuje obniżenie m wrażliwości na abakawir, d y danozynę, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Uzyskane od pacjentów (n=20) izolaty HIV-1 wyka zujące średnio 3 podstawienia aminokwasowe w RT z wiązane z zydowudyn ą (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F lub K219Q/E/N) powodowały 3,1 -krotne zmniejszenie wrażliwości na działanie tenofowiru. U pacjentów zakażony ch wirusem wykazującym podstawienie L74V w RT bez podstawień zwią zanych z opor nością na zydowu dynę ( n=8) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z podstawieniem Y115F (n=3), podstawieniem Q151M (N=2) lub insercją T69 (n=4) w RT, u których podcza s badań klinicznych stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne Osoby dorosłe wcześniej nieleczone Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych zebranych z 96 tygodni w dwóch randomizowanych, wi eloośr odkowych badaniach Fazy 3 z pod wójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE -FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Info rmacje dotyczące pod stawień związ anych z wrażliw o ścią na NNRTI stano wi ących jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność. W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otr zymały prz ynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każ da ze skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna ( ABC/3TC) wybranym przez badacza.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkow ym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + przekracza ła 200 komórek/mm 3 , 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby r asy innej niż biała, u 4% stwierdzono zaka żenie wirusem zapalenia wątroby typ u B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV- 1 przekraczało 10 0 000 kopii/ml, 13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej 1 podawa ną raz na dobę daw k ę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym bad ania mediana wieku uczestników wy nosiła 31 lat (p rzedział od 18 do 7 0 lat), 85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 3% stwierd zono zakażenie wiru sem zapalenia wątroby t ypu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 prz ekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + była mniejsza niż 200 komórek/mm 3 ; te cechy były podobne we wszystkic h grupach leczenia. Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. W ykazano stałą skute cz ność schematów leczenia opartych na dorawirynie niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników p rognostycznych. Tabela 4: S kute czność odp owiedzi (< 40 kopii/ml, analiza typu Snapshot) w kluczowych badaniach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + 2 NRTI (383)	DRV+r + 2 NRTI (383)	DOR/3TC/TDF (364)	EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień	83%	79%	84%	80%
Różnica (95% CI)	4,2% (-1,4%; 9,7%)	4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień*	72% (N = 379)	64% (N = 376)	76% (N = 364)	73% (N = 364)
Różnica (95% CI)	7,6% (1,0%; 14,2%)	3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
RNA HIV-1 (kopii/ml)
≤ 100 000	256/285 (90%)	248/282 (88%)	251/277 (91%)	234/258 (91%)
> 100 000	63/79 (80%)	54/72 (75%)	54/69 (78%)	56/73 (77%)
Liczba komórek CD4 (komórek/µl)
≤ 200	34/41 (83%)	43/61 (70%)	27/42 (64%)	35/43 (81%)
> 200	285/323 (88%)	260/294 (88%)	278/304 (91%)	255/288 (89%)
Leczenie podstawowe NRTI
TDF/FTC	276/316 (87%)	267/312 (86%)	Nie dotyczy
ABC/3TC	43/48 (90%)	36/43 (84%)	Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B	222/254 (87%)	219/255 (86%)	194/222 (87%)	199/226 (88%)
inny niż B	97/110 (88%)	84/100 (84%)	109/122 (89%)	91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień	193	186	198	188
96. tydzień	224	207	238	223

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*W 96. tygodniu niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HI V-1 zostali wykluczeni z analizy. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Skuteczność zmiany z wyjściowego schematu obejmu jącego dwa nukleozy dowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem, lub elwitegrawirem wzmocnionym kobicystatem, bądź NNRTI na produkt leczniczy Delstrigo oceniano w badaniu z randomizac ją prowadzonym metodą otwartej próby (DRIVE-SHIFT) z udzia łem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z supresją wirusologiczną. U pacjentów musiała występować supresj a wirusologiczna (RNA HIV-1 < 40 kopii/ml) podczas stos owania wyjści owego schematu leczenia co najmniej przez 6 miesięcy pr zed włączeniem do b adania, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, oraz udokumentow any brak podstawień w RT nadaj ących oporność na dorawirynę, lamiwudynę i tenofowir (patrz punkt O porność) .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów losowo przydzielono do grupy z e zmianą na produkt leczniczy Delstrigo w punkcie wyjściowym (n=447, grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub do grupy stosującej wyjści owy schemat leczenia aż do 24. tygodnia, kiedy zmieniono je na produkt leczniczy Delstrigo (n=223, grupa z opóźnioną zmianą leczenia). Na początku badania mediana wieku uczestników badania wynosiła 43 lata, 16% stanowiły kobiety, a 24% stanowiły osoby rasy innej niż biała. W badaniu DRIVE-SHIFT wykaza no, że natychmiastowa zmiana na produkt leczniczy Delstrigo była równo ważna w 48. tygodniu w porównaniu z k ontynuacją wyjściowego schematu leczenia w 24. tygodniu na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml. Wyniki leczenia przedstawiono w Tabeli 5. Spójne wyniki zaobserwowano podczas porównania w 24. tygodniu w każdej leczonej g rupie. Tabela 5: S kuteczność odpowiedzi (a naliza typu Snapshot) w badaniu DRIVE-SHIFT

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Delstrigo Grupaz natychmiastowązmianą leczenia, raz na dobęTydzień 48.N=447	Grupa z opóźnionązmianą leczenia, wyjściowy schemat leczeniaTydzień 24.N=223
RNA HIV-1 < 40 kopii/ml	90%	93%
Różnica między grupą z natychmiastową zmianąleczenia a grupą z opóźnioną zmianą leczenia (95% CI)*	-3,6% (-8,0%; 0,9%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od otrzymanego wyjściowoschematu leczenia
Inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem	280/316 (89%)	145/156 (93%)
Elwitegrawir wzmocniony kobicystatem	23/25 (92%)	11/12 (92%)
NNRTI	98/106 (92%)	52/55 (95%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od wyjściowej liczby limfocytów T CD4+ (liczba komórek/mm3)
< 200 komórek/mm3	10/13 (77%)	3/4 (75%)
≥ 200 komórek/mm3	384/426 (90%)	202/216 (94%)
RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml†	3%	4%
Brak danych wirusologicznych w przedziale	8%	3%
czasowym
Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia	3%	0
zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡
Przerwanie udziału w badaniu z innych powodów§	4%	3%
Uczestniczący w badaniu, ale brak danych	0	0
w przedziale czasowym
*95% CI dla różnicy w skuteczności leczenia obliczono za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela.†Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leczenia lub którzy przedwcześnie zakończyli udziałw badaniu przed 48. tygodniem (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub przed 24. tygodniem (grupaz opóźnioną zmianą leczenia) z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów z RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml w 48. tygodniu (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub 24. tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia).‡Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leku z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego lub zgonu, jeżeli w związku z tym nie uzyskano danych wirusologicznych podczas leczenia w określonym czasie.§Do innych przyczyn należą: uczestnicy utraceni z obserwacji, nieprzestrzeganie zaleceń związanych z badanym leczeniem, decyzja lekarza, odstępstwo od protokołu, wycofanie się uczestnika.Wyjściowy schemat leczenia = inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem (w szczególności atazanawir, darunawir lub lopinawir) bądź elwitegrawir wzmocniony kobicystatem lub NNRTI (w szczególności efawirenz, newirapina lub rylpiwiryna), przy czym każdy z nich podawano z dwoma NRTI.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerwanie leczenia z powodu wyst ąpienia z d arzeń niepożąda nych W badaniu DRIVE-AHEAD odnotowano mniejszy odsetek uczestników przerywaj ących leczenie przed upływem 48 tygodni z powodu wyst ąpienia zdarzeń niepożądany ch w grupie przyjmującej produkt leczniczy Delstrigo (3, 0%) niż w gru pie leczonej skojarzeniem efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (6,6%). Dzieci i młodzież Skuteczność skojarzenia DOR/3TC/ TDF oceniono w badaniu prowadzonym meto dą otwartej próby z jedną grupą terapeutyczną u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV-1 w wieku od 12 do poni żej 18 lat (IMPAACT 2014 (Protokół 027)). Na początku badania, m ediana wieku uczestników wynosiła 15 lat (zakres: 12 do 17), 58% pacjentów stanowi ł y dzie wczęta, 7 8% stanowiły osoby rasy żółtej , 22% stanowiły osob y rasy czarnej, a mediana liczby limfocytów T CD4+ wyno siła 71 3 komórek na mm 3 (zakres: 84 do 1397).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zmianie leczenia na skojarzenie DOR/3TC/TDF u 95% (41/43) pacjentów z supresj ą wirus ologic zną supresja (RNA HIV - 1 < 50 kopii/ml) utrzymywała się w 24. Tygodniu, a u 93% (40/43) supresja (RNA HIV - 1 < 50 kopii/ml) utrzymy wała się w 48. Tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu lecznicz ego Delstrigo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w lecz eniu zakaże nia ludzkim wirus em upośl edzenia odporno ści typu 1 (ang. HIV-1). Stosowanie u dzieci i młodzieży, pat rz punkt 4.2. 5.2 Właściwoś ci farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki (tabletki) skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru zdrowym osobom (N=24) będącym n a czczo ekspozycja na dorawiry nę, lamiwudynę i ten ofowir był a z bliżon a do ekspozycji obserwowanej po podaniu osobno dorawiryny (100 mg, tabletki), lamiwudyny (300 mg, tabletki) i dizoproksylu tenofowiru w postaci tabletek (245 mg).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie jednej tabletki produktu leczniczego Delstrigo z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób po wodowało wzrost wartości C 24 dorawiryny o 26%, natomiast w artoś ci AUC oraz C max nie zmieniły się w znaczący sposób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego wartość C max lamiwudyny zmniejs zył a si ę o 19%, natomiast wartość AUC nie zmieniła się w zna czący spo s ób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszcz owego wartość C max tenofow iru zmniejszyła się o 12%, natomia st wartość AUC zwiększyła się o 27%. Powyższe różnice parametrów farmakokinetycz nych nie są istotne klinicznie. Dorawiryna Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażo nych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz n a dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy c zym współ c zynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC 0-24 , C max i C 24 .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniżej przedst awiono farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakaż onych wirusem HIV- 1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr GM (% CV)	AUC0-24µg•h/ml	Cmax µg/ml	C24µg/ml
Dorawiryna 100 mgraz na dobę	16,1 (29)	0,962 (19)	0,396 (63)
GM: Średnia geometryczna, %CV: Geometryczny współczynnik zmienności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wchłanianie Maks ymalna wartość stęże nia w osoczu osiąga na jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%. Dystrybucja Na podstawie danyc h dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono , że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dora wiryna wiąże się z białka mi osocza w okoł o 76%. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro ustalo no, że doraw iryna jest met abolizowana głównie prze z CYP3A. Eliminacja Dorawiryna Biologiczny ok res półtrwania (t 1/2 ) dorawiryny wynosi o koło 15 godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu główn ie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A 4. W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewid uje się , że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna Po podaniu doustnym lamiwudyna jest szybko wchłaniana z rozległą dystrybucją. Po wielokr otnym doustnym podaniu lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę p rzez okres 7 dni 60 zdrowym osobom wartość C max w stanie stacjonarnym (C max , ss ) wy nosiła 2,04 ± 0,54 mikrogra mów na ml (wartość śred nia ± odchylenie standardowe), a wartość AUC w czasie 24 godzin w stanie stacjonarnym (AUC 24 , ss ) wynos ił a 8,87 ± 1,83 mikrogramów •godzina na ml. Stopień wiązania się z białkami osocza jest niewielki. Po pod aniu dożylnym w okoł o 71% lamiwudyna jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Metabolizm lamiwudyny stanowi ni eznaczną dr ogę elimina cji leku. U ludzi jedynym poznanym metabolitem jest trans- sulfotlenek (około 5% dawki doustnej po 12 godzinach). W większości badań klinic znych d otyczących stosowania p ojedynczej dawki u osób z z akażeniem wirusem HIV-1 lub osób zdrowych wyniki analiz próbek surowicy pobieranych przez 24 godziny po przyjęciu dawki wykazały średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) wy noszący od 5 do 7 godzin.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z zakażeniem HIV- 1 całkowity klirens leku wynosił 398,5 ± 69,1 ml/min (wa rtość średnia ± odchylenie standardowe). Dizoproksyl tenofowiru Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru na czczo osobom z zakaż eniem HIV-1 war tość C max osiągano w ci ągu jednej godziny. Wartośc i C max i AUC wynos iły, odpowiednio, 0,30 ± 0,09 µg/ml oraz 2,29 ± 0,69 µg •h/ml. Dostępność bio logiczna tenofowiru w postaci dizoproksylu tenofowiru po podaniu doustnym na czczo wynosi w prz ybliżeni u 25%. Mniej niż 0,7% tenofowiru wiąże się z ludzkimi bia łkami osocza w warunkach in vitro (od 0,01 to 25 µg/ml). Po p odaniu dożylny m w około 70– 80% tenofowir jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 72 godzin po przyjęciu leku. Eliminacja tenofowiru zachodzi w sposób złożon y na drodze filtracji kłę buszkowej oraz aktywnego wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U osób dor osłych z CrCl po wyżej 80 ml/min klirens nerkowy wynosi 243,5 ± 33,3 ml/min (wartość średnia ± odchylenie standardowe). Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w ko ńcowej fazie eliminacji wynosi około 12 – 18 godzin. W badaniach in vitro stwierdzono, że ani dizopro ksyl tenofowiru, ani tenofo wir nie są substratami enzymów CYP450. Zaburzenia czynności nerek Dorawiryna Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorz ędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburze ń czynności nerek, eks pozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31 % większa u osób z ci ęż kimi zaburzeniami czynności n erek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzg lędn iono osoby z wartoś ci ą CrCl wynoszącą p omiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę do rawiryny.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z ła godnymi, umiarkowanymi lub c iężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfi kacja dawki nie jest wymagana. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u pacjentów ze s chyłkową niewydo lnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W badaniach d otyczących lamiwudyny wy ka zano, że stężenie leku w osoczu ( AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynn ości nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny nie zaleca się stosowania p roduktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Dizoproksyl tenofowiru Parametry farmakokinetyczne tenofowiru ok reślono po podan iu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 osobom niezakażonym wirusem HIV ze zróżnicowanym stopniem zab urzeń cz yn noś ci nerek ustalonym na podsta wie wyjściowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl) (prawid łowa czynność nerek: CrCl > 80 m l/min; ła godne zaburzenia: CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowanie ci ężkie zaburzenia: CrCl = 30-49 ml/mi n oraz ciężki e zaburzenia: CrCl = 10-29 ml/min).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średnie narażenie na tenofowir (%CV) zw iększył o się z wartości 2 185 (12%) ng • h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3064 (30%) ng • h/ml, 6009 (42%) ng • h/ml oraz 15 985 (45%) ng • h/ml odpowiednio u osób z, łagodnymi, umiarkowan ymi oraz ciężkimi zaburze nia mi czynności nere k. Nie przeprowadz ono badań oc eniając ych farmakokinetyk ę tenofowiru u osób d orosły ch z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddanych hemodializie, ani u osób ze schyłkową niewydoln ością nerek leczonych z zastosowaniem dializy otrzewnowej lub innego rodzaju dializoterapii. Zaburzenia c zynnośc i wątroby Dorawiryna Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zabu rzeniami czynności wątr oby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh , głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób be z zaburzeń czynności wątr oby, nie stwierd zono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryn y.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umia rkowanymi zaburzeniami czynności wąt roby. Nie przeprowadzon o badań dorawiryny u osób z ciężkimi za burzeniami czy nności w ątroby (stopnia C według klasyfikacji Child -Pugh) (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W łaś ciw ości farmakokinetyczne lam iwudyny określono u osób z zaburzeniami cz ynności wątroby o nasileniu umiarkowany m do ciężkiego . Zabu rzenia te nie wpływały na parametry farmakokin etyczne lamiwudyny. Nie ustalono skuteczności i bezpie czeństwa stos owania lamiwudyny w przypadku niewyrównane j choroby wątroby. Dizoproksyl tenofowiru Farmakokinetykę tenofowiru badano po podaniu dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom zdrowym oraz osobom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. N ie stwierdzono k linicznie istotnych róż nic dotyczących farmakoki netyki tenofowiru u osób zdrowych i u osób z zaburzeniami c zynności wątroby.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Śr ednia ekspozycja na do rawirynę był a podobna u 54 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 12 do poni żej 18 lat i o m asie ciał a co najmniej 35 kg, które otrzymywały dorawirynę lub skojarzenie dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru w badaniu IMPAACT 2014 (Protokó ł 027), w stosunku do ekspozycji u dorosłych po podaniu dorawiryny lub skoja rzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru. Ekspozycja na lamiwudynę i tenofowir u dzieci i młodzieży po podani u skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru b ył a podobna do ekspozycji u dorosłych po podaniu lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru (Tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dorawiryny lub skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV w wieku od 12 do poniżej 18 lat o masie cia ła co najmniej 35 kg

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr*	Dorawiryna†	Lamiwudyna‡	Tenofowir‡
AUC0-24(µg•h/ml)	16,4 (24)	11,3 (28)	2,55 (14)
Cmax (µg/ml)	1,03 (16)	2,1 (24)	0,293 (37)
C24(µg/ml)	0,379 (42)	0,0663 (55)	0,0502 (9)
*Podany jako średnia geometryczna (%CV: geometryczny współczynnik zmienności)†Z analiz PK populacyjnej (n=54)‡Z intensywnych analiz PK (n=10)Objaśnienie skrótów: AUC (ang. area under the time concentration curve) = pole pod krzywą zależności stężeniaod czasu; Cmax = stężenie maksymalne; C24 = stężenie po 24 godzinach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie s twierdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat. Nie badano farmakokinetyki lamiwudyny ani tenofowiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Płeć Nie stwierdzono zn aczą cych kli nicznie różnic f armakokinetyki dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru u mężczyzn i kobiet. Rasa Dorawiryna Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wir usem HIV-1 nie stwie rdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiry ny zwią zanych z rasą. Lamiwudyna Nie istnieją znaczące lub istotne klinicznie różnice dotyczące fa rmakokinetyki lamiwudyny zwi ązane z rasą.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dizoproksyl tenofowiru Z powodu niedostatecznej liczby pacjentów o pochodzeniu rasowym lub etni cznym niezwiązan ym z rasą białą nie było możliwe prawidłowe określenie potencjalnych różnic dotycząc ych farmakokinetyki w tych grupach pacjentów po podaniu dizoproksylu tenofowiru. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpiec zeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczo ść Dorawiryna Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie pr zy naraż en iu około 9 -krotnie (szczury) oraz 8-krotn ie (króliki) większym niż narażenie występując e po podaniu dawki zalecanej u ludzi (ang. RHD, recommended human dose), przy czym nie stwie rdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczuró w i królików wykazano, ż e dorawiryna przenika przez łożys ko do or ganizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów sta no wiło maksymalnie 40% (kró liki) i 52% (szczury) stęże nia odnotowanego u matek w 20.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna by ła wydziel ana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w ml eku było około 1,5 - krotnie większe niż stężenie w osoczu matek. Lamiwudyna W badaniach na zwier zętach nie wykazano te ratogennego działania lamiwudyny, jednak u królików odnotowan o zwiększe nie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego przy stosunkowo niskim narażeniu ogólnoustrojowym w porównaniu z danymi uzyskanymi u ludzi. Nie stwierdzono podobnego efektu u sz czurów, nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowy m. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach doty cząc ych toksycznego dz iałania u szczurów i królików wykazano brak wpływu na zdolność k ojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy płodó w. Jednak w bada niu toksyczności stwierdzono, że dizoproksyl tenofowiru p owod ował zmnie jszenie odset ka żywych nowor odków oraz ich masy cia ła po podaniu da wek toksycznych dla samic.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości rakotw órcze Dorawiryna W długotermi nowych badaniach doty czący c h właśc i wości ra kotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencja lnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeni u maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (sz czury) większym niż narażenie w ystępujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna W długoterminowych badaniach dotyczącyc h w łaściwości rakotwórczych, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie wykaza no potencjalnego działania rakotwórczego lam iwudyny przy maksymalnie 12-krotnie (myszy) i 57-krotnie (szczury) większym narażeniu niż w przypadku dawki zalecanej u ludzi. Dizoproksyl tenofowiru W badan iach dotyczącyc h wpły wu rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i myszach wy kazano jedynie niewielką częstość występowania guzó w dwunastnicy u myszy po podaniu skrajnie wysokich dawek leku. Prawdopodobieńst wo rozwoju takich guzów u człowieka jest nieistotne.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wł a ściwośc i mutagenne Dorawiryna Wykazano brak genotoksycznego dział ania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Lamiwudyna W przypadku la miwudyny stwierdzono działanie mutagenne w badaniach na kom órkach chł oniaka L5178Y u myszy oraz dz iałani e klastogenne w badaniu cytogenetycznym z użyciem komórek pochodzących z hodowli limfocytów ludzkich. Lamiwudyn a nie wykazywała działa nia mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, w badaniu in vitro transformacji nowotworowej komórek, w te ście m ikr ojądr owym u szczurów, w badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego u szczurów oraz w teście niekontrolowanej syntezy DNA w hepatocytach szczurów. Dizoproksyl tenofowiru Stwierdzono mutagenne działanie dizopro ksylu tenofowiru w badaniu in vitro na komórkach c hłoni aka u myszy, natomiast wynik testu bakteryjnego (Amesa) in vitro by ł ujemny. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy uzyskano wynik ujemny po podaniu dizoproksylu tenofowiru samcom myszy.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia pł od ności Dorawiryna Nie wy kazano wpływu n a płod n ość , zdoln ość kojarzenia się w p ary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna Lamiwu dyna nie wpływał a na p łodność samic i samców szczurów. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach do tyczących toksycznego działania u szczurów i królików wykazano br ak wpły wu na zdo lność kojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy pło dów. Tok syczność po podaniu wielokrotnym Dorawiryna W bada niach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach s to sowanie dorawiryny nie wiązało się z wys tępowaniem działań to ksycznych. Lamiwudyna W badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach stosowanie lamiwudyny w wysokich dawkach nie w iązało s ię z wy stępowaniem toksycznego wpływu na czynność najważni ejszych narządów.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W najwyższych dawkach obs erwowano niewielki wp ływ na wskaźn iki czynn ości wątroby i nerek oraz sporadyczne przypadki zmniejszen ia masy wą troby. Odnotowanymi klinicznie istotnymi dzi ał aniami były: obniżeni e liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Dizoproksyl tenofowiru Wynikami bada ń toksyczności po p odaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach z poziomem ekspozycji w iększym lub równym ekspozycji klinicznej, które mog ą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były zmian y w nerkach i kościach oraz obniżenie stężen ia fosforanów w surowicy. Toksyczny wpływ na kości objawiał się występowaniem osteomalacji (u małp) oraz zmniejszeniem g ę sto ści mineralnej k ości (ang. BMD, bone mineral density) (u szczurów i psów). Toksyczny wp ł yw na kości u młodych dorosłych szczurów i psó w występował przy narażen iu co najmniej 5-krotnie przew yższającym narażenie u dzieci i młodzieży l ub osób dor osłych.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U mło dych zakażonych małp toksyczny wp ływ na kości wy s tąpił prz y bardzo wyso kim narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie prz ewyższającym ekspozycję u ludzi). Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach i małpach wskazały na zależne od substancji zmniejszenie wchłanian ia fosforanów w jelicie z mo żliwością wtórnego obn iżenia gęstości min eralnej kości.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5. WŁAŚCIWOŚCI FArmakologiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, kod ATC: J05AR24 Mechanizm działania Dorawiryna Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1 i hamuje replik ację wirusa H IV-1 w wyniku niekompetycyjnego zaha mowania aktywności odw rotnej transkryptazy HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polime raz DNA α i ß ani mitochondrialn ej polimerazy DNA γ. Lamiwudyna Lamiwudyna jest analogiem nukleozydowym. Lamiwudyna ulega fosforylacji wewnątrzkom órkowej do aktywnego metabolitu 5´-trifosforanowego – trifosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Podstawowy mechanizm działania 3TC -TP to hamowanie ak tywności odwrotnej transkryptazy poprzez terminację transkrypcji łańc ucha DN A po włączeni u analogu nukleotydowego. Dizoproksyl tenofowiru Dizoproksyl tenofowiru to acykliczny analog nukleozydowego diestru fosfonianowego – monofosforanu adenozyny.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dizoprok syl tenofowiru wymaga początkowej hydrolizy diestru w celu przeks ztał cenia s ię w tenofowir, który następ nie ulega fosforylacji przez enzymy komórko we, tworząc dif osforan tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje aktywność odw rotnej transkryptazy wirusa HIV-1 poprzez kompetycyjne działanie w stosunku do naturalnego substratu – deoksyadenozyno-5´- trifosforanu, a po włącze niu do DNA – poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem aktywności występujących u ssaków po limeraz DNA α i ß oraz mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Dzia ła nie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Dorawiryna Wykazano , że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej z zastosowaniem komórek reporterowych MT4- GFP wartość EC 50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano przeciwwirusow e działan ie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy czym wartość EC 50 mieściła się w przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM. Nie wykazano antagonistycznego dzi ałani a przeciwwirusowego dorawiryny przy skojarzeniu z lamiwu dyną i dizoproksylem tenofowiru. Lamiwudyna Działanie przeciwwirusowe lamiwudyny w stosunku do wirusa HIV-1 oceniano z wykorzystaniem szeregu linii komórkowych, w tym monocytów oraz komórek jedn ojądr zastych z krwi obwodowej (ang. PBMC, peripheral blood mononuclear cell), w s tandardowych testach wrażliwości. Wartośc i EC 50 mieściły się w zakresie od 0,00 3 do 15 µM (1 µM = 0,23 mikrogra ma na ml). Mediany wartości EC 50 dla lamiwudyny wynosi ły 60 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 35 nM (zakres: od 30 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 90 nM), 20 nM (zakres: od 3 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 1 do 60 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 3 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 20 to 90 nM) w stosunku do, odpowiednio, podtypów A-G oraz grupy O wirusa HIV-1 (n = 3 oprócz podtypu B: n = 2).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rybawiryna (50 µM) stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem HCV powodowała 3,5 -krotne zmniej szenie aktywności lamiwudyny przeciw wirusowi HIV -1 w komórkach MT-4. Dizoproksyl tenofowiru Przeciwwirusowe działanie tenofowiru w stosunku do laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oceniano z wykorzystaniem linii komórek T-limfoblastoidalnych, komórek linii monocytarno-makrofagowej oraz limfocytów krwi obwodo wej. Wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,04 – 8,5 µM . Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do podtypów wirusa HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,5 – 2,2 µM). Oporność W hodowli komórkowej Dorawiryna Szczepy oporne na dorawirynę wyselekcjonowano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypów, a także szczepów HIV-1 opornych na NNRTI . Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawieni a aminokwasowe w łańcuchu odwrotnej transkryptazy (ang.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

RT, reverse transcriptase): V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L oraz Y318F. Podstawienia V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L oraz Y318F wiązały się z od 3,4- do 70-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na dorawirynę . Podstawienie Y318F w skojarzeniu z V106A, V106M, V108I oraz F 227C wiązało się z istotniejszym zmniejs zeniem wrażliwości na dorawirynę niż w przypadku samego Y318F, które powodowało 10- krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę . W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częst ych mutacji oporno ś ci na NNRTI (K103N, Y181C). Sub stytucja V106A (dające około 1 9- krotną zmianę wrażliwości) p oj awiła się , jako początkowe podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M – w wirusach podtypu A i C. Następnie, oprócz substytucji V106, pojawiła się dodatkow o substytucja F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja dająca >1 00- krotną zmianę wrażliwości).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna W hodowli komórkowej oraz u osób leczonych lamiw udyną wyselekcjonowano warianty wirusa HIV- 1 oporne na działanie lamiwudyny. W analizie genotypowej wyka zano, że przyczyną oporn ości by ło specyficzne podstawienie am inokwasowe w kodonie 184 odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV- 1 powodujące zmianę m etion iny na izoleucynę lub walinę (M184V/I). Dizoproksyl tenofowiru W przypadku tenofowiru wyselekcjonowane izolaty wirusa HIV-1 wyk azywały podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 i od 2- do 4-krotnego zmn iejszenia wrażliwości na tenofowir. Ponadto w przypadku tenofowiru wyselekcjonowano podstawienie K70E w RT wirusa HIV-1, czego wynikiem było nieznaczne obniżenie w rażliwości na abaka wir, emtrycy tabinę, lamiwudynę i tenofowir. W badaniach klinicznych Osob y dorosłe wcześniej nieleczone Dorawiryna Badania 3 Fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych (n = 747), w których n astępujące podstawi enia NNRTI s tanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udz iału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zauważono następując e nowe podstawienia po wodujące oporność w podgrupie wyodrębnione j do analizy opor ności (osoby, u których miano RNA HIV- 1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności). Tabela 3. Rozwój oporności do 96. Tygodnia w populacji ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym leczenia i populacji przedwcz eśnie przerywającej leczenie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + NRTIs* (383)	DRV+r + NRTIs* (383)	DOR/TDF/3TC (364)	EFV/TDF/FTC (364)
Uzyskany wynik genotypowania, n	15	18	32	33
Oporność genotypowa
DOR lub grupa kontrolna (DRV lub EFV)	2 (DOR)	0 (DRV)	8 (DOR)	14 (EFV)
Podstawa NRTIwyłącznie M184I/V wyłącznie K65R K65R + M184I/V	2**200	0000	6411	5401
*NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)**Uczestnicy otrzymywali FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierd zono jedną lub większą liczbę następujących nowo powsta ł ych podstawień w RT związanych z opornością na dorawiryn ę : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Do badania DRIVE-S HIFT włączo no pacjentów z supresją wirus olog iczną (N=6 70) bez niepowodzenia leczenia w wywiadzie (patrz punkt Doświadczenie kliniczne). Udokumentowany brak oporn oś ci genotypowej (przed roz poczęci em pierwszego leczenia) na do rawirynę, lamiwudynę i tenofowir stanowił część kryteriów włączenia do badan ia w przypadku p acjentów ze zmianą schematu leczenia opartego na inhibitorze proteazy lub inhibitorze integrazy. Do pod stawień NNRTI stanowi ącyc h kryterium wykluczenia z udziału w badaniach należały te wymieni one powyżej (b adania DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), z wyją tkiem podstawień K 103N, G190A i Y181C w RT (dozwolonych w badaniu DRIVE- SHIFT).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dokumentacja dotycząca geno ty powania oporności p rzed leczenie m nie była wymagana w przypadku pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na NNRTI. W badaniu klinicznym DRIVE-SHIFT u żadnego z badanych nie rozwinęła się oporność genotypowa lub fenotypowa na DOR, 3TC lub TDF w trakcie początko wego leczenia produktem leczniczym Delstrigo trwającego 48 tygodni (natychmiastowa zmiana leczenia, N=447) lub 24 tygodnie (opóź niona zmiana leczenia N=209). U jednego z pacjentów rozwinęła się mutacja M184M/I w RT i oporność fenotypow a na 3TC i FTC w trakcie leczenia zgodnie ze schematem wyjściow ym. U żadnego z 24 pacjentów (11 z grupy z natychmiastową zmianą leczenia, 1 3 z grupy z opó źnioną zmianą lec zenia) z mutacjami NNRTI stwierdzanymi wyjściowo (RT K103N, G190A lub Y181C) nie dosz ło do niepowodzenia wirusologiczne go przed upływem 48. tygodnia lub w momencie przerwania leczenia.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym IMPAACT 2014 (Protokół 027) żaden uczestnik z supresją wirusologiczną na początku badania nie spełnił kryteriów wyma ganych do analiz oporno ści. U jednego nieleczonego wcześniej uc zestnika badania s pełniającego określone w protokole kryteria niepowodzenia wirusologicznego (zdefiniowanego jako miano RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≥ 200 kopii/ml w 2 kolejnych oznaczeniach) w 24. tygodniu lub póź niej przeprowadz ono ocenę pod kątem rozwoj u oporności; nie wy kryto pojawie nia się genotypowej ani fenotypowej oporności na d orawiryn ę, lamiwudynę lub tenofo wir. Oporn ość krzyżowa Nie wykazano znaczącej oporności kr z yżowej w przypadku wariantów HIV-1 opornych na dorawirynę i lamiwudyn ę /emtrycytabin ę lub tenofowir, jak również w przypadku wariantów opornych na lamiwudynę bądź te nofowir i dorawiryn ę .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dorawiryna Dorawiryn ę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opor nością na NNRTI (K1 03N n=7, G190A n=1); ws zyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI zwi ązanego ze zmniejszeniem skuteczn ości klinicznej . W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3 -krotne zmniejszenie wrażl i wości na dor awirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadaj ących często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawi eń K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego. W badaniach in vitro dorawiryna m iała właściwość tłumienia następując ych podstaw ień związanych z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono oce nę zestawu 96 różn ych izolatów klinicznych zawierających muta cje związane z NNRTI pod względem wrażliwości na dora wirynę w obecności 10% bydlęc ej surow icy płodowej. Wykazan o, że w przypadku izolatów klinicznych posiadaj ących podstawie nia Y188L lub V106 w skojarzeniu z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y31 8F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI po wodowały 5 -10- krotną zmianę wrażliwości (G 190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszeni a wrażliwości. Wynikające z leczenia podstawienia zw iązane z opornością na dorawi ryn ę mog ą powodować oporność krzyżową na ef awirenz, rylpiwir ynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 8 uczestników, u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopi eń oporności na dorawirynę, wyka zano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 3 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna W przypadku leków z grupy NRTI obserwowano oporność krzyżową. Podstawienie M184V/I związane z opornością na lamiwudynę wiąże się także z opornością na emtrycytabinę. Ponadto wirusy HIV-1 z mutacją związaną z opornością na lamiwu dynę wyka zy wały oporność krzyż ow ą na dy danozynę. W przypadku niektórych pacjentów leczonych zydowudyną w połączeniu z dy danozyną pojawiły się izolaty op orne na liczne inhibitory RT, w tym na lamiwu dynę. Dizoproksyl tenofowiru W przypadku leków z grupy NRTI obserwowa no oporność krzyżo w ą. Podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 wyselekcjonowane w związku z tenofowirem stwierdza się również u niektórych pacjentów z zakaż eniem HIV-1 leczonych abakawirem lub dy danozyną. Izolat y HIV-1 z podstawieniem K65R wykazywały także zm ni ejszoną wrażliwość na działanie emtry cytabiny i lamiwudyny. Z tego względu w przypadku tych leków z grupy NRT I może dochodzić do oporności kr zyżowej u pacjentów zakażonych wirusem z muta cją K65R.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto w przypadku dizoproksylu tenofowiru podstawienie K70E wyselekcjonowane w warunkach klinicznych skutkuje obniżenie m wrażliwości na abakawir, d y danozynę, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Uzyskane od pacjentów (n=20) izolaty HIV-1 wyka zujące średnio 3 podstawienia aminokwasowe w RT z wiązane z zydowudyn ą (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F lub K219Q/E/N) powodowały 3,1 -krotne zmniejszenie wrażliwości na działanie tenofowiru. U pacjentów zakażony ch wirusem wykazującym podstawienie L74V w RT bez podstawień zwią zanych z opor nością na zydowu dynę ( n=8) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z podstawieniem Y115F (n=3), podstawieniem Q151M (N=2) lub insercją T69 (n=4) w RT, u których podcza s badań klinicznych stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Doświadczenie kliniczne Osoby dorosłe wcześniej nieleczone Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych zebranych z 96 tygodni w dwóch randomizowanych, wi eloośr odkowych badaniach Fazy 3 z pod wójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE -FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Info rmacje dotyczące pod stawień związ anych z wrażliw o ścią na NNRTI stano wi ących jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność. W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otr zymały prz ynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każ da ze skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna ( ABC/3TC) wybranym przez badacza.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W punkcie początkow ym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + przekracza ła 200 komórek/mm 3 , 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby r asy innej niż biała, u 4% stwierdzono zaka żenie wirusem zapalenia wątroby typ u B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV- 1 przekraczało 10 0 000 kopii/ml, 13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej 1 podawa ną raz na dobę daw k ę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W punkcie początkowym bad ania mediana wieku uczestników wy nosiła 31 lat (p rzedział od 18 do 7 0 lat), 85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 3% stwierd zono zakażenie wiru sem zapalenia wątroby t ypu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 prz ekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + była mniejsza niż 200 komórek/mm 3 ; te cechy były podobne we wszystkic h grupach leczenia. Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. W ykazano stałą skute cz ność schematów leczenia opartych na dorawirynie niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników p rognostycznych. Tabela 4: S kute czność odp owiedzi (< 40 kopii/ml, analiza typu Snapshot) w kluczowych badaniach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + 2 NRTI (383)	DRV+r + 2 NRTI (383)	DOR/3TC/TDF (364)	EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień	83%	79%	84%	80%
Różnica (95% CI)	4,2% (-1,4%; 9,7%)	4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień*	72% (N = 379)	64% (N = 376)	76% (N = 364)	73% (N = 364)
Różnica (95% CI)	7,6% (1,0%; 14,2%)	3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
RNA HIV-1 (kopii/ml)
≤ 100 000	256/285 (90%)	248/282 (88%)	251/277 (91%)	234/258 (91%)
> 100 000	63/79 (80%)	54/72 (75%)	54/69 (78%)	56/73 (77%)
Liczba komórek CD4 (komórek/µl)
≤ 200	34/41 (83%)	43/61 (70%)	27/42 (64%)	35/43 (81%)
> 200	285/323 (88%)	260/294 (88%)	278/304 (91%)	255/288 (89%)
Leczenie podstawowe NRTI
TDF/FTC	276/316 (87%)	267/312 (86%)	Nie dotyczy
ABC/3TC	43/48 (90%)	36/43 (84%)	Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B	222/254 (87%)	219/255 (86%)	194/222 (87%)	199/226 (88%)
inny niż B	97/110 (88%)	84/100 (84%)	109/122 (89%)	91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień	193	186	198	188
96. tydzień	224	207	238	223

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*W 96. tygodniu niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HI V-1 zostali wykluczeni z analizy. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Skuteczność zmiany z wyjściowego schematu obejmu jącego dwa nukleozy dowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem, lub elwitegrawirem wzmocnionym kobicystatem, bądź NNRTI na produkt leczniczy Delstrigo oceniano w badaniu z randomizac ją prowadzonym metodą otwartej próby (DRIVE-SHIFT) z udzia łem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z supresją wirusologiczną. U pacjentów musiała występować supresj a wirusologiczna (RNA HIV-1 < 40 kopii/ml) podczas stos owania wyjści owego schematu leczenia co najmniej przez 6 miesięcy pr zed włączeniem do b adania, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, oraz udokumentow any brak podstawień w RT nadaj ących oporność na dorawirynę, lamiwudynę i tenofowir (patrz punkt O porność) .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjentów losowo przydzielono do grupy z e zmianą na produkt leczniczy Delstrigo w punkcie wyjściowym (n=447, grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub do grupy stosującej wyjści owy schemat leczenia aż do 24. tygodnia, kiedy zmieniono je na produkt leczniczy Delstrigo (n=223, grupa z opóźnioną zmianą leczenia). Na początku badania mediana wieku uczestników badania wynosiła 43 lata, 16% stanowiły kobiety, a 24% stanowiły osoby rasy innej niż biała. W badaniu DRIVE-SHIFT wykaza no, że natychmiastowa zmiana na produkt leczniczy Delstrigo była równo ważna w 48. tygodniu w porównaniu z k ontynuacją wyjściowego schematu leczenia w 24. tygodniu na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml. Wyniki leczenia przedstawiono w Tabeli 5. Spójne wyniki zaobserwowano podczas porównania w 24. tygodniu w każdej leczonej g rupie. Tabela 5: S kuteczność odpowiedzi (a naliza typu Snapshot) w badaniu DRIVE-SHIFT

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	Delstrigo Grupaz natychmiastowązmianą leczenia, raz na dobęTydzień 48.N=447	Grupa z opóźnionązmianą leczenia, wyjściowy schemat leczeniaTydzień 24.N=223
RNA HIV-1 < 40 kopii/ml	90%	93%
Różnica między grupą z natychmiastową zmianąleczenia a grupą z opóźnioną zmianą leczenia (95% CI)*	-3,6% (-8,0%; 0,9%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od otrzymanego wyjściowoschematu leczenia
Inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem	280/316 (89%)	145/156 (93%)
Elwitegrawir wzmocniony kobicystatem	23/25 (92%)	11/12 (92%)
NNRTI	98/106 (92%)	52/55 (95%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od wyjściowej liczby limfocytów T CD4+ (liczba komórek/mm3)
< 200 komórek/mm3	10/13 (77%)	3/4 (75%)
≥ 200 komórek/mm3	384/426 (90%)	202/216 (94%)
RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml†	3%	4%
Brak danych wirusologicznych w przedziale	8%	3%
czasowym
Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia	3%	0
zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡
Przerwanie udziału w badaniu z innych powodów§	4%	3%
Uczestniczący w badaniu, ale brak danych	0	0
w przedziale czasowym
*95% CI dla różnicy w skuteczności leczenia obliczono za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela.†Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leczenia lub którzy przedwcześnie zakończyli udziałw badaniu przed 48. tygodniem (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub przed 24. tygodniem (grupaz opóźnioną zmianą leczenia) z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów z RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml w 48. tygodniu (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub 24. tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia).‡Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leku z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego lub zgonu, jeżeli w związku z tym nie uzyskano danych wirusologicznych podczas leczenia w określonym czasie.§Do innych przyczyn należą: uczestnicy utraceni z obserwacji, nieprzestrzeganie zaleceń związanych z badanym leczeniem, decyzja lekarza, odstępstwo od protokołu, wycofanie się uczestnika.Wyjściowy schemat leczenia = inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem (w szczególności atazanawir, darunawir lub lopinawir) bądź elwitegrawir wzmocniony kobicystatem lub NNRTI (w szczególności efawirenz, newirapina lub rylpiwiryna), przy czym każdy z nich podawano z dwoma NRTI.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przerwanie leczenia z powodu wyst ąpienia z d arzeń niepożąda nych W badaniu DRIVE-AHEAD odnotowano mniejszy odsetek uczestników przerywaj ących leczenie przed upływem 48 tygodni z powodu wyst ąpienia zdarzeń niepożądany ch w grupie przyjmującej produkt leczniczy Delstrigo (3, 0%) niż w gru pie leczonej skojarzeniem efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (6,6%). Dzieci i młodzież Skuteczność skojarzenia DOR/3TC/ TDF oceniono w badaniu prowadzonym meto dą otwartej próby z jedną grupą terapeutyczną u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV-1 w wieku od 12 do poni żej 18 lat (IMPAACT 2014 (Protokół 027)). Na początku badania, m ediana wieku uczestników wynosiła 15 lat (zakres: 12 do 17), 58% pacjentów stanowi ł y dzie wczęta, 7 8% stanowiły osoby rasy żółtej , 22% stanowiły osob y rasy czarnej, a mediana liczby limfocytów T CD4+ wyno siła 71 3 komórek na mm 3 (zakres: 84 do 1397).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po zmianie leczenia na skojarzenie DOR/3TC/TDF u 95% (41/43) pacjentów z supresj ą wirus ologic zną supresja (RNA HIV - 1 < 50 kopii/ml) utrzymywała się w 24. Tygodniu, a u 93% (40/43) supresja (RNA HIV - 1 < 50 kopii/ml) utrzymy wała się w 48. Tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu lecznicz ego Delstrigo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w lecz eniu zakaże nia ludzkim wirus em upośl edzenia odporno ści typu 1 (ang. HIV-1). Stosowanie u dzieci i młodzieży, pat rz punkt 4.2. 5.2 Właściwoś ci farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki (tabletki) skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru zdrowym osobom (N=24) będącym n a czczo ekspozycja na dorawiry nę, lamiwudynę i ten ofowir był a z bliżon a do ekspozycji obserwowanej po podaniu osobno dorawiryny (100 mg, tabletki), lamiwudyny (300 mg, tabletki) i dizoproksylu tenofowiru w postaci tabletek (245 mg).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie jednej tabletki produktu leczniczego Delstrigo z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób po wodowało wzrost wartości C 24 dorawiryny o 26%, natomiast w artoś ci AUC oraz C max nie zmieniły się w znaczący sposób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego wartość C max lamiwudyny zmniejs zył a si ę o 19%, natomiast wartość AUC nie zmieniła się w zna czący spo s ób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszcz owego wartość C max tenofow iru zmniejszyła się o 12%, natomia st wartość AUC zwiększyła się o 27%. Powyższe różnice parametrów farmakokinetycz nych nie są istotne klinicznie. Dorawiryna Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażo nych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz n a dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy c zym współ c zynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC 0-24 , C max i C 24 .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniżej przedst awiono farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakaż onych wirusem HIV- 1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr GM (% CV)	AUC0-24µg•h/ml	Cmax µg/ml	C24µg/ml
Dorawiryna 100 mgraz na dobę	16,1 (29)	0,962 (19)	0,396 (63)
GM: Średnia geometryczna, %CV: Geometryczny współczynnik zmienności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Maks ymalna wartość stęże nia w osoczu osiąga na jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%. Dystrybucja Na podstawie danyc h dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono , że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dora wiryna wiąże się z białka mi osocza w okoł o 76%. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro ustalo no, że doraw iryna jest met abolizowana głównie prze z CYP3A. Eliminacja Dorawiryna Biologiczny ok res półtrwania (t 1/2 ) dorawiryny wynosi o koło 15 godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu główn ie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A 4. W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewid uje się , że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna Po podaniu doustnym lamiwudyna jest szybko wchłaniana z rozległą dystrybucją. Po wielokr otnym doustnym podaniu lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę p rzez okres 7 dni 60 zdrowym osobom wartość C max w stanie stacjonarnym (C max , ss ) wy nosiła 2,04 ± 0,54 mikrogra mów na ml (wartość śred nia ± odchylenie standardowe), a wartość AUC w czasie 24 godzin w stanie stacjonarnym (AUC 24 , ss ) wynos ił a 8,87 ± 1,83 mikrogramów •godzina na ml. Stopień wiązania się z białkami osocza jest niewielki. Po pod aniu dożylnym w okoł o 71% lamiwudyna jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Metabolizm lamiwudyny stanowi ni eznaczną dr ogę elimina cji leku. U ludzi jedynym poznanym metabolitem jest trans- sulfotlenek (około 5% dawki doustnej po 12 godzinach). W większości badań klinic znych d otyczących stosowania p ojedynczej dawki u osób z z akażeniem wirusem HIV-1 lub osób zdrowych wyniki analiz próbek surowicy pobieranych przez 24 godziny po przyjęciu dawki wykazały średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) wy noszący od 5 do 7 godzin.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zakażeniem HIV- 1 całkowity klirens leku wynosił 398,5 ± 69,1 ml/min (wa rtość średnia ± odchylenie standardowe). Dizoproksyl tenofowiru Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru na czczo osobom z zakaż eniem HIV-1 war tość C max osiągano w ci ągu jednej godziny. Wartośc i C max i AUC wynos iły, odpowiednio, 0,30 ± 0,09 µg/ml oraz 2,29 ± 0,69 µg •h/ml. Dostępność bio logiczna tenofowiru w postaci dizoproksylu tenofowiru po podaniu doustnym na czczo wynosi w prz ybliżeni u 25%. Mniej niż 0,7% tenofowiru wiąże się z ludzkimi bia łkami osocza w warunkach in vitro (od 0,01 to 25 µg/ml). Po p odaniu dożylny m w około 70– 80% tenofowir jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 72 godzin po przyjęciu leku. Eliminacja tenofowiru zachodzi w sposób złożon y na drodze filtracji kłę buszkowej oraz aktywnego wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób dor osłych z CrCl po wyżej 80 ml/min klirens nerkowy wynosi 243,5 ± 33,3 ml/min (wartość średnia ± odchylenie standardowe). Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w ko ńcowej fazie eliminacji wynosi około 12 – 18 godzin. W badaniach in vitro stwierdzono, że ani dizopro ksyl tenofowiru, ani tenofo wir nie są substratami enzymów CYP450. Zaburzenia czynności nerek Dorawiryna Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorz ędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburze ń czynności nerek, eks pozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31 % większa u osób z ci ęż kimi zaburzeniami czynności n erek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzg lędn iono osoby z wartoś ci ą CrCl wynoszącą p omiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę do rawiryny.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ła godnymi, umiarkowanymi lub c iężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfi kacja dawki nie jest wymagana. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u pacjentów ze s chyłkową niewydo lnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W badaniach d otyczących lamiwudyny wy ka zano, że stężenie leku w osoczu ( AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynn ości nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny nie zaleca się stosowania p roduktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Dizoproksyl tenofowiru Parametry farmakokinetyczne tenofowiru ok reślono po podan iu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 osobom niezakażonym wirusem HIV ze zróżnicowanym stopniem zab urzeń cz yn noś ci nerek ustalonym na podsta wie wyjściowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl) (prawid łowa czynność nerek: CrCl > 80 m l/min; ła godne zaburzenia: CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowanie ci ężkie zaburzenia: CrCl = 30-49 ml/mi n oraz ciężki e zaburzenia: CrCl = 10-29 ml/min).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średnie narażenie na tenofowir (%CV) zw iększył o się z wartości 2 185 (12%) ng • h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3064 (30%) ng • h/ml, 6009 (42%) ng • h/ml oraz 15 985 (45%) ng • h/ml odpowiednio u osób z, łagodnymi, umiarkowan ymi oraz ciężkimi zaburze nia mi czynności nere k. Nie przeprowadz ono badań oc eniając ych farmakokinetyk ę tenofowiru u osób d orosły ch z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddanych hemodializie, ani u osób ze schyłkową niewydoln ością nerek leczonych z zastosowaniem dializy otrzewnowej lub innego rodzaju dializoterapii. Zaburzenia c zynnośc i wątroby Dorawiryna Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zabu rzeniami czynności wątr oby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh , głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób be z zaburzeń czynności wątr oby, nie stwierd zono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryn y.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umia rkowanymi zaburzeniami czynności wąt roby. Nie przeprowadzon o badań dorawiryny u osób z ciężkimi za burzeniami czy nności w ątroby (stopnia C według klasyfikacji Child -Pugh) (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W łaś ciw ości farmakokinetyczne lam iwudyny określono u osób z zaburzeniami cz ynności wątroby o nasileniu umiarkowany m do ciężkiego . Zabu rzenia te nie wpływały na parametry farmakokin etyczne lamiwudyny. Nie ustalono skuteczności i bezpie czeństwa stos owania lamiwudyny w przypadku niewyrównane j choroby wątroby. Dizoproksyl tenofowiru Farmakokinetykę tenofowiru badano po podaniu dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom zdrowym oraz osobom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. N ie stwierdzono k linicznie istotnych róż nic dotyczących farmakoki netyki tenofowiru u osób zdrowych i u osób z zaburzeniami c zynności wątroby.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Śr ednia ekspozycja na do rawirynę był a podobna u 54 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 12 do poni żej 18 lat i o m asie ciał a co najmniej 35 kg, które otrzymywały dorawirynę lub skojarzenie dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru w badaniu IMPAACT 2014 (Protokó ł 027), w stosunku do ekspozycji u dorosłych po podaniu dorawiryny lub skoja rzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru. Ekspozycja na lamiwudynę i tenofowir u dzieci i młodzieży po podani u skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru b ył a podobna do ekspozycji u dorosłych po podaniu lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru (Tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dorawiryny lub skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV w wieku od 12 do poniżej 18 lat o masie cia ła co najmniej 35 kg

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr*	Dorawiryna†	Lamiwudyna‡	Tenofowir‡
AUC0-24(µg•h/ml)	16,4 (24)	11,3 (28)	2,55 (14)
Cmax (µg/ml)	1,03 (16)	2,1 (24)	0,293 (37)
C24(µg/ml)	0,379 (42)	0,0663 (55)	0,0502 (9)
*Podany jako średnia geometryczna (%CV: geometryczny współczynnik zmienności)†Z analiz PK populacyjnej (n=54)‡Z intensywnych analiz PK (n=10)Objaśnienie skrótów: AUC (ang. area under the time concentration curve) = pole pod krzywą zależności stężeniaod czasu; Cmax = stężenie maksymalne; C24 = stężenie po 24 godzinach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie s twierdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat. Nie badano farmakokinetyki lamiwudyny ani tenofowiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Płeć Nie stwierdzono zn aczą cych kli nicznie różnic f armakokinetyki dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru u mężczyzn i kobiet. Rasa Dorawiryna Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wir usem HIV-1 nie stwie rdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiry ny zwią zanych z rasą. Lamiwudyna Nie istnieją znaczące lub istotne klinicznie różnice dotyczące fa rmakokinetyki lamiwudyny zwi ązane z rasą.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dizoproksyl tenofowiru Z powodu niedostatecznej liczby pacjentów o pochodzeniu rasowym lub etni cznym niezwiązan ym z rasą białą nie było możliwe prawidłowe określenie potencjalnych różnic dotycząc ych farmakokinetyki w tych grupach pacjentów po podaniu dizoproksylu tenofowiru. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpiec zeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczo ść Dorawiryna Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie pr zy naraż en iu około 9 -krotnie (szczury) oraz 8-krotn ie (króliki) większym niż narażenie występując e po podaniu dawki zalecanej u ludzi (ang. RHD, recommended human dose), przy czym nie stwie rdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczuró w i królików wykazano, ż e dorawiryna przenika przez łożys ko do or ganizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów sta no wiło maksymalnie 40% (kró liki) i 52% (szczury) stęże nia odnotowanego u matek w 20.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna by ła wydziel ana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w ml eku było około 1,5 - krotnie większe niż stężenie w osoczu matek. Lamiwudyna W badaniach na zwier zętach nie wykazano te ratogennego działania lamiwudyny, jednak u królików odnotowan o zwiększe nie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego przy stosunkowo niskim narażeniu ogólnoustrojowym w porównaniu z danymi uzyskanymi u ludzi. Nie stwierdzono podobnego efektu u sz czurów, nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowy m. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach doty cząc ych toksycznego dz iałania u szczurów i królików wykazano brak wpływu na zdolność k ojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy płodó w. Jednak w bada niu toksyczności stwierdzono, że dizoproksyl tenofowiru p owod ował zmnie jszenie odset ka żywych nowor odków oraz ich masy cia ła po podaniu da wek toksycznych dla samic.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości rakotw órcze Dorawiryna W długotermi nowych badaniach doty czący c h właśc i wości ra kotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencja lnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeni u maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (sz czury) większym niż narażenie w ystępujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna W długoterminowych badaniach dotyczącyc h w łaściwości rakotwórczych, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie wykaza no potencjalnego działania rakotwórczego lam iwudyny przy maksymalnie 12-krotnie (myszy) i 57-krotnie (szczury) większym narażeniu niż w przypadku dawki zalecanej u ludzi. Dizoproksyl tenofowiru W badan iach dotyczącyc h wpły wu rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i myszach wy kazano jedynie niewielką częstość występowania guzó w dwunastnicy u myszy po podaniu skrajnie wysokich dawek leku. Prawdopodobieńst wo rozwoju takich guzów u człowieka jest nieistotne.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wł a ściwośc i mutagenne Dorawiryna Wykazano brak genotoksycznego dział ania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Lamiwudyna W przypadku la miwudyny stwierdzono działanie mutagenne w badaniach na kom órkach chł oniaka L5178Y u myszy oraz dz iałani e klastogenne w badaniu cytogenetycznym z użyciem komórek pochodzących z hodowli limfocytów ludzkich. Lamiwudyn a nie wykazywała działa nia mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, w badaniu in vitro transformacji nowotworowej komórek, w te ście m ikr ojądr owym u szczurów, w badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego u szczurów oraz w teście niekontrolowanej syntezy DNA w hepatocytach szczurów. Dizoproksyl tenofowiru Stwierdzono mutagenne działanie dizopro ksylu tenofowiru w badaniu in vitro na komórkach c hłoni aka u myszy, natomiast wynik testu bakteryjnego (Amesa) in vitro by ł ujemny. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy uzyskano wynik ujemny po podaniu dizoproksylu tenofowiru samcom myszy.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia pł od ności Dorawiryna Nie wy kazano wpływu n a płod n ość , zdoln ość kojarzenia się w p ary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna Lamiwu dyna nie wpływał a na p łodność samic i samców szczurów. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach do tyczących toksycznego działania u szczurów i królików wykazano br ak wpły wu na zdo lność kojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy pło dów. Tok syczność po podaniu wielokrotnym Dorawiryna W bada niach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach s to sowanie dorawiryny nie wiązało się z wys tępowaniem działań to ksycznych. Lamiwudyna W badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach stosowanie lamiwudyny w wysokich dawkach nie w iązało s ię z wy stępowaniem toksycznego wpływu na czynność najważni ejszych narządów.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W najwyższych dawkach obs erwowano niewielki wp ływ na wskaźn iki czynn ości wątroby i nerek oraz sporadyczne przypadki zmniejszen ia masy wą troby. Odnotowanymi klinicznie istotnymi dzi ał aniami były: obniżeni e liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Dizoproksyl tenofowiru Wynikami bada ń toksyczności po p odaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach z poziomem ekspozycji w iększym lub równym ekspozycji klinicznej, które mog ą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były zmian y w nerkach i kościach oraz obniżenie stężen ia fosforanów w surowicy. Toksyczny wpływ na kości objawiał się występowaniem osteomalacji (u małp) oraz zmniejszeniem g ę sto ści mineralnej k ości (ang. BMD, bone mineral density) (u szczurów i psów). Toksyczny wp ł yw na kości u młodych dorosłych szczurów i psó w występował przy narażen iu co najmniej 5-krotnie przew yższającym narażenie u dzieci i młodzieży l ub osób dor osłych.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U mło dych zakażonych małp toksyczny wp ływ na kości wy s tąpił prz y bardzo wyso kim narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie prz ewyższającym ekspozycję u ludzi). Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach i małpach wskazały na zależne od substancji zmniejszenie wchłanian ia fosforanów w jelicie z mo żliwością wtórnego obn iżenia gęstości min eralnej kości.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpiec zeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczo ść Dorawiryna Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie pr zy naraż en iu około 9 -krotnie (szczury) oraz 8-krotn ie (króliki) większym niż narażenie występując e po podaniu dawki zalecanej u ludzi (ang. RHD, recommended human dose), przy czym nie stwie rdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczuró w i królików wykazano, ż e dorawiryna przenika przez łożys ko do or ganizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów sta no wiło maksymalnie 40% (kró liki) i 52% (szczury) stęże nia odnotowanego u matek w 20. dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna by ła wydziel ana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w ml eku było około 1,5 - krotnie większe niż stężenie w osoczu matek.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lamiwudyna W badaniach na zwier zętach nie wykazano te ratogennego działania lamiwudyny, jednak u królików odnotowan o zwiększe nie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego przy stosunkowo niskim narażeniu ogólnoustrojowym w porównaniu z danymi uzyskanymi u ludzi. Nie stwierdzono podobnego efektu u sz czurów, nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowy m. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach doty cząc ych toksycznego dz iałania u szczurów i królików wykazano brak wpływu na zdolność k ojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy płodó w. Jednak w bada niu toksyczności stwierdzono, że dizoproksyl tenofowiru p owod ował zmnie jszenie odset ka żywych nowor odków oraz ich masy cia ła po podaniu da wek toksycznych dla samic. Właściwości rakotw órcze Dorawiryna W długotermi nowych badaniach doty czący c h właśc i wości ra kotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencja lnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeni u maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (sz czury) większym niż narażenie w ystępujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lamiwudyna W długoterminowych badaniach dotyczącyc h w łaściwości rakotwórczych, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie wykaza no potencjalnego działania rakotwórczego lam iwudyny przy maksymalnie 12-krotnie (myszy) i 57-krotnie (szczury) większym narażeniu niż w przypadku dawki zalecanej u ludzi. Dizoproksyl tenofowiru W badan iach dotyczącyc h wpły wu rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i myszach wy kazano jedynie niewielką częstość występowania guzó w dwunastnicy u myszy po podaniu skrajnie wysokich dawek leku. Prawdopodobieńst wo rozwoju takich guzów u człowieka jest nieistotne. Wł a ściwośc i mutagenne Dorawiryna Wykazano brak genotoksycznego dział ania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Lamiwudyna W przypadku la miwudyny stwierdzono działanie mutagenne w badaniach na kom órkach chł oniaka L5178Y u myszy oraz dz iałani e klastogenne w badaniu cytogenetycznym z użyciem komórek pochodzących z hodowli limfocytów ludzkich.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lamiwudyn a nie wykazywała działa nia mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, w badaniu in vitro transformacji nowotworowej komórek, w te ście m ikr ojądr owym u szczurów, w badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego u szczurów oraz w teście niekontrolowanej syntezy DNA w hepatocytach szczurów. Dizoproksyl tenofowiru Stwierdzono mutagenne działanie dizopro ksylu tenofowiru w badaniu in vitro na komórkach c hłoni aka u myszy, natomiast wynik testu bakteryjnego (Amesa) in vitro by ł ujemny. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy uzyskano wynik ujemny po podaniu dizoproksylu tenofowiru samcom myszy. Zaburzenia pł od ności Dorawiryna Nie wy kazano wpływu n a płod n ość , zdoln ość kojarzenia się w p ary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna Lamiwu dyna nie wpływał a na p łodność samic i samców szczurów.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dizoproksyl tenofowiru W badaniach do tyczących toksycznego działania u szczurów i królików wykazano br ak wpły wu na zdo lność kojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy pło dów. Tok syczność po podaniu wielokrotnym Dorawiryna W bada niach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach s to sowanie dorawiryny nie wiązało się z wys tępowaniem działań to ksycznych. Lamiwudyna W badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach stosowanie lamiwudyny w wysokich dawkach nie w iązało s ię z wy stępowaniem toksycznego wpływu na czynność najważni ejszych narządów. W najwyższych dawkach obs erwowano niewielki wp ływ na wskaźn iki czynn ości wątroby i nerek oraz sporadyczne przypadki zmniejszen ia masy wą troby. Odnotowanymi klinicznie istotnymi dzi ał aniami były: obniżeni e liczby krwinek czerwonych i neutropenia.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dizoproksyl tenofowiru Wynikami bada ń toksyczności po p odaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach z poziomem ekspozycji w iększym lub równym ekspozycji klinicznej, które mog ą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były zmian y w nerkach i kościach oraz obniżenie stężen ia fosforanów w surowicy. Toksyczny wpływ na kości objawiał się występowaniem osteomalacji (u małp) oraz zmniejszeniem g ę sto ści mineralnej k ości (ang. BMD, bone mineral density) (u szczurów i psów). Toksyczny wp ł yw na kości u młodych dorosłych szczurów i psó w występował przy narażen iu co najmniej 5-krotnie przew yższającym narażenie u dzieci i młodzieży l ub osób dor osłych. U mło dych zakażonych małp toksyczny wp ływ na kości wy s tąpił prz y bardzo wyso kim narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie prz ewyższającym ekspozycję u ludzi).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach i małpach wskazały na zależne od substancji zmniejszenie wchłanian ia fosforanów w jelicie z mo żliwością wtórnego obn iżenia gęstości min eralnej kości.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych R dzeń tab letki Kroskarmeloza sodowa (E468) Octano-bursztynian hypromelozy Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Sodu fumaran stearylowy Otoczka tabletki Wosk Carnauba (E903) Hypromeloza (E464) Ż elaza tle nek żółty (E172) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności far maceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesi ęcy 6.4 Specj alne środki ostrożnoś ci podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej, szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środk a wysuszaj ące go. Brak specjalnych z aleceń dotycz ąc ych temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania W każdym opakowaniu znajduje się bu telka z polietylenu o wysokiej gęstości ( ang.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

HDPE, high density polyethylene), z zamkn ięc iem z polipropylenu zabezpi eczającym prz ed otwarciem przez dzieci, zawiera jąca środek wysusza j ą cy w postaci żelu krzemionkowego. Dostę pne są następują ce wielko ści opakowań:  1 butelk a zawierająca 30 tabletek powlekanych  90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek powlekanych) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środk i ost rożności d o tyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego o dpady należy usunąć zg odnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz Teva 600 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 9,98 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółta, w kształcie kapsułki, tabletka powlekana z wytłoczeniem „Teva” po jednej stronie i „7541” po drugiej stronie.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Efawirenz jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Efawirenz nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI - protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające efawirenz okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli i młodzież powyżej 40 kg Zalecana dawka efawirenzu w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Efawirenz w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest efawirenz w innych postaciach.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawirenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek. Po podaniu efawirenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

Produkty roślinne zawierające ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1 %. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m. in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej chorób wątroby ani innych, dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów Choroby wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić, czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci niezmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Efavirenz Teva tabletki powlekane u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może induktować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmem (np.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 1: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru jak i rytonawiru do odpowiednio 400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemyz atazanawirem 300 mg /rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu
Darunawir/rytonawir/ efawirenz(300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15%(indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17% Cmax : ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę..Połączenie to należy stosowaćostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/ efawirenz(700 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg razna dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/nelfinawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/sakwinawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).
Indynawir/efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%	Chociaż nie ustalono dotychczasznaczenia klinicznegozmniejszenia stężenia indynawiru,

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h z efawirenzem 600 mg raz na dobę. (indukcja CYP3A4)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczeniaz zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lubindynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/ efawirenz(800 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co 8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetykiniezakażonych ochotników.
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/efawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/efawirenz	Znaczące zmniejszenie stężenialopinawiru.	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułek miękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczająca u niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do dawki 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześnie z efawirenzem 600 mg raz na dobę. Patrz też poniżejpunkt dotyczący rytonawiru.
(400/100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40%
(500/125 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu
Nelfinawir/efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest na ogół dobrzetolerowane.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Rytonawir/efawirenz(500 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)b	Podczas podawania efewirenzu z małą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwejinterakcji farmakodynamicznej.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	Wieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑50)bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych, w których pośredniczy CYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razyna dobę).
Sakwinawir/rytonawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razem z sakwinawirem jako jedynyminhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/efawirenz(100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jest spodziewany.	Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającegomarawirok.
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ - )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i niejest prawdopodobne, aby	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub o szlaki eliminacji.
NNRTIs/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanie efawirenzu i innego leku z grupyNNRTI nie jest zalecane.
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/efawirenz (800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44% Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływ naboceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średniprocentowy spadek o <20% lubśredni procentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniu do dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34) Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19) (indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnego podawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg razna dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woks ilaprewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/wo ksilaprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy: Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/efawirenz(600 mg dawka pojedyncza/400mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/efawirenz (500 mg co 12 h/400 mg raz na dobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmian stężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, abyustalić zalecenia dotyczące dawki.
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony. Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Ryfampicyna/efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)(indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg razna dobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalone zalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.
Pozakonazol/efawirenz (- /400 mg raz na dobę)	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolu iefawirenzu chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Worykonazol/efawirenz(200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzuz worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Worykonazol/efawirenz(400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29) **Cmax: ↔*** w porównaniu do samego 200 mgdwa razy na dobę.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	** w porównaniu do samego 600 mgraz na dobę.(kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych)
Flukonazol/efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki.
Leki przeciwmalaryczne
Artemeter/lumefantryna/efawiren z(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.
Atowakwoni chlorowodorek proguanilu/efawirenz (250/100 mg dawka pojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwpasożytnicze
Prazykwantel	Istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z prazykwantelem. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/efawirenz (30 ml dawka pojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
Famotydyna/Efawirenz(40 mg dawka pojedyncza/ 400 mg dawka pojedyncza)
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/efawirenz(2 mg dawka pojedyncza/600 mgraz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/efawirenz Acenokumarol/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu..	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cmin epoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczących dawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnego podaniaz efawirenzem.	W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/efawirenz (250 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę efawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.
Wigabatryna/efawirenz gabapentyna/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlakieliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciu oefekty kliniczne. Nie jest

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcje zfluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionu należy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/efawirenz (10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodemetylodiltiazem:AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)	Należy dostosować dawkę diltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	(CYP3A4 indukcja)Podwyższenie parametrówfarmakokinetycznych efawirenzu niezostało uznane za istotne klinicznie.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanałuwapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz nadobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki prawastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla prawastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiefawirenzu.
Symwastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)Symwastatyna w postaci kwasu:AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)(CYP3A4 indukcja)Jednoczesne stosowanie efawirenzu zatorwastatyną, prawastatyną lubsymwastatyną nie wpływało na wartości AUC lub Cmax efawirenzu.	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki symwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla symwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rozuwastatyna/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+norgestymat/efa wirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25)Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85)Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90)(indukcja metabolizmu)Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji. Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)
Wstrzyknięcie:Depo-medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/efawirenz (150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusową i pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne. W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
Implant: etonogestrel/efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu (indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do sprzedaży sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentówprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje sięwpływu tych leków	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecanejest ścisłe monitorowanie stężeń

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	immunosupresyjnych na stężenieefawirenzu.	leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, możepowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności klinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.
OPIOIDY
Metadon/efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mgraz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększonodawkę metadonu średnio o 22%.	Należy unikać jednoczesnego stosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/ efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężenia buprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Patrz niżej i punkt 5.3. Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi objawami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem leku,działaniami niepożądanymi, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi, u co najmniej 5% pacjentów, były: wysypka (11,6%), zawroty głowy (8,5%), nudności (8,0%), ból głowy (5,7%) i zmęczenie (5,5%). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierających efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego zastosowania efawirenz w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja,psychoza†, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡, nerwica‡, dokonane samobójstwo‡,*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi†, zaburzenia uwagi (3,6%),zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność (2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzenia koordynacji ruchów, drgawki, zaburzenia myślenia*, drżenie†
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach†, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem†
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡,*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry†
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

*,†, ‡ Więcej szczegółów podano w punkcie. Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu † Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3 969). ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem, uczestników tych badań klinicznych (n=3 969).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu, zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach, częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1008)	(n=635)
- ciężka depresja	1,6%	0,6%
- myśli samobójcze	0,6%	0,3%
- nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
- agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
- reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
- reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby, (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po długotrwałym leczeniu). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynnośći wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne jak u osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecnościć antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT - reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności od 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności od 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę, wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy, nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem, pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm3, ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem didanozyny lub zalcytabiny jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1 226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamywudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjenci, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia poczatkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a sredni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60 250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni zawarte zostały w Tabeli 2. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy - niezależnie od powodu, zakończyli badanie wcześniej lub, u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczeniad	n	Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a)          poziom HIV-RNA w osoczu	Średnia zmiana liczby komórek CD4 komórki/mm3 (S.E.M. c)
		<400 kopii/ml(95% C.I.b)	<50 kopii/ml(95% C.I.b)
		48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV + 3TC	202	67%(60%, 73%)	62%(55%, 69%)	187(11,8)
EFV + IDV	206	54%(47%, 61%)	48%(41%, 55%)	177(11,3)
IDV +ZDV + 3TC	206	45%(38%, 52%)	40%(34%, 47%)	153(12,3)

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniajacego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pcjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD 4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 3. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTIs. Po włączeniu pacjenta do badania lekarzom zezwalano na zmianę schematu leczenia NRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u ktorych zmieniono leki nukleozydowe Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach ACTG 364 oraz 020

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = Fa)poziom HIV-RNA w osoczu	Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej
Numer badania/zastosowany schemat leczeniab	n	%	(95% C.I.c)	%	(95% C.I.c)	komórek/mm3	(S.E.M.d)
badanie ACTG36448 tygodni		<500 kopii/ml	<50 kopii/ml
EFV + NFV +NRTIs	65	70	(59, 82)	---	---	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	---	---	114	(21,0)
NFV + NRTIs	66	30	(19, 42)	---	---	94	(13,6)
badanie 02024 tygodni		<400 kopii/ml	<50 kopii/ml
EFV + IDV +NRTIs	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej ---, nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych efawirenzem. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało efawirenz.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych efawirenzem. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 - 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max - 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min - 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC - 184 ± 73 μM x h (40%). Wpływ pokarmu U niezakażonych ochotników wartości AUC i C max , dla pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w tabletkach powlekanych, były zwiększone odpowiednio o 28% (90% CI: 22 – 33%) i 79% (90% CI: 58 – 102%), jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym, względnie gdy podana była na czczo (patrz punkt 4.4). Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu krwi, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, porównywalny do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 1).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu wielu dawek. Około 14-34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Ilość danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 4 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
> 40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści ze stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Karboksymetyloskrobia (typ A) Poloksamer 407 Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 6cP (HPMC 2910) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol/PEG 3350 Triacetyna 3 Żółty tlenek żelaza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe nieprzezroczyste blistry PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium w pudełku tekturowym zawierającym 30 lub 90 tabletek powlekanych. 30 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. 90 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze (pakiet) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium- aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowanie zbiorcze (pudełko tekturowe) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę).	Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany.	Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ - )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza)	Prazykwantel:AUC: ↓ 77%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz	Prawastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	wymagana zmiana dawki
		prawastatyny (należy zapoznać
		się z Charakterystyką Produktu
		Leczniczego dla prawastatyny).
		Nie jest konieczne
		dostosowywanie dawki
		efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz	Symwastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)	wymagana zmiana dawki
	Symwastatyna w postaci	symwastatyny (należy zapoznać
	kwasu:	się z Charakterystyką Produktu
	AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)	Leczniczego dla symwastatyny).
	Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)	Nie jest konieczne
	Wszystkie aktywne	dostosowywanie dawki
	inhibitory reduktazy HMG-	efawirenzu.
	CoA:
	AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
	Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
	(CYP3A4 indukcja)
	Jednoczesne stosowanie
	efawirenzu z atorwastatyną,
	prawastatyną lub
	symwastatyną nie wpływało
	na wartości AUC lub Cmax
	efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
	Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
	Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%.	Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1 008)	(n=635)
- ciężka depresja	1,6%	0,6%
- myśli samobójcze	0,6%	0,3%
- nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
- agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
- reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
- reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT - reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy - niezależnie od powodu - zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	<400 kopii/ml(95% I.C.b)	<50 kopii/ml(95% I.C.b)	komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad	n	48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV +	202	67%	62%	187
3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV + ZDV +	206	45%	40%	153
3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	---	---	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	---	---	114	(21,0)
NF + NRTIs	66	30	(19, 42)	---	---	94	(13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs	157	60 (52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51 (43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej --- nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 - 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max - 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min - 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC - 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 - 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 - 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę).	Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany.	Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ - )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza)	Prazykwantel:AUC: ↓ 77%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz	Prawastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	wymagana zmiana dawki
		prawastatyny (należy zapoznać
		się z Charakterystyką Produktu
		Leczniczego dla prawastatyny).
		Nie jest konieczne
		dostosowywanie dawki
		efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz	Symwastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)	wymagana zmiana dawki
	Symwastatyna w postaci	symwastatyny (należy zapoznać
	kwasu:	się z Charakterystyką Produktu
	AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)	Leczniczego dla symwastatyny).
	Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)	Nie jest konieczne
	Wszystkie aktywne	dostosowywanie dawki
	inhibitory reduktazy HMG-	efawirenzu.
	CoA:
	AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
	Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
	(CYP3A4 indukcja)
	Jednoczesne stosowanie
	efawirenzu z atorwastatyną,
	prawastatyną lub
	symwastatyną nie wpływało
	na wartości AUC lub Cmax
	efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
	Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
	Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%.	Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1 008)	(n=635)
- ciężka depresja	1,6%	0,6%
- myśli samobójcze	0,6%	0,3%
- nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
- agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
- reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
- reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT - reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy - niezależnie od powodu - zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	<400 kopii/ml(95% I.C.b)	<50 kopii/ml(95% I.C.b)	komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad	n	48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV +	202	67%	62%	187
3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV + ZDV +	206	45%	40%	153
3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	---	---	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	---	---	114	(21,0)
NF + NRTIs	66	30	(19, 42)	---	---	94	(13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs	157	60 (52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51 (43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej --- nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 - 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max - 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min - 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC - 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 - 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 - 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę).	Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany.	Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ - )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza)	Prazykwantel:AUC: ↓ 77%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz	Prawastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	wymagana zmiana dawki
		prawastatyny (należy zapoznać
		się z Charakterystyką Produktu
		Leczniczego dla prawastatyny).
		Nie jest konieczne
		dostosowywanie dawki
		efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz	Symwastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)	wymagana zmiana dawki
	Symwastatyna w postaci	symwastatyny (należy zapoznać
	kwasu:	się z Charakterystyką Produktu
	AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)	Leczniczego dla symwastatyny).
	Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)	Nie jest konieczne
	Wszystkie aktywne	dostosowywanie dawki
	inhibitory reduktazy HMG-	efawirenzu.
	CoA:
	AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
	Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
	(CYP3A4 indukcja)
	Jednoczesne stosowanie
	efawirenzu z atorwastatyną,
	prawastatyną lub
	symwastatyną nie wpływało
	na wartości AUC lub Cmax
	efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
	Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
	Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%.	Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane