Dinutuksymab beta – stosowanie u dzieci

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 4,5 mg dinutuksymabu beta. Każda fiolka zawiera 20 mg dinutuksymabu beta w 4,5 ml. Dinutuksymab beta jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym w hodowli komórek ssaków (jajnika chomika chińskiego - CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Płyn bezbarwny do delikatnie żółtego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Qarziba jest wskazany do leczenia nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka u pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię indukcyjną z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapię mieloablacyjną oraz przeszczepienie komórek macierzystych, a także u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie nerwiakiem zarodkowym w wywiadzie, z chorobą resztkową lub bez. Przed leczeniem nawrotowego nerwiaka zarodkowego aktywnie postępującą chorobę należy ustabilizować przy pomocy innych odpowiednich metod. U pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie chorobą w wywiadzie oraz u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na leczenie po terapii pierwszej linii, Qarziba należy podawać w skojarzeniu z interleukiną-2 (IL-2).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Qarziba stosowany jest wyłącznie w warunkach szpitalnych i musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu terapii onkologicznych. Produkt leczniczy musi być podawany przez profesjonalny personel medyczny przygotowany do odpowiedniego postępowania w przypadku ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w środowisku zapewniającym natychmiastowy, pełny dostęp do środków resuscytacji. Dawkowanie Leczenie produktem Qarziba obejmuje 5 kolejnych cykli, z których każdy trwa 35 dni. Indywidualną dawkę określa się na podstawie powierzchni ciała (pc.). Dawka całkowita na cykl leczenia powinna wynosić 100 mg/m 2 pc. Lek można podawać na dwa sposoby:  ciągła infuzja przez pierwszych 10 dni każdego cyklu (łącznie 240 godzin) w dawce dobowej wynoszącej 10 mg/m 2 pc.  lub pięć infuzji podawanych codziennie przez 8 godzin w dawce 20 mg/m 2 pc., w ciągu 5 pierwszych dni każdego cyklu.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania produktu leczniczego Qarziba w skojarzeniu z IL-2, należy ją podawać w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawce 6×10 6 IU/m 2 pc./dobę, przez 2 okresy trwające 5 kolejnych dni, co daje całkowitą dawkę wynoszącą 60×10 6 IU/m 2 pc. na cykl leczenia. Pierwszy trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć 7 dni przed pierwszą infuzją dinutuksymabu beta, a drugi trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta (dni 1. do 5. każdego cyklu leczenia dinutuksymabem beta). Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy dokonać oceny poniższych parametrów klinicznych i opóźnić leczenie do czasu uzyskania podanych wartości:  pulsoksymetria > 94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym  odpowiednia czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 500/µl, liczba płytek krwi ≥ 20 000/µl, hemoglobina > 8,0 g/dl  odpowiednia czynność wątroby: aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) <5 razy górna granicy normy (GGN)  odpowiednia czynność nerek: klirens kreatyniny lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) > 60 ml/min/1,73 m 2 pc.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki dinutuksymabu beta Na podstawie oceny ciężkości działań niepożądanych dinutuksymabu beta przez lekarza u pacjentów można zastosować dawkę zmniejszoną o 50% lub tymczasowo przerwać podawanie infuzji. Wskutek tego wydłużeniu ulega okres infuzji bądź - jeśli jest to tolerowane przez pacjenta - można zwiększyć szybkość infuzji do 3 ml/h (infuzja ciągła), w celu podania całości dawki. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dinutuksymabu beta

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Dowolne	1. - 2. stopnia	Zmniejszyć szybkość infuzji do 50% Po ustąpieniu wznowić infuzję z pierwotną szybkością
Reakcja nadwrażliwości	np. niedociśnienie	Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagającePo ustąpieniu wznowić infuzję z pierwotną szybkością
Rozszerzone źrenice z opóźnionym odruchem źrenicznym na światło +/- światłowstręt	Przerwać infuzjęPo ustąpieniu wznowić infuzję z 50% szybkością
Dowolne	≥ 3. stopnia	Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagająceWznowić infuzję z 50% szybkością w przypadku ustąpienia działania niepożądanego lub złagodzenia jego objawów do 1. - 2. stopniaPo ustąpieniu zwiększyć do pierwotnej szybkości
	Nawrót	Przerwać infuzjęWznowić kolejnego dnia w przypadku ustąpienia działania niepożądanego

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości	np. skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy	Natychmiast przerwać infuzję i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4)Wznowić leczenie w kolejnych cyklach
Zespół przesiąkania włośniczek		Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagająceWznowić infuzję z 50% szybkością w przypadku ustąpienia działania niepożądanego lub złagodzenia jego objawów do 1. - 2. Stopnia
Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego		Natychmiast przerwać infuzję, wykluczyć inne możliwe czynniki i zastosować odpowiednie leczenie.Dostępne są ograniczone dane dotyczące wznowienia leczenia i sformułowanie zaleceń nie jest możliwe.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie dinutuksymabem beta należy całkowicie odstawić w razie wystąpienia następujących objawów toksyczności:  anafilaksja 3. lub 4. stopnia  długotrwała obwodowa neuropatia ruchowa 2. stopnia  neuropatia obwodowa 3. stopnia  zaburzenia dotyczące oczu 3. stopnia  hiponatremia 4. stopnia (<120 mEq/l) pomimo odpowiedniej podaży płynów  zespół przesiąkania włośniczek (nawracający lub 4. stopnia) (wymagający wspomagania oddychania)  ciężka neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracająca neurotoksyczność stopnia 1.-3. i trwały deficyt neurologiczny  wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie ma danych dla pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Qarziba u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Qarziba jest przeznaczony do infuzji dożylnych. Roztwór należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane jednocześnie drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny (patrz punkt 6.6). W przypadku infuzji ciągłych roztwór podaje się z szybkością 2 ml na godzinę (48 ml na dobę) z użyciem pompy infuzyjnej. W przypadku codziennych infuzji trwających 8 godzin roztwór podaje się z szybkością około 13 ml na godzinę. Przed rozpoczęciem każdej infuzji należy zawsze rozważyć możliwość premedykacji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozległa przewlekła albo ostra 3. lub 4. stopnia choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD)

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ból Ból neuropatyczny występuje zazwyczaj na początku leczenia i przed każdą infuzją dinutuksymabu beta wymagana jest premedykacja lekami przeciwbólowymi, w tym dożylnymi opioidami. W leczeniu bólu zalecana jest terapia potrójna, obejmująca nieopioidowe leki przeciwbólowe (zgodne z wytycznymi WHO), gabapentynę i opioidowe leki przeciwbólowe. Indywidualne dawki mogą się znacznie różnić między sobą. Nieopioidowe leki przeciwbólowe W trakcie leczenia należy ciągle stosować nieopioidowe leki przeciwbólowe, np. paracetamol lub ibuprofen. Gabapentyna U pacjenta należy zastosować premedykację w dawce 10 mg/kg mc./dobę, rozpoczynającą się 3 dni przed infuzją dinutuksymabu beta.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kolejnego dnia dawkę dobową gabapentyny należy zwiększyć do 2×10 mg/kg mc./dobę doustnie, a dzień przed rozpoczęciem infuzji dinutuksymabu beta i dalej do 3×10 mg/kg mc./dobę doustnie. Maksymalna pojedyncza dawka gabapentyny wynosi 300 mg. Taki schemat dawkowania należy kontynuować tak długo, jak jest to konieczne. Doustną dawkę gabapentyny należy stopniowo zmniejszać po odstawieniu dożylnej infuzji morfiny, najpóźniej po zakończeniu terapii infuzyjnej dinutuksymabem beta. Opioidy Leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi jest standardem w trakcie leczenia dinutuksymabem beta. W pierwszym dniu i cyklu infuzji konieczna jest na ogół większa dawka niż w kolejnych dniach i cyklach.  2 godziny przed infuzją dinutuksymabu beta, przed rozpoczęciem ciągłej dożylnej infuzji morfiny należy zacząć podawanie morfiny od bolusa w infuzji z szybkością 0,02 do 0,05 mg/kg mc./godzinę.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Następnie zalecana jest szybkość dawkowania wynosząca 0,03 mg/kg mc./godzinę jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta.  W przypadku codziennych infuzji dinutuksymabu beta, infuzję morfiny należy kontynuować ze zmniejszoną szybkością (np. 0,01 mg/kg mc./h) przez 4 godziny po zakończeniu infuzji dinutuksymabu beta.  W przypadku infuzji ciągłej, w zależności od bólu przez pacjenta, możliwe jest odstawienie morfiny w ciągu 5 dni poprzez stopniowe zmniejszanie szybkości dawkowania (np. do 0,02 mg/kg mc./godzinę, 0,01 mg/kg mc./godzinę, 0,005 mg/kg mc./godzinę).  Jeżeli ciągła infuzja morfiny jest wymagana przez czas dłuższy niż 5 dni, leczenie należy stopniowo redukować o 20% na dobę po ostatnim dniu podawania infuzji dinutuksymabu beta. Po odstawieniu dożylnej morfiny, w przypadku silnego bólu neuropatycznego można podać na żądanie doustny siarczan morfiny (0,2 do 0,4 mg/kg mc. co 4 do 6 godzin). W przypadku umiarkowanego bólu neuropatycznego można podać doustny tramadol.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Mimo zastosowania premedykacji mogą wystąpić ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym zespół uwalniania cytokin (CRS), reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości. Wystąpienie ciężkiej reakcji związanej z infuzją (w tym CRS) powoduje konieczność natychmiastowego przerwania terapii dinutuksymabem beta i może wymagać włączenia leczenia ratującego. Zespół uwalniania cytokin często objawia się w ciągu kilku minut do kilku godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji i charakteryzuje się występowaniem objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, niedociśnienie i pokrzywka. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut od pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i często są związane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Premedykacja Na około 20 minut przed rozpoczęciem każdej infuzji dinutuksymabu beta należy zastosować premedykację lekiem przeciwhistaminowym (np. difenhydraminą) w formie wstrzyknięcia dożylnego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ponowne podawanie leku przeciwhistaminowego stosownie do potrzeb co 4-6 godzin w czasie infuzji dinutuksymabu. Pacjentów należy poddawać uważnej obserwacji w celu wykrycia reakcji anafilaktycznych i alergicznych, zwłaszcza podczas pierwszego i drugiego cyklu leczenia. Leczenie reakcji nadwrażliwości W czasie podawania dinutuksymabu beta należy zapewnić bezpośredni dostęp przy łóżku pacjenta do dożylnych leków przeciwhistaminowych, epinefryny (adrenaliny) oraz prednizolonu w postaci dożylnej na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych zagrażających życiu pacjenta. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się podanie prednizolonu w formie bolusa dożylnego oraz epinefryny w formie bolusa dożylnego co 3-5 minut stosownie do potrzeb, zależnie od odpowiedzi klinicznej. W przypadku reakcji nadwrażliwości oskrzeli i (lub) płuc zaleca się podanie epinefryny (adrenaliny) w postaci wziewnej, które należy ponawiać co 2 godziny, zależnie od odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół przesiąkania włośniczek Zespół przesiąkania włośniczek charakteryzuje się spadkiem oporu naczyniowego i wynaczynieniem białek osocza i płynów do przestrzeni pozanaczyniowej. Zespół przesiąkania włośniczek na ogół rozwija się w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu leczenia, natomiast występowanie objawów klinicznych (tzn. niedociśnienia, tachykardii) odnotowuje się po upływie 2 do 12 godzin. Konieczna jest uważna obserwacja czynności krążeniowej i oddechowej. Neurologiczne zaburzenia oka Z uwagi na wiązanie dinutuksymabu beta do komórek nerwu wzrokowego mogą wystąpić zaburzenia oka. W przypadku zaburzeń akomodacji wzroku, które można skorygować okularami nie jest konieczna modyfikacja dawki, dopóki oceniane są one jako akceptowalne. Leczenie należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi toksyczne oddziaływanie na wzrok 3. stopnia (tzn. częściowa utrata wzroku według skali toksyczności).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zaburzeń dotyczących oczu pacjentów należy niezwłocznie skierować do lekarza okulisty. Neuropatia obwodowa W związku z leczeniem produktem Qarziba sporadycznie zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej. Należy poddać ocenie przypadki neuropatii ruchowej lub czuciowej trwające dłużej niż 4 dni i wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, zakażenia, zespoły metaboliczne i jednocześnie stosowane leki. Leczenie należy odstawić na stałe u pacjentów, u których występuje obiektywne długotrwałe osłabienie przypisywane podawaniu dinutuksymabu beta. W przypadku pacjentów z umiarkowaną neuropatią (2. stopnia) (neuropatią ruchową z czuciową lub bez) leczenie należy przerwać i można je wznowić po ustąpieniu objawów neurologicznych. Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego Po leczeniu produktem Qarziba zgłaszano neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego infuzję należy natychmiast przerwać i leczyć pacjenta objawowo, przy czym należy wykluczyć inne możliwe czynniki, takie jak czynne zakażenie, przerzuty nerwiaka zarodkowego do OUN, jednoczesne stosowanie leków neurotoksycznych. Leczenie dinutuksymabem beta należy trwale przerwać po wystąpieniu ciężkiej neurotoksyczności, obejmującej neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracającą neurotoksyczność stopnia 1.-3. i (lub) trwały deficyt neurologiczny oraz wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego. Zakażenia ogólnoustrojowe W wyniku przebytych terapii odporność pacjentów może być obniżona. Z uwagi na to, że mają oni zazwyczaj założony centralny cewnik żylny in situ, są narażeni na ryzyko zakażenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów nie powinny występować objawy zakażenia ogólnoustrojowego, a wszelkie zaobserwowane zakażenia należy opanować przed rozpoczęciem terapii. Toksyczność hematologiczna W związku ze stosowaniem produktu Qarziba informowano o występowaniu toksyczności hematologicznej, jak erytropenia, trombocytopenia lub neutropenia. W przypadku toksyczności hematologicznej 4. stopnia, która przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia ulegnie złagodzeniu do co najmniej 2. stopnia lub do wartości początkowych, nie jest konieczna modyfikacja dawki. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby i stężeń elektrolitów.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć ryzyka pośredniego zmniejszenia aktywności CYP z powodu większych stężeń TNF-α i IL-6, a co za tym idzie interakcji z innymi stosowanymi równolegle produktami leczniczymi. Kortykosteroidy Nie zaleca się równoczesnego leczenia kortykosteroidami w okresie od 2 tygodni przed pierwszym cyklem leczenia do 1 tygodnia po ostatnim cyklu leczenia dinutuksymabem beta z uwagi na ich działanie immunosupresyjne, poza stanami zagrażającymi życiu. Szczepienia Należy unikać szczepień w trakcie podawania dinutuksymabu beta do 10 tygodni po ostatnim cyklu leczenia, z uwagi na stymulację układu odpornościowego przez dinutuksymab beta i możliwe ryzyko rzadkiej toksyczności neurologicznej. Immunoglobulina podawana dożylnie Nie zaleca się dożylnego podawania immunoglobulin, ponieważ mogą one kolidować z zależną od dinutuksymabu beta cytotoksycznością komórkową.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących działania teratogennego lub embriotoksyczności. Celem dla dinutuksymabu beta jest disialogangliozyd (GD2), który ulega ekspresji na powierzchni tkanek neuronalnych, zwłaszcza podczas rozwoju zarodkowo-płodowego, i może przenikać przez łożysko; z tego względu Qarziba podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Produktu leczniczego Qarziba nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy dinutuksymab beta jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia produktem Qarziba i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wpływ dinutuksymabu beta na płodność u ludzi jest nieznany.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Specjalne badania wpływu na płodność na zwierzętach nie były prowadzone; jednakże w badaniach toksyczności przeprowadzonych na świnkach morskich i makakach (Cynomolgus) nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na organy rozrodcze. Produktu Qarziba nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały antykoncepcję przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia dinutuksymabem beta.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dinutuksymab beta wywiera silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia dinutuksymabem beta pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania dinutuksymabu beta oceniano u 791 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka i nawrotowym/opornym na leczenie, którzy otrzymywali lek w formie infuzji ciągłej (212) lub w formie powtarzanych codziennych infuzji (416). U większości pacjentów stosowano go w skojarzeniu z kwasem 13-cis retynowym, a u 307 pacjentów wraz z IL-2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka (86%) i ból (57%), który występował pomimo podawania leków przeciwbólowych. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi były: nadwrażliwość (74.1%), wymioty (55%), biegunka (52%), zespół przesiąkania włośniczek (36%), niedokrwistość (49%), neutropenia (46%), trombocytopenia (42%) i niedociśnienie (41%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania i podsumowano w poniższej tabeli.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów zgodnie ze słownikiem MedDRA oraz częstością występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) oraz niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają pod względem rodzaju działaniom obserwowanym w badaniach klinicznych.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenia (w tym zapalenie płuc, zakażenie skóry, zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego),zakażenia związane ze sprzętem medycznym	posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia	trombocytopenia, leukopenia, limfopenia	zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, eozynofilia
Zaburzenia układuimmunologicznego	nadwrażliwość, zespółuwalniania cytokin	reakcja anafilaktyczna	choroba posurowicza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zatrzymanie płynów	zmniejszenie apetytu, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia,hipokalcemia, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne		pobudzenie, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	neuropatia obwodowa, drgawki, parestezja, zawroty głowy, drżenie	wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zespół tylnejodwracalnej encefalopatii
Zaburzenia oka	rozszerzenie źrenic, zwężenie źrenicy, obrzęk oka (powieki, okołooczodołowy)	oftalmoplegia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia akomodacji,nieostre widzenie, światłowstręt
Zaburzenia serca	tachykardia	niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, płyn wworku osierdziowym
Zaburzenia naczyniowe	niedociśnienie, zespół przesiąkania włośniczek	nadciśnienie	wstrząs hipowolemiczny, choroba wenookluzyjna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	hipoksja, kaszel	skurcz oskrzeli, duszność, niewydolność oddechowa, nacieki w płucach, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy,przyspieszony oddech, skurcz krtani

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka ijelit	wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej	nudności, obrzęk warg, wodobrzusze, wzdęcia brzucha, niedrożność jelit, suchość warg	zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych			uszkodzenie komórekwątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka, pokrzywka	zapalenie skóry (w tym złuszczające), rumień, suchość skóry, nadmierna potliwość, wybroczyny, reakcjanadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		skąpomocz, zatrzymanie moczu, hiperfosfaturia, krwiomocz,białkomocz	niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze, ból*, obrzękobwodowy, obrzęk twarzy	reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny	zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej, hipertriglicerydemia, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego,wydłużenie czasu trombinowego

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

* Obejmuje ból brzucha, ból kończyn, ból jamy ustnej i gardła oraz ból pleców zgłaszany u > 10% pacjentów. Ponadto inne często zgłaszane rodzaje bólu to ból stawów, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości, ból w klatce piersiowej i ból szyi. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Najczęstsze reakcje nadwrażliwości obejmowały niedociśnienie (42.2%), pokrzywkę (7%) i skurcz oskrzeli (1%). U 32% pacjentów zgłaszano także zespół uwalniania cytokin. U 3,5% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne. Ból Ból występuje zwykle podczas pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i zmniejsza się w kolejnych cyklach leczenia. Pacjenci najczęściej zgłaszali ból brzucha, ból kończyn, ból pleców, ból w klatce piersiowej lub ból stawów. Zespół przesiąkania włośniczek Ogółem w 10% przypadków zespół przesiąkania włośniczek był ciężki (3.-4. stopnia) i częstość jego występowania malała w kolejnych cyklach leczenia.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia dotyczące oczu Obejmowały one upośledzenie akomodacji oka możliwe do skorygowania okularami, jak również rozszerzenie źrenic (2%), obrzęk okołooczodołowy i obrzęk powiek (3%), nieostre widzenie (3%) lub światłowstręt (3%). Działania te na ogół ustępowały po zakończeniu leczenia. Zgłaszano także ciężkie zaburzenia oka takie jak oftalmoplegia (2%) i zanik nerwu wzrokowego. Neuropatia obwodowa Zgłaszano zarówno neuropatie ruchowe, jak i czuciowe, łącznie u 9% pacjentów. Większość zdarzeń była 1.-2. stopnia i ustępowała. Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego Zgłaszano przypadki neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego i ciężkiej neurotoksyczności, w tym zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (0,7%) i napadów drgawkowych (1,7%). Profil bezpieczeństwa z IL-2 i bez Stosowanie produktu Qarziba z IL-2 zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z produktem Qarziba bez IL-2, zwłaszcza pod względem gorączki (94% vs 80%), zespołu przesiąkania włośniczek (45% vs 20%), bólu związanego z dinutuksymabem beta (70% vs 62%), niedociśnienia (44% vs 27%) i neuropatii obwodowej (9% vs 5%).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania dinutuksymabu beta. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX06 Mechanizm działania Dinutuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, swoiście skierowanym przeciw ugrupowaniu węglowodanowemu disialogangliozydu 2 (GD2), który charakteryzuje się dużą ekspresją na powierzchni komórek nerwiaka zarodkowego. Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że dinutuksymab beta łączy się w warunkach in vitro z liniami komórek nerwiaka zarodkowego, o których wiadomo, że wykazują ekspresję GD2 i powoduje on zarówno cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), jak i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W obecności ludzkich komórek efektorowych, w tym jądrzastych komórek krwi obwodowej i granulocytów od zdrowych dawców ludzkich, dinutuksymab beta pośredniczył w niszczeniu linii komórkowych nerwiaka zarodkowego i czerniaka w sposób zależny od dawki.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach in vivo wykazano, że dinutuksymab beta pozwala na zahamowanie przerzutów do wątroby na syngenicznym mysim modelu przerzutów do wątroby. Neurotoksyczność związana z dinutuksymabem beta wynika prawdopodobnie z indukcji allodynii mechanicznej, na którą wpływać może reaktywność dinutuksymabu beta wobec antygenu GD2 występującego na powierzchni obwodowych włókien nerwowych i mieliny. Skuteczność kliniczna Skuteczność dinutuksymabu beta oceniano w randomizowanym kontrolowanym badaniu, w którym porównywano podawanie dinutuksymabu beta z IL-2 lub bez w leczeniu pierwszej linii pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka oraz w dwóch badaniach jednoramiennych u osób z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym/opornym na leczenie. Pacjenci z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym i opornym na leczenie W programie eksperymentalnego leczenia ze wskazań humanitarnych (tzw.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

„compassionate use”) (badanie 1), 54 pacjentów otrzymywało 10 mg/m 2 pc./dobę dinutuksymabu beta podawanego w formie ciągłej 10-dniowej infuzji w 5-tygodniowym cyklu leczenia, równolegle ze stosowaną podskórnie IL-2 (6x10 6 IU/m² pc./dobę podawaną w dniach 1-5 i 8-12 każdego cyklu), po czym stosowano doustne leczenie 13-cis-RA (160 mg/m 2 pc./dobę przez 14 dni na cykl). Ten sam schemat leczenia zastosowano w badaniu II fazy (badanie 2), do którego zakwalifikowano 44 pacjentów. Ogółem u tych 98 pacjentów występował pierwotny oporny na leczenie nerwiak zarodkowy (40) lub nawrotowy nerwiak zarodkowy (49), przy czym dodatkowych 9 pacjentów zakwalifikowano po terapii pierwszej linii. Było to 61 chłopców i 37 dziewcząt, w wieku od 1 do 26 lat (mediana 5 lat). U większości w momencie rozpoznania stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS bez amplifikacji MYCN (u 16% występowały guzy z amplifikacją MYCN, a u 14% ta informacja była niedostępna).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów z chorobą nawrotową zakwalifikowano po pierwszym nawrocie choroby, a mediana czasu od rozpoznania do pierwszego nawrotu wynosiła około 14 miesięcy. Leczenie choroby przed immunoterapią obejmowało schemat intensywnej chemioterapii, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), radioterapię i zabieg chirurgiczny. W punkcie wyjściowym u 72 pacjentów występowała mierzalna choroba, a u 26 pacjentów nie stwierdzono wykrywalnej choroby. Wskaźniki przeżycia (przeżycie wolne od zdarzeń, przeżycie całkowite) przedstawiono według rodzajów choroby w tabeli 1. Całkowity wskaźnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita plus odpowiedź częściowa) u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym wynosił 36% (przedział ufności 95% [25; 48]) i był korzystniejszy u pacjentów z chorobą oporną na leczenie (41% [23; 57]) niż u pacjentów z chorobą nawrotową (29% [15; 46]).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z chorobą nawrotową i oporną na leczenie

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

		Badanie 1 N=29	Badanie 2 N=19	Badanie 1 N=15	Badanie 2 N=25
		Pacjenci z chorobą nawrotową	Pacjenci z chorobą oporną naleczenie
EFS	1 rok	45%	42%	58%	60%
2 lata	31%	37%	29%	56%
OS	1 rok	90%	74%	93%	100%
2 lata	69%	42%	70%	78%

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z terapią pierwszej linii, którzy otrzymali autologiczny przeszczep komórek macierzystych W badaniu 3 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka zakwalifikowano po leczeniu za pomocą chemioterapii indukcyjnej z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapii mieloablacyjnej oraz autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Pacjentów z progresją choroby wykluczono z badania. Dinutuksymab beta podawano w dawce wynoszącej 20 mg/m 2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni, w formie 8-godzinnej infuzji dożylnej w 5--tygodniowym cyklu leczenia. Stosowano go w skojarzeniu z 13-cis-RA i dodatkowo z podawaną podskórnie IL-2 lub bez, według takiego samego dawkowania jak w poprzednich badaniach. Do badania zrandomizowanych zostało i leczenie otrzymało łącznie 370 pacjentów. Sześćdziesiąt cztery procent (64%) pacjentów stanowiły osoby płci męskiej, a 36% płci żeńskiej, z medianą wieku wynoszącą 3 lata (0,6 do 20); u 89% stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS, a w 44% przypadków odnotowano amplifikację MYCN.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności stanowił 3-letni wskaźnik EFS, a drugorzędowym punktem końcowym był OS. Wskaźniki EFS i OS przedstawiono w tabelach 2 i 3 według cech choroby w punkcie wyjściowym. W przypadku pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym dodanie IL-2 nie wpłynęło na poprawę EFS ani OS. Tabela 2: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym (całkowita odpowiedź na leczenie początkowe)

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność	bez IL2 N=104	z IL-2 N=107
1 rok	2 lata	3 lata	1 rok	2 lata	3 lata
EFS	77%[67; 84]	67%[57; 75]	62%[51; 71]	73%[63; 80]	70%[60; 77]	66%[56; 75]
OS	89%[81; 94]	78%[68; 85]	71%[60; 80]	89%[81; 93]	78%[68; 85]	72%[61; 80]

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym (brak całkowitej odpowiedzi na leczenie początkowe)

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność	bez IL2 N=73	z IL-2 N=76
1 rok	2 lata	3 lata	1 rok	2 lata	3 lata
EFS	67%[55; 76]	58%[45; 69]	46%[33; 58]	72%[60; 81]	62%[49; 72]	54%[41; 65]
OS	83%[72; 90]	73%[61; 82]	54%[40; 66]	86%[75; 92]	71%[58; 80]	63%[50; 74]

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność W trzech badaniach klinicznych powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies , ADA) wynosiło 57,1% (112/196) u pacjentów sklasyfikowanych jako ADA-dodatnich na podstawie co najmniej jednej mierzalnej odpowiedzi ADA w trakcie leczenia. Aktywność przeciwciał neutralizujących obserwowano u 63,5% (54/85) pacjentów ADA-dodatnich w dwóch badaniach. Obserwowano ogólną tendencję obniżania się stężenia dinutuksymabu beta wraz ze wzrostem miana ADA (niskie, średnie i wysokie). U 16,8% pacjentów (33/196) z wysokim mianem ADA zmniejszenie stężenia dinutuksymabu beta miało wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne. Na podstawie dostępnych danych nie jest możliwe określenie ilościowego związku między mianem ADA a wpływem na skuteczność. Nie zaobserwowano wyraźnych związków między odpowiedzią ADA a odpowiednimi wybranymi zdarzeniami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa nie ma uzasadnienia dla dostosowania lub zaprzestania leczenia na podstawie zmierzonych odpowiedzi ADA. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Qarziba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nerwiakiem zarodkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dinutuksymab beta badano stosując infuzje krótkoterminowe (STI, pięć dni ośmiogodzinnych wlewów w dawce 20 mg/m 2 /dobę) i długoterminowe (LTI, dziesięć dni ciągłego wlewu w dawce 100 mg/m 2 ). Wchłanianie Dinutuksymab beta podaje się w infuzji dożylnej. Maksymalne stężenie (średnia [± SD]) pod koniec długoterminowej infuzji wynosiło 11,2 (± 3,3) mg/l. Inne drogi podania nie były badane. Dystrybucja Średnia populacyjna (± SD) oszacowana dla centralnej objętości dystrybucji wynosiła 2,04 (± 1,05)/l, a dla obwodowej objętości dystrybucji 2,65 (± 1,01)/l. Metabolizm Nie badano metabolizmu dinutuksymabu beta. Oczekuje się, że dinutuksymab beta jako białko będzie metabolizowany do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów przez wszechobecne enzymy proteolityczne. Eliminacja Klirens po infuzji długoterminowej wynosił 0,72 (± 0,24) l/d/m 2 . Współczynnik akumulacji dla C max wynosił 1,13 (± 0,54) po 5 cyklach infuzji długoterminowej (średnia [± SD]).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania (t½) w końcowej fazie eliminacji wynosił 8,7 (±2,6) dni (średnia [± SD]). Klirens dinutuksymabu beta zwiększał się w obecności wysokich mian przeciwciał przeciwlekowych, niezależnie od aktywności neutralizującej. (Patrz Immunogenność, punkt 5.1). Liniowość lub nieliniowość W badaniu 2 zmiany dawki podczas pierwszej infuzji wykazywały proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji (AUC ∞ ) do poziomu dawki zalecanej 100 mg/m 2 na cykl przez 10 dni. Populacje szczególne Wiek pacjentów wahał się od 1 roku do 27 lat (mediana 6 lat). Masa ciała wahała się od 9 do 75 kg (mediana 18,5 kg), a powierzchnia ciała od 0,44 do 1,94 m 2 (mediana 0,75 m 2 ). Dwukompartmentowy model farmakokinetyki populacyjnej z eliminacją pierwszego rzędu z kompartmentu centralnego został opracowany na podstawie danych od 224 pacjentów w czterech badaniach (30 pacjentów otrzymujących STI i 194 pacjentów otrzymujących LTI). Wraz ze wzrostem wielkości ciała wzrastały parametry objętości i klirensu.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała i miano ADA były współzmiennymi dla klirensu, natomiast masa ciała, wiek i równoczesne podawanie IL-2 były współzmiennymi dla objętości dystrybucji. Wiek Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały porównywalną ekspozycję na dinutuksymab beta u pacjentów w każdym wieku po podaniu dawki 100 mg/m 2 . Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 89 kobiet (40%) i 135 mężczyzn (60%) nie wykazała klinicznie znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę dinutuksymabu beta. Rasa Ponieważ w analizie farmakokinetycznej populacja obejmowała głównie rasę kaukaską (92,9%), rasa nie była formalnie badana jako potencjalna współzmienna farmakokinetyczna. Masa ciała Dawkowanie na podstawie powierzchni ciała zapewniało stałą ekspozycję w badanych populacjach. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Czynność nerek nie była istotną współzmienną w populacyjnych analizach farmakokinetycznych obejmujących pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badań farmakokinetyki były porównywalne u pacjentów z AlAT >3 x GGN i pacjentów z AlAT ≤3 x GGN.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Dinutuksymab beta podawano młodym samcom i samicom świnek morskich oraz młodym samcom i samicom małp makaków (Cynomolgus) w dawkach wielokrotnych, które przekraczały zalecaną dawkę kliniczną. Wśród istotnych wyników wymienić należy zmianę (zmniejszenie) masy grasicy oraz zmiany w szpiku kostnym (zanik obejmujący linie prekursorowych komórek mieloidalnych i erytroidalnych). Zmiany w szpiku kostnym miały nasilenie od niewielkiego do silnego i ustępowały po przerwaniu podawania leku. U małp nie stwierdzono wpływu na funkcje układu krążenia (EKG, ciśnienie tętnicze). Inne Nie przeprowadzono nieklinicznych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu dinutuksymabu beta na rozrodczość i rozwój.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności przewlekłej u świnek morskich i małp makaków (Cynomolgus) nie zaobserwowano niepożądanych działań dinutuksymabu beta na organy rozrodcze z ekspozycją powyżej poziomów klinicznych.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do korekty pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony roztwór (roztwór do infuzji) Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność leku w trakcie używania wynosi do 48 godzin w temperaturze 25°C (strzykawka 50 ml) i do 7 dni w temperaturze 37ºC (worek infuzyjny 250 ml), po łącznym przechowywaniu w lodówce (2°C – 8°C) przez 72 godziny (patrz punkt 6.6). Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, za dotrzymanie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania w trakcie używania przed wykorzystaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Na ogół czas ten wynosi maksymalnie 24 godziny w temperaturze 2 - 8°C, o ile rozcieńczenia nie dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka ze szkła typu I (6 ml) z korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu Flip off, zawierająca minimalną pobieralną objętość koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wynoszącą 4,5 ml. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do infuzji musi być sporządzany w warunkach aseptycznych. Roztwór należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem i działaniem ciepła.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dawkę dobową produktu Qarziba dla danego pacjenta oblicza się na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 4.2). Qarziba należy rozcieńczać w warunkach aseptycznych do stężenia/dawki ustalonej dla danego pacjenta z użyciem roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy (np. 5 ml ludzkiej albuminy 20% na 100 ml roztworu chlorku sodu). Do infuzji ciągłych można codziennie przygotowywać świeży roztwór do infuzji lub sporządzić go w ilości wystarczającej na maksymalnie 5 dni ciągłej infuzji. Dawka dobowa wynosi 10 mg/m 2 pc. Ilość roztworu podawanego w postaci infuzji na dobę (w trakcie cyklu leczenia trwającego 10 kolejnych dni) powinna wynosić 48 ml; dawka 5-dniowa wynosi 240 ml. Zaleca się przygotowanie 50 ml roztworu w strzykawce 50 ml bądź 250 ml w worku infuzyjnym odpowiednim dla wykorzystywanej pompy infuzyjnej, tzn. nadmiar wynoszący 2 ml (strzykawka) lub 10 ml (worek infuzyjny) dla uwzględnienia martwej objętości systemów infuzyjnych.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dla powtarzanych codziennych 8-godzinnych infuzji dawka dobowa wynosi 20 mg/m 2 pc. i obliczoną dawkę należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy. Roztwór do infuzji należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane równolegle drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. Przed podaniem pojemnik należy poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych. Zaleca się, aby w czasie infuzji stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,22 mikrometra. Do infuzji ciągłych można stosować dowolne urządzenie medyczne odpowiednie do infuzji z szybkością 2 ml na godzinę, np. strzykawkowe pompy infuzyjne/infuzory, elektroniczne ambulatoryjne pompy infuzyjne. Nie uznaje się za odpowiednie połączenia pomp elastomerowych z wbudowanymi filtrami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 4,5 mg dinutuksymabu beta. Każda fiolka zawiera 20 mg dinutuksymabu beta w 4,5 ml. Dinutuksymab beta jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym w hodowli komórek ssaków (jajnika chomika chińskiego - CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Płyn bezbarwny do delikatnie żółtego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Qarziba jest wskazany do leczenia nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka u pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię indukcyjną z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapię mieloablacyjną oraz przeszczepienie komórek macierzystych, a także u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie nerwiakiem zarodkowym w wywiadzie, z chorobą resztkową lub bez. Przed leczeniem nawrotowego nerwiaka zarodkowego aktywnie postępującą chorobę należy ustabilizować przy pomocy innych odpowiednich metod. U pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie chorobą w wywiadzie oraz u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na leczenie po terapii pierwszej linii, Qarziba należy podawać w skojarzeniu z interleukiną-2 (IL-2).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Qarziba stosowany jest wyłącznie w warunkach szpitalnych i musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu terapii onkologicznych. Produkt leczniczy musi być podawany przez profesjonalny personel medyczny przygotowany do odpowiedniego postępowania w przypadku ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w środowisku zapewniającym natychmiastowy, pełny dostęp do środków resuscytacji. Dawkowanie Leczenie produktem Qarziba obejmuje 5 kolejnych cykli, z których każdy trwa 35 dni. Indywidualną dawkę określa się na podstawie powierzchni ciała (pc.). Dawka całkowita na cykl leczenia powinna wynosić 100 mg/m 2 pc. Lek można podawać na dwa sposoby:  ciągła infuzja przez pierwszych 10 dni każdego cyklu (łącznie 240 godzin) w dawce dobowej wynoszącej 10 mg/m 2 pc.  lub pięć infuzji podawanych codziennie przez 8 godzin w dawce 20 mg/m 2 pc., w ciągu 5 pierwszych dni każdego cyklu.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania produktu leczniczego Qarziba w skojarzeniu z IL-2, należy ją podawać w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawce 6×10 6 IU/m 2 pc./dobę, przez 2 okresy trwające 5 kolejnych dni, co daje całkowitą dawkę wynoszącą 60×10 6 IU/m 2 pc. na cykl leczenia. Pierwszy trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć 7 dni przed pierwszą infuzją dinutuksymabu beta, a drugi trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta (dni 1. do 5. każdego cyklu leczenia dinutuksymabem beta). Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy dokonać oceny poniższych parametrów klinicznych i opóźnić leczenie do czasu uzyskania podanych wartości:  pulsoksymetria > 94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym  odpowiednia czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 500/µl, liczba płytek krwi ≥ 20 000/µl, hemoglobina > 8,0 g/dl  odpowiednia czynność wątroby: aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) <5 razy górna granicy normy (GGN)  odpowiednia czynność nerek: klirens kreatyniny lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) > 60 ml/min/1,73 m 2 pc.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki dinutuksymabu beta Na podstawie oceny ciężkości działań niepożądanych dinutuksymabu beta przez lekarza u pacjentów można zastosować dawkę zmniejszoną o 50% lub tymczasowo przerwać podawanie infuzji. Wskutek tego wydłużeniu ulega okres infuzji bądź - jeśli jest to tolerowane przez pacjenta - można zwiększyć szybkość infuzji do 3 ml/h (infuzja ciągła), w celu podania całości dawki. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dinutuksymabu beta

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Dowolne	1. - 2. stopnia	Zmniejszyć szybkość infuzji do 50% Po ustąpieniu wznowić infuzję z pierwotną szybkością
Reakcja nadwrażliwości	np. niedociśnienie	Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagającePo ustąpieniu wznowić infuzję z pierwotną szybkością
Rozszerzone źrenice z opóźnionym odruchem źrenicznym na światło +/- światłowstręt	Przerwać infuzjęPo ustąpieniu wznowić infuzję z 50% szybkością
Dowolne	≥ 3. stopnia	Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagająceWznowić infuzję z 50% szybkością w przypadku ustąpienia działania niepożądanego lub złagodzenia jego objawów do 1. - 2. stopniaPo ustąpieniu zwiększyć do pierwotnej szybkości
	Nawrót	Przerwać infuzjęWznowić kolejnego dnia w przypadku ustąpienia działania niepożądanego

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości	np. skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy	Natychmiast przerwać infuzję i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4)Wznowić leczenie w kolejnych cyklach
Zespół przesiąkania włośniczek		Przerwać infuzję i zastosować leczenie wspomagająceWznowić infuzję z 50% szybkością w przypadku ustąpienia działania niepożądanego lub złagodzenia jego objawów do 1. - 2. Stopnia
Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego		Natychmiast przerwać infuzję, wykluczyć inne możliwe czynniki i zastosować odpowiednie leczenie.Dostępne są ograniczone dane dotyczące wznowienia leczenia i sformułowanie zaleceń nie jest możliwe.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie dinutuksymabem beta należy całkowicie odstawić w razie wystąpienia następujących objawów toksyczności:  anafilaksja 3. lub 4. stopnia  długotrwała obwodowa neuropatia ruchowa 2. stopnia  neuropatia obwodowa 3. stopnia  zaburzenia dotyczące oczu 3. stopnia  hiponatremia 4. stopnia (<120 mEq/l) pomimo odpowiedniej podaży płynów  zespół przesiąkania włośniczek (nawracający lub 4. stopnia) (wymagający wspomagania oddychania)  ciężka neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracająca neurotoksyczność stopnia 1.-3. i trwały deficyt neurologiczny  wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie ma danych dla pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Qarziba u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Qarziba jest przeznaczony do infuzji dożylnych. Roztwór należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane jednocześnie drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny (patrz punkt 6.6). W przypadku infuzji ciągłych roztwór podaje się z szybkością 2 ml na godzinę (48 ml na dobę) z użyciem pompy infuzyjnej. W przypadku codziennych infuzji trwających 8 godzin roztwór podaje się z szybkością około 13 ml na godzinę. Przed rozpoczęciem każdej infuzji należy zawsze rozważyć możliwość premedykacji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozległa przewlekła albo ostra 3. lub 4. stopnia choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD)

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ból Ból neuropatyczny występuje zazwyczaj na początku leczenia i przed każdą infuzją dinutuksymabu beta wymagana jest premedykacja lekami przeciwbólowymi, w tym dożylnymi opioidami. W leczeniu bólu zalecana jest terapia potrójna, obejmująca nieopioidowe leki przeciwbólowe (zgodne z wytycznymi WHO), gabapentynę i opioidowe leki przeciwbólowe. Indywidualne dawki mogą się znacznie różnić między sobą. Nieopioidowe leki przeciwbólowe W trakcie leczenia należy ciągle stosować nieopioidowe leki przeciwbólowe, np. paracetamol lub ibuprofen. Gabapentyna U pacjenta należy zastosować premedykację w dawce 10 mg/kg mc./dobę, rozpoczynającą się 3 dni przed infuzją dinutuksymabu beta.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kolejnego dnia dawkę dobową gabapentyny należy zwiększyć do 2×10 mg/kg mc./dobę doustnie, a dzień przed rozpoczęciem infuzji dinutuksymabu beta i dalej do 3×10 mg/kg mc./dobę doustnie. Maksymalna pojedyncza dawka gabapentyny wynosi 300 mg. Taki schemat dawkowania należy kontynuować tak długo, jak jest to konieczne. Doustną dawkę gabapentyny należy stopniowo zmniejszać po odstawieniu dożylnej infuzji morfiny, najpóźniej po zakończeniu terapii infuzyjnej dinutuksymabem beta. Opioidy Leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi jest standardem w trakcie leczenia dinutuksymabem beta. W pierwszym dniu i cyklu infuzji konieczna jest na ogół większa dawka niż w kolejnych dniach i cyklach.  2 godziny przed infuzją dinutuksymabu beta, przed rozpoczęciem ciągłej dożylnej infuzji morfiny należy zacząć podawanie morfiny od bolusa w infuzji z szybkością 0,02 do 0,05 mg/kg mc./godzinę.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Następnie zalecana jest szybkość dawkowania wynosząca 0,03 mg/kg mc./godzinę jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta.  W przypadku codziennych infuzji dinutuksymabu beta, infuzję morfiny należy kontynuować ze zmniejszoną szybkością (np. 0,01 mg/kg mc./h) przez 4 godziny po zakończeniu infuzji dinutuksymabu beta.  W przypadku infuzji ciągłej, w zależności od bólu przez pacjenta, możliwe jest odstawienie morfiny w ciągu 5 dni poprzez stopniowe zmniejszanie szybkości dawkowania (np. do 0,02 mg/kg mc./godzinę, 0,01 mg/kg mc./godzinę, 0,005 mg/kg mc./godzinę).  Jeżeli ciągła infuzja morfiny jest wymagana przez czas dłuższy niż 5 dni, leczenie należy stopniowo redukować o 20% na dobę po ostatnim dniu podawania infuzji dinutuksymabu beta. Po odstawieniu dożylnej morfiny, w przypadku silnego bólu neuropatycznego można podać na żądanie doustny siarczan morfiny (0,2 do 0,4 mg/kg mc. co 4 do 6 godzin). W przypadku umiarkowanego bólu neuropatycznego można podać doustny tramadol.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Mimo zastosowania premedykacji mogą wystąpić ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym zespół uwalniania cytokin (CRS), reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości. Wystąpienie ciężkiej reakcji związanej z infuzją (w tym CRS) powoduje konieczność natychmiastowego przerwania terapii dinutuksymabem beta i może wymagać włączenia leczenia ratującego. Zespół uwalniania cytokin często objawia się w ciągu kilku minut do kilku godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji i charakteryzuje się występowaniem objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, niedociśnienie i pokrzywka. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut od pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i często są związane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Premedykacja Na około 20 minut przed rozpoczęciem każdej infuzji dinutuksymabu beta należy zastosować premedykację lekiem przeciwhistaminowym (np. difenhydraminą) w formie wstrzyknięcia dożylnego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ponowne podawanie leku przeciwhistaminowego stosownie do potrzeb co 4-6 godzin w czasie infuzji dinutuksymabu. Pacjentów należy poddawać uważnej obserwacji w celu wykrycia reakcji anafilaktycznych i alergicznych, zwłaszcza podczas pierwszego i drugiego cyklu leczenia. Leczenie reakcji nadwrażliwości W czasie podawania dinutuksymabu beta należy zapewnić bezpośredni dostęp przy łóżku pacjenta do dożylnych leków przeciwhistaminowych, epinefryny (adrenaliny) oraz prednizolonu w postaci dożylnej na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych zagrażających życiu pacjenta. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się podanie prednizolonu w formie bolusa dożylnego oraz epinefryny w formie bolusa dożylnego co 3-5 minut stosownie do potrzeb, zależnie od odpowiedzi klinicznej. W przypadku reakcji nadwrażliwości oskrzeli i (lub) płuc zaleca się podanie epinefryny (adrenaliny) w postaci wziewnej, które należy ponawiać co 2 godziny, zależnie od odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół przesiąkania włośniczek Zespół przesiąkania włośniczek charakteryzuje się spadkiem oporu naczyniowego i wynaczynieniem białek osocza i płynów do przestrzeni pozanaczyniowej. Zespół przesiąkania włośniczek na ogół rozwija się w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu leczenia, natomiast występowanie objawów klinicznych (tzn. niedociśnienia, tachykardii) odnotowuje się po upływie 2 do 12 godzin. Konieczna jest uważna obserwacja czynności krążeniowej i oddechowej. Neurologiczne zaburzenia oka Z uwagi na wiązanie dinutuksymabu beta do komórek nerwu wzrokowego mogą wystąpić zaburzenia oka. W przypadku zaburzeń akomodacji wzroku, które można skorygować okularami nie jest konieczna modyfikacja dawki, dopóki oceniane są one jako akceptowalne. Leczenie należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi toksyczne oddziaływanie na wzrok 3. stopnia (tzn. częściowa utrata wzroku według skali toksyczności).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zaburzeń dotyczących oczu pacjentów należy niezwłocznie skierować do lekarza okulisty. Neuropatia obwodowa W związku z leczeniem produktem Qarziba sporadycznie zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej. Należy poddać ocenie przypadki neuropatii ruchowej lub czuciowej trwające dłużej niż 4 dni i wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, zakażenia, zespoły metaboliczne i jednocześnie stosowane leki. Leczenie należy odstawić na stałe u pacjentów, u których występuje obiektywne długotrwałe osłabienie przypisywane podawaniu dinutuksymabu beta. W przypadku pacjentów z umiarkowaną neuropatią (2. stopnia) (neuropatią ruchową z czuciową lub bez) leczenie należy przerwać i można je wznowić po ustąpieniu objawów neurologicznych. Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego Po leczeniu produktem Qarziba zgłaszano neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego infuzję należy natychmiast przerwać i leczyć pacjenta objawowo, przy czym należy wykluczyć inne możliwe czynniki, takie jak czynne zakażenie, przerzuty nerwiaka zarodkowego do OUN, jednoczesne stosowanie leków neurotoksycznych. Leczenie dinutuksymabem beta należy trwale przerwać po wystąpieniu ciężkiej neurotoksyczności, obejmującej neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracającą neurotoksyczność stopnia 1.-3. i (lub) trwały deficyt neurologiczny oraz wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego. Zakażenia ogólnoustrojowe W wyniku przebytych terapii odporność pacjentów może być obniżona. Z uwagi na to, że mają oni zazwyczaj założony centralny cewnik żylny in situ, są narażeni na ryzyko zakażenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów nie powinny występować objawy zakażenia ogólnoustrojowego, a wszelkie zaobserwowane zakażenia należy opanować przed rozpoczęciem terapii. Toksyczność hematologiczna W związku ze stosowaniem produktu Qarziba informowano o występowaniu toksyczności hematologicznej, jak erytropenia, trombocytopenia lub neutropenia. W przypadku toksyczności hematologicznej 4. stopnia, która przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia ulegnie złagodzeniu do co najmniej 2. stopnia lub do wartości początkowych, nie jest konieczna modyfikacja dawki. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby i stężeń elektrolitów.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć ryzyka pośredniego zmniejszenia aktywności CYP z powodu większych stężeń TNF-α i IL-6, a co za tym idzie interakcji z innymi stosowanymi równolegle produktami leczniczymi. Kortykosteroidy Nie zaleca się równoczesnego leczenia kortykosteroidami w okresie od 2 tygodni przed pierwszym cyklem leczenia do 1 tygodnia po ostatnim cyklu leczenia dinutuksymabem beta z uwagi na ich działanie immunosupresyjne, poza stanami zagrażającymi życiu. Szczepienia Należy unikać szczepień w trakcie podawania dinutuksymabu beta do 10 tygodni po ostatnim cyklu leczenia, z uwagi na stymulację układu odpornościowego przez dinutuksymab beta i możliwe ryzyko rzadkiej toksyczności neurologicznej. Immunoglobulina podawana dożylnie Nie zaleca się dożylnego podawania immunoglobulin, ponieważ mogą one kolidować z zależną od dinutuksymabu beta cytotoksycznością komórkową.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących działania teratogennego lub embriotoksyczności. Celem dla dinutuksymabu beta jest disialogangliozyd (GD2), który ulega ekspresji na powierzchni tkanek neuronalnych, zwłaszcza podczas rozwoju zarodkowo-płodowego, i może przenikać przez łożysko; z tego względu Qarziba podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Produktu leczniczego Qarziba nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy dinutuksymab beta jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia produktem Qarziba i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wpływ dinutuksymabu beta na płodność u ludzi jest nieznany.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Specjalne badania wpływu na płodność na zwierzętach nie były prowadzone; jednakże w badaniach toksyczności przeprowadzonych na świnkach morskich i makakach (Cynomolgus) nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na organy rozrodcze. Produktu Qarziba nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały antykoncepcję przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia dinutuksymabem beta.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dinutuksymab beta wywiera silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia dinutuksymabem beta pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania dinutuksymabu beta oceniano u 791 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka i nawrotowym/opornym na leczenie, którzy otrzymywali lek w formie infuzji ciągłej (212) lub w formie powtarzanych codziennych infuzji (416). U większości pacjentów stosowano go w skojarzeniu z kwasem 13-cis retynowym, a u 307 pacjentów wraz z IL-2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka (86%) i ból (57%), który występował pomimo podawania leków przeciwbólowych. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi były: nadwrażliwość (74.1%), wymioty (55%), biegunka (52%), zespół przesiąkania włośniczek (36%), niedokrwistość (49%), neutropenia (46%), trombocytopenia (42%) i niedociśnienie (41%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania i podsumowano w poniższej tabeli.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów zgodnie ze słownikiem MedDRA oraz częstością występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) oraz niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają pod względem rodzaju działaniom obserwowanym w badaniach klinicznych.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenia (w tym zapalenie płuc, zakażenie skóry, zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego),zakażenia związane ze sprzętem medycznym	posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia	trombocytopenia, leukopenia, limfopenia	zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, eozynofilia
Zaburzenia układuimmunologicznego	nadwrażliwość, zespółuwalniania cytokin	reakcja anafilaktyczna	choroba posurowicza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zatrzymanie płynów	zmniejszenie apetytu, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia,hipokalcemia, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne		pobudzenie, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	neuropatia obwodowa, drgawki, parestezja, zawroty głowy, drżenie	wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zespół tylnejodwracalnej encefalopatii
Zaburzenia oka	rozszerzenie źrenic, zwężenie źrenicy, obrzęk oka (powieki, okołooczodołowy)	oftalmoplegia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia akomodacji,nieostre widzenie, światłowstręt
Zaburzenia serca	tachykardia	niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, płyn wworku osierdziowym
Zaburzenia naczyniowe	niedociśnienie, zespół przesiąkania włośniczek	nadciśnienie	wstrząs hipowolemiczny, choroba wenookluzyjna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	hipoksja, kaszel	skurcz oskrzeli, duszność, niewydolność oddechowa, nacieki w płucach, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy,przyspieszony oddech, skurcz krtani

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka ijelit	wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej	nudności, obrzęk warg, wodobrzusze, wzdęcia brzucha, niedrożność jelit, suchość warg	zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych			uszkodzenie komórekwątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka, pokrzywka	zapalenie skóry (w tym złuszczające), rumień, suchość skóry, nadmierna potliwość, wybroczyny, reakcjanadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		skąpomocz, zatrzymanie moczu, hiperfosfaturia, krwiomocz,białkomocz	niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze, ból*, obrzękobwodowy, obrzęk twarzy	reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny	zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej, hipertriglicerydemia, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego,wydłużenie czasu trombinowego

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

* Obejmuje ból brzucha, ból kończyn, ból jamy ustnej i gardła oraz ból pleców zgłaszany u > 10% pacjentów. Ponadto inne często zgłaszane rodzaje bólu to ból stawów, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości, ból w klatce piersiowej i ból szyi. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Najczęstsze reakcje nadwrażliwości obejmowały niedociśnienie (42.2%), pokrzywkę (7%) i skurcz oskrzeli (1%). U 32% pacjentów zgłaszano także zespół uwalniania cytokin. U 3,5% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne. Ból Ból występuje zwykle podczas pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i zmniejsza się w kolejnych cyklach leczenia. Pacjenci najczęściej zgłaszali ból brzucha, ból kończyn, ból pleców, ból w klatce piersiowej lub ból stawów. Zespół przesiąkania włośniczek Ogółem w 10% przypadków zespół przesiąkania włośniczek był ciężki (3.-4. stopnia) i częstość jego występowania malała w kolejnych cyklach leczenia.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia dotyczące oczu Obejmowały one upośledzenie akomodacji oka możliwe do skorygowania okularami, jak również rozszerzenie źrenic (2%), obrzęk okołooczodołowy i obrzęk powiek (3%), nieostre widzenie (3%) lub światłowstręt (3%). Działania te na ogół ustępowały po zakończeniu leczenia. Zgłaszano także ciężkie zaburzenia oka takie jak oftalmoplegia (2%) i zanik nerwu wzrokowego. Neuropatia obwodowa Zgłaszano zarówno neuropatie ruchowe, jak i czuciowe, łącznie u 9% pacjentów. Większość zdarzeń była 1.-2. stopnia i ustępowała. Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego Zgłaszano przypadki neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego i ciężkiej neurotoksyczności, w tym zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (0,7%) i napadów drgawkowych (1,7%). Profil bezpieczeństwa z IL-2 i bez Stosowanie produktu Qarziba z IL-2 zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z produktem Qarziba bez IL-2, zwłaszcza pod względem gorączki (94% vs 80%), zespołu przesiąkania włośniczek (45% vs 20%), bólu związanego z dinutuksymabem beta (70% vs 62%), niedociśnienia (44% vs 27%) i neuropatii obwodowej (9% vs 5%).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania dinutuksymabu beta. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX06 Mechanizm działania Dinutuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, swoiście skierowanym przeciw ugrupowaniu węglowodanowemu disialogangliozydu 2 (GD2), który charakteryzuje się dużą ekspresją na powierzchni komórek nerwiaka zarodkowego. Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że dinutuksymab beta łączy się w warunkach in vitro z liniami komórek nerwiaka zarodkowego, o których wiadomo, że wykazują ekspresję GD2 i powoduje on zarówno cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), jak i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W obecności ludzkich komórek efektorowych, w tym jądrzastych komórek krwi obwodowej i granulocytów od zdrowych dawców ludzkich, dinutuksymab beta pośredniczył w niszczeniu linii komórkowych nerwiaka zarodkowego i czerniaka w sposób zależny od dawki.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach in vivo wykazano, że dinutuksymab beta pozwala na zahamowanie przerzutów do wątroby na syngenicznym mysim modelu przerzutów do wątroby. Neurotoksyczność związana z dinutuksymabem beta wynika prawdopodobnie z indukcji allodynii mechanicznej, na którą wpływać może reaktywność dinutuksymabu beta wobec antygenu GD2 występującego na powierzchni obwodowych włókien nerwowych i mieliny. Skuteczność kliniczna Skuteczność dinutuksymabu beta oceniano w randomizowanym kontrolowanym badaniu, w którym porównywano podawanie dinutuksymabu beta z IL-2 lub bez w leczeniu pierwszej linii pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka oraz w dwóch badaniach jednoramiennych u osób z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym/opornym na leczenie. Pacjenci z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym i opornym na leczenie W programie eksperymentalnego leczenia ze wskazań humanitarnych (tzw.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

„compassionate use”) (badanie 1), 54 pacjentów otrzymywało 10 mg/m 2 pc./dobę dinutuksymabu beta podawanego w formie ciągłej 10-dniowej infuzji w 5-tygodniowym cyklu leczenia, równolegle ze stosowaną podskórnie IL-2 (6x10 6 IU/m² pc./dobę podawaną w dniach 1-5 i 8-12 każdego cyklu), po czym stosowano doustne leczenie 13-cis-RA (160 mg/m 2 pc./dobę przez 14 dni na cykl). Ten sam schemat leczenia zastosowano w badaniu II fazy (badanie 2), do którego zakwalifikowano 44 pacjentów. Ogółem u tych 98 pacjentów występował pierwotny oporny na leczenie nerwiak zarodkowy (40) lub nawrotowy nerwiak zarodkowy (49), przy czym dodatkowych 9 pacjentów zakwalifikowano po terapii pierwszej linii. Było to 61 chłopców i 37 dziewcząt, w wieku od 1 do 26 lat (mediana 5 lat). U większości w momencie rozpoznania stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS bez amplifikacji MYCN (u 16% występowały guzy z amplifikacją MYCN, a u 14% ta informacja była niedostępna).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów z chorobą nawrotową zakwalifikowano po pierwszym nawrocie choroby, a mediana czasu od rozpoznania do pierwszego nawrotu wynosiła około 14 miesięcy. Leczenie choroby przed immunoterapią obejmowało schemat intensywnej chemioterapii, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), radioterapię i zabieg chirurgiczny. W punkcie wyjściowym u 72 pacjentów występowała mierzalna choroba, a u 26 pacjentów nie stwierdzono wykrywalnej choroby. Wskaźniki przeżycia (przeżycie wolne od zdarzeń, przeżycie całkowite) przedstawiono według rodzajów choroby w tabeli 1. Całkowity wskaźnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita plus odpowiedź częściowa) u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym wynosił 36% (przedział ufności 95% [25; 48]) i był korzystniejszy u pacjentów z chorobą oporną na leczenie (41% [23; 57]) niż u pacjentów z chorobą nawrotową (29% [15; 46]).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z chorobą nawrotową i oporną na leczenie

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

		Badanie 1 N=29	Badanie 2 N=19	Badanie 1 N=15	Badanie 2 N=25
		Pacjenci z chorobą nawrotową	Pacjenci z chorobą oporną naleczenie
EFS	1 rok	45%	42%	58%	60%
2 lata	31%	37%	29%	56%
OS	1 rok	90%	74%	93%	100%
2 lata	69%	42%	70%	78%

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z terapią pierwszej linii, którzy otrzymali autologiczny przeszczep komórek macierzystych W badaniu 3 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka zakwalifikowano po leczeniu za pomocą chemioterapii indukcyjnej z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapii mieloablacyjnej oraz autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Pacjentów z progresją choroby wykluczono z badania. Dinutuksymab beta podawano w dawce wynoszącej 20 mg/m 2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni, w formie 8-godzinnej infuzji dożylnej w 5--tygodniowym cyklu leczenia. Stosowano go w skojarzeniu z 13-cis-RA i dodatkowo z podawaną podskórnie IL-2 lub bez, według takiego samego dawkowania jak w poprzednich badaniach. Do badania zrandomizowanych zostało i leczenie otrzymało łącznie 370 pacjentów. Sześćdziesiąt cztery procent (64%) pacjentów stanowiły osoby płci męskiej, a 36% płci żeńskiej, z medianą wieku wynoszącą 3 lata (0,6 do 20); u 89% stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS, a w 44% przypadków odnotowano amplifikację MYCN.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności stanowił 3-letni wskaźnik EFS, a drugorzędowym punktem końcowym był OS. Wskaźniki EFS i OS przedstawiono w tabelach 2 i 3 według cech choroby w punkcie wyjściowym. W przypadku pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym dodanie IL-2 nie wpłynęło na poprawę EFS ani OS. Tabela 2: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym (całkowita odpowiedź na leczenie początkowe)

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność	bez IL2 N=104	z IL-2 N=107
1 rok	2 lata	3 lata	1 rok	2 lata	3 lata
EFS	77%[67; 84]	67%[57; 75]	62%[51; 71]	73%[63; 80]	70%[60; 77]	66%[56; 75]
OS	89%[81; 94]	78%[68; 85]	71%[60; 80]	89%[81; 93]	78%[68; 85]	72%[61; 80]

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym (brak całkowitej odpowiedzi na leczenie początkowe)

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność	bez IL2 N=73	z IL-2 N=76
1 rok	2 lata	3 lata	1 rok	2 lata	3 lata
EFS	67%[55; 76]	58%[45; 69]	46%[33; 58]	72%[60; 81]	62%[49; 72]	54%[41; 65]
OS	83%[72; 90]	73%[61; 82]	54%[40; 66]	86%[75; 92]	71%[58; 80]	63%[50; 74]

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność W trzech badaniach klinicznych powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies , ADA) wynosiło 57,1% (112/196) u pacjentów sklasyfikowanych jako ADA-dodatnich na podstawie co najmniej jednej mierzalnej odpowiedzi ADA w trakcie leczenia. Aktywność przeciwciał neutralizujących obserwowano u 63,5% (54/85) pacjentów ADA-dodatnich w dwóch badaniach. Obserwowano ogólną tendencję obniżania się stężenia dinutuksymabu beta wraz ze wzrostem miana ADA (niskie, średnie i wysokie). U 16,8% pacjentów (33/196) z wysokim mianem ADA zmniejszenie stężenia dinutuksymabu beta miało wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne. Na podstawie dostępnych danych nie jest możliwe określenie ilościowego związku między mianem ADA a wpływem na skuteczność. Nie zaobserwowano wyraźnych związków między odpowiedzią ADA a odpowiednimi wybranymi zdarzeniami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa nie ma uzasadnienia dla dostosowania lub zaprzestania leczenia na podstawie zmierzonych odpowiedzi ADA. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Qarziba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nerwiakiem zarodkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dinutuksymab beta badano stosując infuzje krótkoterminowe (STI, pięć dni ośmiogodzinnych wlewów w dawce 20 mg/m 2 /dobę) i długoterminowe (LTI, dziesięć dni ciągłego wlewu w dawce 100 mg/m 2 ). Wchłanianie Dinutuksymab beta podaje się w infuzji dożylnej. Maksymalne stężenie (średnia [± SD]) pod koniec długoterminowej infuzji wynosiło 11,2 (± 3,3) mg/l. Inne drogi podania nie były badane. Dystrybucja Średnia populacyjna (± SD) oszacowana dla centralnej objętości dystrybucji wynosiła 2,04 (± 1,05)/l, a dla obwodowej objętości dystrybucji 2,65 (± 1,01)/l. Metabolizm Nie badano metabolizmu dinutuksymabu beta. Oczekuje się, że dinutuksymab beta jako białko będzie metabolizowany do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów przez wszechobecne enzymy proteolityczne. Eliminacja Klirens po infuzji długoterminowej wynosił 0,72 (± 0,24) l/d/m 2 . Współczynnik akumulacji dla C max wynosił 1,13 (± 0,54) po 5 cyklach infuzji długoterminowej (średnia [± SD]).

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania (t½) w końcowej fazie eliminacji wynosił 8,7 (±2,6) dni (średnia [± SD]). Klirens dinutuksymabu beta zwiększał się w obecności wysokich mian przeciwciał przeciwlekowych, niezależnie od aktywności neutralizującej. (Patrz Immunogenność, punkt 5.1). Liniowość lub nieliniowość W badaniu 2 zmiany dawki podczas pierwszej infuzji wykazywały proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji (AUC ∞ ) do poziomu dawki zalecanej 100 mg/m 2 na cykl przez 10 dni. Populacje szczególne Wiek pacjentów wahał się od 1 roku do 27 lat (mediana 6 lat). Masa ciała wahała się od 9 do 75 kg (mediana 18,5 kg), a powierzchnia ciała od 0,44 do 1,94 m 2 (mediana 0,75 m 2 ). Dwukompartmentowy model farmakokinetyki populacyjnej z eliminacją pierwszego rzędu z kompartmentu centralnego został opracowany na podstawie danych od 224 pacjentów w czterech badaniach (30 pacjentów otrzymujących STI i 194 pacjentów otrzymujących LTI). Wraz ze wzrostem wielkości ciała wzrastały parametry objętości i klirensu.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała i miano ADA były współzmiennymi dla klirensu, natomiast masa ciała, wiek i równoczesne podawanie IL-2 były współzmiennymi dla objętości dystrybucji. Wiek Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały porównywalną ekspozycję na dinutuksymab beta u pacjentów w każdym wieku po podaniu dawki 100 mg/m 2 . Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 89 kobiet (40%) i 135 mężczyzn (60%) nie wykazała klinicznie znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę dinutuksymabu beta. Rasa Ponieważ w analizie farmakokinetycznej populacja obejmowała głównie rasę kaukaską (92,9%), rasa nie była formalnie badana jako potencjalna współzmienna farmakokinetyczna. Masa ciała Dawkowanie na podstawie powierzchni ciała zapewniało stałą ekspozycję w badanych populacjach. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Czynność nerek nie była istotną współzmienną w populacyjnych analizach farmakokinetycznych obejmujących pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badań farmakokinetyki były porównywalne u pacjentów z AlAT >3 x GGN i pacjentów z AlAT ≤3 x GGN.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Dinutuksymab beta podawano młodym samcom i samicom świnek morskich oraz młodym samcom i samicom małp makaków (Cynomolgus) w dawkach wielokrotnych, które przekraczały zalecaną dawkę kliniczną. Wśród istotnych wyników wymienić należy zmianę (zmniejszenie) masy grasicy oraz zmiany w szpiku kostnym (zanik obejmujący linie prekursorowych komórek mieloidalnych i erytroidalnych). Zmiany w szpiku kostnym miały nasilenie od niewielkiego do silnego i ustępowały po przerwaniu podawania leku. U małp nie stwierdzono wpływu na funkcje układu krążenia (EKG, ciśnienie tętnicze). Inne Nie przeprowadzono nieklinicznych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu dinutuksymabu beta na rozrodczość i rozwój.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności przewlekłej u świnek morskich i małp makaków (Cynomolgus) nie zaobserwowano niepożądanych działań dinutuksymabu beta na organy rozrodcze z ekspozycją powyżej poziomów klinicznych.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do korekty pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony roztwór (roztwór do infuzji) Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność leku w trakcie używania wynosi do 48 godzin w temperaturze 25°C (strzykawka 50 ml) i do 7 dni w temperaturze 37ºC (worek infuzyjny 250 ml), po łącznym przechowywaniu w lodówce (2°C – 8°C) przez 72 godziny (patrz punkt 6.6). Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, za dotrzymanie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania w trakcie używania przed wykorzystaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Na ogół czas ten wynosi maksymalnie 24 godziny w temperaturze 2 - 8°C, o ile rozcieńczenia nie dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka ze szkła typu I (6 ml) z korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu Flip off, zawierająca minimalną pobieralną objętość koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wynoszącą 4,5 ml. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do infuzji musi być sporządzany w warunkach aseptycznych. Roztwór należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem i działaniem ciepła.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dawkę dobową produktu Qarziba dla danego pacjenta oblicza się na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 4.2). Qarziba należy rozcieńczać w warunkach aseptycznych do stężenia/dawki ustalonej dla danego pacjenta z użyciem roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy (np. 5 ml ludzkiej albuminy 20% na 100 ml roztworu chlorku sodu). Do infuzji ciągłych można codziennie przygotowywać świeży roztwór do infuzji lub sporządzić go w ilości wystarczającej na maksymalnie 5 dni ciągłej infuzji. Dawka dobowa wynosi 10 mg/m 2 pc. Ilość roztworu podawanego w postaci infuzji na dobę (w trakcie cyklu leczenia trwającego 10 kolejnych dni) powinna wynosić 48 ml; dawka 5-dniowa wynosi 240 ml. Zaleca się przygotowanie 50 ml roztworu w strzykawce 50 ml bądź 250 ml w worku infuzyjnym odpowiednim dla wykorzystywanej pompy infuzyjnej, tzn. nadmiar wynoszący 2 ml (strzykawka) lub 10 ml (worek infuzyjny) dla uwzględnienia martwej objętości systemów infuzyjnych.

CHPL leku Qarziba, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dla powtarzanych codziennych 8-godzinnych infuzji dawka dobowa wynosi 20 mg/m 2 pc. i obliczoną dawkę należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy. Roztwór do infuzji należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane równolegle drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. Przed podaniem pojemnik należy poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych. Zaleca się, aby w czasie infuzji stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,22 mikrometra. Do infuzji ciągłych można stosować dowolne urządzenie medyczne odpowiednie do infuzji z szybkością 2 ml na godzinę, np. strzykawkowe pompy infuzyjne/infuzory, elektroniczne ambulatoryjne pompy infuzyjne. Nie uznaje się za odpowiednie połączenia pomp elastomerowych z wbudowanymi filtrami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DARZALEX 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 5 ml zawiera 100 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu w 1 ml). Każda fiolka 20 ml zawiera 400 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu w 1 ml). Daratumumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG1 K przeciw antygenowi CD38, produkowanym w linii komórkowej ssaków (jajnika chomika chińskiego) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 5 ml roztworu do infuzji zawiera 273,3 mg sorbitolu (E420). Każda fiolka 20 ml roztworu do infuzji zawiera 1093 mg sorbitrolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór jest bezbarwny do koloru żółtego.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy DARZALEX jest wskazany:  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z bortezomibem, melfalanem i prednizonem, w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię,  w monoterapii u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy DARZALEX powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, w warunkach umożliwiających wykonanie resuscytacji. Przed i po infuzji daratumumabu należy podać produkty lecznicze w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. infusion related reactions , IRR). Patrz poniżej „Zalecane towarzyszące produkty lecznicze”, „Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją” i punkt 4.4. Dawkowanie Schemat dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg masy ciała, podawana w dożylnym wlewie, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 1: Tabela 1: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (Rd) (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 8.	raz w tygodniu (w sumie 8 dawek)
Tygodnie: 9. do 24.a	co 2 tygodnie (w sumie 8 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg/tydzień (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat). W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (schemat z cyklami 6-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg mc., podawana w dożylnym wlewie, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 2. Tabela 2: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem ([VMP]; schemat z cyklami 6 tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie 1. do 6.	co tydzień (w sumie 6 dawek)
Tygodnie 7. do 54.a	co trzy tygodnie (w sumie 16 dawek)
Od tygodnia 55. do progresji chorobyb	co cztery tygodnie

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwsza dawka w schemacie co 3 tygodnie podawana jest w 7. tygodniu b Pierwsza dawka w schemacie co 4 tygodnie podawana jest w 55. tygodniu Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym, następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych. Informacje dotyczące dawek i schematu dawkowania VMP podczas podawania razem z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi), w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg mc., podawana w dożylnym wlewie, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 3.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 3: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem ([VTd]; schemat z cyklami 4- tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Faza leczenia	Tygodnie	Schemat
Indukcja	Tygodnie 1 do 8	co tydzień (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9 do 16a	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT
Konsolidacja	Tygodnie 1 do 8b	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 1. tygodniu po wznowieniu leczenia po ASCT Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. w cyklach 1. i 2. oraz w dawce 40 mg w dniach 1.-2. i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dniach 8., 9., 15., 16.) w cyklach 3.-4. Deksametazon w dawce 20 mg powinien być podawany w dniach 1., 2., 8., 9., 15. , 16. w cyklach 5. i 6. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat z cyklami 3-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg masy ciała, podawana we wlewie dożylnym, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 4: Tabela 4: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Vd) (schemat z cyklami 3-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 9.	raz w tygodniu (w sumie 9 dawek)
Tygodnie: 10. do 24.a	co 3 tygodnie (w sumie 5 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 3 tygodnie podaje się w 10. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11 i 12. pierwszych 8 cykli leczenia bortezomibem lub w dawce zmniejszonej do 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat, z niedowagą (BMI <18,5), źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Szybkości infuzji Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy DARZALEX należy podać w infuzji dożylnej z szybkością początkową przedstawioną poniżej w tabeli 5. Można rozważyć stopniowe zwiększanie szybkości infuzji tylko przy braku reakcji związanych z infuzją. Aby ułatwić podanie, pierwsza zalecona dawka 16 mg/kg mc. w tygodniu 1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

może zostać rozdzielona na dwa kolejne dni tj. 8 mg/kg mc., odpowiednio, w dniu 1. i dniu 2., patrz poniżej tabela 5. Tabela 5: Szybkości infuzji produktu leczniczego DARZALEX (16 mg/kg mc.)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

	Objętość rozcieńczenia	Wstępna szybkość (pierwszagodzina)	Szybkość zwiększaniaa	Maksymalna szybkość
Infuzja w tygodniu 1.
Opcja 1 (infuzja pojedynczej dawki)
Tydzień 1. dzień 1.(16 mg/kg mc.)	1 000 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę
Opcja 2 (infuzja rozdzielonej dawki)
Tydzień 1. dzień 1.(8 mg/kg mc.)	500 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień 1. dzień 2.(8 mg/kg mc.)	500 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę
Infuzja w tygodniu 2 (16 mg/kg mc.)b	500 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę
Kolejne infuzje (od tygodnia 3., 16 mg/kg mc.)c	500 ml	100 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Stopniowe zwiększanie szybkości infuzji można rozważyć tylko przy braku reakcji związanych z infuzją. b Rozcieńczenie w 500 ml dla dawki 16 mg/kg mc. można zastosować tylko przy braku IRR w pierwszym tygodniu. W przeciwnym razie, należy stosować rozcieńczenie w 1 000 ml. c Zmodyfikowane początkowe szybkości (100 ml/godzinę) kolejnych infuzji (tj. od trzeciej infuzji) można stosować tylko przy braku IRR podczas poprzednich infuzji. W przeciwnym razie, należy kontynuować postępowanie wskazane w tabeli dla szybkości infuzji w tygodniu 2. Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją Przed infuzją produktu leczniczego DARZALEX należy podać produkty lecznicze mające zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IRR). W razie wystąpienia IRR o jakimkolwiek stopniu/nasileniu, należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego DARZALEX i podjąć leczenie objawów.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W postępowaniu w przypadku wystąpienia IRR może być niezbędne zmniejszenie szybkości infuzji lub przerwanie leczenia produktem leczniczym DARZALEX, jak opisano to poniżej (patrz punkt 4.4).  Stopień 1-2 (łagodny do umiarkowanego): Gdy objawy ustąpią, można wznowić infuzję z szybkością nie większą niż połowa szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u pacjenta nie wystąpią żadne dalsze objawy IRR, można stopniowo zwiększać szybkość infuzji, wg odpowiednich stopni i przedziałów czasowych, uzasadnionych klinicznie, do maksymalnej szybkości 200 ml/godz. (tabela 5).  Stopień 3 (ciężki): Gdy objawy ustąpią, można rozważyć wznowienie infuzji z szybkością nie większą niż połowa szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u pacjenta nie wystąpią żadne dalsze objawy, można stopniowo zwiększać szybkość, wg odpowiednich stopni i przedziałów czasowych (tabela 5). Powyższą procedurę należy powtórzyć w razie powrotu objawów stopnia 3.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W razie wystąpienia po raz trzeci objawów związanych z infuzją o nasileniu ≥ 3 stopnia, należy trwale odstawić produkt leczniczy DARZALEX.  Stopień 4 (zagrażający życiu): Należy trwale odstawić produkt leczniczy DARZALEX. Pominięcie dawki W razie pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego DARZALEX, należy podać ją tak szybko jak to możliwe, a schemat dawkowania należy odpowiednio dostosować, utrzymując odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. W razie toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.4) może być konieczne opóźnienie podania dawki, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. W celu uzyskania informacji na temat produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zalecane towarzyszące produkty lecznicze Produkty lecznicze podawane przed infuzją W celu zmniejszenia ryzyka IRR należy wszystkim pacjentom, na 1-3 godzin przed każdą infuzją produktu leczniczego DARZALEX, podać:  kortykosteroid (długodziałający lub o średnim czasie działania). - Monoterapia: metyloprednizolon 100 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu, podawaną dożylnie. Po drugiej infuzji można zmniejszyć dawkę kortykosteroidu (60 mg metyloprednizolonu, podawanego doustnie lub dożylnie). - Terapia skojarzona: deksametazon 20 mg (lub odpowiednik), podawany przed każdą infuzją produktu leczniczego DARZALEX. Gdy w schemacie podstawowym znajduje się deksametazon, jego dawka terapeutyczna będzie zastępować premedykację w dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX (patrz punkt 5.1). Deksametazon podaje się dożylnie przed pierwszą infuzją produktu leczniczego DARZALEX, a przed kolejnymi infuzjami można rozważyć podanie doustne.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie należy podawać dodatkowych kortykosteroidów wchodzących w skład schematu podstawowego (np. prednizonu), w dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX, gdy pacjent otrzymał deksametazon w premedykacji.  leki przeciwgorączkowe (doustny paracetamol 650 do 1 000 mg)  leki przeciwhistaminowe (doustnie lub dożylnie difenhydramina 25 do 50 mg lub lek równoważny). Produkty lecznicze podawane po infuzji W celu zmniejszenia ryzyka późnych IRR należy podać produkty lecznicze podawane po infuzji w następujący sposób: - Monoterapia: przez dwa dni, po każdej infuzji (zaczynając od dnia po infuzji) należy podawać doustny kortykosteroid (20 mg metyloprednizolonu lub równoważną dawkę kortykosteroidu o średnim czasie działania lub długodziałającego, zgodnie z lokalnymi standardami). - Terapia skojarzona: należy rozważyć podanie małej dawki doustnej metyloprednizolonu (≤20 mg) lub odpowiednika dzień po infuzji produktu leczniczego DARZALEX.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jednakże, jeśli dzień po infuzji produktu leczniczego DARZALEX podawany jest kortykosteroid wchodzący w skład schematu podstawowego (np. deksametazon, prednizon), podawanie dodatkowych produktów leczniczych po infuzji może nie być konieczne (patrz punkt 5.1). Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, należy rozważyć zastosowanie po infuzji krótko- i długodziałających produktów leczniczychrozszerzających oskrzela oraz wziewnych kortykosteroidów. Według uznania lekarza, po pierwszych czterech infuzjach, jeśli pacjent nie doświadcza istotnych IRR, można rozważyć odstawienie wziewnych produktów leczniczych. Zapobieganie reaktywacji wirusa półpaśca Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową zapobiegającą reaktywacji wirusa półpaśca. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki (PK), nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki, nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DARZALEX u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania DARZALEX jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Jest podawany w dożylnej infuzji po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcje jak rozcieńczyć produkt leczniczy przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość identyfikacji produktu W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Reakcje związane z infuzją DARZALEX może powodować ciężkie IRR, w tym reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą zagrażać życiu; odnotowano przypadki śmiertelne. Należy obserwować wszystkich pacjentów w trakcie infuzji pod kątem występowania IRR. U pacjentów, u których wystąpią IRR jakiegokolwiek stopnia, należy po infuzji kontynuować obserwację, aż do ustąpienia objawów. W badaniach klinicznych, u około połowy pacjentów leczonych produktem leczniczym DARZALEX zgłaszano IRR. Większość IRR wystąpiło podczas pierwszej infuzji i były one stopnia 1.-2. (patrz punkt 4.8). Cztery procent wszystkich pacjentów miało IRR podczas więcej niż jednej infuzji.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Występowały ciężkie reakcje, obejmujące skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie tętnicze, obrzęk krtani, obrzęk płuc i działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania). Objawy głównie obejmowały zatkanie nosa, kaszel, podrażnienie gardła, dreszcze, wymioty i nudności. Rzadziej występowały: świszczący oddech, alergiczny nieżyt nosa, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd, niedociśnienie tętnicze i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IRR, należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym DARZALEX, premedykować pacjentów z zastosowaniem leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów. Należy przerwać infuzję produktu leczniczego DARZALEX w razie wystąpienia IRR o jakimkolwiek nasileniu i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne/leczenie wspomagające w celu zminimalizowania IRR.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z IRR stopnia 1., 2. lub 3. szybkość infuzji należy zmniejszyć przy jej wznowieniu. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub zagrażającej życiu reakcji związanej z infuzją (stopnia 4.), należy natychmiast rozpocząć odpowiedną akcję resuscytacyjną. Należy natychmiast i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym DARZALEX (patrz punkty 4.2 i 4.3). By zmniejszyć ryzyko późnych IRR, należy po infuzjach produktu leczniczego DARZALEX podawać wszystkim pacjentom doustne kortykosteroidy. Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, aby zapobiec ewentualnym powikłaniom oddechowym, należy rozważyć zastosowanie po infuzji np. wziewnych kortykosteroidów, krótko- i długodziałających leków rozszerzających oskrzela. W razie wystąpienia objawów ze strony oczu należy przerwać infuzję produktu DARZALEX i niezwłocznie przeprowadzić konsultację okulistyczną przed wznowieniem podawania produktu DARZALEX (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Neutropenia/trombocytopenia DARZALEX może nasilić neutropenię i trombocytopenię indukowaną schematem podstawowym terapii (patrz punkt 4.8). Należy okresowo w trakcie terapii badać całkowitą liczbę krwinek, zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanych w schemacie podstawowym. Należy obserwować pacjentów z neutropenią, czy nie występują objawy zakażenia. Może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego DARZALEX, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. Można rozważyć leczenie wspomagające z zastosowaniem przetoczeń krwi lub podaniem czynników wzrostu. Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (test pośredni Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38, występującym w małych ilościach na erytrocytach (ang. red blood cells , RBCs), co może skutkować dodatnim wynikiem pośredniego testu Coombs’a. Ten dodatni wynik może utrzymywać się nawet przez 6 miesięcy od ostatniej infuzji daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy wspomnieć, że daratumumab, związany z RBCs, może maskować wykrywanie przeciwciał na słabsze antygeny w surowicy pacjenta. Oznaczanie grupy krwi pacjenta – AB0 i Rh nie jest zaburzone. Przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem należy przeprowadzić typowanie i skrining pacjentów. Można rozważyć badanie fenotypu przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z lokalną praktyką. Daratumumab nie wpływa na wyniki badań genotypu erytrocytów, więc można je wykonać w dowolnym czasie. W razie planowanego przetoczenia krwi, należy poinformować ośrodek krwiodawstwa o zaburzonych wynikach testów antyglobulinowych (patrz punkt 4.5). W razie konieczności natychmiastowego przetoczenia krwi można podać bez próby krzyżowej erytrocyty AB0/RhD - zgodnie z lokalną praktyką. Wpływ na ocenę całkowitej odpowiedzi Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE), stosowanych w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ta interakcja może wpływać na ocenę odpowiedzi całkowitej i progresji choroby u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów leczonych produktem DARZALEX stwierdzano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach zakończoną zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem DARZALEX, należy wykonać badanie przesiewowe na obecność HBV. U pacjentów z pozytywnymi wynikami badań serologicznych na obecność HBV należy monitorować kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV, w trakcie i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia produktem DARZALEX. Należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi a w razie potrzeby klinicznej rozważyć konsultację ze specjalistą z dziedziny chorób wątroby.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja HBV podczas stosowania produktu leczniczego DARZALEX, należy wstrzymać leczenie produktem DARZALEX i wdrożyć odpowiednie leczenie. Wznowienie leczenia produktem DARZALEX u pacjentów, u których reaktywacja HBV jest odpowiednio kontrolowana, należy omówić z lekarzami posiadającymi doświadczenie w leczeniu WZW B. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol (E420). Pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance , HFI) nie należy podawać tego produktu leczniczego, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed podaniem tego produktu leczniczego należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI u każdego pacjenta.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jest mało prawdopodobne by dla daratumumabu, będącego przeciwciałem monoklonalnym IgG1қ, wydalanie nerkowe i metabolizm przy udziale enzymów wątrobowych były głównymi drogami eliminacji. W związku z tym nie oczekuje się, by zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki mogły wpływać na eliminację daratumumabu. Ponieważ daratumumab ma duże powinowactwo do unikalnego epitopu na CD38, nie należy spodziewać się także, by wpływał on na aktywność enzymów metabolizujących leki. Badania farmakokinetyki klinicznej daratumumabu w skojarzeniu z lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, bortezomibem i deksametazonem wykazały brak istotnych klinicznie interakcji pomiędzy daratumumabem i tymi małocząsteczkowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredni test Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i wpływa na wyniki testów zgodności, w tym testów przesiewowych i krzyżowych przeciwciał (patrz punkt 4.4). Metody zmniejszające wpływ daratumumabu obejmują: użycie ditiotreitolu (DTT) w badanej próbce, celem rozbicia wiązania daratumumabu lub inne lokalnie uznane metody. Ponieważ układ grupowy Kell jest także wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne można przetaczać tylko po wykluczeniu lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem RBCs potraktowanych DTT. Alternatywnie, można także rozważyć badanie fenotypu lub genotypu (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki elektroforezy białek surowicy oraz immunofiksacji Daratumumab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis , SPE) oraz immunofiksacji (ang.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

immunofixation electrophoresis , IFE), stosowanych w monitorowaniu chorobowych immunoglobulin monoklonalnych (białka M). Może to skutkować fałszywie dodatnimi wynikami badań SPE i IFE u pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa, wpływającym na wstępną ocenę całkowitej odpowiedzi, wg kryteriów IMWG (ang. International Myeloma Working Group ). U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą częściową odpowiedzią, gdy podejrzewa się zakłócający wpływ daratumumabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanej, swoistej dla daratumumabu metody oznaczania IFE, w celu odróżnienia daratumumabu od innych pozostałych endogennych białek M w surowicy pacjenta, aby umożliwić ocenę całkowitej odpowiedzi.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące od zakończenia stosowania daratumumabu. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania daratumumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu DARZALEX w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy daratumumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego DARZALEX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych, by określić możliwy wpływ daratumumabu na płodność mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DARZALEX nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów przyjmujących daratumumab zgłaszano uczucie zmęczenia i należy wziąć to pod uwagę w razie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi każdego stopnia (u ≥ 20% pacjentów) były: IRR, zmęczenie, nudności, biegunka, zaparcia, gorączka, duszność, kaszel, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, obrzęki obwodowe, astenia, czuciowa neuropatia obwodowa i zakażenie górnych dróg oddechowych. Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: posocznica, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, obrzęk płuc, grypa, gorączka, odwodnienie, biegunka i migotanie przedsionków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 6 przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy DARZALEX (16 mg/kg mc.) u 2 066 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 1 910 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy DARZALEX w skojarzeniu ze schematami podstawowymi i 156 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy DARZALEX w monoterapii.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Uwzględniono także działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu MMY3006 liczba komórek CD34+ była mniejsza w ramieniu D-VTd w porównaniu z ramieniem VTd (mediana: D-VTd: 6,3 x 10 6 /kg; VTd 8,9 x 10 6 /kg) i wśród osób, które zakończyły etap mobilizacji, więcej pacjentów w grupie D-VTd otrzymywało pleriksafor w porównaniu do pacjentów w ramieniu VTd (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). Wskaźniki wszczepienia i rekonstytucji układu krwiotwórczego były podobne wśród osób z przeszczepieniem w ramionach D-VTd i VTd (D- VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; oceniane za pomocą powrotu do norm liczby granulocytów obojętnochłonnych >0,5 x 10 9 /l, leukocytów >1,0 x 10 9 /l i płytek krwi >50 x 10 9 /l bez transfuzji). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane w każdej kategorii częstości uporządkowano zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 6: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych produktem leczniczym DARZALEX 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości	Częstość (%)
Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowycha	bardzo często	41	3
zapalenie oskrzelia	17	2
zapalenie płuca	16	10
zakażenie dróg moczowych	często	8	1
grypa	5	1*
posocznicaa	4	4
zakażenie cytomegalowirusema	1	<1*
COVID-19d	7	4
reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu Bb	niezbyt często	-	-
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropeniaa	bardzo często	44	39
trombocytopeniaa	31	19
niedokrwistośća	27	12
limfopeniaa	14	11
leukopeniaa	12	6
Zaburzenia układu immunologicznego	hipogammaglobulinemiaa	często	3	<1*
reakcja anafilaktycznab	rzadko	-	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszony apetyt	bardzo często	12	1
hiperglikemia	często	7	3
hipokalcemia	6	1
odwodnienie	3	1*
Zaburzenia układu nerwowego	obwodowa czuciowa neuropatia	bardzo często	32	3
ból głowy	12	< 1*
parestezje	11	< 1
omdlenie	często	2	2*
Zaburzenia serca	migotanie przedsionków	często	4	1
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętniczea	bardzo często	10	5
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	kaszela	bardzo często	25	< 1*
dusznośća	21	3
obrzęk płuca	często	1	<1
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcia	bardzo często	33	1
biegunka	32	4
nudności	26	2*
wymioty	16	1*
zapalenie trzustkia	często	1	1
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców	bardzo często	18	2
skurcze mięśni	14	< 1*

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	bardzo często	26	4
obrzęki obwodowea	26	1
gorączka	23	2
astenia	21	2
dreszcze	często	9	< 1*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	reakcje związane z infuzjąc	bardzo często	40	4

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Brak stopnia 4. a Wskazuje zbiorczy termin. b Działanie niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. c Reakcje związane z infuzją obejmują określone przez badaczy terminy związane z infuzją, patrz poniżej. d Częstość występowania opiera się na podzbiorze pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku w dniu 01 lutego 2020 r. lub po tej dacie (początek pandemii COVID-19) z badań MMY3003, MMY3006, MMY3008 i MMY3013 . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (IRR) W badaniach klinicznych (monoterapia i terapie skojarzone; N=2 066) częstość występowania IRR każdego stopnia wynosiła 37% podczas pierwszej (16 mg/kg mc., tydzień 1.) infuzji produktu leczniczego DARZALEX, 2% podczas infuzji w tygodniu 2. i zbiorczo 6% podczas następnych infuzji. Mniej niż 1% pacjentów miało IRR stopnia 3./4. w tygodniu 2. i podczas następnych. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wyniosła 1,5 godziny (zakres: 0 do 72,8 godzin).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość modyfikacji infuzji z powodu reakcji wyniosła 36%. Mediany czasów trwania infuzji 16 mg/kg mc. dla infuzji w tygodniu 1., tygodniu 2. i kolejnych infuzji wynosiły, odpowiednio około 7; 4 i 3 godziny. Ciężkie IRR obejmowały skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk krtani, obrzęk płuc, działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostrą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania), niedotlenienie i nadciśnienie tętnicze. Inne niepożądane IRR obejmowały: zatkanie nosa, kaszel, dreszcze, podrażnienie gardła, niewyraźne widzenie, wymioty i nudności (patrz punkt 4.4). Gdy podawanie produktu leczniczego DARZALEX zostało przerwane na czas ASCT (badanie MMY3006) przez medianę 3,75 (zakres: 2,4; 6,9) miesięcy, po ponownym rozpoczęciu podawania produktu DARZALEX częstość IRR wynosiła 11% przy pierwszej infuzji po ASCT.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Szybkość infuzji/objętość rozcieńczenia, zastosowana po ponownym rozpoczęciu leczenia była taka, jak podczas ostatniej infuzji produktu DARZALEX przed przerwaniem leczenia z powodu ASCT. IRR występujące przy ponownym rozpoczęciu leczenia produktem DARZALEX po ASCT były zgodne pod względem objawów i nasilenia (stopień 3/4: <1%) ze zgłoszonymi we wcześniejszych badaniach w tygodniu 2. lub kolejnych infuzjach. W badaniu MMY1001, pacjenci otrzymujący daratumumab w terapii skojarzonej (n=97) otrzymywali pierwszą dawkę 16 mg/kg mc. daratumumabu w tygodniu 1., rozdzieloną na dwa dni tj. 8 mg/kg mc., odpowiednio, w dniu 1. i w dniu 2. Częstość występowania IRR jakiegokolwiek stopnia wyniosła 42%, a 36% pacjentów doświadczyło IRR w dniu 1. tygodnia 1., 4% w dniu 2. tygodnia 1., i 8% podczas kolejnych infuzji. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wyniosła 1,8 godziny (zakres: 0,1 do 5,4 godziny). Częstość przerwania infuzji z powodu reakcji wyniosła 30%.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Mediana czasu infuzji wyniosła 4,2 godziny w tygodniu 1. dniu 1., 4,2 godziny w tygodniu 1. dniu 2. i 3,4 godziny dla kolejnych infuzji. Zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w terapii skojarzonej, zakażenia stopnia 3. lub 4. stwierdzano z następującymi częstościami: W badaniach u pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28% W badaniach u pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP:23%, VMP:15%, DRd: 32%, Rd: 23%; D VTd: 22%, VTd: 20%. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym w badaniach, ciężkim zakażeniem (stopień 3. lub 4.). W badaniach z aktywną kontrolą, przerwania leczenia z powodu zakażeń nastąpiły u 1-4%pacjentów. Głównymi przyczynami zgonów z powodu infekcji były zapalenie płuc i posocznica. U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z produktem DARZALEX zgłaszano następujące zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (stopień 5): W badaniach pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% W badaniach pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klucz: D = daratumumab; Vd = bortezomib-deksametazon; Rd = lenalidomid-deksametazon; Pd = pomalidomid- deksametazon; VMP = bortezomib-melfalan-prednizon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon. Hemoliza Istnieje teoretyczne ryzyko hemolizy. W badaniach klinicznych i obserwacjach po wprowadzeniu produktu do obrotu będzie prowadzone ciągłe monitorowanie tego zagrożenia. Inne szczególne grupy pacjentów W badaniu fazy III MMY3007, które porównywało terapię D-VMP z terapią VMP, u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, analiza bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem wydolności ECOG, wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), była zbieżna z populacją ogólną (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Spośród 2 459 pacjentów, którzy otrzymywali DARZALEX w zalecanej dawce, 38% było w wieku od 65 do 75 lat, a 15% miało 75 lat lub więcej.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności w zależności od wieku. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa u starszych pacjentów niż u młodszych. Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim nawracającym i opornym na leczenie (n=1 213) najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej u osób starszych (≥65 lat), było zapalenie płuc i posocznica. Wśród nowo rozpoznanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (n=710), najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób starszych (≥75 lat), było zapalenie płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie było przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym podawano dożylnie dawki do 24 mg/kg. Leczenie Nie ma specjalnego antidotum do stosowania przy przedawkowaniu daratumumabu. W razie przedawkowania, należy obserwować pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory CD38 (Klaster różnicowania 38), kod ATC: L01FC01. Mechanizm działania Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które łączy się z białkiem CD38, prezentowanym w dużej ilości na powierzchni komórek nowotworowych szpiczaka mnogiego, a także na innych rodzajach komórek i tkanek w różnych poziomach. Białko CD38 ma wiele funkcji, takich jak: receptor pośredniczący w adhezji komórek, przenoszenie sygnałów i aktywność enzymatyczna. Daratumumab wykazał w warunkach in vivo silne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych z ekspresją CD38. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że daratumumab może wykorzystywać wiele funkcji efektorowych, powodując śmierć komórek nowotworowych za pośrednictwem układu immunologicznego.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Te badania wskazują, że daratumumab może indukować lizę komórek nowotworowych za pomocą cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał w nowotworach z ekspresją CD38. Liza indukowana daratumumabem zmniejszała liczbę komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (CD38+MDSCs), regulatorowych komórek T (CD38+T regs ) i komórek B (CD38+B regs ). Komórki T (CD3+, CD4+ i CD8+) także mają ekspresję CD38 zależną od etapu rozwoju i poziomu aktywacji. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano istotne zwiększenie bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ T w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Ponadto, sekwencjonowanie DNA receptora komórek T potwierdziło, że podczas terapii daratumumabem zwiększała się klonalność komórek T, co wskazuje na właściwości immunomodulacyjne, które mogą wpływać na odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Daratumumab indukował apoptozę w warunkach in vitro po wiązaniu krzyżowym z udziałem receptora Fc. Ponadto, daratumumab modulował aktywność enzymatyczną CD38, hamując aktywność cyklazy i stymulując aktywność hydrolazy. Znaczenie tych działań in vitro nie jest do końca poznane w warunkach klinicznych ani nie wiadomo jakie są ich implikacje na rozwój komórek nowotworowych. Działanie farmakodynamiczne Liczba komórek NK (ang. Natural killer) i komórek T Komórki NK mają wysoką ekspresję CD38 i są wrażliwe na lizę wywoływaną przez daratumumab. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano zmniejszenie całkowitej liczby i odsetka komórek NK (CD16+CD56+) i aktywowanych komórek NK (CD16+CD56 dim ) w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Jednakże, wyjściowa liczba komórek NK nie korelowała z odpowiedzią kliniczną.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność U pacjentów leczonych daratumumabem podawanym dożylnie w badaniach klinicznych, mniej niż 1% pacjentów wytworzyło w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko daratumumabowi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo rozpoznany szpiczak mnogi Leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3008 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd), z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Lenalidomid (doustnie 25 mg raz na dobę w dniach 1-21, w powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cyklach) podawano z małą dawką 40 mg deksametazonu doustnie lub dożylnie/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub ze wskaźnikiem masy ciała [BMI]<18,5).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX dawkę deksametazonu podawano jako premedykacja przed infuzją. Dawki lenalidomidu i deksametazonu dostosowano zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych. Terapię w obu grupach kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 737 pacjentów do grup: DRd - 368 pacjentów i Rd - 369 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów wynosiła 73 lata (zakres 45-90), a 44% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (92%), mężczyzn było 52%, u 34% status wydolności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0, u 49,5% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 17% status wydolności ECOG wynosił ≥2. Dwadzieścia siedem procent pacjentów miało stopień zaawansowania choroby I wg International Staging System (ISS), 43% miało stadium II wg ISS, 29% miało stadium III wg ISS.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność oceniano za pomocą czasu przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS), w oparciu o kryteria IMWG (International Myeloma Working Group) oraz całkowitego przeżycia (ang. Overal survival , OS). Z medianą obserwacji wynoszącą 28 miesięcy, w analizie pierwotnej PFS w badaniu MMY3008 wykazano poprawę czasu przeżycia bez progresji (PFS) w grupie DRd w porównaniu z grupą Rd; nie osiągnięto mediany PFS w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 31,9 miesięcy (iloraz ryzyka [HR]=0,56; 95% CI: 0,43; 0,73; p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 44% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd. Wyniki uaktualnionej analizy PFS po medianie obserwacji wynoszącej 64 miesiące, nadal wykazywały poprawę w zakresie PFS u pacjentów w ramieniu DRd, w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana PFS wyniosła 61,9 miesięcy w ramieniu DRd i 34,4 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,55; 95% CI: 0,45, 0,67). Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera PFS z badania MMY3008

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przy medianie obserwacji wynoszącej 56 miesięcy, zastosowanie schematu DRd wykazało przewagę w zakresie OS nad ramieniem Rd (HR=0,68; 95% CI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Wyniki uaktualnionej analizy OS po medianie 89 miesięcy nadal wykazywały poprawę OS u pacjentów w ramieniu DRd, w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana OS wyniosła 90,3 miesięcy w ramieniu DRd i wynosiła 64,1 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,67; 95% CI: 0,55, 0,82). Wykres 2: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3008

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 przedstawiono poniżej w tabeli 7. Tabela 7: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 a

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	DRd (n=368)	Rd (n=369)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	342 (92,9%)	300 (81,3%)
wartość-pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	112 (30,4%)	46 (12,5%)
Odpowiedź całkowita (CR)	63 (17,1%)	46 (12,5%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	117 (31,8%)	104 (28,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	50 (13,6%)	104 (28,2%)
CR lub lepsza (sCR + CR)	175 (47,6%)	92 (24,9%)
wartość pb	<0,0001
VGPR lub lepsza (sCR + CR + VGPR)	292 (79,3%)	196 (53,1%)
wartość-pb	<0,0001
Odsetek ujemnych wyników MRDa,c n (%)	89 (24,2%)	27 (7,3%)
95% CI (%)	(19,9%; 28,9%)	(4,9%; 10,5%)
Iloraz szans 95% CId	4,04 (2,55; 6,39)
wartość-pe	<0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid- deksametazon; MRD= minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,05 miesięcy (zakres: 0,2 do 12,1 miesięcy) w grupie DRd i 1,05 miesięcy (zakres: 0,3 do 15,3 miesięcy) w grupie Rd. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 34,7 miesięcy (95% CI: 30,8; brak możliwości oceny). Leczenie skojarzone z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (VMP) u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3007 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP), z terapią VMP u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 1,3 mg/m 2 pc. dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym (cykl 1; 8 dawek), następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych (cykle 2-9; 4 dawki w cyklu). Melfalan w dawce 9 mg/m 2 pc. i prednizon w dawce 60 mg/m 2 pc. były podawane doustnie w dniach 1. do 4. w dziewięciu 6-tygodniowych cyklach (cykle 1-9). Terapię produktem leczniczym DARZALEX kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 706 pacjentów do grup: D-VMP - 350 pacjentów i VMP – 356 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej produkt leczniczy DARZALEX i w grupie kontrolnej.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat (zakres 40-93), a 30% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (85%), kobiet było 54%, u 25% status wydolności ECOG wynosił 0, u 50% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 25% status wydolności ECOG wynosił 2. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 64%/22%/10% przypadków, 19% miało stadium choroby I wg ISS, 42% miało stadium II, 38% miało stadium III, a 84% miało standardowe ryzyko cytogenetyczne. Skuteczność oceniano za pomocą PFS, w oparciu o kryteria IMWG i całkowite przeżycie (OS). Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 16,5 miesiąca pierwszorzędowa analiza PFS w badaniu MMY3007 wykazała poprawę w grupie D-VMP w porównaniu z grupą VMP; nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 18,1 miesięcy (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p <0,0001).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu D-VMP w porównaniu z ramieniem VMP. Mediana PFS wyniosła 36,4 miesiąca w ramieniu D-VMP i 19,3 miesiąca w ramieniu VMP (HR = 0,42; 95% CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), co stanowi 58% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych D-VMP. Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, D-VMP wykazał przewagę w OS w porównaniu z ramieniem VMP (HR = 0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p = 0,0003), co stanowi 40% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych w ramieniu D-VMP. Po medianie obserwacji wynoszącej 87 miesięcy, mediana OS wyniosła 83 miesiące (95% CI: 72,5, NE) w ramieniu D-VMP i 53,6 miesiące (95% CI: 46,3, 60,9) w ramieniu VMP. Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 przedstawiono w tabeli 8 poniżej. Tabela 8: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 a

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VMP (n=350)	VMP (n=356)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] wartość-pbRygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)] Odpowiedź całkowita (CR) [n (%)]Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
< 0,0001
63 (18,0)	25 (7,0)
86 (24,6)	62 (17,4)
100 (28,6)	90 (25,3)
69 (19,7)	86 (24,2)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI) c (%)Iloraz szans 95% CId wartość-pe	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
4,36 (2,64; 7,21)
< 0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści D-VMP. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 0,79 miesięcy (zakres: 0,4 do 15,5 miesięcy) w grupie D-VMP i 0,82 miesięcy (zakres: 0,7 do 12,6 miesięcy) w grupie VMP. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 21,3 miesięcy (zakres: 18,4; brak możliwości oceny).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano analizy w podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 70 lat lub w wieku 65-69 lat ze statusem ECOG wynoszącym 2, lub w wieku mniej niż 65 lat z istotnymi chorobami towarzyszącymi lub statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Wyniki skuteczności w tej podgrupie były zbieżne z populacją ogólną. W tej podgrupie nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 17,9 miesięcy (HR=0,56; 95% CI: 0,42, 0,75; p<0,0001). Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 90% w grupie D-VMP i 74% w grupie VMP (odsetek VGPR: 29% w grupie D-VMP i 26% w grupie VMP; CR: 22% w grupie D-VMP i 18% w grupie VMP; odsetek sCR: 20% w grupie D-VMP i 7% w grupie VMP). Wyniki bezpieczeństwa w tej podgrupie były także zbieżne z populacją ogólną. Ponadto analizy bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), były także zbieżne z populacją ogólną.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT): Badanie MMY3006 jest dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniem 3. fazy. W części 1 porównywano indukcję i leczenie konsolidacyjne produktem DARZALEX 16 mg/kg w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (D-VTd) z leczeniem bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do ASCT. Faza konsolidacji leczenia rozpoczęła się co najmniej 30 dni po ASCT, kiedy pacjent wyzdrowiał wystarczająco, a przeszczepienie zostało zakończone. W części 2, osoby z co najmniej częściową odpowiedzią (PR) do 100 dnia po przeszczepieniu zostały ponownie zrandomizowane w stosunku 1:1 do otrzymywania terapii podtrzymującej daratumumabem lub tylko do obserwacji. Dalej opisano tylko wyniki z części 1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych lub dożylnych w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1, 4, 8 i 11) w powtarzanych 28- dniowych (4-tygodniowych) cyklach leczenia indukcyjnego (cykle 1-4) i dwóch cyklach konsolidacji (cykle 5 i 6) po ASCT po cyklu 4. Talidomid podawano doustnie w dawce 100 mg na dobę podczas sześciu cykli bortezomibu. Deksametazon (doustnie lub dożylnie) podawano w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 w cyklach 1 i 2 oraz w dawce 40 mg w dniach 1-2 i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dni 8, 9, 15, 16) cykli 3-4. Deksametazon w dawce 20 mg podawano w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16 w cyklach 5 i 6. W dniach infuzji produktu DARZALEX dawkę deksametazonu podawano dożylnie jako premedykacja przed infuzją. Zastosowano korekty dawki bortezomibu, talidomidu i deksametazonu zgodnie z drukami informacyjnymi producenta. Łącznie zrandomizowano 1 085 pacjentów: 543 do ramienia D-VTd i 542 do ramienia VTd.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była podobna w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 22 do 65) lat. Wszyscy pacjenci byli w wieku ≤65 lat: 43% było w grupie wiekowej ≥60-65 lat, 41% było w grupie wiekowej ≥50-60 lat i 16% poniżej 50 roku życia. Większość stanowili mężczyźni (59%), 48% miało wynik w skali ECOG równy 0, 42% miało wynik w skali ECOG 1, a 10% miało wynik w skali ECOG 2. Czterdzieści procent miało I stopień zaawansowania wg Międzynarodowego Systemu Oceny (ISS, International Staging System ), 45% miało stopień II wg ISS, a 15% miało stopień III wg ISS. Skuteczność oceniono na podstawie wskaźnika rygorystycznej odpowiedzi całkowitej (sCR) w dniu 100 po przeszczepieniu i PFS. Tabela 9: Wyniki skuteczności z badania MMY3006 a

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VTd (n=543)	VTd (n=542)	Wartość-pb
Ocena odpowiedzi w dniu 100 po przeszczepieniu
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	157 (28,9%)	110 (20,3%)	0,0010
Odpowiedź całkowita lub lepsza (sCR+CR)	211 (38,9%)	141 (26,0%)	<0,0001
Bardzo dobra odpowiedź częściowa lub lepsza (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4%)	423 (78,0%)
Ujemny wynik MRDc,d n(%)	346 (63,7%)	236 (43,5%)	<0,0001
95% CI (%)	(59,5%; 67,8%)	(39,3%; 47,8%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,27 (1,78; 2,90)
Ujemny wynik MRD w skojarzeniu z odpowiedzią całkowitą lub lepsząc n(%)	183 (33,7%)	108 (19,9%)	<0,0001
95% CI (%)	(29,7%; 37,9%)	(16,6%; 23,5%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,06 (1,56; 2,72)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD = minimalna choroba resztkowa; CI = przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie progu 10 -5 . d Niezależnie od odpowiedzi wg IMWG. e Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Z medianą czasu obserwacji, wynoszącą 18,8 miesięcy, analiza pierwotna PFS bez pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem w drugiej randomizacji, w dniu drugiej randomizacji, wykazała HR = 0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Wyniki uaktualnionej analizy PFS z medianą obserwacji, wynoszącą 44,5 miesiące, bez pacjentów, którzy w drugiej randomizacji zostali zakwalifikowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem, wykazały HR=0,43; 95% CI: 0,33, 0,55; p<0,0001.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu D-VTd i wynosiła 37,8 miesięcy w ramieniu VTd. Wykres 5: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3006.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi Monoterapia W dwóch otwartych badaniach wykazano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego DARZALEX w monoterapii dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których wykazano progresję choroby podczas ostatniej terapii. W badaniu MMY2002, 106 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, otrzymywało DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 63,5 lat (zakres od 31 do 84 lat), 11% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat, 49% stanowili mężczyźni, a 79% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 5. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplantation , ASCT) miało wcześniej 80% pacjentów.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na początku leczenia 97% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 95% było opornych na inhibitor proteasomu (PI) oraz lek immunomodulujący (IMiD), 77% było opornych na leki alkilujące, 63% było opornych na pomalidomid, a 48% pacjentów było opornych na karfilzomib. W tabeli 10 poniżej przedstawiono wyniki skuteczności wcześniej ustalonej analizy pośredniej, na podstawie oceny niezależnej komisji (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 10: Wyniki skuteczności z badania MMY2002 ocenione przez IRC

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	DARZALEX 16 mg/kg mc. N=106
Całkowity odsetek odpowiedzi1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR)	31 (29,2)
[n (%)]
95% CI (%)	(20,8; 38,9)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)]	3 (2,8)
Odpowiedź całkowita (CR) [n]	0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Odsetek korzyści klinicznych (ORR+MR) [n (%)]	36 (34,0)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	7,4 (5,5; NE)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	1 (0,9; 5,6)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego) CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny; MR=minimalna odpowiedź Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) w badaniu MMY2002 był podobny, niezależnie od rodzaju wcześniejszej terapii przeciwszpiczakowej. Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 14,7 miesięcy, mediana OS wyniosła 17,5 miesięcy (95% CI:13,7; brak możliwości oceny). W badaniu GEN501, 42 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim otrzymywało DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 44 do 76 lat), 64% stanowili mężczyźni i 76% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 4. ASCT miało wcześniej 74% pacjentów. Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 76% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 64% było opornych na, zarówno PI i IMiD, 60% było opornych na leki alkilujące, 36% było opornych na pomalidomid i 17% było opornych na karfilzomib. Wcześniej zaplanowana analiza pośrednia wykazała, że leczenie daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc. skutkowało 36% ORR z 5% CR (ang. complete response ) i 5% VGPR (ang. very good partial response ). Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1 (zakres: 0,5 do 3,2) miesiąc. Mediana trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (95% CI: 5,6 miesięcy, brak możliwości oceny). Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 15,2 miesięcy, mediana OS nie została osiągnięta (95% CI: 19,9 miesięcy, brak możliwości oceny), gdyż 74% badanych żyło. Terapia skojarzona z lenalidomidem MMY3003, otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3. porównywało leczenie produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd) z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd), u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Lenalidomid (25 mg raz na dobę doustnie w dniach 1.-21. w powtarzalnych cyklach 28-dniowych [4 tygodnie]) podawano z małą dawką deksametazonu 40 mg/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub BMI <18,5). W dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX podawano 20 mg deksametazonu jako premedykacja przed infuzją oraz dawkę przypominającą, dzień po infuzji. Leczenie kontynuowano w obu grupach aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 569 pacjentów przydzielono losowo: 286 do grupy DRd i 283 do grupy Rd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej produkt leczniczy DARZALEX i grupie kontrolnej.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 65 lat (zakres 34 do 89 lat) i 11% było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów (86%) otrzymywało wcześniej PI, 55% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD, w tym 18% pacjentów otrzymywało wcześniej lenalidomid; a 44% pacjentów otrzymywało wcześniej PI i IMiD. W punkcie wyjścia 27% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 18% pacjentów miało oporność tylko na PI, a 21% pacjentów miało oporność na bortezomib. Pacjenci z opornością na lenalidomid zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 13,5 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3003 wykazała poprawę w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 18,4 miesięcy (HR=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p <0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji trwającej 55 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 45,0 miesięcy w grupie DRd i 17,5 miesiąca w grupie Rd (HR = 0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 56% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd (patrz wykres 6). Wykres 6: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 80 miesięcy, stwierdzono przewagę schematu DRd pod względem OS nad ramieniem Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Mediana OS wyniosła 67,6 miesięcy w ramieniu DRd i 51,8 miesięcy w ramieniu Rd. Wykres 7: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003 przedstawiono w tabeli 11 poniżej. Tabela 11: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DRd (n=281)	Rd (n=276)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	261 (92,9)	211 (76,4)
wartość-pa	< 0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Odpowiedź całkowita (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Odpowiedź częściowa (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (NE; NE)	17,4 (17,4; NE)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b (%)	21,0 (16,4; 26,2)	2,8 (1,2; 5,5)
Iloraz szans 95% CIc	9,31 (4,31; 20,09)
wartość-pd	<0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. d Wartość-p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Terapia skojarzona z bortezomibem MMY3004 otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3 porównywało leczenie produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (DVd), z terapią bortezomibem i deksametazonem (Vd) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Bortezomib był podawany we wstrzyknięciu podskórnym lub wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni: 1., 4., 8.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 11.) w powtarzalnych cyklach terapii, trwających 21 dni (3 tygodnie) przez 8 cykli. Deksametazon był podawany doustnie w dawce 20 mg w dniach: 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. każdego z 8 cykli bortezomibu (80 mg/tydzień przez dwa z trzech tygodni cyklu bortezomibu) lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów >75 lat, BMI <18,5, źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX podawano 20 mg deksametazonu jako premedykacja przed infuzją. Leczenie produktem leczniczym DARZALEX kontynuowano aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 498 pacjentów przydzielono losowo: 251 do grupy DVd i 247 do grupy Vd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej produkt leczniczy DARZALEX i grupie kontrolnej. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 30 do 88 lat) i 12% było w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

69% pacjentów otrzymywało wcześniej PI (66% otrzymywało bortezomib), a 76% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD (42% otrzymywało lenalidomid). W punkcie wyjścia 32% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 33% pacjentów miało oporność tylko na IMiD, a 28% pacjentów miało oporność na lenalidomid. Pacjenci z opornością na bortezomib zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 7,4 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3004 wykazała poprawę w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DVd, a w ramieniu Vd wyniosła ona 7,2 miesiące (iloraz ryzyka [HR]=0,39; 95% CI: 0,28; 0,53; p <0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 50 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 16,7 miesiąca w grupie DVd i 7,1 miesiąca w grupie Vd (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; wartość p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 69% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DVd w porównaniu z leczeniem Vd (patrz wykres 8). Wykres 8: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 73 miesiące, wykazano przewagę schematu DVd w zakresie OS nad ramieniem Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Mediana OS wynosiła 49,6 miesięcy w ramieniu DVd i 38,5 miesięcy w ramieniu Vd. Wykres 9: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004 przedstawiono w tabeli 12 poniżej. Tabela 12: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DVd (n=240)	Vd (n=234)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
wartość-pa	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
Odpowiedź całkowita (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Odpowiedź częściowa (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (11,5; NE)	7,9 (6,7; 11,3)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b (%)	8,8% (5,6%; 13,0%)	1,2% (0,3%; 3,5%)
Iloraz szans 95% CIc	9,04 (2,53; 32,21)
wartość-pd	0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DVd. d Wartość p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Elektrofizjologia serca Daratumumab, jako duże białko, ma małe prawdopodobieństwo, by bezpośrednio wpływać na kanały jonowe. Wpływ daratumumabu na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu u 83 pacjentów (badanie GEN501) z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, po podaniu daratumumabu w infuzjach (4 do 24 mg/kg). Liniowe mieszane analizy PK-PD nie wykazały istotnego zwiększenia średniego odstępu QTcF (tj. powyżej 20 ms) w momencie uzyskiwania C max daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego DARZALEX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne (PK) daratumumabu po podaniu dożylnym w monoterapii oceniano u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, w dawkach od 0,1 mg/kg mc. do 24 mg/kg mc. W grupach dawkowych od 1 do 24 mg/kg mc., maksymalne stężenia w surowicy krwi (C max ) po pierwszej dawce, zwiększające się proporcjonalnie do dawki i objętości dystrybucji, były zbieżne ze wstępną dystrybucją do kompartmentu osoczowego. Po ostatniej dawce z podawanych co tydzień, C max zwiększało się szybciej niż proporcjonalnie do dawki, zbieżnie z docelową dystrybucją dawki. Wzrosty AUC były większe niż proporcjonalne do dawki, a klirens (CL) zmniejszał się wraz ze wzrostem dawki. Te wyniki sugerują, że CD38 może ulegać wysyceniu przy dużych dawkach, po których wpływ docelowego klirensu wiązania minimalizuje się, a klirens daratumumabu zbliża się do liniowego klirensu endogennej IgG1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens zmniejszał się także po dawkach wielokrotnych, co może wynikać z obciążenia chorobą nowotworową. Końcowy okres półtrwania zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki i powtarzaniem dawkowania. Średni (odchylenie standardowe [SD]) szacowany końcowy okres półtrwania daratumumabu po podaniu pierwszej dawki 16 mg/kg mc. wyniósł 9 (4,3) dni. Szacowany końcowy okres półtrwania daratumumabu po podaniu ostatniej dawki 16 mg/kg mc. zwiększył się, lecz brak wystarczających danych do wiarygodnej oceny. Na podstawie populacyjnej analizy PK, średni (SD) okres półtrwania, związany z nie-specyficzną liniową eliminacją, wyniósł około 18 (9) dni; jest to końcowy okres półtrwania, którego należy się spodziewać po całkowitym wysyceniu docelowego klirensu wiązania i powtarzalnych dawkach daratumumabu. Na końcu fazy zalecanego w monoterapii schematu cotygodniowego dawkowania i podawania dawki 16 mg/kg mc., średnie (SD) stężenie w osoczu C max wyniosło 915 (410,3) mikrogramów/ml i było około 2,9-razy większe niż po pierwszej infuzji.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie (SD) minimalne stężenie w surowicy na końcu fazy cotygodniowego dawkowania wyniosło 573 (331,5) mikrogramów/ml. Dokonano czterech analiz farmakokinetyki populacyjnej, by opisać właściwości farmakokinetyczne daratumumabu i ocenić wpływ współzmiennych na dystrybucję daratumumabu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Analiza 1 (n=223) dotyczyła pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w monoterapii, podczas gdy analiza 2 (n=694), analiza 3 (n=352) i analiza 4 (n=355) zostały przeprowadzone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali daratumumab w terapiach skojarzonych. Analiza 2 obejmowała 694 pacjentów (n=326 otrzymujących lenalidomid- deksametazon; n=246 bortezomib-deksametazon; n=99 pomalidomid-deksametazon; n=11 bortezomib-melfalan-prednizon; i n=12 bortezomib-talidomid-deksametazon), analiza 3 obejmowała 352 pacjentów (bortezomib-melfalan-prednizon), a analiza 4 obejmowała 355 pacjentów (lenalidomid- deksametazon).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z populacyjnej analizy PK monoterapii daratumumabem (analiza 1) wynika, że stan stacjonarny daratumumabu jest osiągany po około 5 miesiącach w fazie podawania co 4 tygodnie (od 21. infuzji), a średnia proporcja (SD) pomiędzy C max w stanie stacjonarnym, a C max po pierwszej dawce wyniosła 1,6 (0,5). Średnia (SD) objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego wynosi 56,98 (18,07) ml/kg. Przeprowadzono dodatkowe trzy analizy farmakokinetyki populacyjnej (analiza 2, analiza 3 i analiza 4) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących daratumumab w terapiach skojarzonych. Profile stężenie-czas dla daratumumabu były podobne w monoterapii jak i w terapiach skojarzonych. Średni szacowany końcowy czas półtrwania, związany z liniowym klirensem w terapii skojarzonej, wyniósł około 15-23 dni. Na podstawie czterech populacyjnych analiz PK (analizy 1-4) stwierdzono, że masa ciała jest istotną statystycznie współzmienną klirensu daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego dawkowanie zależne od masy ciała jest właściwą strategią w dawkowaniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Przeprowadzono symulacje właściwości farmakokinetycznych (PK) daratumumabu dla wszystkich zalecanych schematów dawkowania u 1 309 pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Wyniki symulacji potwierdziły, że rozdzielone i pojedyncze podanie pierwszej dawki skutkuje podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi, z wyjątkiem profilu farmakokinetycznego w pierwszym dniu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Na podstawie czterech niezależnych analiz (1-4) populacyjnych, PK u pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4), wiek (zakres: 31-93 lat) nie miał istotnego klinicznie wpływu na PK daratumumabu, a ekspozycja na daratumumab była podobna u młodszych (w wieku < 65 lat, n=518) i starszych pacjentów (w wieku ≥ 65 lat do < 75 lat, n=761; w wieku ≥ 75 lat, n=334.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć nie wpływała istotnie klinicznie na ekspozycję na daratumumab w populacyjnych analizach PK. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano formalnych badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wykonano cztery niezależne populacyjne analizy PK opierając się na istniejących danych, dotyczących czynności nerek u pacjentów otrzymujących daratumumab w monoterapii, lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4) i objęły one w sumie 441 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny [CRCL] ≥ 90 ml/min), 621 z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CRCL < 90 i ≥ 60 ml/min), 523 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CRCL < 60 i ≥ 30 ml/min) oraz 27 z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek (CCL < 30 ml/min). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, a pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano formalnych badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest mało prawdopodobne, by zmiany czynności wątroby miały wpływ na eliminację daratumumabu, gdyż cząsteczki IgG1, takie jak daratumumab, nie podlegają metabolizmowi wątrobowemu. Wykonano cztery niezależne populacyjne analizy PK u pacjentów otrzymujących daratumumab w monoterapii lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4) i objęły one w sumie 1 404 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina całkowita [TB] i AspAT ≤ GGN), 189 z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (TB 1,0 x do 1,5 x GGN lub AspAT > GGN) i 8 pacjentów z umiarkowanymi (TB > 1,5 x do 3,0 x GGN; n=7) lub ciężkimi (TB > 3,0 x GGN; n=1) zaburzeniami czynności wątroby. Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby, a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Na podstawie czterech niezależnych analiz populacyjnych PK u pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4), ekspozycja na daratumumab była podobna pomiędzy osobami rasy białej (n=1 371) i innych ras (n=242).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne pochodzą z badań daratumumabu u szympansów i małp cynomolgus, nosicieli przeciwciał anty-CD38. Nie przeprowadzano badań toksyczności przewlekłej. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić działanie rakotwórcze daratumumabu. Wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić możliwy wpływ daratumumabu na reprodukcję lub rozwój. Płodność Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić możliwy wpływ na płodność u samców i samic.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Polisorbat 20 Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania. Czas przechowywania w warunkach chłodniczych (2°C–8°C) i przy ochronie przed światłem nie może przekraczać 24 godzin, a następnie 15 godzin (w tym czas infuzji) w temperaturze pokojowej (15°C– 25°C) i w świetle dziennym. Jeżeli roztwór jest przechowywany w lodówce, należy wstrzymać się z podaniem aż osiągnie on temperaturę otoczenia.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat 5 ml w fiolce ze szkła typu 1 z elastomerowym korkiem i aluminiowym zabezpieczeniem ze zrywalnym klipsem, zawierający 100 mg daratumumabu. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. Koncentrat 20 ml w fiolce ze szkła typu 1 z elastomerowym korkiem i aluminiowym zabezpieczeniem ze zrywalnym klipsem, zawierający 400 mg daratumumabu. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. Produkt leczniczy DARZALEX jest dostarczany także w opakowaniu do rozpoczynania terapii, zawierającym 11 fiolek (6 fiolek po 5 ml + 5 fiolek po 20 ml). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy do jednorazowego użycia.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcja aseptycznego sporządzania roztworu do infuzji:  Wyliczyć wymaganą dawkę (mg), całkowitą objętość roztworu (ml) i liczbę potrzebnych fiolek produktu leczniczego DARZALEX wg masy ciała pacjenta.  Sprawdzić czy roztwór produktu leczniczego DARZALEX jest bezbarwny do żółtego. Nie stosować, gdy stwierdzi się zmętnienie, przebarwienie lub zanieczyszczenie.  Stosując technikę aseptyczną, usunąć z worka/pojemnika infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), odpowiadającą wymaganej objętości produktu leczniczego DARZALEX.  Pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego DARZALEX i rozcieńczyć do odpowiedniej objętości dodając ją do worka/pojemnika infuzyjnego, zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Worek/pojemnik infuzyjny musi być wykonany z polichlorku winylu (PVC), polipropylenu (PP), polietylenu (PE) lub mieszanki poliolefin (PP+PE). Rozcieńczyć w warunkach aseptycznych.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Pozostałą w fiolce, niewykorzystaną część produktu, należy wyrzucić.  Ostrożnie odwrócić worek/pojemnik infuzyjny, by wymieszać roztwór. Nie wstrząsać.  Przed podaniem sprawdzić wizualnie parenteralne produkty lecznicze pod kątem obecności zanieczyszczeń lub przebarwień. W rozcieńczonym roztworze mogą powstać bardzo małe, przejrzyste do białych białkowe cząsteczki, gdyż daratumumab jest białkiem. Nie stosować, gdy stwierdzi się zmętnienie, przebarwienie lub zanieczyszczenie.  Ponieważ produkt leczniczy DARZALEX nie zawiera konserwantów, rozcieńczone roztwory należy podać w ciągu 15 godzin (wliczając w to czas infuzji), w temperaturze pokojowej (15°C- 25°C) i w świetle dziennym.  Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, rozcieńczony roztwór można przechowywać przed podaniem w warunkach chłodniczych (2°C-8°C) do 24 godzin, zapewniających ochronę przed światłem. Nie zamrażać.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli roztwór jest przechowywany w lodówce, należy wstrzymać się z podaniem aż osiągnie on temperaturę otoczenia.  Podać rozcieńczony roztwór w dożylnej infuzji stosując zestaw wyposażony w regulator przepływu i w liniowy, niepirogenny filtr z polieterosulfanu (PES) o niskim stopniu wiązania białek (rozmiar porów 0,22 lub 0,2 mikrometra). Do podawania stosować tylko zestawy z poliuretanu (PU), polibutadienu (PBD), PVC, PP lub PE.  Nie podawać infuzji produktu leczniczego DARZALEX jednocześnie, w tej samej linii dożylnej, z innymi produktami.  Nie przechowywać niewykorzystanych porcji roztworu do infuzji do ponownego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DARZALEX 1800 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 15 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1800 mg daratumumabu (120 mg daratumumabu w 1 ml). Daratumumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG1 K przeciw antygenowi CD38, produkowanym w linii komórkowej ssaków (jajnika chomika chińskiego ) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 15 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 735,1 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Szpiczak mnogi Produkt leczniczy DARZALEX jest wskazany:  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z bortezomibem, melfalanem i prednizonem, w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię,  w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia obejmującą inhibitor proteosomu i lenalidomid i wykazali oporność na leczenie lenalidomidem, lub którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu i wykazali progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii (patrz punkt 5.1)  jako monoterapia u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Amyloidoza łańcuchów lekkich (amyloidoza AL) Produkt leczniczy DARZALEX jest wskazany w skojarzeniu z cyklofosfamidem, bortezomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną układową amyloidozą AL.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, w dawkach zalecanych dla tej drogi podawania. Produkt leczniczy DARZALEX powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, a pierwsza dawka powinna zostać podana w warunkach umożliwiających wykonanie resuscytacji. Ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek, aby upewnić się, że pacjentowi zostanie podana odpowiednia postać (dożylna lub podskórna) i właściwa, zalecana dla danej postaci dawka. W przypadku pacjentów otrzymujących obecnie daratumumab w postaci dożylnej, DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, może być stosowany jako alternatywa dożylnej postaci daratumumabu, począwszy od następnej zaplanowanej dawki. Przed i po wstrzyknięciu daratumumabu należy podać produkty lecznicze w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

infusion related reactions , IRR). Patrz poniżej „Zalecane produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania” i punkt 4.4. Dawkowanie Szpiczak mnogi Schemat dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 1: Tabela 1: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (Rd), pomalidomidem i deksametazonem (Pd) (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 8.	raz w tygodniu (w sumie 8 dawek)
Tygodnie: 9. do 24.a	co 2 tygodnie (w sumie 8 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg/tydzień (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku > 75 lat). W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (schemat z cyklami 6-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 2. Tabela 2: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem ([VMP]; schemat z cyklami 6-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie 1. do 6.	co tydzień (w sumie 6 dawek)
Tygodnie 7. do 54.a	co trzy tygodnie (w sumie 16 dawek)
Od tygodnia 55. do progresji chorobyb	co cztery tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwsza dawka w schemacie co 3 tygodnie podawana jest w 7. tygodniu. b Pierwsza dawka w schemacie co 4 tygodnie podawana jest w 55. tygodniu. Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym, następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych. Informacje dotyczące dawek i schematu dawkowania VMP podczas podawania razem z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi), w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tabela 3: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem ([VTd]; schemat z cyklami 4-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Faza leczenia	Tygodnie	Schemat
Indukcja	Tygodnie 1. do 8.	co tydzień (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9. do 16.a	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)
Przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT
Konsolidacja	Tygodnie 1. do 8.b	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 1. tygodniu po wznowieniu leczenia po ASCT. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. w cyklach 1. i 2. oraz w dawce 40 mg w dniach 1.-2. i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dniach 8., 9., 15., 16.) w cyklach 3.-4. Deksametazon w dawce 20 mg powinien być podawany w dniach 1., 2., 8., 9., 15. , 16. w cyklach 5. i 6. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi) w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 4. Tabela 4: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem ([VRd]; schemat z cyklami 4-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Faza leczenia	Tygodnie	Schemat
Indukcja	Tygodnie 1. do 8.	co tydzień (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9. do 16.a	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)
Przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT
Konsolidacja	Tygodnie 17. do 24.b	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)
Leczenie podtrzymujące	Od tygodnia 25. do progresji chorobyc	every four weeks

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Tydzień 17. odpowiada ponownemu rozpoczęciu leczenia po zakończeniu ASCT. c Stosowanie produktu DARZALEX można przerwać u pacjentów, którzy osiągnęli ujemny wynik MRD utrzymujący się przez 12 miesięcy i otrzymywali leczenie podtrzymujące przez co najmniej 24 miesiące. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg w dniach 1.-4. i w dniach 9.-12. każdego 28-dniowego cyklu podczas indukcji i konsolidacji (cykle 1.-6.). W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat z cyklami 3-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 5.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tabela 5: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Vd) (schemat z cyklami 3-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 9.	raz w tygodniu (w sumie 9 dawek)
Tygodnie: 10. do 24.a	co 3 tygodnie (w sumie 5 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 3 tygodnie podaje się w 10. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11 i 12. pierwszych 8 cykli leczenia bortezomibem lub w dawce zmniejszonej do 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat, z niedowagą (BMI <18,5), źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Amyloidoza AL Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi) Zalecana dawka wynosi 1800 mg produktu DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, podawana w ciągu około 3-5 minut, zgodnie z następującym schematem dawkowania przedstawionym w tabeli 6.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tabela 6: Schemat dawkowania produktu DARZALEX w leczeniu amyloidozy łańcuchów lekkich w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem ([VCd]; schemat dawkowania w cyklu 4-tygodniowym) a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie 1. do 8.	raz w tygodniu (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9. do 24.b	co dwa tygodnie (w sumie 8 dawek)
Od tygodnia 25. do progresji chorobyc	co cztery tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a W badaniu klinicznym produkt DARZALEX podawano do czasu progresji choroby lub maksymalnie do 24 cykli (~2 lata) od podania pierwszej dawki badanego leku. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. c Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W razie pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego DARZALEX, należy podać ją tak szybko jak to możliwe, a schemat dawkowania należy odpowiednio dostosować, utrzymując odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. W razie toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.4) może być konieczne opóźnienie podania dawki, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

W celu uzyskania informacji na temat produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. W badaniach klinicznych nie była wymagana modyfikacja szybkości podawania ani dawki produktu leczniczego DARZALEX, roztworu do wstrzykiwań podskórnych, w celu opanowania IRR. Produkty lecznicze zalecane do jednoczesnego stosowania Produkty lecznicze podawane przed wstrzyknięciem W celu zmniejszenia ryzyka IRR należy wszystkim pacjentom, na 1-3 godzin przed każdym podaniem produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, podać produkty lecznicze podawane przed wstrzyknięciem (doustnie lub dożylnie) w następujący sposób::  kortykosteroid (długodziałający lub o średnim czasie działania). - Monoterapia: metyloprednizolon 100 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. Po drugim wstrzyknięciu dawkę kortykosteroidu można zmniejszyć do 60 mg metyloprednizolonu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

- Terapia skojarzona: deksametazon 20 mg (lub odpowiednik), podawany przed każdym wstrzyknięciem produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych. Gdy w schemacie podstawowym znajduje się deksametazon, jego dawka terapeutyczna będzie zastępować premedykację w dniach podania produktu leczniczego DARZALEX (patrz punkt 5.1). Nie należy podawać dodatkowych kortykosteroidów, wchodzących w skład schematu podstawowego (np. prednizonu), w dniach podania produktu leczniczego DARZALEX, gdy pacjent otrzymał deksametazon (lub odpowiednik) w premedykacji.  leki przeciwgorączkowe (paracetamol 650 do 1000 mg)  leki przeciwhistaminowe (doustnie lub dożylnie difenhydramina 25 do 50 mg lub lek równoważny). Produkty lecznicze podawane po wstrzyknięciu W celu zmniejszenia ryzyka późnych IRR należy po wstrzyknięciu podać: - Monoterapia: przez dwa dni, po każdym wstrzyknięciu (zaczynając od dnia po wstrzyknięciu) należy podawać doustny kortykosteroid (20 mg metyloprednizolonu lub równoważną dawkę kortykosteroidu o średnim czasie działania lub długodziałającego, zgodnie z lokalnymi standardami).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

- Terapia skojarzona: należy rozważyć podanie małej dawki doustnej metyloprednizolonu (≤20 mg) lub odpowiednika dzień po wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX. Jednak, jeśli dzień po wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX podawany jest kortykosteroid wchodzący w skład schematu podstawowego (np. deksametazon, prednizon), podawanie dodatkowych produktów leczniczych po wstrzyknięciu może nie być konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli po pierwszych trzech wstrzyknięciach pacjent nie doświadcza istotnych IRR, można przerwać stosowanie kortykosteroidów podawanych po wstrzyknięciu (z wyłączeniem kortykosteroidów ze schematu podstawowego). Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, należy rozważyć zastosowanie po wstrzyknięciu krótko- i długodziałających leków rozszerzających oskrzela oraz wziewnych kortykosteroidów.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Według uznania lekarza, po pierwszych czterech wstrzyknięciach, jeśli pacjent nie doświadcza istotnych IRR, można rozważyć odstawienie leków wziewnych. Zapobieganie reaktywacji wirusa półpaśca Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową zapobiegającą reaktywacji wirusa półpaśca. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki (PK), nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DARZALEX u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Masa ciała (>120 kg) Ograniczona liczba pacjentów o masie ciała >120 kg była badana przy użyciu stałej dawki (1800 mg) produktu DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych i nie ustalono skuteczności u tych pacjentów. Obecnie nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od masy ciała (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych, nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, w dawkach właściwych dla tej drogi podawania. Szczególne środki ostrożności przed podaniem, patrz punkt 6.6. Aby uniknąć zatkania się igły, należy umieścić igłę do iniekcji podskórnej lub zestaw do infuzji podskórnej na strzykawce bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Należy wstrzykiwać 15 ml roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych do tkanki podskórnej brzucha w odległości około 7,5 cm w prawo lub lewo od pępka przez około 3-5 minut.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych w inne miejsca ciała, ponieważ nie ma dostępnych danych. Miejsca wstrzyknięć należy zamieniać naprzemiennie przy kolejnych wstrzyknięciach. Roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych nigdy nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniona, wrażliwa, stwardniała lub w miejsca, gdzie występują blizny. Należy wstrzymać lub spowolnić szybkość podawania, jeśli pacjent odczuwa ból. W przypadku, gdy ból nie zmniejsza się po spowolnieniu wstrzyknięcia, można wybrać drugie miejsce wstrzyknięcia po przeciwnej stronie brzucha, aby podać resztę dawki. Podczas terapii produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, nie należy podawać innych produktów leczniczych do stosowania podskórnego w to samo miejsce, co DARZALEX.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją ( Infusion-related reactions, IRR) DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, może powodować ciężkie i (lub) poważne IRR, w tym reakcje anafilaktyczne. W badaniach klinicznych, około 8% (95/1183) pacjentów doświadczyło IRR. Większość IRR wystąpiło po pierwszym wstrzyknięciu i były one stopnia 1-2. IRR występujące przy kolejnych wstrzyknięciach stwierdzano u 1% pacjentów (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia IRR po wstrzyknięciu produktu DARZALEX wyniosła 3,2 godziny (zakres 0,15-83 godzin). Większość IRR wystąpiła w dniu leczenia. Późniejsze IRR wystąpiły u 1% pacjentów.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Objawy przedmiotowe i podmiotowe IRR mogą obejmować objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: przekrwienie błony śluzowej nosa, kaszel, podrażnienie gardła, alergiczny nieżyt nosa, świszczący oddech, a także gorączkę, ból w klatce piersiowej, świąd, dreszcze, wymioty, nudności, niedociśnienie i niewyraźne widzenie. Wystąpiły ciężkie reakcje, w tym: skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie, tachykardia i działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania) (patrz punkt 4.8). Należy premedykować pacjentów z zastosowaniem leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów a także obserwować i konsultować pod kątem IRR, szczególnie podczas pierwszego i drugiego wstrzyknięcia. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub zagrażającej życiu reakcji (stopnia 4.), należy natychmiast wdrożyć odpowiednie działania.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym DARZALEX (patrz punkty 4.2 i 4.3). By zmniejszyć ryzyko późnych IRR, należy po wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX podawać wszystkim pacjentom doustne kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Pacjenci z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie mogą po wstrzyknięciu wymagać podania dodatkowych produktów leczniczych, aby zapobiec powikłaniom oddechowym. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc należy rozważyć zastosowanie po wstrzyknięciu produktów leczniczych (np. krótko i długo działających leków rozszerzających oskrzela i wziewnych kortykosteroidów). W razie wystąpienia objawów ze strony oczu należy przerwać infuzję produktu DARZALEX i niezwłocznie przeprowadzić konsultację okulistyczną przed wznowieniem podawania produktu DARZALEX (patrz punkt 4.2). Neutropenia/trombocytopenia DARZALEX może nasilić neutropenię i trombocytopenię indukowaną schematem podstawowym terapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy okresowo w trakcie terapii badać całkowitą liczbę krwinek, zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanych w schemacie podstawowym. Należy obserwować pacjentów z neutropenią, czy nie występują objawy zakażenia. Może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego DARZALEX, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. U pacjentów z mniejszą masą ciała otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, obserwowano większy odsetek neutropenii; nie wiązało się to jednak z większym odsetkiem ciężkich infekcji. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. Można rozważyć leczenie wspomagające z zastosowaniem przetoczeń krwi lub podaniem czynników wzrostu. Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (test pośredni Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38, występującym w małych ilościach na erytrocytach (ang. red blood cells , RBCs), co może skutkować dodatnim wynikiem pośredniego testu Coombs’a.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ten dodatni wynik może utrzymywać się nawet przez 6 miesięcy od ostatniego podania daratumumabu. Należy wspomnieć, że daratumumab, związany z RBCs, może maskować wykrywanie przeciwciał na słabsze antygeny w surowicy pacjenta. Oznaczanie grupy krwi pacjenta – AB0 i Rh nie jest zaburzone. Przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem należy przeprowadzić typowanie i skrining pacjentów. Można rozważyć badanie fenotypu przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z lokalną praktyką. Daratumumab nie wpływa na wyniki badań genotypu erytrocytów, więc można je wykonać w dowolnym czasie. W razie planowanego przetoczenia krwi, należy poinformować ośrodek krwiodawstwa o zaburzonych wynikach testów antyglobulinowych (patrz punkt 4.5). W razie konieczności natychmiastowego przetoczenia krwi można podać bez próby krzyżowej erytrocyty AB0/RhD - zgodnie z lokalną praktyką.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ocenę całkowitej odpowiedzi Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE), stosowanych w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M (patrz punkt 4.5). Ta interakcja może wpływać na ocenę odpowiedzi całkowitej i progresji choroby u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów leczonych produktem DARZALEX stwierdzano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach zakończoną zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem DARZALEX, należy wykonać badanie przesiewowe na obecność HBV. U pacjentów z pozytywnymi wynikami badań serologicznych na obecność HBV należy monitorować kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV, w trakcie i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia produktem DARZALEX.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi a w razie potrzeby klinicznej rozważyć konsultację ze specjalistą z dziedziny chorób wątroby. U pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja HBV podczas stosowania produktu leczniczego DARZALEX, należy wstrzymać leczenie produktem DARZALEX i wdrożyć odpowiednie leczenie. Wznowienie leczenia produktem DARZALEX u pacjentów, u których reaktywacja HBV jest odpowiednio kontrolowana, należy omówić z lekarzami posiadającymi doświadczenie w leczeniu WZW B. Masa ciała (>120 kg) Istnieje możliwość zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych u pacjentów o masie ciała >120 kg (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie powinni otrzymywać tego produktu leczniczego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera również mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jest mało prawdopodobne by dla daratumumabu, będącego przeciwciałem monoklonalnym IgG1қ, wydalanie nerkowe i metabolizm przy udziale enzymów wątrobowych były głównymi drogami eliminacji. W związku z tym nie oczekuje się, by zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki mogły wpływać na eliminację daratumumabu. Ponieważ daratumumab ma duże powinowactwo do unikalnego epitopu na CD38, nie należy spodziewać się także, by wpływał on na aktywność enzymów metabolizujących leki. Badania farmakokinetyki klinicznej postaci dożylnych lub podskórnych daratumumabu w skojarzeniu z lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, bortezomibem, melfalanem, prednizonem, karfilzomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem wykazały brak istotnych klinicznie interakcji pomiędzy daratumumabem i tymi małocząsteczkowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Interakcje

Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredni test Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i wpływa na wyniki testów zgodności, w tym testów przesiewowych i krzyżowych przeciwciał (patrz punkt 4.4). Metody zmniejszające wpływ daratumumabu obejmują: użycie ditiotreitolu (DTT) w badanej próbce, celem rozbicia wiązania daratumumabu lub inne lokalnie uznane metody. Ponieważ układ grupowy Kell jest także wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne można przetaczać tylko po wykluczeniu lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem RBCs potraktowanych DTT. Alternatywnie, można także rozważyć badanie fenotypu lub genotypu (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki elektroforezy białek surowicy oraz immunofiksacji Daratumumab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis , SPE) oraz immunofiksacji (ang.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Interakcje

immunofixation electrophoresis , IFE), stosowanych w monitorowaniu chorobowych immunoglobulin monoklonalnych (białka M). Może to skutkować fałszywie dodatnimi wynikami badań SPE i IFE u pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa, wpływającym na wstępną ocenę całkowitej odpowiedzi, wg kryteriów IMWG (ang. International Myeloma Working Group ). U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą częściową odpowiedzią, gdy podejrzewa się zakłócający wpływ daratumumabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanej, swoistej dla daratumumabu metody oznaczania IFE, w celu odróżnienia daratumumabu od innych pozostałych endogennych białek M w surowicy pacjenta, aby umożliwić ocenę całkowitej odpowiedzi.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące od zakończenia stosowania daratumumabu. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania daratumumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu DARZALEX w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy daratumumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego DARZALEX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych, by określić możliwy wpływ daratumumabu na płodność mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DARZALEX nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów przyjmujących daratumumab zgłaszano uczucie zmęczenia i należy wziąć to pod uwagę w razie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi każdego stopnia (u ≥ 20% pacjentów) podczas stosowania daratumumabu (postacie dożylna lub podskórna) w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym były: IRR, zmęczenie, nudności, biegunka, zaparcia, gorączka, kaszel, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, obrzęki obwodowe, czuciowa neuropatia obwodowa i zakażenie górnych dróg oddechowych. Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica, obrzęk płuc, grypa, gorączka, odwodnienie, biegunka, migotanie przedsionków i omdlenie. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych był podobny do profilu bezpieczeństwa postaci dożylej z wyjątkiem mniejszej częstości IRR. W badaniu fazy 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

MMY3012 neutropenia była jedynym działaniem niepożądanym zgłaszanym z częstością ≥ 5% większą dla produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w porównaniu do dożylnego daratumumabu (stopnia 3 lub 4: odpowiednio 13% vs 8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 7 przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej lub dożylnej. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy DARZALEX postać podskórną (1800 mg) u 990 pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM). Dane obejmują 260 pacjentów z aktywnie kontrolowanego badania fazy 3. (badanie MMY3012), którzy otrzymali DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii, 149 pacjentów z aktywnie kontrolowanego badania 3. fazy (MMY3013), którzy otrzymywali podskórną postać produktu DARZALEX w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (D-Pd), oraz 351 pacjentów z aktywnie kontrolowanego badania 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

fazy (MMY3014), którzy otrzymywali podskórną postać produktu DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (D VRd). Dane obejmują także trzy otwarte badania kliniczne, w których pacjenci otrzymywali DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii (N=31, MMY1004 i MMY1008) i MMY2040, w których pacjenci otrzymywali DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w połączeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP, n=67), lenalidomid i deksametazon (D-Rd, n=65) lub bortezomib, lenalidomid i deksametazon (D-VRd, n=67). Dodatkowo, dane odzwierciedlają ekspozycję na leczenie 193 pacjentów z nowo rozpoznaną amyloidozą AL w badaniu 3. fazy z aktywną kontrolą (badanie AMY3001), w którym pacjenci otrzymywali podskórną postać produktu DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (D-VCd).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa odzwierciedlają także ekspozycję na daratumumab podawany dożylnie (16 mg/kg mc.) u 2 324 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 1 910 pacjentów, którzy otrzymywali dożylny daratumumab w skojarzeniu ze schematami podstawowymi i 414 pacjentów, którzy otrzymywali dożylny daratumumab w monoterapii. Uwzględniono także działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL, leczonych daratumumabem w postaci dożylnej lub podskórnej.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości	Częstość (%)
Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowycha	bardzo często	39	2
COVID-19a,g	21	5
zapalenie płuca	18	11
zapalenie oskrzelia	14	1
zakażenie dróg moczowych	często	7	1
grypa	4	1#
posocznicaa	4	4
zakażenie cytomegalowirusema	niezbyt często	<1	<1#
reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu Ba	<1	<1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropeniaa	bardzo często	43	37
trombocytopeniaa	31	18
niedokrwistośća	27	11
limfopeniaa	13	10
leukopeniaa	11	6
Zaburzenia układu immunologicznego	hipogammaglobulinemiaa	często	3	<1#
reakcja anafilaktycznab	rzadko	-	-

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszony apetyt	bardzo często	10	<1
hiperglikemia	często	6	3
hipokalcemia	6	1
odwodnienie	2	1#
Zaburzenia psychiatryczne	bezsenność	bardzo często	16	1#
Zaburzenia układu nerwowego	obwodowa czuciowa neuropatia	bardzo często	29	3
ból głowy	10	<1#
zawroty głowy	często	9	<1#
parestezje	9	<1
omdlenie	3	2#
Zaburzenia serca	migotanie przedsionków	często	3	1
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętniczea	często	9	4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	kaszela	bardzo często	22	<1#
dusznośća	18	2
obrzęk płuca	często	1	<1
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często	32	4
zaparcia	28	1
nudności	22	1#
wymioty	13	1#
zapalenie trzustkia	często	1	<1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	bardzo często	12	1#
świąd	często	6	<1#
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców	bardzo często	17	2
ból stawów	13	1
skurcze mięśni	12	<1#
mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej	często	6	<1#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	bardzo często	23	3
obrzęki obwodowea	23	1
gorączka	22	1
astenia	19	2
dreszcze	często	8	<1#
reakcje w miejscu wstrzyknięciad,e	7	0
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	reakcje związane z infuzjąc
daratumumab podawany dożylnief	bardzo często	39	5
daratumumab podawanypodskórniee	często	8	1

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

# Brak stopnia 4. a Wskazuje zbiorczy termin. b Na podstawie działań niepożądanych stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. c Reakcje związane z infuzją obejmują określone przez badaczy terminy związane z infuzją/wstrzyknięciem. d Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują terminy określone przez badaczy jako związane z wstrzyknięciem daratumumabu. e Częstość oparta tylko na badaniach podskórnego daratumumabu (N=1183). f Częstość oparta tylko na badaniach dożylnego daratumumabu (N=2324). g Częstość występowania opiera się na podzbiorze pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku w dniu 01 lutego 2020 r. lub po tej dacie (początek pandemii COVID-19) z badań MMY3003, MMY3006, MMY3008 i MMY3013 oraz wszystkich pacjentów z badania MMY3014 (N = 752). Uwaga: Na podstawie danych od 3057 pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL leczonych daratumumabem dożylnie lub daratumumabem podskórnie.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (Infusion-related reactions, IRR) W badaniach klinicznych (monoterapia i terapie skojarzone; N=1183) produktu leczniczego DARZALEX postaci podskórnej, częstość występowania IRR każdego stopnia wynosiła 8,2% po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg, tydzień 1.), 0,4% po wstrzyknięciu w tygodniu 2. i 1,1% po następnych wstrzyknięciach. IRR stopnia 3. i 4. Obserwowano, odpowiednio u 0,8% i u 0,1% pacjentów. Objawy przedmiotowe i podmiotowe IRR mogą obejmować objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: przekrwienie błony śluzowej nosa, kaszel, podrażnienie gardła, alergiczny nieżyt nosa, świszczący oddech, a także: gorączkę, ból w klatce piersiowej, świąd, dreszcze, wymioty, nudności, niewyraźne widzenie i niedociśnienie.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Wystąpiły ciężkie reakcje, w tym: skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie, tachykardia i działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania) (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (Injection site reactions, ISR) W badaniach klinicznych (N=1183) produktu leczniczego DARZALEX postaci podskórnej częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia dowolnego stopnia wynosiła 7,0%. Nie było ISR stopnia 3. lub 4. Najczęstszymi (> 1%) ISR w miejscu wstrzyknięcia był rumień. Zakażenia U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących daratumumab w monoterapii, całkowita częstość zakażeń była podobna w grupie otrzymującej DARZALEX podskórnie (52,9%) w porównaniu do grup otrzymujących daratumumab dożylnie (50,0%). Zakażenia stopnia 3. lub 4. występowały również z podobną częstością między produktem leczniczym DARZALEX w postaci podskórnej (11,7%), a dożylnym daratumumabem (14,3%).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Większość zakażeń była możliwa do opanowania i rzadko prowadziła do przerwania leczenia. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym zakażeniem stopnia 3. lub 4. we wszystkich badaniach. W badaniach z aktywną kontrolą, przerwanie leczenia z powodu zakażeń wystąpiło u 1-4% pacjentów. Zakażeniami o przebiegu śmiertelnym były głównie zapalenia płuc i posocznica. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących daratumumab dożylnie w terapii skojarzonej zgłaszano następujące zakażenia: Zakażenia stopnia 3. lub 4: W badaniach u pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%. W badaniach u pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym stopnia 5.: W badaniach pacjentów z nawrotem/lekoopornością DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% W badaniach pacjentów z nowymi rozpoznaniami: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej w terapii skojarzonej, zgłaszano następujące zakażenia: Zakażenia stopnia 3. lub 4.: DPd: 28%, Pd: 23%; D-VRd: 35%, VRd: 27%. Zakażenia stopnia 5. (ze skutkiem śmiertelnym): DPd: 5%, Pd: 3%; D-VRd: 2%, VRd: 3%. Klucz: D = daratumumab; Vd = bortezomib-deksametazon; Rd = lenalidomid-deksametazon; Pd = pomalidomid- deksametazon; VMP = bortezomib-melfalan-prednizon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon; VRd=bortezomib- lenalidomid-deksametazon. U pacjentów z amyloidozą AL, otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej w terapii skojarzonej, częstość zakażeń była następująca: Zakażenia stopnia 3. lub 4.: D-VCd: 17%, VCd:10% Zakażenia stopnia 5.: D-VCd: 1%, VCd: 1% Klucz: D=daratumumab; VCd=bortezomib-cyklofosfamid-deksametazon Hemoliza Istnieje teoretyczne ryzyko hemolizy.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych i obserwacjach po wprowadzeniu produktu do obrotu będzie prowadzone ciągłe monitorowanie tego zagrożenia. Zaburzenia serca i kardiomiopatia związana z amyloidozą AL Większość pacjentów w badaniu AMY3001 miała na początku kardiomiopatię związaną z amyloidozą AL (D-VCd 72% vs. VCd 71%). Zaburzenia serca stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 11% pacjentów D-VCd w porównaniu z 10% u pacjentów VCd, natomiast ciężkie zaburzenia serca wystąpiły u 16% w porównaniu z 13%, odpowiednio, u pacjentów D-VCd i VCd. Ciężkie zaburzenia serca występujące u ≥2% pacjentów obejmowały niewydolność serca (D-VCd 6,2% vs. VCd 4,3%), zatrzymanie krążenia (D-VCd 3,6% vs. VCd 1,6%) i migotanie przedsionków (D-VCd 2,1% vs. VCd 1,1%). Wszyscy pacjenci D-VCd, u których wystąpiły ciężkie lub zakończone zgonem zaburzenia czynności serca, mieli wyjściowo kardiomiopatię związaną z amyloidozą AL.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Dłuższa mediana czasu trwania leczenia w ramieniu D-VCd w porównaniu z ramieniem VCd (odpowiednio, 9,6 miesięcy vs. 5,3 miesięcy) powinna być brana pod uwagę przy porównywaniu częstości występowania zaburzeń serca pomiędzy dwiema grupami leczenia. Częstość występowania, skorygowana ekspozycją (liczba pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-miesięcy w grupie ryzyka) ogólnych zaburzeń serca stopnia 3. lub 4. (1,2 vs. 2,3), niewydolności serca (0,5 vs. 0,6), zatrzymania krążenia (0,1 vs. 0,0) i migotania przedsionków (0,2 vs. 0,1), była porównywalna, odpowiednio, dla ramienia D-VCd i ramienia VCd. Przy medianie obserwacji wynoszącej 11,4 miesięcy, przyczyną wszystkich zgonów (D-VCd 14% vs. VCd 15%) w badaniu AMY3001 była głównie kardiomiopatia związana z amyloidozą AL w obu ramionach leczenia. Inne szczególne grupy pacjentów W badaniu fazy 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

MMY3007, które porównywało terapię D-VMP z terapią VMP, u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, analiza bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem wydolności ECOG, wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), była zbieżna z populacją ogólną (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Spośród 4041 pacjentów, którzy otrzymywali DARZALEX (n=1225 podskórnie; n=2816 dożylnie) w zalecanej dawce, 37% było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 15% miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności w zależności od wieku. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa u starszych pacjentów niż u młodszych. Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim nawracającym i opornym na leczenie (n=1 976) najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej u osób starszych (≥ 65 lat), było zapalenie płuc i posocznica.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Wśród nowo rozpoznanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (n=777), najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób starszych (≥75 lat), było zapalenie płuc. Wśród pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (n=351), najczęstszym poważnym działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), było zapalenie płuc. Wśród pacjentów z nowo rozpoznaną amyloidozą AL (n=193), najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), było zapalenie płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie było przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych. Leczenie Nie ma specjalnego antidotum do stosowania przy przedawkowaniu daratumumabu. W razie przedawkowania, należy obserwować pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory CD38 (Klaster różnicowania 38), kod ATC: L01FC01. DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20). rHuPH20 działa lokalnie i przejściowo w celu rozłożenia hialuronianu ((HA), naturalnie występującego glikoaminoglikanu znajdowanego w całym ciele) w macierzy zewnątrzkomórkowej przestrzeni podskórnej, poprzez zerwanie połączenia między dwoma cukrami (N-acetyloglukozaminą i kwasem glukuronowym), które zawierają HA. Okres półtrwania rHuPH20 w skórze wynosi mniej niż 30 minut. Poziom hialuronianu w tkance podskórnej wraca do normy w ciągu 24 do 48 godzin z powodu szybkiej biosyntezy hialuronianu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które łączy się z białkiem CD38, prezentowanym na powierzchni komórek różnych nowotworów hematologicznych, w tym na klonalnych komórkach plazmatycznych w szpiczaku mnogim i amyloidozie AL, a także na innych rodzajach komórek i tkanek. Białko CD38 ma wiele funkcji, takich jak: receptor pośredniczący w adhezji komórek, przenoszenie sygnałów i aktywność enzymatyczna. Daratumumab wykazał w warunkach in vivo silne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych z ekspresją CD38. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że daratumumab może wykorzystywać wiele funkcji efektorowych, powodując śmierć komórek nowotworowych za pośrednictwem układu immunologicznego. Te badania wskazują, że daratumumab może indukować lizę komórek nowotworowych za pomocą cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał w nowotworach z ekspresją CD38.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Liza indukowana daratumumabem zmniejszała liczbę komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (CD38+MDSCs), regulatorowych komórek T (CD38+T regs ) i komórek B (CD38+B regs ). Komórki T (CD3+, CD4+ i CD8+) także mają ekspresję CD38 zależną od etapu rozwoju i poziomu aktywacji. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano istotne zwiększenie bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ T w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Ponadto, sekwencjonowanie DNA receptora komórek T potwierdziło, że podczas terapii daratumumabem zwiększała się klonalność komórek T, co wskazuje na właściwości immunomodulacyjne, które mogą wpływać na odpowiedź kliniczną. Daratumumab indukował apoptozę w warunkach in vitro po wiązaniu krzyżowym z udziałem receptora Fc. Ponadto, daratumumab modulował aktywność enzymatyczną CD38, hamując aktywność cyklazy i stymulując aktywność hydrolazy.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie tych działań in vitro nie jest do końca poznane w warunkach klinicznych ani nie wiadomo jakie są ich implikacje na rozwój komórek nowotworowych. Działanie farmakodynamiczne Liczba komórek NK (ang. Natural killer) i komórek T Komórki NK mają wysoką ekspresję CD38 i są wrażliwe na lizę wywoływaną przez daratumumab. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano zmniejszenie całkowitej liczby i odsetka komórek NK (CD16+CD56+) i aktywowanych komórek NK (CD16+CD56 dim ) w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Jednakże, wyjściowa liczba komórek NK nie korelowała z odpowiedzią kliniczną. Immunogenność U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL leczonych daratumumabem podawanym podskórnie w monoterapii i terapii skojarzonej w badaniach klinicznych, mniej niż 1% pacjentów wytworzyło w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko daratumumabowi, a 6 pacjentów uzyskało dodatni wynik testu na obecność przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL częstość pojawiających się w trakcie leczenia nie neutralizujących przeciwciał przeciw rHuPH20 wynosiła 9,1% (103/1129) u pacjentów otrzymujących produkt DARZALEX podskórnie w monoterapii lub produkt DARZALEX podskórnie w terapii skojarzonej, a 1 pacjent uzyskał pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał neutralizujących. Przeciwciała przeciwko rHuPH20 nie miały wpływu na ekspozycję na daratumumab. Znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał przeciw daratumumabowi lub przeciw rHuPH20 po leczeniu produktem DARZALEX w postaci podskórnej nie jest znane. Doświadczenie kliniczne dotyczące produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych (postać podawana podskórnie) Monoterapia - nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi MMY3012, otwarte - randomizowane, badanie fazy 3., typu „non-inferiority” porównało skuteczność i bezpieczeństwo terapii produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych (1800 mg), z daratumumabem podawanym dożylnie (16 mg/kg) u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej 3 wcześniejsze linie leczenia obejmującego inhibitor proteasomu (PI) i czynnik immunomodulujący (IMID) lub osób z podwójną opornością na PI i IMID.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano aż do nieakceptowalnej toksyczności lub postępu choroby. Randomizowano ogółem 522 pacjentów: 263 do ramienia otrzymującego DARZALEX podskórnie i 259 do ramienia otrzymującego daratumumab dożylnie. Wyjściowe cechy demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 67 lat (zakres: 33-92 lata), 55% stanowili mężczyźni, a 78% było rasy białej. Mediana masy ciała pacjenta wynosiła 73 kg (zakres: 29–138 kg). Pacjenci otrzymali medianę 4 wcześniejszych linii leczenia. W sumie 51% pacjentów miało wcześniej autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), 100% pacjentów było wcześniej leczonych zarówno PI, jak i IMiD, a większość pacjentów była oporna na wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe, w tym zarówno PI, jak i IMiD (49%). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowe punkty końcowe: całkowitą odpowiedź (ORR) według kryteriów odpowiedzi IMWG (tabela 8) oraz maksymalne C min przed podaniem dawki w cyklu 3. dniu 1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

(patrz punkt 5.2). Tabela 8: Kluczowe wyniki badania MMY3012

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Daratumumabpodanie podskórne (N=263)	Daratumumabpodanie dożylne (N=259)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Ogólna odpowiedź (sCR + CR + VGPR + PR), n (%)a	108 (41,1%)	96 (37,1%)
95% CI (%)	(35,1%, 47,3%)	(31,2%, 43,3%)
Współczynnik odsetka odpowiedzi (95% CI) b		1,11 (0,89; 1,37)
CR lub lepsza, n (%)	5 (1,9%)	7 (2,7%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	45 (17,1%)	37 (14,3%)
Odpowiedź częściowa (PR)	58 (22,1%)	52 (20,1%)
Drugorzędowy punkt końcowy
Częstość reakcji związanych z infuzją, n (%)c	33 (12,7%)	89 (34,5%)
Przeżycie bez progresji, miesiące
Mediana (95% CI)	5,59 (4,67; 7,56)	6,08 (4,67; 8,31)
Iloraz ryzyka (95% CI)		0,99 (0,78, 1,26)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość p <0,0001 z testu Farringtona-Manninga dla hipotezy „non-inferiority”. c Na podstawie populacji bezpieczeństwa. Wartość p <0,0001 z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela. Po medianie czasu obserwacji, wynoszącej 29,3 miesięcy, mediana OS wynosiła 28,2 miesięcy (95% CI: 22,8, NE) w ramieniu z postacią podskórną produktu DARZALEX i 25,6 miesięcy (95% CI: 22,1, NE) w ramieniu z daratumumabem podawanym dożylnie. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji, w tym u pacjentów o mniejszej masie ciała, były spójne dla znanych profili bezpieczeństwa produktu leczniczego DARZALEX w postaci podskórnej i dożylnego daratumumabu. Wyniki zmodyfikowanego – CTSQ - kwestionariusza dla pacjentów oceniających zadowolenie z terapii, wykazał, że pacjenci otrzymujący produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej byli bardziej zadowoleni z leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dożylny daratumumab.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak badania otwarte - podlegają zakłóceniom. Terapie skojarzone w szpiczaku mnogim Leczenie skojarzone z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) Badanie MMY3014 było otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem 3. fazy, w którym porównywano leczenie indukcyjne i konsolidujące z zastosowaniem podskórnej postaci produktu DARZALEX (1800 mg) w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (D-VRd), a następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu DARZALEX w skojarzeniu z lenalidomidem, do terapii bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd), a następnie terapii podtrzymującej lenalidomidem u pacjentów w wieku 70 lat i młodszych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do ASCT, do czasu udokumentowanej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dozwolone było zastosowanie krótkiego doraźnego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci otrzymywali postać podskórną produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg), podawaną raz w tygodniu (w dniach 1., 8., 15. i 22.) w cyklach 1. i 2., a następnie raz na dwa tygodnie (w dniach 1. i 15.) w cyklach 3. i 6. W leczeniu podtrzymującym (cykle 7+) pacjenci otrzymywali postać podskórną produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg) raz na cztery tygodnie. Pacjenci, którzy osiągnęli ujemny wynik MRD utrzymujący się przez 12 miesięcy i otrzymywali leczenie podtrzymujące przez co najmniej 24 miesiące, przerwali leczenie podskórną postacią produktu DARZALEX (1800 mg). Bortezomib podawano we wstrzyknięciu podskórnym (SC) w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) powtarzanych 28-dniowych (4-tygodniowych) cykli 1.-6.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg na dobę w dniach od 1. do 21. podczas cykli 1.- 6. W leczeniu podtrzymującym (cykle 7+) pacjenci otrzymywali lenalidomid w dawce 10 mg na dobę w dniach 1.-28. (w sposób ciągły) każdego cyklu do czasu udokumentowanej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Deksametazon (doustnie lub dożylnie) podawano w dawce 40 mg w dniach 1.-4. i 9.-12. cyklach 1.-6. W dniach iniekcji podskórnej produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg) dawkę deksametazonu podawano doustnie lub dożylnie jako produkt leczniczy poprzedzający wstrzyknięcie produktu DARZALEX. Dawki bortezomibu, lenalidomidu i deksametazonu dostosowywano zgodnie z zaleceniami producenta. Łącznie 709 pacjentów poddano randomizacji: 355 do ramienia D-VRd i 354 do ramienia VRd. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: od 31 do 70 lat).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%), 64% miało wynik w skali ECOG równy 0,31% miało wynik w skali ECOG równy 1, a 5% miało wynik w skali ECOG równy 2. Ponadto, 51% miało I stopień zaawansowania według ISS, 34% miało II stopień zaawansowania według ISS, 15% miało III stopień zaawansowania według ISS, 75% miało standardowe ryzyko cytogenetyczne, 22% miało wysokie ryzyko cytogenetyczne (del17p, t[4;14], t[14;16]), a 3% miało nieokreślone ryzyko cytogenetyczne. Przy medianie obserwacji wynoszącej 47,5 miesięcy, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3014 wykazała poprawę PFS w ramieniu D-VRd w porównaniu z ramieniem VRd (HR=0,42; 95% CI: 0,30, 0,59; p<0,0001). Nie osiągnięto mediany PFS w żadnym z ramion. Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3014

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3014 przedstawiono w tabeli 9 poniżej. Tabela 9: Wyniki skuteczności z badania MMY3014 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VRd (n=355)	VRd (n=354)	Iloraz szans (95% CI)d
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a	343 (96,6%)	332 (93,8%)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	246 (69,3%)	158 (44,6%)
Odpowiedź całkowita (CR)	66 (18,6%)	90 (25,4%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	26 (7,3%)	68 (19,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	5 (1,4%)	16 (4,5%)
CR lub lepsza (sCR+CR)	312 (87,9%)	248 (70,1%)	3,13 (2,11; 4,65)
95% CI (%)	(84,0%; 91,1%)	(65,0%; 74,8%)
Wartość-pb			<0.0001
Ogólny odsetek ujemnych wynikówa,c	267 (75,2%)	168 (47,5%)	3,40 (2,47; 4.69)
95% CI (%)	(70,4%; 79,6%)	(42,2%; 52.8%)
Wartość pb			<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności a Na podstawie populacji z intencją leczenia b Wartość p z testu Chi-kwadrat Cochrana Mantela-Haenszela c Pacjenci osiągnęli zarówno ujemny wynik MRD (próg 10 -5 ), jak i CR lub lepszą odpowiedź d Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela wspólnego ilorazu szans dla tabel warstwowych Terapie skojarzone w szpiczaku mnogim MMY2040 było otwartym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego DARZALEX w postaci podskórnej w dawce 1800 mg: - w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (MM), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia. Bortezomib podawano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

w pierwszym cyklu 6-tygodniowym (cykl 1., 8 dawek), a następnie podawano raz na tydzień w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych 6-tygodniowych cykli (cykle 2.– 9.; 4 dawek w cyklu). Melfalan 9 mg/m 2 , i prednizon 60 mg/m 2 podawano doustnie w dniach 1. do 4. w dziewięciu 6-tygodniowych cyklach (cykle 1.– 9.). Podawany podskórnie DARZALEX kontynuowano do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. - w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (D-Rd) u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MM. Lenalidomid (25 mg raz dziennie doustnie w dniach 1.- 21. powtarzalnych 28-dniowych [4-tygodniowych] cykli) podawano z małą dawką deksametazonu 40 mg/tydzień (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień dla pacjentów w wieku >75 lat, lub BMI <18,5). Podawany podskórnie DARZALEX kontynuowano do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

- w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (D-VRd) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym MM, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. Bortezomib podawano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu w tygodniach 1. i 2. Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg na dobę w dniach 1.– 14.; małą dawkę deksametazonu podawano w dawce 40 mg/tydzień w cyklach 3-tygodniowych. Całkowity czas trwania leczenia wynosił 4 cykle. Do badania włączono 199 pacjentów (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Wyniki skuteczności określono za pomocą algorytmu komputerowego z zastosowaniem kryteriów IMWG. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy ORR dla D-VMP i D-Rd oraz pierwszorzędowy punkt końcowy VGPR lub lepszą dla D-VRd (patrz tabela 10). Tabela 10: Wyniki skuteczności z badania MMY2040

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VMP (n=67)	D-Rd (n=65)	D-VRd (n=67)
Ogólna odpowiedź (sCR + CR + VGPR + PR), n (%)a	60 (89,6%)	61 (93,8%)	65 (97,0%)
90% CI (%)	(81,3%, 95,0%)	(86,5%, 97,9%)	(90,9%, 99,5%)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	13 (19,4%)	12 (18,5%)	6 (9,0%)
Odpowiedź całkowita (CR)	19 (28,4%)	13 (20,0%)	5 (7,5%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	20 (29,9%)	26 (40,0%)	37 (55,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	8 (11,9%)	10 (15,4%)	17 (25,4%)
VGPR lub lepsza (sCR + CR + VGPR)	52 (77,6%)	51 (78,5%)	48 (71,6%)
90% CI (%)	(67,6%, 85,7%)	(68,4%, 86,5%)	(61,2%, 80,6%)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-deksametazon; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; Daratumumab = DARAZALEX postać podskórna; CI = przedział ufności. a Na podstawie danych od leczonych osób Leczenie skojarzone z pomalidomidem i deksametazonem (Pd): Badanie MMY3013 było otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem 3. fazy, w którym porównywano leczenie produktem DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w małej dawce (D-Pd) z leczeniem pomalidomidem i deksametazonem w małej dawce (Pd) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia lenalidomidem i inhibitorem proteasomu (PI). Pomalidomid (4 mg raz na dobę doustnie w dniach 1.-21.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cykli) podawano z małą dawką doustnego lub dożylnego deksametazonu 40 mg/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat). W dniach podawania produktu DARZALEX w postaci podskórnej, 20 mg dawki deksametazonu podawano jako premedykację a pozostałą część podawano następnego dnia po podaniu. W przypadku pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę deksametazonu, cała dawka 20 mg była podawana jako premedykacja przed podaniem produktu DARZALEX w postaci podskórnej. Dostosowanie dawki pomalidomidu i deksametazonu odbywało się zgodnie z drukami informacyjnymi producenta. Leczenie kontynuowano w obu ramionach do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Randomizację przeprowadzono u 304 pacjentów: 151 do ramienia D-Pd i 153 do ramienia Pd. Do badania włączono pacjentów z udokumentowanymi dowodami progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu ostatniego schematu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których podczas wcześniejszej terapii wystąpiła wysypka stopnia ≥3, zostali wykluczeni zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego pomalidomidu. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 67 lat (zakres od 35 do 90 lat), 18% miało ≥75 lat, 53% stanowili mężczyźni, a 89% było rasy kaukaskiej. Pacjenci otrzymali medianę 2 wcześniejszych linii leczenia. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni inhibitorem proteasomu (PI) i lenalidomidem, a 56% pacjentów przeszło wcześniej zabieg przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT). Dziewięćdziesiąt sześć procent (96%) pacjentów było wcześniej leczonych bortezomibem. Większość pacjentów była oporna na lenalidomid (80%), PI (48%) lub zarówno immunomodulator, jak i PI (42%). Jedenaście procent pacjentów otrzymało wcześniej 1 linię leczenia; wszyscy byli oporni na lenalidomid, a 32,4% było opornych zarówno na lenalidomid, jak i na PI.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność oceniano na podstawie przeżycia wolnego od progresji choroby (progression free survival, PFS) zgodnie z kryteriami International Myeloma Working Group (IMWG). Przy medianie obserwacji wynoszącej 16,9 miesięcy, w analizie pierwotnej PFS w badaniu MMY3013 wykazano statystycznie istotną poprawę w ramieniu D-Pd w porównaniu z ramieniem Pd; mediana PFS wynosiła 12,4 miesięcy w ramieniu D-Pd i 6,9 miesięcy w ramieniu Pd (HR [95% CI]: 0,63 [0,47, 0,85]; wartość p = 0,0018), co oznacza zmniejszenie o 37% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych D-Pd w porównaniu z Pd. Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3013

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dodatkową planowaną analizę kontrolną OS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 39,6 miesięcy. Przy osiągnięciu wymagalności OS na poziomie 57%, mediana OS wyniosła 34,4 miesiące w ramieniu D-Pd i 23,7 miesiące w ramieniu Pd (HR [95% CI]: 0,82 [0,61, 1,11]). Dodatkowe wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MMY3013 przedstawiono w tabeli 11 poniżej. Tabela 11: Wyniki badania MMY3013 dotyczące skuteczności a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-Pd (n=151)	Pd (n=153)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a	104 (68,9%)	71 (46,4%)
wartość pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	14 (9,3%)	2 (1,3%)
Odpowiedź całkowita (CR)	23 (15,2%)	4 (2,6%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	40 (26,5%)	24 (15,7%)
Odpowiedź częściowa (PR)	27 (17,9%)	41 (26,8%)
Odsetek ujemnych wyników MRDc n(%)	13 (8,7%)	3 (2,0%)
95% CI (%)	(4,7%; 14,3%)	(0,4%; 5,6%)
wartość pd	0,0102

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-Pd=daratumumab-pomalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid- deksametazon; MRD= minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel dostosowanego do czynników stratyfikacji c Odsetek ujemnych wyników MRD na podstawie populacji z zamiarem leczenia i progu 10 -5 . d Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1 miesiąc (zakres: 0,9 do 9,1 miesięcy) w grupie D-Pd i 1,9 miesiąca (zakres: 0,9 do 17,3 miesięcy) w grupie Pd. Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta w grupie D-Pd (zakres: 1 do 34,9+ miesięcy) i wynosiła 15,9 miesięcy (zakres: 1+ do 24,8 miesięcy) w grupie Pd. Leczenie skojarzone bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem u pacjentów z amyloidozą AL W badaniu AMY3001, otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniu 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, porównywano leczenie produktem DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (D-VCd) z leczeniem samym bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (VCd) u pacjentów z nowo rozpoznaną układową amyloidozą AL. Randomizację stratyfikowano na podstawie systemu klasyfikacji kardiologicznej amyloidozy AL, krajów, które zazwyczaj oferują autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) dla pacjentów z amyloidozą AL oraz czynności nerek. Wszyscy pacjenci włączeni do badania AMY3001 mieli nowo rozpoznaną amyloidozę AL z co najmniej jednym zajętym narządem, mierzalną chorobę hematologiczną, stopniem zaawansowania choroby serca I-IIIA (na podstawie European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage) i klasę NYHA I-IIIA. Pacjenci z klasą NYHA IIIB i IV zostali wykluczeni.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib (SC; 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała), cyklofosfamid (doustnie lub dożylnie; 300 mg/m 2 powierzchni ciała; dawka maksymalna 500 mg) i deksametazon (doustnie lub dożylnie; 40 mg lub zmniejszona dawka 20 mg dla pacjentów >70 lat lub ze wskaźnikiem masy ciała [BMI] <18,5 lub u pacjentów z hiperwolemią, źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją steroidów) podawano co tydzień w dniach 1., 8., 15. i 22. w powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cyklach. W dniach podawania produktu DARZALEX, 20 mg dawki deksametazonu podawano jako premedykację przed wstrzyknięciem, a pozostałą część podawano następnego dnia po podaniu produktu DARZALEX. Bortezomib, cyklofosfamid i deksametazon podawano przez sześć 28- dniowych [4-tygodniowych] cykli w obu ramionach leczenia, podczas gdy leczenie produktem DARZALEX kontynuowano do czasu progresji choroby, rozpoczęcia kolejnej terapii lub maksymalnie 24 cykli (~2 lata) od podania pierwszej dawki badanego leku.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki bortezomibu, cyklofosfamidu i deksametazonu dostosowywano zgodnie z drukami informacyjnymi. Randomizowano łącznie 388 pacjentów: 195 do ramienia D-VCd i 193 do ramienia VCd. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Większość (79%) pacjentów miała chorobę łańcuchów lekkich wolnych od lambda. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres: 34 do 87 lat); 47% miało ≥65 lat; 58% stanowili mężczyźni; 76% stanowili pacjenci rasy kaukaskiej, 17% - azjatyckiej, a 3% - afroamerykańskiej; 23% pacjentów miało amyloidozę AL w stadium I, 40% w stadium II, 35% w stadium IIIA, a 2% w stadium IIIB. Wszyscy pacjenci mieli jeden lub więcej zajętych narządów, mediana liczby zajętych narządów wynosiła 2 (zakres: 1-6), a 66% pacjentów miało 2 lub więcej zajętych narządów. Zajęcie głównych narządów było następujące: 71% dotyczyło serca, 59% nerek, a 8% wątroby.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z neuropatią obwodową czuciową stopnia 2 lub bolesną stopnia 1 zostali wykluczeni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była całkowita odpowiedź hematologiczna (HemCR) określona przez niezależny komitet oceniający na podstawie kryteriów Międzynarodowego Konsensusu. Badanie AMY3001 wykazało poprawę wskaźnika HemCR w ramieniu D-VCd w porównaniu z ramieniem VCd. Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności z badania AMY3001 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VCd (n=195)	VCd (n=193)	Wartość-p
Hematologiczna odpowiedź całkowita (HemCR), n (%)	104 (53,3%)	35 (18,1%)	<0,0001b
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR), n (%)	49 (25,1%)	60 (31,1%)
Odpowiedź częściowa (PR), n (%)	26 (13,3%)	53 (27,5%)
Hematologiczna VGPR lub lepsza (HemCR + VGPR), n (%)	153 (78,5%)	95 (49,2%)	<0,0001b
Przeżycie wolne od progresji pogorszenia czynności głównych narządów (MOD-PFS), Iloraz ryzyka95% CIc	0,58 (0,36, 0,93)	0,0211d

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VCd=daratumumab-bortezomib-cyklofosfamid-deksametazon; VCd=bortezomib- cyklofosfamid-deksametazon. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c MOD-PFS zdefiniowany jako progresja hematologiczna, pogorszenie stanu głównych narządów (serca lub nerek) lub zgon. d Nominalna wartość p z testu log-rank ważonego odwrotnym prawdopodobieństwem cenzurowania. U chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie, mediana czasu do osiągnięcia HemCR wynosiła 60 dni (zakres: 8 do 299 dni) w grupie D-VCd i 85 dni (zakres: 14 do 340 dni) w grupie VCd. Mediana czasu do uzyskania VGPR lub lepszej wynosiła 17 dni (zakres: 5 do 336 dni) w grupie D-VCd i 25 dni (zakres: 8 do 171 dni) w grupie VCd. Mediana czasu trwania HemCR nie została osiągnięta w żadnym z ramion. Mediana obserwacji w badaniu wynosi 11,4 miesiąca.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wolnego od progresji pogorszenia czynności głównych narządów (MOD-PFS) nie została osiągnięta dla pacjentów w żadnym z ramion. Dane dotyczące całkowitego przeżycia (overall survival, OS) nie były dojrzałe. Odnotowano łącznie 56 zgonów [n=27 (13,8%) w grupie D-VCd vs. n=29 (15%) w grupie VCd]. Doświadczenie kliniczne z daratumumabem w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (postać dożylna) Nowo rozpoznany szpiczak mnogi Leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3008 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię daratumumabem dożylnym w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd), z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Lenalidomid (doustnie 25 mg raz dziennie w dniach 1-21, w powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cyklach) podawano z małą dawką 40 mg deksametazonu doustnie lub dożylnie/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub ze wskaźnikiem masy ciała [BMI] <18,5). W dniach infuzji daratumumabu dożylnego dawkę deksametazonu traktowano jako premedykację przed infuzją. Dawki lenalidomidu i deksametazonu dostosowano zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych. Terapię w obu grupach kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 737 pacjentów do grup: DRd - 368 pacjentów i Rd - 369 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów wynosiła 73 lata (zakres 45-90), a 44% pacjentów było w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów było rasy białej (92%), mężczyzn było 52%, u 34% status wydolności ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) wynosił 0, u 49,5% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 17% status wydolności ECOG wynosił ≥2. Dwadzieścia siedem procent pacjentów miało stopień zaawansowania choroby I wg International Staging System (ISS), 43% miało stadium II wg ISS, 29% miało stadium III wg ISS. Skuteczność oceniano za pomocą czasu przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS), w oparciu o kryteria IMWG (International Myeloma Working Group) oraz całkowitego przeżycia ( ang. overall survival, OS). Z medianą obserwacji wynoszącą 28 miesięcy, w analizie pierwotnej PFS w badaniu MMY3008 wykazano poprawę czasu przeżycia bez progresji (PFS) w grupie DRd w porównaniu z grupą Rd; nie osiągnięto mediany PFS w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 31,9 miesięcy (iloraz ryzyka [HR]=0,56; 95% CI: 0,43; 0,73; p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 44% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uaktualnionej analizy PFS po medianie obserwacji wynoszącej 64 miesiące, nadal wykazywały poprawę w zakresie PFS u pacjentów w ramieniu DRd, w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana PFS wyniosła 61,9 miesięcy w ramieniu DRd i 34,4 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,55; 95% CI: 0,45, 0,67). Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera PFS z badania MMY3008

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Przy medianie obserwacji wynoszącej 56 miesięcy, zastosowanie schematu DRd wykazało przewagę w zakresie OS nad ramieniem Rd (HR=0,68; 95% CI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Wyniki uaktualnionej analizy OS po medianie 89 miesięcy nadal wykazywały poprawę OS u pacjentów w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana OS wynosiła 90,3 miesięcy w ramieniu DRd oraz 64,1 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,67; 95% CI: 0,55, 0,82). Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3008

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 przedstawiono poniżej w tabeli 13. Tabela 13: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	DRd (n=368)	Rd (n=369)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	342 (92,9%)	300 (81,3%)
wartość-pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	112 (30,4%)	46 (12,5%)
Odpowiedź całkowita (CR)	63 (17,1%)	46 (12,5%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	117 (31,8%)	104 (28,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	50 (13,6%)	104 (28,2%)
CR lub lepsza (sCR + CR)	175 (47,6%)	92 (24,9%)
wartość pb	<0,0001
VGPR lub lepsza (sCR + CR + VGPR)	292 (79,3%)	196 (53,1%)
wartość pb	<0,0001
Odsetek ujemnych wyników MRDa,c n (%)	89 (24,2%)	27 (7,3%)
95% CI (%)	(19,9%; 28,9%)	(4,9%; 10,5%)
Iloraz szans 95% CId	4,04 (2,55; 6,39)
wartość-pe	<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid- deksametazon; MRD= minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,05 miesięcy (zakres: 0,2 do 12,1 miesięcy) w grupie DRd i 1,05 miesięcy (zakres: 0,3 do 15,3 miesięcy) w grupie Rd. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 34,7 miesięcy (95% CI: 30,8; brak możliwości oceny). Leczenie skojarzone z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (VMP) u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3007 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię daratumumabem dożylnym w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP), z terapią VMP u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 1,3 mg/m 2 pc. dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym (cykl 1; 8 dawek), następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych (cykle 2-9; 4 dawki w cyklu). Melfalan w dawce 9 mg/m 2 pc. i prednizon w dawce 60 mg/m 2 pc. były podawane doustnie w dniach 1. do 4. w dziewięciu 6-tygodniowych cyklach (cykle 1-9). Terapię daratumumabem dożylnym kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 706 pacjentów do grup: D-VMP - 350 pacjentów i VMP – 356 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne wśród leczonych grup. Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat (zakres 40-93), a 30% pacjentów było w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów było rasy białej (85%), kobiet było 54%, u 25% status wydolności ECOG wynosił 0, u 50% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 25% status wydolności ECOG wynosił 2. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 64%/22%/10% przypadków, 19% miało stadium choroby I wg ISS, 42% miało stadium II, 38% miało stadium III, a 84% miało standardowe ryzyko cytogenetyczne. Skuteczność oceniano za pomocą PFS, w oparciu o kryteria IMWG i całkowite przeżycie (OS). Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 16,5 miesiąca pierwszorzędowa analiza PFS w badaniu MMY3007 wykazała poprawę w grupie D-VMP w porównaniu z grupą VMP; nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 18,1 miesięcy (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p <0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu D-VMP w porównaniu z ramieniem VMP.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 36,4 miesiąca w ramieniu D-VMP i 19,3 miesiąca w ramieniu VMP (HR = 0,42; 95% CI: 0,34; 0,51; p <0,0001), co stanowi 58% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych D-VMP. Wykres 5: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie czasu obserwacji, wynoszącej 40 miesięcy, D-VMP wykazał przewagę w całkowitym przeżyciu (OS) w porównaniu z ramieniem VMP (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), co stanowi 40% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych w ramieniu D-VMP. Po medianie obserwacji wynoszącej 87 miesięcy, mediana OS wyniosła 83 miesiące (95% CI: 72,5, NE) w ramieniu D-VMP i 53,6 miesiące (95% CI: 46,3, 60,9) w ramieniu VMP. Wykres 6: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 przedstawiono w tabeli 14 poniżej. Tabela 14: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VMP (n=350)	VMP (n=356)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
wartość-pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Odpowiedź całkowita (CR) [n (%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]	100 (28,6)	90 (25,3)
Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	69 (19,7)	86 (24,2)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI) c (%)	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
Iloraz szans 95% CId	4,36 (2,64; 7,21)
wartość-pe	<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści D-VMP. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 0,79 miesięcy (zakres: 0,4 do 15,5 miesięcy) w grupie D-VMP i 0,82 miesięcy (zakres: 0,7 do 12,6 miesięcy) w grupie VMP. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 21,3 miesięcy (zakres: 18,4; brak możliwości oceny).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano analizy w podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 70 lat lub w wieku 65-69 lat ze statusem ECOG wynoszącym 2, lub w wieku mniej niż 65 lat z istotnymi chorobami towarzyszącymi lub statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Wyniki skuteczności w tej podgrupie były zbieżne z populacją ogólną. W tej podgrupie nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 17,9 miesięcy (HR=0,56; 95% CI: 0,42; 0,75); p < 0,0001). Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 90% w grupie D-VMP i 74% w grupie VMP (odsetek VGPR: 29% w grupie D-VMP i 26% w grupie VMP; CR: 22% w grupie D-VMP i 18% w grupie VMP; odsetek sCR: 20% w grupie D-VMP i 7% w grupie VMP). Wyniki bezpieczeństwa w tej podgrupie były także zbieżne z populacją ogólną. Ponadto analizy bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), były także zbieżne z populacją ogólną.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT): Badanie MMY3006 jest dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniem 3. fazy. W części 1 porównywano indukcję i leczenie konsolidacyjne daratumumabem dożylnym 16 mg/kg w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (D-VTd) z leczeniem bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do ASCT. Faza konsolidacji leczenia rozpoczęła się co najmniej 30 dni po ASCT, kiedy pacjent wyzdrowiał wystarczająco, a przeszczepienie zostało zakończone. W części 2, osoby z co najmniej częściową odpowiedzią (PR) do 100 dnia po przeszczepieniu zostały ponownie zrandomizowane w stosunku 1:1 do otrzymywania terapii podtrzymującej daratumumabem lub tylko do obserwacji. Dalej opisano tylko wyniki z części 1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych lub dożylnych w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1, 4, 8 i 11) w powtarzanych 28-dniowych (4-tygodniowych) cyklach leczenia indukcyjnego (cykle 1-4) i dwóch cyklach konsolidacji (cykle 5 i 6) po ASCT po cyklu 4. Talidomid podawano doustnie w dawce 100 mg na dobę podczas sześciu cykli bortezomibu. Deksametazon (doustnie lub dożylnie) podawano w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 w cyklach 1 i 2 oraz w dawce 40 mg w dniach 1-2 i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (Dni 8, 9, 15, 16) cykli 3-4. Deksametazon w dawce 20 mg podawano w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16 w cyklach 5 i 6. W dniach infuzji dożylnych daratumumabu dawkę deksametazonu podawano dożylnie jako premedykację przed infuzją. Zastosowano korekty dawki bortezomibu, talidomidu i deksametazonu zgodnie z drukami informacyjnymi. Łącznie zrandomizowano 1 085 pacjentów: 543 do ramienia D-VTd i 542 do ramienia VTd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była podobna w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 22 do 65 lat). Wszyscy pacjenci byli w wieku ≤65 lat: 43% było w grupie wiekowej ≥60-65 lat, 41% było w grupie wiekowej ≥50-60 lat i 16% poniżej 50 roku życia. Większość stanowili mężczyźni (59%), 48% miało wynik w skali ECOG równy 0, 42% miało wynik w skali ECOG 1, a 10% miało wynik w skali ECOG 2. Czterdzieści procent miało I stopień zaawansowania wg Międzynarodowego Systemu Oceny (ISS, International Staging System ), 45% miało stopień II wg ISS, a 15% miało stopień III wg ISS. Skuteczność oceniono na podstawie wskaźnika rygorystycznej odpowiedzi całkowitej (sCR) w dniu 100 po przeszczepieniu i PFS. Tabela 15: Wyniki skuteczności z badania MMY3006 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VTd (n=543)	VTd (n=542)	wartość pb
Ocena odpowiedzi w dniu 100 po przeszczepieniu
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	157 (28,9%)	110 (20,3%)	0,0010
Odpowiedź całkowita lub lepsza (sCR+CR)	211 (38,9%)	141 (26,0%)	<0,0001
Bardzo dobra odpowiedź częściowa lub lepsza (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4%)	423 (78,0%)
Ujemny wynik MRDc,d n(%)	346 (63,7%)	236 (43,5%)	<0,0001
95% CI (%)	(59,5%; 67,8%)	(39,3%; 47,8%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,27 (1,78; 2,90)
Ujemny wynik MRD w skojarzeniu z odpowiedzią całkowitą lub lepsząc n(%)	183 (33,7%)	108 (19,9%)	<0,0001
95% CI (%)	(29,7%; 37,9%)	(16,6%; 23,5%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,06 (1,56; 2,72)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD = minimalna choroba resztkowa; CI = przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie progu 10 -5 . d Niezależnie od odpowiedzi wg IMWG. e Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Z medianą czasu obserwacji, wynoszącą 18,8 miesięcy, analiza pierwotna PFS bez pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem w drugiej randomizacji, w dniu drugiej randomizacji wykazały HR=0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005. Wyniki uaktualnionej analizy PFS, z medianą obserwacji wynoszącą 44,5 miesiące, bez pacjentów, którzy w drugiej randomizacji zostali zakwalifikowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem, wykazały HR=0,43; 95% CI: 0,33, 0,55; p < 0,0001.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu D-VTd i wynosiła 37,8 miesięcy w ramieniu VTd. Wykres 7: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3006

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi Monoterapia: W dwóch otwartych badaniach wykazano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania daratumumabu dożylnego w monoterapii dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których wykazano progresję choroby podczas ostatniej terapii. W badaniu MMY2002, 106 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, otrzymywało dożylnie daratumumab w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 63,5 lat (zakres od 31 do 84 lat), 11% pacjentów było w wieku ≥75 lat, 49% stanowili mężczyźni, a 79% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 5. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplantation , ASCT) miało wcześniej 80% pacjentów.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na początku leczenia 97% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 95% było opornych na inhibitor proteasomu (PI) oraz lek immunomodulujący (IMiD), 77% było opornych na leki alkilujące, 63% było opornych na pomalidomid, a 48% pacjentów było opornych na karfilzomib. W tabeli 16 poniżej przedstawiono wyniki skuteczności wcześniej ustalonej analizy pośredniej, na podstawie oceny niezależnej komisji (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania MMY2002 ocenione przez IRC

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	Dożylny daratumumab 16 mg/kg mc N=106
Ogólna odpowiedź1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 95% CI (%)	31 (29,2)(20,8; 38,9)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)]	3 (2,8)
Odpowiedź całkowita (CR) [n]	0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Odsetek korzyści klinicznych (ORR+MR) [n (%)]	36 (34,0)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	7,4 (5,5; NE)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	1 (0,9; 5,6)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego). CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny; MR=minimalna odpowiedź. Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) w badaniu MMY2002 był podobny, niezależnie od rodzaju wcześniejszej terapii przeciwszpiczakowej. Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 14,7 miesięcy, mediana OS wyniosła 17,5 miesięcy (95% CI:13,7; brak możliwości oceny). W badaniu GEN501, 42 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim otrzymywało dożylny daratumumab w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 44 do 76 lat), 64% stanowili mężczyźni i 76% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 4. ASCT miało wcześniej 74% pacjentów. Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 76% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 64% było opornych na, zarówno PI i IMiD, 60% było opornych na leki alkilujące, 36% było opornych na pomalidomid i 17% było opornych na karfilzomib. Wcześniej zaplanowana analiza pośrednia wykazała, że leczenie daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc. skutkowało 36% ORR z 5% CR (ang. complete response ) i 5% VGPR (ang. very good partial response ). Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1 (zakres: 0,5 do 3,2) miesiąc. Mediana trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (95% CI: 5,6 miesięcy, brak możliwości oceny). Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 15,2 miesięcy, mediana OS nie została osiągnięta (95% CI: 19,9 miesięcy, brak możliwości oceny), gdyż 74% badanych żyło. Terapia skojarzona z lenalidomidem: MMY3003, otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3. porównywało leczenie dożylnym daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd) z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd), u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Lenalidomid (25 mg raz na dobę doustnie w dniach 1.-21. w powtarzalnych cyklach 28-dniowych [4 tygodnie]) podawano z małą dawką deksametazonu 40 mg/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub BMI <18,5). W dniach infuzji dożylnej daratumumabu podawano przed infuzją 20 mg deksametazonu jako premedykację oraz dawkę przypominającą, dzień po infuzji. Leczenie kontynuowano w obu grupach aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 569 pacjentów przydzielono losowo: 286 do grupy DRd i 283 do grupy Rd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej dożylny daratumumab i grupie kontrolnej.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 65 lat (zakres 34 do 89 lat) i 11% było w wieku ≥ 75 lat. Większość pacjentów (86%) otrzymywało wcześniej PI, 55% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD, w tym 18% pacjentów otrzymywało wcześniej lenalidomid; a 44% pacjentów otrzymywało wcześniej PI i IMiD. W punkcie wyjścia 27% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 18% pacjentów miało oporność tylko na PI, a 21% pacjentów miało oporność na bortezomib. Pacjenci z opornością na lenalidomid zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 13,5 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3003 wykazała poprawę w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 18,4 miesięcy (HR=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji trwającej 55 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 45,0 miesięcy w grupie DRd i 17,5 miesiąca w grupie Rd (HR = 0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 56% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd (patrz wykres 8). Wykres 8: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 80 miesięcy, stwierdzono przewagę schematu DRd pod względem OS nad ramieniem Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Mediana OS wyniosła 67,6 miesięcy w ramieniu DRd i 51,8 miesięcy w ramieniu Rd. Wykres 9: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003 przedstawiono w tabeli 17 poniżej. Tabela 17: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DRd (n=281)	Rd (n=276)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	261 (92,9)	211 (76,4)
wartość-pa	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Odpowiedź całkowita (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Odpowiedź częściowa (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (NE; NE)	17,4 (17,4; NE)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b (%)	21,0 (16,4; 26,2)	2,8 (1,2; 5,5)
Iloraz szans 95% CIc	9,31 (4,31; 20,09)
wartość-pd	<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. d Wartość p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Terapia skojarzona z bortezomibem: MMY3004 otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3. porównywało leczenie dożylnym daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (DVd), z terapią bortezomibem i deksametazonem (Vd) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Bortezomib był podawany we wstrzyknięciu podskórnym lub wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni: 1., 4., 8.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

i 11.) w powtarzalnych cyklach terapii, trwających 21 dni (3 tygodnie) przez 8 cykli. Deksametazon był podawany doustnie w dawce 20 mg w dniach: 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. każdego z 8 cykli bortezomibu (80 mg/tydzień przez dwa z trzech tygodni cyklu bortezomibu) lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów > 75 lat, BMI < 18,5, źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W dniach infuzji dożylnej daratumumabu podawano przed infuzją 20 mg deksametazonu jako premedykację. Leczenie dożylnym daratumumabem kontynuowano aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 498 pacjentów przydzielono losowo: 251 do grupy DVd i 247 do grupy Vd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej dożylny daratumumab i grupie kontrolnej. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 30 do 88 lat) i 12% było w wieku ≥ 75 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

69% pacjentów otrzymywało wcześniej PI (66% otrzymywało bortezomib), a 76% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD (42% otrzymywało lenalidomid). W punkcie wyjścia 32% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 33% pacjentów miało oporność tylko na IMiD, a 28% pacjentów miało oporność na lenalidomid. Pacjenci z opornością na bortezomib zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 7,4 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3004 wykazała poprawę w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DVd, a w ramieniu Vd wyniosła ona 7,2 miesiące (iloraz ryzyka, HR [95% CI]: 0.39 [0.28, 0.53]; p < 0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 50 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 16,7 miesiąca w grupie DVd i 7,1 miesiąca w grupie Vd (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; wartość p < 0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 69% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DVd w porównaniu z leczeniem Vd (patrz wykres 10). Wykres 10: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 73 miesiące, wykazano przewagę schematu DVd w zakresie OS nad ramieniem Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Mediana OS wynosiła 49,6 miesięcy w ramieniu DVd i 38,5 miesięcy w ramieniu Vd. Wykres 11: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004 przedstawiono w tabeli 18 poniżej. Tabela 18: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DVd (n=240)	Vd (n=234)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
wartość-pa	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
Odpowiedź całkowita (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Odpowiedź częściowa (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (11,5; NE)	7,9 (6,7; 11,3)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b	8,8% (5,6%; 13,0%)	1,2% (0,3%; 3,5%)
Iloraz szans 95% CIc	9,04 (2,53; 32,21)
wartość-pd	0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DVd. d Wartość-p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Elektrofizjologia serca Daratumumab, jako duże białko, ma małe prawdopodobieństwo, by bezpośrednio wpływać na kanały jonowe. Wpływ daratumumabu na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu u 83 pacjentów (badanie GEN501) z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, po podaniu daratumumabu w infuzjach (4 do 24 mg/kg). Liniowe mieszane analizy PK-PD nie wykazały istotnego zwiększenia średniego odstępu QTcF (tj. powyżej 20 ms) w momencie uzyskiwania C max daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego DARZALEX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ekspozycja na daratumumab w monoterapii oceniana po podaniu zalecanej dawki 1800 mg produktu leczniczego DARZALEX w postaci podskórnej (co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc) w porównaniu do daratumumabu podawanego dożylnie w dawce 16 mg/kg w tym samym schemacie dawkowania, wykazała nie gorsze wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do wartości maksymalnej C min (przed podaniem dawki w cyklu 3., dniu 1.), ze średnią ± SD, wynoszącą 593 ± 306 µg/ml, w porównaniu do 522 ± 226 µg/ml dla dożylnego daratumumabu, z ilorazem średnich geometrycznych 107,93% (90% CI: 95,74 - 121,67). W badaniu leczenia skojarzonego, AMY3001, u pacjentów z amyloidozą AL, maksymalne stężenie C trough (cykl 3 dzień 1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

przed podaniem dawki) było podobne jak w przypadku szpiczaka mnogiego i wynosiło średnio ± SD 597 ± 232 µg/ml po podaniu zalecanej dawki 1800 mg produktu DARZALEX w postaci podskórnej (co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc). Po podaniu zalecanej dawki 1800 mg produktu DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, maksymalne stężenia (C max ) zwiększyły się o 4,8 razy, a całkowita ekspozycja (AUC 0-7 dni ) zwiększyła się o 5,4 razy od pierwszej dawki do ostatniej dawki cotygodniowej (dawka 8.). Największe minimalne stężenia produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, są zwykle obserwowane na końcu tygodniowych schematów dawkowania zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim symulowane minimalne stężenia po sześciu cotygodniowych dawkach 1800 mg produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w leczeniu skojarzonym, były podobne do monoterapii tą samą dawką i postacią produktu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do ASCT, ekspozycja na daratumumab w badaniu leczenia skojarzonego z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (MMY3014) była podobna do ekspozycji w monoterapii, z maksymalną wartością C trough (cykl 3., dzień 1. przed podaniem) wynoszącą średnio ±SD 526±209 µg/ml po zalecanym podaniu 1800 mg produktu DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, ekspozycja na daratumumab w badaniu leczenia skojarzonego z pomalidomidem i deksametazonem (badanie MMY3013) była podobna jak w monoterapii, z maksymalnym C trough (cykl 3 dzień 1. przed podaniem) wynoszącym średnio ±SD 537±277 µg/ml po zalecanym podaniu 1800 mg produktu DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych (co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja Przy zalecanej dawce 1800 mg u pacjentów ze szpiczakiem mnogim bezwzględna dostępność biologiczna produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 69%, z szybkością wchłaniania 0,012 godz. -1 , a maksymalne stężenia (T max ) występują po 70 do 72 godz. W zalecanej dawce 1800 mg u pacjentów z amyloidozą AL nie oszacowano bezwzględnej biodostępności, stała szybkości wchłaniania wynosiła 0,77 dzień -1 (8,31% CV), a szczytowe stężenia występowały po 3 dniach. Modelowa predykcja oszacowała średnią objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego na 5,25 l (36,9% CV), a dla kompartmentu obwodowego (V2) na 3,78 l w monoterapii daratumumabem, a modelowana średnia szacunkowa objętość dystrybucji dla V1 wynosiła 4,36 l (28,0% CV), a V2 wynosiła 2,80 l, gdy daratumumab podawano w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z amyloidozą AL modelowa szacunkowa pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 10,8 l (3,1% CV). Te wyniki sugerują, że daratumumab jest przede wszystkim zlokalizowany w układzie naczyniowym z ograniczoną dystrybucją tkanek pozanaczyniowych. Metabolizm i eliminacja Daratumumab wykazuje zarówno farmakokinetykę zależną od stężenia, jak i czasu, z równoległą eliminacją liniową i nieliniową (nasycalną), charakterystyczną dla klirensu zależnego od tkanek docelowych. Średnia wartość klirensu daratumumabu wyznaczona w populacyjnym modelu PK wynosi 4,96 ml/godz. (58,7% CV) w monoterapii daratumumabem i 4,3 ml/godz. (43,5% CV), gdy daratumumab jest podawany w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. U pacjentów z amyloidozą AL pozorny klirens po podaniu podskórnym wynosi 210 ml/dobę (4,1% CV).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Modelowa średnia geometryczna okresu półtrwania związanego z eliminacją liniową wynosi 20,4 dni (22,4% CV) w monoterapii daratumumabem i 19,7 dni (15,3% CV), gdy daratumumab był podawany w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem u chorych ze szpiczakiem mnogim oraz 27,5 dni (74,0% CV) u chorych z amyloidozą AL. W monoterapii i schematach skojarzonych stan stacjonarny ustala się po około 5 miesiącach przy dawkowaniu co 4 tygodnie przy zalecanej dawce schemacie dawkowania (1800 mg; raz w tygodniu przez 8 tygodni, raz na 2 tygodnie przez 16 tygodni, a następnie raz na 4 tygodnie). Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki przy wykorzystaniu danych z monoterapii i terapii skojarzonej produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w badaniach nad szpiczakiem mnogim, a przewidywane wartości parametrów farmakokinetycznych opisujących ekspozycję podsumowano w tabeli 19.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na daratumumab była podobna u pacjentów leczonych produktem DARZALEX w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii i w terapii skojarzonej. Tabela 19: Ekspozycja na daratumumab po podaniu produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych (1800 mg) lub dożylnego daratumumabu (16 mg/kg) w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne	Cykle	Daratumumab podskórny Mediana (5.,95. percentyl)	Daratumumab dożylny Mediana (5.,95. percentyl)
Cmin (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	123 (36; 220)	112 (43; 168)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa (cykl 3dzień 1 Cmin)	563 (177; 1 063)	472 (144; 809)
Cmax (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	132 (54; 228)	256 (173; 327)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	592 (234; 1 114)	688 (369; 1 061)
AUC 0–7 dni (µg/ml • dobę)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	720 (293; 1 274)	1 187 (773; 1 619)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	4 017 (1 515; 7 564)	4 019 (1 740; 6 370)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywane ekspozycje PK u 526 pacjentów ze szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepienia, którzy otrzymywali produkt DARZALEX w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w skojarzeniu z VRd, podsumowano w tabeli 20. Tabela 20: Ekspozycja na daratumumab po podaniu produktu DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) w skojarzeniu z VRd u pacjentów ze szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepienia

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry PK	Cykle	daratumumab podskórny Mediana (5.; 95. percentyl)
Ctrough (µg/ml)	Cykl 1., pierwsza dawka tygodniowa	113 (66; 171)
Cykl 2., ostatnia dawka tygodniowa(cykl 3. dzień 1. Ctrough)	651 (413; 915)
Cmax (µg/ml)	Cykl 1., pierwsza dawka tygodniowa	117 (67; 179)
Cykl 2., ostatnia dawka tygodniowa	678 (431; 958)
AUC0-7 dni (µg/ml•dobę)	Cykl 1., pierwsza dawka tygodniowa	643 (322; 1027)
Cykl 2., ostatnia dawka tygodniowa	4637 (2941; 6522)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono populacyjną analizę PK, wykorzystując dane z leczenia skojarzonego produktem DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, u pacjentów z amyloidozą AL, z danymi od 211 pacjentów. Przy zalecanej dawce 1800 mg przewidywane stężenia daratumumabu były nieznacznie większe, ale ogólnie w tym samym zakresie, w porównaniu z pacjentami ze szpiczakiem mnogim. Tabela 21: Ekspozycja na daratumumab po podaniu produktu DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) u pacjentów z amyloidozą AL

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry PK	Cykle	daratumumab podskórny Mediana (5.; 95. percentyl)
Ctrough (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	138 (86; 195)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa(cykl 3 dzień 1. Ctrough)	662 (315; 1 037)
Cmax (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	151 (88; 226)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	729 (390; 1 105)
AUC0-7 dni (µg/ml•dobę)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	908 (482; 1 365)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	4855 (2562; 7 522)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Na podstawie farmakokinetycznych analiz populacyjnych u pacjentów (33-92 lata) otrzymujących monoterapię lub różne terapie skojarzone, stwierdzono, że wiek nie miał istotnego statystycznie wpływu na PK daratumumabu. Nie ma konieczności indywidualizacji dawkowania u pacjentów ze względu na wiek. Płeć miała statystycznie istotny wpływ na parametry PK u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, ale nie u pacjentów z amyloidozą AL. Obserwowano nieco większą ekspozycję u kobiet niż mężczyzn, ale różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie znaczącą. Nie ma konieczności indywidualizacji dawkowania u pacjentów ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano formalnych badań produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjne analizy PK przeprowadzono opierając się na wcześniej dostępnych danych, dotyczących czynności nerek u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii lub różnych terapiach skojarzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub amyloidozą AL.Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano formalnych badań produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wykonano populacyjne analizy PK u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii lub różnych terapiach skojarzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub amyloidozą AL.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, a łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Było bardzo niewielu pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można było wyciągnąć istotnych wniosków dla tych populacji. Rasa Na podstawie analiz populacyjnych PK u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii, lub różne terapie skojarzone, ekspozycja na daratumumab była podobna pomiędzy rasami. Masa ciała Podawanie stałej dawki 1800 mg produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii, zapewniało odpowiednią ekspozycję dla wszystkich podgrup masy ciała. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim średnie C min w 3. dniu 1. cyklu w podgrupie o mniejszej masie ciała (≤ 65 kg) było o 60% większe, a w podgrupie o większej masie ciała (> 85 kg) o 12% mniejsze niż w podgrupie daratumumabu dożylnego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U niektórych pacjentów o masie ciała > 120 kg zaobserwowano mniejszą ekspozycję, co może skutkować zmniejszoną skutecznością. Ta obserwacja opiera się jednak na danych uzyskanych od ograniczonej liczby pacjentów. U pacjentów z amyloidozą AL nie obserwowano istotnych różnic w wartości C trough w zależności od masy ciała.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne pochodzą z badań daratumumabu u szympansów i małp cynomolgus, nosicieli przeciwciał anty-CD38. Nie przeprowadzano badań toksyczności przewlekłej. Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić działanie rakotwórcze daratumumabu. Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić możliwy wpływ daratumumabu na reprodukcję lub rozwój, ani by określić możliwy wpływ na płodność u samców i samic. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, genotoksyczności ani płodności rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy. Nie stwierdzono wpływu na tkanki rozrodcze i funkcje oraz ogólnoustrojową ekspozycję na hialuronidazę u małp otrzymujących podskórnie 22 000 j./kg/tydzień (12 razy więcej niż dawka dla ludzi) przez 39 tygodni. Ponieważ hialuronidaza jest rekombinowaną formą endogennej ludzkiej hialuronidazy, nie oczekuje się działania rakotwórczego, mutagenezy ani wpływu na płodność.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L- histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Polisorbat 20 Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stosować tego produktu leczniczego z innymi substancjami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. W okresie ważności produkt w nienaruszonych fiolkach można przechowywać w temperaturze otoczenia (≤30°C) przez pojedynczy okres do 24 godzin. Po wyjęciu produktu z lodówki nie wolno go ponownie umieszczać w lodówce (patrz punkt 6.6). Przygotowana strzykawka Stabilność chemiczną i fizyczną w strzykawce wykazano przez okres 24 godzin w warunkach chłodniczych (2°C-8°C), a następnie nie dłużej niż 12 godzin w temperaturze 15°C-25°C i w świetle dziennym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania otwartego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 15 ml w fiolce ze szkła typu 1 z elastomerowym korkiem i aluminiowym zabezpieczeniem ze zrywalnym klipsem, zawierający 1800 mg daratumumabu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, jest do jednorazowego użycia i jest gotowy do użycia. Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, powinien być roztworem przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do żółtego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, w przypadku stwierdzenia zmętnienia, przebarwienia lub zanieczyszczenia. Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, jest kompatybilny z polipropylenowym lub polietylenowym materiałem strzykawki, zestawami do infuzji podskórnej z polipropylenu, polietylenu lub polichlorku winylu (PVC) i igłami do pobierania i wstrzyknięć ze stali nierdzewnej. Nieotwarta fiolka Należy wyjąć fiolkę z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, z lodówki (2°C-8°C) i pozostawić do osiągnięcia temperatury otoczenia (≤30°C). Nienaruszona fiolka może być przechowywana w oryginalnym pudełku w temperaturze otoczenia i w świetle dziennym przez maksymalnie 24 godziny w celu ochrony przed światłem. Chronić przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych. Nie wstrząsać. Przygotowana strzykawka Przygotować strzykawkę do podania w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Po pobraniu roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych z fiolki do strzykawki przechowywać przez maksymalnie 24 godziny w warunkach chłodniczych, a następnie do 12 godzin w temperaturze 15°C-25°C i w świetle dziennym (patrz punkt 6.3). W przypadku przechowywania w lodówce, przed podaniem należy pozwolić, aby roztwór uzyskał temperaturę otoczenia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.