Doksorubicyna -przedawkowanie substancji

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doxorubicin-Ebewe, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 5 ml zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 25 ml zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 50 ml zawiera 100 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 100 ml zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jeden ml koncentratu zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, czerwony koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doksorubicyna jest stosowana w następujących wskazaniach: mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej; ziarnica złośliwa; chłoniaki nieziarnicze; ostra białaczka limfoblastyczna; ostra białaczka szpikowa; rak tarczycy; rak piersi; rak jajnika; rak pęcherza moczowego; rak drobnokomórkowy płuc; neuroblastoma. Stosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium, raka szyjki macicy, guza Wilmsa, guzów głowy i szyi, raka żołądka, raka trzustki, raka gruczołu krokowego, raka jądra i raka wątroby.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Doksorubicynę można podawać: we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 2 – 5 minut albo w infuzji dożylnej z roztworem chlorku sodu o stężeniu 0,9% (m/v), roztworem glukozy o stężeniu 5% (m/v) albo roztworem do infuzji dożylnych, zawierającym chlorek sodu i glukozę. Wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje wystąpienie większego szczytowego stężenia leku w osoczu krwi, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne. Dawkowanie u dorosłych Monoterapia Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. Zalecana dawka w monoterapii: Najczęściej zalecana dawka doksorubicyny w monoterapii wynosi 60 – 75 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej, podawana co trzy tygodnie. Alternatywnie można stosować ją dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. przez trzy kolejne dni, raz na trzy tygodnie. Maksymalna dawka skumulowana: nie należy przekraczać dawki 550 mg/m2 pc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak podawanie co trzy tygodnie, przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m2 pc. co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano już podczas podawania dawek od 6 do 12 mg/m2 pc. Leczenie skojarzone Podczas podawania produktu leczniczego jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć. Maksymalna dawka skumulowana: jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniania śródpiersia, przyjmuje inne leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym nienależące do antracyklin lub ma chorobę serca, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m2 pc. Schemat dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny: do ½ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi od 1,2 do 3,0 mg/dl; do ¼ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi powyżej 3,0 mg/dl.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek: Na ogół zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności serca: U pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24-godzinnej infuzji dożylnej. Dzięki temu można zmniejszyć częstość działania kardiotoksycznego bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. W tej grupie pacjentów przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej. Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się stopniowo z dawką. Nie należy przekraczać dawki 450 – 550 mg/m2 pc., skumulowanej w ciągu życia pacjenta. Należy unikać stosowania dawek skumulowanych powyżej 400 mg/m2 pc. u pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca albo po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia. (Monitorowanie czynności serca – patrz punkt 4.4) W skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m2 pc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Ze względu na addycyjne działanie tych leków może wystąpić znaczne upośledzenie czynności szpiku kostnego. Dawkowanie u dzieci U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10 – 14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi. Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ Zaleca się dawkowanie 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego. Płyn podaje się do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Początkowo lek podaje się raz na tydzień, a później raz na miesiąc. Dotychczas nie określono optymalnego czasu trwania leczenia. Zakres wynosi od 6 do 12 miesięcy.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Po podawaniu doksorubicyny dopęcherzowo nie obowiązują takie ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, jak po podaniu dożylnym, ponieważ wchłanianie układowe doksorubicyny jest wówczas znikome. Po dożylnym podaniu leku należy zwrócić uwagę na to, aby uniknąć wynaczynienia wokół żyły, co może spowodować miejscową martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo, podskórnie lub w długotrwałej infuzji. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem. Dlatego roztworów doksorubicyny nie należy mieszać z innymi lekami.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów: z nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień); z zaburzeniami serca w wywiadzie (niestabilną dławicą piersiową, postępującą niewydolnością serca, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i zaburzeniami przewodzenia, ostrą zapalną kardiopatią, kardiomiopatią lub u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy); z ciężkim uszkodzeniem wątroby; którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną; z ostrymi zakażeniami; z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej; w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

Przeciwwskazane jest stosowanie leku dopęcherzowo u pacjentów: ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); z zakażeniem dróg moczowych i zapaleniem pęcherza moczowego; z krwiomoczem.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne środki ostrożności Stosowanie doksorubicyny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksycznego działania wcześniejszej terapii produktem leczniczym o działaniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenie). Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem i w trakcie trwania leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić badania czynności serca, wątroby i nerek oraz badania hematologiczne (patrz punkt 4.2). Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednie leczenia ewentualnych zakażeń ogólnoustrojowych. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo lub podskórnie. U pacjentów otyłych (>130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz punkt 4.2). Działanie kardiotoksyczne Ryzyko działania kardiotoksycznego może być zwiększone u pacjentów, którzy są lub byli poddani napromienianiu śródpiersia i (lub) osierdzia, otrzymywali inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na serce, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, ze szczególnymi zaburzeniami w wyniku choroby (tj. niedokrwistość, zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu białaczki). Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie skontrolować czynność serca i uważnie ją monitorować w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka kardiotoksyczności, którą opisywano w związku ze stosowaniem antracyklin.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wiadomo, że przebyta choroba sercowo-naczyniowa i wcześniejsze stosowanie antracyklin w dużej dawce skumulowanej lub innych potencjalnie kardiotoksycznych substancji zwiększa ryzyko toksycznego działania doksorubicyny na serce. Ryzyko działania kardiotoksycznego (zwłaszcza późnej toksyczności) jest zwiększone u dzieci i młodzieży. Wykazano również, że ryzyko u kobiet jest większe niż u mężczyzn. Zaleca się kontrolowanie przebiegu leczenia w celu monitorowania takiego działania doksorubicyny. Działanie kardiotoksyczne może być dwojakiego rodzaju: Działania wczesne (tj. ostre) są niezależne od dawki i charakteryzują się niespecyficznymi zmianami w elektrokardiogramie (zmiany odcinka ST-T, tachykardia zatokowa, nadkomorowe i komorowe ekstrasystolie). Opisywano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działania te zazwyczaj nie wskazują na późniejszy rozwój kardiotoksyczności i nie mają znaczenia klinicznego. W większości przypadków nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną. Działania późne (tj. opóźnione) są zależne od dawki, obejmują kumulacyjne działanie toksyczne na narządy i objawiają się kardiomiopatią. Reakcja ta rozwija się zazwyczaj w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, ale obserwowano również przypadki, gdy objawy występowały nawet po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia często przejawia się niewydolnością lewokomorową i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (tj. duszność, obrzęk płuc i obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy). Obserwowano również objawy podostre, takie jak zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, stanowiąca ograniczającą dawkę skumulowaną toksyczność produktu leczniczego. Dopóki nie istnieje wiarygodna metoda pozwalająca przewidzieć wystąpienie ostrej zastoinowej niewydolności serca, na wywołaną przez antracykliny kardiomiopatię będzie wskazywało utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS, wydłużenie ponad normę przerwy skurczowej (PEP/LVEF) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości sprzed leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonać EKG, echokardiogram i badanie MUGA (z zastosowaniem angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu) oraz ocenić czynność lewokomorową (LVEF). Patrz niżej „Monitorowanie czynności serca”. Wydaje się, że wczesne kliniczne zdiagnozowanie uszkodzenia przez antracyklinę mięśnia sercowego jest bardzo istotne dla określenia korzyści z leczenia farmakologicznego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wskazane jest stosowanie glikozydów naparstnicy, leków moczopędnych, ograniczenie spożycia soli (dieta ubogosodowa) i odpoczynek pacjenta w łóżku. Prawdopodobieństwo rozwoju zastoinowej niewydolności serca, oceniane na około 1 do 2% po zastosowaniu dawki skumulowanej 300 mg/m2 pc., zwiększa się powoli aż do całkowitej dawki skumulowanej doksorubicyny, wynoszącej 450 – 550 mg/m2 pc. Ryzyko to zwiększa się szybko po podaniu większych dawek, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2 pc. Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są, między innymi, czynne lub utajone choroby serca, wcześniejsze lub aktualne napromienianie śródpiersia lub okolicy osierdzia, wcześniejsze stosowanie innych antracyklin lub antracenedionów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o potencjalnym hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego, podeszły wiek pacjenta (>70 lat). W tych przypadkach nie należy przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m2 pc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane i pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Doksorubicyna może jednak mieć również działanie kardiotoksyczne po zastosowaniu mniejszej dawki skumulowanej, a nawet bez obecności czynników ryzyka. Istnieje prawdopodobieństwo addycyjnego działania toksycznego doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów. Czynniki ryzyka Czynniki ryzyka kardiotoksyczności obejmują czynną lub utajoną chorobę sercowo-naczyniową, wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenendionami i jednoczesne stosowanie leków o hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab). Nie wolno podawać antracyklin, w tym doksorubicyny, w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trastuzumab, również może występować zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, lek może utrzymywać się w krążeniu do 27 tygodni. Dlatego jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 27 tygodni od zakończenia leczenia trastuzumabem. Jeśli antracykliny są stosowane przed upływem tego czasu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. Monitorowanie czynności serca Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz starannie monitorować przez cały okres leczenia i po zakończeniu podawania doksorubicyny. Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed i po każdym podaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego (odwracalnego) działania toksycznego. Nie uważa się ich za wskazanie do przerwania terapii doksorubicyną. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. fractional shortening, FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny. Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed zastosowaniem doksorubicyny oraz powtarzać każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m2 pc., a także w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych niewydolności serca.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy przyjąć zasadę, że bezwzględne zmniejszenie o powyżej 10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF, jest objawem zaburzenia czynności serca. U takich pacjentów należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania doksorubicyny. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Doksorubicyna, tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia i w trakcie jego trwania należy ocenić parametry hematologiczne włącznie z diagnostyką różnicową krwinek białych. Głównym objawem toksycznego działania doksorubicyny na układ krwiotwórczy, a jednocześnie najczęstszą przyczyną ograniczenia jej dawki, jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) neutropenia. Leukopenia i neutropenia (zazwyczaj przemijające) są cięższe po zastosowaniu schematów leczenia z użyciem dużych dawek.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadir występuje po 10 – 14 dniach od podania leku, a powrót do wartości prawidłowych przed upływem 21 dni. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm3. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie. Możliwe jest również wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego są gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie lub martwica tkanek. Ze względu na możliwość immunosupresji, należy zastosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom. U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym doksorubicyną, rzadko opisywano wtórną białaczkę z fazą przedbiałaczkową lub bez niej.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów otrzymujących antracykliny w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej otrzymujących duże dawki cytotoksycznych produktów leczniczych lub bardzo duże dawki antracyklin. Okres utajenia takiej białaczki może trwać od 1 roku do 3 lat. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Doksorubicyna ma działanie emetogenne. Zapalenie błon śluzowych lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w ciężkich przypadkach w ciągu kilku dni postępuje do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów opisane działania niepożądane ustępują w trzecim tygodniu leczenia. Wtórne nowotwory jamy ustnej U pacjentów długotrwale (ponad rok) leczonych doksorubicyną lub pacjentów, którzy otrzymali skumulowaną dawkę doksorubicyny większą niż 720 mg/m2 pc., odnotowano bardzo rzadkie przypadki wtórnego raka jamy ustnej.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przypadki te rozpoznano zarówno w trakcie leczenia, jak i przed upływem 6 lat od podania ostatniej dawki doksorubicyny. U pacjentów należy kontrolować, czy nie powstaje owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub jakiekolwiek odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, które wskazywałyby na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej. Reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia/wynaczynienie Doksorubicynę należy podawać wyłącznie w bezpiecznym wstrzyknięciu dożylnym, gdyż podanie poza naczynie prowadzi do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żyły. Wstrzyknięcie do małej żyły lub powtarzane wstrzyknięcia do tej samej żyły może spowodować stwardnienie żyły. Ryzyko zapalenia i (lub) zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć, stosując się ściśle do zalecanych zasad podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wynaczynienie podawanej dożylnie doksorubicyny może wywołać miejscowy ból, poważne uszkodzenie tkanki (z powstawaniem pęcherzy, ciężkim zapaleniem tkanki łącznej), martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Wynaczynienie nasila kłucie lub odczucie pieczenia wokół igły infuzyjnej. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie lub infuzję i podać lek do innej żyły. W razie wynaczynienia, w czasie nie dłuższym niż 6 godzin zaleca się dożylne podanie deksrazoksanu (dawkowanie i dalsze informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego deksrazoksanu). Jeśli istnieją przeciwwskazania do jego podania, należy stosować miejscowo 99% roztwór dimetylosulfotlenku (DMSO) na powierzchnię dwukrotnie większą niż zajęty obszar skóry (4 krople na 10 cm2 powierzchni skóry) i powtarzać ten zabieg 3 razy na dobę przez 14 dni.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na przeciwstawny mechanizm, zajęty obszar należy na przemian chłodzić (okłady z lodu w celu zmniejszenia bólu) i stosować DMSO (obkurczenie versus rozszerzenie naczyń). Inne metody podane w literaturze budzą wątpliwości i nie mają ustalonej wartości. Należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami. Hiperurykemia Należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi i w razie stwierdzenia hiperurykemii wdrożyć odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności wątroby Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania należy oznaczyć stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens doksorubicyny może być zmniejszony, a jej toksyczność zwiększona. W takim wypadku zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa). Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności W badaniach in vitro i in vivo wykazano działanie genotoksyczne i mutagenne doksorubicyny. Kobietom odradza się zachodzenie w ciążę, a mężczyznom spłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz przez pewien okres po zakończeniu przyjmowania produktu leczniczego. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni w tym czasie stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza. Mutagenne działanie doksorubicyny może być przyczyną uszkodzenia chromosomów w plemnikach.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Oligospermia i brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy. Może to nastąpić po kilku latach od zakończenia leczenia. Pacjentom należy udzielić porady w sprawie możliwości konserwacji (zamrożenia) nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej terapią doksorubicyną. Inne Doksorubicyna może nasilić reakcje na toksyczne działanie innych leków przeciwnowotworowych. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid i wspomóc hepatotoksyczne działanie 6-merkaptopuryny. Notowano również reakcje toksyczne (ze strony mięśnia sercowego, skóry i wątroby) na napromienianie. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepowego zapalenia żył z powikłaniami zatorowymi, w tym z zatorowością płucną (również zakończoną zgonem).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół lizy guza Doksorubicyna może powodować hiperurykemię (patrz wyżej), jako następstwo nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu leczniczego (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy oznaczyć stężenie we krwi kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta (min. 3 l/m2 pc. na dobę), alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii przez podawanie allopurynolu. Należy poinformować pacjentów, że doksorubicyna może spowodować czerwone zabarwienie moczu, zwłaszcza pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania. Szczepienia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną czynnością układu odpornościowego w wyniku stosowania chemioterapii, w tym doksorubicyny, może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem zakażeniami.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących doksorubicynę. Zabite lub inaktywowane szczepionki można podawać, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności związane z inną drogą podania Podawanie leku drogą dopęcherzow? Dopęcherzowe podanie doksorubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak bolesne oddawanie moczu, uczucie pieczenia w cewce moczowej, wielomocz, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Produkt leczniczy zawiera 17,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 88,5 mg w fiolce 25 ml, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 177 mg w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 354 mg w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu leczniczego, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, np. antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C i taksanami może zwiększać ryzyko zastoinowej niewydolności serca związanego ze stosowaniem doksorubicyny. Wykazano, że podanie doksorubicyny bezpośrednio po podaniu paklitakselu w krótkiej infuzji dożylnej znacząco zmienia jej dystrybucję. Po jednoczesnym podaniu paklitakselu obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny i więcej epizodów neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Zwiększoną kardiotoksyczność zgłaszano również po jednoczesnym zastosowaniu produktów leczniczych o działaniu kardioaktywnym, np.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu (ze zwiększeniem maksymalnych stężeń doksorubicyny, końcowego okresu półtrwania i objętości dystrybucji). U pacjentów, u których stosuje się takie leczenie skojarzone, należy uważnie kontrolować czynność serca. Stosowanie trastuzumabu razem z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) wiąże się z dużym ryzykiem działania toksycznego na serce. Obecnie nie należy stosować jednocześnie trastuzumabu i antracyklin z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po odstawieniu innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym (zwłaszcza o długim okresie półtrwania, jak trastuzumab), istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego. Opisywany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, ale substancja ta może być obecna we krwi do 27 tygodni.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Z tego względu lekarze powinni, jeśli to możliwe, unikać stosowania schematów leczenia obejmujących antracykliny przez 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli antracykliny podawane są przed upływem tego czasu, zaleca się uważne kontrolowanie czynności serca pacjenta. Doksorubicyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla białka transportowego Pgp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P-450 i (lub) Pgp może spowodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu i, w konsekwencji, jej zwiększoną toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które pobudzają cytochrom P-450 (np. ryfampicyna i barbiturany) może prowadzić do zmniejszenia stężenia doksorubicyny w osoczu i do zmniejszenia jej skuteczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i Pgp) zwiększa wartość AUC doksorubicyny odpowiednio o 55% i 350%. Leczenie skojarzone może wymagać dostosowania dawki.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Dane literaturowe sugerują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny skutkuje zwiększoną i przedłużoną toksycznością hematologiczną, w porównaniu do obserwowanej w przypadku stosowania samej doksorubicyny. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również występowanie śpiączki i napadów drgawkowych (patrz punkt 4.4). Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość jej AUC. Opisywano zwiększoną częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego w wypadku, gdy cyklofosfamid podawano po doksorubicynie. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem. Doksorubicyna zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym (tj. karbamazepina, fenytoina, walproinian).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie przez drogi żółciowe, dlatego jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu hepatotoksycznym (tj. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może nasilać działanie toksyczne doksorubicyny w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o szkodliwym działaniu na wątrobę, należy zmodyfikować dawkowanie doksorubicyny. Zaobserwowano zaburzenia hematopoezy po jednoczesnym zastosowaniu doksorubicyny i substancji wpływających na czynność szpiku kostnego (takich jak pochodne aminofenazonu, produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy). Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości. Leczenie doksorubicyną może spowodować znaczącą nefrotoksyczność amfoterycyny B. Rytonawir powodował zwiększone stężenie w surowicy jednocześnie podawanej doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Toksyczne działanie doksorubicyny może zwiększyć się wskutek stosowania z innymi cytostatykami (tj. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Opisywano martwicę jelita grubego z masywnym krwotokiem i ciężkimi zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym z cytarabiną. Klozapina może zwiększyć ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny. Doksorubicyna jest silnym, radiouczulającym lekiem, nasila działanie radioterapii i może spowodować wystąpienie ciężkich objawów dotyczących napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym czasie od zakończenia radioterapii. Może spowodować wystąpienie zagrażających życiu objawów popromiennych. Każde poprzedzające, jednoczesne i następcze napromienianie może nasilić kardiotoksyczne lub hepatotoksyczne działanie doksorubicyny. Doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną podawanej doustnie digoksyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Leczenie doksorubicyną może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja dawki leków zmniejszających to stężenie. Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Ryzyko jest większe u pacjentów z osłabioną na skutek choroby podstawowej czynnością układu odpornościowego. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio (patrz punkt 4.4). Heparyna może przyspieszyć klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny. Ponadto możliwe jest powstawanie strątów, co prowadzi do utraty skuteczności obu leków (patrz punkt 6.2).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety Ze względu na działanie mutagenne doksorubicyny (patrz punkt 5.3), należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas terapii produktem leczniczym Doxorubicin-Ebewe oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Mężczyźni Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas terapii produktem leczniczym Doxorubicin-Ebewe oraz przez co najmniej 3 miesiące i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Skuteczność antykoncepcji można zwiększyć przez zastosowanie prezerwatywy oraz dodatkowej metody antykoncepcji. Postępowanie takie daje łączny odsetek nieskuteczności antykoncepcji <1% rocznie. Ciąża Doksorubicyny nie wolno podawać kobietom w ciąży.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zasadniczo cytostatyki można podawać w okresie ciąży tylko w przypadku ścisłych wskazań i po rozważeniu korzyści z leczenia dla matki wobec możliwego zagrożenia dla płodu. Badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Płodność U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania produktu leczniczego. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów i zmniejszenie ilości nasienia).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na częste występowanie nudności i wymiotów, odradza się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane doksorubicyny wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: upośledzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie kardiotoksyczne. Doksorubicyna może nasilać działanie toksyczne radioterapii i innych leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (streptozocyna, metotreksat, cyklofosfamid). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia Często posocznica Niezbyt często wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedotlenienie lub martwica tkanek, gorączka neutropeniczna Niezbyt często wtórna białaczka szpikowa Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania Bardzo rzadko anafilaksja Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna Zaburzenia oka Często zapalenie spojówek Częstość nieznana zapalenie rogówki, łzawienie Zaburzenia serca Często działanie kardiotoksyczne, np.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

kardiomiopatia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca Niezbyt często komorowe zaburzenia serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, kołatanie serca, niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca, blok prawej odnogi pęczka Hisa Rzadko blok przedsionkowo-komorowy, sinica, zaburzenia przewodnictwa Bardzo rzadko blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa Zaburzenia naczyniowe Bardzo często zakrzepowe zapalenie żył Często zapalenie żył, krwotok Niezbyt często zakrzepica Bardzo rzadko wstrząs Częstość nieznana uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i (lub) wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, biegunka Często zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia Niezbyt często krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem, jeśli doksorubicyna podawana jest jednocześnie z cytarabiną) Bardzo rzadko nadżerki, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana działanie hepatotoksyczne, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często miejscowe działanie toksyczne, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie Często świąd, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka Bardzo rzadko rumień kończynowy Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko uogólniona miastenia Częstość nieznana ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często po podaniu dopęcherzowym: zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częstomocz, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej Częstość nieznana czerwone zabarwienie moczu 1 do 2 dni po podaniu doksorubicyny, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko brak miesiączki, oligospermia, brak nasienia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka, osłabienie, dreszcze Często reakcja w miejscu podania Bardzo rzadko złe samopoczucie i (lub) osłabienie Częstość nieznana stwardnienie żył (patrz punkt 4.4) Badania diagnostyczne Bardzo często bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała (obserwowane u kobiet z wczesnym rakiem piersi otrzymujących leczenie wspomagające doksorubicyną w ramach badania NSABP B-15) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko wtórne nowotwory jamy ustnej (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bardzo duże dawki pojedyncze powodują w ciągu 24 godzin niewydolność mięśnia sercowego (włącznie ze stenokardią, dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego), w ciągu 10-14 dni znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (zwłaszcza leukopenię i małopłytkowość) oraz toksyczne działanie na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błon śluzowych). W razie wystąpienia niewydolności mięśnia sercowego należy przerwać stosowanie doksorubicyny. W przypadku stwierdzenia znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego należy wdrożyć standardowe postępowanie, jak przetoczenie krwi, podanie antybiotyku i, w razie konieczności, umieszczenie pacjenta w jałowym otoczeniu. Prawdopodobnie objawy przedawkowania stanowiłyby nasiloną postać działania farmakologicznego. Opisywano przypadki zgonów po podaniu dawki jednorazowej 250 mg i 500 mg doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

Przewlekłe zatrucie doksorubicyną (dawka skumulowana >550 mg/m2 pc.) zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, którą należy leczyć w sposób standardowy. Opóźniona niewydolność serca może wystąpić w okresie do 6 miesięcy po przedawkowaniu. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy jak najszybciej zastosować odpowiednie postępowanie, takie jak podanie glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Doksorubicyny nie można usunąć metodą dializy. Nie jest znana specyficzna odtrutka na doksorubicynę.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulacyjne; antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne; kod ATC: L01DB01. Przeciwnowotworowe działanie doksorubicyny wykazano na kilku modelach zwierzęcych. Chociaż skuteczność doksorubicyny została potwierdzona u ludzi, nie ustalono jednoznacznie mechanizmu przeciwnowotworowego działania doksorubicyny i innych antracyklin. Proponowano trzy podstawowe mechanizmy biochemiczne: wstawki w DNA, wiązanie z błonami i aktywacja metaboliczna poprzez redukcję. Ważną przyczyną niepowodzeń w leczeniu doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwój oporności. W celu przezwyciężenia oporności komórek na doksorubicynę rozważano stosowanie antagonistów wapnia, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym punktem uchwytu jest błona komórkowa. Werapamil hamuje wolny kanał wapniowy i może nasilać wychwyt komórkowy doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano z zastosowaniem trzech linii komórek raka trzustki, że werapamil nasila działania cytotoksyczne doksorubicyny in vitro. W badaniach na zwierzętach skojarzone stosowanie doksorubicyny i werapamilu wiązało się z ciężkim działaniem toksycznym.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym doksorubicyny stwierdza się szybki klirens osoczowy (t1/2 = 10 min.) oraz znaczne wiązanie z tkankami. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Doksorubicyna jest częściowo metabolizowana, głównie do doksorubicynolu (oraz w mniejszym stopniu do aglikonu) i sprzęgana z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Główne drogi wydalania to wydalanie z żółcią i z kałem. Około 10% dawki jest wydalane przez nerki. Stopień wiązania doksorubicyny z białkami osocza wynosi 50% - 85%. Objętość dystrybucji wynosi od 800 do 3500 l/m2. Doksorubicyna nie jest wchłaniana po podaniu doustnym. Nie przekracza bariery krew-mózg. Zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszyć klirens doksorubicyny i jej metabolitów.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu doksorubicyny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym szczurom, myszom i królikom wartość LD wynosiła odpowiednio: 12,6; 9,4 i 6 mg/kg masy ciała. U starych i młodych szczurów, którym podano odpowiednio 2,5 lub 5 mg doksorubicyny na 1 kg mc. w pojedynczej dawce dożylnej, stwierdzono zmniejszenie masy ciała i skrócenie przeżycia. Badania na starszych szczurach nie wykazały silniejszego działania toksycznego. Wpływ na DNA i właściwości cytotoksyczne doksorubicyny świadczą o jej działaniu mutagennym. Wykazano, że doksorubicyna powoduje uszkodzenie chromosomów limfocytów ludzkich in vitro oraz ma działanie rakotwórcze u zwierząt. Wykazuje także działanie teratogenne i powoduje śmierć zarodków. Dożylne lub dootrzewnowe podanie doksorubicyny w dawkach do 1 mg/kg mc. myszom i szczurom w okresie od 7. do 13. dnia ciąży nie powodowało działania teratogennego. Jednak dootrzewnowe podawanie szczurom dawek 2 mg/kg mc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

przez dłuższy okres powodowało u potomstwa zarośnięcie przełyku oraz wady rozwojowe jelit i układu krążenia. U królików, którym podawano 0,6 mg/kg mc. od 16. do 18. dnia ciąży, występowały poronienia, ale nie stwierdzono wad rozwojowych płodów. U potomstwa samic szczura, którym podawano 1 lub 1,5 mg/kg mc. od 6. do 9. lub od 10. do 12. dnia ciąży, stwierdzono uszkodzenie nerek. Badanie mikroskopowe tkanki serca pacjentów leczonych doksorubicyną wykazuje objawy ciężkiej kardiomiopatii. Opisano wiele rodzajów zmian, z których większość jest podobna do stwierdzanych w badaniach na zwierzętach (myszach, szczurach, królikach, psach, małpach). Rozwój i charakterystyka zmian u szczurów i królików są bardzo podobne do stwierdzanych u ludzi, jednak kardiomiopatia występuje u szczurów po podaniu mniejszych dawek niż u królików. Określenie patogenezy jest trudne, ponieważ w sercu stwierdzono występowanie licznych złożonych efektów biochemicznych.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z roztworami o odczynie zasadowym, ponieważ spowodowałoby to hydrolizę leku. Nie należy mieszać doksorubicyny z heparyną i 5-fluorouracylem, gdyż mógłby powstać osad. Nie zaleca się mieszania doksorubicyny z innymi lekami. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 2 lata Po otwarciu Koncentrat należy pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu odpowiada użytkownik. Produktu pozostałego w fiolce po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztwór przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu odpowiada użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 1 mg/ml, rozcieńczonego 0,9% roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła, a także do 28 dni roztworu w stężeniu 0,1 mg/ml rozcieńczonego 0,9% roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w lodówce i do 96 godzin w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C). Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła typu I, zamknięte szarym korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytym teflonem oraz aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). Wielkości opakowań: 1 fiolka (5 ml) zawiera 10 mg chlorowodorku doksorubicyny; 1 fiolka (25 ml) zawiera 50 mg chlorowodorku doksorubicyny; 1 fiolka (50 ml) zawiera 100 mg chlorowodorku doksorubicyny; 1 fiolka (100 ml) zawiera 200 mg chlorowodorku doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Postępować zgodnie z wytycznymi do produktów cytotoksycznych. Ze względu na toksyczne właściwości substancji, należy przestrzegać następujących zasad bezpieczeństwa: przygotowanie, podawanie i usuwanie pozostałości produktu może być wykonywane jedynie przez przeszkolony personel i, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytostatycznych, należy zachować ostrożność, aby na kontakt z lekiem nie narażać kobiet w ciąży; osoby przygotowujące doksorubicynę powinny nosić ubranie ochronne: okulary ochronne, fartuchy, jednorazowe rękawiczki i maski; wszystkie sprzęty i materiały użyte do przygotowania leku lub czyszczenia miejsca jego sporządzania, w tym rękawiczki, należy umieszczać w workach na odpady niebezpieczne i spalać w wysokiej temperaturze (700°C).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W razie przypadkowego kontaktu ze skórą lub oczami należy je przemyć bardzo dużą ilością wody lub wody z mydłem albo roztworem wodorowęglanu sodu. Należy skontaktować się z lekarzem. W razie rozlania roztworu należy go zneutralizować rozcieńczonym podchlorynem sodu (1% roztwór podchlorynu), najlepiej pozostawiając przez noc, a następnie spłukać wodą. Wszystkie materiały używane do czyszczenia należy zniszczyć w sposób opisany wyżej. Zaleca się stosowanie następujących roztworów do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu (m/v), 5% roztwór glukozy (m/v), płyn do infuzji dożylnej zawierający chlorek sodu i glukozę (patrz punkt 4.2). Ze względu na różne istniejące schematy dawkowania zalecane jest stosowanie leku wyłącznie pod kierunkiem lekarza z doświadczeniem w terapii cytotoksycznej.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADRIBLASTINA PFS, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku (Doxorubicini hydrochloridum). Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu w każdej fiolce 5 ml. ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu w każdej fiolce 25 ml. ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 354 mg sodu w każdej fiolce 100 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, czerwony roztwór.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ADRIBLASTINA PFS jest wskazany w leczeniu następujących typów nowotworów: ostra białaczka limfoblastyczna ostra białaczka szpikowa białaczki przewlekłe ziarnica złośliwa chłoniaki nieziarnicze szpiczak mnogi mięsaki kości i tkanek miękkich mięsak Ewinga neuroblastoma mięsak prążkowanokomórkowy guz Wilmsa rak piersi, również jako składnik leczenia uzupełniającego u kobiet po resekcji nowotworu piersi z zajęciem węzłów pachowych rak trzonu macicy rak jajnika nienasieniakowy nowotwór jądra rak gruczołu krokowego rak pęcherza moczowego rak płuca rak żołądka pierwotny rak wątrobowokomórkowy nowotwory głowy i szyi rak gruczołu tarczowego

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania dożylna. Doksorubicynę podaje się w postaci wlewów dożylnych. Roztwór doksorubicyny jest nieaktywny po podaniu doustnym, nie powinien być także podawany domięśniowo lub dokanałowo. Całkowita dawka doksorubicyny na cykl może się różnić w zależności od wskazania oraz zastosowanego schematu leczenia (np. lek może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi). Doksorubicynę należy podawać we wlewie dożylnym w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy przez okres nie krótszy niż 3 minuty i nie dłuższy niż 10 minut w celu ograniczenia ryzyka zakrzepicy lub wynaczynienia pozażylnego. Nie zaleca się podawania produktu w szybkich wstrzyknięciach dożylnych (bolus) ze względu na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Schematy ze standardową dawką początkową: W przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii zalecana standardowa dawka początkowa w jednym cyklu u dorosłych wynosi 60-90 mg/m2 powierzchni ciała. Całkowita dawka początkowa w jednym cyklu może zostać podana w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej w ciągu 3 kolejnych dni lub w 1. i 8. dniu cyklu. W przypadku prawidłowego ustępowania objawów toksycznego działania produktu (dotyczy to zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej) każdy cykl leczenia należy powtarzać co 3-4 tygodnie. Wykazano, że skuteczne jest również podawanie doksorubicyny według schematu 10-20 mg/m2 pc. raz na tydzień. W przypadku stosowania doksorubicyny jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o potencjalnie podobnej toksyczności zalecana dawka w jednym cyklu wynosi od 30 do 60 mg/m2 pc.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie uzupełniające u pacjentek z rakiem piersi: W dużym randomizowanym badaniu przeprowadzonym w ramach Narodowego Projektu Leczenia Uzupełniającego Raka Piersi i Jelita (ang. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-15 z udziałem pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania z przerzutami do węzłów chłonnych (patrz punkty 4.8 i 5.1) stosowano schemat leczenia skojarzonego AC (doksorubicyna 60 mg/m2 pc. i cyklofosfamid 600 mg/m2 pc.), podawanego dożylnie w 1. dniu każdego z 21-dniowych cyklów leczenia. Zastosowano cztery cykle. Modyfikacje dawki: Niewydolność wątroby: Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z następującymi wynikami badań biochemicznych w osoczu: bilirubina od 1,2 do 3 mg/dl: 50% zalecanej dawki początkowej bilirubina >3 mg/dl: 25% zalecanej dawki początkowej Doksorubicyny nie należy podawać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Inne szczególne populacje: Można rozważyć zastosowanie zredukowanych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami u pacjentów, którzy byli poddani systemowej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii, dzieci, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów otyłych lub pacjentów z naciekami nowotworowymi w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Leczenie produktem ADRIBLASTINA PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: z nadwrażliwością na doksorubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne antracykliny lub antracenodiony z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku kostnego z ciężką niewydolnością wątroby z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego po niedawno przebytym zawale serca z ciężką arytmi? po przebytym leczeniu maksymalnymi skumulowanymi dawkami doksorubicyny, daunorubicyny, epirubicyny, idarubicyny i (lub) innymi antracyklinami i antracenodionami (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt ADRIBLASTINA PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu leczenia cytotoksycznego. Leczenie produktem ADRIBLASTINA PFS można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego leczenia cytotoksycznego zastosowanego wcześniej, takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia. Klirens układowy produktu ADRIBLASTINA PFS jest zmniejszony u pacjentów otyłych (>130% prawidłowej masy ciała) (patrz punkt 4.2). Czynność serca Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się zdarzeniami wczesnymi (ostrymi) lub późnymi. Zdarzenia wczesne (ostre) Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), takich jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano także tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Działania te zazwyczaj nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną. Zdarzenia późne Opóźniona kardiotoksyczność zazwyczaj rozwija się w późniejszej fazie leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano także powikłania występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki w dolnych partiach ciała, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne produktu ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowana z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji. Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1%–2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m2 pc., powoli wzrasta przy zwiększeniu całkowitej dawki skumulowanej do 450–550 mg/m2 pc. Przy dawkach większych niż 450–550 mg/m2 pc. ryzyko zastoinowej niewydolności serca wzrasta znacznie; dlatego też nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2 pc.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, wcześniejsza lub stosowana równocześnie radioterapia na okolice śródpiersia i (lub) okolice osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami oraz równoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab) oraz u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Nie należy podawać antracyklin, w tym doksorubicyny w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinie przez okres do 7 miesięcy od zakończenia podawania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Kardiotoksyczność po zastosowaniu produktu ADRIBLASTINA PFS może wystąpić także przy mniejszych dawkach skumulowanych niezależnie od tego, czy występują czynniki ryzyka, czy też nie. Dzieci i młodzież są szczególnie narażone na podwyższone ryzyko kardiotoksyczności po podaniu produktu ADRIBLASTINA PFS. U kobiet ryzyko to może być większe niż u mężczyzn. Zaleca się okresowe wykonywanie kontrolnych badań serca w celu monitorowania tych działań. Prawdopodobnie toksyczność produktu ADRIBLASTINA PFS i innych antracyklin lub antracenedionów sumuje się.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność hematologiczna Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych ADRIBLASTINA PFS może powodować supresję szpiku. Przed każdym cyklem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem. Głównym hematologicznym działaniem toksycznym produktu ADRIBLASTINA PFS jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkowanie ostre działanie toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu. Liczba leukocytów i (lub) neutrofilów w większości przypadków wraca do normy do dnia 21. Może także wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiej supresji szpiku należą gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane jednocześnie ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, jednocześnie z radioterapią, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1–3 lata. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Produkt ADRIBLASTINA PFS może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu występuje zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje do trzeciego tygodnia leczenia.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, otrzymujących polichemioterapię składającą się z doksorubicyny i cytarabiny podawanych przez trzy kolejne dni, może wystąpić owrzodzenie i martwica okrężnicy. Może prowadzić to do zagrażających życiu powikłań krwotocznych lub infekcyjnych. Czynność wątroby Główną drogą eliminacji produktu ADRIBLASTINA PFS jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS oraz w trakcie leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny produkt może być wolniej usuwany z organizmu, czemu może towarzyszyć nasilenie jego ogólnych działań toksycznych. U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać produktu ADRIBLASTINA PFS pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działania w miejscu wstrzyknięcia W wyniku wstrzyknięcia do niewielkiego naczynia krwionośnego lub powtarzających się wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie Wynaczynienie produktu ADRIBLASTINA PFS podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. Jeżeli podczas podawania dożylnego produktu ADRIBLASTINA PFS wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew. Zespół lizy guza Produkt ADRIBLASTINA PFS może indukować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu produktu (zespół lizy guza).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po leczeniu początkowym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza. Inne Produkt ADRIBLASTINA PFS może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby). Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, w trakcie stosowania produktu ADRIBLASTINA PFS zgłaszano powikłania, takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Może wystąpić czerwonawe zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu produktu ADRIBLASTINA PFS. Toksyczność zarodkowo-płodowa Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Skuteczna metoda antykoncepcji jest wymagana zarówno u pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej w trakcie i przez pewien okres po zakończeniu leczenia doksorubicyną. Pacjentów pragnących mieć dzieci po zakończeniu leczenia należy poinformować, aby w razie potrzeby i możliwości zasięgnęli porady genetycznej (patrz punkty 4.6 i 5.3). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej Sód Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu na każdą fiolkę 5 ml, co odpowiada 0,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu na każdą fiolkę 25 ml, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 354 mg sodu na każdą fiolkę 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doksorubicyna jest głównym substratem cytochromu P450 CYP3A4 i CYP2D6 oraz glikoproteiny-P (P-gp). Zgłaszano klinicznie istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i (lub) P-gp (np. werapamilem), powodujące zwiększenie stężenia i klinicznego działania doksorubicyny. Induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) oraz induktory P-gp mogą zmniejszać stężenie doksorubicyny. Dodanie cyklosporyny do doksorubicyny może powodować zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), zarówno dla doksorubicyny jak i doksorubicynolu, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie klirensu leku macierzystego oraz zmniejszenie metabolizmu doksorubicynolu. Dane literaturowe sugerują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje zwiększenie i wydłużenie toksyczności hematologicznej, w porównaniu do tej obserwowanej po podaniu samej doksorubicyny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również przypadki śpiączki i napadu drgawek. Produkt ADRIBLASTINA PFS stosuje się przede wszystkim w skojarzeniu z innymi produktami cytotoksycznymi. Może wystąpić addycyjna toksyczność, zwłaszcza pod względem wpływu na szpik kostny i (lub) elementy morfotyczne krwi i przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). W przypadku stosowania produktu ADRIBLASTINA PFS jednocześnie z innymi produktami potencjalnie kardiotoksycznymi, a także jednoczesnego stosowania innych związków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), wymagane jest kontrolowanie czynności serca w czasie leczenia. Zmiany czynności wątroby indukowane przez jednocześnie stosowane inne produkty mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność terapeutyczną i (lub) toksyczność doksorubicyny. Paklitaksel podany przed produktem ADRIBLASTINA PFS może powodować zwiększenie stężenia produktu ADRIBLASTINA PFS i (lub) jego metabolitów w osoczu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

Pewne dane wskazują na to, że działanie to jest słabsze w przypadku podania antracykliny przed paklitakselem. Podczas jednoczesnego leczenia z sorafenibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę, AUC doksorubicyny ulegało zwiększeniu o 21-47% lub pozostawało niezmienione. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Działanie embriotoksyczne produktu ADRIBLASTINA PFS zostało potwierdzone in vitro i in vivo. Podawanie doksorubicyny samicom szczura przed i w okresie parzenia, w okresie ciąży i laktacji wywierało toksyczny wpływ zarówno na matkę jak i płód. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny kobietom w ciąży było związane z występowaniem uszkodzeń płodu. Jeżeli kobieta otrzymuje produkt ADRIBLASTINA PFS w trakcie ciąży lub zachodzi w ciążę w trakcie stosowania produktu, powinna być powiadomiona o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby podczas leczenia unikać zachodzenia w ciążę oraz stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz przez co najmniej 3 miesiące i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Produkt ADRIBLASTINA PFS przenika do mleka ludzkiego (patrz punkt 5.2). Ze względu na to, że u niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane doksorubicyny, nie należy karmić piersią podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Podczas podawania produktu ADRIBLASTINA PFS u kobiet może występować niepłodność. Produkt ADRIBLASTINA PFS może powodować brak miesiączki. Owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, może jednak dojść do przedwczesnego klimakterium. U mężczyzn produkt ADRIBLASTINA PFS ma wpływ mutagenny i może indukować uszkodzenie chromosomów w plemnikach.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Oligospermia i azoospermia może być trwała; niemniej jednak donoszono, że liczba plemników w nasieniu w niektórych przypadkach wraca do prawidłowych wartości. Może to nastąpić w okresie kilku lat po zakończeniu leczenia. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu ADRIBLASTINA PFS na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu doksorubicyny wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥10%), często (1%, <10%), niezbyt często (0,1%, <1%), rzadko (≥0,01%, <0,1%), bardzo rzadko (<0,01%), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie Często: Posocznica Częstość nieznana: Ostra białaczka limfocytarna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie łaknienia Częstość nieznana: Odwodnienie, hiperurykemia Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek Częstość nieznana: Zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie Zaburzenia serca Często: Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa Częstość nieznana: Blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego (Hisa) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Zator Częstość nieznana: Wstrząs, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żyły, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej lub jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności Często: Zapalenie przełyku, ból brzucha Częstość nieznana: Krwotok z przewodu pokarmowego, nadżerki błony śluzowej żołądka, zapalenie okrężnicy, odbarwienie błony śluzowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie Często: Pokrzywka, wysypka, nadmierna pigmentacja skóry, nadmierna pigmentacja paznokci Częstość nieznana: Reakcja nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej napromienieniu (wystąpienie odczynu zapalnego skóry po podaniu produktu w miejscu wcześniej naświetlanym), świąd, zaburzenia skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Chromaturia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Brak miesiączki, zmniejszenie liczby plemników, brak plemników w nasieniu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka, osłabienie, dreszcze Często: Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana: Złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała a Przez dzień lub dwa dni po podaniu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

b Zgłaszano u pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania otrzymujących doksorubicynę w ramach leczenia uzupełniającego (badanie NSABP B-15). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie produktu Adriblastina pfs prowadzi do ciężkiego zahamowania czynności szpiku (objawiającego się głównie leukopenią i małopłytkowością), zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (głównie zapalenia błony śluzowej) i ostrych zmian w sercu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB02. Doksorubicyna jest cytotoksycznym antybiotykiem antracyklinowym izolowanym z hodowli Streptomyces peucetius var. caesius. Uważa się, że wpływ cytotoksyczny doksorubicyny na komórki nowotworów złośliwych i jej toksyczne działanie na różne narządy są związane ze zdolnością doksorubicyny do interkalacji zasad nukleinowych oraz do wiązania się z lipidami błony komórkowej. Interkalacja hamuje replikację nukleotydów i działanie polimeraz DNA i RNA. Ważnym mechanizmem działania cytotoksycznego doksorubicyny wydaje się jej interakcja z topoizomerazą II prowadząca do powstania rozszczepialnych kompleksów z DNA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność stosowania schematów zawierających doksorubicynę w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi ustalono na podstawie danych zebranych w metaanalizie opublikowanej w 1998 r.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

przez grupę Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). EBCTCG uzyskuje dane dotyczące wszystkich istotnych badań, opublikowanych lub nie, dotyczących raka piersi we wczesnym stadium i regularnie je aktualizuje. Podstawowymi punktami końcowymi badań nad chemioterapią uzupełniającą były okres przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) i całkowity okres przeżycia (OS). Metaanalizy pozwoliły na porównanie tych parametrów po zastosowaniu cyklofosfamidu, metotreksatu i 5-fluorouracylu (CMF) w odniesieniu do pacjentów, u których nie była stosowana chemioterapia (19 badań obejmujących 7523 pacjentów) oraz na porównanie schematów zawierających doksorubicynę z CMF jako aktywną kontrolą (6 badań obejmujących 3510 pacjentów). Do obliczenia skuteczności CMF w porównaniu do braku leczenia wykorzystano połączone wartości oszacowane DFS i OS z tych badań.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka w odniesieniu do DFS po zastosowaniu CMF w porównaniu do niestosowania chemioterapii wynosił 0,76 (95% przedział ufności 0,71-0,82), a w odniesieniu do OS wynosił 0,86 (95% przedział ufności 0,80-0,93). W sześciu randomizowanych badaniach objętych metaanalizą EBCTCG porównywano schematy zawierające doksorubicynę z CMF. Oceniono ogółem 3510 kobiet z wczesnym rakiem piersi z zajęciem pachowych węzłów chłonnych; około 70% z nich było przed menopauzą, a 30% - po menopauzie. W momencie przeprowadzania metaanalizy wystąpiło 1745 pierwszych nawrotów i 1348 zgonów. Analizy wykazały, że schematy zawierające doksorubicynę pozwalają na zachowanie co najmniej 75% skuteczności stosowanego w przeszłości leczenia uzupełniającego CMF ocenianego wskaźnikiem DFS i że są one skuteczne. Współczynnik ryzyka wynosił 0,91 (95% przedział ufności 0,82-1,01) w odniesieniu do DFS (doksorubicyna: CMF) i 0,91 (95% przedział ufności 0,81-1,03) w odniesieniu do OS.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe z 6 badań objętych metaanalizą EBCTCG, które miało charakter randomizowany, otwarty i wieloośrodkowy (NSABP B-15), zostało przeprowadzone z udziałem około 2300 kobiet (80% przed menopauzą; 20% po menopauzie) z wczesnym rakiem piersi z zajęciem pachowych węzłów chłonnych. W badaniu tym porównywano 6 cyklów standardowego schematu CMF z 4 cyklami schematu doksorubicyna-cyklofosfamid (AC) i 4 cyklami schematu AC, po którym następowały 3 cykle leczenia CMF. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic pod względem DFS lub OS.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Początkowy okres półtrwania w fazie dystrybucji wynoszący około 5 minut sugeruje szybki wychwyt doksorubicyny przez tkanki. Natomiast jej wolna eliminacja z tkanek znajduje odzwierciedlenie w długości okresu półtrwania w fazie końcowej, który wynosi od 20 do 48 godzin. Objętość dystrybucji w stanie równowagi waha się od 809 do 1214 l/m2, co wskazuje na znaczny wychwyt leku przez tkanki. Stopień związania z białkami osocza doksorubicyny i jej głównego metabolitu, doksorubicynolu, wynosi około 74 do 76% i nie zależy od stężenia doksorubicyny w osoczu do stężenia 1,1 μg/ml. Obserwowano przenikanie doksorubicyny do mleka matki (u jednej pacjentki w okresie karmienia piersią), przy czym maksymalne stężenie w mleku stwierdzane po 24 godzinach od zastosowania leczenia było około 4,4 razy większe niż odpowiednie stężenie w osoczu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Doksorubicynę wykrywano w mleku w okresie do 72 godzin po zastosowaniu tego leku w dawce 70 mg/m2 pc., w postaci 15-minutowych wlewów dożylnych, łącznie z cisplatyną w dawce 100 mg/m2 pc., w postaci 26-godzinnego wlewu dożylnego. Maksymalne stężenie doksorubicynolu w mleku po 24 godzinach wynosiło 0,11 μg/ml, a jego AUC w okresie do 24 godzin wynosiło 9,0 μg x h/ml; AUC doksorubicyny wynosiło z kolei 5,4 μg x h/ml. Doksorubicyna nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Metabolizm W wyniku redukcji enzymatycznej w pozycji 7. i odszczepienia reszty cukrowej daunozaminy powstają aglikony, czemu towarzyszy powstawanie wolnych rodników, których miejscowe wytwarzanie może się przyczyniać do kardiotoksycznego działania doksorubicyny. Dystrybucja doksorubicynolu (DOX-OL) w organizmie pacjentów jest ograniczana szybkością jego powstawania, przy czym jego okres półtrwania w fazie końcowej jest podobny jak w przypadku doksorubicyny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Względna wielkość ekspozycji na DOX-OL w porównaniu do doksorubicyny, tj. stosunek AUC DOX-OL do AUC doksorubicyny, waha się od 0,4 do 0,6. Eliminacja Klirens osoczowy mieści się w zakresie od 324 do 809 ml/min/m2. Produkt jest eliminowany z osocza przede wszystkim w wyniku metabolizmu i wydalania z żółcią. Około 40% dawki pojawia się w żółci w ciągu 5 dni, natomiast jedynie od 5 do 12% leku i jego metabolitów pojawia się w tym samym okresie w moczu. W moczu odzyskiwano <3% dawki w postaci DOX-OL przez 7 dni. U otyłych kobiet o masie ciała powyżej 130% idealnej masy dochodzi do istotnego zmniejszenia klirensu układowego doksorubicyny. U otyłych kobiet stwierdzono istotne zmniejszenie klirensu bez zmiany objętości dystrybucji w porównaniu do kobiet o prawidłowej masie ciała, wynoszącej mniej niż 115% masy idealnej (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka u szczególnych populacji Dzieci i młodzież Po podaniu dawki doksorubicyny od 10 do 75 mg/m2 pc.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

u 60 dzieci i młodzieży w wieku od 2 miesięcy do 20 lat, średni klirens doksorubicyny wynosił 1443 ± 114 ml/min/m2. W następnych analizach wykazano zwiększenie klirensu u 52 dzieci w wieku powyżej 2 lat (1540 ml/min/m2) w porównaniu do dorosłych. Jednak u dzieci w wieku poniżej 2 lat stwierdzono obniżenie klirensu (813 ml/min/m2) w porównaniu do starszych dzieci; jego wartość zbliżała się do zakresu określonego u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Osoby w podeszłym wieku Na podstawie przeprowadzonej oceny farmakokinetyki produktu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie zaleca się dostosowywania dawki ze względu na wiek. Płeć W opublikowanym badaniu klinicznym z udziałem 6 mężczyzn i 21 kobiet, u których wcześniej nie stosowano antracyklin, stwierdzono istotnie większą wartość mediany klirensu doksorubicyny u mężczyzn w porównaniu do kobiet (1088 ml/min/m2 wobec 433 ml/min/m2).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak okres półtrwania doksorubicyny w fazie końcowej był dłuższy u mężczyzn (54 godzin) niż u kobiet (35 godzin). Rasa Nie oceniano wpływu rasy na farmakokinetykę doksorubicyny. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu doksorubicyny i doksorubicynolu (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie oceniano wpływu zmian czynności nerek na farmakokinetykę doksorubicyny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza W szeregu badań in vitro i in vivo wykazano genotoksyczność doksorubicyny. U szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów gruczołu sutkowego, a u samic psa stwierdzono tendencję do opóźnienia lub zatrzymania dojrzewania pęcherzyków jajnikowych. Zaburzenie płodności W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazywała właściwości toksyczne wobec męskich narządów rozrodczych, prowadząc do zaniku jąder, rozsianego zwyrodnienia kanalików nasiennych i hipospermii.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek, woda do wstrzykiwań, kwas chlorowodorowy do ustalenia pH 3,0. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy doksorubicyny. Nie należy mieszać doksorubicyny z heparyną ze względu na niezgodność chemiczną, która może prowadzić do wytrącania osadu. Nie należy mieszać doksorubicyny z fluorouracylem (np. w tym samym worku do infuzji dożylnej lub przez łącznik Y przewodu do infuzji dożylnej) ze względu na zgłaszaną niezgodność tych produktów, która może prowadzić do wytrącania osadu. Jeżeli zalecane jest skojarzone stosowanie doksorubicyny z fluorouracylem, zaleca się przepłukanie przewodu do infuzji dożylnej pomiędzy podaniem tych produktów. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Chronić przed światłem. Przechowywanie roztworu do wstrzykiwań w lodówce może powodować przejście produktu leczniczego w postać żelu. Żel powraca do postaci lekko kleistej, a następnie do postaci roztworu po dwóch do maksymalnie czterech godzinach w temperaturze pokojowej (15°C - 25°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 polipropylenowa fiolka o pojemności 5 ml, 25 ml lub 100 ml zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym kapslem i plastikową nakładką, w tekturowym pudełku. 1 fiolka ze szkła typu I o pojemności 5 ml, 25 ml lub 100 ml zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym zamknięciem i nieprzezroczystą, kolorową, plastikową nakładką typu „flip-off”. Każda fiolka zapakowana jest w przezroczystą plastikową osłonę, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zaleca się przestrzeganie następujących zasad bezpieczeństwa, dotyczących wszystkich leków przeciwnowotworowych: Personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki przygotowywania i podawania produktu. Kobiety ciężarne nie powinny wykonywać żadnych czynności związanych z podawaniem produktu. Pracownicy mający kontakt z doksorubicyną powinni używać odzieży ochronnej: okularów, fartuchów, jednorazowych rękawiczek i masek. Przygotowanie roztworu do wlewu powinno odbywać się w specjalnie do tego przeznaczonym pomieszczeniu (najlepiej w komorze z laminarnym przepływem powietrza). Powierzchnia do pracy powinna być zabezpieczona jednorazowym, chłonnym papierem z plastikową warstwą ochronną. Wszystkie materiały zastosowane do przygotowania, podania produktu oraz usuwania pozostałości, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w specjalnych opakowaniach przeznaczonych do przechowywania środków wysokiego ryzyka i przekazane do zniszczenia w bardzo wysokiej temperaturze.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W razie przypadkowego zanieczyszczenia produktem, przedmioty należy umyć roztworem podchlorynu sodu (1%), a następnie opłukać dużą ilością wody. Wszystkie zastosowane materiały higieniczne powinny być zniszczone w wyżej wymieniony sposób. W razie przypadkowego kontaktu produktu ze skórą, należy dobrze oczyścić skórę dużą ilością wody z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodu. Nie należy czyścić skóry szczoteczką. W razie przypadkowego kontaktu produktu z oczami, należy odchylić powiekę i płukać oczy dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Przepłukać roztworem dwuwęglanu sodu. Następnie należy poradzić się lekarza. Po zdjęciu rękawiczek należy zawsze myć ręce.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach. Caelyx pegylated liposomal zawiera chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w liposomach, których powierzchnia pokryta jest metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Proces ten nazywany jest pegylacją i zabezpiecza liposomy przed wykryciem przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), co powoduje, że lek dłużej znajduje się w krwiobiegu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Zawiera całkowicie uwodornioną fosfatydylocholinę sojową (z nasion soi) – patrz punkt 4.3. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Dyspersja jest jałowa, półprzezroczysta, w kolorze czerwonym.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest wskazany: - w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego - w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia I rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem - w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują - w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. Kaposi’s sarcoma , KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (<200 limfocytów CD4/mm 3 ) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych. Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii skojarzonej, złożonej z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny. Dawkowanie Rak piersi lub rak jajnika Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m 2 pc. co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Szpiczak mnogi Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m 2 pc. w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnego wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m² w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach leczenia.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie powinno być kontynuowane dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 godziny. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m 2 pc. co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną. Wszystkie grupy pacjentów Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8), podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i(lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia , PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w związku z działaniami niepożądanymi podano w tabelach poniżej. Stopnie toksyczności przedstawione w tabelach oparte zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria , NCI-CTC). Tabele dotyczące PPE (tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego 4-tygodniowego cyklu leczenia).

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2-3-tygodniowy cykl leczenia może być zmodyfikowany w podobny sposób. Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS jest podany poniżej pod tabelą 4. Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (PPE)

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

	Tydzień po poprzedniej dawce produktu leczniczego Caelyx pegylatedliposomal
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1.(łagodny rumień, obrzęk lub łuszczenie się	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do4-tygodniowej

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

nieograniczające codziennej aktywności)	skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła - należy odczekać dodatkowytydzień	skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła - należy odczekać dodatkowytydzień	przerwy
Stopień 2. (rumień, łuszczenie się lub obrzęk utrudniający, lecznie uniemożliwiający normalnej aktywności fizycznej; małe pęcherze lub owrzodzenia o średnicymniejszej niż 2 cm)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do4-tygodniowej przerwy
Stopień 3. (tworzenie się pęcherzy, owrzodzeń lub obrzęków utrudniających chodzenie lub normalną codzienną aktywność; niemożliwenoszenie normalnejodzieży)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku
Stopień 4.(rozległe lub miejscowe procesy powodujące powikłania związane z zakażeniami lub wymagające pozostania włóżku bądź hospitalizacji)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 2. Zapalenie jamy ustnej

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

	Tydzień po poprzedniej dawce produktu leczniczego Caelyx pegylatedliposomal
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1.(bezbolesne owrzodzenie, rumień lub niewielka bolesność)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3 lub4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy tydzień	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do4-tygodniowej przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestaćpodawania leku
Stopień 2.(bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, ale z możliwością jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do4-tygodniowej przerwy lub na podstawie ocenylekarza zaprzestać podawania leku
Stopień 3.(bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie bez możliwości jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku
Stopień 4. (wymaga żywienia parenteralnego lubdojelitowego)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 3. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count , ANC) lub płytek] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

STOPIEŃ	ANC	PŁYTKI	MODYFIKACJA
Stopień 1.	1500 - 1900	75 000 - 150 000	Wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki.
Stopień 2.	1000 - <1500	50 000 - <75 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i płytek ≥75 000; podać ponownie bez zmniejszeniadawki
Stopień 3.	500 - <1000	25 000 - <50 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i płytek ≥75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki
Stopień 4.	<500	<25 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥75 000; zmniejszyć dawkę o 25% lubkontynuować leczenie pełną dawką podając czynnik wzrostu

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie błony śluzowej, dawka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w tabeli 1 oraz tabeli 2. Tabela 4 przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących Caelyx pegylated liposomal i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego bortezomibu. Tabela 4. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w trakcie leczenia skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Stan Pacjenta	Caelyx pegylated liposomal	Bortezomib
Gorączka ≥38•C orazANC <1000/mm3	Nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia; jeśli po 4. dniu, kolejną dawkę należyzmniejszyć o 25%.	Zmniejszyć kolejną dawkę o 25%.
W którymkolwiek dniu podania produktu po 1. dniu każdego cyklu:liczba płytek <25 000/mm3; hemoglobina <8 g/dl;ANC <500/mm3	Nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia. Jeśli objawy wystąpiły po 4. dniu, należy zmniejszyć dawkę o 25%w kolejnych cyklachw przypadku, gdy dawka bortezomibu jest zmniejszona z powodu toksycznego wpływu na układkrwiotwórczy*.	Nie podawać należnej dawki. Jeśli w cyklu leczenia doszło do odstąpienia od podania 2 lub więcej dawek produktu, w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę o 25%.
Wystąpienie 3. lub 4. stopnia toksyczności poza- hematologicznej	Nie podawać dawki produktu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia <2.i zmniejszyć dawkowanieo 25% dla wszystkich kolejnych dawek.	Nie podawać dawki produktu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia <2.i zmniejszyć dawkowanieo 25% dla wszystkich kolejnych dawek.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Ból neuropatyczny lub neuropatia obwodowa

Bez modyfikacji dawki.

Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczegobortezomibu.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

* w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego bortezomibu U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem Caelyx pegylated liposomal, toksyczność hematologiczna może powodować konieczność zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki. Należy okresowo przerwać leczenie produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. Absolute Neutrophil Count , ANC) jest <1000/mm 3 i (lub) liczba płytek jest <50 000/mm 3 . Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest <1000/mm 3 , w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2 - 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal należy dokonać oceny czynności wątroby stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących faramokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30-156 ml/min) wskazują, że klirens produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie zależy od czynności nerek.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min. Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów po splenektomii. Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21-75 lat) na farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal. Sposób podawania Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal podawany jest w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Nie wolno podawać produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonej dyspersji. Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6). Dawki <90 mg: produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów. Dawki ≥90 mg: produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Rak piersi/ Rak jajnika/ Szpiczak mnogi W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal mogą być podawane w ciągu 60 minut. U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania: w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Dawkę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe systemowe alfa-interferonem.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania nie należy stosować produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny. Kardiotoksyczność Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG, metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. Multiple Gated Angiography , MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m 2 pc. w ciągu życia. Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego. U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia, produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal u pacjentów z niewydolnością serca. Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i(lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. <45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia. Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m 2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m 2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m 2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja) Wielu pacjentów leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej metody lecznicze, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m 2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, w kontrolowanym badaniu klinicznym produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy, związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie mały wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w I linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika, zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku, w czasie leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal należy często oznaczać liczbę krwinek.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal. Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania. Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wtórne nowotwory złośliwe jamy ustnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na Caelyx pegylated liposomal długotrwale (ponad rok) oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę, większą niż 720 mg/m 2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej. Reakcje związane z wlewem W kilka minut po rozpoczęciu wlewu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu, reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki . Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę (patrz punkt 4.2). Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE) Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi, zaczerwienieniami skóry.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono zazwyczaj widoczne po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Poprawa następuje zazwyczaj w ciągu 1 - 2 tygodni, a w niektórych przypadkach całkowite wyleczenie może zająć nawet do 4 tygodni lub dłużej. Pirydoksyna w dawce 50 - 150 mg na dobę oraz kortykosteroidy były stosowane w profilaktyce i leczeniu PPE, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia PPE obejmują chłodzenie rąk i stóp poprzez wystawianie ich na działanie zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego ciepła/gorącej wody oraz utrzymywanie ich bez ubioru (brak skarpet, rękawic lub butów, które są ściśle dopasowane). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania i można zmniejszyć jego nasilenie przez wydłużenie okresu między dawkami o 1-2 tygodnie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca i może powodować konieczność przerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry początek, była obserwowana u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjenci doświadczają pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta. Wynaczynienie Chociaż miejscowa martwica po wynaczynieniu była zgłaszana bardzo rzadko, to uważa się, że produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest czynnikiem drażniącym.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Badania na zwierzętach wskazują, że podawanie chlorowodorku doksorubicyny w postaci liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń spowodowanych wynaczynieniem. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych wynaczynienia (np. pieczenie, rumień) należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć go od nowa w innej żyle. Nakładanie lodu na miejsce wynaczynienia przez około 30 minut może być pomocne w złagodzeniu reakcji miejscowej. Caelyx pegylated liposomal nie może być podawany drogą domięśniową lub podskórną. Pacjenci z cukrzycą Należy pamiętać, że każda fiolka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal zawiera sacharozę, a lek jest podawany w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do wlewów. Substancje pomocnicze Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce i jest zasadniczo „wolny od sodu”. Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia – patrz punkt 4.8.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie wykonano właściwych badań interakcji produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny. Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, podobnie jak inne produkty chlorowodorku doksorubicyny, może nasilać toksyczność innych sposobów leczenia przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Są doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy chlorowodorek doksorubicyny pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność stosując w tym samym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że chlorowodorek doksorubicyny stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Dlatego, produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie wolno stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjał genotoksyczny chlorowodorku doksorubicyny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i powstrzymanie się od poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo czy produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal przechodzi do mleka.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt, matki muszą przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV. Płodność Nie badano wpływu chlorowodorku doksorubicyny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie produktu było niekiedy związane (<5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie. Ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopień 3/4 działań niepożądanych występujących u ≥ 2% pacjentów) były neutropenia, PPE, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunka, wymioty, nudności, gorączka, duszność i zapalenie płuc. Rzadziej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , bóle brzucha, zakażenie cytomegalowirusem, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane przez cytomegalowirusa, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 5 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które wystąpiły u otrzymujących Caelyx pegylated liposomal 4 231 pacjentów w leczeniu raka piersi, raka jajnika, szpiczaka mnogiego i mięsaka Kaposiego związanego z AIDS. Uwzględniono również działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu, co zaznaczono przypisem "b" . Częstości zdefiniowano jako bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości, w stosownych przypadkach, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącego stopnia nasilenia. Tabela 5: Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem Caelyx pegylated liposomal

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	CzęstośćWszystkie stopnie	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	posocznica
zapalenie płuc
zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii
zakażenie wirusem cytomegalii, w tym

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

		zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
zakażenie Mycobacterium avium
kandydoza
półpasiec
zakażenie dróg moczowych
zakażenie
zakażenie górnych dróg oddechowych
kandydoza jamy ustnej
zapalenie mieszków włosowych
zapalenie gardła
zapalenie błony śluzowej nosa i gardła
Niezbyt często	zakażenie wirusem opryszczki
zakażenie grzybicze
Rzadko	zakażenie oportunistyczne (w tymzakażenia Aspergillus, Histoplasma, Isospora, L egionella, Microsporidium, Salmonella, Staphyl ococcus, Toxoplasma, Tuberculosis ) a
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Częstość nieznana	ostra białaczka szpikowab
zespół mielodysplastycznyb
nowotwór jamy ustnejb
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	leukopenia
neutropenia
limfopenia
niedokrwistość (w tym hipochromiczna)
Często	trombocytopenia
gorączka neutropeniczna
Niezbyt często	pancytopenia
trombocytoza
Rzadko	niewydolność szpiku kostnego
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	nadwrażliwość
reakcja anafilaktyczna
Rzadko	reakcja rzekomoanafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszone łaknienie
Często	kacheksja
odwodnienie
hipokaliemia
hiponatremia
hipokalcemia
Niezbyt często	hiperkaliemia
hipomagnezemia
Zaburzeniapsychiczne	Często	stan splątania
niepokój
depresja
bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Często	neuropatia obwodowa
obwodowa neuropatia czuciowa
nerwoból
parestezja
niedoczulica

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

		zaburzenia smaku
bół głowy
letarg
zawroty głowy
Niezbyt często	polineuropatia
drgawki
omdlenie
dysestezja
senność
Zaburzenia oka	Często	zapalenie spojówek
Niezbyt często	niewyraźne widzenie
zwiększone łzawienie
Rzadko	zapalenie siatkówki
Zaburzenia sercaa	Często	częstoskurcz
Niezbyt często	kołatanie serca
zatrzymanie akcji serca
niewydolność serca
zastoinowa niewydolność serca
kardiomiopatia
kardiotoksyczność
Rzadko	arytmia komorowa
blok prawej odnogi pęczka Hisa
zaburzenia przewodzenia
blok przedsionkowo-komorowy
sinica
Zaburzenia naczyniowea	Często	nadciśnienie
niedociśnienie
napady czerwienienia się
Niezbyt często	zatorowość płucna
martwica w miejscu infuzji (w tym martwicatkanek miękkich i martwica skóry )
zapalenie żył
niedociśnienie ortostatyczne
Rzadko	zakrzepowe zapalenie żył
zakrzepica żył
rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność
duszność wysiłkowa
krwawienie z nosa
kaszel
Niezbyt często	astma
dyskomfort w klatce piersiowej
Rzadko	ucisk w gardle
Częstość nieznana	śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	zapalenie jamy ustnej
nudności
wymioty
biegunka
zaparcie
Często	nieżyt żołądka
aftowe zapalenie jamy ustnej
owrzodzenie jamy ustnej

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

		niestrawność
dysfagia
zapalenie przełyku
ból brzucha
ból w nadbrzuszu
ból jamy ustnej
suchość w ustach
Niezbyt często	wzdęcia
zapalenie dziąseł
Rzadko	zapalenie języka
owrzodzenie warg
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwoweja
wysypka (w tym rumieniowa, plamkowo -grudkowa i grudkowa)
łysienie
Często	złuszczanie skóry
pęcherze
sucha skóra
rumień
świąd
nadpotliwość
przebarwienia skóry
Niezbyt często	zapalenie skóry
złuszczające zapalenie skóry
trądzik
wrzód skórny
alergiczne zapalenie skóry
pokrzywka
przebarwienia skóry
wybroczyny
zaburzenia pigmentacji
zmiany na paznokciach
Rzadko	toksyczna nekroliza naskórka
rumień wielopostaciowy
pęcherzowe zapalenie skóry
rogowacenie liszajowate
Nieznany	zespół Stevensa-Johnsonab
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból pleców, ból kończyn)
Często	skurcze mięśni
ból mięśni
ból stawów
ból kości
Niezbyt często	osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	dyzuria
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	ból piersi
Rzadko	zakażenie pochwy
rumień moszny

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka
zmęczenie
Często	reakcja związana z infuzją
ból
ból w klatce piersiowej
choroba grypopodobna
dreszcze
zapalenie błony śluzowej
astenia
złe samopoczucie
obrzęk
obrzęk obwodowy
Niezbyt często	wynaczynienie miejsca podania
reakcja w miejscu wstrzyknięcia
obrzęk twarzy
hipertermia
Rzadko	zaburzenia błony śluzowej
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	zmniejszona frakcja wyrzutowa
Rzadko	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej)
zwiększenie kreatyniny we krwi
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Niezbyt często	reakcja po radioterapiia

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

a Patrz Opis wybranych działań niepożądanych b Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych, dotyczących raka piersi lub raka jajnika, była erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang. Palmar-Plantar Erythrodysesthesia , PPE). Całkowita częstość PPE wynosiła, odpowiednio, 41,3% i 51,1%, w badaniach raka jajnika i raka piersi. Przypadki te miały głównie łagodny przebieg, a ciężkie przypadki (stopień 3.) stwierdzono u 16,3% i 19,6% pacjentów. Ilość przypadków, w których dochodziło do zagrożenia życia (stopień 4.) wynosiła <1%. PPE rzadko powodowało trwałe przerwanie terapii (1,9% i 10,8%). PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem. PPE stopnia 3. stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku PPE stopnia 4.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Odsetek PPE był znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% wszystkich stopni, 0,4% stopnia 3., brak PPE stopnia 4.). Patrz punkt 4.4. Zakażenia oportunistyczne Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były: kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci i zakażenia Mycobacterium avium .

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Toksyczność kardiologiczna Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki >450 mg/m 2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal większe niż 460 mg/m 2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m 2 pc. co 2-3 tygodnie. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (>400 mg/m 2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal przez 40 do 60 tygodni.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin, od 509 mg/m 2 pc. do 1680 mg/m 2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności. W podstawowym badaniu III fazy wobec doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w dawce 50 mg/m 2 pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i(lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej normy.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Żaden z 10 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. Congestive Heart Failure , CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF. U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m 2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1532 mg/m 2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w dawce 50 mg/m 2 pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Multiple Gated Angiography ), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >400 mg/m 2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m 2 pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca. Nawrót objawów po wcześniejszej radioterapii Ponowne wystąpienie zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało niezbyt często w czasie leczenia produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i substancje pochodne), kod ATC: L01DB01. Mechanizm działania Substancją czynną produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius . Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie III fazy, w którym badano produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal wobec doksorubicyny u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, ukończyło 509 pacjentek.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Określony w protokole cel badania, którym było wykazanie braku niższości produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal względem doksorubicyny, został osiągnięty. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji (ang. progression free survival , PFS) wynosił 1,00 (poziom ufności 95% dla HR=0,82-1,22). Po uwzględnieniu zmiennych prognostycznych współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby był zgodny ze współczynnikiem ryzyka przeżycia w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat , ITT) Pierwotna analiza kardiotoksyczności wykazała, że ryzyko niepożądanych zdarzeń, dotyczących serca w zależności od całkowitej dawki antracyklin, było istotnie niższe po podaniu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal niż doksorubicyny (HR=3,16; p < 0,001). Po podaniu dawki skumulowanej produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal większej niż 450 mg/m 2 pc.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

nie stwierdzono niepożądanych zdarzeń dotyczących serca. Porównawcze badanie III fazy produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal i topotekanu u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu związkami platyny, zakończono u 474 pacjentek. Stwierdzono przedłużenie ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal w porównaniu z pacjentkami leczonymi topotekanem, na co wskazuje współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,216 (95% CI; 1,000; 1,478), p=0,050. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 56,3%; 34,7% i 20,2% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w porównaniu do 54,0%; 23,6% i 13,2% w grupie otrzymującej topotekan. W podgrupie pacjentek reagujących na związki platyny różnica była większa: HR wynosiło 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p=0,017.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 74,1%; 51,2% i 28,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w porównaniu do 66,2%; 31,0% i 17,5% w grupie otrzymującej topotekan. Wyniki leczenia były podobne w podgrupie pacjentek nie reagujących na związki platyny: HR wynosiło 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p=0,618. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 41,5%; 21,1% i 13,8% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w porównaniu do 43,2%; 17,2% i 9,5% w grupie otrzymującej topotekan. Do randomizowanego, przeprowadzonego w równoległych grupach, otwartego, wieloośrodkowego badania III fazy, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, stosowanego w leczeniu skojarzonym z bortezomibem w porównaniu z bortezomibem stosowanym w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy w dotychczasowym leczeniu otrzymali co najmniej 1 linię leczenia oraz u których nie stwierdzono progresji choroby w trakcie stosowania leczenia opartego o antracykliny, włączono 646 pacjentów.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu stwierdzono znamienną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu do progresji (ang. time to progression , TTP) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal z bortezomibem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii, na co wskazywała redukcja ryzyka (ang. risk reduction , RR) o 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, w oparciu o analizę 407 przypadków. Mediana TTP wynosiła 6,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 8,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w skojarzoniu z bortezomibem. Określona protokołem okresowa ocena (przeprowadzona na podstawie 249 zdarzeń TTP) narzuciła konieczność wczesnego zakończenia badania skuteczności. Analiza ta wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%), p <0,0001.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana TTP wynosiła 6,5 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 9,3 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w leczeniu skojarzonym z bortezomibem. Wyniki analizy, jakkolwiek niepełne, stanowią końcowy wynik analizy określonej protokołem badania. Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS), przeprowadzona po obserwacji z medianą czasu 8,6 lat, wykazała brak znaczącej różnicy w OS pomiędzy obydwoma ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal w leczeniu skojarzonym z bortezomibem.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest pegylowaną, liposomalną postacią chlorowodorku doksorubicyny, długo przebywającą w układzie krążenia. Pegylowane liposomy zawierają wszczepione w powierzchnię segmenty hydrofilowego polimeru - metoksypolietylenoglikolu (MPEG). Liniowe ugrupowania MPEG wystają z powierzchni liposomu, tworząc ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje między podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza. Pozwala to na wydłużenie czasu przebywania liposomów produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w krążeniu. Pegylowane liposomy są dostatecznie małe (przeciętna średnica w przybliżeniu 100 nm), aby mogły w nienaruszonej formie opuścić uszkodzone naczynia zaopatrujące guzy. Dowody przenikania pegylowanych liposomów z naczyń krwionośnych, ich wnikania i kumulacji w guzie, uzyskano u myszy z guzami nowotworowymi okrężnicy C-26 i myszy transgenicznych z uszkodzeniami podobnymi do mięsaka Kaposiego.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pegylowane liposomy mają również słabo przepuszczalną strukturę lipidową i wewnętrzny wodny układ buforujący, które wspólnie utrzymują chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w czasie przebywania liposomu w krążeniu. Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w osoczu ludzi znacznie odbiega od opisywanej w literaturze dla standardowych produktów doksorubicyny. Po podaniu mniejszych dawek (10 mg/m 2 pc. – 20 mg/m 2 pc.) produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10 mg/m 2 pc. – 60 mg/m 2 pc., farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal była nieliniowa. Standardowy chlorowodorek doksorubicyny w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji 700 do 1100 l/m 2 pc.) i szybkiej eliminacji (24 do 73 l/godz/m 2 pc.).

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do tego, profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal wskazuje, że pozostaje on głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nośnika liposomalnego. Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego. Po podaniu równoważnych dawek, wartości stężenia w osoczu i AUC dla produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, które odpowiadają głównie chlorowodorkowi doksorubicyny w postaci pegylowanych liposomów (zawierających 90% do 95% oznaczanej doksorubicyny) są znacznie większe niż wartości uzyskiwane po standardowych produktach chlorowodorku doksorubicyny. Produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal nie należy stosować wymiennie z innymi produktami chlorowodorku doksorubicyny.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka populacyjna Farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal oceniano u 120 pacjentów z 10 różnych badań klinicznych, stosując zasady farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w zakresie dawek od 10 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. najlepiej opisywały dwukompartmentowy nieliniowy model wchłaniania zerowego rzędu i eliminacja Michaelisa-Mentena. Średni wewnętrzny klirens produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal wyniósł 0,030 l/godz/m 2 pc. (zakres 0,008 do 0,152 l/godz/m 2 pc.), natomiast średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,93 l/m 2 pc. (zakres 0,96-3,85 l/m 2 pc.) zbliżając się do objętości osocza. Okres półtrwania wynosił od 24 do 231 godzin, ze średnią 73,9 godzin. Pacjentki z rakiem piersi Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal oznaczona u 18 pacjentów z rakiem piersi była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,016 l/godz/m 2 pc. (zakres 0,008-0,027 l/godz/m 2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,46 l/m 2 pc. (zakres 1,10-1,64 l/m 2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 71,5 godz. (zakres 45,2-98,5 godz.). Pacjentki z rakiem jajnika Farmakokinetyka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, oznaczona u 11 pacjentek z rakiem jajnika, była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,021 l/godz/m 2 pc. (zakres 0,009-0,041 l/godz/m 2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,95 l/m 2 pc. (zakres 1,67-2,40 l/m 2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 75,0 godz. (zakres 36,1-125 godz.). Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS Farmakokinetykę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal w osoczu oceniano u 23 pacjentów z mięsakiem Kaposiego, którzy otrzymali pojedyncze dawki 20 mg/m 2 pc., podawane w 30-minutowym wlewie.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal (głównie chlorowodorek doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz niewielkie ilości chlorowodorku doksorubicyny niezamkniętego w liposomach) określone po podaniu dawki 20 mg/m 2 pc. przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia ± błąd standardowy
Parametr	20 mg/m2 pc. (n=23)
Maksymalne stężenie w osoczu* (μg/ml) Klirens osoczowy (l/godz./m2 pc.) Objętość dystrybucji (l/m2 pc.)AUC (µg/mlh.)1 okres półtrwania (godz.)2 okres półtrwania (godz.)	8,34 ± 0,490,041 ± 0,0042,72 ± 0,120590,00 ± 58,75,2 ± 1,455,0 ± 4,8

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

* zmierzone w chwili zakończenia 30-minutowego wlewu.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach po wielokrotnym podaniu, wykonanych na zwierzętach, uzyskany profil toksykologiczny produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal jest bardzo podobny do obserwowanego u ludzi, otrzymujących długotrwale wlewy standardowego chlorowodorku doksorubicyny. W przypadku produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, w wyniku zamknięcia chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach, te same działania występują z inną siłą, jak podano niżej. Kardiotoksyczność Badania na królikach wykazały, że kardiotoksyczność produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnymi produktami chlorowodorku doksorubicyny. Toksyczności dermatologiczne W badaniach, które wykonano po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal szczurom i psom w dawkach podobnych do dawek klinicznych, obserwowano ciężkie zmiany zapalne skóry i tworzenie owrzodzeń.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na psach, częstość występowania i stopień ciężkości tych zmian były mniejsze dzięki zmniejszeniu dawki lub wydłużeniu przerwy między dawkami. Podobne zmiany skórne, które są opisywane jako erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa, obserwowano u pacjentów po długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8). Reakcja rzekomoanafilaktyczna Podczas badań toksykologicznych u psów, dotyczących wielokrotnego podania pegylowanych liposomów (placebo), obserwowano ostre reakcje charakteryzujące się niedociśnieniem, bladością błon śluzowych, ślinieniem, wymiotami i okresami nadmiernej, a następnie zmniejszonej aktywności ruchowej i letargu. Podobne, lecz słabiej nasilone reakcje wystąpiły również u psów, którym podawano produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal i standardowy chlorowodorek doksorubicyny. Wielkość niedociśnienia zmniejszano stosując premedykację środkami przeciwhistaminowymi.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże reakcja ta nie zagrażała życiu i stan psów szybko się poprawiał po przerwaniu podawania leku. Toksyczność miejscowa Badania tolerancji po podaniu podskórnym wykazały, że produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, w porównaniu ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny, powoduje słabsze podrażnienie miejscowe lub uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia. Mutagenność i rakotwórczość Mimo braku badań z produktem leczniczym Caelyx pegylated liposomal wiadomo, że chlorowodorek doksorubicyny, czynny farmakologicznie składnik produktu, jest mutagenny i rakotwórczy. Same pegylowane liposomy (placebo) nie są mutagenne ani rakotwórcze. Toksyczny wpływ na reprodukcję Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal, po podaniu pojedynczej dawki 36 mg/kg mc. Myszom, powodował łagodną do umiarkowanej atrofię jajników i jąder. Zmniejszenie masy jąder i hipospermia występowały u szczurów po wielokrotnych dawkach ≥0,25 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów, po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę, obserwowano rozległą degenerację kanalików nasiennych i wyraźne zmniejszenie spermatogenezy (patrz punkt 4.6). Nefrotoksyczność W badaniu wykazano, że Caelyx pegylated liposomal w jednorazowej dożylnej dawce ponad dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej powoduje wystąpienie nefrotoksyczności u małp. Nefrotoksyczność była również obserwowana po zastosowaniu nawet niższych jednorazowych dawek chlorowodorku doksorubicyny u szczurów i królików. Ponieważ ocena danych, zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal do obrotu, dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, nie wskazuje na znaczącą nefrotoksyczność produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal, wyniki uzyskane u małp mogą nie mieć istotnego związku z oceną ryzyka u ludzi.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sól sodowa α-(2-[1,2-distearoilo- sn -glicero(3)fosfoksy]etylokarbamoilo)-ω-metoksypoli(oksyetylenu)- 40 (MPEG-DSPE) całkowicie uwodorniona fosfatydylocholina sojowa (HSPC) cholesterol amonu siarczan sacharoza histydyna woda do wstrzykiwań kwas solny (do dostosowania pH) sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 20 miesięcy. Po rozcieńczeniu: - wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C - z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2  C do 8  C, nie dłużej niż 24 godziny - częściowo zużyte fiolki wyrzucić.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  -8  C). Nie zamrażać. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana ze szkła typu I zamykana silikonowanym szarym korkiem bromobutylowym i kapslem aluminiowym, o objętości 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg). Produkt leczniczy Caelyx pegylated liposomal jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy stosować produktu wykazującego oznaki wytrącenia osadu lub zawierającego jakiekolwiek stałe cząstki. Należy zachować ostrożność w czasie przygotowywania dyspersji produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal. Konieczne jest używanie rękawiczek.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć je dokładnie mydłem i wodą. Przygotowanie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal i jego usuwanie musi odbywać się w sposób przyjęty dla innych leków przeciwnowotworowych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Należy ustalić dawkę produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal przeznaczoną do podania (na podstawie zalecanego dawkowania i powierzchni ciała pacjenta). Pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal do jałowej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Odpowiednia dawka produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal musi być przed podaniem rozcieńczona w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji.

CHPL leku Caelyx pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku dawek <90 mg produkt należy rozcieńczyć w 250 ml, natomiast dla dawek ≥90 mg należy go rozcieńczyć w 500 ml. Roztwór może być podawany we wlewie przez 60 minut lub 90 minut, zgodnie ze szczegółowymi informacjami zawartymi w punkcie 4.2. Zastosowanie jakiegokolwiek innego roztworu niż 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji, bądź obecność jakiegokolwiek środka bakteriostatycznego, np. alkoholu benzylowego, może spowodować wytrącenie produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal. Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z wlewem dożylnym 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać filtrów wbudowanych w linię infuzyjną.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myocet liposomal 50 mg proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku (HCl) doksorubicyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: po rekonstytucji produkt leczniczy zawiera w przybliżeniu 108 mg sodu w dawce 50 mg chlorowodorku doksorubicyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji Myocet liposomal jest dostępny jako zestaw trzech fiolek jak podano poniżej: Fiolka 1 - chlorowodorek doksorubicyny jest czerwonym liofilizowanym proszkiem. Fiolka 2 - liposomy jest opalizującą, białą lub białawą jednorodną dyspersją. Fiolka 3 - bufor jest klarownym, bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Myocet liposomal w skojarzeniu z cyklofosfamidem jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego rzutu w leczeniu dorosłych kobiet z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Myocet liposomal może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Dawkowanie Jeśli Myocet liposomal podaje się w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m 2 pc.), zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Myocet liposomal to 60-75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Osoby starsze Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Myocet liposomal oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w tej populacji i u pacjentek w wieku poniżej 65 lat były porównywalne.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Pacjentki z niewydolnością wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci. Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie pierwszej dawki produktu leczniczego Myocet liposomal zgodnie z następującą tabelą.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Testy czynnościowe wątroby	Dawka
Bilirubina < górnej granicy normy iprawidłowa wartość AspAT	Standardowa dawka 60 - 75mg/m2 pc.
Bilirubina < górnej granicy normy izwiększona wartość AspAT	Rozważyć zmniejszenie dawki o 25%
Bilirubina > górnej granicy normy ale < 50μmol/l	Zmniejszyć dawkę o 50%
Bilirubina > 50 μmol/l	Zmniejszyć dawkę o 75%

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania produktu leczniczego Myocet liposomal pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 50 μmol/l. Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności, patrz punkt 4.4. Pacjentki z niewydolnością nerek Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Myocet liposomal u dzieci w wieku poniżej 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Przed podaniem produkt leczniczy Myocet liposomal musi być najpierw odtworzony, a następnie musi być rozcieńczony. Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny w 1 ml. Myocet liposomal jest podawany w infuzji dożylnej przez 1 godzinę.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Nie wolno podawać produktu leczniczego Myocet liposomal domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Myocet liposomal powoduje mielosupresję. Produktu leczniczego Myocet liposomal nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 1500 komórek/  l lub liczbą płytek poniżej 100 000/  l przed kolejnym cyklem. Podczas leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny). Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR = 0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Jednakże nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu leczniczego Myocet liposomal, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność hematologiczna
Stopień	Nadir ANC(liczba komórek/l)	Nadir liczby płytek krwi(liczba komórek/l)	Dostosowanie dawkowania
1	1500 – 1900	75 000 – 150 000	Bez zmian
2	1000 – poniżej 1500	50 000 – poniżej 75 000	Bez zmian
3	500 – 999	25 000 – poniżej 50 000	Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o25%
4	Poniżej 500	Poniżej 25 000	Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o50%

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie błony śluzowej
Stopień	Objawy	Dostosowanie dawkowania
1	Bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna bolesność.	Bez zmian
2	Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może przyjmować pokarm.	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać 100% dawki.
3	Bolesny rumień, obrzęk lubowrzodzenie, pacjent nie może przyjmować pokarmu.	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 25%.
4	Pacjent wymaga żywieniaparenteralnego lub dojelitowego	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegnąpoprawie podawać dawkę zmniejszoną o 50%.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Myocet liposomal w związku z zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.2. Kardiotoksyczność Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca. Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR = 0,20, p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca (RR = 0,38, p<0,0001) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W retrospektywnej analizie również wykazano zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001, współczynnik ryzyka = 5,42). W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie produktem leczniczym Myocet liposomal (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w pierwszej grupie i u 21% pacjentek w drugiej grupie. W badaniu III fazy porównującym monoterapię produktem leczniczym Myocet liposomal (75 mg/m 2 pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m 2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca, która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w monoterapii i 8% w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka produktu leczniczego Myocet liposomal w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła > 1260 mg/m 2 pc. w porównaniu do 480 mg/m 2 pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA. Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu leczniczego Myocet liposomal u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek leczonych jednocześnie produktem leczniczym Myocet liposomal i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej. Podczas ustalania całkowitej dawki produktu leczniczego Myocet liposomal należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. Multiple Gated Arteriography – MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu leczniczego Myocet liposomal po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m 2 pc.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o > 20 punktów do wartości ostatecznej > 50% lub o > 10 punktów do wartości ostatecznej < 50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca. U wszystkich pacjentów otrzymujących Myocet liposomal należy rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania produktu leczniczego Myocet liposomal. Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia. Zaburzenia żołądka i jelit Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą częstość występowania nudności i (lub) wymiotów stopnia  3 (RR = 0,65, p=0,04) i biegunki stopnia  3 (RR = 0,3, p=0,03) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Reakcje w miejscu podania Myocet liposomal należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 minut. Następnie należy kontynuować infuzję leku Myocet liposomal do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Myocet liposomal można podawać do żyły centralnej lub obwodowej.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas programu klinicznego zdarzyło się dziewięć przypadków wynaczynienia produktu leczniczego Myocet liposomal, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica. Reakcje związane z infuzją Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 godzinę. Inne Środki ostrożności związane ze stosowaniem produktu leczniczego Myocet liposomal z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w terapii adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej produktu leczniczego Myocet liposomal oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera około 108 mg sodu na dawkę 50 mg chlorowodorku doksorubicyny, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Myocet liposomal z innymi produktami leczniczymi. Prawdopodobne są interakcje produktu leczniczego Myocet liposomal z substancjami, które powodują interakcje z konwencjonalną doksorubicyną. Stężenie doksorubicyny i jej metabolitu - doksorubicynolu - w osoczu może ulec zwiększeniu w przypadku podawania doksorubicyny z cyklosporyną, werapamilem, paklitakselem lub innymi lekami, które są inhibitorami glikoproteiny P. Interakcje z doksorubicyną odnotowano także w przypadku jednoczesnego stosowania streptozocyny, fenobarbitalu, fenytoiny i warfaryny. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania produktu leczniczego Myocet liposomal na inne substancje. Niemniej jednak, doksorubicyna może potęgować toksyczność innych środków przeciwnowotworowych.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie innych leków o znanym działaniu kardiotoksycznym lub leków o działaniu nasercowym (np. antagonistów wapnia) może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności. Jednoczesne podawanie innych leków w liposomach lub kompleksach z lipidami, lub dożylnych emulsji tłuszczowych może zmienić charakterystykę farmakokinetyczną produktu leczniczego Myocet liposomal.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal i do 6,5 miesiąca po jej zakończeniu. Kobietom, które chciałyby zajść w ciążę po zakończeniu leczenia, należy przed rozpoczęciem leczenia zalecić konsultację genetyczną i zasięgnięcie porady na temat zachowania płodności. Ciąża W związku ze znanym działaniem cytotoksycznym, mutagennym i embriotoksycznym doksorubicyny, produktu leczniczego Myocet liposomal nie należy stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne. Karmienie piersią Kobiety w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Myocet liposomal powoduje zawroty głowy. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni unikać kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności/ wymioty (73%), leukopenia (70%), wyłysienie (66%), neutropenia (46%), astenia/zmęczenie (46%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej (42%), trombocytopenia (31%) i niedokrwistość (30%). Następujące działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego Myocet liposomal na rynek. Częstość występowania działań niepożądanych podano w klasyfikacji układów i narządów zgodnie z terminologią MedDRA (częstość określona jako: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)). Wszystkie stopnie Stopnie ≥3 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Gorączka neutropeniczna Bardzo często Bardzo często Zakażenia Bardzo często Często Półpasiec Niezbyt często Niezbyt często Posocznica Niezbyt często Niezbyt często Zakażenie w miejscu podania Niezbyt często Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Bardzo często Bardzo często Trombocytopenia Bardzo często Bardzo często Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Bardzo często Limfopenia Często Często Pancytopenia Często Niezbyt często Posocznica neutropeniczna Niezbyt często Niezbyt często Plamica Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Bardzo często Bardzo często Odwodnienie Często Bardzo często Hipokaliemia Często Niezbyt często Hiperglikemia Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Pobudzenie Niezbyt często Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Bezsenność Często Niezbyt często Nieprawidłowy chód Niezbyt często Niezbyt często Dysfonia Niezbyt często Nieznana Senność Niezbyt często Nieznana Zaburzenia serca Arytmia Często Niezbyt często Kardiomiopatia Często Często

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

	Wszystkie stopnie	Stopnie ≥3
Zastoinowa niewydolność serca	Często	Często
Wysięk osierdziowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Uderzenia gorąca	Często	Niezbyt często
Niedociśnienie	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Ból klatki piersiowej	Często	Niezbyt często
Duszność	Często	Niezbyt często
Krwawienie z nosa	Często	Niezbyt często
Krwioplucie	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie gardła	Niezbyt często	Nieznana
Wysięk opłucnowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie płuc	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności/wymioty	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie
błony śluzowej	Bardzo często	Często
Biegunka	Bardzo często	Często
Zaparcie	Często	Niezbyt często
Zapalenie przełyku	Często	Niezbyt często
Wrzód żołądka	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Niezbyt często	Niezbyt często
Żółtaczka	Niezbyt często	Niezbyt często
Zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wyłysienie	Bardzo często	Często
Wysypka	Często	Nieznana
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	Nieznana	Nieznana
Zaburzenie płytek paznokciowych	Często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie mieszków włosowych	Niezbyt często	Niezbyt często
Suchość skóry	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
Ból pleców	Często	Niezbyt często
Ból mięśni	Często	Niezbyt często
Osłabienie mięśni	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego	Niezbyt często	Niezbyt często
Skąpomocz	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia/zmęczenie	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Często
Ból	Bardzo często	Często
Dreszcze	Bardzo często	Niezbyt często
Zawroty głowy	Często	Niezbyt często
Ból głowy	Często	Niezbyt często
Zmniejszenie masy ciała	Często	Niezbyt często
Reakcja w miejscu wstrzyknięcia	Niezbyt często	Niezbyt często
Złe samopoczucie	Niezbyt często	Nieznana

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie produktu leczniczego Myocet liposomal powoduje nasilenie działań niepożądanych w postaci toksyczności. Leczenie podtrzymujące ostrego przedawkowania powinno zależeć od toksyczności i może polegać na hospitalizacji, podawaniu antybiotyków, transfuzji płytek krwi i granulocytów oraz objawowym leczeniu zapalenia błony śluzowej.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB01 Substancją czynną produktu leczniczego Myocet liposomal jest chlorowodorek doksorubicyny. Doksorubicyna może wywierać działanie przeciwnowotworowe i toksyczne za pomocą szeregu mechanizmów obejmujących hamowanie topoizomerazy II, jak również poprzez polimerazę DNA i RNA, tworzenie wolnych rodników oraz wiązanie z błoną komórkową. Doksorubicyna w liposomach w porównaniu do konwencjonalnej doksorubicyny nie okazała się bardziej aktywna w liniach komórek opornych na doksorubicynę in vitro . U zwierząt doksorubicyna w liposomach wykazywała zmniejszenie dystrybucji do serca, błony śluzowej żołądka i jelit w porównaniu z konwencjonalną doksorubicyną, jednocześnie utrzymując skuteczność przeciwnowotworową w doświadczalnych guzach.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównywano Myocet liposomal (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z cyklofosfamidem (CPA - 600 mg/m 2 pc.) z konwencjonalną doksorubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce) oraz Myocet liposomal (75 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.) z epirubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce). Podczas trzeciego badania klinicznego porównywano Myocet liposomal (75 mg/m 2 pc.) w monoterapii z konwencjonalną doksorubicyną (w takiej samej dawce) w monoterapii. Tabela 3 prezentuje wyniki dotyczące odsetka odpowiedzi i przeżycia bez progresji choroby. Tabela 3 Zestawienie skuteczności przeciwnowotworowej badań obejmujących leczenie skojarzone i monoterapię

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Myocet liposomal/CPA(60/600 mg/ m2 pc.)(n=142)	Dox 60/ CPA (60/600mg/m2pc.) (n=155)	Myocet liposomal/CPA(75/600 mg/ m2 pc.)(n=80)	Epi/CPA (75/600 mg/ m2 pc.)(n=80)	Myocet liposomal (75 mg/ m2pc.) (n=108)	Dox (75 mg/ m2 pc.) (n=116)
Odsetek odpowiedzi guza	43% 43%	46% 39%	26% 26%
Ryzyko względne	1,01	1,19	1,00
(Przedział ufności 95%)	(0,78-1,31)	(0,83-1,72)	(0,64-1,56)
Mediana PBP (miesiące)*	5,1 5,5	7,7 5.6	2.9 3.2
Odsetek ryzyka	1,03	1,52	0,87
(Przedział ufności 95%)	(0,80-1,34)	(1,06-2,20)	(0,66-1,16)

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowane skróty: PBP, przeżycie bez progresji; Dox, doksorubicyna; Epi, epirubicyna; Ryzyko względne, jako odniesienie lek porównawczy; Odsetek ryzyka, jako odniesienie Myocet liposomal a Dodatkowy punkt końcowy

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka całkowitej doksorubicyny w osoczu u pacjentów otrzymujących Myocet liposomal wykazuje duży stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Ogólnie jednak stężenie całkowitej doksorubicyny w osoczu jest znacząco większe w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal niż w przypadku stosowania konwencjonalnej doksorubicyny. Dane wskazują natomiast, że największe stężenie w osoczu wolnej (nie w liposomach) doksorubicyny jest mniejsze w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal niż w przypadku konwencjonalnej doksorubicyny. Dostępne dane farmakokinetyczne wykluczają wnioski odnośnie istnienia związku pomiędzy stężeniem w osoczu całkowitej/wolnej doksorubicyny a jego wpływem na skuteczność/bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens całkowitej doksorubicyny wynosił 5,1 ± 4,8 l/h a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d ) wynosiła 56,6 ± 61,5 l, natomiast po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny klirens i wartość V d wynosiły odpowiednio 46,7 ± 9,6 l/h i 1,451 ± 258 l. Główny krążący metabolit doksorubicyny - doksorubicynol powstaje w wyniku działania aldoketoreduktazy. Największe stężenie doksorubicyny w osoczu występuje później w przypadku podania produktu leczniczego Myocet liposomal niż po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny. Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki produktu leczniczego Myocet liposomal u pacjentów z niewydolnością nerek. Wiadomo, że doksorubicyna w dużej części jest eliminowana przez wątrobę. Wykazano, że zmniejszenie dawki produktu leczniczego Myocet liposomal jest stosowne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (zalecane dawkowanie: patrz punkt 4.2).

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że substancje będące inhibitorami glikoproteiny P zmieniają dostępność doksorubicyny i doksorubicynolu (patrz również punkt 4.5).

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród produktu leczniczego Myocet liposomal, lecz wiadomo, że doksorubicyna ma zarówno działanie mutagenne jak i rakotwórcze oraz może mieć toksyczny wpływ na rozród.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka 1 - chlorowodorek doksorubicyny  laktoza Fiolka 2 - liposomy  fosfatydylocholina  cholesterol  kwas cytrynowy  sodu wodorotlenek  woda do wstrzykiwań Fiolka 3 - Bufor  sodu węglan  woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Wykazano, że po rekonstytucji produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 8 godzin w temperaturze 25°C oraz do 5 dni w temperaturze 2°C – 8  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temp.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

2°C – 8°C, jeśli rekonstytucja i rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myocet liposomal jest dostępny w pudełkach zawierających 1 zestaw lub 2 zestawy trzech fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fiolka 1 - chlorowodorek doksorubicyny Fiolki ze szkła typu I zamknięte korkami z szarego kauczuku butylowego i aluminiowymi kapslami koloru pomarańczowego, zawierające 50 mg chlorowodorku doksorubicyny w postaci liofilizowanego proszku. Fiolka 2 - liposomy Fiolki ze szkła flintowego typu I zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru zielonego, zawierające co najmniej 1,9 ml liposomów.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka 3 - bufor Szklane fiolki zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru niebieskiego, zawierające co najmniej 3 ml buforu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Myocet liposomal Podczas przygotowania produktu leczniczego Myocet liposomal należy ściśle przestrzegać techniki aseptycznej, ponieważ produkt leczniczy nie zawiera środków konserwujących . Należy zachować ostrożność podczas kontaktu z produktem leczniczym Myocet liposomal i podczas przygotowywania produktu leczniczego Myocet liposomal. Konieczne jest używanie rękawiczek. Etap 1. Przygotowanie Można stosować alternatywnie jedną z następujących metod podgrzewania: blok grzejny Techne DB-3 Dri Block lub łaźnię wodną:  Włączyć blok grzejny Techne DB-3 Dri Block i ustawić na temperaturę 75°C-76°C. Sprawdzić ustawienie temperatury, kontrolując termometr(y) na każdej wkładce bloku grzejnego.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

 Jeśli stosowana jest łaźnia wodna, włączyć łaźnię i pozostawić do uzyskania temperatury 58°C (55°C-60°C). Potwierdzić ustawioną temperaturę, sprawdzając wskazanie termometru. (Uwaga: chociaż łaźnia wodna i blok grzejny są ustawione na różne temperatury, to temperatura zawartości fiolki pozostaje w tym samym zakresie (55°C-60°C)). Wyjąć pudełko z komponentami z lodówki. Etap 2. Rekonstytucja chlorowodorku doksorubicyny  Pobrać 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9%) (opakowanie produktu leczniczego Myocet liposomal nie zawiera chlorku sodu) i wstrzyknąć do każdej fiolki z chlorowodorkiem doksorubicyny przeznaczonym do użycia.  Dobrze wstrząsnąć odwróconą fiolkę, aby upewnić się, że doksorubicyna całkowicie rozpuściła się. Etap 3. Podgrzewanie w łaźni wodnej lub na suchym bloku grzejnym  Podgrzewać fiolkę z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny na bloku grzejnym Techne DB-3 Dri Block przy wskazaniu termometru 75°C-76°C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut).

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku stosowania łaźni wodnej podgrzewać chlorowodorek doksorubicyny w fiolce przy wskazaniu termometru 55°C-60°C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut).  Podczas podgrzewania przejść do etapu 4. Etap 4. Uzyskanie odpowiedniego pH liposomów  Pobrać 1,9 ml liposomów. Wstrzyknąć do fiolki z buforem w celu uzyskania odpowiedniego pH liposomów. Może być konieczne wyrównanie ciśnienia.  Dobrze wymieszać. Etap 5. Dodanie liposomów po uzyskaniu odpowiedniego pH do doksorubicyny  Za pomocą strzykawki pobrać całą zawartość fiolki z liposomami o odpowiednim pH z fiolki z buforem.  Wyjąć fiolkę z odtworzoną postacią pierwotną chlorowodorku doksorubicyny z łaźni wodnej lub bloku grzejnego. ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ. Ostrożnie umieścić zestaw wentylacyjny wyposażony w filtr hydrofobowy. Następnie NATYCHMIAST (w ciągu 2 minut) wstrzyknąć liposomy o odpowiednim pH do podgrzewanej fiolki z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny. Wyjąć zestaw wentylacyjny.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

 ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ.  ODCZEKAĆ przynajmniej 10 MINUT przed użyciem leku, przechowując go w temperaturze pokojowej.  Blok grzejny Techne DB-3 Dri Block jest zatwierdzony do przygotowania produktu leczniczego Myocet liposomal. Muszą być zastosowane trzy wkładki, z których każda ma dwa otwory o średnicy 43,7 mm. W celu zapewnienia prawidłowej temperatury zaleca się stosowanie termometru zanurzeniowego o długości 35 mm. Odtworzona postać produktu leczniczego Myocet liposomal zawiera 50 mg chlorowodorku doksorubicyny/25 ml koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji (2 mg/ml). Po rekonstytucji produkt leczniczy należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (w/v) lub w 5% roztworze glukozy (w/v) do wstrzykiwań do uzyskania końcowej objętości od 40 ml do 120 ml, tak aby uzyskać końcowe stężenie od 0,4 mg/ml do 1,2 mg/ml doksorubicyny.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji dyspersja liposomalna do infuzji zawierająca doksorubicynę w liposomach powinna być czerwono-pomarańczowa, opalizująca i jednorodna. Przed podaniem wszystkie roztwory parenteralne należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować produktu leczniczego, jeżeli obecne są cząstki stałe. Procedura prawidłowego usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doxorubicinum Accord, 2 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 20 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 mL zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera 3,5 mg/mL (0,15 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt jest klarownym, czerwonym roztworem o pH w zakresie od 2,5 do 3,5 i stężeniu osmolalnym w zakresie od 270 mOsm/kg do 320 mOsm/kg.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doksorubicyna jest wskazana do stosowania w leczeniu następujących chorób nowotworowych: drobnokomórkowy rak płuca (ang. SCLC – small cell lung cancer) rak piersi zaawansowany rak jajnika rak pęcherza moczowego (dopęcherzowo) leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe kostniakomięsaka zaawansowany mięsak tkanek miękkich u dorosłych mięsak Ewinga ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina) chłoniak nieziarniczy (ang. Non-Hodgkin’s lymphoma) ostra białaczka limfatyczna ostra białaczka szpikowa zaawansowany szpiczak mnogi zaawansowany lub nawrotowy rak trzonu macicy guz Wilmsa zaawansowany rak brodawczakowaty i (lub) pęcherzykowy tarczycy rak anaplastyczny tarczycy zaawansowany nerwiak niedojrzały Doksorubicynę często stosuje się w schemacie chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego, mającego duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Pacjenci muszą być także regularnie i dokładnie monitorowani w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4). Z powodu ryzyka często powodującej zgon kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem. Doksorubicynę podaje się dożylnie i do pęcherza moczowego. Nie wolno jej podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo lub dokanałowo. Doksorubicynę można podawać w bolusie trwającym kilka minut, w krótkim wlewie trwającym do godziny lub we wlewie ciągłym nie dłuższym niż 96 godzin. Roztwór podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy (50 mg/mL) do wstrzykiwań w ciągu 3 do 10 minut.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Technika ta minimalizuje ryzyko zakrzepowego zapalenia żył lub wynaczynienia poza żyłę, które mogą prowadzić do miejscowego, ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi przez igłę. Podanie dożylne Dawka doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Dawka doksorubicyny chlorowodorku może się różnić w zależności od wskazania (guzy lite lub ostra białaczka) oraz zastosowanego określonego schematu leczenia (lek może być podawany w monoterapii, w skojarzeniu z innymi środkami cytotoksycznymi lub jako część wielodyscyplinarnej procedury, która obejmuje połączenie chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii oraz leczenia hormonalnego).

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Monoterapia: Dawka jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). Na tej podstawie, w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii, zalecana dawka wynosi 60-75 mg/m² powierzchni ciała (pc.), co trzy tygodnie. Schemat leczenia skojarzonego: W przypadku podawania doksorubicyny chlorowodorku jednocześnie z innymi środkami przeciwnowotworowymi o nakładającej się toksyczności, takimi jak duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub związkami pochodnymi antracyklin, takimi jak daunorubicyna, idarubicyna i (lub) epirubicyna, dawkowanie doksorubicyny należy zmniejszyć do 30-60 mg/m² pc., co 3-4 tygodnie. U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki leku (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m² powierzchni ciała na tydzień. Podanie do pęcherza moczowego Doksorubicyna może być stosowana w postaci wlewki do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki doksorubicyny chlorowodorku 30-50 mg w 25-50 mL 0,9% roztworu chlorku sodu (soli fizjologicznej) do wstrzykiwań (9 mg/mL). Optymalne stężenie wynosi 1 mg/mL. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 godzin. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90° co 15 minut. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 godzin przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 mL/h). Wlewka może być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca w zależności od tego czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, eliminacja produktu leczniczego może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich skutków wtórnych.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Ogólne zalecenia modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są oparte na stężeniu bilirubiny w surowicy: Stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 – 3,0 mg/100 mL: 50% Stężenie bilirubiny w surowicy 3,1 – 5,0 mg/100 mL: 25% Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (GFR < 10 mL/min) należy podać jedynie 75% planowanej dawki. W celu uniknięcia kardiomiopatii, zaleca się, aby otrzymana w ciągu życia całkowita, skumulowana dawka doksorubicyny (w tym leków pochodnych, takich jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450-550 mg/m² powierzchni ciała. U pacjentów z chorobą serca jednocześnie poddanych napromienianiu śródpiersia i (lub) mięśnia sercowego, leczonych wcześniej środkami alkilującymi i u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (nadciśnienie tętnicze od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat), nie powinno się przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m² pc.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

U tych pacjentów należy monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u dzieci Może być konieczne zmniejszenie dawki u dzieci. Należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem. Pacjenci otyli i pacjenci z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego U pacjentów otyłych oraz u pacjentów z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego konieczne może być rozważenie zmniejszenia dawki początkowej lub wydłużenie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (doksorubicyny chlorowodorek) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazania do podawania dożylnego: nadwrażliwość na antracenodiony lub inne antracykliny wyraźne przedłużenie zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) ciężkie zapalenie jamy ustnej spowodowane uprzednim leczeniem środkami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem uprzednie leczenie maksymalnymi dawkami skumulowanymi doksorubicyny i (lub) innymi antracyklinami (np. daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna) zakażenie uogólnione ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężkie arytmie, niewydolność serca, przebyty zawał mięśnia sercowego, ostra zapalna choroba serca karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Przeciwwskazania do podania do pęcherza moczowego: guzy inwazyjne penetrujące ścianę pęcherza moczowego (poza T1) zapalenie pęcherza moczowego krwiomocz trudności z wprowadzeniem cewnika do pęcherza moczowego (np.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

w przypadku występowania dużych guzów pęcherza) karmienie piersią (patrz punkt 4.6) nadwrażliwość na inne antracykliny lub antracenodiony (patrz punkt 4.4) zakażenie dróg moczowych

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych dożylnie lub dopęcherzowo. Doksorubicyny chlorowodorek może nasilać toksyczność innych terapii przeciwnowotworowych. Należy przeprowadzać uważną kontrolę czy nie występują możliwe powikłania kliniczne, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub zahamowaniem czynności szpiku kostnego lub pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami lub napromienianiem śródpiersia. Na początku leczenia doksorubicyną pacjenci wymagają ścisłej obserwacji i rozległego monitorowania laboratoryjnego. Dlatego, zaleca się hospitalizację pacjentów, przynajmniej w początkowej fazie leczenia. Podczas okresu przyjmowania leku, doksorubicyna może powodować bezpłodność.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów doksorubicyną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego zastosowanego wcześniej leczenia cytotoksycznego (takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia). Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i w jego trakcie, zaleca się przeprowadzenie następujących badań monitorujących (częstość badań będzie zależeć od ogólnego stanu pacjenta, wielkości dawki i jednocześnie stosowanych leków): zdjęcia rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie EKG regularna kontrola czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory – ang. LVEF poprzez np. badanie EKG (elektrokardiografia), UKG (ultrasonokardiografia) i MUGA (angiokardiografia radioizotopowa) codzienne kontrolowanie stanu jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany błony śluzowej badania krwi: hematokryt, płytki krwi, morfologia krwi z rozmazem, aminotransferazy glutaminianowo pirogronowa (SGPT) i glutaminianowo szczawiooctowa (SGOT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), bilirubina i kwas moczowy.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kontrola leczenia Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności wątroby z zastosowaniem standardowych testów, takich jak badanie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), alkalicznej fosfatazy, stężenia bilirubiny, a także czynności nerek (patrz punkt 4.4). Kontrola czynności lewej komory Analizę LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca należy przeprowadzić w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrolę tę należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i po każdym podaniu dawki skumulowanej wynoszącej około 100 mg/m2 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kardiotoksyczność doksorubicyny zwiększa się po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-fluorouracyl, cyklofosfamid lub paklitaksel) lub leków wpływających na czynność serca (jak antagoniści wapnia). Podczas stosowania doksorubicyny razem z wymienionymi powyżej środkami, musi być uważnie kontrolowana czynność serca. Jednoczesne stosowanie trastuzumabu z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) jest związane z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Na chwilę obecną trastuzumab i anatracykliny nie powinny być stosowane w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca (patrz punkt 4.4). Działanie toksyczne na wątrobę w wyniku stosowania doksorubicyny może być nasilone przez stosowanie innego leczenia szkodliwego dla wątroby (np. 6-merkaptopuryny).

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Doksorubicyna jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem transportera glikoproteiny P (Pgp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP450 i (lub) glikoproteiny P może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny w osoczu i w ten sposób zwiększać toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne stosowanie induktorów CYP450, takich jak ryfampicyna, barbiturany i dziurawiec zwyczajny może zmniejszać stężenia doksorubicyny w osoczu i zmniejszać jej skuteczność. Cyklosporyna, która jest inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P zwiększa wartość AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55% i 350%. Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki. Z opublikowanej literatury wynika, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje cięższe i dłużej trwające działanie toksyczne niż toksyczność samej doksorubicyny. Opisywano także śpiączkę i (lub) napady padaczkowe. Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens osoczowy i zwiększa AUC doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Paklitaksel podany na krótko przed doksorubicyną może zmniejszać klirens i zwiększać stężenia doksorubicyny w osoczu. Niektóre dane wskazują na to, że interakcje są mniej wyraźne w przypadku podania doksorubicyny przed paklitakselem. Barbiturany mogą prowadzić do zwiększenia klirensu doksorubicyny w osoczu, podczas gdy jednoczesne podawanie fenytoiny może prowadzić do zmniejszenia stężeń fenytoiny w osoczu. Informacje o opakowaniach: Fiolka 5 mL: Ta wielkość opakowania zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 10 mL: Ta wielkość opakowania zawiera 35,42 mg sodu, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 25 mL: Ta wielkość opakowania zawiera 88,55 mg sodu, co odpowiada 4,43% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Fiolka 50 mL: Ta wielkość opakowania zawiera 177,10 mg sodu, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 100 mL: Ta wielkość opakowania zawiera 354,20 mg sodu, co odpowiada 17,71% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Zgłoszono występowanie podwyższonych stężeń doksorubicyny w surowicy po jednoczesnym podaniu doksorubicyny i rytonawiru. Może być zwiększony toksyczny wpływ leczenia doksorubicyną w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi (np. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Martwica jelita grubego z silnym krwawieniem i ciężkie zakażenia mogą wystąpić na skutek leczenia skojarzonego z cytarabiną. Klozapina może zwiększać ryzyko i ciężkość hematologicznej toksyczności doksorubicyny. Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B. Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i przeważnie eliminowana przez drogi żółciowe.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie środków chemioterapeutycznych o znanym działaniu toksycznym dla wątroby (np. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może potencjalnie zwiększać toksyczność doksorubicyny, w wyniku zmniejszonego klirensu wątrobowego leku. Dawkowanie doksorubicyny musi być modyfikowane, jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym. Doksorubicyna jest silnym środkiem, zwiększającym wrażliwość na promieniowanie, a "reakcja pamięci promieniowania" (ang. recall phenomenon) wywoływana przez nią może zagrażać życiu. Każda poprzedzająca, jednoczesna lub późniejsza radioterapia może zwiększać kardiotoksyczność lub hepatotoksyczność doksorubicyny. Dotyczy to także jednoczesnego stosowania leków kardiotoksycznych lub hepatotoksycznych. Doksorubicyna może powodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego wcześniejszą terapią cyklofosfamidem.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Dlatego konieczne może być dostosowanie dawki środków obniżających stężenie kwasu moczowego. Doksorubicyna może zmniejszać dostępność biologiczną digoksyny po podaniu doustnym. Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio. W badaniu klinicznym po podaniu sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę obserwowano 21% zwiększenie AUC doksorubicyny. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Jednoczesnemu stosowaniu doksorubicyny i warfaryny może towarzyszyć zwiększone ryzyko wysokiego wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio) i w konsekwencji krwawienia. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny i ścisłe monitorowanie wskaźnika INR.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Na podstawie cytostatycznego mechanizmu działania istnieje podejrzenie, że doksorubicyna podawana w czasie ciąży powoduje wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Doxorubicinum Accord nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia doksorubicyną. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia oraz aby stosowały skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki. Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Istnieją doniesienia, że doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ze względu na to, że doksorubicyny chlorowodorek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią, to karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3). Płodność Doksorubicyna jest genotoksyczna, dlatego może mieć szkodliwy wpływ na płodność. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia doksorubicyną.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z powodu częstego występowania nudności i wymiotów, należy odradzać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Leczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane, a niektóre z tych działań są na tyle poważne, że wymagane jest staranne monitorowanie pacjenta. Szybkość podawania i dawki mają wpływ na częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest ostrym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkowanie, ale jest przeważnie przemijające. Do następstw klinicznych toksycznego działania doksorubicyny na szpik kostny i toksyczności hematologicznej mogą należeć gorączka, zakażenia, sepsa (posocznica), wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Nudności i wymioty, jak również łysienie obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych związanych z leczeniem doksorubicyną: Częstość występowania działań niepożądanych określono stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10) często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie Często: Posocznica Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko: Wtórna ostra białaczka szpikowa podczas terapii skojarzonej lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA (patrz punkt 4.4), zespół rozpadu guza Częstość nieznana: Ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Hepatotoksyczność, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszony apetyt Częstość nieznana: Odwodnienie, hiperurykemia Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek Częstość nieznana: Zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie Zaburzenia serca Bardzo często: Kardiotoksyczność Często: Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa Częstość nieznana: Blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnóg pęczka Hisa Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Zatorowość Częstość nieznana: Wstrząs, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności Często: Zapalenie przełyku, ból brzucha Częstość nieznana: Krwawienie z przewodu pokarmowego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie okrężnicy, przebarwienia błon śluzowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie Często: Pokrzywka, wysypka, przebarwienia skóry, przebarwienia paznokci Częstość nieznana: Reakcja nadwrażliwości na światło, nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych), świąd, zaburzenia skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Podczas podania dopęcherzowego mogą wystąpić reakcje miejscowe (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego) Częstość nieznana: Chromaturia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Brak miesiączki, azoospermia, oligospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka, astenia, dreszcze Często: Reakcje w miejscu infuzji Częstość nieznana: Złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszona frakcja wyrzutowa, nieprawidłowy elektrokardiogram, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona intenetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie doksorubicyny może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (szczególnie leukopenii i małopłytkowości), zwykle w następnych 10-15 dniach po przedawkowaniu, i ostrych zmian w sercu, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin. Leczenie obejmuje dożylne podawanie antybiotyków, przetoczenie granulocytów i płytek krwi, izolację ochronną pacjenta oraz leczenie objawów ze strony serca. Należy rozważyć przeniesienie pacjenta do jałowego pomieszczenia i zastosowanie krwiotwórczego czynnika wzrostu. Ostre przedawkowanie doksorubicyny może również prowadzić do działania toksycznego na żołądek i jelita (głównie zapalenia błony śluzowej). Objawy te występują zwykle we wczesnej fazie po podaniu leku i u większości pacjentów ustępują w ciągu trzech tygodni. Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowaną dawką przekraczającą 550 mg/m2 pc. zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

Późna niewydolność serca może wystąpić do 6 miesięcy po przedawkowaniu. Pacjentów należy uważnie obserwować, a w razie pojawienia się objawów niewydolności serca należy wdrożyć konwencjonalne leczenie preparatami naparstnicy, lekami moczopędnymi, lekami rozszerzającymi naczynia obwodowe i inhibitorami ACE.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i substancje pochodne Kod ATC: L01DB01 Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym. Mechanizm działania nie został całkowicie wyjaśniony. Uważa się, że działanie przeciwnowotworowe doksorubicyny chlorowodorku odbywa się za pomocą cytotoksycznych mechanizmów, w szczególności zdolności wbudowania w DNA, hamowania enzymu topoizomerazy II, jak również przez tworzenie reaktywnych postaci tlenu (wolnych rodników). Wszystkie te mechanizmy wywierają negatywny wpływ na syntezę DNA: wbudowanie cząsteczki doksorubicyny do DNA hamuje działanie polimeraz RNA i DNA przez zaburzanie zdolności rozpoznawania zasad i specyficzności ich sekwencji. Hamowanie topoizomerazy-II powoduje pęknięcia w pojedynczych i podwójnych łańcuchach helisy DNA. Rozszczepienie DNA następuje także w reakcji chemicznej z reaktywnymi postaciami tlenu, takimi jak rodnik hydroksylowy OH•.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku tego procesu powstają mutacje i abberacje chromosomalne. Swoistość toksyczności doksorubicyny wydaje się być związana głównie z aktywnością proliferacyjną prawidłowej tkanki. Szpik kostny, przewód pokarmowy i gruczoły płciowe są głównymi tkankami, zwykle uszkadzanymi. Ważną przyczyną niepowodzenia leczenia doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwinięcie się oporności. W celu zwalczania oporności komórkowej na doksorubicynę rozważano zastosowanie antagonistów kanałów wapniowych, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym miejscem jego działanie jest błona komórkowa. Werapamil hamuje wolny transport w kanale wapniowym i może zwiększać wychwyt doksorubicyny przez komórki. Jednoczesne podawanie doksorubicyny i werapamilu jest związane z wystąpieniem ciężkich działań kardiotoksycznych.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doksorubicyny w ciągłym wlewie dożylnym (przez 48 do 96 godzin lub przez 21 dni), maksymalne stężenie w osoczu zmniejsza się zazwyczaj w zależności od czasu trwania infuzji. Po podaniu dopęcherzowym doksorubicyna przenika do powierzchownych warstw błony śluzowej pęcherza. Stężenia w osoczu zwykle pozostają poniżej 2 ng/mL. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, doksorubicyna jest bardzo szybko eliminowana z krwi i rozprowadzana do wielu tkanek, w tym płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Objętość dystrybucji wynosi około 25 litrów. Wiązanie z białkami wynosi 60-70%. Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew mózg, chociaż wyższe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być osiągane w przypadku przerzutów guzów do mózgu lub rozsiania białaczki do mózgu. Dystrybucja doksorubicyny do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusza) zachodzi szybko, gdzie osiąga wyższe stężenia niż w osoczu.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Doksorubicyna jest wydzielana do mleka matki. Metabolizm i eliminacja Eliminacja doksorubicyny z krwi jest trójfazowa, ze średnimi okresami półtrwania wynoszącymi 12 minut (dystrybucja), 3,3 godziny i około 30 godzin. Doksorubicyna jest bardzo szybko metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest farmakologicznie czynny doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrybucyny, glukuronid i sprzężony siarczan. Około 40 do 50% dawki jest wydalane z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około połowa w niezmienionej postaci, a reszta jako metabolity. Tylko 5-15% podanej dawki jest wydalane z moczem. Szczególne grupy pacjentów: Ze względu na to, że eliminacja doksorubicyny zachodzi głównie w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby powodują wolniejsze usuwanie, a w konsekwencji zwiększone zatrzymywanie i gromadzenie się leku w osoczu i tkankach. Zwykle zaleca się zmniejszenie dawki.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji doksorubicyny, ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na całkowitą eliminację i wymagać zmniejszenia dawki. W badaniu pacjentów otyłych (o masie ciała > 130% idealnej masy) klirens doksorubicyny był zmniejszony, a okres półtrwania zwiększony w porównaniu do tego w kontrolnej grupie pacjentów z prawidłową masą ciała. U pacjentów otyłych może być konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów onkologicznych doksorubicyna redukowana jest do adriamycynolu, który jest aktywnym czynnikiem cytotoksycznym. Redukcja ta katalizowana jest przez cytoplazmatyczne NADPH-zależne reduktazy aldo-ketonowe, które występują we wszystkich tkankach i odgrywają istotną rolę w farmakokinetyce doksorubicyny. Mikrosomalne glikozydazy występujące w większości tkanek przekształcają doksorubicynę i adriamycynol do nieaktywnych aglikonów.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Aglikony poddane następnie O-demetylacji i sprzęganiu z siarczanami lub estrami kwasu glukuronowego wydalane są z żółcią.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane z piśmiennictwa dotyczące badań na zwierzętach wykazują, że doksorubicyna wpływa na płodność, wywołuje działanie teratogenne i działanie toksyczne na zarodek i płód. Inne dane wskazują, że doksorubicyna ma właściwości mutagenne.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną, ze względu na możliwość wytrącenia osadu, ani z 5-fluorouracylem, z uwagi na niebezpieczeństwo degradacji. Należy unikać długotrwałego kontaktu z jakimkolwiek roztworem o pH zasadowym, ponieważ skutkiem tego jest hydroliza leku. Doksorubicyny nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6, do czasu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zgodności mieszania. 6.3 Okres ważności Fiolki nieotwarte: 18 miesięcy Fiolki otwarte: produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu fiolki. Przygotowane roztwory do wlewu wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przygotowanego w zabezpieczonych przed światłem pojemnikach szklanych przez okres do 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań i glukozy do wstrzykiwań.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli lek nie jest zużyty od razu za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 5 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce cylindrycznej o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Fiolka o pojemności 10 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce cylindrycznej o pojemności 10 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off. Fiolka o pojemności 25 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 30 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off. Fiolka o pojemności 50 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 50 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off. Fiolka o pojemności 100 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 100 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 1 × fiolka o pojemności 5 mL 1 × fiolka o pojemności 10 mL 1 × fiolka o pojemności 25 mL 1 × fiolka o pojemności 50 mL 1 × fiolka o pojemności 100 mL Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Doksorubicyna jest silnym lekiem cytotoksycznym i powinna być przepisywana, przygotowywana i podawana wyłącznie przez osoby wykwalifikowane w bezpiecznym stosowaniu produktu leczniczego. Należy zastosować następujące procedury dotyczące stosowania, przygotowywania i usuwania doksorubicyny. Przygotowanie Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu i stosowaniu leku. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy w przygotowywaniu leku. Personel pracujący z doksorubicyną powinien nałożyć odpowiednie ubranie ochronne, w tym okulary ochronne, fartuchy, rękawice jednorazowego użytku i maski.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie materiały użyte do podawania lub czyszczenia, w tym rękawice, powinny być umieszczone w torbach na śmieci wysokiego ryzyka znieczyszczenia, do spalania w wysokich temperaturach (700°C). Wszelkie materiały użyte do czyszczenia powinny być usunięte w sposób uprzednio przedstawiony. Po zdjęciu rękawic zawsze należy umyć ręce. Zanieczyszczenie W razie kontaktu leku ze skórą lub błonami śluzowymi zanieczyszczone miejsce należy przemyć obfitą ilością wody z mydłem lub roztworem wodorowęglanu sodu. Nie należy pocierać skóry przez użycie szczotki do szorowania. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem. W razie kontaktu leku z oczami, należy unieść powiekę (powieki), a zanieczyszczone miejsce płukać obfitą ilością wody przez 15 minut lub zwykłym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Następnie należy zasięgnąć porady medycznej u lekarza lub okulisty. 3.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W razie wycieku lub rozlania leku należy zastosować Należy zastosować 1% roztwór podchlorynu sodu lub po prostu bufor fosforanowy (pH> 8) do całkowitego zebrania roztworu. Należy użyć tkaniny lub gąbki przechowywanej w specjalnie wyznaczonym do tego miejscu. Przepłukać dwukrotnie wodą. Wszystkie ścierki należy umieścić w plastikowym worku, po czym zapieczętować go do spalenia. Sposób podawania Należy zachować szczególną ostrożność podczas dożylnego podawania doksorubicyny. Zaleca się podawanie produktu leczniczego przez cewnik we wlewie dożylnym kroplowym 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/mL) w ciągu 2-15 minut. Ta metoda zmniejsza ryzyko rozwoju zakrzepicy i wynaczynienia pozażylnego, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek, a także zapewnia przepłukanie żyły po podaniu leku.

CHPL leku Doxorubicinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi, z uwzględnieniem obecnych przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych. Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy przestrzegać instrukcji dotyczących przygotowywania i stosowania leków cytotoksycznych.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach. ZOLSKETIL pegylated liposomal jest produktem liposomalnym, zawierającym chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w liposomach, których powierzchnia pokryta jest metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Proces ten nazywany jest pegylacją i zabezpiecza liposomy przed wykryciem przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), co powoduje, że lek dłużej znajduje się w krwiobiegu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Zawiera całkowicie uwodornioną fosfatydylocholinę sojową (z nasion soi) – patrz punkt 4.3. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji. Półprzeźroczysta, czerwona dyspersja we fiolce z przeźroczystego szkła.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przy kontroli w odpowiednich warunkach widoczności produkt powinien praktycznie nie zawierać cząstek stałych.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal jest wskazany: - w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego - w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia pierwszego rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem - w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują - w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. Kaposi’s sarcoma , KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (< 200 limfocytów CD4/mm 3 ) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych. Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii skojarzonej, złożonej z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal wskazany jest do stosowania u osób dorosłych.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny. Dawkowanie Rak piersi lub rak jajnika Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m 2 pc. co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Szpiczak mnogi Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m 2 pc. w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnego wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m² w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach leczenia.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie powinno być kontynuowane dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 godziny. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m 2 pc. co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną. Wszystkie grupy pacjentów Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8), podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i (lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia , PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal w związku z działaniami niepożądanymi podano w tabelach poniżej. Stopnie toksyczności przedstawione w tabelach oparte zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria , NCI-CTC). Tabele dotyczące PPE (tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego 4-tygodniowego cyklu leczenia).

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2 lub 3-tygodniowy cykl leczenia może być zmodyfikowany w podobny sposób. Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (PPE)

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

	Tydzień po poprzedniej dawce doksorubicyny w pegylowanych liposomach
Stopień toksycznościw aktualnej ocenie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1.(łagodny rumień, obrzęk lub łuszczenie się nieograniczające codziennej aktywności)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła, należy odczekać dodatkowy tydzień	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła, należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócićdo 4-tygodniowej przerwy
Stopień 2.(rumień, łuszczenie się lub obrzęk utrudniający leczenie, uniemożliwiający normalną aktywność fizyczną; małe pęcherze lub owrzodzenia o średnicy mniejszej niż 2 cm)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócićdo 4-tygodniowej przerwy
Stopień 3. (tworzenie się pęcherzy, owrzodzeń lub obrzękówutrudniających chodzenie lub normalną codzienną aktywność; niemożliwe noszenie normalnej odzieży)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestaćpodawania leku
Stopień 4.(rozległe lub miejscowe procesy powodujące powikłania związanez zakażeniami lub wymagające pozostaniaw łóżku bądź hospitalizacji)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestaćpodawania leku

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 2. Zapalenie jamy ustnej

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

	Tydzień po poprzedniej dawce doksorubicyny w pegylowanych liposomach
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1.(bezbolesne owrzodzenie, rumień lub niewielka bolesność)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiło, należy odczekać dodatkowy tydzień	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiło, należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócićdo 4-tygodniowej przerwy lubna podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku
Stopień 2.(bolesny rumień, obrzęk lubowrzodzenie, alez możliwością jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócićdo 4-tygodniowej przerwy lubna podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku
Stopień 3. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie bez możliwościjedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestaćpodawania leku
Stopień 4. (wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestaćpodawania leku

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 3. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) lub płytek] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

STOPIEŃ	ANC	PŁYTKI	MODYFIKACJA
Stopień 1.	1500‒1900	75 000‒150 000	Wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki.
Stopień 2.	1000‒ < 1500	50 000‒ < 75 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥ 75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki
Stopień 3.	500‒ < 1000	25 000‒ < 50 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥ 75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki
Stopień 4.	< 500	< 25 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥ 75 000; zmniejszyć dawkę o 25% lub kontynuować leczenie pełną dawką, podając czynnik wzrostu

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie błony śluzowej, dawka doksorubicyny w pegylowanych liposomach powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w tabeli 1 oraz tabeli 2. Tabela 4 przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego bortezomib. Tabela 4. Modyfikacja doksorubicyny w pegylowanych liposomach w trakcie leczenia skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Stan Pacjenta	Doksorubicyna w pegylowanych liposomach	bortezomib
Gorączka ≥ 38°C oraz ANC< 1000/mm3	Nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia; jeślipo 4. dniu, kolejną dawkę należy zmniejszyć o 25%.	Zmniejszyć kolejną dawkę o25%.
W którymkolwiek dniu podania produktu po 1. dniu każdego cyklu:liczba płytek < 25 000/mm3; hemoglobina < 8 g/dl;ANC < 500/mm3	Nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia. Jeśli objawy wystąpiły po 4. dniu, należy zmniejszyć dawkę o 25% w kolejnych cyklach w przypadku, gdy dawka bortezomibu jest zmniejszona z powodu toksycznegowpływu na układ krwiotwórczy*.	Nie podawać należnej dawki. Jeśli w cyklu leczenia doszło do odstąpienia od podania 2 lub więcej dawek produktu, w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę o 25%.
Wystąpienie 3. lub 4. stopnia toksyczności pozahematologicznej	Nie podawać dawki produktu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia < 2. i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich kolejnych dawek.	Nie podawać dawki produktu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia < 2. i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich kolejnychdawek.
Ból neuropatyczny lubneuropatia obwodowa	Bez modyfikacji dawki.	Patrz CharakterystykaProduktu Leczniczegozawierającego bortezomib.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

* W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego bortezomib. U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal z powodu toksyczności hematologicznej może być konieczne zmniejszenie dawki lub tymczasowe przerwanie bądź opóźnienie leczenia. Leczenie produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal należy tymczasowo przerwać, gdy bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count , ANC) jest < 1000/mm 3 i (lub) liczba płytek jest <50 000/mm 3 . Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest < 1000/mm 3 , w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF). Szczególne populacje Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących nowotworu piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2–3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Doksorubicynę w pegylowanych liposomach można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal należy dokonać oceny czynności wątroby, stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących farmakokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30‒156 ml/min) wskazują, że klirens doksorubicyny nie zależy od czynności nerek.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min. Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacjentów po splenektomii. Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21‒75 lat) na farmakokinetykę doksorubicyny. Sposób podawania Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podaje się w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania (patrz punkt 6.6).

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonym roztworze. Zaleca się, aby zestaw do wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6). Dawki < 90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów. Dawki ≥ 90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Rak piersi/ Rak jajnika/ Szpiczak mnogi W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą być podawane w ciągu 60 minut. U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania: w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe lub systemowe alfa- interferonem.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny. Kardiotoksyczność Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę w pegylowanych liposomach byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG, metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. multiple gated angiography , MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem doksorubicyny w pegylowanych liposomach, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m 2 pc. w ciągu życia. Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem doksorubicyną w pegylowanych liposomach, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego. U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia doksorubicynę w pegylowanych liposomach można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta. Należy zachować ostrożność, stosując doksorubicynę w pegylowanych liposomach u pacjentów z niewydolnością serca. Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i (lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. < 45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia. Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m 2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m 2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m 2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja) Wielu pacjentów leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej leki, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m 2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto w kontrolowanym badaniu klinicznym, oceniającym doksorubicynę w pegylowanych liposomach wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy, związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie niski wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w pierwszej linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach należy często oznaczać liczbę krwinek.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki doksorubicyny w pegylowanych liposomach. Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania. Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną w pegylowanych liposomach obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wtórne nowotwory złośliwe jamy ustnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na długotrwałe (ponad rok) działanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach większą niż 720 mg/m 2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii doksorubicyną w pegylowanych liposomach oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej. Reakcje związane z wlewem W kilka minut po rozpoczęciu wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu, reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki (patrz punkt 4.8). Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie doksorubicyny. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę (patrz punkt 4.2). Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE) Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi, zaczerwienionymi wykwitami skórnymi.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono na ogół widoczne po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Do poprawy zazwyczaj dochodzi w ciągu 1‒2 tygodni, ale w niektórych przypadkach objawy całkowicie ustępują dopiero po 4 tygodniach lub później. W profilaktyce i leczeniu zespołu PPE stosowana była pirydoksyna w dawce 50‒150 mg na dobę oraz kortykosteroidy, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia zespołu PPE to: chłodzenie rąk i stóp za pomocą zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie kontaktu rąk i stóp z nadmiernym ciepłem i gorącą wodą oraz nieokrywanie ich (nienakładanie skarpet, rękawic czy ciasnych butów). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania, a jego nasilenie można zmniejszyć przez wydłużenie okresu między dawkami o 1‒ 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca, przez co może być konieczne przerwania leczenia.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry początek, była obserwowana u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjenci doświadczają pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta. Wynaczynienie Chociaż przypadki miejscowej martwicy w następstwie wynaczynienia zgłaszano bardzo rzadko, doksorubicynę w pegylowanych liposomach uważa się za substancję drażniącą. Badania na zwierzętach sugerują, że podawanie chlorowodorku doksorubicyny w postaci produktu liposomalnego zmniejsza ryzyko uszkodzenia spowodowanego wynaczynieniem.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia oznak lub objawów wynaczynienia (np. kłucie, rumień) należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć ją ponownie w innej żyle. W złagodzeniu reakcji miejscowej może pomóc przyłożenie w miejscu wynaczynienia lodu przez około 30 minut. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać domięśniowo ani podskórnie. Pacjenci z cukrzycą Doksorubicyna w pegylowanych liposomach zawiera sacharozę, a dawka jest podawana w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do wlewów. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce i jest zasadniczo „wolny od sodu”. Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia – patrz punkt 4.8.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie wykonano właściwych badań interakcji doksorubicyny w pegylowanych liposomach, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny. Doksorubicyna w pegylowanych liposomach, podobnie jak inne produkty chlorowodorku doksorubicyny, może nasilać toksyczność innych schematów leczenia przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Istnieją doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy chlorowodorek doksorubicyny pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność stosując w tym samym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na genotoksyczne działanie chlorowodorku doksorubicyny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i powstrzymanie się od płodzenia dziecka podczas przyjmowania doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Przypuszcza się, że chlorowodorek doksorubicyny stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Z tego powodu doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy doksorubicyna w pegylowanych liposomach przenika do mleka.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią, matki muszą przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV. Płodność Nie badano wpływu chlorowodorku doksorubicyny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doksorubicyna w pegylowanych liposomach nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach było niekiedy związane (< 5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie. Jako ciężkie działania niepożądane (działania niepożądane stopnia 3./4. występujące u ≥ 2% pacjentów) zgłoszono: neutropenię, zespół PPE, leukopenię, limfopenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunkę, wymioty, nudności, gorączkę, duszność i zapalenie płuc. Ciężkie działania niepożądane, które zgłaszano rzadziej, to: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , ból brzucha, zakażenie wirusem cytomegalii, w tym cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki i naczyniówki, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żylna, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka i zespół Stevensa-Johnsona.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 5 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które wystąpiły u 4231 pacjentów, którym doksorubicynę w pegylowanych liposomach podawano w leczeniu raka piersi, raka jajnika, szpiczaka mnogiego i mięsaka Kaposiego związanego z AIDS. Uwzględniono również działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu, co zaznaczono przypisem „b”. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, w stosownych przypadkach, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności według malejącego stopnia nasilenia. Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość Wszystkie stopnie	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	posocznica
zapalenie płuc
zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii
zakażenie wirusem cytomegalii, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
zakażenie Mycobacterium avium
kandydoza
półpasiec
zakażenie dróg moczowych
zakażenie
zakażenie górnych dróg oddechowych
kandydoza jamy ustnej
zapalenie mieszków włosowych
zapalenie gardła
zapalenie błony śluzowej nosa i gardła
niezbytczęsto	zakażenie wirusem opryszczki
zakażenie grzybicze
rzadko	zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus i Histoplasma, pasożytami z rodzaju Isospora, bakteriami z rodzaju Legionella, mikrosporydiami, bakteriami z rodzaju Salmonella i Staphylococcus, pierwotniakami z rodzaju Toxoplasma, gruźlica)a
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	częstośćnieznana	ostra białaczka szpikowab
zespół mielodysplastycznyb
nowotwór jamy ustnejb
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	bardzoczęsto	leukopenia
neutropenia
limfopenia

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

		niedokrwistość (w tym hipochromiczna)
często	trombocytopenia
gorączka neutropeniczna
niezbytczęsto	pancytopenia
trombocytoza
rzadko	niewydolność szpiku kostnego
Zaburzenia układuimmunologicznego	niezbytczęsto	nadwrażliwość
reakcja anafilaktyczna
rzadko	reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	bardzoczęsto	zmniejszone łaknienie
często	kacheksja
odwodnienie
hipokaliemia
hiponatremia
hipokalcemia
niezbytczęsto	hiperkaliemia
hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne	często	stan splątania
lęk
depresja
bezsenność
Zaburzenia układunerwowego	często	neuropatia obwodowa
obwodowa neuropatia czuciowa
nerwoból
parestezja
niedoczulica
zaburzenia smaku
ból głowy
letarg
zawroty głowy
niezbytczęsto	polineuropatia
drgawki
omdlenie
dyzestezja
senność
Zaburzenia oka	często	zapalenie spojówek
niezbytczęsto	niewyraźne widzenie
zwiększone łzawienie
rzadko	zapalenie siatkówki
Zaburzenia serca	często	tachykardia
niezbytczęsto	kołatanie serca
zatrzymanie akcji serca
niewydolność serca
zastoinowa niewydolność serca

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

		kardiomiopatia
kardiotoksyczność
arytmia komorowa
blok prawej odnogi pęczka Hisa
zaburzenia przewodzenia
blok przedsionkowo-komorowy
sinica
Zaburzenia naczyniowe	często	nadciśnienie
niedociśnienie
napady czerwienienia się
niezbytczęsto	zatorowość płucna
martwica w miejscu podania (w tym martwica tkanekmiękkich i martwica skóry)
zapalenie żył
niedociśnienie ortostatyczne
rzadko	zakrzepowe zapalenie żył
zakrzepica żył
rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	duszność
duszność wysiłkowa
krwawienie z nosa
kaszel
niezbytczęsto	astma
ucisk w klatce piersiowej
rzadko	ucisk w gardle
częstośćnieznana	śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzoczęsto	zapalenie jamy ustnej
nudności
wymioty
biegunka
zaparcie
często	zapalenie żołądka
aftowe zapalenie jamy ustnej
owrzodzenie jamy ustnej
niestrawność
dysfagia
zapalenie przełyku
ból brzucha
ból nadbrzusza
ból jamy ustnej
suchość w ustach
niezbytczęsto	wzdęcia
zapalenie dziąseł
rzadko	zapalenie języka

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

		owrzodzenie warg
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzoczęsto	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwoweja
wysypka (w tym rumieniowa, plamisto-grudkowa i grudkowa)
łysienie
często	złuszczanie skóry
pęcherze
sucha skóra
rumień
świąd
nadpotliwość
hiperpigmentacja
niezbytczęsto	zapalenie skóry
złuszczające zapalenie skóry
trądzik
wrzód skórny
alergiczne zapalenie skóry
pokrzywka
przebarwienia skóry
wybroczyny
zaburzenia pigmentacji
zmiany na paznokciach
rzadko	toksyczna nekroliza naskórka
rumień wielopostaciowy
pęcherzowe zapalenie skóry
rogowacenie liszajowate
częstośćnieznana	zespół Stevensa-Johnsonab
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bardzoczęsto	ból mięśniowo-szkieletowy (ból mięśniowo-szkieletowy wobrębie klatki piersiowej, ból pleców, ból kończyn)
często	skurcze mięśni
ból mięśni
ból stawów
ból kości
niezbytczęsto	osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	często	dyzuria
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	niezbytczęsto	ból piersi
rzadko	zakażenie pochwy
rumień moszny
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	bardzoczęsto	gorączka
zmęczenie
często	reakcja związana z infuzją
ból

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

		ból w klatce piersiowej
choroba grypopodobna
dreszcze
zapalenie błony śluzowej
astenia
złe samopoczucie
obrzęk
obrzęk obwodowy
niezbytczęsto	wynaczynienie w miejscu podania
reakcja w miejscu wstrzyknięcia
obrzęk twarzy
hipertermia
rzadko	zaburzenia błony śluzowej
Badania diagnostyczne	często	zmniejszenie masy ciała
niezbytczęsto	zmniejszona frakcja wyrzutowa
rzadko	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej)
zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	niezbytczęsto	nawrót objawów po wcześniejszej radioterapiia

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

a Patrz Opis wybranych działań niepożądanych . b działanie niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem piersi/jajnika był zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE). Całkowita częstość zgłoszonych przypadków zespołu PPE wynosiła 41,3% w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem piersi i 51,1% w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem jajnika. Działania te miały na ogół przebieg łagodny, a odsetek przypadków o ciężkim przebiegu (stopień 3.) wynosił, odpowiednio, 16,3% i 19,6% pacjentek. Częstość przypadków zagrażających życiu (stopień 4.) wynosiła < 1%. Zespół PPE rzadko prowadził do trwałego zaprzestania leczenia (1,9% i 10,8%).

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zespół PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem. Zespół PPE stopnia 3. stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku zespołu PPE stopnia 4. Odsetek przypadków zespołu PPE był znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% przypadków wszystkich stopni łącznie, 0,4% przypadków stopnia 3., brak przypadków stopnia 4.). Patrz punkt 4.4. Zakażenia oportunistyczne Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych dotyczących doksorubicyny w pegylowanych liposomach i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były: kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii i zakażenia Mycobacterium avium . Toksyczność kardiologiczna Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki > 450 mg/m 2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki doksorubicyny w pegylowanych liposomach większe niż 460 mg/m 2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka doksorubicyny w pegylowanych liposomach u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m 2 pc. co 2-3 tygodnie.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (> 400 mg/m 2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach przez 40 do 60 tygodni. Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin, od 509 mg/m 2 pc. do 1680 mg/m 2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności. W głównym porównawczym badaniu przedrejestracyjnym III fazy 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w dawce 50 mg/m 2 pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i (lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction , LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure , CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF. U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m 2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1532 mg/m 2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w dawce 50 mg/m 2 pc.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang. multiple gated angiography ), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >400 mg/m 2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m 2 pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca. Nawrót objawów po wcześniejszej radioterapii Ponowne pojawienie się zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało niezbyt często w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i substancje pochodne), kod ATC: L01DB01. Mechanizm działania Substancją czynną jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius . Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie III fazy, w którym doksorubicynę w pegylowanych liposomach badano wobec doksorubicyny u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, ukończyło 509 pacjentek.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Określony w protokole cel badania, którym było wykazanie równoważności doksorubicyny w pegylowanych liposomach względem doksorubicyny (badania typu non-inferiority), został osiągnięty. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji (ang. progression free survival , PFS) wynosił 1,00 (przedział ufności CI 95% dla HR=0,82-1,22). Po uwzględnieniu zmiennych prognostycznych współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby był zgodny ze współczynnikiem ryzyka przeżycia w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat , ITT) Pierwotna analiza kardiotoksyczności wykazała, że ryzyko niepożądanych zdarzeń, dotyczących serca w zależności od całkowitej dawki antracyklin, było istotnie niższe po podaniu doksorubicyny w pegylowanych liposomach niż doksorubicyny (HR=3,16; p < 0,001). Po podaniu dawki skumulowanej doksorubicyny w pegylowanych liposomach większej niż 450 mg/m 2 pc.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

nie stwierdzono niepożądanych zdarzeń dotyczących serca. Porównawcze badanie III fazy doksorubicyny w pegylowanych liposomach i topotekanu u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu związkami platyny, zakończono u 474 pacjentek. Stwierdzono przedłużenie czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) u pacjentek leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w porównaniu z pacjentkami leczonymi topotekanem, na co wskazuje współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,216 (95% CI; 1,000; 1,478), p=0,050. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 56,3%; 34,7% i 20,2% w grupie otrzymującej doksorubicynę w pegylowanych liposomach w porównaniu do 54,0%; 23,6% i 13,2% w grupie otrzymującej topotekan. W podgrupie pacjentek reagujących na związki platyny różnica była większa: HR wynosiło 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p =0,017.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 74,1%; 51,2% i 28,4% w grupie otrzymującej doksorubicynę w pegylowanych liposomach w porównaniu do 66,2%; 31,0% i 17,5% w grupie otrzymującej topotekan. Wyniki leczenia były podobne w podgrupie pacjentek nie reagujących na związki platyny: HR wynosiło 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p =0,618. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 41,5%; 21,1% i 13,8% w grupie otrzymującej doksorubicynę w pegylowanych liposomach w porównaniu do 43,2%; 17,2% i 9,5% w grupie otrzymującej topotekan. Do randomizowanego, przeprowadzonego w równoległych grupach, otwartego, wieloośrodkowego badania III fazy, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność doksorubicyny w pegylowanych liposomach, stosowanej w leczeniu skojarzonym z bortezomibem w porównaniu z bortezomibem stosowanym w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy w dotychczasowym leczeniu otrzymali co najmniej 1 linię leczenia oraz u których nie stwierdzono progresji choroby w trakcie stosowania leczenia opartego o antracykliny, włączono 646 pacjentów.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu stwierdzono znamienną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu do progresji (ang. time to progression , TTP) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone doksorubicyną w pegylowanych liposomach z bortezomibem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii, na co wskazywała redukcja ryzyka (ang. risk reduction , RR) o 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, w oparciu o analizę 407 przypadków. Mediana TTP wynosiła 6,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 8,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem. Określona protokołem okresowa ocena (przeprowadzona na podstawie 249 zdarzeń TTP) narzuciła konieczność wczesnego zakończenia badania skuteczności. Analiza ta wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana TTP wynosiła 6,5 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 9,3 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w leczeniu skojarzonym z bortezomibem. Wyniki analizy, jakkolwiek niepełne, stanowią końcowy wynik analizy określonej protokołem badania. Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS), przeprowadzona po obserwacji z medianą czasu 8,6 roku,wykazała brak znaczącej różnicy w OS pomiędzy obydwoma ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w leczeniu skojarzonym z bortezomibem.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Doksorubicyna w pegylowanych liposomach jest pegylowaną, liposomalną postacią chlorowodorku doksorubicyny, długo przebywającą w układzie krążenia. Pegylowane liposomy zawierają wszczepione w powierzchnię segmenty hydrofilowego polimeru - metoksypolietylenoglikolu (MPEG). Liniowe ugrupowania MPEG wystają z powierzchni liposomu, tworząc ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje między podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza. Pozwala to na wydłużenie czasu przebywania liposomów doksorubicyny w krążeniu. Pegylowane liposomy są dostatecznie małe (przeciętna średnica w przybliżeniu 100 nm), aby mogły w nienaruszonej formie opuścić uszkodzone naczynia zaopatrujące guzy. Dowody przenikania pegylowanych liposomów z naczyń krwionośnych, ich wnikania i kumulacji w guzie, uzyskano u myszy z guzami nowotworowymi okrężnicy C-26 i myszy transgenicznych z uszkodzeniami podobnymi do mięsaka Kaposiego.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pegylowane liposomy mają również słabo przepuszczalną strukturę lipidową i wewnętrzny wodny układ buforujący, które wspólnie utrzymują chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w czasie przebywania liposomu w krążeniu. Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach w osoczu ludzi znacznie odbiega od opisywanej w literaturze dla standardowych produktów doksorubicyny. Po podaniu mniejszych dawek (10–20 mg/m 2 pc.) doksorubicyna w pegylowanych liposomach wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10–60 mg/m 2 pc. farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach była nieliniowa. Standardowy chlorowodorek doksorubicyny w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji 700 do 1100 l/m 2 pc.) i szybkiej eliminacji (24 do 73 l/godz/m 2 pc.). W przeciwieństwie do tego profil farmakokinetyczny doksorubicyny w pegylowanych liposomach wskazuje, że pozostaje ona głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nośnika liposomalnego.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego. Po podaniu równoważnych dawek wartości stężenia w osoczu i AUC dla doksorubicyny w pegylowanych liposomach, które odpowiadają głównie chlorowodorkowi doksorubicyny w postaci pegylowanych liposomów (zawierających 90% do 95% oznaczanej doksorubicyny), są znacznie większe niż wartości uzyskiwane po standardowych produktach chlorowodorku doksorubicyny. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować wymiennie z innymi produktami chlorowodorku doksorubicyny. Farmakokinetyka populacyjna Farmakokinetykę doksorubicyny w pegylowanych liposomach oceniano u 120 pacjentów z 10 różnych badań klinicznych, stosując zasady farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetykę doksorubicyny w pegylowanych liposomach w zakresie dawek od 10 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. najlepiej opisywały dwukompartmentowy nieliniowy model wchłaniania zerowego rzędu i eliminacja Michaelisa- Mentena.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni wewnętrzny klirens doksorubicyny w pegylowanych liposomach wyniósł 0,030 l/godz/m 2 pc. (zakres 0,008 do0 ,152 l/godz/m 2 pc.), natomiast średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,93 l/m 2 pc. (zakres 0,96-3,85 l/m 2 pc.) zbliżając się do objętości osocza. Okres półtrwania wynosił od 24 do 231 godzin, ze średnią 73,9 godziny. Pacjentki z rakiem piersi Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach oznaczona u 18 pacjentów z rakiem piersi była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,016 l/godz/m 2 pc. (zakres 0,008-0,027 l/godz/m 2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,46 l/m 2 pc. (zakres 1,10-1,64 l/m 2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 71,5 godz. (zakres 45,2-98,5 godz.).

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjentki z rakiem jajnika Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach, oznaczona u 11 pacjentek z rakiem jajnika, była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,021 l/godz/m 2 pc. (zakres 0,009-0,041 l/godz/m 2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,95 l/m 2 pc. (zakres 1,67-2,40 l/m 2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 75,0 godz. (zakres 36,1-125 godz.). Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS Farmakokinetykę doksorubicyny w pegylowanych liposomach w osoczu oceniano u 23 pacjentów z mięsakiem Kaposiego, którzy otrzymali pojedyncze dawki 20 mg/m 2 pc., podawane w 30-minutowym wlewie. Parametry farmakokinetyczne doksorubicyny w pegylowanych liposomach (głównie chlorowodorek doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz niewielkie ilości chlorowodorku doksorubicyny niezamkniętego w liposomach) określone po podaniu dawki 20 mg/m 2 pc. przedstawiono w tabeli 10. Tabela 10.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

	Średnia ± błąd standardowy
Parametr	20 mg/m2 pc. (n=23)
Maksymalne stężenie w osoczu* (μg/ml)	8,34 ± 0,49
Klirens osoczowy (l/godz./m2 pc.)	0,041 ± 0,004
Objętość dystrybucji (l/m2 pc.)	2,72 ± 0,120
AUC (µg/mlh.)	590,00 ± 58,7
1 okres półtrwania (godz.)	5,2 ± 1,4
2 okres półtrwania (godz.)	55,0 ± 4,8

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

* zmierzone w chwili zakończenia 30-minutowego wlewu

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach po wielokrotnym podaniu, wykonanych na zwierzętach, uzyskany profil toksykologiczny doksorubicyny w pegylowanych liposomach jest bardzo podobny do obserwowanego u ludzi, otrzymujących długotrwale wlewy standardowego chlorowodorku doksorubicyny. W przypadku doksorubicyny w pegylowanych liposomach, w wyniku zamknięcia chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach, te same działania występują z inną siłą, jak podano niżej. Kardiotoksyczność Badania na królikach wykazały, że kardiotoksyczność doksorubicyny w pegylowanych liposomach jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnymi produktami chlorowodorku doksorubicyny. Toksyczności dermatologiczne W badaniach, które wykonano po wielokrotnym podaniu doksorubicyny w pegylowanych liposomach szczurom i psom w dawkach podobnych do dawek klinicznych, obserwowano ciężkie zmiany zapalne skóry i tworzenie owrzodzeń.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na psach, częstość występowania i stopień ciężkości tych zmian były mniejsze dzięki zmniejszeniu dawki lub wydłużeniu przerwy między dawkami. Podobne zmiany skórne, które są opisywane jako erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, obserwowano u pacjentów po długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8). Reakcja rzekomoanafilaktyczna Podczas badań toksykologicznych u psów, dotyczących wielokrotnego podania pegylowanych liposomów (placebo), obserwowano ostre reakcje charakteryzujące się niedociśnieniem, bladością błon śluzowych, ślinieniem, wymiotami i okresami nadmiernej, a następnie zmniejszonej aktywności ruchowej i letargu. Podobne, lecz słabiej nasilone reakcje wystąpiły również u psów, którym podawano doksorubicynę w pegylowanych liposomach i standardowy chlorowodorek doksorubicyny. Wielkość niedociśnienia zmniejszano stosując premedykację środkami przeciwhistaminowymi. Jednakże reakcja ta nie zagrażała życiu i stan psów szybko się poprawiał po przerwaniu podawania leku.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność miejscowa Badania tolerancji po podaniu podskórnym wykazały, że doksorubicyna w pegylowanych liposomach, w porównaniu ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny, powoduje słabsze podrażnienie miejscowe lub uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia. Mutagenność i rakotwórczość Mimo braku badań z doksorubicyną w pegylowanych liposomach wiadomo, że chlorowodorek doksorubicyny, czynny farmakologicznie składnik produktu, jest mutagenny i rakotwórczy. Same pegylowane liposomy (placebo) nie są mutagenne ani rakotwórcze. Toksyczny wpływ na reprodukcję Doksorubicyna w pegylowanych liposomach, po podaniu pojedynczej dawki 36 mg/kg mc. myszom, powodowała łagodną do umiarkowanej atrofię jajników i jąder. Zmniejszenie masy jąder i hipospermia występowały u szczurów po wielokrotnych dawkach ≥ 0,25 mg/kg mc./dobę. U psów, po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę, obserwowano rozległą degenerację kanalików nasiennych i wyraźne zmniejszenie spermatogenezy (patrz punkt 4.6).

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nefrotoksyczność W badaniu wykazano, że doksorubicyna w pegylowanych liposomach w jednorazowej dożylnej dawce ponad dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej powoduje wystąpienie nefrotoksyczności u małp. Nefrotoksyczność była również obserwowana po zastosowaniu nawet niższych jednorazowych dawek chlorowodorku doksorubicyny u szczurów i królików. Ponieważ ocena danych, zebranych po wprowadzeniu do obrotu produktów z doksorubicyną w pegylowanych liposomach, dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, nie wskazuje na znaczącą nefrotoksyczność doksorubicyny w pegylowanych liposomach, wyniki uzyskane u małp mogą nie mieć istotnego związku z oceną ryzyka u ludzi.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sól sodowa N -(karbonylometoksypolietylenoglikolo-2000)-1,2-distearoilo- sn -glicero-3- fosfoetanoloaminy (MPEG 2000-DSPE) fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona (HSPC) cholesterol amonu siarczan (E 517) sacharoza (E 473) histydyna kwas solny stężony (E 507) (do regulacji pH) sodu wodorotlenek (E 524) (do regulacji pH) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 18 miesięcy Po rozcieńczeniu: - wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C - z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2  C do 8  C, nie dłużej niż 24 godziny - częściowo zużyte fiolki wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2‒8  C). Nie zamrażać. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana ze szkła typu I zamykana silikonowanym szarym korkiem bromobutylowym i kapslem aluminiowym, o objętości 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg) Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy stosować produktu wykazującego oznaki wytrącenia osadu lub zawierającego jakiekolwiek stałe cząstki.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zachować ostrożność w czasie przygotowywania dyspersji produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal. Konieczne jest używanie rękawiczek. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć je dokładnie mydłem i wodą. Przygotowanie produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal i jego usuwanie musi odbywać się w sposób przyjęty dla innych leków przeciwnowotworowych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Należy ustalić dawkę produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal przeznaczoną do podania (na podstawie zalecanego dawkowania i powierzchni ciała pacjenta). Pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal do jałowej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych.

CHPL leku ZOLSKETIL pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Odpowiednia dawka produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal musi być przed podaniem rozcieńczona w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji. W przypadku dawek < 90 mg produkt należy rozcieńczyć w 250 ml, natomiast dla dawek ≥ 90 mg należy go rozcieńczyć w 500 ml. Roztwór może być podawany we wlewie przez 60 lub 90 minut, zgodnie ze szczegółowymi informacjami zawartymi w punkcie 4.2. Zastosowanie jakiegokolwiek innego roztworu niż 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji, bądź obecność jakiegokolwiek środka bakteriostatycznego, np. alkoholu benzylowego, może spowodować wytrącenie produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal. Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z wlewem dożylnym 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać filtrów wbudowanych w linię infuzyjną.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Po rekonstytucji roztwór zawiera 2,2 mg/ml daunorubicyny i 5 mg/ml cytarabiny zamknięte w liposomach, w stałych proporcjach, w stosunku molowym 1:5. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Fioletowa, zliofilizowana bryłka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej ostrej białaczki szpikowej zależnej od terapii (ang. therapy-related acute myeloid leukaemia, t-AML ) lub ostrej białaczki szpikowej z cechami zależnymi od mielodysplazji (ang. acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC ).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Vyxeos liposomal powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dawkowanie produktu Vyxeos liposomal jest inne niż dawkowanie daunorubicyny i cytarabiny podawanych we wstrzyknięciu, dlatego nie wolno go stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i (lub) cytarabinę (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka produktu Vyxeos liposomal zależna jest od powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA ) pacjenta i ustalana zgodnie z poniższym schematem: Tabela 1: Dawka i schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Terapia	Schemat dawkowania
Pierwsza indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1, 3 i 5
Druga indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1 i 3
Konsolidacja	daunorubicyna 29 mg/m2 i cytarabina 65 mg/m2 w dniu 1 i 3

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie indukcji remisji Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 44 mg/100 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1., 3. i 5. w ramach pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego;  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnego cyklu leczenia indukcyjnego, w razie potrzeby. Kolejny cykl leczenia indukcyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Uzyskanie prawidłowego obrazu szpiku kostnego może wymagać zastosowania więcej niż jednego cyklu leczenia indukcyjnego. Ocena szpiku kostnego po okresie regeneracji po ostatnim cyklu leczenia indukcyjnego pozwoli ustalić, czy potrzebny jest kolejny cykl leczenia indukcyjnego. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów indukcyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie konsolidacji Pierwszy cykl konsolidacyjny należy podać 5-8 tygodni po rozpoczęciu ostatniej indukcji. Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 29 mg/65 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnych cyklów leczenia konsolidacyjnego, w razie potrzeby. Przeprowadzenie leczenia konsolidacyjnego zalecane jest u pacjentów, którzy osiągnęli remisję, u których bezwzględna liczba neutrofili powróciła do poziomu > 500/µl, a liczba płytek krwi powróciła do poziomu > 50 000/µl przy braku niedopuszczalnych objawów toksyczności. Kolejny cykl leczenia konsolidacyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności po 5-8 tygodniach od rozpoczęcia pierwszej konsolidacji. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów konsolidacyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecane dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Pacjentów należy monitorować pod kątem odpowiedzi hematologicznej i objawów toksyczności. W razie konieczności podanie dawki należy odroczyć lub przerwać na stałe, jak opisano poniżej. U pacjentów można zastosować premedykację produktami przeciwko nudnościom i wymiotom. Przed wdrożeniem produktu Vyxeos liposomal należy rozważyć zastosowanie terapii przeciw hiperurykemii (np. allopurynol). Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o łagodnym nasileniu (np. łagodne uderzenia gorąca, wysypka, świąd), leczenie należy przerwać, a pacjenta należy nadzorować, w tym monitorować parametry życiowe. Po ustąpieniu objawów należy powoli ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wlewu mniejszą o połowę oraz podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg). W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu i (lub) objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie rozpoczynać ponownie wlewu ani nie wdrażać ponownie leczenia.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Kardiotoksyczność Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności serca, szczególnie w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe kardiomiopatii, chyba że korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną dawkę produktu Vyxeos liposomal, należy ją podać jak najszybciej, a schemat dawkowania odpowiednio dostosować, utrzymując przerwę w leczeniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] 60 ml/min do 89 ml/min według równania Cockcroft-Gaulta [C-G]), umiarkowanymi (CrCL 30 ml/min do 59 ml/min) lub ciężkimi (CrCL < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest niższe lub równe 50 µmol/l. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby skutkującymi stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Vyxeos liposomal był badany u dzieci i młodych dorosłych w wieku 1–21 lat z nawrotową AML.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Ze względu na ograniczony zakres tych badań, nie jest możliwe stwierdzenie, czy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Vyxeos liposomal przeznaczony jest wyłącznie do podania dożylnego. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie. Produkt Vyxeos liposomal podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia, co może powodować ryzyko wystąpienia martwicy tkanek. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Wystąpienie w przeszłości ciężkiej nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Inne produkty zawierające daunorubicynę i (lub) cytarabinę Vyxeos liposomal nie można zastępować ani zamieniać z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i / lub cytarabinę. Ze względu na znacznie różniące się właściwości farmakokinetyczne, zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania dla produktu Vyxeos liposomal różnią się od zaleceń dotyczących podawania chlorowodorku doksorubicyny we wstrzyknięciu, cytarabiny we wstrzyknięciu, liposomowej postaci cytrynianu daunorubicyny we wstrzyknięciu i liposomowej postaci cytarabiny we wstrzyknięciu. Przed podaniem należy potwierdzić nazwę i dawkę produktu leczniczego, aby uniknąć błędów w dawkowaniu. Ciężka mielosupresja Opisywano przypadki ciężkiej mielosupresji (w tym zakażenia i krwotoki prowadzące do zgonu) u pacjentów po podaniu terapeutycznej dawki produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie i prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością. Należy przeprowadzić wyjściową ocenę morfologii krwi i ściśle monitorować pacjentów w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal w kierunku możliwych powikłań klinicznych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na długi okres półtrwania produktu Vyxeos liposomal w osoczu, czas powrotu bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi do normalnego poziomu może być wydłużony i wymagać dodatkowego monitorowania. W okresie ciężkiej neutropenii i do czasu powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu co najmniej 500/μl można profilaktycznie stosować produkty przeciwzakaźne (w tym produkty przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. produkty przeciwzakaźne, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów, transfuzje krwi. Należy prowadzić regularne oznaczanie morfologii krwi obwodowej do czasu uzyskania normalnego obrazu (patrz punkt 4.8). Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Wcześniejsze leczenie antracyklinami (w tym pacjenci, którzy otrzymali wcześniej zalecaną maksymalną skumulowaną dawkę chlorowodorku doksorubicyny lub daunorubicyny), istniejąca choroba serca (w tym zaburzenia czynności serca), stosowana wcześniej radioterapia śródpiersia lub jednoczesne stosowanie produktów kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce wywołanego stosowaniem daunorubicyny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W dwóch jednoramiennych badaniach z udziałem 65 dzieci wstępnie leczonych antracykliną z nawrotową lub oporną na leczenie AML, leczonych pojedynczym cyklem indukcyjnym (Cykl 1) produktu leczniczego Vyxeos liposomal obserwowano zaburzenia serca (w tym tachykardię zatokową, wydłużenie odstępu QT, zmniejszoną frakcję wyrzutową). Kilka innych długoterminowych badań dotyczących leczenia antracykliną i (lub) antracenedionem u dzieci sugeruje, że z wieloletnim opóźnieniem mogą występować kardiomiopatie zastoinowe (patrz punkt 4.8). Odnotowano przypadki zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia po podaniu całkowitej skumulowanej dawki daunorubicyny w postaci nieliposomowej większej niż 550 mg/m 2 . Ta wielkość dawki wydaje się być niższa (400 mg/m 2 ) u pacjentów, którzy byli wcześniej poddani radioterapii śródpiersia. Nie określono związku pomiędzy zastosowaniem skumulowanej dawki produktu Vyxeos liposomal a ryzykiem toksycznego działania na serce.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Całkowitą skumulowaną ekspozycję na działanie daunorubicyny opisano w tabeli poniżej. Tabela 2: Skumulowana ekspozycja na daunorubicynę na cykl leczenia produktem Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia	Ilośćdaunorubicynyna dawkę	Liczba dawek w cyklu	Ilośćdaunorubicyny na cykl
Pierwsza indukcja	44 mg/m2	3	132 mg/m2
Druga indukcja	44 mg/m2	2	88 mg/m2
Każda konsolidacja	29 mg/m2	2	58 mg/m2

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przeprowadzenie wyjściowej oceny czynności serca przez wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i wielobramkowej angiografii radioizotopowej (badanie MUGA) lub badania echokardiograficznego (ECHO), szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonego działania toksycznego na serce. Należy ściśle monitorować czynność serca. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, chyba że korzyści płynące z wdrożenia lub kontynuacji leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5 i 4.8). Antykoncepcja i ciąża Pacjentkom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania daunorubicyny i cytarabiny odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np. wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu, objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie należy rozpoczynać ponownie wlewu ani nie podejmować ponownej próby leczenia. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Martwica tkanek W związku z podawaniem daunorubicyny opisywano przypadki miejscowej martwicy tkanek w miejscu wynaczynienia produktu leczniczego. W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal odnotowano jeden przypadek wynaczynienia, jednak nie obserwowano wystąpienia martwicy. Należy zachować ostrożność, aby nie doprowadzić do wynaczynienia podczas podawania produktu Vyxeos liposomal. Produkt Vyxeos liposomal należy podawać wyłącznie dożylnie. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena czynności wątroby i nerek Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko toksyczności związanej ze stosowaniem daunorubicyny i cytarabiny. Przed podaniem produktu Vyxeos liposomal oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się prowadzenie oceny czynności wątroby przy zastosowaniu konwencjonalnych, klinicznych badań laboratoryjnych. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny > 50 µmol/l lub schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wyłącznie, jeśli korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Produkt Vyxeos liposomal może powodować hiperurykemię wtórną do szybkiego rozpadania się komórek białaczkowych. W przypadku wystąpienia hiperurykemii należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobą Wilsona lub innym zaburzeniem metabolizmu miedzi Każda fiolka zawiera 100 mg glukonianu miedzi, co odpowiada 14 mg wolnej miedzi. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z chorobą Wilsona lub innymi zaburzeniami metabolizmu miedzi wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 6.1). Podawanie produktu Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego zatrucia miedzią. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych szczepionek atenuowanych pacjentom z obniżoną odpornością wynikającą z podawania produktów chemioterapeutycznych może prowadzić do ciężkich zakażeń lub zakażeń ze skutkiem śmiertelnym. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących produkt Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zaburzona. Zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit oraz biegunka Należy wziąć pod uwagę, iż wchłanianie jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych może być znacznie zaburzone przez zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit i (lub) biegunkę często występujące w związku z intensywną chemioterapią.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Vyxeos liposomal. Oczekuje się, że podanie daunorubicyny i cytarabiny w produkcie Vyxeos liposomal w postaci liposomowej zmniejsza możliwość interakcji, ponieważ układowe stężenie daunorubicyny i cytarabiny jest o wiele niższe niż po podaniu w postaci nieliposomowej. Produkty kardiotoksyczne Jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie produktu Vyxeos liposomal u pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej doksorubicynę zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (patrz punkt 4.4). Nie podawać produktu Vyxeos liposomal w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Produkty hepatotoksyczne Hepatotoksyczne produkty lecznicze mogą zaburzać czynność wątroby i zwiększać działanie toksyczne.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

Ponieważ daunorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę, zmiany w czynności wątroby wywołane jednocześnie stosowanymi terapiami mogą wpłynąć na metabolizm, właściwości farmakokinetyczne, skuteczność terapeutyczną i (lub) działanie toksyczne produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.2). Czynność wątroby należy częściej monitorować w przypadku, gdy produkt Vyxeos liposomal jest podawany jednocześnie z produktami hepatotoksycznymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W celu wykluczenia ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poddane testowi ciążowemu przed rozpoczęciem leczenia produktem Vyxeos liposomal. Zarówno pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, jak i pacjentki płci żeńskiej, powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Vyxeos liposomal nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania i uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt leczniczy jest podawany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W każdym przypadku zaleca się wykonanie badania kardiologicznego i morfologii krwi u płodów i noworodków, których matki stosowały leczenie w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Vyxeos liposomal przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z produktem Vyxeos liposomal u dzieci karmionych piersią, należy zalecić kobietom, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Płodność Z danych pochodzących z badań na zwierzętach wynika, że płodność u mężczyzn może zostać zaburzona w wyniku leczenia produktem Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vyxeos liposomal wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była nadwrażliwość, obejmująca wysypkę (66,9%), gorączkę neutropeniczną (63,5%), obrzęk (52,3%), biegunkę/zapalenie jelita grubego (49,9%), zapalenie błon śluzowych (49,9%), zmęczenie (46,4%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,5%), ból brzucha (36,3%), obniżone łaknienie (33,9%), kaszel (33,9%), ból głowy (32,3%), dreszcze (31,2%), arytmię (30,4%), gorączkę (29,6%), zaburzenia snu (25,1%) i hipotensję (23,7%). Najcięższymi i najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zakażenie (58,7%), kardiotoksyczność (18,7%) i krwotok (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisane we wszystkich głównych badaniach klinicznych są wyszczególnione w odpowiednich kategoriach w tabeli poniżej według częstości występowania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wyczerpujący wykaz działań niepożądanych stopnia 3.-5. opracowany jest przez amerykański Krajowy Instytut ds. Raka (NCI) i określony przy użyciu powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE ). Toksyczność podzielona jest na łagodną (stopień 1.), umiarkowaną (stopień 2.), ciężką (stopień 3.) lub zagrażającą życiu (stopień 4.) i określona charakterystycznymi parametrami zgodnie z układem i narządem objętym działaniem toksycznym.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Termin „Zgon” (stopień 5.) jest stosowany w przypadku niektórych kryteriów, aby określić przypadek śmiertelny. Tabela 3: Działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal (n=375)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstośćwystępowania (%)	Działania niepożądanestopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo częstoZakażenie (78,1)	Bardzo częstoZakażenie (58,7)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (63,5)CzęstoMałopłytkowość (4,5)Neutropenia (3,7)Niedokrwistość (3,2)	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (62,4)CzęstoMałopłytkowość (3,7)Neutropenia (3,5)Niedokrwistość (2,1)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Bardzo częstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (66,9)	CzęstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (9,1)
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	CzęstoZespół rozpadu guza (7,5)	CzęstoZespół rozpadu guza (2,7)
Zaburzenia psychiczne	Bardzo częstoZaburzenia snu (25,1)Niepokój (17,3)Delirium (15,5)	CzęstoDelirium (2,4)Niezbyt częstoZaburzenia snu (0,5)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo częstoBól głowy (32,3)Zawroty głowy (23,2)	CzęstoBól głowy (1,1)Niezbyt częstoZawroty głowy (0,8)
Zaburzenia oka	Bardzo częstoZaburzenia widzenia (10,4)	Niezbyt częstoZaburzenia widzenia (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia serca	Bardzo częstoKardiotoksyczność (72)Arytmiaa (30,4)Ból w klatce piersiowej (17,6)	Bardzo częstoKardiotoksyczność (18,7)CzęstoArytmiaa (4,3)Ból w klatce piersiowej (1,9)
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo częstoKrwotok (69,1)Hipotensja (23,7)Nadciśnienie (17,3)	Bardzo częstoKrwotok (13,1)CzęstoNadciśnienie (6,9)Hipotensja (4,5)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo częstoDuszność (36,5)Kaszel (33,9)Wysięk opłucnowy (13,9)	Bardzo częstoDuszność (13,1)Niezbyt częstoWysięk opłucnowy (0,8)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności (51,7) Biegunka/zapalenie jelita grubego (49,9)Zapalenie błon śluzowych (49,9)Zaparcia (42,7)Ból brzucha (36,3)Obniżone łaknienie (33,9)Wymioty (27,7)CzęstoDyspepsja (9,6)	CzęstoBiegunka/zapalenie jelita grubego (6,1)Ból brzucha (2,9)Zapalenie błon śluzowych (2,1) Obniżone łaknienie (1,6)Zaparcia (1,1)Nudności (1,1)Niezbyt częstoDyspepsja (0,5)Wymioty (0,3)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoŚwiąd (17,3)Hiperhydroza (10,1)CzęstoNocne poty (8,3)Łysienie (3,2)Niezbyt częstoErytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (0,8)	Niezbyt częstoHiperhydroza (0,3)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Bardzo częstoBól mięśniowo-szkieletowy (44,5)	CzęstoBól mięśniowo-szkieletowy (5,1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo częstoNiewydolność nerek (10,4)	CzęstoNiewydolność nerek (6,4)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoObrzęk (52,3)Zmęczenie (46,4)Dreszcze (31,2)Gorączka (29,6)	Bardzo częstoZmęczenie (10,4)CzęstoGorączka (3,2)Obrzęk (2,7)Niezbyt częstoDreszcze (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Terminy z grupy „Arytmia” obejmują migotanie przedsionków, bradykardię oraz częstoskurcz, który był najczęściej zgłaszanym typem arytmii Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Ze względu na neutropenię występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, zakażenia różnego rodzaju są bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie płuc, posocznica i bakteriemia były najczęściej obserwowanymi ciężkimi zakażeniami w populacji objętej badaniami klinicznymi. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia wyniosła 78,1%; odsetek zakażeń innych niż ciężkie wyniósł 73,1%, odsetek ciężkich zakażeń wyniósł 28,5%; odsetek zakażeń prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek zakażeń prowadzących do zgonu wyniósł 6,9%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym obejmowały posocznicę i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Krwotok Ze względu na małopłytkowość występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, w badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądane obejmujące różnego rodzaju krwotoki. Najczęściej występującym rodzajem krwotoku było krwawienie z nosa, przy czym większości z nich nie uważano za zdarzenie ciężkie (29,1%). Częstość występowania działań niepożądanych obejmujących krwotoki wyniosła 69,1%; odsetek krwotoków innych niż ciężkie wyniósł 67,2%; odsetek ciężkich krwotoków wyniósł 5,6%; odsetek krwotoków prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Odsetek krwotoków prowadzących do zgonu wyniósł 2,1%. U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie lub prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do OUN ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością (patrz punkt 4.4). Kardiotoksyczność W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal obserwowano przypadki kardiotoksyczności.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi przypadkami ciężkich zdarzeń niepożądanych były zmniejszenie frakcji wyrzutowej i zastoinowa niewydolność serca. Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących kardiotoksyczność wyniosła 72,0%; odsetek przypadków kardiotoksyczności innych niż ciężkie wyniósł 68,5%; odsetek ciężkich przypadków kardiotoksyczności wyniósł 9,1%; odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zgonu wyniósł 0,5%. Zatrzymanie krążenia zostało opisane jako zdarzenie niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. U pacjenta wystąpiła małopłytkowość i neutropenia, które przyczyniły się do zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal reakcje nadwrażliwości były bardzo często występującymi zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym rodzajem nadwrażliwości była wysypka, przy czym większość przypadków nie była uznawana za zdarzenia ciężkie (38,9%). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących nadwrażliwość wyniosła 66,9%; odsetek przypadków nadwrażliwości innych niż ciężkie wyniósł 66,4%, z czego 38,9% to przypadki wysypki; odsetek ciężkich przypadków nadwrażliwości wyniósł 1,1%; częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zgonu wynosiła 0 (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyxeos liposomal u 38 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z nawrotową AML w badaniu AAML 1421 wydawał się być ogólnie podobny do obserwowanego w zatwierdzonym wskazaniu u dorosłych z nowo rozpoznaną AML leczoną produktem leczniczym Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Jednak reakcje niepożądane w badaniu AAML 1421, obserwowane u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży były inne lub cięższe niż obserwowane u dorosłych (uwzględniając ograniczenia porównań między badaniami), i obejmowały wysypkę plamisto-grudkowa (47,4%), wydłużenie nieskorygowanego odstępu QT na elektrokardiogramie (28,9%), wczesne wystąpienie kardiotoksyczności (definiowanej jako zmniejszenie o > 10% wartości LVEF do końcowej wartości LVEF < 50% LVEF, 21,0%), ciężką hipokaliemię (13,2%), hiperglikemię (7,9%) oraz zwiększoną aktywność ALT (7,9%). Nadciśnienie obserwowano u 18,2% pacjentów należących do tej populacji. Nie są dostępne żadne długoterminowe dane o bezpieczeństwie zebrane po zakończeniu badania (26 miesięcy). Dlatego nie ma danych o bezpieczeństwie dotyczących długoterminowej kardiotoksyczności produktu leczniczego Vyxeos liposomal w populacji dzieci i młodzieży, w tym długoterminowej kardiotoksyczności podczas stosowania w dawkach większych niż maksymalna skumulowana dawka antracykliny podana w ciągu życia pacjenta.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Brak danych dotyczących wpływu leczenia produktem leczniczym Vyxeos liposomal na wzrost i dojrzewanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznych doświadczeń dotyczących postępowania po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania oczekuje się nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Vyxeos liposomal i należy zastosować leczenie podtrzymujące (obejmujące produkty przeciwzakaźne, przetoczenie krwi pełnej i płytek krwi, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów i intensywną opiekę, w razie konieczności) do czasu powrotu pacjenta do zdrowia. Pacjenta należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych kardiotoksyczności i zapewnić odpowiednią, uzasadnioną klinicznie terapię podtrzymującą.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, produkty złożone zawierające leki przeciwnowotworowe, cytarabina i daunorubicyna, kod ATC: L01XY01. Mechanizm działania Produkt Vyxeos liposomal to produkt liposomowy zawierający w stałych proporcjach daunorubicynę i cytarabinę w stosunku molowym 1:5. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że stosunek molowy 1:5 maksymalizuje synergiczne działanie przeciwnowotworowe w AML. Daunorubicyna ma działanie antymitotyczne i cytotoksyczne, które wynika z formowania kompleksów z DNA, hamowania aktywności topoizomerazy II, hamowania aktywności polimerazy DNA, zaburzania regulacji ekspresji genów i tworzenia wolnych rodników uszkadzających DNA. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na cykl komórkowy, które wpływają na komórki tylko w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, trifosforan-5’-cytarabiny (Ara-CTP).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie Ara-CTP polega głównie na zahamowaniu syntezy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć również związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na hodowle proliferujących komórek ssaków. Po podaniu we wlewie dożylnym liposomy produktu Vyxeos liposomal wykazują wydłużony okres półtrwania w osoczu, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnej w osoczu pozostaje zamknięta w liposomach. Produkt Vyxeos liposomal powoduje ekspozycję komórek białaczkowych na skojarzone działanie daunorubicyny i cytarabiny przez wydłużony okres czasu. W oparciu o dane wynikające z badań na zwierzętach, liposomy produktu Vyxeos liposomal są kumulowane i utrzymują się w dużych stężeniach w szpiku kostnym, gdzie są głównie wychwytywane w niezmienionej postaci przez komórki białaczkowe w aktywnym procesie wchłaniania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U myszy z wszczepioną białaczką liposomy są wychwytywane przez komórki białaczkowe w większym stopniu niż przez zdrowe komórki szpiku kostnego. Po wniknięciu do komórki, liposomy produktu Vyxeos liposomal są rozkładane i uwalniają wewnątrzkomórkowo daunorubicynę i cytarabinę umożliwiając produktom leczniczym wywieranie skojarzonego działania przeciwnowotworowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym (badanie 301) z grupą kontrolną, a skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dzieci i młodzieży w leczeniu nawrotowej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym AAML 1421. Badanie 301 u pacjentów z nieleczoną AML wysokiego ryzyka Badanie 301 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy prowadzonym w grupach równoległych oceniającym skuteczność produktu Vyxeos liposomal w porównaniu do standardowego połączenia cytarabiny i daunorubicyny (7+3) u 309 pacjentów w wieku 60-75 lat z nieleczoną AML wysokiego ryzyka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z następującymi podtypami AML: zależna od terapii ostra białaczka szpikowa (t-AML), ostra białaczka szpikowa z cechami zależnymi od mielodysplazji (MDS AML) oraz przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia AML, CMMoL AML ) z udokumentowaną historią MDS lub CMMoL przed transformacją w AML, oraz noworozpoznana AML ze zmianami kariotypu charakterystycznymi dla mielodysplazji (wg kryteriów WHO z 2008 r.). Badanie składało się z dwóch faz: 1) Faza Leczenia, w trakcie której pacjenci otrzymali do 2 cykli indukcyjnych i 2 cykli konsolidacyjnych, oraz 2) Faza Kontrolna, która rozpoczynała się 30 dni po ostatniej indukcji lub konsolidacji i trwała przez okres do 5 lat od randomizacji. Liczba cykli indukcyjnych i konsolidacyjnych zastosowanych u pacjenta zależała od całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. Complete Response, CR ) lub całkowitej odpowiedzi na leczenie z niepełną regeneracją (ang.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Complete Response with incomplete recovery, CRi ) potwierdzanej oceną szpiku kostnego. Wyłącznie w badaniach klinicznych, produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 44 mg/100 mg/m 2 ) był podawany dożylnie we wlewie trwającym 90 minut w dniach 1., 3., i 5 w przypadku pierwszej indukcji i w dniach 1. i 3. w przypadku pacjentów wymagających podania drugiego cyklu indukcyjnego. Zastosowanie drugiej indukcji było wysoce zalecane u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi w trakcie pierwszego cyklu indukcji i było obowiązkowe u pacjentów, u których odnotowano zmniejszenie odsetka blastów o powyżej 50%. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT ) w leczeniu poremisyjnym było dozwolone w miejscu chemioterapii konsolidacyjnej lub po jej zakończeniu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W cyklach konsolidacyjnych, podawanych wyłącznie w ramach badań klinicznych, dawka produktu Vyxeos liposomal była zmniejszona do 65 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 29 mg/65 mg/m 2 ) w dniach 1. i 3. W grupie 7+3, pierwsza indukcja składała się z podania cytarabiny 100 mg/m 2 /dzień w dniach 1. do 7. we wlewie ciągłym oraz daunorubicyny 60 mg/m 2 /dzień w dniach 1., 2. i 3., przy czym w trakcie drugiej indukcji i konsolidacji cytarabinę podawano w dniach 1. do 5., a daunorubicynę w dniach 1. i 2. Do grupy otrzymującej produkt Vyxeos liposomal zrandomizowano 153 pacjentów, a do grupy kontrolnej 7+3 zrandomizowano 156 pacjentów. Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 68 lat (zakres 60-75 lat), 61% pacjentów stanowili mężczyźni, a stan sprawności w skali ECOG 88% pacjentów wyniósł 0-1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 20% pacjentów miało t-AML, 54% miało AML poprzedzoną inną chorobą układu krwiotwórczego, a 25% miało de novo AML z aberracjami cytogenetycznymi związanymi z mielodysplazją; 34% pacjentów było wcześniej leczonych produktami o działaniu hipometylującym, a 54% pacjentów miała niekorzystny kariotyp. Parametry demograficzne i wyjściowe czynniki związane z chorobą były na ogół równomiernie rozłożone pomiędzy badanymi grupami. Mutację FLT3 wykryto u 15% (43/279) przebadanych pacjentów, a mutację NPM1 u 9% (25/283) przebadanych pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity okres przeżycia mierzony od daty randomizacji do zgonu bez względu na przyczynę. Produkt Vyxeos liposomal wykazywał większą skuteczność w zakresie całkowitego okresu przeżycia w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT ) w porównaniu z leczeniem porównawczym w schemacie 7+3 (Rycina 1).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal wyniósł 9,56 miesięcy w porównaniu z 5,95 miesiącami w grupie leczonej w schemacie 7+3 (hazard względny = 0,69, 95% CI = 0,52, 0,90, w dwustronnym teście log-rank p = 0,005). Całkowity wskaźnik wykonanych HSCT wyniósł 34% (52/153) w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal i 25% (39/156) w grupie kontrolnej. Działania niepożądane / N Średni okres przeżycia (95% CI) Miesiące od randomizacji 9,56 (6,60; 11,86) 5,95 (4,99; 7,75)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego okresu przeżycia w populacji ITT Tabela 4: Wyniki skuteczności dla badania 301

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vyxeos liposomal N=153	7+3N=156
Całkowity okres przeżycia
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	9,56 (6,60, 11,86)	5,95 (4,99, 7,75)
Hazard względny (CI 95%)	0,69 (0,52, 0,90)
p-wartość (dwustronna) a	0,005
Przeżycie wolne od objawów choroby
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	2,53 (2,07, 4,99)	1,31 (1,08, 1,64)
Hazard względny (CI 95%)	0,74 (0,58, 0,96)
p-wartość (dwustronna) a	0,021
Całkowity odsetek odpowiedzi
CR, n (%)	57 (37)	40 (26)
Iloraz szans (CI 95%)	1,69 (1,03, 2,78)
p-wartość (dwustronna) b	0,040
CR + CRi, n (%)	73 (48)	52 (33)
Iloraz szans (CI 95%)	1,77 (1,11, 2,81)
p-wartość (dwustronna) b	0,016

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval ); CR= całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response ); CRi= całkowita odpowiedź na leczenie z niepełną regeneracją (ang. Complete Response with incomplete recovery ) a p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu log-rank ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML b p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML Trwający 60 miesięcy okres obserwacji Wskaźnik przeżycia całkowitego w ciągu 60 miesięcy był wyższy w grupie leczenia produktem Vyxeos liposomal (18%) w porównaniu z grupą leczenia 7+3 (8%); współczynnik ryzyka względnego wynosił 0,70, 95% CI = 0,55; 0,91. Dzieci i młodzież Nawrotowa AML Skuteczność produktu Vyxeos liposomal stosowanego w monoterapii oceniano w badaniu fazy I/II, z jednym ramieniem badania (AAML 1421), przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Vyxeos liposomal u 38 dzieci i młodych dorosłych w wieku 1-21 lat z AML w pierwszym nawrocie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie stosowane w badaniu obejmowało jeden cykl leczenia indukcyjnego produktem Vyxeos liposomal w dawce 59 mg/135 mg/m 2 , podawanym w trwającym 90 minut wlewie dożylnym w dniach 1., 3. i 5., po czym podawano fludarabinę, cytarabinę i G-CSF (FLAG) w ramach cyklu 2. Mediana wieku pacjentów wynosiła 11 lat (zakres 1-21 lat). Ośmiu (21%) pacjentów było w wieku od 18 do 21 lat; Pacjenci, którzy otrzymali > 450 mg/m 2 równoważników daunorubicyny zostali wyłączeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi (definiowany jako CR lub CRp) po zastosowaniu produktu leczniczego Vyxeos liposomal (cykl 1.), a następnie FLAG (cykl 2.). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 68% (90% Clopper-Pearson CI: 53% do 80%). Po cyklu 1. u 16 (43%) pacjentów stwierdzono odpowiedź na leczenie CR + CRp, w tym 14 (38%) pacjentów osiągnęło CR, a na podstawie dostępnych danych dotyczących nawrotu, uzyskanych u 7 uczestników badania, mediana czasu trwania CR wynosiła 284 dni.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podawanych w postaci produktu Vyxeos liposomal badano u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę daunorubicyny 44 mg/m 2 i cytarabiny 100 mg/m 2 we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dniach 1., 3. i 5. Parametry farmakokinetyczne każdego produktu leczniczego były oparte na całkowitym stężeniu w osoczu (tzn. stężenie produktu leczniczego zamkniętego i niezamkniętego w liposomach). Po podaniu dawki w dniu 5, średnie (% współczynnik zmienności [ang. coefficient of variation, CV ]) maksymalne stężenie w osoczu (C max ) dla daunorubicyny wyniosło 26,0 (32,7%) mcg/ml, a dla cytarabiny 62,2 (33,7%) mcg/ml. Średnia wartość (%CV) pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC ) w czasie jednej przerwy w dawkowaniu wyniosła dla daunorubicyny 637 (38,4%) mcg.h/ml, a dla cytarabiny 1900 (44,3%) mcg.h/ml.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kiedy daunorubicyna i cytarabina podawane są jako komponenty produktu Vyxeos liposomal, liposomy wydają się określać ich dystrybucję w tkankach i szybkość eliminacji; z tego względu, mimo że klirens (CL), objętość dystrybucji (V) i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) nieliposomowych produktów leczniczych znacznie się od siebie różnią, produkt Vyxeos liposomal powoduje, że parametry farmakokinetyczne stają się podobne. Wskaźnik kumulacji wyniósł 1,3 dla daunorubicyny i 1,4 dla cytarabiny. Nie wykazano dowodów na zależność kinetyki od czasu lub dużych odstępstw od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 1,3 mg/3 mg/m 2 do 59 mg/134 mg/m 2 (0,03-1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Dystrybucja Objętość dystrybucji (%CV) dla daunorubicyny wynosi 6,6 l (36,8%), a dla cytarabiny 7,1 l (49,2%). Nie oceniano stopnia wiązania z białkami osocza.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i biotransformacja Podobnie jak nieliposomowa daunorubicyna i cytarabina, zarówno daunorubicyna jak i cytarabina uwolnione z liposomów produktu Vyxeos liposomal są w znacznym stopniu metabolizowane w organizmie. Daunorubicyna jest katalizowana głównie przez wątrobową i niewątrobową aldo-ketoreduktazę i reduktazę karbonylową do aktywnego metabolitu daunorubicynolu. Cytarabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny do nieaktywnego metabolitu 1-β (beta)-D-arabinofuranozylouracylu (AraU). W odróżnieniu od nieliposomowych postaci daunorubicyny i cytarabiny, które są szybko metabolizowane do swoich odpowiednich metabolitów, daunorubicyna i cytarabina po podaniu w produkcie Vyxeos liposomal są wolnymi zasadami zamkniętymi w liposomach. Profile zależności stężenia w osoczu od czasu uzyskane od 13 do 26 pacjentów, którzy otrzymali produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 (co odpowiada 44 mg/m 2 daunorubicyny i 100 mg/m 2 cytarabiny) w dniach 1., 3. i 5.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wykazują, że średnie wartości stosunku AUC last metabolitu do związku macierzystego wyniosły odpowiednio 1,79% i 3,22% dla daunorubicynolu w stosunku do daunorubicyny i AraU w stosunku do cytarabiny; wartości te są niższe niż te typowo opisywane dla produktów nieliposomowych, ~40-60% w przypadku daunorubicynolu do daunorubicyny i ~80% w przypadku AraU do cytarabiny. Niższe wartości stosunków metabolitów do związków macierzystych po podaniu produktu Vyxeos liposomal wskazują, że większość całkowitej daunorubicyny i cytarabiny w krążeniu uwięziona jest wewnątrz liposomów produktu Vyxeos liposomal, gdzie są one niedostępne dla enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Eliminacja Produkt Vyxeos liposomal wykazuje wydłużony okres półtrwania (%CV) wynoszący 31,5 h (28,5%) dla daunorubicyny i 40,4 h (24,2%) dla cytarabiny, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnych w osoczu pozostaje zamknięte w liposomach.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens (%CV) wynosi 0,16 l/h (53,3%) dla daunorubicyny i 0,13 l/h (60,2%) dla cytarabiny. Daunorubicyna i daunorubicynol wydalane z moczem stanowią 9% podanej dawki daunorubicyny, a cytarabina i AraU wydalane z moczem stanowią 71% podanej dawki cytarabiny. Szczególne grupy pacjentów W analizie parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku (od 1 do 81 lat), płci, rasy, masy ciała, wskaźnika masy ciała i liczby białych krwinek na klirens oraz parametry objętościowe daunorubicyny i cytarabiny. Dzieci i młodzież Średnie znormalizowane ekspozycje całkowite na dawkę daunorubicyny i cytarabiny obserwowane u dzieci i młodzieży po podaniu dawki 59 mg/135 mg/m 2 były porównywalne z wartościami po podaniu dawek daunorubicyny i cytarabiny 44 mg/100 mg/m 2 u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie oceniono dotychczas właściwości farmakokinetycznych produktu Vyxeos liposomal u pacjentów w wieku >85 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W oparciu o badanie poświęcone ocenie wpływu umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Vyxeos liposomal oraz analizę parametrów farmakokinetycznych populacji z wykorzystaniem danych z badań klinicznych u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, nie zaobserwowano istotnej różnicy w klirensie daunorubicyny ani cytarabiny u pacjentów z istniejącymi łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek. Nie jest znany potencjalny wpływ schyłkowej niewydolności nerek leczonej dializami na parametry farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podanej w produkcie Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne całkowitej daunorubicyny i cytarabiny nie zmieniały się u pacjentów ze stężeniem bilirubiny ≤ 50 µmol/l.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l nie są znane.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność produktu Vyxeos liposomal po podaniu wielokrotnym oceniano w badaniach składających się z podania dwóch cyklów we wlewie dożylnym z 28-dniowym okresem regeneracji na szczurach i psach. Działania niepożądane występowały po podaniu wszystkich wielkości dawek produktu Vyxeos liposomal (niski do braku marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową) i zazwyczaj odpowiadały udokumentowanym działaniom niepożądanym związanym z podawaniem nieliposomowych postaci daunorubicyny i (lub) cytarabiny, i obejmowały głównie wpływ na układ pokarmowy i krwiotwórczy. Mimo iż parametry związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) i układem krążenia były uwzględnione w tych badaniach, ze względu na obserwowaną zachorowalność i umieralność nie zebrano wystarczających danych pozwalających na przeprowadzenie zintegrowanej oceny bezpieczeństwa farmakologicznego produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród ani rozwój z zastosowaniem produktu Vyxeos liposomal. Dostępne są jednak badania dotyczące monoterapii. Genotoksyczność Cytarabina lub jej aktywny metabolit Ara-C wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej) i klastogenne w warunkach in vitro [aberracje chromosomowe i wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) w leukocytach ludzkich ] oraz in vivo (aberracje chromosomowe i test SCE u gryzoni). Cytarabina powodowała transformację komórek zarodkowych chomika oraz komórek szczurzych H43 w warunkach in vitro oraz była klastogenna wobec komórek mejotycznych. Daunorubicyna wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej, test komórek V79 chomika) i klastogenne w warunkach in vitro (limfoblasty ludzkie CCRF-CEM) oraz in vivo (test SCE w szpiku kostnym myszy). Rakotwórczość Nie zidentyfikowano badań z użyciem cytarabiny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opublikowane dane dotyczące Ara-C, aktywnego metabolitu cytarabiny, nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze. Opublikowane dane dotyczące daunorubicyny sugerują możliwe tworzenie nowotworów u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg/kg (od 0,68 do 1,4 wartości RHD na podstawie mg/m 2 ). Grupa robocza IARC (IARC 2000) sklasyfikowała daunorubicynę do grupy 2B — może być rakotwórcza u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Cytarabina wykazywała działanie embriotoksyczne u myszy oraz teratogenne u myszy i szczurów po podaniu w trakcie organogenezy. Cytarabina powodowała również nieprawidłowości w główkach plemników u myszy i zaburzoną spermatogenezę u szczurów. Pojedyncza dawka cytarabiny u szczurów, podawana w 14. dniu ciąży, powodowała zmniejszenie wielkości mózgu w okresie prenatalnym i poporodowym oraz powodowała trwałe zaburzenia zdolności uczenia się.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Daunorubicyna wykazywała działanie embriotoksyczne i powodowała wady rozwojowe płodu w przypadku podania w okresie organogenezy u szczurów. Daunorubicyna powodowała zanik jąder i całkowitą aplazję spermatocytów w kanalikach nasiennych u psów. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, iż nie oczekuje się, aby produkt Vyxeos liposomal posiadał potencjalnie trwały, kumulujący się lub toksyczny wpływ na środowisko.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Distearylofosfatydylocholina Distearylofosfatydyloglicerol Cholesterol Miedzi glukonian Trolamina (do wyrównania pH) Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata. Okres trwałości zrekonstytuowanej zawiesiny we fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Okres trwałości rozcieńczonego roztworu do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Maksymalny całkowity czas przechowywania produktu zrekonstytuowanego w fiolce i produktu zrekonstytuowanego rozcieńczonego w worku infuzyjnym wynosi 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w pozycji pionowej. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 50 ml (ze szkła typu 1) z korkiem (z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (z aluminium) zawierająca 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę, 2 fiolki lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy przestrzegać obowiązujących specjalnych procedur dotyczących przygotowania produktu leczniczego i jego usuwania. Ten produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Instrukcja przygotowania :  Ustalić dawkę i liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal na podstawie powierzchni ciała pacjenta, jak podano w punkcie 4.2.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal z lodówki i pozostawić na okres 30 minut, aby temperatura fiolek wyrównała się do temperatury pokojowej (15  C do 30  C).  Następnie używając 20 ml strzykawki zrekonstytuować każdą fiolkę w 19 ml jałowej wody do wstrzykiwań i natychmiast rozpocząć odliczanie 5 minut przy użyciu minutnika.  Ostrożnie wirować zawartość fiolki przez 5 minut delikatnie odwracając fiolkę co 30 sekund.  Nie podgrzewać, nie wirować nadmiernie ani nie potrząsać gwałtownie.  Po rekonstytucji, odstawić na 15 minut.  Zrekonstytuowany produkt powinien być nieprzezroczystą, fioletową, jednorodną dyspersją, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych.  Jeśli zrekonstytuowany produkt nie jest natychmiast rozcieńczony w worku infuzyjnym, przechowywać w lodówce (2ºC do 8ºC) przez okres do 4 godzin.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Po okresie przechowywania zrekonstytuowanego produktu w fiolce przez okres do 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej należy niezwłocznie rozcieńczyć zrekonstytuowany produkt w roztworze do infuzji i rozpocząć trwający 90 minut wlew. o Zrekonstytuowany produkt w fiolce i zrekonstytuowany produkt, który został rozcieńczony w roztworze do infuzji, są stabilne przez maksymalny łączny okres przechowywania wynoszący do 4 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Trwający 4 godziny okres stabilności zrekonstytuowanego produktu w fiolce nie jest uwzględniany w przypadku dodatkowego okresu stabilności trwającego 4 godziny po rozcieńczeniu odpowiedniej dawki ze zrekonstytuowanej fiolki w roztworze do infuzji. o Trwający 4 godziny okres stabilności, gdy zrekonstytuowany produkt rozcieńczony w worku infuzyjnym jest przechowywany w temperaturze od 2 °C do 8 °C, nie obejmuje czasu wymaganego na rekonstytucję ani trwającego 90 minut wlewu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

o Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie w trwającym 90 minut wlewie po trwającym maksymalnie 4 godziny okresie stabilności.  Obliczyć objętość potrzebnego zrekonstytuowanego produktu Vyxeos liposomal korzystając z poniższego wzoru: [wymagana objętość (ml) = dawka daunorubicyny (mg/m 2 ) x powierzchnia ciała pacjenta (m 2 )/2,2 (mg/ml)]. Stężenie zrekonstytuowanego roztworu wynosi 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicyny i 100 mg/20 ml (5 mg/ml) cytarabiny.  Delikatnie odwrócić fiolkę do góry 5 razy przed pobraniem koncentratu do rozcieńczenia.  Obliczoną objętość produktu Vyxeos liposomal pobrać aseptycznie z fiolki (fiolek) jałową strzykawką i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 5%. We fiolce może pozostać szczątkowa ilość produktu. Niewykorzystaną część produktu należy wyrzucić.  Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu zrekonstytuowanego produktu otrzymuje się ciemnofioletową, przezroczystą i jednorodną dyspersję.  Jeśli rozcieńczony roztwór do infuzji nie zostanie natychmiast wykorzystany, należy go przechowywać w lodówce (2 °C do 8 °C) przez okres do 4 godzin.  Po wyjęciu z lodówki, delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór. Instrukcje dotyczące podawania  Nie mieszać produktu Vyxeos liposomal z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać we wlewie z innymi produktami.  Produkt Vyxeos liposomal należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 90 minut przy użyciu pompy infuzyjnej przez cewnik założony do żyły centralnej lub cewnik centralny wprowadzony z dostępu obwodowego. Do wlewu dożylnego produktu Vyxeos liposomal można zastosować wbudowany filtr membranowy pod warunkiem, że minimalna średnica porów filtra jest większa lub równa 15 µm.  Po podaniu przepłukać linię infuzyjną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Ten produkt leczniczy może stanowić potencjalne ryzyko dla środowiska ze względu na działanie cytotoksyczne i antymitotyczne, które mogą wywierać wpływ na układ rozrodczy. Wszelkie materiały wykorzystane do rozcieńczania i podawania produktu należy usunąć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania produktów przeciwnowotworowych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania produktów cytotoksycznych.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FARMORUBICIN PFS, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 2 mg epirubicyny chlorowodorku (Epirubicini hydrochloridum). Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 10 mg epirubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 50 mg epirubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 200 mg epirubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: FARMORUBICIN PFS, 10 mg/ 5 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 17,7 mg sodu w każdej fiolce 5 ml. FARMORUBICIN PFS, 50 mg/ 25 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 88,5 mg sodu w każdej fiolce 25 ml. FARMORUBICIN PFS, 200 mg/ 100 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 354 mg sodu w każdej fiolce 100 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań i infuzji. Czerwony, przejrzysty roztwór.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania FARMORUBICIN PFS jest wskazany w leczeniu następujących typów nowotworów: rak pęcherza moczowego wywodzący się z komórek nabłonka przejściowego rak piersi wczesny, rak piersi zaawansowany i (lub) z przerzutami rak żołądka chemioterapia paliatywna raka połączenia przełykowo-żołądkowego nowotwory głowy i szyi białaczka niedrobnokomórkowy rak płuca drobnokomórkowy rak płuca chłoniaki nieziarnicze złośliwe, ziarnica złośliwa szpiczak mnogi rak jajnika rak trzustki w leczeniu skojarzonym wg schematu PEFG (cisplatyna, epirubicyna, 5-fluorouracyl i gemcytabina) rak okrężnicy i odbytnicy mięsaki tkanek miękkich

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, dopęcherzowa. Chlorowodorek epirubicyny jest zazwyczaj podawany w postaci wlewu dożylnego. Podawanie dopęcherzowe przynosi korzyści w leczeniu powierzchownych postaci raka pęcherza moczowego oraz zapobieganiu nawrotom nowotworu po resekcji przezcewkowej. Podanie dożylne (iv.) Całkowita dawka chlorowodorku epirubicyny w jednym cyklu leczenia może być różna w zależności od zastosowanego schematu leczenia (np. produkt może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytostatykami) oraz wskazania. Chlorowodorek epirubicyny powinien być podawany do przewodu, przez który swobodnie przepływa roztwór (0,9% sodu chlorek lub 5% glukoza) stanowiący wlew dożylny. Czas wlewu wynosi zwykle od 3 do 20 minut (w zależności od dawki produktu i objętości roztworu), co ma na celu zmniejszenie ryzyka zakrzepicy lub wydostania się produktu poza żyłę.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dawkowanie

Bezpośrednie wstrzyknięcie produktu nie jest zalecane z uwagi na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet wówczas, gdy przed podaniem produktu do strzykawki zostanie zaaspirowana odpowiednia ilość krwi (patrz punkt 4.4). Schematy leczenia ze standardową dawką początkow? Zalecana standardowa dawka początkowa chlorowodorku epirubicyny stosowana w monoterapii u dorosłych to 60–120 mg/m² powierzchni ciała na jeden cykl leczenia. Zalecana dawka początkowa chlorowodorku epirubicyny stosowana jako składnik terapii uzupełniającej u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych to 100–120 mg/m² pc. Całkowita dawka początkowa w danym cyklu może zostać podana jako dawka pojedyncza lub podzielona na 2–3 kolejne dni. Jeżeli skutki toksycznego działania produktu (przede wszystkim supresja szpiku kostnego i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) ustępują prawidłowo, cykle leczenia można powtarzać co 3– 4 tygodnie.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dawkowanie

Jeżeli chlorowodorek epirubicyny jest stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami, których działania niepożądane mogą się sumować, należy odpowiednio zmniejszyć zalecaną dawkę na jeden cykl (patrz referencje dla poszczególnych wskazań). Schematy leczenia z dużą dawką początkow? Duże dawki początkowe chlorowodorku epirubicyny mogą być stosowane w leczeniu raka piersi i płuca. Przy stosowaniu produktu w monoterapii, zalecana duża dawka początkowa chlorowodorku epirubicyny na jeden cykl u dorosłych (do 135 mg/m² pc.) powinna być podawana w dniu 1. lub podzielona na dni 1., 2. i 3., co 3–4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym zalecana duża dawka początkowa (do 120 mg/m² pc.) powinna być podawana w dniu 1., co 3–4 tygodnie. Modyfikacja dawki Zaburzenia czynności nerek Chociaż dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na sformułowanie ścisłych zaleceń co do dawkowania, należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 5 mg/dl).

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby stężenie bilirubiny 1,2-3 mg/dl lub AspAT od 2 do 4 razy przekraczające górną granicę normy: 50% zalecanej dawki początkowej; stężenie bilirubiny > 3 mg/dl lub AspAT > 4 razy przekraczające górną granicę normy: 25% zalecanej dawki początkowej. Inne specjalne grupy pacjentów U pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lub pacjentów, u których naciek nowotworowy zajmuje szpik kostny, może być konieczne rozważenie mniejszych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami (patrz punkt 4.4). U osób w podeszłym wieku stosowano standardowe dawki początkowe i schematy leczenia. Podanie dopęcherzowe Chlorowodorek epirubicyny należy podać przez cewnik, a następnie zatrzymać w pęcherzu moczowym przez 1 godzinę. Podczas wlewu chory powinien zmieniać pozycję ciała w celu zapewnienia jak najlepszego kontaktu błony śluzowej pęcherza moczowego z roztworem produktu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dawkowanie

Aby uniknąć nadmiernego rozcieńczenia produktu w moczu, pacjent powinien zostać poinformowany, by nie pił żadnych płynów przez 12 godzin przed wlewem. Po zakończeniu zabiegu pacjentowi należy polecić, by oddał mocz. Dopęcherzowe podawanie produktu nie powinno być wykorzystywane do leczenia nowotworów inwazyjnych, naciekających błonę mięśniową pęcherza moczowego. Powierzchowne nowotwory pęcherza moczowego Pojedynczy wlew Zaleca się podanie pojedynczego wlewu 80–100 mg bezpośrednio po przezcewkowej resekcji guza (TUR). Cykl leczenia trwający 4–8 tygodni, a następnie wlewy comiesięczne Zaleca się podanie 8 wlewów po 50 mg (w 25–50 ml roztworu soli fizjologicznej) w odstępach tygodniowych, rozpoczynając 2–7 dni po zabiegu TUR. W przypadku miejscowego działania toksycznego (chemicznego zapalenia pęcherza moczowego) należy zmniejszyć dawkę do 30 mg. Można podać lek 4 razy po 50 mg w odstępach tygodniowych, a następnie 11 razy tę samą dawkę w odstępach miesięcznych.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Leczenie produktem FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane: u pacjentów z nadwrażliwością na epirubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na inne antracykliny lub antracenediony, w okresie laktacji. Dożylne podanie produktu FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku, z ciężką niewydolnością wątroby, z kardiomiopatią, ze świeżym zawałem serca, z ciężką arytmią, po przebytym leczeniu maksymalnymi skumulowanymi dawkami chlorowodorku epirubicyny i (lub) innymi antracyklinami lub antracenedionami (patrz punkt 4.4), z ostrymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, z dusznicą bolesną niestabilną. Dopęcherzowe podanie produktu FARMORUBICIN PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: z zakażeniem dróg moczowych, z zapaleniem pęcherza moczowego, z krwiomoczem, z inwazyjnymi nowotworami naciekającymi pęcherz moczowy, u których występują trudności w założeniu cewnika.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania FARMORUBICIN PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy, mających doświadczenie w zakresie leczenia cytotoksycznego. Leczenie produktem FARMORUBICIN PFS można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego leczenia cytotoksycznego, zastosowanego wcześniej, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia lub uogólnione zakażenie. Stosowanie dużych dawek chlorowodorku epirubicyny (np. ≥ 90 mg/m² pc. co 3–4 tygodnie) prowadzi do wystąpienia działań niepożądanych podobnych do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (< 90 mg/m² pc. co 3–4 tygodnie); nasilenie neutropenii i zapalenia błon śluzowych (w tym jamy ustnej) może jednak być większe. Leczenie chlorowodorkiem epirubicyny w dużych dawkach wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Czynność serca Leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawem mogą być wczesne (ostre) lub późne działania niepożądane. Działania wczesne Wczesna kardiotoksyczność epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmię, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie klinicznie i na ogół nie wymagają przerwania leczenia epirubicyną. Działania opóźnione Opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano powikłania występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii powodowanej przez działanie antracykliny i stanowi działanie toksyczne produktu ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Ryzyko rozwoju CHF zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej chlorowodorku epirubicyny powyżej 900 mg/m² pc.; w przypadku przekroczenia tej dawki skumulowanej należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 5.1). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerwanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji. Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii, dawkę skumulowaną chlorowodorku epirubicyny 900 mg/m² pc. można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są: choroby serca (w tym również bezobjawowe klinicznie), wcześniejsza lub równoczesna radioterapia na okolice śródpiersia i (lub) okolice osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami, równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zaburzających czynność skurczową serca lub produktów działających kardiotoksycznie (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5), ze zwiększeniem ryzyka u osób starszych. U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg New York Heart Association [NYHA]), która może mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie, i która była związana ze zgonem. Nie należy stosować trastuzumabu w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów uprzednio leczonych antracyklinami występuje również ryzyko kardiotoksyczności w trakcie leczenia trastuzumabem, jednak ryzyko jest mniejsze niż jednoczesne stosowanie trastuzumabu i antracyklin. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. Jeżeli jest to możliwe, lekarze powinni unikać terapii opartej na antracyklinach przez okres 7 miesięcy od zakończenia terapii trastuzumabem. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. Jeżeli w trakcie terapii trastuzumabem po wcześniejszym leczeniu epirubicyną rozwinie się objawowa niewydolność serca, należy zastosować standardowe produkty lecznicze. Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może jednak wystąpić przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka. Zgłaszano sporadyczne przypadki zdarzeń kardiotoksycznych u płodów/noworodków, w tym zgon płodu po ekspozycji in utero na epirubicynę (patrz punkt 4.6). Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów ma charakter addytywny. Toksyczność hematologiczna Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować supresję szpiku. Przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w jego czasie należy określić profil hematologiczny, w tym wzór odsetkowy krwinek białych. Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działania toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe przy stosowaniu schematów z dużymi dawkami produktu; leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

dnia po podaniu produktu; działanie to ma zwykle charakter przemijający, a liczba leukocytów i (lub) neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21. dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których produkty te podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt 5.1). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Epirubicyna może powodować wymioty.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Zwykle wkrótce po podaniu produktu występuje zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia. Czynność wątroby Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w jego trakcie należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT, klirens produktu może być zmniejszony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie epirubicyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy ocenić stężenie kreatyniny w osoczu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Działanie w miejscu wstrzyknięcia W następstwie wstrzyknięcia produktu do małego naczynia lub powtarzania wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie Wydostanie się chlorowodorku epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia przedmiotowych bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania chlorowodorku epirubicyny, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Działaniom niepożądanym związanym z wynaczynieniem po zastosowaniu antracyklin można zapobiec, lub zmniejszyć ich nasilenie przez natychmiastowe podanie specyficznego leczenia np. deksrazoksanu (patrz odpowiednie druki informacyjne). Ból pacjenta można zmniejszyć poprzez ochłodzenie miejsca wkłucia, zastosowanie kwasu hialuronowego i DMSO. Należy ściśle obserwować pacjenta przez pewien czas, ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wystąpienia wynaczynienia. Należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w celu możliwego wycięcia. Inne Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania chlorowodorku epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci).

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Zespół lizy guza Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza, należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurinolu. Działanie immunosupresyjne i (lub) zwiększona podatność na zakażenia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzeniem odporności na skutek stosowania produktów chemioterapeutycznych, w tym epirubicyny, może prowadzić do ciężkich lub prowadzących do śmierci zakażeń (patrz punkt 4.5). Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących epirubicynę.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Można podać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Układ rozrodczy Epirubicyna może wykazywać działania genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne (patrz punkt 4.6). Pacjentom, którzy planują posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, należy zalecić konsultację w poradni genetycznej. Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania produktu Podanie dopęcherzowe Dopęcherzowe podanie chlorowodorku epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej Sód Produkt leczniczy FARMORUBICIN PFS, 10 mg/ 5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 17,7 mg sodu na każdą fiolkę 5 ml, co odpowiada 0,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy FARMORUBICIN PFS, 50 mg/ 25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 88,5 mg sodu na każdą fiolkę 25 ml, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy FARMORUBICIN PFS, 200 mg/ 100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań i infuzji, zawiera 354 mg sodu na każdą fiolkę 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 4.2) i należy wziąć to pod uwagę w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Epirubicyna jest zwykle stosowana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi. Może wystąpić addytywne działanie toksyczne, w szczególności na szpik kostny i (lub) układ krwiotwórczy, oraz układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Stosowanie epirubicyny w leczeniu skojarzonym z innymi lekami potencjalnie kardiotoksycznymi, jak również jednoczesne stosowanie innych leków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały czas leczenia. Epirubicyna jest głównie metabolizowana w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby wywołane przez inne jednocześnie stosowane leki mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność epirubicyny (patrz punkt 4.4). Nie należy podawać antracyklin, w tym epirubicyny, w skojarzeniu z innymi produktami o działaniu kardiotoksycznym, dopóki czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Interakcje

Pacjenci otrzymujący antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, zwłaszcza charakteryzującymi się długim okresem półtrwania, tak jak w przypadku trastuzumabu, mogą też być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań kardiotoksycznych (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących epirubicynę należy unikać szczepień z zastosowaniem żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Cymetydyna powodowała zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia epirubicyny od czasu (AUC) o 50%; podawanie tego produktu należy przerwać na czas leczenia epirubicyną. Paklitaksel podawany przed epirubicyną może powodować zwiększenie stężenia niezmienionej epirubicyny i jej metabolitów w surowicy, choć metabolity te nie są ani toksyczne, ani aktywne.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Interakcje

Równoczesne podawanie paklitakselu lub docetakselu nie wpływało na farmakokinetykę epirubicyny w przypadku podawania epirubicyny przed taksanem. Skojarzenie takie można stosować w przypadku naprzemiennego podawania obu produktów. Wlewy epirubicyny i paklitakselu należy wykonywać z zachowaniem odstępu co najmniej 24 godzin pomiędzy podaniem każdego z tych dwóch produktów. Dekswerapamil może zmieniać farmakokinetykę epirubicyny oraz prawdopodobnie zwiększać jej wpływ supresyjny na szpik kostny. Jedno z badań wykazało, że docetaksel podawany bezpośrednio po zastosowaniu epirubicyny może zwiększać stężenie metabolitów epirubicyny w osoczu. Chinina może przyspieszać początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek oraz wpływać na gromadzenie epirubicyny w krwinkach czerwonych. Jednoczesne podawanie interferonu-α 2b może zmniejszać zarówno końcowy okres półtrwania, jak i całkowity klirens epirubicyny.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Interakcje

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń hematopoezy w trakcie i po uprzednim leczeniu lekami wpływającymi na szpik kostny (tj. lekami cytotoksycznymi, sulfonamidami, chloramfenikolem, difenylohydantoiną, pochodnymi amidopiryny, produktami antyretrowirusowymi). U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie antracykliną i deksrazoksanem może wystąpić zwiększenie mielosupresji.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epirubicyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane eksperymentalne z badań na zwierzętach wskazują, że epirubicyna podana kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Epirubicyny nie należy stosować podczas pierwszego trymestru. Dostępne dane dotyczące stosowania epirubicyny u ludzi nie wskazują, aby wywoływała ona ciężkie wady wrodzone lub poronienia związane z jej stosowaniem w drugim i trzecim trymestrze. Jeżeli epirubicyna jest stosowana podczas ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Epirubicyny nie należy stosować podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko wobec płodu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zgłaszano sporadyczne przypadki przemijającej hipokinezy komorowej u płodów i (lub) noworodków, przemijającego zwiększenia aktywności enzymów sercowych oraz zgonu płodu z powodu podejrzewanej kardiotoksyczności wywołanej antracyklinami po ekspozycji in utero na epirubicynę w drugim i (lub) trzecim trymestrze (patrz punkt 4.4). Płód i (lub) noworodka należy monitorować w kierunku działań kardiotoksycznych i przeprowadzać badania zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epirubicyna przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym, że wiele produktów, w tym inne antracykliny, przenika do mleka ludzkiego oraz z uwagi na możliwość wywołania przez epirubicynę ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety w okresie laktacji należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas leczenia epirubicyną i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Epirubicyna może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Epirubicyna może powodować brak miesiączki lub przedwczesną menopauzę u kobiet przed okresem menopauzy. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że płodność samców i samic może być nieodwracalnie upośledzona (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia zdecydowanie zaleca się zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności u mężczyzn i kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet: Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby podczas leczenia unikały zachodzenia w ciążę i stosowały skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyzn leczonych epirubicyną należy poinformować o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ epirubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie został zbadany.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniżej wymieniono działania niepożądane, które były obserwowane i zgłaszane podczas leczenia epirubicyną, wg częstości ich występowania: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele, polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często (≥ 1/10) Zakażenie, zapalenie spojówek Niedokrwistość, leukopenia, granulocyto-penia, neutropenia, trombocyto-penia, gorączka neutropeniczna Często (≥1/100 do < 1/10) Zmniejszone łaknienie, odwodnienie* Posocznica*, zapalenie płuc* Ostra białaczka mieloblastyczna, ostra białaczka limfoblastyczna Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Reakcja anafilaktyczna* Hiperurykemia* Zawroty głowy Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Wstrząs septyczny Krwotok i niedotlenienie tkanek na skutek mielosupresji Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Brak plemników w nasieniu Wstrząs* Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, pigmentacja błony śluzowej* Nadwrażliwość na światło* Stwardnienie ścian w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Zmiany aktywności aminotransferaz Chemiczne zapalenie pęcherza moczowego* *Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Działania niepożądane

† Czerwone zabarwienie moczu 1-2 dni po podaniu produktu leczniczego. § Po podaniu dopęcherzowym. Podanie dopęcherzowe Ponieważ po podaniu dopęcherzowym wchłaniana jest jedynie niewielka ilość substancji czynnej, ciężkie ogólnoustrojowe działania niepożądane produktu, podobnie jak reakcje alergiczne, występują rzadko. Często obserwuje się reakcje miejscowe, takie jak uczucie pieczenia i częste oddawanie moczu (częstomocz). Rzadko obserwowano bakteryjne lub chemiczne zapalenie pęcherza moczowego (patrz punkt 4.4). Te działania niepożądane są zwykle odwracalne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie chlorowodorku epirubicyny prowadzi do ciężkiego zahamowania czynności szpiku (objawiającego się głównie leukopenią i trombocytopenią), zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (głównie zapalenia błony śluzowej) i ostrych powikłań kardiologicznych. Po kilku miesiącach, a nawet kilku latach od zakończenia leczenia antracyklinami u pacjentów obserwowano opóźnioną niewydolność serca (patrz punkt 4.4). W związku z tym pacjenci powinni być uważnie monitorowani. W razie wystąpienia objawów niewydolności serca u pacjentów, należy ich leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Leczenie: Objawowe. Epirubicyny nie można usunąć drogą dializy.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne, kod ATC: L01DB03. Epirubicyna jest lekiem cytotoksycznym z grupy antracyklin. Chociaż wiadomo, że antracykliny mogą zaburzać szereg biochemicznych i biologicznych funkcji komórek eukariotycznych, dokładne mechanizmy cytotoksycznego i (lub) antyproliferacyjnego działania epirubicyny nie zostały całkowicie wyjaśnione. Epirubicyna tworzy kompleks z DNA poprzez interkalację (wsunięcie) planarnych elementów cząsteczki (pierścieni) pomiędzy pary zasad nukleinowych, co powoduje zahamowanie syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz białek. Interkalacja uruchamia proces rozszczepiania DNA przez topoizomerazę II, przez co powoduje śmierć komórki. Epirubicyna hamuje również aktywność helikazy DNA, zapobiegając enzymatycznemu rozdzieleniu podwójnej nici DNA i zakłócając replikację i transkrypcję.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Epirubicyna bierze również udział w reakcjach utleniania i redukcji poprzez wytwarzanie cytotoksycznych wolnych rodników. Uważa się, że antyproliferacyjne i cytotoksyczne działanie epirubicyny jest wynikiem powyższych lub innych możliwych mechanizmów. Epirubicyna wykazuje aktywność cytotoksyczną in vitro wobec wielu mysich i ludzkich linii komórkowych, oraz pierwotnych hodowli ludzkich komórek nowotworowych. Jest również aktywna in vivo wobec wielu mysich nowotworów oraz przeszczepów ludzkich nowotworów (ksenograftów), w tym guzów sutka, u myszy bezgrasiczych. Badania kliniczne Leczenie uzupełniające u pacjentów z wczesnym rakiem piersi W dwóch randomizowanych, otwartych badaniach wieloośrodkowych oceniano zastosowanie chlorowodorku epirubicyny w dawce 100–120 mg/m² w skojarzeniu z cyklofosfamidem i fluorouracylem w leczeniu uzupełniającym u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych, bez stwierdzonych przerzutów odległych (stopień zaawansowania II lub III).

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA-5 oceniano chlorowodorek epirubicyny w dawce 120 mg/m² na jeden cykl leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem i fluorouracylem (schemat CEF-120). W badaniu tym kobiety przed okresem menopauzy lub w okresie okołomenopauzalnym, u których stwierdzono obecność przerzutów w przynajmniej jednym węźle chłonnym, przydzielano losowo do grupy otrzymującej schemat leczenia CEF-120 zawierający chlorowodorek epirubicyny bądź schemat CMF. W badaniu GFEA-05 oceniano zastosowanie chlorowodorku epirubicyny w dawce 100 mg/m² na jeden cykl leczenia skojarzonego z fluorouracylem i cyklofosfamidem (FEC-100). W badaniu tym kobiety przed okresem menopauzy i po nim przydzielano losowo do grupy otrzymującej schemat FEC-100 bądź schemat FEC-50 z zastosowaniem niższych dawek. W badaniu GFEA-05 kryterium włączenia stanowiła obecność przerzutów w ≥4 węzłach chłonnych lub – w przypadku zajęcia 1–3 węzłów – brak stwierdzonych receptorów dla estrogenów lub progesteronu oraz stopień zróżnicowania histologicznego nowotworu 2 lub 3.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach brało udział łącznie 1281 kobiet. Pacjentki z miejscowym zaawansowaniem guza odpowiadającym stopniowi T4 nie były włączane do badań. Tabela 1 przedstawia schematy leczenia stosowane u pacjentek. Głównym punktem końcowym badań był czas przeżycia wolnego od nawrotu, tj. czas do pojawienia się miejscowej, regionalnej lub odległej wznowy, lub zgonu na skutek choroby. Pacjentki, u których pojawił się rak piersi po stronie przeciwnej, inny nowotwór pierwotny lub doszło do zgonu z przyczyn innych niż rak piersi, wyłączano z badania przyjmując jako czas zakończenia udziału ostatnią wizytę przed tym zdarzeniem. Tabela 1. Schematy leczenia stosowane w badaniach fazy 3 z udziałem pacjentek z wczesnym rakiem sutka MA-5¹ N = 716 GFEA-05³ N = 565 Grupy badane CEF-120 (łącznie 6 cykli)² N = 356 CMF (łącznie 6 cykli) N = 360 FEC-100 (łącznie 6 cykli) N = 276 FEC-50 (łącznie 6 cykli) N = 289 Tamoksifen 30 mg dziennie x 3 lata; kobiety po menopauzie, niezależnie od wyniku badania receptorów Lek Cyklofosfamid Chlorowodorek epirubicyny Fluorouracyl Cyklofosfamid Metotreksat Fluorouracyl Fluorouracyl Chlorowodorek epirubicyny Cyklofosfamid Fluorouracyl Chlorowodorek epirubicyny Cyklofosfamid Schemat 75 mg/m² po., d.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

1–14, co 28 dni 60 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni 500 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni 100 mg/m² po., d. 1-14, co 28 dni 40 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni 600 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni 100 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni 50 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni ¹ U kobiet poddanych lumpektomii zaplanowano radioterapię piersi po zakończeniu chemioterapii w ramach badania. ² Pacjentki otrzymywały również fluorochinolon bądź trimetoprym i sulfametoksazol w ramach profilaktycznej antybiotykoterapii przez cały czas chemioterapii. ³ U wszystkich kobiet zaplanowano radioterapię piersi po zakończeniu chemioterapii. Mediana wieku pacjentek uczestniczących w badaniu MA-5 wynosiła 45 lat. U około 60% pacjentek 1 do 3 węzłów chłonnych było zajęte przez nowotwór, a u około 40% – ≥ 4 węzły.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GEFA-05 mediana wieku pacjentek wynosiła 51 lat; około połowę pacjentek stanowiły kobiety po menopauzie. Około 17% pacjentek miało 1 do 3 zajętych węzłów, zaś 80% pacjentek miało ≥ 4 zajęte węzły. W obu badaniach grupy były dobrze zrównoważone pod względem danych demograficznych i charakterystyki nowotworów. W każdym z badań punkty końcowe dotyczące skuteczności, tj. przeżycie wolne od nawrotu (Relapse Free Survival; RFS) i przeżycie całkowite (Overall Survival; OS), analizowano metodą Kaplana- Meiera zgodnie z zakładanym leczeniem (Intent-To-Treat; ITT). Wstępnej analizy wyników dotyczących punktów końcowych dokonano po obserwacji trwającej do 5 lat; wyniki te przedstawiono w tekście poniżej oraz w tabeli 2. Wyniki dla obserwacji trwającej do 10 lat przedstawiono w tabeli 2. W badaniu MA-5 wykazano znamiennie wyższe RFS dla schematu leczenia skojarzonego zawierającego chlorowodorek epirubicyny (CEF-120) w porównaniu z CMF (oceniany odsetek po 5 latach wynosił 62% wobec 53%, p = 0,013 dla całkowitego RFS w teście log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji).

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniana redukcja ryzyka nawrotu w ciągu 5 lat wynosiła 24%. Również całkowite przeżycie (OS) było wyższe dla zawierającego chlorowodorek epirubicyny schematu CEF-120 niż dla schematu CMF (ocena po 5 latach – 77% wobec 70%; p = 0,043 dla przeżycia całkowitego w teście log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji; bez uwzględnienia stratyfikacji p = 0,13). Oceniana redukcja ryzyka zgonu w ciągu 5 lat wynosiła 29%. W badaniu GFEA-05 pacjentki leczone zgodnie ze schematem zawierającym wyższą dawkę chlorowodorku epirubicyny (FEC-100) uzyskały po 5 latach istotnie wyższe RFS (oceniany odsetek wynosił 65% wobec 52%, p = 0,007 dla całkowitego RFS w teście log-rank) oraz OS (76% wobec 65%, p = 0,007 dla całkowitego przeżycia w teście log-rank) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi niższe dawki (schemat FEC-50). Oceniana redukcja ryzyka nawrotu w ciągu 5 lat wynosiła 32%. Oceniana redukcja ryzyka zgonu w ciągu 5 lat wynosiła 31%.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla obserwacji trwającej do 10 lat (mediana czasu obserwacji w badaniu MA-5 i GFEA-05 wyniosła odpowiednio 8,8 lat i 8,3 lat) przedstawiono w tabeli 2. Chociaż moc badań nie pozwalała na analizy w podgrupach, w badaniu MA-5 obserwowano poprawę w grupie CEF-120 w porównaniu z CMF w zakresie RFS i OS zarówno wśród pacjentek z zajęciem przez nowotwór 1–3 węzłów, jak i ≥ 4 węzłów. W badaniu GFEA-05 obserwowana poprawa w zakresie RFS i OS wśród pacjentek leczonych schematem FEC-100 w porównaniu z FEC-50 dotyczyła zarówno kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie. Analizę statystyczną danych po 5 i 10 latach przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności – badania fazy 3 z udziałem pacjentek z wczesnym rakiem sutka* Badanie MA-5 Badanie GFEA-05 CEF-120 N = 356 CMF N = 360 FEC-100 N = 276 FEC-50 N = 289 RFS po 5 latach (%) Hazard względny† Dwustronny 95% przedział ufności (CI) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** OS po 5 latach (%) Hazard względny† Dwustronny 95% przedział ufności (CI) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** RFS po 10 latach (%) Hazard względny† Dwustronny 95% przedział ufności (CI) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** OS po 10 latach (%) Hazard względny† Dwustronny 95% przedział ufności (CI) Test log-rank z uwzględnieniem stratyfikacji** 5.2 Czynność serca W badaniu retrospektywnym obejmującym 9144 pacjentów, w większości z zaawansowanymi guzami litymi, prawdopodobieństwo rozwoju zastoinowej niewydolności serca (Congestive Heart Failure; CHF) zwiększało się wraz ze zwiększeniem skumulowanej dawki chlorowodorku epirubicyny (rysunek 5).

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Oszacowane ryzyko rozwoju klinicznie jawnej CHF u pacjentów leczonych chlorowodorkiem epirubicyny wynosiło 0,9% przy dawce skumulowanej 550 mg/m², 1,6% przy 700 mg/m² i 3,3% przy 900 mg/m². Maksymalna dawka skumulowana stosowana w badaniach klinicznych dotyczących leczenia uzupełniającego w raku piersi wynosiła 720 mg/m². Ryzyko rozwoju CHF przy nieobecności innych sercowych czynników ryzyka zwiększało się gwałtownie po przekroczeniu skumulowanej dawki chlorowodorku epirubicyny równej 900 mg/m². W innym badaniu retrospektywnym obejmującym 469 leczonych chlorowodorkiem epirubicyny pacjentów z rakiem piersi wczesnym lub z przerzutami ryzyko CHF było porównywalne z obserwowanym w większym badaniu, w którym udział wzięło ponad 9000 pacjentów. Białaczka wtórna Analiza danych 7110 pacjentów, którzy w ramach kontrolowanych badań klinicznych otrzymywali chlorowodorek epirubicyny jako składnik schematu wielolekowej chemioterapii uzupełniającej we wczesnym raku piersi, wykazała, że skumulowane ryzyko rozwoju ostrej białaczki mieloblastycznej lub zespołu mielodysplastycznego (Acute Myelogenous Leukemia/Myelodysplastic Syndrom; AML/MDS) wynosi 0,27% (przybliżony 95% CI: 0,14–0,40) po 3 latach, 0,46% (przybliżony 95% CI: 0,28–0,65) po 5 latach i 0,55% (przybliżony 95% CI: 0,33–0,78) po 8 latach.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość AML/MDS wzrastała wraz z dawką chlorowodorku epirubicyny na jeden cykl oraz dawką skumulowaną. Na przykład w badaniu MA-5 u pacjentów otrzymujących duże dawki chlorowodorku epirubicyny (120 mg/m²) zapadalność na AML/MDS wyniosła 1,1% w ciągu 5 lat; w ciągu kolejnych 5 lat obserwacji (lata 6–10) nie stwierdzono dalszych zachorowań. Szczególnie duże skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS obserwowano u pacjentów, którzy otrzymali większą niż maksymalna zalecana dawka skumulowana chlorowodorku epirubicyny (720 mg/m²) lub cyklofosfamidu (6300 mg/m²), jak przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo AML/MDS w odniesieniu do skumulowanych dawek chlorowodorku epirubicyny i cyklofosfamidu Lata od początku leczenia Skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS % (95% CI) Skumulowana dawka cyklofosfamidu ≤ 6300 mg/m² Skumulowana dawka cyklofosfamidu > 6300 mg/m² Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny ≤ 720 mg/m² N = 4760 3 0,12 (0,01–0,22) 5 0,25 (0,08–0,42) 8 0,37 (0,13–0,61) Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny > 720 mg/m² N = 111 0,00 (0,00–0,00) 2,38 (0,00–6,99) 2,38 (0,00–6,99) Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny ≤ 720 mg/m² N = 890 0,12 (0,00–0,37) 0,31 (0,00–0,75) 0,31 (0,00–0,75) Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny > 720 mg/m² N = 261 4,37 (1,69–7,05) 4,97 (2,06–7,87) 4,97 (2,06–7,87)

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka epirubicyny ma charakter liniowy w zakresie dawek od 60 do 150 mg/m² chlorowodorku epirubicyny; na klirens osoczowy nie wpływa czas trwania infuzji ani schemat podawania. Dystrybucja Po podaniu dożylnym epirubicyna ulega szybkiej i szerokiej dystrybucji do tkanek. Epirubicyna wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, w około 77%, niezależnie od stężenia produktu. Epirubicyna kumuluje się również w erytrocytach – stężenia produktu we krwi pełnej są około dwa razy wyższe niż w osoczu. Metabolizm Epirubicyna jest intensywnie i szybko metabolizowana w wątrobie; jest także metabolizowana przez inne narządy i komórki, w tym erytrocyty. Zidentyfikowano cztery główne szlaki metaboliczne: redukcja grupy ketonowej C-13 z wytworzeniem 13(S)-dihydropochodnej – epirubicynolu; sprzężenie niezmienionego leku oraz epirubicynolu z kwasem glukuronowym; utata grupy aminocukrowej poprzez hydrolizę z wytworzeniem aglikonów doksorubicyny i doksorubicynolu; utata grupy aminocukrowej poprzez proces utleniania/redukcji z wytworzeniem 7-deoksyaglikonu doksorubicyny i 7-deoksyaglikonu doksorubicynolu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność cytotoksyczna epirubicynolu in vitro jest dziesięciokrotnie mniejsza niż epirubicyny. Ponieważ stężenia epirubicynolu w osoczu są niższe niż leku niezmienionego, jest mało prawdopodobne, aby osiągał on stężenia cytotoksyczne in vivo. Nie stwierdzono istotnej aktywności lub toksyczności innych metabolitów. Eliminacja Epirubicyna i jej główne metabolity wydalane są z żółcią oraz – w mniejszym stopniu – z moczem. Po podaniu produktu znakowanego radioaktywnym izotopem u 1 pacjenta wykazano obecność około 60% całkowitej dawki w kale (34%) i moczu (27%). Dane te są zgodne z uzyskanymi u 3 pacjentów z pozawątrobową obstrukcją dróg żółciowych i drenażem przezskórnym; w ciągu 4 dni od podania produktu około 35% i 20% podanej dawki wykryto w postaci epirubicyny lub jej głównych metabolitów odpowiednio w żółci i w moczu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Epirubicyna jest eliminowana poprzez metabolizm w wątrobie i wydalanie z żółcią; jej klirens jest zmniejszony u pacjentów z dysfunkcją wątroby. W badaniu dotyczącym wpływu dysfunkcji wątroby pacjentów z guzami litymi podzielono na 3 grupy. U pacjentów w grupie 1 (n = 22) poziom AspAT (SGOT) w surowicy przekraczał górną granicę normy (mediana: 93 IU/l), zaś poziom bilirubiny w surowicy był normalny (mediana: 0,5 mg/dl); otrzymywali oni chlorowodorek epirubicyny w dawkach 12,5–90 mg/m². U pacjentów w grupie 2 stwierdzono zwiększone stężenia zarówno AspAT (mediana: 175 IU/l), jak i bilirubiny (mediana: 2,7 mg/dl) w surowicy i otrzymywali chlorowodorek epirubicyny w dawce 25 mg/m² (n = 8). Farmakokinetykę produktu u tych pacjentów porównywano z danymi uzyskanymi u pacjentów z prawidłowymi stężeniami AspAT i bilirubiny w osoczu, którzy otrzymywali chlorowodorek epirubicyny w dawkach 12,5–120 mg/m².

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana klirensu osoczowego epirubicyny była (w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby) mniejsza o około 30% u pacjentów w grupie 1. i o 50% u pacjentów w grupie 2. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie byli w ten sposób badani (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niewydolność nerek U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 5 mg/dl nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki epirubicyny ani jej głównego metabolitu, epirubicynolu. U czterech pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 5 mg/dl obserwowano zmniejszenie klirensu osoczowego o 50% (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie badano pacjentów dializowanych.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U zwierząt obserwowano mutagenne, rakotwórcze oraz uszkadzające chromosomy działanie epirubicyny. Głównymi narządami, na których wykazano działanie toksyczne po podaniu epirubicyny u zwierząt są: układ krwiotwórczy, przewód pokarmowy, serce, nerki, wątroba i narządy rozrodcze. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że epirubicyna działała toksycznie na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. U samców szczurów podawanie epirubicyny powodowało zmniejszenie wielkości/masy jąder i (lub) najądrzy oraz zahamowanie spermatogenezy. U samic epirubicyna powodowała znaczne zmiany w jajnikach i macicy u szczurów oraz zanik macicy u szczurów i psów. Epirubicyna podawana ciężarnym szczurom w okresie organogenezy miała działanie embriotoksyczne i teratogenne, przy czym obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych. Jednak, u królików nie zaobserwowano wad rozwojowych.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sodu chlorek kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Chlorowodorku epirubicyny nie należy mieszać z innymi lekami. Należy unikać mieszania z roztworami zasadowymi, ponieważ dochodzi wówczas do hydrolizy chlorowodorku epirubicyny. Chlorowodorku epirubicyny nie należy mieszać z heparyną z powodu niezgodności chemicznej, która może prowadzić do precypitacji. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Roztwór należy zużyć w ciągu 24 godzin od pierwszego przebicia gumowej zatyczki. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 polipropylenowa fiolka o pojemności 5 ml, 25 ml lub 100 ml zamknięta gumowym korkiem (silikonowanym, halobutylowym) z aluminiowym kapslem i plastikową nakładką w tekturowym pudełku.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Chlorowodorek epirubicyny należy zużyć w ciągu 24 godzin od pierwszego przebicia gumowej zatyczki. Pozostały (niezużyty) roztwór należy usunąć. Środki ochronne Z uwagi na toksyczność substancji zaleca się przestrzeganie następujących reguł: personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki rozpuszczania i obchodzenia się z produktem; kobiety w ciąży nie powinny być dopuszczane do pracy z tym produktem; osoby mające kontakt z chlorowodorkiem epirubicyny powinny nosić odzież ochronną: okulary, fartuchy, jednorazowe rękawiczki i maseczki; rozpuszczanie produktu powinno odbywać się w wyznaczonym obszarze (najlepiej wyposażonym w system laminarnego przepływu powietrza); powierzchnia robocza powinna być chroniona jednorazowym papierem absorpcyjnym ze spodnią warstwą plastikową; wszystkie materiały używane do rozpuszczania, podawania produktu lub oczyszczania, w tym rękawiczki, powinny być umieszczane w workach na odpady wysokiego ryzyka, a następnie spalane w wysokiej temperaturze; rozlany lub wyciekający produkt powinien być zmyty rozcieńczonym roztworem podchlorynu sodu (1% dostępnego chloru), a następnie wodą; wszystkie materiały używane do usunięcia zanieczyszczenia powinny zostać usunięte w sposób opisany powyżej; w przypadku kontaktu produktu ze skórą miejsce należy starannie umyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodu.

CHPL leku Farmorubicin PFS, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Dane farmaceutyczne

Nie należy jednak używać szczotki, aby nie spowodować otarcia naskórka; w przypadku dostania się produktu do oka należy odsunąć powiekę i przepłukiwać oko dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Następnie należy poddać się badaniu lekarskiemu; po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epirubicin-Ebewe, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg epirubicyny chlorowodorku (Epirubicini hydrochloridum). Każda fiolka 5 ml zawiera 10 mg epirubicyny chlorowodorku. Każda fiolka 25 ml zawiera 50 mg epirubicyny chlorowodorku. Każda fiolka 50 ml zawiera 100 mg epirubicyny chlorowodorku. Każda fiolka 100 ml zawiera 200 mg epirubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jeden ml koncentratu zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty czerwony roztwór.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Chlorowodorek epirubicyny stosowany jest w leczeniu szeregu chorób nowotworowych, w tym: raka piersi, raka jajnika, raka żołądka, raka płuca, raka głowy i szyi; raka okrężnicy i odbytnicy, szpiczaka mnogiego, złośliwych chłoniaków nieziarniczych, ostrych białaczek. Po podawaniu chlorowodorku epirubicyny do pęcherza moczowego stwierdzono jego korzystne działanie w leczeniu następujących chorób: raka pęcherza moczowego z komórek nabłonka przejściowego raka in situ pęcherza moczowego Dopęcherzowe podanie chlorowodorku epirubicyny po wycięciu przezcewkowym raka pęcherza moczowego stanowi element leczenia zapobiegającego wznowie procesu nowotworowego.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Chlorowodorek epirubicyny jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego lub do pęcherza moczowego. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności chlorowodorku epirubicyny u dzieci. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia wynaczynienia substancji czynnej (patrz punkt 4.4). W razie wynaczynienia podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Do przygotowania roztworu do infuzji chlorowodorku epirubicyny należy użyć 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Dawka konwencjonalna Jeśli chlorowodorek epirubicyny stosowany jest w monoterapii, zalecana dawka dla dorosłych wynosi 60-90 mg/m2 powierzchni ciała. Produkt leczniczy należy podawać dożylnie przez 3-5 minut. Podanie dawki należy powtarzać co 21 dni w zależności od parametrów hematologicznych oraz czynności szpiku kostnego. Jeśli wystąpią objawy toksyczności (np.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

neutropenia, gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość, które mogą występować jeszcze w 21. dniu terapii), może być konieczna zmiana dawki lub opóźnienie następnego podania produktu leczniczego. Dawka duża Jeśli chlorowodorek epirubicyny stosowany jest w wysokodawkowanej terapii raka płuca, należy postępować według następującego schematu: rak drobnokomórkowy płuca (uprzednio nieleczony): 120 mg/m2 pc. pierwszego dnia cyklu, co 3 tygodnie. W leczeniu wysokodawkowanym chlorowodorek epirubicyny można podawać w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego przez 3 - 5 minut lub w postaci infuzji trwającej do 30 minut. Rak piersi W leczeniu adjuwantowym pacjentów z niezaawansowanym rakiem piersi z zajęciem węzłów chłonnych zaleca się podawanie chlorowodorku epirubicyny dożylnie w dawce od 100 mg/m2 pc. (jako pojedynczą dawkę pierwszego dnia terapii) do 120 mg/m2 pc. (podzielonych na dwie dawki dnia 1.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

i 8.), co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z podawanymi dożylnie cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem oraz podawanym doustnie tamoksyfenem. U pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego spowodowanymi wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, podeszłym wiekiem albo naciekiem nowotworowym szpiku kostnego, zaleca się stosowanie mniejszych dawek leku (60 - 75 mg/m2 pc. w dawkowaniu konwencjonalnym oraz 105 - 120 mg/m2 pc. w dawkowaniu wysokim). Całkowitą dawkę jednego cyklu leczenia można podzielić podając cząstkowe dawki przez 2 lub 3 kolejne dni. Leczenie złożone W razie stosowania chlorowodorku epirubicyny razem z innymi produktami cytotoksycznymi, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Poniższa tabela przedstawia dawki chlorowodorku epirubicyny stosowane zwykle w monoterapii oraz złożonej chemioterapii innych nowotworów niż wymienione:

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na epirubicynę, inne antracykliny lub antracenediony, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią. Podanie dożylne Utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku kostnego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Kardiomiopatia. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Wcześniejsze leczenie epirubicyną i (lub) innymi antracyklinami i antracenedionami w maksymalnych dawkach skumulowanych (patrz punkt 4.4). Ostre uogólnione zakażenia. Niestabilna dławica piersiowa. Podanie do pęcherza moczowego Zakażenia dróg moczowych. Zapalenie pęcherza moczowego. Krwiomocz. Inwazyjne nowotwory przenikające ścianę pęcherza moczowego. Utrudnione cewnikowanie pęcherza. Zalegająca w pęcherzu duża ilość moczu. Obkurczenie zmienionego chorobowo pęcherza moczowego.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Chlorowodorek epirubicyny należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty, z doświadczeniem w stosowaniu leków cytotoksycznych. Placówka prowadząca leczenie musi posiadać zaplecze umożliwiające szybką diagnostykę i leczenie ewentualnych powikłań hematologicznych, występujących szczególnie po leczeniu dużymi dawkami epirubicyny. Leczenie chlorowodorkiem epirubicyny można rozpocząć dopiero po wyleczeniu ostrych objawów toksyczności spowodowanej wcześniejszym leczeniem cytotoksycznym (takich jak zapalenia jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia). Czynność serca Ryzyko leczenia antracyklinami obejmuje działania kardiotoksyczne, które mogą przejawiać się w postaci zaburzeń wczesnych (tj. ostrych) lub zaburzeń odległych (tj. występujących z opóźnieniem).

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy wczesne (ostre) Do wczesnych objawów działania kardiotoksycznego chlorowodorku epirubicyny należą głównie częstoskurcz zatokowy i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST i załamka T. Zgłaszano przypadki tachyarytmii (w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy), bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i bloku odnogi pęczka Hisa. Wymienione stany najczęściej nie prognozują rozwoju kardiotoksyczności opóźnionej, rzadko mają znaczenie kliniczne i najczęściej nie są przyczyną przerwania leczenia chlorowodorkiem epirubicyny. Objawy odległe (opóźnione) Kardiotoksyczność opóźniona występuje zwykle w końcowej fazie leczenia chlorowodorkiem epirubicyny lub w ciągu 2 do 3 miesięcy od zakończenia leczenia, chociaż zgłaszano przypadki występujące kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

left ventricular ejection fraction – LVEF) i (lub) przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zastoinowej niewydolności serca, tj. duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca, powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywoływanej przez antracykliny i należy do grupy działań toksycznych ograniczających maksymalną dawkę skumulowaną leku. Ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej chlorowodorku epirubicyny powyżej 900 mg/m2 pc. Jej przekroczenie wymaga zachowania szczególnej ostrożności (patrz punkt 5.1). Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem epirubicyny i monitorować ją w trakcie leczenia w celu zmniejszenia ryzyka ciężkich zaburzeń czynności serca.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko można zmniejszyć przez regularne monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) w trakcie leczenia i niezwłoczne przerwanie podawania chlorowodorku epirubicyny po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Właściwymi ilościowymi metodami powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) są angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu (ang. multi-gated radionuclide angiography, MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się wykonanie badania EKG oraz MUGA lub ECHO przed rozpoczęciem leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka nasilonej kardiotoksyczności. Pomiary LVEF metodą MUGA lub ECHO należy powtarzać, zwłaszcza w przypadku leczenia dużymi skumulowanymi dawkami antracyklin. Do oceny LVEF należy stosować ten sam rodzaj badania w całym okresie obserwacji. Ze względu na ryzyko kardiomiopatii, dawkę skumulowaną chlorowodorku epirubicyny większą niż 900 mg/m2 pc. należy stosować z największą ostrożnością.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są m.in. czynna lub zaleczona choroba układu krążenia, wcześniejsza lub trwająca radioterapia śródpiersia lub okolic serca, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą hamować kurczliwość mięśnia sercowego lub działają kardiotoksycznie (np. trastuzumab, patrz punkt 4.5) ze zwiększonym ryzykiem u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami (takimi jak chlorowodorek epirubicyny) obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA). Jej nasilenie może być umiarkowane do ciężkiego i wiązać się ze zgonem. Trastuzumabu i antracyklin (takich jak chlorowodorek epirubicyny) nie należy podawać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych w warunkach zapewniających ścisłe monitorowanie czynności serca.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni uprzednio antracyklinami również obarczeni są ryzykiem kardiotoksyczności po podaniu trastuzumabu, chociaż ryzyko to jest mniejsze niż podczas jednoczesnego stosowania obu leków. Okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni; dlatego może on być obecny we krwi do 27 tygodni po przerwaniu leczenia. U pacjentów otrzymujących antracykliny (takie jak chlorowodorek epirubicyny) po odstawieniu trastuzumabu, może występować zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Dlatego, jeśli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania leczenia opartego na podawaniu antracyklin do 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli stosuje się antracykliny (np. chlorowodorek epirubicyny), należy ściśle monitorować czynność serca. Jeśli podczas leczenia trastuzumabem poprzedzonym leczeniem chlorowodorkiem epirubicyny wystąpią objawy niewydolności serca, należy wdrożyć leczenie z zastosowaniem standardowych w tym wskazaniu leków.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca u pacjentów leczonych dużymi dawkami skumulowanymi i u pacjentów z czynnikami ryzyka. Kardiotoksyczne działanie chlorowodorku epirubicyny może jednak wystąpić po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, bez względu na obecność czynników ryzyka. Istnieje prawdopodobieństwo, że toksyczne działanie chlorowodorku epirubicyny i innych antracyklin lub antybiotyków z grupy antracenodionów podlega kumulacji. Toksyczność hematologiczna Tak jak inne leki cytotoksyczne, chlorowodorek epirubicyny może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed i w trakcie każdego cyklu leczenia chlorowodorkiem epirubicyny należy kontrolować parametry hematologiczne, w tym wzór odsetkowy krwinek białych. Główną postacią toksyczności hematologicznej po podaniu chlorowodorku epirubicyny jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia). Jest to jednocześnie najczęstszy czynnik ograniczający dawkowanie.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leukopenia i neutropenia są zazwyczaj cięższe po zastosowaniu większych dawek i w większości przypadków osiągają nadir po upływie 10 do 14 dni od rozpoczęcia podawania produktu leczniczego; jednak wartości te na ogół wracają do stanu wyjściowego przed upływem 21 dni. Mogą również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Do klinicznych skutków ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą gorączka, zakażenie, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antybiotykami z grupy antracyklin, w tym chlorowodorkiem epirubicyny, zgłaszano przypadki białaczki wtórnej z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Białaczka wtórna występuje częściej u pacjentów otrzymujących leki z tej grupy w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, u pacjentów intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Okres utajenia białaczki tego typu może wynosić od 1 roku do 3 lat (patrz punkt 5.1). Zaburzenia żołądka i jelit Chlorowodorek epirubicyny może wywoływać wymioty. Zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje krótko po podaniu produktu leczniczego, a w cięższej postaci może przekształcić się w ciągu kilku dni w owrzodzenie błon śluzowych. U większości pacjentów zapalenie przemija w trzecim tygodniu leczenia. Czynność wątroby Chlorowodorek epirubicyny jest eliminowany głównie przez wątrobę. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia chlorowodorkiem epirubicyny należy oznaczać stężenie bilirubiny w surowicy oraz aktywność AspAT. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub zwiększoną aktywnością AspAT zmniejszony może być klirens chlorowodorku epirubicyny i zwiększona jego ogólna toksyczność. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki chlorowodorku epirubicyny (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy podawać chlorowodorku epirubicyny (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Przed i podczas leczenia należy oceniać stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >5 mg/dl konieczne jest zmniejszenie dawki chlorowodorku epirubicyny (patrz punkt 4.2). Reakcje w miejscu podania Wstrzyknięcie do małego naczynia krwionośnego lub wstrzykiwanie do tego samego naczynia krwionośnego może spowodować stwardnienie ścian żył. Stosowanie się do zaleceń dotyczących podawania produktu leczniczego może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu podania (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie Wynaczynienie w czasie dożylnego podania chlorowodorku epirubicyny może spowodować ból w miejscu wynaczynienia, ciężkie zmiany w tkankach (powstawanie pęcherzy, ostre zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wynaczynienia w trakcie dożylnego podawania chlorowodorku epirubicyny, infuzję należy natychmiast przerwać. Działaniom niepożądanym spowodowanym wynaczynieniem antracyklin można zapobiec lub można je zmniejszyć, stosując natychmiast szczególne leczenie, np. podanie deksrazoksanu (patrz odpowiednia informacja dotycząca podania tego leku). Dolegliwości pacjenta można załagodzić przez chłodzenie bolesnego miejsca, podanie kwasu hialuronowego i sulfotlenku dimetylu (DMSO). Stan pacjenta należy w następnym okresie uważnie kontrolować, gdyż istnieje możliwość rozwoju martwicy nawet po kilku tygodniach po wynaczynieniu. Należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w sprawie ewentualnego leczenia. Inne Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania chlorowodorku epirubicyny zgłaszano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej (zakończonej w niektórych przypadkach zgonem).

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Chlorowodorek epirubicyny może wywoływać hiperurykemię na skutek nasilonego rozpadu puryn, który towarzyszy szybkiej lizie komórek nowotworowych pod wpływem produktu leczniczego („zespół rozpadu guza”). Po rozpoczęciu leczenia należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi, stężenie potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. Nawadnianie, alkalizacja moczu i profilaktyczne podawanie allopurynolu zapobiegające hiperurykemii mogą zmniejszyć potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza. Działanie immunosupresyjne / zwiększona podatność na zakażenia Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (takich jak przeciw żółtej febrze) pacjentom ze zmniejszoną odpornością wskutek stosowania chemioterapeutyków, w tym chlorowodorku epirubicyny, może być przyczyną ciężkich lub zakończonych zgonem zakażeń (patrz punkt 4.5). Należy unikać podawania szczepionek żywych pacjentom otrzymującym chlorowodorek epirubicyny.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak reakcja na takie szczepionki może być osłabiona. Układ rozrodczy Chlorowodorek epirubicyny wykazuje działanie genotoksyczne. Dlatego kobiety i mężczyźni poddani działaniu chlorowodorku epirubicyny powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy zalecić konsultację w poradni genetycznej. Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podania: Podanie do pęcherza moczowego Chlorowodorek epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza (takie jak bolesne oddawanie moczu, wielomocz, nykturia, odczucie pieczenia w cewce moczowej, krwiomocz, odczucie dyskomfortu w pęcherzu moczowym, martwica ściany pęcherza) i obkurczanie się pęcherza. Konieczne jest zwracanie szczególnej uwagi na problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej na skutek masywnych guzów pęcherza moczowego).

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podanie dotętnicze Dotętnicze podanie chlorowodorku epirubicyny (wewnątrztętnicza embolizacja w przypadku miejscowego lub regionalnego leczenia pierwotnego raka wątrobowokomórkowego lub przerzutów do wątroby) może spowodować (poza toksycznością układową jakościowo zbliżoną do obserwowanej po dożylnym podaniu chlorowodorku epirubicyny) miejscowe lub regionalne zdarzenia, w tym owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu leku do tętnicy żołądkowej) i zwężenia przewodów żółciowych w wyniku stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Taka droga podania może prowadzić do rozsianej martwicy tkanek. Przez jeden lub dwa dni po podaniu chlorowodorku epirubicyny mocz może mieć czerwone zabarwienie. Produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Produkt leczniczy zawiera 17,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera 88,5 mg sodu w fiolce 25 ml, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 177 mg sodu w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 354 mg sodu w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chlorowodorek epirubicyny można stosować jednocześnie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Natomiast nie zaleca się mieszania roztworu Epirubicin-Ebewe z roztworami innych produktów leczniczych w jednej infuzji/iniekcji. Standard text June 2008 9 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Chlorowodorek epirubicyny stosowany jest głównie w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Możliwe jest addycyjne działanie toksyczne: dotyczy to zwłaszcza działania na szpik kostny i układ krwiotwórczy, a także przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). Stosowanie chlorowodorku epirubicyny w skojarzeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, a także z produktami leczniczymi działającymi na serce (takimi jak antagonisci kanałów wapniowych), wymaga monitorowania czynności serca podczas całego procesu leczenia. Chlorowodorek epirubicyny podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych wpływających na czynność wątroby może również wpływać na metabolizm lub na właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku epirubicyny, a w wyniku tego na jej skuteczność i (lub) toksyczność (patrz punkt 4.4). Nie należy podawać antracyklin (w tym chlorowodorku epirubicyny) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu kardiotoksycznym, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle kontrolowana. U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, zwłaszcza z długim okresem półtrwania (takimi jak trastuzumab), ryzyko działań kardiotoksycznych może być zwiększone. Ponieważ okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, lek może utrzymywać się we krwi do 27 tygodni. U pacjentów otrzymujących antracykliny (takie jak chlorowodorek epirubicyny) po odstąpieniu trastuzumabu, może występować zwiększone ryzyko kardiotoksyczności.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Należy w miarę możliwości unikać leczenia opartego na antracyklinach przez okres do 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli antracykliny stosowane są przed upływem tego czasu, zaleca się uważne monitorowanie czynności serca. Ryzyko kardiotoksyczności zwiększa się u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali preparaty kardiotoksyczne (takie jak: 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatyna, taksany) lub którzy byli poddawani jednocześnie (albo wcześniej) radioterapii obszaru śródpiersia. Jednoczesne przyjmowanie chlorowodorku epirubicyny oraz przeciwciał monoklonalnych, takich jak np. trastuzumab, może zwiększyć ryzyko zaburzeń czynności serca. Należy unikać jednoczesnego stosowania chlorowodorku epirubicyny ze szczepionkami żywych drobnoustrojów atentowanych. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Dotychczas zaobserwowano interakcje epirubicyny z cymetydyną, dekswerapamilem, deksrazoksanem, docetakselem, interferonem α2b, paklitakselem oraz chininą. Cymetydyna zwiększa o 50% wartość AUC epirubicyny, dlatego nie należy jej stosować podczas leczenia chlorowodorkiem epirubicyny. Podawanie cymetydyny w dawce 400 mg dwa razy na dobę przed podaniem chlorowodorku epirubicyny 100 mg/m² pc. co 3 tygodnie prowadziło do zwiększenia AUC chlorowodorku epirubicyny o 50% oraz AUC epirubicynolu o 41% (p <0,05). Ponieważ nie zaobserwowano zmniejszenia AUC aglikonu 7-deoksy-doksorubicynolu ani zmiany przepływu krwi w wątrobie, nie można wyjaśnić obserwowanego zjawiska zmniejszoną czynnością cytochromu P450. Paklitaksel może wpływać na farmakokinetykę chlorowodorku epirubicyny i epirubicynolu – metabolitu epirubicyny. Wykazano, że paklitaksel podany przed chlorowodorkiem epirubicyny może zwiększać stężenie epirubicyny i jej metabolitów w osoczu (metabolity te nie są czynne ani toksyczne).

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Natomiast podanie paklitakselu lub chlorowodorku docetakselu po epirubicynie nie wpływa na farmakokinetykę epirubicyny. Standard text June 2008 10 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Skojarzenie takie można stosować, jeśli zachowane jest naprzemienne podawanie obu produktów. Infuzje chlorowodorku epirubicyny i paklitakselu należy wykonywać z zachowaniem co najmniej 24-godzinnego odstępu między podaniem każdego z produktów leczniczych. Dekswerapamil może zmieniać właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku epirubicyny i może nasilać jego działanie hamujące czynność szpiku kostnego. W jednym z badań dowiedziono, że podanie docetakselu bezpośrednio po chlorowodorku epirubicyny może zwiększyć stężenie metabolitów epirubicyny w osoczu. Chinina może przyspieszyć początkową redystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek i w ten sposób wpłynąć na rozkład epirubicyny przez czerwone krwinki.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie chlorowodorku epirubicyny z interferonem α-2b może spowodować zarówno skrócenie końcowego okresu półtrwania w fazie eliminacji, jak i zmniejszenie klirensu całkowitego produktu leczniczego. Uprzednie podanie większych dawek deksrazoksanu (900 mg/m² i 1200 mg/m²) może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowego klirensu epirubicyny, a w wyniku tego zmniejszenie pole pod krzywą stężeń (AUC). Jednoczesne stosowanie antracykliny i deksrazoksanu może spowodować nasilenie mielosupresji. Należy wziąć pod uwagę możliwość znacznego zaburzenia hematopoezy podczas jednoczesnego (lub wcześniejszego w stosunku do chlorowodorku epirubicyny) podawania preparatów wpływających na szpik kostny (takich jak: cytostatyki, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylohydantoina, pochodne amidopiryny, leki przeciwretrowirusowe).

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Zaburzenia płodności Chlorowodorek epirubicyny może powodować uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Mężczyznom leczonym chlorowodorkiem epirubicyny należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności udzielić porady na temat możliwości przechowania nasienia. U kobiet przed okresem menopauzy chlorowodorek epirubicyny może spowodować brak miesiączki lub przedwczesną menopauzę. Ze względu na działanie genotoksyczne chlorowodorku epirubicyny, pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy zalecić konsultację w poradni genetycznej. Ciąża Dane z badań na zwierzętach wskazują, że chlorowodorek epirubicyny podawany kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Jeśli chlorowodorek epirubicyny stosowany jest podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży. Chlorowodorek epirubicyny należy stosować w okresie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy chlorowodorek epirubicyny przenika do mleka kobiecego. Ze względu na to, że szereg leków, w tym inne antracykliny, przenikają do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia u karmionego piersią niemowlęcia ciężkich działań niepożądanych, należy zrezygnować z karmienia piersią przed i podczas leczenia chlorowodorkiem epirubicyny. Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym należy poinstruować, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6,5 miesiąca po ostatniej dawce.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyznom leczonym produktem leczniczym Epirubicin-Ebewe należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych Nie ma doniesień o szczególnych działaniach niepożądanych związanych ze zdolnością prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych, które obserwowano i zgłaszano podczas stosowania chlorowodorku epirubicyny, była następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Można założyć, że działania niepożądane wystąpią u ponad 10% pacjentów leczonych chlorowodorkiem epirubicyny. Najczęściej występującymi działaniami są mielosupresja, działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, jadłowstręt, łysienie i zakażenie. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenie Częstość nieznana: Wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko: Ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego (leukopenia, granulocytopenia i neutropenia, niedokrwistość i gorączka neutropeniczna) Niezbyt często: Małopłytkowość Częstość nieznana: Krwotok i niedotlenienie tkanek na skutek mielosupresji Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Jadłowstręt, odwodnienie Rzadko: Hiperurykiemia (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Zawroty głowy Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki Zaburzenia serca Rzadko: Zastoinowa niewydolność serca (duszność, obrzęk, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, rytm cwałowy), kardiotoksyczność (np.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

zmiany w EKG, zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatia), częstoskurcz komorowy, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa Zaburzenia naczyniowe Często: Uderzenia gorąca Niezbyt często: Zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył Częstość nieznana: Wstrząs, zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, w tym zator płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, biegunka, nudności Częstość nieznana: Nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej, odczucie pieczenia błony śluzowej, krwawienie w obrębie jamy ustnej, przebarwienie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie Rzadko: Pokrzywka Częstość nieznana: Miejscowe działanie toksyczne, wysypka, świąd, zmiany na skórze, rumień, zaczerwienienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość skóry wcześniej napromienianej (reakcja po radioterapii) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Czerwone zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu produktu leczniczego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: Brak miesiączki, brak plemników w nasieniu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Rumień w miejscu podania Rzadko: Złe samopoczucie i (lub) osłabienie, gorączka, dreszcze Częstość nieznana: Stwardnienie żyły, miejscowy ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej, martwica tkanki po przypadkowym wstrzyknięciu pozanaczyniowym Badania diagnostyczne Rzadko: Zmiany aktywności aminotransferaz Częstość nieznana: Bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Po dopęcherzowym podaniu produktu leczniczego obserwowano chemiczne i czasami krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Podanie dopęcherzowe Ponieważ tylko niewielka ilość substancji czynnej wchłaniana jest po podaniu dopęcherzowym, rzadkie są ciężkie ogólnoustrojowe działania niepożądane i reakcje alergiczne. Często zgłaszane są miejscowe reakcje, takie jak odczucie pieczenia i częste oddawanie moczu (częstomocz). Notowano bakteryjne lub chemiczne zapalenie pęcherza moczowego. Te działania niepożądane są zazwyczaj odwracalne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie chlorowodorku epirubicyny prowadzi do ciężkiego zahamowania czynności szpiku (głównie z leukopenią i małopłytkowością), toksycznego działania na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błony śluzowej) i ostrych powikłań kardiologicznych. Bardzo duże, jednorazowe dawki chlorowodorku epirubicyny mogą powodować ostre uszkodzenie mięśnia serca podczas pierwszych 24 godzin, zaś w ciągu 10-14 dni – ciężkie zahamowanie czynności szpiku. Po kilku miesiącach, a nawet kilku latach od zakończenia leczenia antracyklinami obserwowano opóźnioną niewydolność serca (patrz punkt 4.4). Stan pacjentów trzeba uważnie monitorować. Jeśli wystąpią objawy niewydolności serca, pacjentów należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Leczenie jest objawowe. Chlorowodorku epirubicyny nie można usunąć metodą dializy.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne. Kod ATC: L01DB03 Epirubicyna jest antybiotykiem z grupy antracyklin o właściwościach cytotoksycznych. Mechanizm działania chlorowodorku epirubicyny polega na zdolności wiązania DNA. Badania na hodowlach komórkowych wykazały szybkie przenikanie leku do komórek, umiejscowienie w jądrze komórki i hamowanie syntezy kwasu nukleinowego oraz mitozy. Udowodniono skuteczność chlorowodorku epirubicyny wobec szerokiego spektrum eksperymentalnych nowotworów, jak np. białaczka L1210 i P388, mięsaki SA180 (odmiany lite i puchlinowe), czerniak B16, rak gruczołu sutkowego, rak płuca Lewisa oraz rak jelita grubego 38. Wykazano również skuteczność chlorowodorku epirubicyny przeciw ludzkim nowotworom (czerniak, rak gruczołu sutkowego, płuca, gruczołu krokowego i jajnika) przeszczepionym szczepom genetycznie modyfikowanych nagich myszy pozbawionych grasicy.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek, po dożylnym wstrzyknięciu produktu leczniczego w dawce 60-150 mg/m2 pc., jego stężenie w osoczu zmienia się zgodnie z malejącą funkcją trójwykładniczą o bardzo szybkiej pierwszej fazie i powolnej fazie końcowej, o średnim okresem półtrwania około 40 godzin. Dawki te mieszczą się w granicach liniowości farmakokinetycznej zarówno pod względem wartości klirensu osocza, jak i szlaku metabolicznego. W dawkach między 60 a 120 mg/m2 pc. farmakokinetyka ma charakterystykę liniową, podczas gdy dawka 150 mg/m2 pc. znajduje się na granicy liniowości dawek. Główne dotychczas zidentyfikowane metabolity epirubicyny to: epirubicynol (13-OH-epirubicyna) oraz glukuronidy epirubicyny i epirubicynolu. W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem in situ pęcherza moczowego stwierdzono swoiście małe stężenia epirubicyny w osoczu (<10 ng/ml) po podaniu leku do pęcherza moczowego.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Świadczy to o nieistotnym wchłanianiu się leku i jego działaniu ogólnoustrojowym. Większego wchłaniania leku można oczekiwać u pacjentów z uszkodzoną błoną śluzową pęcherza moczowego (np. z powodu nowotworu, zapalenia pęcherza moczowego lub operacji). Glukuronidacja w miejscu 4’-O odróżnia epirubicynę od doksorubicyny i w ten sposób może się przyczyniać do szybszej eliminacji epirubicyny oraz do zmniejszenia jej toksyczności. Stężenie w osoczu głównego metabolitu epirubicyny, pochodnej 13-hydroksy (epirubicynol), zmniejszania się stale i praktycznie odpowiada stężeniu niezmienionej substancji czynnej. Epirubicyna jest eliminowana głównie przez wątrobę; wysokie wartości klirensu w osoczu (0,9 l/min) wskazują na to, że powolna eliminacja spowodowana jest szeroką dystrybucją leku w tkankach. Około 9 do 10% podanej dawki zostaje wydalane w moczu w ciągu 48 godzin. Wydalanie drogami żółciowymi stanowi główny szlak eliminacyjny.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Około 40% podanej dawki stwierdza się w żółci w ciągu 72 godzin. Substancja czynna nie przenika przez barierę krew-mózg.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po wielokrotnym podaniu chlorowodorku epirubicyny szczurom, królikom i psom, substancję czynną oznaczano w następujących narządach: układzie krwiotwórczym, przewodzie pokarmowym, nerkach, wątrobie i narządach rozrodczych. Chlorowodorek epirubicyny okazał się także kardiotoksyczny u szczurów, królików i psów. Podobnie jak inne antracykliny, chlorowodorek epirubicyny działała mutagennie, genotoksycznie, embriotoksycznie i rakotwórczo u szczurów. Chociaż podawanie chlorowodorku epirubicyny szczurom i królikom nie wywoływało wad rozwojowych u ich potomstwa, to substancję tę należy traktować jako potencjalnie teratogenną, podobnie jak inne antracykliny i cytotoksyczne substancje czynne. W badaniu tolerancji miejscowej na szczurach i myszach wykazano, że wynaczynienie chlorowodorku epirubicyny powoduje martwicę tkanki.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 0,9% roztwór chlorku sodu Kwas solny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać koncentratu ani rozcieńczonego roztworu epirubicyny z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 2 lata Chlorowodorek epirubicyny można rozcieńczać w warunkach aseptycznych w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu i podać w infuzji dożylnej. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworu do infuzji przechowywanego w workach PVC, pojemnikach polipropylenowych, polietylenowych lub opakowaniach szklanych przez 96 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C oraz w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C), niezależnie od ekspozycji na światło. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy zastosować natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli nie jest zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8ºC, chyba że rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Przechowywanie rozcieńczonego produktu; patrz punkt 6.3. Przechowywanie w stanie schłodzonym (w lodówce) może spowodować, że produkt leczniczy zmieni postać na żelową. Pozostawiony w kontrolowanej temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C) na 2 do maksymalnie 4 godzin powróci do postaci od lekko lepkiego do płynnego roztworu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste szklane fiolki zamknięte korkiem chlorobutylowym w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w przezroczystych opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). Wielkość opakowań: 1 fiolka (5 ml) zawiera 10 mg epirubicyny chlorowodorku. 1 fiolka (25 ml) zawiera 50 mg epirubicyny chlorowodorku.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

1 fiolka (50 ml) zawiera 100 mg epirubicyny chlorowodorku. 1 fiolka (100 ml) zawiera 200 mg epirubicyny chlorowodorku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do infuzji powinien być przygotowywany przez wyszkolony personel w warunkach aseptycznych. Roztwór do infuzji powinien być w miejscu określonym jako aseptyczne. Podczas pracy z produktem leczniczym należy stosować właściwe środki ochrony osobistej: jednorazowe rękawiczki, fartuch, okulary oraz maskę ochronną. Należy zapobiegać przypadkowemu zetknięciu się produktu leczniczego z oczami przez stosowanie odpowiednich środków bezpieczeństwa. W razie kontaktu leku z gałką oczną należy oko natychmiast przepłukać dużą ilością wody i (lub) 0,9% roztworem chlorku sodu oraz niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza okulisty. Skażenie skóry wymaga dokładnego umycia miejsca zanieczyszczenia mydłem i wodą lub roztworem wodorowęglanu sodu.

CHPL leku Epirubicin-EBEWE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy szorować skóry twardą szczotką. Ręce umyć natychmiast po zdjęciu rękawiczek. Rozlany produkt leczniczy należy najpierw zalać rozcieńczonym roztworem podchlorynu sodu (zawierającym 1% chloru), najlepiej przez nasączenie, a następnie zmyć wodą. Wszystkie materiały użyte do czyszczenia należy utylizować w sposób opisany niżej. Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z preparatami cytotoksycznymi. Podczas usuwania przedmiotów (strzykawek, kaniul itd.) używanych do odtworzenia i (lub) rozcieńczenia cytotoksycznych produktów leczniczych należy zachować ostrożność i przedsięwziąć odpowiednie środki bezpieczeństwa osobistego. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z miejscowymi przepisami. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji lub koszy przeznaczonych do magazynowania odpadów komunalnych. Takie postępowanie ma na celu zapewnienie ochrony środowiska.