Darunawir -przedawkowanie substancji

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna tabletka o wymiarach 23 mm x 11,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie i „TG” po drugiej stronie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZOLSTA jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego REZOLSTA powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna powlekana tabletka REZOLSTA przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna powlekana tabletka REZOLSTA raz na dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu REZOLSTA upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu REZOLSTA tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu REZOLSTA z posiłkiem.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu REZOLSTA aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt REZOLSTA należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i (lub) kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu REZOLSTA nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu REZOLSTA u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem REZOLSTA należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir. Sposób podania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, produkt REZOLSTA można podzielić na dwie części za pomocą przecinaka do tabletek, a całą dawkę należy zażyć natychmiast po podzieleniu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt REZOLSTA w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5): - karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - ryfamipicyna - lopinawir z rytonawirem - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) . Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5): - alfuzosyna - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna - astemizol, terfenadyna - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - ryfamipicyna - pochodne alkaloidów sporyszu (np.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) - cyzapryd - dapoksetyna - domperydon - naloksegol - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) - elbaswir z grazoprewirem - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5) - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - tikagrelor.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α 1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α 1 (patrz punkt 4.5). Pacjenci stosujący wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych niż ≥ 2 NRTI skojarzeń z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens ).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Ciąża Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (n = 3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu REZOLSTA, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru (patrz punkt 4.8). Pacjenci z alergią na sulfonamidy Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (3063 badanych) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem REZOLSTA należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem REZOLSTA należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt REZOLSTA, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu REZOLSTA, darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu REZOLSTA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w osoczu, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt REZOLSTA pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków, wymagających dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny [np.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dypiwoksyl adefowiru] (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi dyzoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych w terapii przeciwwirusowej lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI) odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez zakażenie HIV i (lub) poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc, wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacja immunologiczna), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z produktami leczniczymi Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp) (patrz punkt 4.5). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub kobicystat ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tygodnie leczenia produktem REZOLSTA, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA u dzieci (w wieku od 3 do 11 lat). Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkty 4.2 i 5.3). Produkt REZOLSTA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt ten zawiera darunawir i kobicystat, dlatego interakcje stwierdzone dla darunawiru (w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru) lub dla kobicystatu wyznaczają interakcje, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu REZOLSTA. Badania dotyczące interakcji z darunawirem/kobicystatem, darunawirem/rytonawirem i z kobicystatem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir/kobicystat Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP3A lub transportowanych przez glikoprotenę P, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.3 lub poniższa tabela). Nie wolno stosować produktu REZOLSTA w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Interakcje te opisano w poniższej tabeli interakcji.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/ kobicystat Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny) (patrz punkt 4.3 i poniższa tabela interakcji). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z poszczególnymi składnikami produktu REZOLSTA (darunawirem i kobicystatem). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Tabela interakcji W tabeli poniżej wymieniono spodziewane interakcje między produktem REZOLSTA i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi, wyznaczone na podstawie stwierdzonych interakcji z darunawirem/rytonawirem, darunawirem/kobicystatem i z kobicystatem. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir czy kobicystat stosowany jest jako wzmacniacz farmakokinetyczny, dlatego zalecenia do stosowania darunawiru w skojarzeniu z innym lekiem mogą być różne. W poniższej tabeli wskazano, kiedy zalecenia dla produktu REZOLSTA różnią się od zaleceń dla darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu PREZISTA w celu uzyskania dalszych informacji. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem REZOLSTA, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się, by dolutegrawir wpływał nafarmakokinetykę produktu REZOLSTA.	Produkt REZOLSTA i dolutegrawir można stosować bez modyfikacjidawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się klinicznie istotny. Produkt REZOLSTA w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bezmodyfikacji dawki.
HIV NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna400 mg jeden raz na dobę	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającychz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dydanozyną nie wymaga modyfikacji dawki.W razie skojarzonego stosowania - dydanozynę podaje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu produktuREZOLSTA (przyjmowanego podczas posiłku).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Dyzoproksyl tenofowiru**badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie tenofowiruw osoczu (hamowanie glikoproteiny P)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dyzoproksylem tenofowiru nie wymaga modyfikacji dawki.Jeśli produkt REZOLSTA podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszczau pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru	Alafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczasstosowania z produktem REZOLSTA.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna	Nie przewiduje się interakcji pomiędzy produktem REZOLSTA, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, a innymi lekami z grupy NRTI, ze względu na odmienne drogi ich wydalania (tj. emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna głównie są usuwane przez nerki), a w metabolizmie abakawir niebierze udział CYP.	Produkt REZOLSTA można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
HIV NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że efawirenz będzie zmniejszał stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i efawirenzu.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Etrawiryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że etrawiryna będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i etrawiryny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrzCharakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.
Newirapina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że newirapina będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie newirapiny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i newirapiny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Rylpiwiryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z rylpiwiryną nie wymaga modyfikacji dawki, gdyż spodziewane zwiększenie stężeniarylpiwiryny nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok150 mg dwa razy na dobę	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie marawiroku (hamowanie CYP3A)	Dawka marawiroku stosowanego w skojarzeniu z produktemREZOLSTA powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla marawiroku.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfuzosyny(hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i alfuzosyny jest przeciwwskazane.(patrz punkt 4.3).
LEKI ANESTETYCZNE
Alfentanyl	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie z produktem REZOLSTA może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylui monitorowania, ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej sięlub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapnia	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z lekami zobojętniającymi nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopyramid FlekainidLidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna PropafenonAmiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)	Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu (hamowanie glikoproteiny P)	Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt REZOLSTA podawać digoksynęw możliwie najmniejszej dawce. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać, w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania produktu REZOLSTA (hamowanie CYP3A)	Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem REZOLSTA.W przypadku pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dlaklarytromycyny w celu ustalenia dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Rywaroksaban	Na podsawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P).	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REZOLSTA z bezpośrednim doustnym lekiemprzeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzykakrwawienia.
Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogrel	eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkowąklopidogrelu.	Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym REZOLSTA.Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
Warfaryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonegostosowania warfaryny z produktem REZOLSTA.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A).	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klonazepam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenie klonazepamuw osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA zklonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Suplementy ziołowe Ziele dziurawca	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A).Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)	W razie konieczności stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem REZOLSTA zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia metforminyw osoczu (hamowanie MATE1)	Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i modyfikację dawki metforminy u pacjentówprzyjmujących produkt REZOLSTA.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon	Nie badano	Jednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Klotrymazol Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol PozakonazolWorykonazol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P].Skojarzenie worykonazolu z produktem REZOLSTA może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu.	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem REZOLSTA, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione oceną stosunkukorzyści do ryzyka.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicynyu pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu REZOLSTA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicynyw skojarzeniu z produktem REZOLSTA (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia lumefantryny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTAi artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z ryfabutyną lub ryfapentyną.Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa- piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka,z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus Irynotekan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniuz produktem REZOLSTA mogą się zwiększać, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle im towarzyszących.Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednegoz tych leków przeciwnowotworowych z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu REZOLSTA.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon PimozydSertyndol Kwetiapina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest jednocześnie podawany z perfenazyną, rysperydonem, lub tiorydazyną.Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA i lurazydonu, pimozydu,kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Timolol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina NifedypinaWerapamil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)	Zaleca się obserwację kliniczną działań terapeutycznychi niepożądanych, jeśli leki te przyjmowane są jednocześnie z produktem REZOLSTA.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A, może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami,metabolizowanymi przez CYP3A, nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególniew przypadku jeśli stosuje się je długotrwale.
Deksametazon (ogólnie)	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Przy skojarzonym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z produktem REZOLSTA, zaleca się zachowanie ostrożności.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia bozentanuw osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA w skojarzeniu z bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie OATP1B i CYP3A)	Stosowanie produktu REZOLSTA z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/ pibrentaswir	Na podstawie teoretycznych rozważań produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub)OATP1B1/3)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REZOLSTA z glekaprewirem/pibrentaswirem.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna Symwastatyna	Atorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) transportu]	Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu REZOLSTA może zwiększać stężenie leków hipolipemicznych w osoczu, co może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia.Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu REZOLSTA, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu REZOLSTA z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy REZOLSTA będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid(hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Cymetydyna Famotydyna NizatydynaRanitydyna	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z antagonistami receptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimus	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTA i ewerolimusu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się podawania produktu REZOLSTA w skojarzeniuz salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem sercai tachykardią zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Buprenorfina/nalokso n	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu.	Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna podczas skojarzonego podawania z produktem REZOLSTA, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy niewystępują objawy toksyczności opioidowej.
Metadon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.	Przy rozpoczynaniu skojarzonego podawania produktu REZOLSTA nie jest wymagane dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
Fentanyl Oksykodon Tramadol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia tych lekówprzeciwbólowych w osoczu [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
Drospirenon (3 mg raz na dobę)Etynyloestradiol (0,02 mg raz na dobę)Noretysteron	drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia noretysteronuw osoczu (hamowanie CYP3A, indukcja UGT/SULT)	Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem REZOLSTA stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować kliniczniew poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol	Nie badano.	Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego REZOLSTAjest przeciwwskazane.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń erekcjiSyldenafil Tadalafil WardenafilAwanafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).	Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem REZOLSTA.Jeśli wskazane jest, aby produkt REZOLSTA stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin,wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny, a tadalafilu 10 mg na 72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil Tadalafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem REZOLSTA. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. związanychz syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzonepodawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z produktem REZOLSTA jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3)Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTAi tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol OmeprazolPantoprazol Rabeprazol	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) Triazolam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność przy skojarzonym stosowaniu produktu REZOLSTA i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu REZOLSTA z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnejterapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Produktu REZOLSTA nie wolno stosować w skojarzeniuz przyjmowanym doustniemidazolamem ani triazolamem (patrz punkt 4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna	Nie badano.	Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna	Nie badano.	Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru lub kobicystatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy darunawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Badania na zwierzętach wykazały, że kobicystat przenika do mleka. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu REZOLSTA. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru lub kobicystatu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu REZOLSTA na rozród ani na płodność.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn REZOLSTA może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany z kobicystatem zgłaszano u niektórych pacjentów występowanie zawrotów głowy. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa REZOLSTA opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych darunawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, kobicystatu oraz na dostępnych danych post-marketingowych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ produkt REZOLSTA zawiera darunawir i kobicystat, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w zbiorczych danych z badania 3. fazy GS-US-216-130 i ramienia otrzymującego produkt REZOLSTA w badaniu 3. fazy TMC114FD2HTX3001 były: biegunka (23%), nudności (17%), wysypka (13%) i ból głowy (10%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka, zespół Stevensa-Johnsona i wymioty.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Wszystkie te ciężkie działania niepożądane wystąpiły u jednej (0,1%) osoby, z wyjątkiem wysypki, która wystąpiła u 4 (0,6%) osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru, a także spontanicznie, były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były one określone jako nudności o łagodnym nasileniu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru/kobicystatu stwierdzone u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często	nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często	zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
niezbyt często	cukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często	nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	biegunka, nudności
często	wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia
niezbyt często	ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
niezbyt często	zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
często	świąd
niezbyt często	zespół Stevensa-Johnsona#, obrzęk, pokrzywka
rzadko	reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi*
nieznane	martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często	ból mięśni
niezbyt często	martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko	nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	Zmęczenie, astenia

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

* tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z darunawirem /kobicystatem, ale zostały odnotowane podczas leczenia darunawirem /rytonawirem i można również spodziewać się ich wystąpienia podczas stosowania darunawiru/kobicystatu. # Biorąc również pod uwagę dane z badań klinicznych DRV/COBI/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru, zespół Stevensa-Johnsona występował rzadko (u 1 z 2551 pacjentów) zgodnie z programem badań klinicznych DRV/rtv (patrz Ciężkie reakcje skórne w punkcie 4.4). § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia (patrz punkt 4.4). Zbiorcze dane z jednoramiennego badania, oceniającego darunawir w dawce 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innym lekami przeciwretrowirusowymi i jednego ramienia z badania, w którym podawano produkt REZOLSTA 800/150 mg raz na dobę z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wykazały, że 1,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, w efekcie hamującego działania kobicystatu, zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy badano w badaniu fazy 1 u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR:50-79 ml/min, n = 18).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zmianę szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, wyliczonego metodą Cockcrofta-Gaulta (eGFR CG ) od wartości wyjściowych, stwierdzano w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobicystatem w dawce 150 mg, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (-9,9 ± 13,1 ml/min) i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (-11,9 ± 7,0 ml/min). To zmniejszenie eGFR CG było przemijające po odstawieniu kobicystatu i nie wpływało na rzeczywisty wskaźnik filtracji kłębuszkowej, co określono za pomocą klirensu próbnego leku iohexol. W jednoramiennym badaniu fazy 3 (GS-US-216-130), stwierdzono zmniejszenie eGFR CG w tygodniu 2., co utrzymywało się do tygodnia 48. Średnia zmiana eGFR CG od wartości początkowych wyniosła –9,6 ml/min w tygodniu 2, i –9,6 ml/min w tygodniu 48. W ramieniu REZOLSTA badania 3. fazy TMC114FD2HTX3001, średnia zmiana eGFR CG w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -11,1 ml/min w 48.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

tygodniu, a średnia zmiana eGFR cystatyny C w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +2,9 ml/min/1,73 m² w 48. tygodniu. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo składników produktu REZOLSTA oceniano u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (pacjenci wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N = 7). Analizy bezpieczeństwa z tego badania nie wykazały u młodzieży nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Dostępne są ograniczone dane o zastosowaniu produktu REZOLSTA u pacjentów z współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Ci pacjenci częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu REZOLSTA lub darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REZOLSTA. Postępowanie po przedawkowaniu produktu REZOLSTA polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnych.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, mieszanina leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV, kod ATC: J05AR14. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ( K D = 4,5 x 10 12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC 50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego mieszczącego się w zakresie 87 μM do > 100 μM. Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego darunawiru. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego trwała długo (> 3 lat).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyselekcjonowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej podatności (wrażliwości) na darunawir wirusów uzyskanych w eksperymentalnej selekcji nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy. Profil oporności produktu REZOLSTA zależy od darunawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję żadnych, związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych. Profil oporności produktu REZOLSTA opiera się na wynikach dwóch badań fazy 3 z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, przeprowadzonych u wcześniej nieleczonych (ARTEMIS) i wcześniej leczonych (ODIN) pacjentów oraz analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u nieleczonych i leczonych wcześniej pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono małą częstość rozwoju opornych wirusów HIV-1 u pacjentów niestosujących wcześniej terapii ART, leczonych po raz pierwszy produktem REZOLSTA lub darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART, bez mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM) i otrzymywali produkt REZOLSTA lub darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy HIV, jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GS-US-216-130a	ARTEMISb	ODINb
	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicy stat 800/150 mg raz na dobęN = 295	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicyst at 800/150 mgraz na dobę N = 18	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 343	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 294	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir600/100 mg dwa razy na dobęN = 296
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane genotypów rozwijających mutacje c w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI	0/82/8	1/71/7	0/434/43	1/607/60	0/424/42
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PIw punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia d, n/N
inhibitory proteazydarunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawirtypranawir	0/80/80/80/80/80/80/8	0/70/70/70/70/70/70/7	0/390/390/390/390/390/390/39	1/581/582/562/571/580/560/58	0/410/400/400/400/400/400/41

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niepowodzenia wirusologiczne, wybrane do badania oporności, zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: zmniejszenie miana HIV-1 RNA < 1 log 10 z punktu wyjścia i ≥ 50 kopii/ml w tygodniu 8. potwierdzone podczas następnej wizyty; nawrót: HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log 10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥ 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty b Niepowodzenia wirusologiczne zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirusologicznych) (HIV-1 RNA > 50 kopii/ml) c listy IAS-USA d W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp Oporność krzyżowa Wśród wirusologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Informacje dotyczące badań ARTEMIS i ODIN - patrz powyższa tabela.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych Działanie przeciwwirusowe produktu REZOLSTA wynika z działania jego składnika - darunawiru. Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach ekspozycja na darunawir, podawany w dawce 800 mg, wzmocniony kobicystatem w dawce 150 mg, była zbieżna z uzyskiwaną po wzmocnieniu rytonawirem w dawce 100 mg. Darunawir, jako składnik produktu REZOLSTA, jest biorównoważny z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, podawanymi jednocześnie jako oddzielne produkty lecznicze (patrz punkt 5.2). Dowody na skuteczność produktu REZOLSTA raz na dobę opierają się na analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u pacjentów wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART, badania TMC114FD2HTX3001 u pacjentów nieotrzymujących wcześniej terapii ART, oraz dwóch badań fazy 3 ARTEMIS i ODIN, przeprowadzonych z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę u pacjentów, odpowiednio, wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Opis badań klinicznych produktu REZOLSTA u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy 3, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR), zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, zakwalifikowani do tego badania, podczas fazy przesiewowej mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GS-US-216-130
Wyniki w Tygodniu 48.	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę + OBR N = 295	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę+ OBR N = 18	Wszyscy badani pacjenci darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ OBR N = 313
HIV-1 RNA< 50 kopi/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktuwyjścia (log10 kopii/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktuwyjściab	+174	+102	+170

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce 800/150 mg przyjmowanego raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych ART Badanie TMC114FD2HTX3001 jest randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem 3. fazy, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa darunawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru w porównaniu do produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce + emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu. W ramieniu leczonym produktem złożonym darunawir/kobicystat leczono 363 dorosłych, wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, którzy kwalifikowali się do tego badania, mieli miano HIV-1 RNA w osoczu ≥ 1000 kopii/ml.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa tabela pokazuje 48-tygodniowe dane dotyczące skuteczności ramienia darunawir/kobicystat w badaniu TMC114FD2HTX3001:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	TMC114FD2HTX3001 (ramię darunawir/kobicystat)
Wyniki w Tygodniu 48.	Wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu N = 363
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	321 (88,4%)
Niepowodzeniewirusologicznea	12 (3,3%)
Brak danych wirusologicznych w oknie48-tygodnia	30 (8,3%)
zmiana liczby komórek CD4+z punktu wyjściab	+173,8

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodnie z algorytmem Snapshot. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0 Opis badań klinicznych darunawiru/rytonawiru u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania 3 fazy ARTEMIS , u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu ramionach zastosowano ustalony, podstawowy schemat, składający się z fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48. i 96. tygodnia badania ARTEMIS :

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ARTEMIS
	Tydzień 48.a	Tydzień 96.b
Wyniki	darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343	lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346	Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)	darunawir / rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343	lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346	Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)
HIV-1 RNA	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
< 50 kopii /mlc	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)d	(271)	(245)	(1,7; 14,7)d
Wszyscy pacjenci
Z wyjściowym	85,8%	84,5%	1,3%	80,5%	75,2%	5,3%
HIV-RNA	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)d	(182/226)	(170/226)	(-2,3; 13,0)d
< 100 000
Z wyjściowym HIV-RNA≥ 100 000	79,5%(93/117)	66,7%(80/120)	12,8%(1,6; 24,1)d	76,1%(89/117)	62,5%(75/120)	13,6%(1,9; 25,3)d
Z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200	79,4%(112/141)	70,3%(104/148)	9,2%(-0,8; 19,2)d	78,7%(111/141)	64,9%(96/148)	13,9%(3,5; 24,2)d
Z wyjściową	86,6%	84,3%	2,3%	79,2%	75,3%	4,0%
liczbą komórekCD4+≥ 200	(175/202)	(167/198)	(-4,6; 9,2)d	(160/202)	(149/198)	(-4,3; 12,2)d

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mediana zmiany liczby komórek CD4+ wporównaniu do początku badania(x 106/l)e

+137

+141

+171

+188

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dane z analizy z tygodnia 48. b Dane z analizy z tygodnia 96. c Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Skuteczność nie gorszą od komparatora ( non inferiority ) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml, wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT ( Intent-To-Treat ) oraz OP ( On Protocol ) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS . Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS .

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem 3 fazy, porównującym schematy leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu ramionach badania stosowano OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ODIN
Tydzień 48.
Wyniki	darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę+ OBR n = 294	darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBRn = 296	Różnica pomiędzy kuracjami(95% przedział ufności różnicy)
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
Z wyjściową wiremią
HIV-1 RNA (kopii/ml)
< 100 000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
Z wyjściową liczbą
komórek CD4+ (x 106/l)
≥ 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
Z kladem HIV-1
typu B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
typu AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
typu C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
innec	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia(x 106/l)e	+108	+112	-5d (-25; 16)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority ) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM), towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10 6 /l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu REZOLSTA u młodzieży w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg oparte jest na badaniach u dorosłych i badaniu GS-US-216-0128 u nastolatków z zakażeniem wirusem HIV-1, oceniających składniki produktu REZOLSTA. Dodatkowe informacje pomocnicze można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru i kobicystatu. W otwartym badaniu fazy 2/3 GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych jako osobne tabletki) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych nastolatków z supresją wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Pacjenci otrzymywali ustabilizowany schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w połączeniu z 2 NRTI. Rytonawir zmieniono na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano podawanie darunawiru (N = 7) oraz 2 NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wirusologiczne u wcześniej otrzymujących terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu
GS-US-216-0128
Wyniki w 48. tygodniu	Darunavir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA < 50 kopii/ml wg metody FDA Snapshot	85,7% (6)
Mediana procentowej zmiany od wartości wyjściowej komórek CD4+a	-6,1%
Mediana zmiany liczby komórek CD4 + w stosunku dowartości wyjściowej a	-342 komórek/mm³

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a bez ekstrapolacji (stwierdzone dane) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZOLSTA w jednej lub wielu podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu biodostępności u zdrowych osób wykazano porównywalną ekspozycję na darunawir pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i po posiłkach. U zdrowych osób wykazano też biorównoważność pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg, podawanymi jako osobne produkty na czczo i po posiłkach. Wchłanianie Darunawir Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Darunawir był szybko wchłaniany po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności kobicystatu jest z reguły osiągane w ciągu 3 do 4,5 godzin. Po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom maksymalne stężenia kobicystatu stwierdzano w ciągu 2 do 5 godzin od podania.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu z posiłkiem względna biodostępność darunawiru jest o 1,7 razy większa w porównaniu z podaniem na czczo. Tabletki REZOLSTA powinny być zatem przyjmowane z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na produkt REZOLSTA. Dystrybucja Darunawir Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru, stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza w 97 do 98%, a średnia proporcja stężeń w osoczu do krwi wynosi około 2. Metabolizm Darunawir Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, niezmieniony kobicystat w osoczu odpowiadał za 99% radioaktywności we krwi krążącej. W moczu i kale stwierdzano mniejsze stężenia metabolitów, co nie wpływało na hamujące działanie kobicystatu na CYP3A.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Darunawir Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem, w kale i w moczu wykrywa się, odpowiednio, około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu, odpowiednio, 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru, podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, wynosi odpowiednio 32,8 l/h i 5,9 l/h. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano, odpowiednio, w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu REZOLSTA wynosi około 3 - 4 godzin.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dla różnych składników produktu REZOLSTA wskazują, że nie było klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między osobami dorosłymi i młodzieżą. Ponadto w badaniu GS-US-216-0128 oceniono farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUC tau ) była podobna dla darunawiru i większa o 19% dla kobicystatu w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnicy stwierdzonej dla kobicystatu nie uznano za istotną klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Dorośli w badaniuGS-US-216-0130, tydzień 24(Odniesienie)aŚrednia (%CV) GLSM	Młodzież w badaniu GS-US-216-0128, dzień 10(Test)b Średnia (%CV)GLSM	Proporcja GLSM (90% CI)(Test/odniesienie)
N.	60c	7
DRVParametr PK
AUC tau (h.ng/ml)d	81646 (32,2)77534	80877 (29,5)77217	1,00 (0,79 - 1,26)
C max (ng/ml)	7663 (25,1)7422	7506 (21,7)7319	0,99 (0,83 - 1,17)
C tau (ng/ml)d	1311 (74,0)947	1087 (91,6)676	0,71 (0,34 - 1,48)
Parametr PK COBI
AUC tau (h.ng/ml)d	7596 (48,1)7022	8741 (34,9)8330	1,19 (0,95 - 1,48)
C max (ng/ml)	991 (33,4)945	1116 (20,0)1095	1,16 (1,00 - 1,35)
C tau (ng/ml)d	32,8 (289,4)17,2e	28,3 (157,2)22,0e	1,28 (0,51 - 3,22)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a dane z 24-tygodni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. b dane z 10 dni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 dla AUC tau i C tau . d Stężenie w fazie początkowej (0 godzin) zastosowano jako surogat dla stężenia po 24 godzinach w celu oszacowania AUC tau i C tau w badaniu GS-US-216-0128. e N=57 i N=5 dla GLSM C tau , odpowiednio, w badaniu GS-US-216-0130 i badaniu GS-US-216-0128. Pacjenci w podeszłym wieku Darunawir Dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dla tej populacji. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n = 12, wiek ≥ i 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych). Płeć Darunawir Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Kobicystat Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Darunawir Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n = 20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek, a osobami zdrowymi, co jest spójne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n = 8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby, były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie było wystarczających danych farmakokinetycznych w badaniach klinicznych, by określić wpływ zakażenia WZW B i (lub) WZW C na farmakokinetykę darunawiru i kobicystatu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących produkt leczniczy REZOLSTA w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat, wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru/kobicystatu 800/150 mg raz na dobę, jako składników schematu przeciwretrowirusowego, w czasie drugiego trymestru ciąży, trzeciego trymestru ciąży orazw połogu
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru(średnia ± SD)	Drugi trymestr ciąży (n = 7)	Trzeci trymestr ciąży (n = 6)	Połóg (6-12 tygodni)(n = 6)
Cmax, ng/ml	4340 ± 1616	4910 ± 970	7918 ± 2199
AUC24h, ng.h/ml	47293 ± 19058	47991 ± 9879	99613 ± 34862
Cmin, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1538 ± 1344

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były, odpowiednio, o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były, odpowiednio, o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Darunawir Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności, po kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni, jako narządy docelowe działania leku, wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w wypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików, ani podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem, powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia, u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch obronny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Ten efekt może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U niektórych młodych szczurów, otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu, pomiędzy 5, a 11 dniem życia, były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego, biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podczas podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia, ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych, opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produkt REZOLSTA nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły, odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielki związek z sytuacją u ludzi.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir, podawany jednocześnie z rytonawirem (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC), stanowiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro, obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików nie wykazano działań teratogennych. U szczurów występowały zmiany kostnienia w kręgosłupie i mostku po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat, w stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz osłabić czynność lewej komory serca. Długoterminowe badania rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazały działanie rakotwórcze swoiste dla tego gatunku, uważane za nieistotne dla ludzi.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Długoterminowe badania rakotwórczości u myszy nie wykazały żadnego potencjału rakotwórczego.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza Krzemionka koloidalna Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek czerwony Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 30 tabletek, z zamknięciem polipropylenowym (PP) z zabezpieczeniem przed dziećmi. Opakowanie zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 19 mm i szerokości około 10 mm.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Wskazania do stosowania

wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva, należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg. Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej). Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowany razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawir o mocy 75 mg, 150 mg, Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki lub 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunawir 100 mg/ml zawiesina doustna oraz tabletki darunavir o mocy 75 mg, 150 mg lub Darunavir Zentiva 600 mg.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub dipiwoksyl adefowiru. 3. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci: w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub, o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Produktu Darunavir Zentiva przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat, o masie ciała < 40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana w tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Produkt Darunavir Zentiva, 800 mg, w postaci tabletek nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawir 75 mg, 150 mg i Darunavir Zentiva 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Leczenie darunawirem w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z rytonawirem. Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi skutkuje spodziewanym zmniejszeniem stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz przyczynia się do utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetynę; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynę, lowastatynę i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir o mocy 800 mg, należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce w celu poprawy jego właściwości farmakokinetycznych i w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie darunawirem w dawce 800 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg przyjmowanymi raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia wirusem HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunwirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z małą dawką rytonawiru. Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, ale nie są ograniczone do m.in. ciężkiej wysypki lub wysypki z towarzyszącą gorączką, ogólnego złego samopoczucia, zmęczenia, bóli mięśni lub stawów, pęcherzy, zmian patologicznych w jamie ustnej, zapalenia spojówek, zapalenia wątroby i (lub) eozynofilii.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność. Zgłaszano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię przeciwretrowirusową skojarzoną z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększone aktywności transaminaz przed leczeniem. W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobami współistniejącymi. Zaburzenia czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest usunięcie ich znacznych ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu). Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowir dizoproksyl bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości. Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI ).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować, żeby zwrócili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi. Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa terapii. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku. Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunwir o mocy 75 mg, 150 mg i Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5). Substancje pomocnicze. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”. Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają czerwień koszenilową (E 124), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze takie jak klotrymazol). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej). Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej). Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Podawanie darunawiru z rytonawirem i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanych przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit(y) powstaje(ą) przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia właściwości farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Tabela interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli #) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80- 125% (ND – nie badano). W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku jednocześnie podawanego z darunawirem, w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, szlaków interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć podczas jednoczesnego stosowania.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIWRETRO WIRUSOWE PRZECIW HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C24h ↓ 38% dolutegrawir Cmax ↓ 11% Skojarzone podawanie wymocnionego darunawiru i dolutegrawiru nie wymaga dostosowania dawki. Raltegrawir darunawir ↔* * Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna 400 mg raz na dobę Tenofowir dyzoproksyl ‡ 245 mg raz na dobę Emtrycytabina z alafenamidem tenofowiru dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna Cmin ND dydanozyna Cmₐₓ ↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↔ darunawir Cmₐₓ ↔ tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir Cmin ↑ 37% tenofowir Cmₐₓ ↑ 24% #darunawir AUC ↑ 21% #darunawir Cmin ↑ 24% #darunawir Cmax ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR-1 do kanalików nerkowych) alafenamid tenofowiru ↔ tenofowir ↑ Wzmocniony darunawir stosowany w skojarzeniu z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu wzmocnionego darunawiru, który przyjmuje się podczas posiłku. Jeśli wzmocniony darunawir podaje się łącznie z tenofowirem dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki uszkadzające nerki.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki tenofowiru dyzoproksylu. Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200 mg z 10 mg raz na dobę w przypadku stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie podlegają wydalaniu drogą nerekową, oraz abakawir, w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje się interakcji pomiędzy tymi produktami leczniczymi a wzmocnionym darunawirem. Wzmocniony darunawir może być stosowany z tymi lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki. Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Należy zapoznać się z punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki emtrycytabiny lub lamiwudyny. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Efawirenz 600 mg raz na dobę Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz Cmin ↑ 17% efawirenz Cmₐₓ ↑ 15% #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir Cmin ↓ 31% #darunawir Cmax ↓ 15% (↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek indukowania CYP3A) etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna Cmin ↓ 49% etrawiryna Cmₐₓ ↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir Cmin ↔ darunawir Cmₐₓ ↔ Może być wskazane kliniczne monitorowanie centralnego układu nerwowego odnośnie toksycznego wpływu efawirenzu, które związane jest ze zwiększoną ekspozycją na działanie efawirenzu przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Efawirenz podawany w skojarzeniu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Newirapina 200 mg dwa razy na dobę newirapina AUC ↑ 27% newirapina Cmin ↑ 47% newirapina Cmₐₓ ↑ 18% #stężeniadarunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A) Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna Cmin ↑ 178% rylpiwiryna Cmₐₓ ↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmₐₓ ↔ Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i rylpiwiryny nie wymaga dostosowania dawki. Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru † Atazanawir 300 mg raz na dobę Indynawir 800 mg dwa razy na dobę atazanawir AUC ↔ atazanawir Cmin ↑ 52% atazanawir Cmₐₓ ↓ 11% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmₐₓ ↔ Atazanawir: porównanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę vs. 300 mg atazanawiru raz na dobę w skojarzeniu z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

indynawir AUC ↑ 23% indynawir Cmin ↑ 125% indynawir Cmₐₓ ↔ #darunawir AUC ↑ 24% #darunawir Cmin ↑ 44% #darunawir Cmₐₓ ↑ 11% Indynawir: porównanie 800 mg indynawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w skojarzeniu z 800 mg indynawirem dwa razy na dobę. Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki. Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↓ 26% #darunawir Cmin ↓ 42% #darunawir Cmax ↓ 17% sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir Cmin ↓ 18% sakwinawir Cmₐₓ ↓ 6% Sakwinawir: porównanie 1000 mg sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 1000 mg sakwinawiru z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w skojarzeniu z 1000 mg sakwinawiru dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru† Lopinawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę Lopinawir z rytonawirem 533 mg ze 133,3 mg dwa razy na dobę ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok 150 mg dwa razy na dobę lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir Cmin ↑ 23% lopinawir Cmax ↓ 2% darunawir AUC ↓ 38%‡ darunawir Cmin ↓ 51%‡ darunawir Cmax ↓ 21%‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↑ 13% lopinawir Cmax ↑ 11% darunawir AUC ↓ 41% darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek marawirok AUC ↑ 305% marawirok Cmin ND marawirok Cmₐₓ ↑ 129% stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Na skutek spadku ekspozycji na darunawir o 40% (AUC), ustalenie odpowiedniej dawki dla tego skojarzenia było niemożliwe. Dlatego stosowanie wzmocnionego darunawiru z produktem złożonym lopinawir z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas stosowania w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru. ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A i dlatego może być hamowany przez wzmocniony darunawir. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina (podawana ogólnie), Meksyletyna, Propafenon, Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Iwabradyna, Chinidyna, Ranolazyna, Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza ANTYBIOTYKI Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych.(hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmₐₓ ↑ 29% (↑digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P) klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna Cmin ↑ 174% klarytromycyna Cmₐₓ ↑ 26% #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir Cmin ↑ 1% #darunawir Cmₐₓ ↓ 17% Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

(↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i (lub) prawdopodobnie glikoproteiny- P) Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku pacjentów stosujących terapię darunawirem z rytonawirem. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego klarytromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITOR AGREGACJI PŁYTEK KRWI Apiksaban, Edoksaban, Rywaroksaban, Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny-P). Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi. Dabigatran, Tikagrelol Klopidogrel Warfaryna Nie badano. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na dabigatran lub tikagrelol. Nie badano. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru może wpływać na stężenie warfaryny. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dabigatranem lub tikagrelolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem nie jest zalecane. Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja CYP (np. prasugrel). Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny ze wzmocnionym darunawirem. LEKI PRZECIWPADACZKOWE Fenobarbital, Fenytoina Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę Klonazepam Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetyki.(indukcja enzymów CYP450) karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina Cmin ↑ 54% karbamazepina Cmₐₓ ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 15% darunawir Cmₐₓ ↔ Nie badano.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A). Darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami. Stosowanie tych leków z darunawirem i kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru z rytonawirem. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru z rytonawirem i z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% w obecności darunawiru z rytonawirem. Stosowanie karbamazepiny z darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania klonazepamu ze wzmocnionym darunawirem. 16. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna 20 mg dwa razy na dobę Sertralina 50 mg raz na dobę Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna Cmin ↓ 37% paroksetyna Cmₐₓ ↓ 36% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmₐₓ ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmₐₓ ↓ 44% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↓ 6% darunawir Cmₐₓ ↔ W przeciwieństwie do danych dotyczących darunawiru/rytonawiru, darunawir/kobicystat może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Ponadto, pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie wzmocnionym darunawirem należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej. W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego. LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE Metformina Nie badano. Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że darunawir wzmocniony kobicystatem będzie zwiększać stężenia metforminy w osoczu. (hamowanie MATE 1) Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów przyjmujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem. (Nie dotyczy darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem) LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie domperydonu z wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450) Stężenie worykonazolu może zwiększać się lub zmniejszać, gdy jest podawany z darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem (hamowanie enzymów CYP450) Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem, chyba, że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Pozakonazol Nie badano. Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu oraz pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp) Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu. darunawir AUC₂₄h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej). Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie, dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg. LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp). Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie wzmocnionego darunawiru. Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem (patrz punkty 4.3 i 4.4). LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter z lumefantryn? 80 mg z 480 mg, 6 dawek w godzinie: 0., 8., 24., 36., 48., i 60. artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmₐₓ ↓ 18% dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina Cmin ↔ dihydroartemizynina Cmₐₓ ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna Cmin ↑ 126% lumefantryna Cmₐₓ ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 13% darunawir Cmₐₓ ↔ Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻENIA PRĄTKAMI Ryfampicyna, Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji, poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby przy stosowaniu ryfampicyny. Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru i ryfapentyny. Skojarzone podawanie ryfampicyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin ** ↑ ND ryfabutyna Cmax ** ↔ darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmₐₓ ↑ 39% **suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O- deacetyl- metabolit) Badanie dotyczące interakcji przedstawiło porównanie dziennej ogólnej ekspozycji na działanie ryfabutyny w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce 300 mg jeden raz na dobę i w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę, przyjmowanej w skojarzeniu z 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, gdzie wykazano 10-krotnie zwiększoną ekspozycją na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6- krotnie, podczas gdy Cmₐₓ było porównywalne. Wyniki w odniesieniu do dawki 150 mg jeden raz na dobę wskazują na brak dawki referencyjnej. (Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru został zaobserwowany przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru stosowanym z 100 mg rytonawiru i ryfabutyny (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzeniadarunawiru z rytonawirem. Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfabutyny z darunawirem stosowanym w skojarzeniu z kobicystatem. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych ze wzmocnionym darunawirem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i wzmocnionego darunawiru. 19. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd, Sertindol Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A) Nie badano. Oczekuje się, że wzmocnionym darunawirem będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH Karwedilol, Metoprolol, Tymolol Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta- adrenergicznych. Zaleca się rozważenie zmniejszenia ich dawki. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Nie badano.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Oczekuje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 µg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Zaleca się monitorowanie kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przy udziale CYP3A może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu, szczególnie przy długotrwałej terapii. 20. Deksametazon (ogólnie) Nie badano.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A) Przy skojarzonym stosowaniu deksametazonu ogólnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się zachowanie ostrożności. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i wzmocnionego darunawiru, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Oczekuje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia w osoczu darunawiru i (lub) jego wzmacniacza. (indukcja CYP3A) Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. LEKI PRZECIW WIRUSOWE DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C (HCV) Inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir z grazoprewirem Glekaprewir z pibrentaswirem Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

(hamowanie CYP3A i OATP1B) Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3). Stosowanie wzmocnionego darunawiru z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem. ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru lub jego wzmacniaczy farmakokinetyki. (indukcja CYP450) Nie wolno przyjmować wzmocnionego darunawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. 21. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna, Symwastatyna Atorwastatyna 10 mg raz na dobę Prawastatyna 40 mg pojedyncza dawka Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. (hamowanie CYP3A) atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmₐₓ ↑ ≈2 krotnie #darunawir/rytonawir atorwastatyna AUC ↑ 290% Ω atorwastatyna Cmₐₓ ↑ 319% Ω atorwastatyna Cmin ND Ω Ω darunawir z kobicystatem, 800 mg ze 150 mg prawastatyna AUC ↑ 81%* prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmₐₓ ↑ 63% *aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania rozuwastatyna AUC ↑ 48%* rozuwastatyna Cmₐₓ ↑ 144%* * na podstawie opublikowanych danych dotyczących darunawiru z rytonawirem rozuwastatyna AUC ↑ 93%§ rozuwastatyna Cmₐₓ ↑ 277%§ rozuwastatyna Cmin ND§ § darunawir z kobicystatem, 800 mg ze 150 mg Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie- prążkowanych.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Z tego powodu, skojarzone stosowanie wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Gdy wymagane jest skojarzone podawanie atorwastatyny ze wzmocnionym darunawirem jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny ze wzmocnionym darunawiruem, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i wzmocnionego darunawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Lomitapid Na podstawie rozważań teoretycznych oczekuje się, że wzmocniony darunawir zwiększa ekspozycję na lomitapid w przypadku jednoczesnego stosowania. (hamowanie CYP3A) Skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z antagonistami receptora H₂ nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru. (hamowanie CYP3A) Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie. Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i ewerolimusu. 22. AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Skojarzone podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się podawania wzmocnionego darunawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg raz na dobę. R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmₐₓ ↓ 24%. Darunawir z kobicystatem może, w przeciwieństwie, zwiększać stężenie metadonu w osoczu. (Patrz ChPL kobicystatu) Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne dostosowanie dawki metadonu.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

W związku z tym, zaleca się obserwację kliniczną, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Buprenorfina z naloksonem 8/2 mg–16/4 mg jeden raz na dobę Fentanyl, Oksykodon, Tramadol buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmₐₓ ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmₐₓ ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmₐₓ ↔ Na podstawie rozważań teoretycznych, wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania ze wzmocnionym darunawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami przeciwbólowymi.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon, Etynyloestradiol (3 mg z 0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 µg z 1 mg raz na dobę drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmin ND drospirenon Cmₐₓ ↑ 15% etynyloestradiol AUC ↓ 30% etynyloestradiol Cmin ND etynyloestradiol Cmₐₓ ↓14% z darunawirem z kobicystatem etynyloestradiol AUC ↓ 44% β etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β etynyloestradiol Cmₐₓ ↓ 32% β noretyndron AUC ↓ 14% β noretyndron Cmin ↓ 30% β noretyndron Cmₐₓ ↔ β z darunawirem z rytonawirem. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie stosowany z produktem zawierającym drospirenon, z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z naloksegolem jest przeciwwskazane. 23. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil, Tadalafil W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu (hamowanie CYP3A). Skojarzone leczenie awanafilem i wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, ze wzmocnionym darunawirem. Jeśli wskazane jest, aby wzmocniony darunawir stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego ze wzmocnionym darunawirem.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol 20 mg raz na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenteralnie), Zoldipem, Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Jeśli podaje się parenteralną postać midazolamu jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem, może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Jeśli wzmocniony darunawir jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Midazolam (doustnie), Triazolam LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Stosowanie wzmocnionego darunawiru z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Stosować ostrożnie. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny może być konieczne. # Badania przeprowadzono stosując niższe niż zalecane dawki darunawiru lub przy innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie) † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. ‡ Badania przeprowadzono z 300 mg tenofowiru dyzoproksylu fumaranu raz na dobę

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. 25.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leczenie darunawirem w dawce 800 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia leczenia i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia wirusem HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia zakażenia HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (N= 2613 uprzednio leczonych pacjentów), którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni. W trakcie III fazy badania klinicznego GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorią częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem stwierdzone w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10 Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10¹²M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (zakres: 23 - 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations, RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (ang. Fold Change, FC) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u których doszło do niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Rozwój mutacji proteazy HIV-1 Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 32. PI darunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawir typranawir 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 ᵃ zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml) ᵇ listy IAS-USA Stwierdzono małą częstość rozwoju opornego wirusa HIV-1 u pacjentów nie stosujących wcześniej terapii ART leczonych po raz pierwszy darunawirem z kobicystatem raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART bez mutacji RAM i otrzymywali darunawir z kobicystatem w skojarzeniu z innymi lekami ART.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji i oporności na inhibitory proteazy HIV jako niepowodzenia wirologiczne w punkcie końcowym badania GS-US-216-130. GS-US-216-130 tydzień 48. Wcześniej nieleczeni Wcześniej leczeni darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę N=295 darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę N=18 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznymᵃ i dane genotypów rozwijających mutacjeᵇ w punkcie końcowym badania, n/N Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI 0/8 2/8 1/7 1/7 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznymᵃ i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badaniaᶜ, n/N Inhibitory proteazy HIV darunawir amprenawir atazanawir indinawir lopinawir saquinawir tipranawir 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 ᵃ Niepowodzenia wirologiczne zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: potwierdzone zmniejszenie miana HIV-1 RNA <1 log10 z punktu wyjścia i ≥ 50 kopii/ml w Tygodniu 8.; nawrót: HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie >1 log10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥400 kopii/ml na ostatniej wizycie ᵇ listy IAS-USA ᶜ W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

33. Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wśród wirologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wyniki badań klinicznych Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniu fazy I u zdrowych osób, które otrzymywały darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne, przy wzmocnieniu kobicystatem jak i rytonawirem. Informacje dotyczące kobicystatu patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Pacjenci dorośli Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy III oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza schematem podstawowym zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI. Pacjenci z zakażeniem HIV-1 zakwalifikowani do tego badania podczas skriningu mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml. W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130: GS-US-216-130 Wyniki po tygodniu 48. HIV-1 RNA < 50 kopii/mlᵃ średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktu wyjścia (log10 kopii/ml) średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjściaᵇ Wcześniej nieleczeni darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę + OBR N = 295 245 (83,1%) -3,01 +174 Wcześniej leczeni darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę + OBR N = 18 8 (44,4%) -2,39 +102 Wszyscy badani darunawir z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę + OBR N = 313 253 (80,8%) -2,97 +170 ᵃ Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ᵇ Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania III fazy ARTEMIS u pacjentów zakażonych HIV-1, uprzednio nieleczonych, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). Oba ramiona stosowały ustalony podstawowy schemat składający się z fumaranu dizoproksylu tenofowiru 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę. 34.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48 i 96 tygodni badania ARTEMIS: ARTEMIS Wyniki HIV-1 RNA < 50 kopii/mlᶜ Wszyscy pacjenci z wyjściowym HIV-RNA < 100 000 z wyjściowym HIV-RNA ≥ 100 000 z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200 z wyjściową liczbą komórek CD4+≥ 200 mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu do początku badania (× 10⁶/l)ᵉ darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę N = 343 83,7% (287) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202) 137 tydzień 48.ᵃ lopinawir z rytonawirem w dawce 800 mg z 200 mg na dobę N = 346 78,3% (271) 84,5% (191/226) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148) 84,3% (167/198) 141 różnica pomiędzy kuracjami (95% CI różnicy) 5,3% (-0,5; 11,2)ᵈ 1,3% (-5,2; 7,9)ᵈ 12,8% (1,6; 24,1)ᵈ 9,2% (-0,8; 19,2)ᵈ 2,3% (-4,6; 9,2)ᵈ darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę N = 343 79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141) 79,2% (160/202) 171 tydzień 96.ᵇ lopinawir z rytonawirem w dawce 800 mg z 200 mg na dobę N = 346 70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148) 75,3% (149/198) 188 różnica pomiędzy kuracjami (95% CI różnicy) 8,2% (1,7; 14,7)ᵈ 5,3% (-2,3; 13,0)ᵈ 13,6% (1,9; 25,3)ᵈ 13,9% (3,5; 24,2)ᵈ 4,0% (-4,3; 12,2)ᵈ ᵃ Dane z analizy z tygodnia 48.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ᵇ Dane z analizy z tygodnia 96. ᶜ Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). ᵈ Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % ᵉ Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem z rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT (Intent-To-Treat) oraz OP (On Protocol) w analizie w 48. tygodniu. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS. Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę versus darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza 35 skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki HIV-1 RNA < 50 kopii/mlᵃ z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/ml) < 100000 ≥ 100000 z wyjściową liczbą komórek CD4+ (× 10⁶/l) ≥ 100 < 100 z kladem HIV-1 typu B typu AE typu C inneᶜ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (× 10⁶/l)ᵉ ODIN darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę + OBR n = 294 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 108 darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę + OBR n = 296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112. Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5ᵈ (-25; 16) ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR ᵇ Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % ᶜ Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX ᵈ Różnica średnich ᵉ Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10⁶/l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Młodzież od 12 do < 18 roku życia i masie ciała co najmniej 40 kg, która nie była poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie DIONE jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, które nie były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Otrzymywali oni schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirusologiczną określano jako zmniejszenie wiremii HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log10 w porównaniu do wartości wyjściowych. 36. Wyniki w tygodniu 48. HIV-1 RNA < 50 kopii/mlᵃ DIONE darunawir z rytonawirem N = 12 83,3% (10) zmiana procentowa CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowychᵇ średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych ᵇ zmniejszenie wiremii ≥ 1,0 log10 w porównaniu do wartości wyjściowych ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ᵇ Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. W otwartym badaniu fazy II/III GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, oraz farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych w oddzielnych tabletkach) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej nastolatków z supresją wirusologiczną, ważących co najmniej 40 kg. Pacjenci przyjmowali stabilny schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem, w skojarzeniu z 2 NRTI. Następnie zmieniono rytonawir na kobicystat 150 mg raz na dobę i kontynuowano podawanie darunawiru (N=7) oraz 2 NRTI. Wyniki wirusologiczne u stosujących wcześniej terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu GS-US-216-0128 Wyniki w tygodniu 48 RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w analizie FDA typu Snapshot Approach Zmiana procentowa CD4+ w porównaniu do wartości wyjaśnionychᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości wyjaśnionychᵃ ᵃ Brak ekstrapolacji (dane zaobserwowane). Darunawir/kobicystat + co najmniej 2 NRTIs (N=7) 85,7% (6) -6,1% -342 komórki/mm³ Z dodatkowymi rezultatami badań klinicznych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej można zapoznać się w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru o mocy 75 mg, 150 mg lub Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki i 100 mg/ml zawiesina doustna. Ciąża i połóg Darunawir z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest mniejsza w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki darunawiru powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± SD) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki 400 mg ze 100 mg wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400 mg ze 100 mg dawki znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg, podawanego jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u dzieci i młodzieży, badano u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu GS-US-216-0128.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUCtau) była podobna w przypadku darunawiru i zwiększyła się o 19% w przypadku kobicystatu w porównaniu z ekspozycją uzyskaną u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir 800 mg z kobicystatem 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnica zaobserwowana w przypadku kobicystatu nie została uznana za klinicznie istotną.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę i przy poziomach ekspozycji mniejszych niż (AUC 0,5- krotny) dawki zalecane u ludzi.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była mniejsza niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku od 23. do 26. dnia życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26. dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Avicel DG: Celulozy mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry II Brown 85F265048 o składzie: Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Czerwień koszenilowa (E 124) lak Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: 30 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze: 60 tabletek powlekanych (2 butelki zawierające po 30 sztuk tabletek).

CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze: 90 tabletek powlekanych (3 butelki zawierające po 30 sztuk tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (Darunavirum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2): w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), w tym u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych; w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz rodzaje mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Sandoz powinny dostarczyć wyniki badań genotypu lub fenotypu (jeśli są dostępne) oraz przebieg dotychczasowego leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z rytonawirem w małej dawce (który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru. Dawkowanie Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (ART): Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, przyjmowana z jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę można zastosować tabletki produktu Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecane dawkowanie u pacjentów niepoddawanych uprzednio ART, patrz ChPL Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową: Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz dwa razy na dobę razem z rytonawirem i jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Schemat przyjmowania produktu Darunavir Sandoz raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ ≥ 00 x 10⁶/l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusow? Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Jeśli oceny takiej nie można przeprowadzić, u dzieci i młodzieży nieleczonej wcześniej inhibitorem proteazy HIV zaleca się stosowanie schematu Darunavir Sandoz z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży otrzymującej wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się dawkowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek darunawiru o mocy 75 mg i 150 mg w celu uzyskania zalecanej dawki jest właściwe, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na szczególne barwniki zawarte w produkcie leczniczym Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów tej grupy (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów izoenzymu CYP3A, takich jak ryfampicyna z produktem Darunavir Sandoz podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą między innymi: alfuzosyna amiodaron, bepridyl, dronedaron, chinidyna, iwabradyna, ranolazyna, działająca ogólnie lidokaina astemizol, terfenadyna kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować zawsze doustnie razem z małą dawką rytonawiru, jako leku poprawiającego właściwości farmakokinetyczne oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir. Zwiększenie wskazanej w punkcie 4.2 dawki rytonawiru nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α₁. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną α₁ (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować produktu Darunavir Sandoz w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml albo liczba komórek CD4+ jest mniejsza niż 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Darunavir Sandoz u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3). Ciąża W czasie ciąży produkt Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ograniczone dostępne informacje dotyczące stosowania produktu Darunavir Sandoz u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Sandoz pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje osłabiona czynność wątroby, choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem, u 0,4% spośród 3063 pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadko (<0,1%) zgłaszano wystąpienie wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespołu Stevensa- Johnsona, a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i ostrej uogólnionej osutki krostkowej. W razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Darunavir Sandoz. Reakcje te mogą obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, powstawanie pęcherzy, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

U leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera część sulfonamidową. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na sulfonamidy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w skojarzeniu z lekami, których czynne metabolity są wytwarzane z udziałem izoenzymu CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do utraty ich skuteczności terapeutycznej (patrz niżej Tabela interakcji).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny), patrz punkt 4.3. Po doustnym podaniu darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, zwiększającego działanie farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez izoenzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może spowodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu i zwiększenie oraz przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze i osłabienie lub skrócenie ich działania terapeutycznego. Wprawdzie wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro Wprawdzie wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, ale jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (tj. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze i osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, a jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz niżej tabela interakcji). Produkty lecznicze, które wpływają na ekspozycję na darunawir z rytonawirem Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir) spowodują zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, zmniejszając stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A (tj. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol), może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, i zwiększyć stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. Wymienione interakcje opisano w poniższej tabeli.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Tabela interakcji W poniższej tabeli przedstawiono interakcje między darunawirem z rytonawirem a produktami leczniczymi przeciwretrowirusowymi i innymi niż przeciwretrowirusowe. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wynika ze stosunku średnich geometrycznych w 90% przedziale ufności, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). Kilka badań interakcji (oznaczone # w poniższej tabeli) przeprowadzono z zastosowaniem darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane lub w innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). Dlatego wpływ na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego podawania.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży dotyczących wpływu na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz razem z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, kobiety należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. U szczurów darunawir nie wpływał na krycie ani płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunawir z rytonawirem nie ma lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące darunawir z małą dawką rytonawiru występowały zawroty głowy, o czym należy pamiętać podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęściej notowanymi w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszanymi spontanicznie działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie danych z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u uprzednio leczonych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem odnotowane w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia Rzadko: Zwiększona liczba eozynofilów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia Niezbyt często: Dna, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, zmniejszenie stężenia HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność LDH we krwi Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Niezbyt często: Depresja, dezorientacja, lęk, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy Rzadko: Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój, głównie ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często: Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia uwagi, osłabienie pamięci, senność Rzadko: Omdlenie, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w EKG, tachykardia Rzadko: Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła Rzadko: Wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Często: Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów Niezbyt często: Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie się, zaburzenia czucia w jamie ustnej Rzadko: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, obłożony język Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) Niezbyt często: Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci Rzadko: Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata Częstość nieznana: Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (CK) Rzadko: Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinuria, dyzuria, oddawanie moczu w nocy, częstomocz Rzadko: Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia krystaliczna Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia wzwodu, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, bóle Rzadko: Dreszcze, nietypowe samopoczucie, suchość skóry

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru z małą dawką rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek do 3200 mg samego darunawiru w roztworze doustnym i do 1600 mg darunawiru w tabletkach w skojarzeniu z rytonawirem nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Sandoz. Postępowanie w razie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. Kod ATC: J05AE10 Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD=4,5 x 10⁻¹² M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego zestawu izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Wartości EC₅₀ znajdują się znacznie poniżej 50% zakresu komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do >100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (>3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na darunawir (23-50-krotnie) zawierały od 2 do 4 podstawionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir, pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji, nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania klinicznego u pacjentów otrzymujących wcześniej leki przeciwretrowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji związanych z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations, RAM) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (ang. Fold Change, FC) wartości EC₅₀ darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤10 są wrażliwe; izolaty z FC od >10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC >40 są oporne (patrz „Wyniki badań klinicznych”).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u których stwierdzono niepowodzenie wirologiczne z odbicia i które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najmniejszy współczynnik rozwoju opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, otrzymujących po raz pierwszy darunawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Wyniki badań klinicznych Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 108. ODIN 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę + OBR N=296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między kuracjami (95% CI różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17.8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5ᵈ (-25; 16) 34. NL/H/3651/005/IB/0013 ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR ᵇ Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % ᶜ Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX ᵈ Różnica średnich ᵉ Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/ml po zastosowaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie należy stosować produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml albo liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi, kontrolowanymi badaniami porównującymi darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej 2 leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa tabela przedstawia dane dotyczące skuteczności na podstawie analizy 48-tygodniowych i 96-tygodniowych łącznych wyników badań POWER 1 i POWER 2. Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Tydzień 48. Tydzień 96. Wyniki HIV RNA <50 kopii/mlᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 10⁶/l)ᵇ 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=131 45,0% (59) Kontrola N=124 11,3% (14) Różnica w leczeniu 33,7% (23,4%; 44,1%)ᶜ 86 (57; 114)ᶜ 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=131 38,9% (51) Kontrola N=124 8,9% (11) Różnica w leczeniu 30,1% (20,1; 40,0)ᶜ 118 (83,9; 153,4)ᶜ ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR ᵇ Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) ᶜ 95% przedziały ufności. Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w ramach badań POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (<50 kopii/ml) w 48. tygodniu, 47 pacjentów (80% respondentów w 48. tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96. tygodniu. 35. NL/H/3651/005/IB/0013 Wyjściowy genotyp lub fenotyp a wyniki wirologiczne Wykazano, że wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) jest rokowniczym czynnikiem wyników wirologicznych. Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 24. tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) wg wyjściowego genotypuᵃ i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET. Wyjściowa liczba mutacjiᵃ Wyjściowe FC darunawiruᵇ Odpowiedź (HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 24.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu) %, n/N Wszyscy pacjenci Pacjenci niestosujący wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENF Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENF Wszystkie zakresy 45% 455/1014 39% 290/741 60% 165/273 0-2 54% 359/660 50% 238/477 66% 121/183 3 39% 67/172 29% 35/120 62% 32/52 ≥4 12% 20/171 7% 10/135 28% 10/36 Wszystkie zakresy 45% 455/1014 39% 290/741 60% 165/273 <10 55% 364/659 51% 244/477 66% 120/182 10-40 29% 59/203 17% 25/147 61% 34/56 >40 8% 9/118 5% 5/94 17% 4/24 ᵃ Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na darunawir z rytonawirem (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) ᵇ krotność zmian (fold change) EC₅₀ Dzieci i młodzież Wyniki badania klinicznego u niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu pacjentów w wieku od 12 do 17 lat znajdują się w Charakterystyce produktu leczniczego zawierającego darunawir w postaci tabletek o mocy 400 mg i 800 mg lub w postaci zawiesiny doustnej o mocy 100 mg/ml.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do <18 lat, o masie ciała ≥20 kg, które poddawane były wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej DELPHI jest otwartym badaniem II fazy oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru stosowanego z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczną zdefiniowano, jako zmniejszenie ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log₁₀ w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania leczenia ze względu na nietolerancję rytonawiru w roztworze doustnym (np.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

smaku nie do zaakceptowania), umożliwiono zmianę na produkt leczniczy 36. NL/H/3651/005/IB/0013 w postaci kapsułek. Z 44 pacjentów przyjmujących rytonawir w roztworze doustnym, 27 zmieniło roztwór na kapsułki o mocy 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w przeliczeniu na masę ciała, bez zauważalnych zmian profilu bezpieczeństwa. Wyniki w 48 tygodniu HIV-1 RNA <50 kopii/mlᵃ DELPHI darunawir/rytonawir N=80 47,5% (38) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. 147 ᵇ Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, przypisana jest zmiana równa 0. Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie leczenia z przyczyn wirusologicznych: u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a u 7 (8,8%) pacjentów nie uzyskano reakcji na leczenie.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci w wieku od 3 do <6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej W otwartym badaniu II fazy (ARIEL) oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg, otrzymujących wcześniej leki przeciwretrowirusowe. Pacjentom podawano produkty lecznicze w dawkach dostosowanych do masy ciała: pacjenci o masie ciała od 10 kg do <15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a pacjenci o masie ciała od 15 kg do <20 kg w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. W 48. tygodniu oceniano odpowiedź wirusologiczną (określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią <50 kopii/ml HIV-1 RNA) u otrzymujących darunawir/rytonawir razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do <20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do <15 kg (zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu ARIEL darunawir/rytonawir HIV-1 RNA <50 kopii/mlᵃ Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. ᵇ NC=F 10 kg do <15 kg N=5 80,0% (4) 4 16 15 kg do <20 kg N=16 81,3% (13) 4 241. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności. Ciąża i połóg Darunawir z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas II i III trymestru ciąży oraz po porodzie. W obu grupach odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Nie odnotowano żadnych nowych istotnych klinicznie danych dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z zakażeniem HIV-1. Ekspozycja na darunawir u pacjentów z zakażeniem HIV-1 była większa niż u osób zdrowych. Można to wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej α₁ glikoproteiny (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów z zakażeniem HIV-1, powodującym większe wiązanie darunawiru z AAG osocza i przez to większe jego stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje aktywność CYP3A, zwiększając przez to znacząco stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir był szybko wchłaniany. Darunawir w obecności małych dawek rytonawiru osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę. Rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę dodany do darunawiru podanego doustnie w jednorazowej dawce 600 mg powodował około 14-krotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na darunawir (patrz punkt 4.4). Względna biodostępność podanego bez posiłku darunawiru w obecności małej dawki rytonawiru jest mniejsza o około 30% w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Dlatego produkt Darunavir Sandoz należy przyjmować z rytonawirem i posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir wiąże się w około 95% z białkami osocza, głównie z kwaśną α₁ glikoproteiną. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i w obecności rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększała się do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby (HLM) wskazują, że darunawir metabolizowany jest głównie w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP, a prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem (400 mg ze 100 mg) większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. U ludzi wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Wydalanie Po podaniu darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg około 79,5% i 13,9% podanej dawki znakowanego darunawiru wykrywa się w moczu i w kale. Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej w kale i w moczu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu razem z rytonawirem. Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) i podaniu razem z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę u leczonych wcześniej 74 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg wskazują, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała pacjenta powodują uzyskanie ekspozycji na darunawir porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do <20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ocena farmakokinetyki darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę nieotrzymującym wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego 12 pacjentom w wieku od 12 do <18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg wykazała, że po podawaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę można stosować u leczonej wcześniej młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i z masą ciała co najmniej 40 kg bez oporności na darunawir związanej z mutacją (DRV-RAM)* i u której wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę u 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i z masą ciała od 14 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir była porównywalna z ekspozycją uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły takie ekspozycje na darunawir, jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥15 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki u osób z zakażeniem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥65 lat), patrz punkt 4.4.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne są jednak tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów powyżej 65 lat. Płeć Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Wprawdzie nie oceniano działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych darunawiru z rytonawirem (600 mg ze 100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z lekkimi (klasa A wg skali Childa-Pugha, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednak stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Childa-Pugha) oraz 100% (klasa B wg skali Childa-Pugha). Znaczenie kliniczne tego zwiększenia nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie został jeszcze zbadany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak parametry farmakokinetyczne darunawiru niezwiązanego (tj. czynnego) zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu niż w połogu ze względu na zwiększenie wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym. Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas II i III trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± OS) Cmₐₓ, ng/ml AUC₁₂h, ng🢞h/ml Cmin, ng/mlᵇ ᵃ n=11 dla AUC₁₂h II trymestr ciąży (n=12)ᵃ 4668 ± 1097 39 370 ± 9597 1922 ± 825 III trymestr ciąży (n=12) 5328 ± 1631 45 880 ± 17 360 2661 ± 1269 Połóg (6-12 tygodni) (n=12) 6659 ± 2364 56 890 ± 26 340 2851 ± 2216 Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas II i III trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± OS) Cmₐₓ, ng/ml AUC₁₂h, ng🢞h/ml Cmin, ng/mlᵃ II trymestr ciąży (n=17) 4964 ± 1505 62 289 ± 16 234 1248 ± 542 III trymestr ciąży (n=15) 5132 ± 1198 61 112 ± 13 790 1075 ± 594 Połóg (6-12 tygodni) (n=16) 7310 ± 1704 92 116 ± 29 241 1473 ± 1141 U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmₐₓ, AUC₁₂h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze niż w okresie połogu: podczas III trymestru ciąży wartości Cmₐₓ, AUC₁₂h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio 18% i 16% mniejsze oraz 2% większe w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas II trymestru ciąży średnie indywidualne wartości Cmₐₓ, AUC₂₄h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu z połogiem: podczas III trymestru ciąży, wartości Cmₐₓ, AUC₂₄h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 40. NL/H/3651/005/IB/0013 Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym odnotowano tylko ograniczone wyniki leczenia u myszy, szczurów i psów. U gryzoni rozpoznano narządami docelowymi dla działania darunawiru są: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i tarczycę. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów darunawir podawany razem z rytonawirem powodował w porównaniu z samym darunawirem nieznaczne zwiększenie wpływu na parametry czerwonokrwinkowe, wskaźniki wątroby i tarczycy oraz zwiększył częstość włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów). U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach darunawir w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę i przy ekspozycji mniejszej (AUC 0,5-krotnie) dawek zalecanych u ludzi nie wpływał na łączenie się w pary lub płodność. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano teratogennego działania samego darunawiru u szczurów i królików ani darunawiru z rytonawirem u myszy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja na lek była mniejsza niż po zastosowaniu zalecanych dawek w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów darunawir sam i podawany w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem powodował zmniejszenie liczby potomstwa, u którego w 15. dniu karmienia obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Działanie to może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) z działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia obserwowano zwiększenie śmiertelności, z drgawkami u niektórych zwierząt.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco większe niż u dorosłych szczurów po podaniu porównywalnych dawek w przeliczeniu na mg/kg mc. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie (przynajmniej częściowo) z niedojrzałości układu enzymatycznego uczestniczącego w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu darunawiru w dawkach 1000 mg/kg mc. (dawka pojedyncza) na śmiertelność młodych szczurów w 26. dniu życia ani 500 mg/kg (dawki powtarzalne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych szczurów. Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produktu leczniczego Darunavir Sandoz w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze darunawiru oceniano podając lek doustnie przez zgłębnik myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni. Myszy otrzymywały dawki dobowe 150, 450 i 1000 mg/kg mc., zaś szczury 50, 150 i 500 mg/kg mc. U samców i samic obu gatunków zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego. U samców szczura odnotowano występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało u myszy i szczurów statystycznie istotnego zwiększenia częstości jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych. Uważa się, że zaobserwowane u gryzoni nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy mają niewielkie znaczenie w odniesieniu do ludzi. U szczurów wielokrotne podawanie darunawiru powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dla największych badanych dawek ekspozycja ogólnoustrojową na darunawir (na podstawie AUC) stanowiły 0,4-0,7-krotność (myszy) i 0,7-1-krotność (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub mniejszej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). W serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102), Krospowidon (typ A), Krzemionka koloidalna bezwodna, Magnezu stearynian. Otoczka Opadry II Orange 85F530078 o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 18 miesięcy Butelka: 30 miesięcy Termin ważności po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Butelka: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w butelki z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w blistry jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC. Wielkości opakowań: Butelki: 60, 120 (2x60), 180 (3x60), 240 (4x60) tabletek powlekanych Blistry: 10, 30, 60, 90, 120 tabletek powlekanych Blistry jednodawkowe: 60x1 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych zaleceń. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (Darunavirum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Ciemnoczerwone, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘800’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,2 mm x 10,1 mm

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg: niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Wskazania do stosowania

antiretroviral treatment, ART), patrz punkt 4.2; poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM), u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu stosowania produktu Darunavir Sandoz u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu należy kierować się wynikami badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosowany jest rytonawir lub kobicystat, jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Dlatego w odniesieniu do darunawiru mogą istnieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce (które poprawiają właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego, odpowiednio, kobicystatu lub rytonawiru. Nie zaleca się stosowania kobicystatu w schematach dawkowania dwa razy na dobę ani stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zaleca się następujące schematy dawkowania: u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i z wiremią HIV-1 RNA wynoszącą <100 000 kopii/ml oraz liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. u wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz ChPL darunawiruo mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki). • mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka to 800 mg raz na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z pożywieniem lub 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę z pożywieniem (u młodzieży w wieku od 12 lat). W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusow? Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Zaleca się następujące schematy dawkowania: u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i z wiremią HIV-1 RNA wynoszącą <100 000 kopii/ml oraz liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem lub 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę, z pożywieniem (u młodzieży w wieku od 12 lat). W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z produktem leczniczym Darunavir Sandoz u dzieci w wieku poniżej 12 lat. u wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisano w ChPL darunawiruo mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. • mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V 4.3 Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i kobicystatu lub rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem lub rytonawirem, razem z pożywieniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem lub rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Podstawą powyższych zaleceń jest okres półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 24 godzin. 4.4 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz umiarkowane zmniejszenie jej klirensu. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być mylące. Nie należy rozpoczynać stosowania kobicystatu, jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne darunawiru, u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub adefowiru dipiwoksyl. Informacje na temat kobicystatu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego. 4.5 Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Darunavir Sandoz nie należy stosować u dzieci: w wieku poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3) lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg, ponieważ nie ustalono dawki dla tej populacji u wystarczającej liczby pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Produkt Darunavir Sandoz w skojarzeniu z kobicystatem nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o masie ciała < 40 kg, gdyż nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt Darunavir Sandoz o mocy 800 mg nie jest odpowiedni do stosowania w tej populacji pacjentów. Dostępne są inne moce, patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunawiru o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg, tabletki. 4.6 Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg + 150 mg w czasie ciąży powoduje, że ekspozycja na darunawir jest mała (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie stosowania produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zmienić schemat leczenia na inny (patrz punkty 4.4 i 4.6), np. Darunavir Sandoz z rytonawirem. 4.7 Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie z którymkolwiek z wymienionych produktów leczniczych ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz ryzyko utraty działania leczniczego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem: złożony produkt leczniczy zawierający lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5); silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Podczas jednoczesnego stosowania można spodziewać się zmniejszonego stężenia darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem, ale nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Do silnych induktorów CYP3A należą np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna amiodaron, bepridyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna astemizol, terfenadyna kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru (jako leków wzmacniających właściwości farmakokinetyczne) i w połączeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiednio kobicystatu lub rytonawiru. Zwiększenie wskazanej w punkcie 4.2 dawki rytonawiru nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną α₁ (patrz punkt 4.5). Pacjenci poddawani wcześniej terapii przeciwretrowirusowej - dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować produktu Darunavir Sandoz w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml albo liczba komórek CD4+ jest mniejsza niż 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu Darunavir Sandoz u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3). Ciąża. W czasie ciąży produkt Darunavir Sandoz z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wykazano, że stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawkach 800 mg + 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje małą ekspozycją na darunawir, którego stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się, co może spowodować niewystarczające wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych darunawiru. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zmienić schemat leczenia na inny (patrz punkty 4.2 i 4.6), np. można rozważyć zastosowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru. Pacjenci w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczone dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Sandoz pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje osłabiona czynność wątroby, choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne. W trakcie programu badań klinicznych (N=3063) z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem, u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko (<0,1%) zgłaszano wystąpienie wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespołu Stevensa-Johnsona, a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i ostrej uogólnionej osutki krostkowej. W razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Darunavir Sandoz. Reakcje te mogą obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, powstawanie pęcherzy, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z raltegrawirem niż u pacjentów otrzymujących darunawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera część sulfonamidową.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na sulfonamidy. Działanie hepatotoksyczne. Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki wywołanego leczeniem zapalenia wątroby (tj. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (N=3063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w ramach przeciwretrowirusowej terapii skojarzonej. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujących ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące wątroby. Jeśli u pacjenta stosuje się jednocześnie leki przeciwwirusowe z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz kontrolować stan pacjentów w trakcie leczenia. U pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz przed leczeniem należy rozważyć częstsze kontrolowanie aktywności AspAT/AlAT, zwłaszcza w kilku pierwszych miesiącach stosowania produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru. W razie wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) takich objawów, jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących produkt Darunavir Sandoz z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Darunawir ma różne profile interakcji zależnie od tego, czy lekiem wzmacniającym jego działanie jest rytonawir, czy kobicystat. Z tego też względu różne mogą być też zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A mogą zwiększyć klirens darunawiru i rytonawiru, co powoduje zmniejszenie stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Induktory CYP3A które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, a to z kolei zwiększenie stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może spowodować subterapeutyczną ekspozycję na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutykazon i bozentan) jest niezalecane (patrz niżej tabela interakcji). Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 mają zastosowanie te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem, czy kobicystatem (patrz akapit powyżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny), patrz punkt 4.3. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i leków, których aktywne metabolity są wytwarzane przez izoenzym CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych aktywnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do utraty ich skuteczności terapeutycznej (patrz niżej Tabela interakcji). Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez izoenzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może spowodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu i zwiększenie oraz przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze i osłabienie lub skrócenie ich działania terapeutycznego.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem. Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem są zbliżone do zaleceń dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Tabela interakcji Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Kilka badań interakcji (oznaczone # w poniższej tabeli) przeprowadzono z zastosowaniem darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane lub w innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). Dlatego wpływ na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosowany jest rytonawir lub kobicystat, jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego w odniesieniu do darunawiru mogą istnieć różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. W obu przypadkach obowiązują takie same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dalsze informacje dotyczące kobicystatu znajdują się w ChPL kobicystatu. W poniższej tabeli przedstawiono interakcje między darunawirem z rytonawirem a produktami leczniczymi przeciwretrowirusowymi i innymi niż przeciwretrowirusowe. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wynika ze stosunku średnich geometrycznych w 90% przedziale ufności, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). W poniższej tabeli wymieniono dany wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia dla nich różnią się.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zalecenia są jednakowe dla produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru lub z kobicystatem, stosowane jest określenie „wzmocniony produkt Darunavir Sandoz” Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego podawania. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży dotyczących wpływu na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz razem z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg + 150 mg w czasie ciąży powoduje małą ekspozycję na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia leczenia i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem nie należy rozpoczynać w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zastosować alternatywny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, kobiety należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. U szczurów darunawir nie wpływał na krycie ani płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunawir z kobicystatem lub rytonawirem nie ma lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednak u niektórych pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące darunawir z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru występowały zawroty głowy, o czym należy pamiętać podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęściej notowanymi w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszanymi spontanicznie działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie danych z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u uprzednio leczonych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie badania klinicznego III fazy GS-US-216-0130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N=313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem odnotowane w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia Rzadko Zwiększona liczba eozynofilów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Niezbyt często Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia Dna, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, zmniejszenie stężenia HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność LDH we krwi Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Rzadko Bezsenność Depresja, dezorientacja, lęk, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój, głównie ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia uwagi, osłabienie pamięci, senność Rzadko Omdlenie, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu Zaburzenia oka Niezbyt często Przekrwienie spojówek, suchość oka Rzadko Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w EKG, tachykardia Rzadko Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła Rzadko Wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Biegunka Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie się, zaburzenia czucia w jamie ustnej Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, obłożony język Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bol mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (CK) Rzadko Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Rzadko Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinuria, dyzuria, oddawanie moczu w nocy, częstomocz Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często Rzadko Osłabienie, zmęczenie Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, bóle Dreszcze, nietypowe samopoczucie, suchość skóry § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Działania niepożądane darunawiru z kobicystatem odnotowane u dorosłych. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość (na lek) Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Często Nieprawidłowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często Biegunka, nudności Wymioty, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem gazów, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych Ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Niezbyt często Zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Często Rzadko Częstość nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry) Obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka Zespół DRESS*, zespół Stevensa-Johnsona* Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Niezbyt często Martwica kości* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Niezbyt często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi * Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem, lecz stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka była przeważnie lekka lub umiarkowana, często występowała w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia zawierających darunawir/rytonawir z raltegrawirem niż po podaniu darunawiru/rytonawiru bez raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstości wysypki dostosowane do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki obserwowane podczas badań klinicznych były lekkie lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), bóle mięśni, zapalenie mięśni i rzadko rabdomiolizę. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może rozwinąć się reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów z hemofili? Istnieją zgłoszenia przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży opiera się na analizie danych z 48 tygodni, uzyskanych w trzech badaniach II fazy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, którym podawano dwa razy na dobę darunawir w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 3 do <6 lat o masie ciała od 10 kg do <20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do <20 kg), które otrzymywały darunawir w zawiesinie doustnej z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 nieleczonych wcześniej pacjentów w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, które otrzymywały darunawir raz na dobę w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ocenę profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobictystatem u dzieci i młodzieży przeprowadzono w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 u młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg (poddawani wcześniej terapii, ze zmniejszeniem wiremii, n=7). W analizie bezpieczeństwa w tym badaniu u pacjentów z grupy młodzieży nie zidentyfikowano nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobicystatem u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Wśród 1968 leczonych uprzednio pacjentów otrzymujących darunawir razem z rytonawirem w dawce 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę, u 236 osób stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobieństwo zwiększenia aktywności wątrobowych aminotransferaz przed leczeniem i w wyniku leczenia było większe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek do 3200 mg samego darunawiru w roztworze doustnym i do 1600 mg darunawiru w tabletkach w skojarzeniu z rytonawirem nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Sandoz. Postępowanie w razie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Darunawir ma różne profile interakcji zależnie od tego, czy lekiem wzmacniającym jego działanie jest rytonawir, czy kobicystat. Z tego też względu różne mogą być też zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A mogą zwiększyć klirens darunawiru i rytonawiru, co powoduje zmniejszenie stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Induktory CYP3A które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, a to z kolei zwiększenie stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może spowodować subterapeutyczną ekspozycję na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutykazon i bozentan) jest niezalecane (patrz niżej tabela interakcji). Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 mają zastosowanie te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem, czy kobicystatem (patrz akapit powyżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny), patrz punkt 4.3. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i leków, których aktywne metabolity są wytwarzane przez izoenzym CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych aktywnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do utraty ich skuteczności terapeutycznej (patrz niżej Tabela interakcji). Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez izoenzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może spowodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu i zwiększenie oraz przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze i osłabienie lub skrócenie ich działania terapeutycznego.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem. Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem są zbliżone do zaleceń dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Tabela interakcji Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Kilka badań interakcji (oznaczone # w poniższej tabeli) przeprowadzono z zastosowaniem darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane lub w innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). Dlatego wpływ na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosowany jest rytonawir lub kobicystat, jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Dlatego w odniesieniu do darunawiru mogą istnieć różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. W obu przypadkach obowiązują takie same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dalsze informacje dotyczące kobicystatu znajdują się w ChPL kobicystatu. W poniższej tabeli przedstawiono interakcje między darunawirem z rytonawirem a produktami leczniczymi przeciwretrowirusowymi i innymi niż przeciwretrowirusowe. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wynika ze stosunku średnich geometrycznych w 90% przedziale ufności, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). W poniższej tabeli wymieniono dany wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia dla nich różnią się.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Jeśli zalecenia są jednakowe dla produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru lub z kobicystatem, stosowane jest określenie „wzmocniony produkt Darunavir Sandoz” Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego podawania. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży dotyczących wpływu na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz razem z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg + 150 mg w czasie ciąży powoduje małą ekspozycję na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia leczenia i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem nie należy rozpoczynać w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zastosować alternatywny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, kobiety należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. U szczurów darunawir nie wpływał na krycie ani płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunawir z kobicystatem lub rytonawirem nie ma lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Jednak u niektórych pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące darunawir z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru występowały zawroty głowy, o czym należy pamiętać podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęściej notowanymi w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszanymi spontanicznie działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie danych z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u uprzednio leczonych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

W trakcie badania klinicznego III fazy GS-US-216-0130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N=313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem odnotowane w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia Rzadko Zwiększona liczba eozynofilów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Niezbyt często Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia Dna, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, zmniejszenie stężenia HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność LDH we krwi Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Rzadko Bezsenność Depresja, dezorientacja, lęk, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój, głównie ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia uwagi, osłabienie pamięci, senność Rzadko Omdlenie, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu Zaburzenia oka Niezbyt często Przekrwienie spojówek, suchość oka Rzadko Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w EKG, tachykardia Rzadko Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła Rzadko Wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Biegunka Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie się, zaburzenia czucia w jamie ustnej Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, obłożony język Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bol mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (CK) Rzadko Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Rzadko Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinuria, dyzuria, oddawanie moczu w nocy, częstomocz Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często Rzadko Osłabienie, zmęczenie Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, bóle Dreszcze, nietypowe samopoczucie, suchość skóry § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Działania niepożądane darunawiru z kobicystatem odnotowane u dorosłych. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość (na lek) Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Często Nieprawidłowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często Biegunka, nudności Wymioty, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem gazów, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych Ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Niezbyt często Zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Często Rzadko Częstość nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry) Obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka Zespół DRESS*, zespół Stevensa-Johnsona* Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Niezbyt często Martwica kości* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Niezbyt często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi * Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem, lecz stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka była przeważnie lekka lub umiarkowana, często występowała w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia zawierających darunawir/rytonawir z raltegrawirem niż po podaniu darunawiru/rytonawiru bez raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Częstości wysypki dostosowane do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki obserwowane podczas badań klinicznych były lekkie lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), bóle mięśni, zapalenie mięśni i rzadko rabdomiolizę. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Częstość nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może rozwinąć się reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów z hemofili? Istnieją zgłoszenia przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży opiera się na analizie danych z 48 tygodni, uzyskanych w trzech badaniach II fazy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Oceniano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, którym podawano dwa razy na dobę darunawir w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 3 do <6 lat o masie ciała od 10 kg do <20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do <20 kg), które otrzymywały darunawir w zawiesinie doustnej z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 nieleczonych wcześniej pacjentów w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, które otrzymywały darunawir raz na dobę w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ocenę profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobictystatem u dzieci i młodzieży przeprowadzono w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 u młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg (poddawani wcześniej terapii, ze zmniejszeniem wiremii, n=7). W analizie bezpieczeństwa w tym badaniu u pacjentów z grupy młodzieży nie zidentyfikowano nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobicystatem u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Wśród 1968 leczonych uprzednio pacjentów otrzymujących darunawir razem z rytonawirem w dawce 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę, u 236 osób stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Prawdopodobieństwo zwiększenia aktywności wątrobowych aminotransferaz przed leczeniem i w wyniku leczenia było większe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek do 3200 mg samego darunawiru w roztworze doustnym i do 1600 mg darunawiru w tabletkach w skojarzeniu z rytonawirem nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Sandoz. Postępowanie w razie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży dotyczących wpływu na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz razem z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg + 150 mg w czasie ciąży powoduje małą ekspozycję na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia leczenia i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem nie należy rozpoczynać w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zastosować alternatywny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, kobiety należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. U szczurów darunawir nie wpływał na krycie ani płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunawir z kobicystatem lub rytonawirem nie ma lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące darunawir z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru występowały zawroty głowy, o czym należy pamiętać podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęściej notowanymi w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszanymi spontanicznie działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie danych z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u uprzednio leczonych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. W trakcie badania klinicznego III fazy GS-US-216-0130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N=313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem odnotowane w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia Rzadko Zwiększona liczba eozynofilów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Niezbyt często Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia Dna, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, zmniejszenie stężenia HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność LDH we krwi Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Rzadko Bezsenność Depresja, dezorientacja, lęk, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój, głównie ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia uwagi, osłabienie pamięci, senność Rzadko Omdlenie, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu Zaburzenia oka Niezbyt często Przekrwienie spojówek, suchość oka Rzadko Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w EKG, tachykardia Rzadko Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła Rzadko Wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Biegunka Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie się, zaburzenia czucia w jamie ustnej Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, obłożony język Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bol mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (CK) Rzadko Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Rzadko Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinuria, dyzuria, oddawanie moczu w nocy, częstomocz Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często Rzadko Osłabienie, zmęczenie Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, bóle Dreszcze, nietypowe samopoczucie, suchość skóry § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Działania niepożądane darunawiru z kobicystatem odnotowane u dorosłych. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość (na lek) Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Często Nieprawidłowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często Biegunka, nudności Wymioty, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem gazów, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych Ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Niezbyt często Zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Często Rzadko Częstość nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry) Obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka Zespół DRESS*, zespół Stevensa-Johnsona* Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Niezbyt często Martwica kości* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Niezbyt często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi * Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem, lecz stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka była przeważnie lekka lub umiarkowana, często występowała w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia zawierających darunawir/rytonawir z raltegrawirem niż po podaniu darunawiru/rytonawiru bez raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Częstości wysypki dostosowane do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki obserwowane podczas badań klinicznych były lekkie lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), bóle mięśni, zapalenie mięśni i rzadko rabdomiolizę. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Częstość nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może rozwinąć się reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów z hemofili? Istnieją zgłoszenia przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży opiera się na analizie danych z 48 tygodni, uzyskanych w trzech badaniach II fazy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Oceniano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, którym podawano dwa razy na dobę darunawir w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 3 do <6 lat o masie ciała od 10 kg do <20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do <20 kg), które otrzymywały darunawir w zawiesinie doustnej z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 nieleczonych wcześniej pacjentów w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, które otrzymywały darunawir raz na dobę w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ocenę profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobictystatem u dzieci i młodzieży przeprowadzono w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 u młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg (poddawani wcześniej terapii, ze zmniejszeniem wiremii, n=7). W analizie bezpieczeństwa w tym badaniu u pacjentów z grupy młodzieży nie zidentyfikowano nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobicystatem u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Wśród 1968 leczonych uprzednio pacjentów otrzymujących darunawir razem z rytonawirem w dawce 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę, u 236 osób stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Prawdopodobieństwo zwiększenia aktywności wątrobowych aminotransferaz przed leczeniem i w wyniku leczenia było większe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek do 3200 mg samego darunawiru w roztworze doustnym i do 1600 mg darunawiru w tabletkach w skojarzeniu z rytonawirem nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Sandoz. Postępowanie w razie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. Kod ATC: J05AE10 Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD=4,5 x 10⁻¹² M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego zestawu izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Wartości EC₅₀ znajdują się znacznie poniżej 50% zakresu komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do >100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (>3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na darunawir (23-50-krotnie) zawierały od 2 do 4 podstawionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir, pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji, nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania klinicznego u pacjentów otrzymujących wcześniej leki przeciwterowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji związanych z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations, RAM) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (ang. Fold Change, FC) wartości EC₅₀ darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤10 są wrażliwe; izolaty z FC od >10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC >40 są oporne (patrz „Wyniki badań klinicznych”).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, u których stwierdzono niepowodzenie wirologiczne z odbicia i które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najmniejszy współczynnik rozwoju opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, otrzymujących po raz pierwszy darunawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Wyniki badań klinicznych Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 108. ODIN darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę + OBR N=296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między kuracjami (95% CI różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17.8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5ᵈ (-25; 16) ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR ᵇ Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % ᶜ Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX ᵈ Różnica średnich ᵉ Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/ml po zastosowaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml albo liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. Dzieci i młodzież Młodzież w wieku od 12 do <18 lat, o masie ciała ≥40 kg, która nie była poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Badanie DIONE jest otwartym badaniem II fazy oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała ≥40 kg z zakażeniem HIV-1, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Otrzymywali oni darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczną określano jako zmniejszenie wiremii HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log₁₀ w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Wyniki w 48. tygodniu HIV-1 RNA <50 kopii/mlᵃ DIONE darunawir z rytonawirem N=12 83,3% (10) Zmiana procentowa liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowychᵇ średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu z wartościami wyjściowymiᵇ zmniejszenie wiremii ≥1,0 log₁₀ w porónaniu z wartościami wyjściowymi ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. 14 221 100% ᵇ Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, przypisana jest zmiana równa 0. W otwartym badaniu II/III fazy (GS-US-216-0128) oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych w oddzielnych tabletkach) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej nastolatków z supresją wirusologiczną o masie ciała co najmniej 40 kg.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci przyjmowali stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w skojarzeniu z 2 NRTI. Następnie zmieniono rytonawir na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano leczenie darunawirem (n=7) oraz 2 NRTI. Wyniki wirusologiczne u otrzymujących wcześniej terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu GS-US-216-0128 Wyniki w 48. tygodniu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w analizie FDA typu Snapshot Zmiana mediany odsetka CD4+ wobec wartości wyjściowejᵃ Darunawir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (n=7) 85,7% (6) -6,1% 39. NL/H/3651/006/IB/013 wyjściowejᵃ Zmiana mediany liczby komórek CD4+ wobec wartości wyjściowejᵃ ᵃ Brak imputacji (dane zaobserwowane). -342 komórek/mm³ Dodatkowe wyniki badań klinicznych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej przedstawiono w Charakterystykach Produktów Leczniczych darunawiru o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki i 100 mg/ml zawiesina doustna.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciąża i połóg Darunawir z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas II i III trymestru ciąży oraz po porodzie. W obu grupach odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania. U 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Nie odnotowano żadnych nowych istotnych klinicznie danych dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z zakażeniem HIV-1.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja na darunawir u pacjentów z zakażeniem HIV-1 była większa niż u osób zdrowych. Można to wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej α₁ glikoproteiny (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów z zakażeniem HIV-1, powodującym większe wiązanie darunawiru z AAG osocza i przez to większe jego stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują aktywność CYP3A, zwiększając przez to znacząco stężenie darunawiru w osoczu. Informacje na temat właściwości farmakokinetycznych kobicystatu, patrz ChPL kobicystatu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir był szybko wchłaniany. Darunawir w obecności małych dawek rytonawiru osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę dodany do darunawiru podanego doustnie w jednorazowej dawce 600 mg powodował około 14-krotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na darunawir (patrz punkt 4.4). Względna biodostępność podanego bez posiłku darunawiru w obecności kobicystatu lub małej dawki rytonawiru jest mniejsza w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Dlatego darunawir należy przyjmować z rytonawirem i posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir wiąże się w około 95% z białkami osocza, głównie z kwaśną α₁ glikoproteiną. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0l (średnia ± OS) i w obecności rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększała się do 131 ± 49,9l (średnia ± OS). Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby (HLM) wskazują, że darunawir metabolizowany jest głównie w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. 40.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NL/H/3651/006/IB/013 z udziałem CYP, a prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem (400 mg ze 100 mg) większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. U ludzi wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Wydalanie Po podaniu darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg około 79,5% i 13,9% podanej dawki znakowanego darunawiru wykrywa się w moczu i w kale. Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej w kale i w moczu. Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu razem z rytonawirem. Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) i podaniu razem z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetycznea darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę u leczonych wcześniej 74 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg wskazują, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała pacjenta powoduje uzyskanie ekspozycji na darunawir porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena farmakokinetyki darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę nieotrzymującym wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego 12 pacjentom w wieku od 12 do <18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg wykazała, że po podawaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę można stosować u leczonej wcześniej młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i z masą ciała co najmniej 40 kg bez oporności na darunawir związanej z mutacją (DRV-RAM)* i u której wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę u 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i z masą ciała od 14 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir była porównywalna z ekspozycją uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły takie ekspozycje na darunawir, jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥15 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w dawce 800 mg podawanego jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u dzieci i młodzieży badano u 7 nastolatków w wieku 41.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NL/H/3651/006/IB/013 od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg w badaniu GS-US-216-0128. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUCtₐu) była podobna w przypadku darunawiru i zwiększona o 19% w przypadku kobicystatu w porównaniu z ekspozycją uzyskaną u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216- 0130. Różnica zaobserwowana w przypadku kobicystatu nie została uznana za klinicznie istotną. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym odnotowano tylko ograniczone wyniki leczenia u myszy, szczurów i psów. U gryzoni rozpoznano narządami docelowymi dla działania darunawiru są: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i tarczycę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków). U szczurów darunawir podawany razem z rytonawirem powodował w porównaniu z samym darunawirem nieznaczne zwiększenie wpływu na parametry czerwonokrwinkowe, wskaźniki wątroby i tarczycy oraz zwiększył częstość włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów). U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W innych przypadkach darunawir w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę i przy ekspozycji mniejszej (AUC 0,5-krotnie) dawek zalecanych u ludzi nie wpływał na łączenie się w pary lub płodność. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano teratogennego działania samego darunawiru u szczurów i królików ani darunawiru z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była mniejsza niż po zastosowaniu zalecanych dawek w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów darunawir sam i podawany w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem powodował zmniejszenie liczby potomstwa, u którego w 15. dniu karmienia obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie to może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) z działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia obserwowano zwiększenie śmiertelności, z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco większe niż u dorosłych szczurów po podaniu porównywalnych dawek w przeliczeniu na mg/kg mc. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie (przynajmniej częściowo) z niedojrzałości układu enzymatycznego uczestniczącego w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu darunawiru w dawkach 1000 mg/kg mc. (dawka pojedyncza) na śmiertelność młodych szczurów w 26.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu życia ani 500 mg/kg (dawki powtarzalne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych szczurów. Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Działanie rakotwórcze darunawiru oceniano podając lek doustnie przez zgłębnik myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni. Myszy otrzymywały dawki dobowe 150, 450 i 1000 mg/kg mc., zaś szczury 50, 150 i 500 mg/kg mc. U samców i samic obu gatunków zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego. U samców szczura odnotowano występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało u myszy i szczurów statystycznie istotnego zwiększenia częstości jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że zaobserwowane u gryzoni nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy mają niewielkie znaczenie w odniesieniu do ludzi. U szczurów wielokrotne podawanie darunawiru powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek ekspozycja ogólnoustrojowa na darunawir (na podstawie AUC) stanowiły 0,4-0,7-krotność (myszy) i 0,7-1-krotność (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub mniejszej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. Kod ATC: J05AE10 Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD=4,5 x 10⁻¹² M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego zestawu izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Wartości EC₅₀ znajdują się znacznie poniżej 50% zakresu komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do >100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (>3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na darunawir (23-50-krotnie) zawierały od 2 do 4 podstawionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir, pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji, nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badania klinicznego u pacjentów otrzymujących wcześniej leki przeciwterowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji związanych z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations, RAM) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (ang. Fold Change, FC) wartości EC₅₀ darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤10 są wrażliwe; izolaty z FC od >10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC >40 są oporne (patrz „Wyniki badań klinicznych”).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, u których stwierdzono niepowodzenie wirologiczne z odbicia i które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najmniejszy współczynnik rozwoju opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, otrzymujących po raz pierwszy darunawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Wyniki badań klinicznych Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 108. ODIN darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę + OBR N=296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnica między kuracjami (95% CI różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17.8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5ᵈ (-25; 16) ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR ᵇ Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % ᶜ Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX ᵈ Różnica średnich ᵉ Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/ml po zastosowaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml albo liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. Dzieci i młodzież Młodzież w wieku od 12 do <18 lat, o masie ciała ≥40 kg, która nie była poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Badanie DIONE jest otwartym badaniem II fazy oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała ≥40 kg z zakażeniem HIV-1, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Otrzymywali oni darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Odpowiedź wirusologiczną określano jako zmniejszenie wiremii HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log₁₀ w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Wyniki w 48. tygodniu HIV-1 RNA <50 kopii/mlᵃ DIONE darunawir z rytonawirem N=12 83,3% (10) Zmiana procentowa liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowychᵇ średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu z wartościami wyjściowymiᵇ zmniejszenie wiremii ≥1,0 log₁₀ w porónaniu z wartościami wyjściowymi ᵃ Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. 14 221 100% ᵇ Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, przypisana jest zmiana równa 0. W otwartym badaniu II/III fazy (GS-US-216-0128) oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych w oddzielnych tabletkach) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej nastolatków z supresją wirusologiczną o masie ciała co najmniej 40 kg.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci przyjmowali stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w skojarzeniu z 2 NRTI. Następnie zmieniono rytonawir na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano leczenie darunawirem (n=7) oraz 2 NRTI. Wyniki wirusologiczne u otrzymujących wcześniej terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu GS-US-216-0128 Wyniki w 48. tygodniu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w analizie FDA typu Snapshot Zmiana mediany odsetka CD4+ wobec wartości wyjściowejᵃ Darunawir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (n=7) 85,7% (6) -6,1% 39. NL/H/3651/006/IB/013 wyjściowejᵃ Zmiana mediany liczby komórek CD4+ wobec wartości wyjściowejᵃ ᵃ Brak imputacji (dane zaobserwowane). -342 komórek/mm³ Dodatkowe wyniki badań klinicznych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej przedstawiono w Charakterystykach Produktów Leczniczych darunawiru o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki i 100 mg/ml zawiesina doustna.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciąża i połóg Darunawir z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas II i III trymestru ciąży oraz po porodzie. W obu grupach odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania. U 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Nie odnotowano żadnych nowych istotnych klinicznie danych dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z zakażeniem HIV-1.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na darunawir u pacjentów z zakażeniem HIV-1 była większa niż u osób zdrowych. Można to wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej α₁ glikoproteiny (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów z zakażeniem HIV-1, powodującym większe wiązanie darunawiru z AAG osocza i przez to większe jego stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują aktywność CYP3A, zwiększając przez to znacząco stężenie darunawiru w osoczu. Informacje na temat właściwości farmakokinetycznych kobicystatu, patrz ChPL kobicystatu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir był szybko wchłaniany. Darunawir w obecności małych dawek rytonawiru osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę dodany do darunawiru podanego doustnie w jednorazowej dawce 600 mg powodował około 14-krotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na darunawir (patrz punkt 4.4). Względna biodostępność podanego bez posiłku darunawiru w obecności kobicystatu lub małej dawki rytonawiru jest mniejsza w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Dlatego darunawir należy przyjmować z rytonawirem i posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir wiąże się w około 95% z białkami osocza, głównie z kwaśną α₁ glikoproteiną. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0l (średnia ± OS) i w obecności rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększała się do 131 ± 49,9l (średnia ± OS). Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby (HLM) wskazują, że darunawir metabolizowany jest głównie w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. 40.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

NL/H/3651/006/IB/013 z udziałem CYP, a prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem (400 mg ze 100 mg) większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. U ludzi wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Wydalanie Po podaniu darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg około 79,5% i 13,9% podanej dawki znakowanego darunawiru wykrywa się w moczu i w kale. Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej w kale i w moczu. Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu razem z rytonawirem. Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) i podaniu razem z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetycznea darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę u leczonych wcześniej 74 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg wskazują, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała pacjenta powoduje uzyskanie ekspozycji na darunawir porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ocena farmakokinetyki darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę nieotrzymującym wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego 12 pacjentom w wieku od 12 do <18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg wykazała, że po podawaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę można stosować u leczonej wcześniej młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i z masą ciała co najmniej 40 kg bez oporności na darunawir związanej z mutacją (DRV-RAM)* i u której wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę u 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i z masą ciała od 14 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir była porównywalna z ekspozycją uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły takie ekspozycje na darunawir, jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥15 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w dawce 800 mg podawanego jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u dzieci i młodzieży badano u 7 nastolatków w wieku 41.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

NL/H/3651/006/IB/013 od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg w badaniu GS-US-216-0128. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUCtₐu) była podobna w przypadku darunawiru i zwiększona o 19% w przypadku kobicystatu w porównaniu z ekspozycją uzyskaną u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216- 0130. Różnica zaobserwowana w przypadku kobicystatu nie została uznana za klinicznie istotną. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym odnotowano tylko ograniczone wyniki leczenia u myszy, szczurów i psów. U gryzoni rozpoznano narządami docelowymi dla działania darunawiru są: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i tarczycę.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków). U szczurów darunawir podawany razem z rytonawirem powodował w porównaniu z samym darunawirem nieznaczne zwiększenie wpływu na parametry czerwonokrwinkowe, wskaźniki wątroby i tarczycy oraz zwiększył częstość włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów). U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W innych przypadkach darunawir w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę i przy ekspozycji mniejszej (AUC 0,5-krotnie) dawek zalecanych u ludzi nie wpływał na łączenie się w pary lub płodność. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano teratogennego działania samego darunawiru u szczurów i królików ani darunawiru z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była mniejsza niż po zastosowaniu zalecanych dawek w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów darunawir sam i podawany w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem powodował zmniejszenie liczby potomstwa, u którego w 15. dniu karmienia obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie to może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) z działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia obserwowano zwiększenie śmiertelności, z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco większe niż u dorosłych szczurów po podaniu porównywalnych dawek w przeliczeniu na mg/kg mc. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie (przynajmniej częściowo) z niedojrzałości układu enzymatycznego uczestniczącego w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu darunawiru w dawkach 1000 mg/kg mc. (dawka pojedyncza) na śmiertelność młodych szczurów w 26.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu życia ani 500 mg/kg (dawki powtarzalne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych szczurów. Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Działanie rakotwórcze darunawiru oceniano podając lek doustnie przez zgłębnik myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni. Myszy otrzymywały dawki dobowe 150, 450 i 1000 mg/kg mc., zaś szczury 50, 150 i 500 mg/kg mc. U samców i samic obu gatunków zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego. U samców szczura odnotowano występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało u myszy i szczurów statystycznie istotnego zwiększenia częstości jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że zaobserwowane u gryzoni nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy mają niewielkie znaczenie w odniesieniu do ludzi. U szczurów wielokrotne podawanie darunawiru powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek ekspozycja ogólnoustrojowa na darunawir (na podstawie AUC) stanowiły 0,4-0,7-krotność (myszy) i 0,7-1-krotność (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub mniejszej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym odnotowano tylko ograniczone wyniki leczenia u myszy, szczurów i psów. U gryzoni rozpoznano narządami docelowymi dla działania darunawiru są: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i tarczycę. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków).

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów darunawir podawany razem z rytonawirem powodował w porównaniu z samym darunawirem nieznaczne zwiększenie wpływu na parametry czerwonokrwinkowe, wskaźniki wątroby i tarczycy oraz zwiększył częstość włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów). U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach darunawir w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę i przy ekspozycji mniejszej (AUC 0,5-krotnie) dawek zalecanych u ludzi nie wpływał na łączenie się w pary lub płodność. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano teratogennego działania samego darunawiru u szczurów i królików ani darunawiru z rytonawirem u myszy.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja na lek była mniejsza niż po zastosowaniu zalecanych dawek w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów darunawir sam i podawany w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem powodował zmniejszenie liczby potomstwa, u którego w 15. dniu karmienia obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Działanie to może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) z działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia obserwowano zwiększenie śmiertelności, z drgawkami u niektórych zwierząt.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco większe niż u dorosłych szczurów po podaniu porównywalnych dawek w przeliczeniu na mg/kg mc. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie (przynajmniej częściowo) z niedojrzałości układu enzymatycznego uczestniczącego w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu darunawiru w dawkach 1000 mg/kg mc. (dawka pojedyncza) na śmiertelność młodych szczurów w 26. dniu życia ani 500 mg/kg (dawki powtarzalne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych szczurów. Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze darunawiru oceniano podając lek doustnie przez zgłębnik myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni. Myszy otrzymywały dawki dobowe 150, 450 i 1000 mg/kg mc., zaś szczury 50, 150 i 500 mg/kg mc. U samców i samic obu gatunków zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego. U samców szczura odnotowano występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało u myszy i szczurów statystycznie istotnego zwiększenia częstości jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych. Uważa się, że zaobserwowane u gryzoni nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy mają niewielkie znaczenie w odniesieniu do ludzi. U szczurów wielokrotne podawanie darunawiru powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dla największych badanych dawek ekspozycja ogólnoustrojowa na darunawir (na podstawie AUC) stanowiły 0,4-0,7-krotność (myszy) i 0,7-1-krotność (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub mniejszej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). W serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry II Brown 85F565101 o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) 45. NL/H/3651/006/IB/013 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 2 lata Butelka: 30 miesięcy Termin ważności po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Butelka: Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w butelki z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku, w blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC lub w blistry jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC.

CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 800 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: Butelki: 30, 60, (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) tabletek powlekanych Blistry: 10, 30, 60, 90, 120 tabletek powlekanych Blistry jednodawkowe: 30x1 tabletka powlekanych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych zaleceń. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Wskazania do stosowania

Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt Darunavir Synoptis musi być zawsze stosowany doustnie z rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia Darunavirem Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Nie należy stosować schematu Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3,063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Synoptis u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność. Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych, u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawir/rytonawir należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawir/rytonawir, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi. Zaburzenia czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z hemofilią. Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości. Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi. Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Skojarzenie efawirenzu ze wmocnionym darunawirem raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol propylenowy (E1520). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Po podaniu rytonawiru łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako wzmacniaczem farmakokinetycznym (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Skojarzone podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir Raltegrawir dydanozyna Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz Etrawiryna Newirapina Rylpiwiryna Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru Atazanawir Indynawir Sakwinawir Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru Lopinawir/rytonawir ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna LEKI /ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Fenytoina Karbamazepina Klonazepam LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna Sertralina Amitryptylina Dezypramina LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperidon LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol Klotrymazol LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna LEKI PRZECIW MALARYCZNE Artemeter/ Lumefantryna 15.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę powodują znaczny spadek stężenia innych inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość reakcji ze strony wątroby w przypadku ryfampicyny. ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin ** ↑ ryfabutyna Cmax ** darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetyl- metabolit) Badanie interakcji wykazało porównywalną dzienną ekspozycję ogólnoustrojową na ryfabutynę podczas leczenia samą ryfabutyną 300 mg jeden raz na dobę, oraz 150 mg jeden raz co drugą dobę w skojarzeniu z darunawirem/ rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa razy na dobę), przy niemal 10-krotnie zwiększonej ekspozycji dziennej na aktywny metabolit 25-O-deacetyloryfabutynę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Brak jest danych odnośnie porównania z dawką referencyjną 150 mg jeden raz na dobę. (Ryfabutyna jest induktorem i substratem CYP3A4.) Wzrost ogólnej ekspozycji na działanie darunawiru obserwowano przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru ze 100 mg rytonawiru wraz z ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny podawanej z darunawirem i rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z rytonawirem. Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Ewerolimus Irinotekan Nie badano. Oczekuje się, że darunawir z małymi dawkami rytonawiru będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irinotekanu i darunawiru z małą dawką rytonawiru. 16. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta-adrenolitycznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Deksametazon (ogólnie) Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta-adrenolitycznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu (indukcja CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z lekami beta-adrenolitycznymi i zaleca się rozważyć mniejsze ich dawki. Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii. 17. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności. Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę Glekaprewir/pibrentaswir Symeprewir Darunavir z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. boceprewir AUC ↓ 32% boceprewir Cmin ↓ 35% boceprewir Cmax ↓ 25% darunawir AUC ↓ 44% darunawir Cmin ↓ 59% darunawir Cmax ↓ 36% Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) symeprewir AUC ↑ 159% symeprewir Cmin ↑ 358% symeprewir Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↑ 18% darunawir Cmin ↑ 31% darunawir Cmax ↔ Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych i z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z boceprewirem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i symeprewirem. Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem/rytonawirem, w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu (indukcja CYP450). Nie wolno przyjmować darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie- Atorwastatyna 10 mg jeden raz na dobę Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza Rozuwastatyna 10 mg jeden raz na dobę (hamowanie CYP3A) atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmₐₓ ↑ ≈2 krotnie darunawir z rytonawirem prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63%¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania rozuwastyna AUC ↑ 48%║ rozuwastatyna Cmₐₓ ↑ 144%║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem i rytonawirem prążkowanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmₐₓ ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru (hamowanie CYP3A). Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego. Ewerolimus AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu. Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg jeden raz na dobę Buprenorfina/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jeden raz na dobę Fentanyl Oksykodon Tramadol R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

[hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Skojarzone podawanie darunawiru/rytonawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem/rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg jeden raz na dobę ANTAGONIŚCI OPIOIDÓW Nie badano z darunawirem i rytonawirem. etynyloestradiol AUC ↓ 44% β etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β etynyloestradiol Cmax ↓ 32% β noretyndron AUC ↓ 14% β noretyndron Cmin ↓ 30% β noretyndron Cmax ↔ β β z darunawirem i rytonawirem Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. Naloksegol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. 20. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol 20 mg jeden raz na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie z darunawirem/rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce, jednocześnie z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Midazolam (doustnie) Triazolam LECZENIE PRZEDWCZESNEGO WYTRYSKU Dapoksetyna Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawir z dapoksetyną jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Należy stosować ostrożnie. Należy monitorować reakcje nieporządane dla fezoterodyny lub solifenacyny, zmniejszenie dawki może być konieczne. # Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Darunavir Synoptis z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. # Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunavir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2,613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często - wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często - małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia rzadko - zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często - zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często - niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często - cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne często - dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi niezbyt często - bezsenność rzadko - depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy, stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego często - ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy niezbyt często - letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość rzadko - omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej Zaburzenia oka niezbyt często - przekrwienie spojówek, suchość oka rzadko - zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często - zawroty głowy Zaburzenia serca niezbyt często - zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz rzadko - ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje Zaburzenia naczyniowe niezbyt często - nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często - duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła rzadko - wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często - biegunka często - wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów niezbyt często - zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej rzadko - zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często - zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej niezbyt często - zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często - wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd niezbyt często - obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach rzadko - zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata nieznana - martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często - bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi rzadko - sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często - ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz rzadko - zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często - zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często - astenia, zmęczenie niezbyt często - gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból rzadko - dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10. Mechanizm działania. Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10⁻¹²M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. 27. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 88. TITAN Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=297 60.3% (179) 81. Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 10.5% (2.9; 18.1)ᵇ a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c NC=F 29. Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i <50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w 96 tygodniu w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)]. Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI. Wyniki HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/mL) < 100,000 ≥ 100,000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 10⁶/L) ≥ 100 < 100 Z kladem HIV-1 typu B typu AE Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 10⁶/L)ᵉ ODIN Darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę + OBR n=294 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 108. Darunawir /rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR n=296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0, 12,6) -6,1% (-2,6, 13,7) -28,2% (-51,0, -5,3) -5ᵈ (-25; 16) a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV- 1 innymi niż B. Badania POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, które porównują darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przedstawionej poniżej tabeli zamieszczono dane dotyczące skuteczności darunawiru po obserwacji 48-tygodniowej i 96-tygodniowej w badaniach POWER 1 i POWER 2 łącznie. Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Wyniki po 48 tygodniach Wyniki po 96 tygodniach Wyniki HIV RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 10⁶/L)ᵇ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 45,0% (59) Grupa kontrolna n=124 11,3% (14) Różnice w leczeniu 33,7% (23,4%; 44,1%)ᶜ 86 (57; 114)ᶜ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 38,9% (51) Grupa kontrolna n=124 8,9% (11) Różnice w leczeniu 30,1% (20,1; 40,0)ᶜ 118 (83,9; 153,4)ᶜ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) c 95% przedziały ufności.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu. Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne Wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) okazał się rokowniczym czynnikiem wyników wirologicznych. Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypuᵃ i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź (HIV-1 Liczba mutacji na początku badaniaᵃ Wyjściowe FC darunawiruᵇ RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 24.) %, n/N Wszyscy pacjenci 45% 455/1014 Pacjenci niestosujący wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENFᶜ 39% 290/741 Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENFᵈ 60% 165/273 Wszystki e zakresy 0-2 54% 359/660 50% 238/477 66% 121/183 3 39% 67/172 29% 35/120 62% 32/52 ≥ 4 12% 20/171 7% 10/135 28% 10/36 a Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na produkt Darunavir/rytonawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) b parametr krotności zmian (fold change) EC c „Pacjenci z nie/bez naiwnego stosowania ENF” to pacjenci, którzy nie stosowali ENF lub którzy stosowali ENF, ale nie po raz pierwszy d "Pacjenci z naiwnym stosowaniem ENF" to pacjenci, którzy po raz pierwszy stosowali ENF Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych u młodzieży niepoddawanej wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej w wieku od 12 do 17 lat patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych: Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki oraz Darunavir Synoptis 100mg/ml zawiesina doustna.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież od 6 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej DELPHI jest otwartym badaniem II fazy mającym na celu ocenę profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa, tolerancji oraz skuteczności darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana, jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa. Wyniki w 48. tygodniu DELPHI darunawir/rytonawir n=80 HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. 47,5% (38) 147 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunavir /rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. U otrzymujących darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA (zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu ARIEL darunawir/rytonawir HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. od 10 kg do < 15 kg n=5 80,0% (4) 4 16 od 15 kg do < 20 kg n=16 81,3% (13) 4 241 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności. Ciąża i połóg Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie utleniania. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 mL/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC12h, ng.h/mL Cmin, ng/mL a n=11 dla AUC12h Drugi trymestr ciąży (n=12)ᵃ 4,668 ± 1,097 39,370 ± 9,597 1,922 ± 825 Trzeci trymestr ciąży (n=12) 5,328 ± 1,631 45,880 ± 17,360 2,661 ± 1,269 Połóg (6-12 tygodni) (n=12) 6,659 ± 2,364 56,890 ± 26,340 2,851 ± 2,216 Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC24h, ng.h/mL Cmin, ng/mL Drugi trymestr ciąży (n=17) 4,964 ± 1,505 62,289 ± 16,234 1,248 ± 542 Trzeci trymestr ciąży (n=15) 5,132 ± 1,198 61,112 ± 13,790 1,075 ± 594 Połóg (6-12 tygodni) (n=16) 7,310 ± 1,704 92,116 ± 29,241 1,473 ± 1,141 U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzono efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Microcelac 100 o składzie: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem. Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 480 tabletek. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 240 tabletek. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 120 tabletek. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt Darunavir Synoptis musi być zawsze stosowany doustnie z rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia Darunavirem Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Nie należy stosować schematu Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3,063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Synoptis u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność. Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych, u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawir/rytonawir należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawir/rytonawir, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi. Zaburzenia czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z hemofilią. Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości. Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi. Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Skojarzenie efawirenzu ze wmocnionym darunawirem raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol propylenowy (E1520). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Po podaniu rytonawiru łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako wzmacniaczem farmakokinetycznym (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Skojarzone podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir Raltegrawir NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz Etrawiryna Newirapina Rylpiwiryna Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru Atazanawir Indynawir Sakwinawir Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru Lopinawir/rytonawir ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna LEKI /ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl LEKI PRZECIWDRGAWKOWE/ PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Digoksyna ANTYBIOTYKI Klarytromycyna LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/ INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Edoksaban Rywaroksaban Dabigatran Tikagrelor Warfaryna LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna Sertralina Amitryptylina Dezypramina LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperidon LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol Klotrymazol LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna LEKI PRZECIW MALARYCZNE Artemeter/ Lumefantryna 15.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę powodują znaczny spadek stężenia innych inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość reakcji ze strony wątroby w przypadku ryfampicyny. ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin ** ↑ ryfabutyna Cmax ** darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetyl- metabolit) Badanie interakcji wykazało porównywalną dzienną ekspozycję ogólnoustrojową na ryfabutynę podczas leczenia samą ryfabutyną 300 mg jeden raz na dobę, oraz 150 mg jeden raz co drugą dobę w skojarzeniu z darunawirem/ rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa razy na dobę), przy niemal 10-krotnie zwiększonej ekspozycji dziennej na aktywny metabolit 25-O-deacetyloryfabutynę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Brak jest danych odnośnie porównania z dawką referencyjną 150 mg jeden raz na dobę. (Ryfabutyna jest induktorem i substratem CYP3A4.) Wzrost ogólnej ekspozycji na działanie darunawiru obserwowano przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru ze 100 mg rytonawiru wraz z ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny podawanej z darunawirem i rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z rytonawirem. Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Ewerolimus Irinotekan Nie badano. Oczekuje się, że darunawir z małymi dawkami rytonawiru będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irinotekanu i darunawiru z małą dawką rytonawiru. 16. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Metoprolol Tymolol ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Deksametazon (ogólnie) Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta-adrenolitycznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu (indukcja CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z lekami beta-adrenolitycznymi i zaleca się rozważyć mniejsze ich dawki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii. 17.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności. Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach. LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę Glekaprewir/pibrentaswir Symeprewir Darunavir z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. boceprewir AUC ↓ 32% boceprewir Cmin ↓ 35% boceprewir Cmax ↓ 25% darunawir AUC ↓ 44% darunawir Cmin ↓ 59% darunawir Cmax ↓ 36% Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

(hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) symeprewir AUC ↑ 159% symeprewir Cmin ↑ 358% symeprewir Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↑ 18% darunawir Cmin ↑ 31% darunawir Cmax ↔ Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych i z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z boceprewirem. Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i symeprewirem. Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem/rytonawirem, w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu (indukcja CYP450).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie wolno przyjmować darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie- 18.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Atorwastatyna 10 mg jeden raz na dobę Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza Rozuwastatyna 10 mg jeden raz na dobę (hamowanie CYP3A) atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmₐₓ ↑ ≈2 krotnie darunawir z rytonawirem prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63%¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania rozuwastyna AUC ↑ 48%║ rozuwastatyna Cmₐₓ ↑ 144%║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem i rytonawirem prążkowanych. Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmₐₓ ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru (hamowanie CYP3A). Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego. Ewerolimus AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu. Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg jeden raz na dobę Buprenorfina/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jeden raz na dobę Fentanyl Oksykodon Tramadol R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Skojarzone podawanie darunawiru/rytonawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem/rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg jeden raz na dobę ANTAGONIŚCI OPIOIDÓW Nie badano z darunawirem i rytonawirem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

etynyloestradiol AUC ↓ 44% β etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β etynyloestradiol Cmax ↓ 32% β noretyndron AUC ↓ 14% β noretyndron Cmin ↓ 30% β noretyndron Cmax ↔ β β z darunawirem i rytonawirem Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. 20. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol 20 mg jeden raz na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie z darunawirem/rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce, jednocześnie z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Midazolam (doustnie) Triazolam LECZENIE PRZEDWCZESNEGO WYTRYSKU Dapoksetyna Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawir z dapoksetyną jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Należy stosować ostrożnie. Należy monitorować reakcje nieporządane dla fezoterodyny lub solifenacyny, zmniejszenie dawki może być konieczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Darunavir Synoptis z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. # Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunavir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2,613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często rzadko małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia niezbyt często Zaburzenia psychiczne często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bezsenność niezbyt często rzadko depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy niezbyt często rzadko Zaburzenia oka letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka rzadko zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy Zaburzenia serca niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje Zaburzenia naczyniowe niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła rzadko wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka często wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów niezbyt często rzadko zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach rzadko nieznana zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często rzadko bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często rzadko ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często niezbyt często rzadko astenia, zmęczenie gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10. Mechanizm działania. Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10⁻¹²M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. 27. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 88. TITAN Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=297 60.3% (179) 81. Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 10.5% (2.9; 18.1)ᵇ a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c NC=F 29. Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i <50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w 96 tygodniu w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)]. Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI. Wyniki HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/mL) < 100,000 ≥ 100,000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 10⁶/L) ≥ 100 < 100 Z kladem HIV-1 typu B typu AE Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 10⁶/L)ᵉ ODIN Darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę + OBR n=294 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 108. Darunawir /rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR n=296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0, 12,6) -6,1% (-2,6, 13,7) -28,2% (-51,0, -5,3) -5ᵈ (-25; 16) a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV- 1 innymi niż B. Badania POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, które porównują darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przedstawionej poniżej tabeli zamieszczono dane dotyczące skuteczności darunawiru po obserwacji 48-tygodniowej i 96-tygodniowej w badaniach POWER 1 i POWER 2 łącznie. Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Wyniki po 48 tygodniach Wyniki po 96 tygodniach Wyniki HIV RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 10⁶/L)ᵇ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 45,0% (59) Grupa kontrolna n=124 11,3% (14) Różnice w leczeniu 33,7% (23,4%; 44,1%)ᶜ 86 (57; 114)ᶜ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 38,9% (51) Grupa kontrolna n=124 8,9% (11) Różnice w leczeniu 30,1% (20,1; 40,0)ᶜ 118 (83,9; 153,4)ᶜ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) c 95% przedziały ufności.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu. Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne Wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) okazał się rokowniczym czynnikiem wyników wirologicznych. Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypuᵃ i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź (HIV-1 Liczba mutacji na początku badaniaᵃ Wyjściowe FC darunawiruᵇ RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 24.) %, n/N Wszyscy pacjenci 45% 455/1014 Pacjenci niestosujący wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENFᶜ 39% 290/741 Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENFᵈ 60% 165/273 Wszystkie zakresy 0-2 54% 359/660 50% 238/477 66% 121/183 3 39% 67/172 29% 35/120 62% 32/52 ≥ 4 12% 20/171 7% 10/135 28% 10/36 a Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na produkt Darunavir/rytonawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) b parametr krotności zmian (fold change) EC c „Pacjenci z nie/bez naiwnego stosowania ENF” to pacjenci, którzy nie stosowali ENF lub którzy stosowali ENF, ale nie po raz pierwszy d "Pacjenci z naiwnym stosowaniem ENF" to pacjenci, którzy po raz pierwszy stosowali ENF Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych u młodzieży niepoddawanej wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej w wieku od 12 do 17 lat patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych: Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki oraz Darunavir Synoptis 100mg/ml zawiesina doustna.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież od 6 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej DELPHI jest otwartym badaniem II fazy mającym na celu ocenę profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa, tolerancji oraz skuteczności darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana, jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa. Wyniki w 48. tygodniu DELPHI darunawir/rytonawir n=80 HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. 47,5% (38) 147 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunavir /rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. U otrzymujących darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA (zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu ARIEL darunawir/rytonawir HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. od 10 kg do < 15 kg n=5 80,0% (4) 4 16 od 15 kg do < 20 kg n=16 81,3% (13) 4 241 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności. Ciąża i połóg Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie utleniania. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 mL/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC12h, ng.h/mL Cmin, ng/mL Drugi trymestr ciąży (n=12) 4,668 ± 1,097 39,370 ± 9,597 1,922 ± 825 Trzeci trymestr ciąży (n=12) 5,328 ± 1,631 45,880 ± 17,360 2,661 ± 1,269 Połóg (6-12 tygodni) (n=12) 6,659 ± 2,364 56,890 ± 26,340 2,851 ± 2,216 Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC24h, ng.h/mL Cmin, ng/mL Drugi trymestr ciąży (n=17) 4,964 ± 1,505 62,289 ± 16,234 1,248 ± 542 Trzeci trymestr ciąży (n=15) 5,132 ± 1,198 61,112 ± 13,790 1,075 ± 594 Połóg (6-12 tygodni) (n=16) 7,310 ± 1,704 92,116 ± 29,241 1,473 ± 1,141 U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Microcelac 100 o składzie: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem. Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane: Jedna butelka zawierająca 480 tabletek. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane: Jedna butelka zawierająca 240 tabletek. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane: Jedna butelka zawierająca 120 tabletek. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane: Jedna butelka zawierająca 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Darunavir 400 mg, 800 mg należy doustnie zawsze stosować z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat życia lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru. Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru wystąpiło zapalenie wątroby.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru/kobicystatu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu dyzoproksylu tenofowiru i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran dyzoproksylu tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5. Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem/kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku. Skojarzenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z produktem darunawirem, należy zastosować schemat Darunavir Synoptis/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunawir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować wystąpienie reakcji alergicznej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg tabletki powlekane zawierają glikol propylenowy (E1520). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 800 mg zawierają 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%. Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru ANTAGONIŚCI CCR5 ANTAGONIŚCI RECEPTORA á1-ADRENERGICZNEGO LEKI /ZNIECZULAJĄCE LEKI PRZECIWDRGAWKOWE LEKI PRZECIWDEPRESYJNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE LEKI PRZECIWGRZYBICZE LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK ANTYBIOTYKI LEKI PRZECIWWIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ LEKI IMMUNOSUPRESYJNE AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY ANTAGONIŚCI OPIOIDÓW INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) LEKI SEDATYWNE/NASENNE LECZENIE PRZEDWCZESNEGO WYTRYSKU LEKI UROLOGICZNE

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunavir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni. W trakcie badania klinicznego fazy 3 GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru/kobicystatu (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu Patrz ChPL kobicystatu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10⁻¹²M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC₅₀ w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC₅₀ plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC₅₀ darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Rozwój mutacji proteazy HIV-1 Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych kobicystatu patrz ChPL kobicystatu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie utleniania. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących produkt Darunavir Synoptis/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 mL/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa C wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem. Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Cmax, ng/mL: 4,668 ± 1,097 (drugi trymestr ciąży, n=12) AUC12h, ng.h/mL: 39,370 ± 9,597 (drugi trymestr ciąży, n=12) Cmin, ng/mL: 1,922 ± 825 (drugi trymestr ciąży, n=12) Cmax, ng/mL: 5,328 ± 1,631 (trzeci trymestr ciąży, n=12) AUC12h, ng.h/mL: 45,880 ± 17,360 (trzeci trymestr ciąży, n=12) Cmin, ng/mL: 2,661 ± 1,269 (trzeci trymestr ciąży, n=12) Cmax, ng/mL: 6,659 ± 2,364 (połóg, n=12) AUC12h, ng.h/mL: 56,890 ± 2711 (połóg, n=12) Cmin, ng/mL: 55,300 ± 2268 (połóg, n=12) Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Cmax, ng/mL: 4,964 ± 1,505 (drugi trymestr ciąży, n=17) Cmax, ng/mL: 5,132 ± 1,198 (trzeci trymestr ciąży, n=15) Cmax, ng/mL: 7,310 ± 1,704 (połóg, n=16) AUC24h, ng.h/mL: 62,289 ± 16,234 (drugi trymestr ciąży) AUC24h, ng.h/mL: 61,112 ± 13,790 (trzeci trymestr ciąży) AUC24h, ng.h/mL: 92,116 ± 29,241 (połóg) Cmin, ng/mL: 1,248 ± 542 (drugi trymestr ciąży) Cmin, ng/mL: 1,075 ± 594 (trzeci trymestr ciąży) Cmin, ng/mL: 1,473 ± 1,141 (połóg) U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC₁₂h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC₁₂h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 19%, 17% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmₐₓ, AUC₂h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmₐₓ, AUC₂₄h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu. Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg podawanych raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystatem w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia Cmin były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej). Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Cmax, ng/ml: 4340 ± 1616 (drugi trymestr ciąży, n=7) AUC24h, ng.h/ml: 47293 ± 19058 (drugi trymestr ciąży, n=7) Cmin, ng/ml: 168 ± 149 (drugi trymestr ciąży, n=7) Cmax, ng/ml: 4910 ± 970 (trzeci trymestr ciąży, n=6) AUC24h, ng.h/ml: 47991 ± 9879 (trzeci trymestr ciąży, n=6) Cmin, ng/ml: 184 ± 99 (trzeci trymestr ciąży, n=6) Cmax, ng/ml: 7918 ± 2199 (połóg, n=6) AUC24h, ng.h/ml: 99613 ± 34862 (połóg, n=6) Cmin, ng/ml: 1538 ± 1344 (połóg, n=6) Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie drugiego trymestru ciąży Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży Cmax, AUC24h i Cmin, były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Microcelac 100 o składzie: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Krospowidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-2) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110) Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Red) o składzie: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem. Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 60 tabletek. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane - Jedna lub trzy butelki zawierające 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt Darunavir Synoptis musi być zawsze stosowany doustnie z rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia Darunavirem Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Nie należy stosować schematu Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3,063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Synoptis u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność. Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych, u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawir/rytonawir należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawir/rytonawir, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi. Zaburzenia czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z hemofilią. Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości. Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi. Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol propylenowy (E1520). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Po podaniu rytonawiru łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako wzmacniaczem farmakokinetycznym (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Skojarzone podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir Raltegrawir dydanozyna Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz Etrawiryna Newirapina Rylpiwiryna Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru Atazanawir Indynawir Sakwinawir Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru Lopinawir/rytonawir ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna LEKI /ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl LEKI PRZECIWDRGAWKOWE/ PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Digoksyna ANTYBIOTYKI Klarytromycyna LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/ INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Edoksaban Rywaroksaban Dabigatran Tikagrelor Warfaryna LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna Sertralina Amitryptylina Dezypramina LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperidon LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol Klotrymazol LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna LEKI PRZECIW MALARYCZNE Artemeter/ Lumefantryna 15.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę powodują znaczny spadek stężenia innych inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość reakcji ze strony wątroby w przypadku ryfampicyny. ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin ** ↑ ryfabutyna Cmax ** darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetyl- metabolit) Badanie interakcji wykazało porównywalną dzienną ekspozycję ogólnoustrojową na ryfabutynę podczas leczenia samą ryfabutyną 300 mg jeden raz na dobę, oraz 150 mg jeden raz co drugą dobę w skojarzeniu z darunawirem/ rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa razy na dobę), przy niemal 10-krotnie zwiększonej ekspozycji dziennej na aktywny metabolit 25-O-deacetyloryfabutynę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Brak jest danych odnośnie porównania z dawką referencyjną 150 mg jeden raz na dobę. (Ryfabutyna jest induktorem i substratem CYP3A4.) Wzrost ogólnej ekspozycji na działanie darunawiru obserwowano przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru ze 100 mg rytonawiru wraz z ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny podawanej z darunawirem i rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z rytonawirem. Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Ewerolimus Irinotekan Nie badano. Oczekuje się, że darunawir z małymi dawkami rytonawiru będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irinotekanu i darunawiru z małą dawką rytonawiru. 16. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta-adrenolitycznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Deksametazon (ogólnie) Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta-adrenolitycznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu (indukcja CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z lekami beta-adrenolitycznymi i zaleca się rozważyć mniejsze ich dawki. Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii. 17. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności. Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę Glekaprewir/pibrentaswir Symeprewir Darunavir z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. boceprewir AUC ↓ 32% boceprewir Cmin ↓ 35% boceprewir Cmax ↓ 25% darunawir AUC ↓ 44% darunawir Cmin ↓ 59% darunawir Cmax ↓ 36% Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) symeprewir AUC ↑ 159% symeprewir Cmin ↑ 358% symeprewir Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↑ 18% darunawir Cmin ↑ 31% darunawir Cmax ↔ Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych i z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z boceprewirem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i symeprewirem. Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem/rytonawirem, w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu (indukcja CYP450). Nie wolno przyjmować darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie- Atorwastatyna 10 mg jeden raz na dobę Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza Rozuwastatyna 10 mg jeden raz na dobę (hamowanie CYP3A) atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmₐₓ ↑ ≈2 krotnie darunawir z rytonawirem prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63%¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania rozuwastyna AUC ↑ 48%║ rozuwastatyna Cmₐₓ ↑ 144%║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem i rytonawirem prążkowanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmₐₓ ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru (hamowanie CYP3A). Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego. Ewerolimus AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu. Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg jeden raz na dobę Buprenorfina/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jeden raz na dobę Fentanyl Oksykodon Tramadol R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

[hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Skojarzone podawanie darunawiru/rytonawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem/rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg jeden raz na dobę ANTAGONIŚCI OPIOIDÓW Nie badano z darunawirem i rytonawirem. etynyloestradiol AUC ↓ 44% β etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β etynyloestradiol Cmax ↓ 32% β noretyndron AUC ↓ 14% β noretyndron Cmin ↓ 30% β noretyndron Cmax ↔ β β z darunawirem i rytonawirem Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. Naloksegol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. 20. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol 20 mg jeden raz na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie z darunawirem/rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce, jednocześnie z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Midazolam (doustnie) Triazolam LECZENIE PRZEDWCZESNEGO WYTRYSKU Dapoksetyna Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawir z dapoksetyną jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Należy stosować ostrożnie. Należy monitorować reakcje nieporządane dla fezoterodyny lub solifenacyny, zmniejszenie dawki może być konieczne. # Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Darunavir Synoptis z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. # Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunavir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2,613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często rzadko małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia niezbyt często Zaburzenia psychiczne często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bezsenność niezbyt często rzadko depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy niezbyt często rzadko Zaburzenia oka letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka rzadko zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy Zaburzenia serca niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje Zaburzenia naczyniowe niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła rzadko wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka często wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów niezbyt często rzadko zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach rzadko nieznana zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często rzadko bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często rzadko ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często niezbyt często rzadko astenia, zmęczenie gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10. Mechanizm działania. Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10⁻¹²M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. 27. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 88. TITAN Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=297 60.3% (179) 81. Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 10.5% (2.9; 18.1)ᵇ a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c NC=F 29. Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i <50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w 96 tygodniu w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)]. Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI. Wyniki HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/mL) < 100,000 ≥ 100,000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 10⁶/L) ≥ 100 < 100 Z kladem HIV-1 typu B typu AE Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 10⁶/L)ᵉ ODIN Darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę + OBR n=294 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) Darunawir /rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR n=296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0, 12,6) -6,1% (-2,6, 13,7) -28,2% (-51,0, -5,3) -5ᵈ (-25; 16) a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV- 1 innymi niż B. Badania POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, które porównują darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przedstawionej poniżej tabeli zamieszczono dane dotyczące skuteczności darunawiru po obserwacji 48-tygodniowej i 96-tygodniowej w badaniach POWER 1 i POWER 2 łącznie. Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Wyniki po 48 tygodniach Wyniki po 96 tygodniach Wyniki HIV RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 10⁶/L)ᵇ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 45,0% (59) Grupa kontrolna n=124 11,3% (14) 17. Różnice w leczeniu 33,7% (23,4%; 44,1%)ᶜ 86 (57; 114)ᶜ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 38,9% (51) Grupa kontrolna n=124 8,9% (11) 15. Różnice w leczeniu 30,1% (20,1; 40,0)ᶜ 118 (83,9; 153,4)ᶜ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) c 95% przedziały ufności.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu. Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne Wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) okazał się rokowniczym czynnikiem wyników wirologicznych. Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypuᵃ i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź (HIV-1 Liczba mutacji na początku badaniaᵃ Wyjściowe FC darunawiruᵇ RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 24.) %, n/N Wszyscy pacjenci Pacjenci niestosujący wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENFᶜ Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENFᵈ Wszystki e zakresy 45% 455/1014 39% 290/741 60% 165/273 0-2 54% 359/660 50% 238/477 66% 121/183 3 39% 67/172 29% 35/120 62% 32/52 ≥ 4 12% 20/171 7% 10/135 28% 10/36 a Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na produkt Darunavir/rytonawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) b parametr krotności zmian (fold change) EC c „Pacjenci z nie/bez naiwnego stosowania ENF” to pacjenci, którzy nie stosowali ENF lub którzy stosowali ENF, ale nie po raz pierwszy d "Pacjenci z naiwnym stosowaniem ENF" to pacjenci, którzy po raz pierwszy stosowali ENF Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych u młodzieży niepoddawanej wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej w wieku od 12 do 17 lat patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych: Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki oraz Darunavir Synoptis 100mg/ml zawiesina doustna.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież od 6 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej DELPHI jest otwartym badaniem II fazy mającym na celu ocenę profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa, tolerancji oraz skuteczności darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana, jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa. Wyniki w 48. tygodniu DELPHI darunawir/rytonawir n=80 HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. 47,5% (38) 147 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunavir /rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. U otrzymujących darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA (zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

32. Wyniki w 48. tygodniu ARIEL darunawir/rytonawir HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. od 10 kg do < 15 kg n=5 80,0% (4) 4 16 od 15 kg do < 20 kg n=16 81,3% (13) 4 241 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności. Ciąża i połóg Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie utleniania. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała conajmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 mL/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Microcelac 100 o składzie: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem. Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 480 tabletek. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 240 tabletek. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 120 tabletek. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem. Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunaviru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapii Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę. Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt Darunavir Synoptis musi być zawsze stosowany doustnie z rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia Darunavirem Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Nie należy stosować schematu Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3,063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Synoptis u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność. Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych, u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawir/rytonawir należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawir/rytonawir, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi. Zaburzenia czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z hemofilią. Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości. Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi. Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Skojarzenie efawirenzu ze wmocnionym darunawirem raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol propylenowy (E1520). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Po podaniu rytonawiru łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako wzmacniaczem farmakokinetycznym (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Skojarzone podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). 9. Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir Raltegrawir dydanozyna Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz Etrawiryna Newirapina Rylpiwiryna Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru Atazanawir Indynawir Sakwinawir Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru Lopinawir/rytonawir ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna LEKI /ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl LEKI PRZECIWDRGAWKOWE/ PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Digoksyna ANTYBIOTYKI Klarytromycyna LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/ INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Edoksaban Rywaroksaban Dabigatran Tikagrelor Warfaryna LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna Sertralina Amitryptylina Dezypramina LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperidon LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol Klotrymazol LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna LEKI PRZECIW MALARYCZNE Artemeter/ Lumefantryna 15.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę powodują znaczny spadek stężenia innych inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość reakcji ze strony wątroby w przypadku ryfampicyny. ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin ** ↑ ryfabutyna Cmax ** darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetyl- metabolit) Badanie interakcji wykazało porównywalną dzienną ekspozycję ogólnoustrojową na ryfabutynę podczas leczenia samą ryfabutyną 300 mg jeden raz na dobę, oraz 150 mg jeden raz co drugą dobę w skojarzeniu z darunawirem/ rytonawirem (600 mg/ 100 mg dwa razy na dobę), przy niemal 10-krotnie zwiększonej ekspozycji dziennej na aktywny metabolit 25-O-deacetyloryfabutynę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Brak jest danych odnośnie porównania z dawką referencyjną 150 mg jeden raz na dobę. (Ryfabutyna jest induktorem i substratem CYP3A4.) Wzrost ogólnej ekspozycji na działanie darunawiru obserwowano przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru ze 100 mg rytonawiru wraz z ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny podawanej z darunawirem i rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z rytonawirem. Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Ewerolimus Irinotekan Nie badano. Oczekuje się, że darunawir z małymi dawkami rytonawiru będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irinotekanu i darunawiru z małą dawką rytonawiru. 16. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Metoprolol Tymolol ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Deksametazon (ogólnie) Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta-adrenolitycznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu (indukcja CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z lekami beta-adrenolitycznymi i zaleca się rozważyć mniejsze ich dawki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii. 17.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności. Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach. LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę Glekaprewir/pibrentaswir Symeprewir Darunavir z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. boceprewir AUC ↓ 32% boceprewir Cmin ↓ 35% boceprewir Cmax ↓ 25% darunawir AUC ↓ 44% darunawir Cmin ↓ 59% darunawir Cmax ↓ 36% Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

(hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) symeprewir AUC ↑ 159% symeprewir Cmin ↑ 358% symeprewir Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↑ 18% darunawir Cmin ↑ 31% darunawir Cmax ↔ Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych i z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z boceprewirem. Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i symeprewirem. Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem/rytonawirem, w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu (indukcja CYP450).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Nie wolno przyjmować darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie- Atorwastatyna 10 mg jeden raz na dobę Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza Rozuwastatyna 10 mg jeden raz na dobę (hamowanie CYP3A) atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie darunawir z rytonawirem prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63%¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania rozuwastyna AUC ↑ 48%║ rozuwastatyna Cmₐₓ ↑ 144%║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem i rytonawirem prążkowanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmₐₓ ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru (hamowanie CYP3A). Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego. Ewerolimus AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu. Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg jeden raz na dobę Buprenorfina/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jeden raz na dobę Fentanyl Oksykodon Tramadol R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

[hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Skojarzone podawanie darunawiru/rytonawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem/rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg jeden raz na dobę ANTAGONIŚCI OPIOIDÓW Nie badano z darunawirem i rytonawirem. etynyloestradiol AUC ↓ 44% β etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β etynyloestradiol Cmax ↓ 32% β noretyndron AUC ↓ 14% β noretyndron Cmin ↓ 30% β noretyndron Cmax ↔ β β z darunawirem i rytonawirem Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. Naloksegol Nie badano.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. 20. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol 20 mg jeden raz na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie z darunawirem/rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce, jednocześnie z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Midazolam (doustnie) Triazolam LECZENIE PRZEDWCZESNEGO WYTRYSKU Dapoksetyna Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawir z dapoksetyną jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Należy stosować ostrożnie. Należy monitorować reakcje nieporządane dla fezoterodyny lub solifenacyny, zmniejszenie dawki może być konieczne. # Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Darunavir Synoptis z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. # Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunavir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2,613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często rzadko małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia niezbyt często Zaburzenia psychiczne często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bezsenność niezbyt często rzadko depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy niezbyt często rzadko Zaburzenia oka letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka rzadko zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy Zaburzenia serca niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje Zaburzenia naczyniowe niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła rzadko wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka często wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów niezbyt często rzadko zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach rzadko nieznana zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często rzadko bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często rzadko ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często niezbyt często rzadko astenia, zmęczenie gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10. Mechanizm działania. Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10⁻¹²M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. 27. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. 88. TITAN Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=297 60.3% (179) 81. Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 10.5% (2.9; 18.1)ᵇ a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c NC=F 29. Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i <50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w 96 tygodniu w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)]. Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI. Wyniki HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/mL) < 100,000 ≥ 100,000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 10⁶/L) ≥ 100 < 100 Z kladem HIV-1 typu B typu AE Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 10⁶/L)ᵉ ODIN Darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę + OBR n=294 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 108. Darunawir /rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR n=296 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) 1,2% (-6,1; 8,5)ᵇ 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0, 12,6) -6,1% (-2,6, 13,7) -28,2% (-51,0, -5,3) -5ᵈ (-25; 16) a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV- 1 innymi niż B. Badania POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, które porównują darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przedstawionej poniżej tabeli zamieszczono dane dotyczące skuteczności darunawiru po obserwacji 48-tygodniowej i 96-tygodniowej w badaniach POWER 1 i POWER 2 łącznie. Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Wyniki po 48 tygodniach Wyniki po 96 tygodniach Wyniki HIV RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 10⁶/L)ᵇ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 45,0% (59) 103. Grupa kontrolna n=124 11,3% (14) 17. Różnice w leczeniu 33,7% (23,4%; 44,1%)ᶜ 86 (57; 114)ᶜ darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 38,9% (51) 133. Grupa kontrolna n=124 8,9% (11) 15. Różnice w leczeniu 30,1% (20,1; 40,0)ᶜ 118 (83,9; 153,4)ᶜ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) c 95% przedziały ufności.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu. Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne Wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) okazał się rokowniczym czynnikiem wyników wirologicznych. Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypuᵃ i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 24.) Wszyscy pacjenci Pacjenci niestosujący wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENFᶜ Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENFᵈ Wszystki e zakresy 45% 455/1014 39% 290/741 60% 165/273 0-2 54% 359/660 50% 238/477 66% 121/183 3 39% 67/172 29% 35/120 62% 32/52 ≥ 4 12% 20/171 7% 10/135 28% 10/36 a Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na produkt Darunavir/rytonawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) b parametr krotności zmian (fold change) EC c „Pacjenci z nie/bez naiwnego stosowania ENF” to pacjenci, którzy nie stosowali ENF lub którzy stosowali ENF, ale nie po raz pierwszy d "Pacjenci z naiwnym stosowaniem ENF" to pacjenci, którzy po raz pierwszy stosowali ENF Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych u młodzieży niepoddawanej wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej w wieku od 12 do 17 lat patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych: Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki oraz Darunavir Synoptis 100mg/ml zawiesina doustna.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież od 6 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej DELPHI jest otwartym badaniem II fazy mającym na celu ocenę profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa, tolerancji oraz skuteczności darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana, jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa. Wyniki w 48. tygodniu DELPHI darunawir/rytonawir n=80 HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. 47,5% (38) 147 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunavir /rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. U otrzymujących darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA (zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu ARIEL darunawir/rytonawir HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. od 10 kg do < 15 kg n=5 80,0% (4) 4 16 od 15 kg do < 20 kg n=16 81,3% (13) 4 241 b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności. Ciąża i połóg Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie utleniania. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 mL/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC12h, ng.h/mL Cmin, ng/mL Drugi trymestr ciąży (n=12) 4,668 ± 1,097 39,370 ± 9,597 1,922 ± 825 Trzeci trymestr ciąży (n=12) 5,328 ± 1,631 45,880 ± 17,360 2,661 ± 1,269 Połóg (6-12 tygodni) (n=12) 6,659 ± 2,364 56,890 ± 26,340 2,851 ± 2,216 Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC24h, ng.h/mL Cmin, ng/mL Drugi trymestr ciąży (n=17) 4,964 ± 1,505 62,289 ± 16,234 1,248 ± 542 Trzeci trymestr ciąży (n=15) 5,132 ± 1,198 61,112 ± 13,790 1,075 ± 594 Połóg (6-12 tygodni) (n=16) 7,310 ± 1,704 92,116 ± 29,241 1,473 ± 1,141 U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Microcelac 100 o składzie: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (White) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-1) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem. Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 480 tabletek. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 240 tabletek. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 120 tabletek. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane - Jedna butelka zawierająca 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Wskazania do stosowania

wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dawkowanie

Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przeciwwskazania

Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Darunavir 400 mg, 800 mg należy doustnie zawsze stosować z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat życia lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru. Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru wystąpiło zapalenie wątroby.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru/kobicystatu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu dyzoproksylu tenofowiru i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran dyzoproksylu tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5. Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem/kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku. Skojarzenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z produktem darunawirem, należy zastosować schemat Darunavir Synoptis/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunawir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować wystąpienie reakcji alergicznej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg tabletki powlekane zawierają glikol propylenowy (E1520). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 800 mg zawierają 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej). Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej). Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3). Po podaniu rytonawiru, łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Tabela interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Interakcje

Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%. W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir” (ND – nie badano). Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunavir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni. W trakcie badania klinicznego fazy 3 GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru/kobicystatu (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: niezbyt często - wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często - małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia; rzadko - zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często - zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne: niezbyt często - niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często - cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia; niezbyt często - dna moczanowa Zaburzenia psychiczne: często - jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; niezbyt często - bezsenność; rzadko - depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy, stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego: często - ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy; niezbyt często - letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość; rzadko - omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej Zaburzenia oka: niezbyt często - przekrwienie spojówek, suchość oka; rzadko - zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika: niezbyt często - zawroty głowy Zaburzenia serca: niezbyt często - zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz; rzadko - ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często - nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często - duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła; rzadko - wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często - biegunka; często - wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów; niezbyt często - zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej; rzadko - zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często - zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; niezbyt często - zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często - wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd; niezbyt często - obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach; rzadko - zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często - bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; rzadko - sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często - ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz; rzadko - zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często - zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często - astenia, zmęczenie; niezbyt często - gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból; rzadko - dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10⁻¹²M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC₅₀ w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC₅₀ plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC₅₀ darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych kobicystatu patrz ChPL kobicystatu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie utleniania. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących produkt Darunavir Synoptis/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 mL/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa C wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child- Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem. Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC12h, ng.h/mL Cmin, ng/mLᵇ a n=11 dla AUC12h Drugi trymestr ciąży (n=12)ᵃ 4,668 ± 1,097 39,370 ± 9,597 1,922 ± 825 Trzeci trymestr ciąży (n=12) 5,328 ± 1,631 45,880 ± 17,360 2,661 ± 1,269 Połóg (6-12 tygodni) (n=12) 6,659 ± 2,364 56,89055,300 ± 2711 ± 2268 Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/mL AUC₂₄h, ng.h/mL Cmin, ng/mLᵃ Drugi trymestr ciąży (n=17) 4,964 ± 1,505 Trzeci trymestr ciąży (n=15) 5,132 ± 1,198 Połóg (6-12 tygodni) (n=16) 7,310 ± 1,704 AUC₂₄h, ng.h/mL 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 Cmin, ng/mLᵃ 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141 U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC₁₂h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC₁₂h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 19%, 17% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmₐₓ, AUC₂h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmₐₓ, AUC₂₄h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu. Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg podawanych raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystatem w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia Cmin były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej). Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Cmax, ng/ml AUC24h, ng.h/ml Cmin, ng/ml Drugi trymestr ciąży (n=7) 4340 ± 1616 47293 ± 19058 168 ± 149 Trzeci trymestr ciąży (n=6) 4910 ± 970 47991 ± 9879 184 ± 99 Połóg (6-12 tygodni) (n=6) 7918 ± 2199 99613 ± 34862 1538 ± 1344 Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie drugiego trymestru ciąży Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży Cmax, AUC24h i Cmin, były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Microcelac 100 o składzie: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Krospowidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-2) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110) Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Red) o składzie: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 800 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem. Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane: Jedna butelka zawierająca 60 tabletek. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane: Jedna lub trzy butelki zawierające 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) REYATAZ powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu REYATAZ wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu REYATAZ, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozważać podawania produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii .

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania REYATAZ/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ może powodować nasilenie sercowo- naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%)	Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
	*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
	Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir
	Interakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylapr ewirem polega na hamowaniu OATP1B, P-gp i CYP3A4.
Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*)	Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95%↑168%)	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru(patrz punkt 4.3).
	*Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	Atazanawir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28).Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4.	Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir	Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny.	W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Abakawir	Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletkibuforowane)200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej)	Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny.	Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33).Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany.	Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.	Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax:↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin:↑29% (↑21% ↑36%)	Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)*	Skojarzone podawanie efawirenzu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę)	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5%↑26%)*/**Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/***Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.	Skojarzone podawanie newirapiny i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir)	Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%)Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń14-hydroksyklarytromycyny.Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.	Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ zklarytromycyną.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru.	Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek
Itrakonazol	Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
	Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu.	itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19.	Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19.	Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

- u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). - u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem.	Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19%↑84%)**Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78%↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru.	W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ.
Ryfampicyna	Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby.	Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina	Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny.	Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon	Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.	Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę	Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce niewiększej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę	Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cmin: ↑25% (↑47% ↑7%)*
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*
	*Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobęZmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące	Stosowanie produktu REYATAZ wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu.	REYATAZ należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna	Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez REYATAZ i rytonawir.	Skojarzone stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
ApiksabanRywaroksaban	Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Dabigatran	Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Edoksaban	Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć.	Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZNależy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P- gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna	Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny.	Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina	Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ.	Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital	Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ.	Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina	Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4.	Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid	Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Enkorafenib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Iwosydenib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan	Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność.	Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus	Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4.	Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna	Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ.	Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe.Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl	Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4.	Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil	Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4.	Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania)	Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidywziewne/donosowe	Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie.Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil,wardenafil	Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4.	Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZEw tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks	Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3).	Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26%↓5%)Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45%↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku.	Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna	Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia.	Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4.	Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna	Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9.	Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid	Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie.	Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol	Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir.	Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę)	Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione.	Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil	Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir.	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam	Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt REYATAZ z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli produkt REYATAZ podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:  nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem;  nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg;  należy wziąć pod uwagę, że:  jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z produktem REYATAZ bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu  jednoczesne podawanie worykonazolu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru  jednoczesne podawanie flutykazonu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii  w przypadku podawania z produktem REYATAZ bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,  nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: nadwrażliwość niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointes a rzadko: wydłużenie odstępu QTc a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a ; rzadko: ból nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 26) a >20% żadna 10-20% żadna a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440	Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenci d	78	74	76	68
Oszacowana różnica [95% CI]d	Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocole	86 (n = 392f)	91 (n = 352)	89 (n = 372)	89 (n = 331)
Oszacowana różnica e[95% CI]	Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd
HIV RNA<100 000 kopii/ml	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
Liczba CD4<50 komórek/mm3	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
50 do <100 komórek /mm3	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
100 do <200 komórek/mm3	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
≥200 komórek /mm3	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	-3,09 (n = 397)	-3,21 (n = 360)	-3,13 (n = 379)	-3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA<100 000 kopii/ml	179 (n = 183)	243 (n = 163)	194 (n = 183)	267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml	227 (n = 187)	291 (n = 173)	245 (n = 180)	310 (n = 165)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu REYATAZ 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat REYATAZ 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n = 87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n = 85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu REYATAZ + rytonawir.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir). W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą REYATAZ + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120	LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123	Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	-1,93 (n = 90e)	-2,29(n = 64)	-1,87(n = 99)	-2,08(n = 65)	0,13[-0,12; 0,39]	0,14[-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	ND	ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120	LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123	Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId]
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	ND	ND
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	ND	ND
≥4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	ND	ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci	110 (n = 83)	122 (n = 60)	121 (n = 94)	154 (n = 60)	ND	ND

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 56% (46%).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16	Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, %a
Wszyscy pacjenci	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %a
Wszyscy pacjenci	88 (14/16)	32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3
Wszyscy pacjenci	293 (n = 14b)	229 (n = 14b)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid)
0-2	ND	27 (4/15)
3	ND	-
≥4	ND	0 (0/3)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 13) wielokrotne podawanie produktu REYATAZ w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

REYATAZ (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny	2. trymestr(n = 9)	3. trymestr(n = 20)	po porodziea(n = 36)
Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%)	3729,09(39)	3291,46(48)	5649,10(31)
AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%)	34399,1(37)	34251,5(43)	60532,7(33)
Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1420,64(47)

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek czarny, żelaza tlenek żółty, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniau Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 - blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 - blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 - blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 30 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 30 x 1 kapsułek; 5 blistrów po 6 x 1 - blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Dawkowanie

REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Dawkowanie

Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Dawkowanie

 Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np.

CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg

Przeciwwskazania

kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan, co odpowiada 300 mg atazanawiru, i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 19 mm x 10,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „3641” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt EVOTAZ jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, bez znanych mutacji związanych z opornością na atazanawir (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego EVOTAZ to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę, doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EVOTAZ upłynęło nie więcej niż 12 godzin, należy poinstruować pacjentów o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu EVOTAZ tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Ze względu na bardzo ograniczone wydalanie kobicystatu i atazanawiru przez nerki, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowywanie dawki produktu EVOTAZ u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, bez wpływu na rzeczywistą czynność kłębuszków nerkowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków (np. emtrycytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub adefowir) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki produktu EVOTAZ stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

Jednakże atazanawiru nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w skali Child-Pugh) do ciężkiego (klasa C w skali Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu. Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest on zalecany u tych pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu EVOTAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu związanej z atazanawirem.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EVOTAZ u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania EVOTAZ należy podawać doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Tabletkę powlekaną należy połknąć w całości, nie należy jej żuć, łamać, ciąć ani kruszyć.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5):  karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe)  dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) (produkt roślinny)  ryfampicyna (lek przeciwmykobakteryjny) Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi ze względu na możliwość ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5):  kolchicyna, gdy stosowana jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (lek przeciw dnie moczanowej) (patrz punkt 4.5)  syldenafil - gdy stosowany jest w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkty 4.4 i 4.5 skojarzone stosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji), awanafil (inhbitory PDE5)  symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5)  substraty CYP3A4 lub izoenzym UGT1A1 UDP-glukuronylotransferazy o wąskim indeksie terapeutycznym:  alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1-adrenergicznego)  amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo (leki przeciwarytmiczne, przeciwdławicowe)  astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)  cyzapryd (lek działający na motorykę przewodu pokarmowego)  pochodne ergotaminy (np.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina)  pimozyd, kwetiapina (leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)  tikagrelor (inhibitor agregacji płytek)  triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające, nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5). Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 50 mg proszek doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka 1,5 g proszku doustnego zawiera 50 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 63 mg aspartamu; 1305,15 mg sacharozy na saszetkę (1,5 g proszku doustnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek doustny Białawy lub jasnożółty proszek.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ proszek doustny, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥ 4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) U dzieci dawkę atazanawiru w postaci proszku doustnego i rytonawiru ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Produkt REYATAZ w postaci proszku doustnego musi być stosowany z rytonawirem i musi być podawany z pokarmem. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ proszek doustny z rytonawirem u dzieci a (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę co najmniej 5 do mniej niż 15 200 mg (4 saszetki b ) 80 mg c co najmniej 15 do mniej niż 35 250 mg (5 saszetek b ) 80 mg c co najmniej 35 300 mg (6 saszetek b ) 100 mg d a Takie same zalecenia dotyczące czasu przyjmowania i maksymalnych dawek jednocześnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora H 2 u osób dorosłych dotyczą również dzieci (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Dawkowanie

b Każda saszetka zawiera 50 mg atazanawiru. c Rytonawir roztwór doustny. d Rytonawir roztwór doustny lub kapsułka/tabletka. Produkt REYATAZ w postaci kapsułek jest dostępny dla dzieci w wieku co najmniej 6 lat o masie ciała co najmniej 15 kg i które są w stanie połykać kapsułki (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ kapsułki). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ kapsułki). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Dawkowanie

Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).  Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Dawkowanie

 W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu REYATAZ u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy i nie zaleca się stosowania ze względu na ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania Do podawania doustnego. Produkt REYATAZ proszek doustny należy przyjmować/podawać z pokarmem (np. z musem jabłkowym lub jogurtem) lub z napojami (np. mlekiem, mlekiem modyfikowanym lub wodą) w przypadku niemowląt, które potrafią pić z kubka. Dla młodszych niemowląt (w wieku poniżej 6 miesięcy), które nie jedzą jeszcze stałych pokarmów ani nie piją z kubka, produkt REYATAZ proszek doustny należy zmieszać z mlekiem modyfikowanym i podawać za pomocą strzykawki doustnej, którą można kupić w aptece.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania produktu REYATAZ z mlekiem modyfikowanym w butelce niemowlęcej, gdyż istnieje ryzyko, że pacjent nie przyjmie całej dawki. Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i podawania produktu REYATAZ proszek doustny oraz Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrzpunkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną i jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, lurazydon, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg

Przeciwwskazania

Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml zawiera 356,3 mg alkoholu (42,4% v/v), 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy, 152,7 mg glikolu propylenowego (15,3% w/v) (patrz punkt 4.3), 10,2 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego 40 i 4,1 mg potasu acesulfamu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Roztwór ma barwę od jasnożółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 14 dni i starszych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosi 5 ml (400/100 mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem. Dzieci (w wieku od 14 dni i starsze) U dzieci zaleca się stosowanie postaci roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchni lub masy ciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała ( body surface area – BSA) * powyżej 1,4 m 2 .

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6 miesięcy
Ustalone na podstawie masy ciała(mg/kg)	Ustalone na podstawie powierzchni ciała(mg/m2)*	Częstość podawania
16/4 mg/kg(co odpowiada 0,2 ml/kg)	300/75 mg/m2(co odpowiada 3,75 ml/ m2)	Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Zaleca się, aby produktu Kaletra nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy do poniżej 18 lat Bez podawanego jednocześnie efawirenzu lub newirapiny Tabele poniżej zawierają zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustalanego na podstawie masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
Masa ciała (kg)	Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.)	Objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mgrytonawiru w ml)**
7 do < 15 kg7 do 10 kg> 10 do < 15 kg	12/3 mg/kg mc.	1,25 ml1,75 ml
≥ 15 do 40 kg15 do 20 kg	10/2,5 mg/kg mc.	2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
≥ 40 kg	Patrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

> 20 do 25 kg > 25 do 30 kg > 30 do 35 kg > 35 do 40 kg * Zalecenia dotyczące dawkowania ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. ** Objętość (ml) roztworu doustnego stanowi średnią dawkę dla danego zakresu masy ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci dawki 230/57,5 mg/m2 pc. w wieku > 6 miesięcy do < 18 lat
Powierzchnia ciała* (m2)	Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40	1,2 ml (96/24 mg)
0,50	1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80	2,3 ml (184/46 mg)
1,00	2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7	5 ml (402,5/100,6 mg)

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Jednoczesne leczenie efawirenzem lub newirapiną Dawka 230/57,5 mg/m 2 pc. może być niewystarczająca u niektórych dzieci leczonych produktem Kaletra w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. U tych pacjentów dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć do 300/75 mg/m 2 pc. Nie należy przekraczać zalecanej dawki 533/133 mg lub 6,5 ml dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 14 dni i noworodki przedwcześnie urodzone Produktu Kaletra roztwór doustny nie należy podawać noworodkom, zanim nie osiągną wieku postkoncepcyjnego (ang. postmenstrual age , czas od pierwszego dnia ostatniej miesiączki matki do narodzin plus czas, który upłynął od narodzin) 42 tygodni i wieku pourodzeniowego co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Sposób podawania Produkt Kaletra należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Dawkę należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką, o pojemności 2 ml lub 5 ml, dobranej w zależności od przepisanej objętości leku.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Przeciwwskazania